EA017215B1

EA017215B1 - Ингибиторы равновесного переносчика нуклеозидов ent1

Info

Publication number: EA017215B1
Application number: EA201070599A
Authority: EA
Inventors: Жан-Поль Рене Мари Андре Босман; Дидье Жан-Клод Бертело; Серж Мария Алоисиус Питерс; Би Мария Питер Вербист; Михел Анна Йозеф Де Клейн
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2012-10-30
Also published as: BRPI0820642A2; US20100280025A1; US8263592B2; CA2704423C; BRPI0820642B1; WO2009062990A2; IL205710A0; AR069304A1; CL2008003383A1; ES2569511T3; EA201070599A1; HK1146722A1; CN101855224B; WO2009062990A3; CA2704423A1; JP5369108B2; CN101855224A; KR101598136B1; JO3126B1; EP2209790B1

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где переменные указаны в п.1 формулы изобретения, обладающим ингибирующими свойствами в отношении равновесного переносчика нуклеозида ENT1, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, химическим способам получения этих соединений и их применению при лечении заболеваний, связанных с ингибированием рецепторов ENT1 у животных, особенно у людей.

Description

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим ингибирующими свойствами в отношении равновесного переносчика (транспортера) нуклеозида ΕΝΤ1, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, химическим способам получения этих соединений и их применению при лечении заболеваний, связанных с ингибированием рецепторов ΕΝΤ1 у животных, особенно у людей.

Для проникновения нуклеозидов через клеточные мембраны требуются определенные переносчики. Среди семейства переносчиков нуклеозидов наиболее широко экспрессируемыми являются равновесные переносчики нуклеозидов (ΕΝΤ) и четыре человеческих ΕΝΤ идентифицированы у людей: 11ΕΝΤ-1. ΙιΕΝΤ-2. ΗΕΝΤ-3 и 11ΕΝΤ-4. Наиболее полно охарактеризованными являются ΗΕΝΤ-1 и ΗΕΝΤ-2, которые являются белками клеточной поверхности и являются в общем селективными как для пуриновых, так и пиримидиновых нуклеозидов. Их можно отличать друг от друга по их чувствительности к ингибированию нитробензилмеркаптопуриновым рибозидом (ΝΒΜΡΚ). ΕΝΤ1 сильно ингибируется наномолярными концентрациями ΝΒΜΡΚ и поэтому его называют также белком ΝΒΜΡΚ-чувствительного равновесного переноса нуклеозида. ΕΝΤ2 является нечувствительным к наномолярным концентрациям ΝΒΜΡΚ, но его можно ингибировать более высокими (микромолярными) концентрациями ΝΒΜΡΚ и поэтому его называют также белком ΝΒΜΡΚ-нечувствительного равновесного переноса нуклеозида (1ΕΝΤΡ) [см. ΟπΓΠΐΙι е! а1., БюсЫш. Βίορίι. Ас!а 1286:153-181 (1986)].

Аденозин является эндогенным пуриновым нуклеозидом, который в особенно высокой степени высвобождается в патофизиологических условиях, подобных ишемии, воспалению и боли. В этих случаях он играет важную нейро- и иммуномодулирующую роль. Введение аденозина оказывает анальгезирующее действие при различных ноцицептивных способах воздействия у людей. Вследствие короткого периода полувыведения аденозина из организма и побочных действий, вызванных его введением, появился значительный интерес к поиску путей усиления действий эндогенного аденозина. Ингибирование ΕΝΤ1 блокирует поглощение аденозина клетками и может усилить его полезные свойства.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в том числе к любой его стереохимически изомерной форме, где -А-В- представляет собой

- (СН₂)гСН₂-с--	(а-1)	—(СВДй-СН-СН-	(а-4)
-гсн₂)—Ν-С--	(а-2)	—(СН₂)-СН=СН—	(а-5)
и

-(сн₂)_Гсн₂-^— (а-3>

Ν. \ж¹⁴

-(сна-сн-сн— (а-6) к'³ где η равно целому числу 0 или 1;

Κ¹³ представляет собой гидрокси или галоген;

Κ¹⁴ представляет собой водород или С1_-6алкил;

в двухвалентных радикалах (а-4), (а-5) и (а-6) любой из атомов водорода при одном и том же или разных атомах углерода может быть заменен атомом галогена;

Κ¹ и Κ² выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена или С_1-6алкила;

Κ³, Κ⁴, Κ⁵ и Κ⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, ΝΟ₂, цикла¹, цикла² или Х-Κ⁸, где X представляет собой О или ΝΚ⁹, где Κ⁹ представляет собой водород, С1_-6алкил или С1_-6алкилоксиС1_-6алкил и где Κ⁸ представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С3-6циклоалкил, полигалогенС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, полигалогенС1-6алкилкарбонил, цикл², -(С=О)-(СН2)_т-цикл², -(С=О)-(СН₂)_т-СН₂-ОН, -(С=О)-(СН₂)_т-СН₂-О-С_1-4алкил или С_1-6алкил, замещенный галогеном, гидрокси, циано, С3-6циклоалкилом, С1-6алкилокси, аминокарбонилом, фенилом, циклом¹ или циклом², или 11 12 11 12

ΝΚ Κ , где Κ и Κ выбраны, каждый независимо, из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила или С_1-6алкилоксикарбонила;

т равно целому числу 0, 1 или 2;

цикл¹ выбран из

- 1 017215 где К¹⁰ представляет собой водород, С1_балкил, С1_балкилкарбонил или С_1-6алкилоксикарбонил; и цикл² выбран из

где К¹⁰ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил или С_1-6алкилоксикарбонил, замещенный галогеном или гидрокси;

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его сольвату, или его Ν'оксидной форме.

Применяемые в вышеупомянутых определениях термины имеют следующие значения:

галоген является родовым термином для фтора, хлора, брома и йода;

С_1-4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1метилэтил, 2-метилпропил и тому подобное;

С_1-6алкил, как предполагается, включает С_1-4алкил и более высокие его гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и тому подобное;

С_3-6алкенил означает ненасыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как пропенил, бутенил, пентенил или гексенил;

полигалогенС_1-4алкил означает полигалогензамещенный С_1-4алкил, в частности С_1-4алкил (имеет значения, указанные в контексте выше), замещенный 2-6 атомами галогена, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил и тому подобное;

полигалогенС_1-6алкил означает полигалогензамещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил (имеет значения, указанные в контексте выше), замещенный 2-6 атомами галогена, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил и тому подобное;

С3-6циклоалкил является родовым термином для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

Термин стереохимически изомерные формы, применяемый в контексте ранее, означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упоминается или не указывается иначе, химическое определение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Когда заместители К¹ и К² имеют разные значения, связь между арильной группой и карбонильной группой образует ось хиральности. Энантиомеры аксиально хиральных соединений обычно имеют стереохимические обозначения К_а и 8_а (или аК и а8) и такие энантиомеры включены также в термин стереохимически изомерные формы.

Несомненно предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.

Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, применяемых при их получении, может легко определить специалист в данной области с применением хорошо известных способов, таких как, например, рентгенография.

Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных продуктов, применяемых при их получении, могут проявлять полиморфизм. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, применимыми при лечении состояний, указанных в контексте выше.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, указываемые в контексте выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли можно подходящим образом получить обработкой формы основания подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные формы солей можно превратить обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I) могут существовать как в несольватированных, так и сольватированных

- 2 017215 формах. Термин сольват, применяемый в контексте, описывает молекулярную ассоциацию, содержащую соединение изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например воды или этанола. Термин гидрат применяют, когда этим растворителем является вода.

Предполагается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I), которые можно получить известными в данной области способами, включают такие соединения формулы (I), у которых один или несколько атомов азота окислены в Ν-оксид. В частности, рассматриваются такие Ν-оксиды, у которых атом азота пиперидина является Ν-окисленным.

Интересными соединениями формулы (I) являются такие соединения формулы (I), для которых применяют одно или несколько следующих ограничений:

a) Я¹ и Я² оба представляют собой галоген, в частности хлор; или

b) Я¹ и Я² оба представляют собой С_1-4алкил, в частности метил; или

c) радикал -А-В представляет собой радикал (а-1); или

й) радикал -А-В представляет собой радикал (а-2); или

е) Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С_1-6алкила или Х-Я⁸, где X представляет собой О; или

I) Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С1-6-балкила или Х-Я⁸, где X представляет собой О и Я⁸ представляет собой С1-6алкил или Не!; или

д) Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С_1-6алкила или Х-Я⁸, где X представляет собой О и Я⁸ представляет собой Не!², где Не!² представляет собой радикал (с-2); или

II) Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С_1-6алкила или Х-Я⁸, где X представляет собой NЯ⁹; или

ί) Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С_1-6алкила или X-Я⁸, где Я⁸представляет собой водород и X представляет собой NЯ⁹, где Я⁹ представляет собой водород; или

.)) Я³ представляет собой водород; или

k) Я⁴ представляет собой водород, С_1-6алкил или галоген; или

l) Я⁵ представляет собой X-Я⁸; или

т) Я⁶ представляет собой галоген; или

η) η равно целому числу 0.

Другими интересными соединениями являются №(2-{7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-6-хлор-4оксо-3,4-дигидро-1'Н-спиро[хромен-2,4'-пиперидин]-1'-ил}этил)-2,6-дихлорбензамид или №[2-(7-амино8-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-1 'Н-спиро [1,3-бензоксазин-2,4'-пиперидин]-1 '-ил)этил]-2,6-дихлорбензамид или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В нижеследующих абзацах контекста описаны различные пути получения соединений формулы (I). Для упрощения структурных формул соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, принимающих участие в их получении, далее в контексте бензамидная часть будет представлена символом Т.

к²

Соединения формулы (I) можно в общем получить Ν-алкилированием промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II), где представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например фтор, хлор, бром, йод, или в некоторых случаях может быть также сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и подобные реакционноспособные уходящие группы. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, дихлорметан или диметилформамид, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропилэтиламин (ΌΣΡΕΑ).

Перемешивание может повысить скорость реакции. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 0°С.

Соединения формулы (I) можно также получить реакцией промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан или диметилформамид, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (ΌΓΡΕΑ).

- 3 017215

Соединения формулы (Ι-а), являющиеся соединениями формулы (Ι), у которых -А-В представляет собой радикал (а-1), у которого η равно 0, можно получить реакцией промежуточных продуктов формулы (VI) с промежуточными продуктами формулы (УП) в инертном растворителе, таком как метанол, в присутствии пирролидина.

Соединения формулы (Ι-Ь), являющиеся соединениями формулы (I), у которых -А-В представляет собой радикал (а-2), у которого η равно 0, можно получить реакцией промежуточных продуктов формулы (УШ) с промежуточными продуктами формулы (ΙΧ) в инертном растворителе, таком как толуол в присутствии пирролидина или толуол в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты и молекулярных сит.

Соединения формулы (Ι-с), являющиеся соединениями формулы (I), у которых -А-В представляет собой радикал (а-4), у которого η равно 0, можно превратить в соединения формулы (Ι-а) с применением условий каталитического гидрирования, например, с применением газообразного водорода и катализатора, такого как никель Ренея, в инертном растворителе, таком как, например, метанол.

Соединения формулы (Ι-а) можно превратить в соединения формулы (Ι-ά-1), являющиеся соединениями формулы (I), у которых -А-В представляет собой радикал (а-б), у которого В¹¹ представляет собой гидрокси и η равно 0, известными в данной области методиками восстановления, такими как, например, обработка борогидридом натрия в подходящем растворителе, например метаноле.

Соединения формулы (Ι-ά-1) можно превратить в соединения формулы (Ι-с) обработкой триэтилсилилгидридом в присутствии трифторуксусной кислоты в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения формулы (Ι-а) можно превратить в соединения формулы (Ι-е), являющиеся соединениями формулы (Ι), у которых -А-В представляет собой радикал (а-3), у которого η равно 0, обработкой гидроксиламином в основных условиях.

Соединения формулы (Ι-ά-1) можно превратить в соединения формулы (Ι-ί), являющиеся соединениями формулы (Ι), у которых -А-В представляет собой радикал (а-5), у которого η равно 0, обработкой хлористо-водородной кислотой в инертном растворителе, таком как ТГФ.

- 4 017215

Соединения формулы (Ι-ί) можно превратить в соединения формулы (Ι-с) с применением условий каталитического гидрирования, например, с применением газообразного водорода и катализатора, такого как платина на угле, в инертном растворителе, таком как, например, метанол.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие Ν-оксидные формы по известным в данной области методикам для превращения трехвалентного атома азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно проводят реакцией исходного соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобное, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Исходные вещества и некоторые из промежуточных продуктов являются известными и коммерчески доступными соединениями или их можно получить согласно общепринятым методикам реакций, в общем известным в данной области. Соединения формулы (I), получаемые способами, описанными выше в контексте, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга по известным в данной области методикам разделения. Те соединения формулы (I), которые получают в рацемической форме, можно превратить в формы соответствующих диастереомерных солей реакцией с подходящей хиральной кислотой. Формы указанных диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифическим образом. Если требуется определенный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах будут преимущественно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы обладают ингибирующими свойствами в отношении равновесного переносчика нуклеозида ΕΝΤ1, как показано в фармакологическом примере С.1.

Следовательно, настоящие соединения формулы (I) являются применимыми в качестве лекарственных средств, особенно при лечении состояния или заболевания, опосредуемого равновесным переносчиком нуклеозидов ΕΝΤ1, в частности обладающие ингибирующей активностью в отношении равновесного переносчика нуклезидов ΕΝΤ1. Затем настоящие соединения можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения состояния или заболевания, опосредуемого активностью равновесного переносчика нуклеозидов ΕΝΤ1, в частности обладающего ингибирующей активностью в отношении равновесного транспортера нуклеозидов ΕΝΤ1.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения состояний или заболеваний, выбранных из состояний или заболеваний, опосредуемых равновесным переносчиком нуклеозидов ΕΝΤ1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства или для применения при лечении состояний или заболеваний, выбранных из состояний или заболеваний, опосредуемых равновесным переносчиком нуклеозидов ΕΝΤ1.

Далее, настоящее изобретение относится также к способу лечения состояния, опосредуемого активностью равновесного переносчика нуклеозидов ΕΝΤ1, у субъекта-млекопитающего, причем способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

- 5 017215

Опосредуемыми равновесным переносчиком нуклеозидов ΕΝΤ1 состояниями или расстройствами являются, например, острые и хронические болезненные состояния, включающие воспалительную боль, невропатическую боль, боль при раковом заболевании, состояния, требующие защиты сердца, защиты головного мозга, травматическое повреждение головного мозга (ΤΒΙ), состояния, требующие защиты спинного мозга, нейрозащиты, хронические пролежни, состояния, требующие заживления раны, состояния, требующие применения противосудорожного средства, трансплантацию органа (консервация органа, подобная кардиоплегии), нарушения сна, панкреатит, гломерулонефрит и состояния, требующие применения антитромботического средства (антитромбоцитарного средства).

Состояния хронической боли относятся к гипералгезии и аллодинии. Эти состояния могут включать острую боль, боль скелетных мышц, боль нижней части спины и радикулопатию, боль верхних конечностей, фибромиалгию и синдромы миофасциальной боли, челюстно-лицевую боль, брюшную боль, фантомную боль, боль при невралгии тройничного нерва и атипичную боль лица, повреждение нервных корешков и арахноидит, гериатрическую боль, боль области центральной нервной системы, воспалительную боль.

Связанная с невропатией боль является результатом повреждений в периферической или центральной нервной системе. Она часто связана с соматосенсорными дефицитами, и распространение боли главным образом связано с областью соматосенсорной дисфункции. Начало боли можно задержать после причинного события даже на месяцы или годы. Имеется несколько случаев невропатической боли со значительной вариабельностью в симптомах и невропатическими дефицитами. Примерами являются повреждения периферических нервов вследствие травматического повреждения при сдавливании, ишемии, воздействия токсинов, дефицитов питательных веществ, вирусных инфекций и осложнений печени и почек.

Термин лечение и терапия, применяемый в контексте, относится к терапевтическому, паллиативному и профилактическому лечению, включающему реверсию, ослабление, ингибирование развития или профилактику заболевания, расстройства или состояния, для которого такой термин применяют, или одного или нескольких симптомов такого заболевания, расстройства или состояния.

Дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι).

Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения в форме основания или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента комбинируют в виде однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в виде стандартной лекарственной формы, подходящей предпочтительно для перорального введения, ректального введения, подкожного введения или парентеральной инъекции.

Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно применять любой из обычных жидких фармацевтических носителей, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердых фармацевтических носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящую пероральную дозированную лекарственную форму, в этом случае, несомненно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных инъекционных композиций фармацевтический носитель может в основном содержать стерильную воду, хотя можно включать другие ингредиенты для повышения растворимости активного ингредиента. Инъецируемые растворы можно получить, например, с применением фармацевтического носителя, содержащего солевой раствор, раствор глюкозы или смесь обоих. Инъецируемые суспензии можно также получить с применением подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и тому подобное. В композициях, подходящих для чрескожного введения, фармацевтический носитель может необязательно содержать усиливающий проницаемость агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно комбинированный с небольшими количествами подходящих добавок, которые не оказывают значительное вредное действие на кожу. Указанные добавки могут быть выбраны для облегчения введения активного ингредиента в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Эти местные композиции можно вводить различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, нанесением пятен или в виде мази. Аддитивные соли соединений формулы (Ι) благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания явно являются более подходящими при получении водных композиций.

Особенно подходящим является изготовление фармацевтических композиций по изобретению в дозированной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозы. Термин дозированная лекарственная форма, применяемый в контексте, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, причем каждая стандартная доза содержит предварительно опреде

- 6 017215 ленное количество активного ингредиента, вычисленное для продуцирования требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или таблетки, покрытые оболочками), капсулы, пилюли, пакетики порошков, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, ''полные чайные ложки, полные столовые ложки и тому подобное и их сегрегированные множества.

Для перорального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме твердых лекарственных форм, например таблеток (как проглатываемых, так и пережевываемых форм), капсул или гелевых капсул, полученных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и носителями, такими как связывающие агенты (например, маисовый крахмал, набухаемый в холодной воде, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и тому подобное), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и тому подобное), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал, натриевая соль гликоллята крахмала и тому подобное), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия) и тому подобное. Такие таблетки могут быть также покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области.

Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий или могут быть изготовлены в виде сухого продукта для смешивания с водой и/или другим подходящим жидким носителем перед применением. Такие жидкие препараты можно получать общепринятыми способами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры или этиловый спирт), подслащивающие вещества, корригенты, маскирующие агенты и консерванты (например, метили пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Фармацевтически приемлемые подслащивающие вещества, применимые в фармацевтических композициях по изобретению, содержат предпочтительно по меньшей мере одно интенсивное подслащивающее вещество, такое как аспартам, калиевую соль ацесульфама, цикламат натрия, алитам, дигидрохальконовое подслащивающее вещество, монеллин, стевиозид, сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактосахароза) или, что предпочтительно, сахарин, натриевая или кальциевая соль сахарина, и необязательно по меньшей мере одно сыпучее подслащивающее вещество, такое как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, сироп гидрированной глюкозы, ксилит, жженый сахар или мед. Интенсивные подслащивающие вещества преимущественно применяют при низких концентрациях. Например, в случае натриевой соли сахарина его концентрация может составлять от приблизительно 0,04% до 0,1% (мас./об.) конечного препарата. Сыпучее подслащивающее вещество можно эффективно применять в более высоких концентрациях, составляющих от приблизительно 10% до приблизительно 35%, предпочтительно от приблизительно 10 до 15% (мас./об.).

Фармацевтически приемлемые корригенты, которые маскируют горький вкус ингредиентов в препаратах с низкой дозой, предпочтительно являются фруктовыми корригентами, такими как корригент вишни, малины, черной смородины или клубники. Сочетание двух корригентов может дать очень хорошие результаты. В препаратах с высокой дозой могут требоваться более сильные фармацевтически приемлемые корригенты, такие как Сагате1 С1юео1а1с. Μίηΐ Соо1, Рап1а§у и тому подобное. Каждый корригент может присутствовать в конечной композиции при концентрации, составляющей от приблизительно 0,05 до 1% (мас./об.). Преимущественно применяют комбинации этих сильных корригентов. Предпочтительно применяют корригент, который не подвергается какому-либо изменению или не теряет вкус и/или запах при изготовлении и применении препарата.

Соединения формулы (I) можно изготовить в составе препаратов для парентерального введения инъекцией, преимущественно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекцией, например, инъекцией болюса или непрерывной внутривенной инфузией. Препараты для инъекции можно представить в виде дозированной лекарственной формы, например, в ампулах или контейнерах для многих доз, включающей добавленный консервант. Они могут быть в виде таких форм, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать агенты, применяемые для изготовления препаратов, такие как изотонизирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для смешивании с подходящим наполнителем, например, стерильной, не содержащей пирогены водой, перед применением.

Соединения формулы (I) можно также изготовить в составе ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, суппозитории, содержащие общепринятые основы, такие как какао-масло и/или другие глицериды.

Специалист по лечению заболеваний, связанных с опосредованием рецепторов каннабиноидов, может легко определить терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) из результатов испытания, представленных ниже. В общем, предполагается, что терапевтически эффективная доза может быть от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно

- 7 017215 от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела подвергаемого лечению пациента. Может быть подходящим введение терапевтически эффективной дозы в форме двух или более субдоз при подходящих интервалах времени на протяжении дня. Указанные субдозы можно изготовить в виде дозированных лекарственных форм, причем, например, каждая содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, более определенно от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму.

Применяемый в контексте термин терапевтически эффективное количество соединения является количеством соединения, которое при введении индивидууму или животному приводит к достаточно высокому уровню этого соединения в организме индивидуума или животного для индуцирования видимого ингибирования переносчиков ΕΝΤ1.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать пациент, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, указанное терапевтически эффективное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению. Интервалы эффективных суточных количеств, указанных в контексте выше, поэтому являются только рекомендациями.

Экспериментальная часть

В методиках, описанных ниже, применяли следующие аббревиатуры: СН₃ОН означает метанол, СН₂С1₂ означает дихлорметан, СН₃СЛ означает ацетонитрил, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир, ΌΙΡΕΑ означает диизопропилэтиламин, Мд§О₄ означает сульфат магния, Να₂8ϋ.₁ означает динатриевую соль серной кислоты, №ьСО₃ означает динатриевую соль угольной кислоты, ТГФ означает тетрагидрофуран, ЕЮН означает этанол, ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид, СЕ₃СООН означает трифторуксусную кислоту, Н₂§О₄ означает серную кислоту, КОАс означает ацетат калия, ΝΗ₃ означает аммиак, №1ВН₄ означает борогидрид натрия, ΝΠ.|Ο означает хлорид аммония, №ЮН означает гидроксид натрия, №1ВН(ОАс)₃ означает триацетатогидроборат натрия, Рб(ОЛс)₂ означает ацетат палладия, ΒΙΝΑΡ означает 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис-[1,1-дифенилфосфин], С§₂СО₃ означает карбонат цезия, ВВг₃ означает трибромборан, ВЕ₃ означает трифторборан, К₂СО₃ означает карбонат калия, Εΐ₃Ν означает триэтиламин, NН₂ОН означает гидроксиламин, №1НСО₃ означает мононатриевую соль угольной кислоты, №ЮЛс означает ацетат натрия, ЕьО означает диэтиловый эфир, ΡΤ8Α означает п-толуолсульфоновую кислоту, ΌΜ8 означает диметилсульфид, ЬЮН означает гидроксид лития, НС1 означает хлористо-водородную кислоту, Рб₂(бЬа)₃ означает трис-[ц-[(1,2-ц:4,5-ц)-(1Е,4Е)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он]дипалладий, НВТИ означает (1)-3-оксид 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолийгексафторфосфата, НН₄НСО₃ означает моноаммониевую соль угольной кислоты, СНС1₃ означает трихлорметан, НЛО₃ означает азотную кислоту, СН^Н₂ означает метанамин, ’^Н₄ОН означает гидроксид аммония, ДМСО означает диметилсульфоксид и '^аВН₃СЛ означает цианоборогидрид натрия.

Способы очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией

Способ очистки А. Продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (§йаибои Нурегргер® С18 ΒΌ8 (деактивированный основанием диоксид кремния), 8 мкм, 250 г, Ι.Ό. (внутренний диаметр) 5 см). Применяли градиент с тремя подвижными фазами (фаза А: 0,25% раствор ПН₄НСО₃ в воде; фаза В: СН₃ОН; фаза С: СН₃СИ). Нужные фракции собирали и обрабатывали.

А. Синтез промежуточных продуктов.

Пример А.1.

Получение промежуточного продукта (1).

4'-Карбамоил-2'-хлор-5'-гидроксиацетанилид (0,081 моль) и Н₂§О₄ (15 мл) в метаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпаривали (в вакууме). Добавляли воду (100 мл). Осадок отделяли фильтрованием и сушили (в вакууме), получая при этом 15,0 г промежуточного продукта (1).

Пример А.2.

¹⁴¹¹¹ промежуточного продукта (2).

а) Получение

1,1-Диметилэтиловый эфир 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,067 моль), промежуточный продукт (1) (0,08 моль) и пирролидин (0,0066 моль) в толуоле (200 мл) перемешивали и кипятили с об- 8 017215 ратным холодильником на протяжении ночи. Толуол выпаривали. Осадок отделяли фильтрованием, промывали 3 раза ΌΙΡΕ (200 мл) и сушили, получая при этом 23,3 г промежуточного продукта (2).

Ь) Получение промежуточного продукта (3).

СЕ₃СООН/СН₂С1₂ (100 мл; 50/50) медленно добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного продукта (1) (0,0407 моль) в СН2С12 (50 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ί'Ή,ί'Ν. осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 11,84 г промежуточного продукта (3).

с) Получение ^ΝΗ* промежуточного продукта (4).

Промежуточный продукт (3) (0,031 моль), 2-хлорацетонитрил (0,046 моль) и ΌΙΡΕΆ (0,155 моль) в СΗ₃СN (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. СΗ₃СN выпаривали (в вакууме). Остаток перемешивали в воде (150 мл), осадок отделяли фильтрованием, промывали ΌΙΡΕ и сушили (в вакууме), получая при этом 9,3 г промежуточного продукта (4).

ά) Получение промежуточного продукта (5).

Смесь промежуточного продукта (4) (0,03 моль) в ЯН₃/СН₃ОН (250 мл) гидрировали при 14°С с применением никеля Ренея (каталитическое количество) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (2 эквивалента; 1500 мл водорода) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из СΗ₃СN и осадок отделяли фильтрованием, получая при этом 6,6 г промежуточного продукта (5).

Пример А.3.

а) Получение промежуточного продукта (6).

1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]декан (2,1 моль) в толуоле (4200 мл) перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ΌΙΡΕΛ (2,3 моль). К реакционной смеси медленно добавляли 2-хлорацетонитрил (2,2 моль) и затем перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали. Затем реакционную смесь промывали 2 раза водой (2000 мл). Растворитель отделенного органического слоя выпаривали, получая при этом 175,3 г остатка. 2 отделенных водных слоя объединяли и промывали СН₂С1₂ (3000 мл). Этот отделенный органический слой сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали (и выпаривали вместе с толуолом), получая при этом еще 100 г остатка. Остатки объединяли и растворяли в ΟΗ₃ΟΗ/ΝΗ₃ и затем гидрировали с применением никеля Ренея (каталитическое количество) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая при этом 242,1 г промежуточного продукта (6).

Ь) Получение промежуточного продукта (7).

Смесь промежуточного продукта (6) (1,04 моль) в ΌΙΡΕΛ (5,23 моль) и СН₂С1₂ (2000 мл) перемешивали при 0°С. К реакционной смеси при 0°С в течение 50 мин медленно, по каплям, добавляли 2,6дихлорбензоилхлорид (1,25 моль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (2000 мл). Отделенный органический слой сушили (Να₂8Ο₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ΌΙΡΕ (1000 мл). Осадок отделяли фильтрованием и сушили (в вакууме), получая при этом 321 г промежуточного продукта (7).

с) Получение промежуточного продукта (8).

Промежуточный продукт (7) (0,180 моль) растворяли в воде (861 мл) и НС1 (430 мл, 12 М). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 1 кг льда и подщелачивали №₂СО₃. Водную смесь экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в течение 2 ч в ΌΙΡΕ, затем фильтровали и сушили в вакууме, получая при этом промежуточный продукт (8).

Пример А.4.

- 9 017215

а) Получение промежуточного продукта (9).

Смесь 4-амино-5-хлор-2-гидроксибензамида (8 г, 0,043 моль) в метаноле (250 мл) гидрировали с применением палладия на угле (10%) (1 г) в качестве катализатора в присутствии КОАс (5 г). После поглощения водорода (1212 мл) реакционную смесь применяли как таковую с 4-амино-2гидроксибензамидом (0,0480 моль) и 4-амино-2-гидроксибензамидом (0,048 моль) и реакционную смесь гидрировали дополнительно при 75°С (давление водорода 101325х 10² Па (100 атмосфер)) в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили, получая при этом 4,8 г промежуточного продукта (9).

Ь) Получение промежуточного продукта (10).

Смесь промежуточного продукта (9) (0,0051 моль) и 1-хлор-2,5-пирролидиндиона (0,0051 моль) в СНзСЫ перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (50 мл) и образовавшийся белый осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум, 50°С, 16 ч), получая при этом 0,850 г промежуточного продукта (10) (смесь 1:1 двух региоизомеров).

Пример А.5.

а) Получение промежуточного продукта (11).

Смесь 4-амино-2-гидроксибензамида (0,039 моль) и циклопентанона (0,039 моль) в метаноле (100 мл) и ТГФ (50 мл) гидрировали при 50°С с применением палладия на угле (10%) (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили, получая при этом 4,1 г промежуточного продукта (11).

Промежуточный продукт (12) получали по такой же методике с заменой циклопентанона формаль-

Пример А.6.

Получение промежуточного продукта (13).

Смесь 4'-ацетил-2'-хлор-5'-гидроксиацетанилида (0,014 моль) в Н₂§0₄ (5 мл) и метанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 1н. водным раствором ΝαΟΗ. Эту смесь экстрагировали СН₂С1₂ (100 мл). Отделенный органический слой промывали водой (100 мл) и промывали насыщенным раствором соли (100 мл). Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали (в вакууме), получая при этом 1,6 г промежуточного продукта (13).

Пример А.7

Получение промежуточного продукта (14).

Смесь 4-амино-2-гидроксибензамида (0,0328 моль) и бензальдегида (0,0328 моль) в метаноле (100 мл) и ТГФ (50 мл) предварительно гидрировали при 50°С с применением палладия на угле (10%) (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения водорода (1 эквива

- 10 017215 лент) реакционную смесь дополнительно подвергали реакции. К сырой реакционной смеси добавляли формальдегид (1,5 г) и всю смесь гидрировали далее (при давлении водорода 101325х 10² Па (100 атмосфер)) при 75°С. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали. Остаток дебензилировали восстановительным способом гидрированием в метаноле (150 мл) с применением палладия на угле (10%) (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали, получая при этом 3,7 г промежуточного продукта (14).

Пример А.8.

Получение промежуточного продукта (15).

Промежуточный продукт (11) (0,0122 моль) растворяли в ДМФА (20 мл). В виде одной порции добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,0122 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 час при 40°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в этилацетате. Органический раствор сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 50:50, об./об.). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 2,5 г промежуточного продукта (15).

Промежуточный продукт (16) получали по такой же методике, но исходя из промежуточного про-

промежуточного продукта (17).

Метиловый эфир 5-хлор-2-гидрокси-4-(1-метилэтокси)бензойной кислоты (0,0273 моль) растворяли в растворе ΝΗ₃ в диоксане (0,5н.) (300 мл) и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 100°С (автоклав). Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 7н. растворе ΝΗ₃/ΟΗ₃ΟΗ и этот раствор перемешивали при 100°С в автоклаве на протяжении ночи. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 5,14 г промежуточного продукта (17) (т. пл.: 179,5°С).

Промежуточный продукт (17) получали по такой же методике, но исходя из метилового эфира 2гидрокси-4-изопропоксибензойной кислоты.

промежуточный продукт (18).

Пример А.10.

а) Получение промежуточного продукта (19).

К суспензии гидрида натрия (0,0970 моль) в ДМФА (30 г), охлажденной в атмосфере аргона жидким азотом, добавляли метиловый эфир 2,4-дигидроксибензойной кислоты (0,0974 моль) в ДМФА (60 г) (реакцию проводили в 500-мл колбе вследствие устойчивого пенообразования при выделении водорода). Реакционной смеси давали возможность медленно достичь комнатной температуры с перемешиванием магнитной мешалкой. После прекращения выделения водорода смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем добавляли бромциклопентан (0,1220 моль) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. ДМФА выпаривали; к остатку добавляли СН₂С1₂ (100 мл); осадок отделяли фильтрованием и промывали СН₂С1₂(2х10 мл). Объединенный раствор в СН₂С1₂ выпаривали в вакууме. Сырой продукт растворяли в метаноле (20 г) и полученному раствору давали возможность кристаллизоваться при -10°С (в морозильнике) в течение 15 ч. Кристаллы отделяли фильтрованием, промывали холодным метанолом (2х 20 мл) и сушили

- 11 017215 в вакууме, получая при этом 10,5 г промежуточного продукта (19) (т. пл.: 42-43°С).

>·

Ь) Получение промежуточного продукта (20).

Ь) Получение

Промежуточный продукт (19) (0,0797 моль) растворяли в растворе ΝΗ₃ в СН₃ОН (7н.) (300 мл) и смесь перемешивали в автоклаве при 125°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и выпаривали вместе с метанолом. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 97/3). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Чистые фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом фракцию А продукта. Менее чистые фракции дополнительно очищали флэш-хроматографией (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом фракцию В продукта. Неочищенные фракции продукта (смешанные фракции) также собирали и дополнительно очищали колоночной хроматографией (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 99/1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая при этом фракцию С продукта. Фракции продукта А, В и С объединяли, получая при этом 8,05 г промежуточного продукта (20) (т. пл.: 146°С).

Пример А.11.

Получение промежуточного продукта (21).

Промежуточный продукт (19) (0,0866 моль) растворяли в №^Ν (200 мл). Добавляли 1-хлор-2,5пирролидиндион (0,0901 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ±16 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли СН₂С1₂ (300 мл). Смесь промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором NаΗСО₃ (200 мл), затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, от 98/2 до 97/3). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток выпаривали вместе с этилацетатом, затем с СН₂С1₂. Остаток снова растворяли в ТГФ (110 мл) и метаноле (11 мл). К этому раствору добавляли 1 М №1ОН (140 мл) и смесь нагревали до температуры флегмы (85°С) в течение 270 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали Е1₂О (150 мл). Реакционную смесь подкисляли 6н. НС1 (±25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Слой этилацетата промывали насыщенным раствором соли и сушили (№1₂8О₄). Растворитель фильтрата выпаривали. Полученный остаток превращали в метиловый сложный эфир. Затем остаток растворяли в метаноле и по каплям добавляли Н₂8О₄ (0,792 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляли еще Н₂8О₄ (1 мл) и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 недели. Растворитель выпаривали. Осторожно добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО₃. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (№1₂8О₄). фильтровали и растворитель выпаривали вместе с СН₂С1₂. Остаток перемешивали в 7н. растворе ΝΗ₃ в метаноле (300 мл) на протяжении ночи при 100°С в автоклаве. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной флэшхроматографией (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола (90 мл). Осадок отделяли фильтрованием и фильтрат сохраняли на протяжении ночи при комнатной температуре. Вновь образованный осадок отделяли фильтрованием (остаток (I)) и растворитель фильтрата выпаривали (остаток (II)). Остатки (I) и (II) снова объединяли, затем перекристаллизовывали из 2-пропанола. Осадок отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из 2пропанола, затем фильтровали и сушили, получая при этом 3,69 г промежуточного продукта (21) (т. пл.: 181°С).

Пример А.12.

Получение ^С| промежуточного продукта (22).

Промежуточный продукт (14) (0,0144 моль) растворяли в ДМФА (20 мл). В виде одной порции добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,0144 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Растворитель (ДМФА) выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в этилацетате. Органический раствор сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 50/50, об./об.). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,53 г промежуточного продукта (22).

Пример А.13.

- 12 017215

Получение промежуточного продукта (23).

Триэтиламин (14 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,0670 моль) в СН₂С1₂ (300 мл). В атмосфере азота медленно добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,0740 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в пиридине. При 0°С добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид в пиридине. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи в атмосфере азота. Осадок отделяли фильтрованием и растворитель фильтрата выпаривали. Остаток (фильтрат) растворяли в СН2С12 и экстрагировали водой. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. После совместного выпаривания с толуолом остаток растворяли в гептане и осадок отделяли фильтрованием, получая при этом промежуточный продукт (23).

промежуточного продукта (24).

Реакцию проводили в атмосфере азота. Хлорид натрия (0,525 моль) добавляли к раствору циклопентанкарбоновой кислоты (0,105 моль) в СН₂С1₂ (200 мл) при охлаждении на ледяной бане. Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 (150 мл) и добавляли метиловый эфир 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (0,07 моль) и Εΐ₃Ν (19,6 мл, 0,140 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в СН2С12 (100 мл). Органический слой промывали водой (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и затем органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/СН₂С1₂, от 2/1 до 0/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 8 г промежуточного продукта (24).

Ь) Получение промежуточного продукта (25).

Реакцию проводили в атмосфере азота. Промежуточный продукт (24) (0,х026 моль) растворяли в сухом ТГФ (150 мл). К этому раствору добавляли смесь боран/ΌΜδ (2,6 мл, 0,026 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. НС1 (50 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от смеси петролейный эфир/СН₂С1₂, 4/1, до 100% СН₂С1₂). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 2,8 г промежуточного продукта (25).

с) Получение промежуточного продукта (26).

Промежуточный продукт (25) (0,0235 моль) растворяли в сухом ТГФ (147 мл). К этому раствору добавляли Ь1ОН/Н₂О (147 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель выпаривали. Осадок отделяли фильтрованием и добавляли СН2С12. Смесь подкисляли НС1 (концентрированной) до полного растворения осадка. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток промывали диизопропиловым эфиром, получая при этом 6,00 г промежуточного продукта (26).

б) Получение промежуточного продукта (27).

Реакцию проводили в атмосфере азота. Промежуточный продукт (26) (0,0194 моль) растворяли в

- 13 017215 сухом СН₂С1₂ (100 мл). К раствору добавляли 4-метилморфолин (0,0213 моль) и эту смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем медленно добавляли 2-метилпропилхлорформиат (0,0388 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В смесь при 0°С на протяжении 30 мин вводили ΝΗ₃ и затем СН₂С1₂ выпаривали, получая при этом 10,6 г промежуточного продукта (27).

е) Получение промежуточного продукта (28).

Промежуточный продукт (27) (0,0194 моль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (100 мл). К этому раствору добавляли пиперазин (0,194 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Затем 1-метил-2-пирролидинон выпаривали и к остатку добавляли воду. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в этилацетате. Этот раствор сушили, осушающий агент отделяли фильтрованием и растворитель выпаривали. Остаток промывали смесью петролейного эфира и диизопропилового простого эфира (1/1, об./об.), получая при этом 3,8 г промежуточного продукта (28).

Пример А.15.

а) Получение промежуточного продукта (29).

Раствор метилового эфира 4-бром-2-метоксибензойной кислоты (0,1 моль) и тетрагидро-2Н-пиран4-амина (0,3 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (800 мл) перемешивали при 40°С. Добавляли С§₂СО₃ (0,2 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли Ρά₂(ά^·ι)₃, (0,002 моль) и ΒΙΝΑΡ (0,003 моль). Реакционный раствор дегазировали чередующимся применением атмосферы азота и вакуума. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 110°С. Растворитель 1-метил-2пирролидинон выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 13 г промежуточного продукта (2 9).

Ь) Получение промежуточного продукта (30).

Раствор промежуточного продукта (29) (0,049 моль) и 1-хлор-2,5-пирролидиндиона (0,044 моль) в СΗ₃СN (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование; элюент: петролейный эфир/этилацетат, от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 7 г промежуточного продукта (30).

с) Получение промежуточного продукта (31).

Промежуточный продукт (30) (0,0233 моль) растворяли в ТГФ (100 мл). Добавляли Ь1ОН/Н₂О (2н.) (300 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 50°С. Растворитель (ТГФ) выпаривали, рН изменяли до рН 8. Добавляли СН₂С1₂ (250 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2х), сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая при этом 6,58 г промежуточного продукта (31).

ά) Получение промежуточного продукта (32).

Промежуточный продукт (31) (0,0227 моль) растворяли в СН₂С1₂ (200 мл), раствор защищали введением газообразного азота. Добавляли 4-метилморфолин (0,02497 моль). Раствор перемешивали в течение нескольких минут. По каплям добавляли 2-метилпропилхлорформиат (0,02497 моль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение ±30 мин при комнатной температуре. В раствор вводили ΝΗ₃ до исчезновения всего исходного вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Растворитель выпаривали. Остаток сушили в вакууме, получая при этом 7 г промежуточного

- 14 017215 продукта (32).

е) Получение промежуточного продукта (33).

Промежуточный продукт (32) (0,021 моль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (120 мл). Добавляли пиперазин (0,21 моль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 140°С. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат, градиент от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 4,5 г промежуточного продукта (33).

Пример А.16.

а) Получение Τ’^- промежуточного продукта (34).

НВТи (0,012 моль) добавляли порциями к смеси 5-хлор-4-(диметиламино)-2-метоксибензойной кислоты (0,010 моль), ΌΙΡΕΑ (2 мл) и ДМФА (20 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -10°С на бане лед/ЕЮН. Добавляли ΝΗ₃ в диоксане (0,5 М) (40 мл) и реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в воде (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием. Остаток перемешивали в ΟΗ₃ΟΝ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,7 г промежуточного продукта (34).

Ь) Получение промежуточного продукта (35).

Промежуточный продукт (34) (0,0074 моль) и пиперазин (0,0223 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (7 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (100 мл). Реакционную смесь подкисляли 1н. водным раствором НС1. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,1 г промежуточного продукта (35).

Пример А.17.

а) Получение промежуточного продукта (36).

Смесь 5-хлор-2-метокси-4-(метиламино)бензойной кислоты (0,010 моль), НВТи (0,010 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,100 моль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на бане лед-этанол и добавляли NΗ₄ΗСΟ₃ (0,050 моль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в смесь лед-вода (±500 мл). Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 1,760 г промежуточного продукта (36).

Ь) Получение промежуточного продукта (37).

Смесь промежуточного продукта (36) (0,010 моль) и пиперазина (0,030 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (10 мл) перемешивали в течение 20 ч при 140°С в закрытом реакционном сосуде. Смесь выливали в смесь лед-вода (180 мл), затем нейтрализовали 1н. НС1. Эту смесь перемешивали на протяжении времени от субботы до понедельника при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 1,413 г промежуточного продукта (37).

Пример А.18.

а) Получение промежуточного продукта (38).

Смесь метилового эфира 4-амино-2-метоксибензойной кислоты (0,138 моль) и 1-ацетил-4пиперидинона (0,14 моль) в метаноле (300 мл) гидрировали при 100°С (10⁷ Па (100 бар)) в течение 32 ч с

- 15 017215 применением палладия на угле (10%) (3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием через дикалит и растворитель фильтрата выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: сначала 100% этилацетат и затем смесь СН₂С1₂/СН₃ОН, 95:5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 41,5 г промежуточного продукта (38).

Ь) Получение промежуточного продукта (39).

Промежуточный продукт (38) (0,13 моль) в ДМФА (500 мл) нагревали до 60°С. В виде порций добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,13 моль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в воде. Эту смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 16,5 г промежуточного продукта (39).

с) Получение промежуточного продукта (40).

1н. №ЮН (водный раствор) (0,094 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (39) (0,047 моль) в ТГФ (188 мл) и воды (94 мл) и затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до рН 7. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в воде. Осадок отделяли фильтрованием и затем перекристаллизовывали из ί.Ή₃ί.'Ν. Этот осадок отделяли фильтрованием и затем сушили (вакуум), получая при этом 7,3 г промежуточного продукта (40).

ά) Получение промежуточного продукта (41).

НВТи (0,0106 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (40) (0,00887 моль) в ΌΙΡΕΑ (0,0106 моль) и ДМФА (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли ΝΉ₃ в диоксане (0,5 М) (35 мл) и реакционной смеси давали возможность медленно нагреться до комнатной температуры. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в воде (100 мл). Осадок отделяли фильтрованием, получая при этом фракцию А. Фильтрат снова экстрагировали этилацетатом. Этот отделенный органический слой и фракцию А объединяли и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (С’Н₃ОНЮН₃). от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из СН₃С^ осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,9 г промежуточного продукта (41).

е) Получение промежуточного продукта (42).

Промежуточный продукт (41) (0,0058 моль), пиперазин (0,018 моль) и 1-метил-2-пирролидинон (6 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (100 мл). Эту смесь подкисляли 1н. водным раствором НС1. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,5 г промежуточного продукта (42).

Пример А.19.

а) Получение промежуточного продукта (43).

Реакцию проводили в потоке азота. 1-Метил-2-пирролидинон (40 мл) добавляли к смеси метилового эфира 4-бром-2-метоксибензойной кислоты (0,040 моль) и 1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазина (0,048 моль). Смесь перемешивали до полного растворения. Затем добавляли С§₂СО₃ (0,06 моль). Реакционную смесь нагревали до 40°С. Затем добавляли Рй₂(йЬа)₃ (0,0004 моль) и 98% ΒΙΝΑΡ (0,0012 моль). Затем реакционную смесь энергично перемешивали в течение 16 ч при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (200 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2 цикла). Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12. Затем смесь сушили, фильтровали и СН2С12 выпаривали. Остаток очищали колоночной

- 16 017215 хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ΩΦΕ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 8 г промежуточного продукта (43).

Ь) Получение —о промежуточного продукта (44).

Смесь промежуточного продукта (43) (0,0078 моль) и 1-хлор-2,5-пирролидиндиона (0,0078 моль) в ΟΗ^Ν (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток промывали водой и экстрагировали СН₂С1₂. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в гексане. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,8 г промежуточного продукта (44).

с) Получение ^_0 промежуточного продукта (45).

1н. ΝαΟΗ (водный раствор) (0,00935 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (44) (0,00468 моль) в воде (9 мл) и ТГФ (18 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в воде (10 мл). Смесь подкисляли 1н. НС1 (водный раствор) (9 мл). Осадок отделяли фильтрованием и снова растворяли в ΩΦΕ. Затем перекристаллизованный осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,5 г промежуточного продукта (45).

ά) Получение промежуточного продукта (46).

ΩΦΕΑ (0,020 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (45) (0,0088 моль) и НВТИ (0,010 моль) в ДМФА (50 мл), перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на бане лед-этанол и добавляли раствор №Н₃ в диоксане (0,5 М) (0,020 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении на бане лед-этанол, затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали на протяжении ночи в смеси вода/СН₃С^ затем образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 3,27 г промежуточного продукта (46).

е) Получение промежуточного продукта (47).

Смесь промежуточного продукта (46) (0,003 моль) и пиперазина (0,009 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С в закрытом реакционном сосуде. Смесь выливали в воду (10 мл), затем нейтрализовали уксусной кислотой. Эту смесь перемешивали на протяжении времени от субботы до понедельника при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 0,825 г промежуточного продукта (47).

Пример А.20.

Получение промежуточного продукта (48).

Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 4-[[4-(аминокарбонил)-2-хлор-5-метоксифенил]амино]-1пиперидинкарбоновой кислоты (0,021 моль) и пиперазина (0,063 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (21 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в смесь лед-вода (300 мл). Смесь подкисляли до рН±4 уксусной кислотой. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, затем растворяли в СН₂С1₂. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в ΩΦΕ, фильтровали и сушили в вакууме, получая при этом 7,3 г промежуточного продукта (48).

Пример А.21.

- 17 017215

Смесь метилового эфира 4-амино-2-метоксибензойной кислоты (0,29 моль) и циклопентанона (52 мл) в толуоле (400 мл) гидрировали в течение 20 ч при 130°С (давление водорода 490,5 Па (50 кг)) с применением палладия на угле (10%) (3 г) в качестве катализатора в присутствии 4% раствора тиофена (2 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием через дикалит и фильтрат выпаривали, получая при этом 72 г промежуточного продукта (49).

Ь) Получение промежуточного продукта (50).

Раствор промежуточного продукта (49) (0,29 моль) и ΝαΟΗ (1,5 моль) в воде (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 51,7 г промежуточного продукта (50).

с) Получение промежуточного продукта (51).

1-Хлор-2,5-пирролидиндион (0,00935 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (50) (0,00850 моль) в ДМФА (40 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и всю реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, перемешивали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили (вакуум). Полученную фракцию перекристаллизовывали из смеси ΌΙΡΕ/ΟΗ^Ν. Остаток отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,0 г промежуточ-

ΌΙΡΕΑ (0,050 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (51) (0,035 моль) в ДМФА (р.а.) (150 мл). К реакционной смеси порциями добавляли ΗΒΤυ (0,035 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на бане лед/ΕΐΟΗ. Добавляли раствор ΝΗ₃ в диоксане (0,5 М) (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч на бане лед/ΕΐΟΗ. Реакционную смесь перемешивали еще 12 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в смеси ледяная вода/некоторое количество 0Ή₃0'Ν. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 11,56 г промежуточного продукта (52).

Смесь промежуточного продукта (52) (0,010 моль) и пиперазина (0,030 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь выливали в воду и затем нейтрализовали до рН 7 уксусной кислотой. Смесь перемешивали на протяжении времени от субботы до понедельника при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 1,960 г промежуточного продукта (53).

Пример А.22.

а) Получение промежуточного продукта (54).

Реакцию проводили в потоке азота. 1-Метил-2-пирролидинон (32 мл) добавляли к смеси метилового эфира 4-бром-2-метоксибензойной кислоты (98%) (0,032 моль) и морфолина (0,038 моль). Смесь перемешивали до полного растворения. Затем добавляли С§₂СО₃ (0,048 моль). Реакционную смесь нагрева- 18 017215 ли до 40°С. Затем добавляли Рб₂(бЬа)₃ (0,00032 моль) и ΒΙΝΑΡ (98%) (0,00096 моль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (200 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2 цикла). Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Остаток растворяли в СН₂С1₂, раствор сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 3,8 г промежуточного продукта (54).

промежуточного продукта (55).

Ь) Получение

1-Хлор-2,5-пирролидиндион (0,014 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (54) (0,014 моль) в 04^Ν (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Затем растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 2,6 г промежуточного продукта (55).

с) Получение промежуточного продукта (56).

1н. №1ОН (водн. раствор) (0,0182 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (55) (0,0091 моль) в воде (18 мл) и ТГФ (36 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в воде (40 мл). Смесь нейтрализовали 1н. НС1 (водный раствор) (9 мл). Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Затем осадок сушили (вакуум), получая при этом 2,3 г промежуточного продукта (56).

б) Получение промежуточного продукта (57).

Реакцию проводили в потоке азота. НВТИ (0,024 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (56) (0,020 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,026 моль) в ДМФА (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане до 5°С. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор ΝΉ₃ в диоксане (0,5 М) (0,040 моль) и затем смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали водой. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Этот остаток перемешивали в ί.Ή₃ί.'Ν. осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 5,4 г промежуточного продукта (57).

е) Получение промежуточного продукта (58).

Смесь промежуточного продукта (57) (0,01 моль) и пиперазина (0,03 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (100 мл). Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 (водный раствор) до рН 6. Смесь фильтровали и остаток на фильтре перемешивали в ΌΙΡΕ. Этот осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 1,4 г промежуточного продукта (58).

Пример А.23.

а) Получение промежуточного продукта (59).

Метиловый эфир 4-амино-2-метоксибензойной кислоты (0,3 моль) растворяли в перемешиваемом СНС1₃ (1000 мл) при нагревании. Смесь охлаждали до ±35°С. По каплям добавляли тиофосген (0,39 моль) и образовавшуюся реакционную смесь медленно нагревали до температуры флегмы, затем перемешивали и кипятили с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем выливали в смесь лед-вода. Органический слой отделяли промывали три раза водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали вакуумной перегонкой (т. кип. при 26,66 Па (0,2 мм Нд): 138°С), получая при этом 56,5 г промежуточного продукта (59).

Ь) Получение промежуточного продукта (60).

2,2-Диэтоксиэтанамин (0,24 моль) растворяли в ΕΐΟН (250 мл). Добавляли промежуточный продукт (59) (0,24 моль) (экзотермическая температура повышалась до ±60°С). Начиналось осаждение. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи, позволяя ей охладиться до комнатной температуры.

- 19 017215

Растворитель выпаривали, получая при этом ±80 г промежуточного продукта (60).

с) Получение промежуточного продукта (61).

10% НС1 (480 мл) добавляли к промежуточному продукту (60) (0,24 моль). Реакционную смесь нагревали (до ±90°С). Образовывалось твердое вещество. При ±90°С добавляли воду (300 мл). Смеси давали возможность медленно охладиться до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, петролейным эфиром и сушили. Одну часть этой фракции (I) снова подвергали реакции в 10% НС1 (480 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин, затем охлаждали на ледяной бане и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством воды, затем петролейным эфиром и сушили, получая при этом фракцию Да). Другую часть фракции (I) снова подвергали реакции в 10% НС1 (480 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин, затем охлаждали на ледяной бане и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством воды, затем петролейным эфиром и сушили, получая при этом фракцию ДЬ). Обе фракции продукта Да) и ДЬ) объединяли, получая при этом 50,7 г промежуточного продукта (61).

б) Получение промежуточного продукта (62).

ΗΝΟ₃ (53,13 мл) добавляли в воду (127,8 мл). Добавляли Ν;·ιΝΟ₂ (0,42 г) (экзотермическая темпера тура повышалась до ±35°С). При 30-35°С порциями добавляли промежуточный продукт (61) (0,106 моль), позволяя температуре сохраняться между 30 и 35°С (реакция экзотермическая; происходило испарение, начало осаждения). После завершения добавления промежуточного продукта (61) реакционную смесь медленно нагревали до 45°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 45°С, затем охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством воды, затем переносили в небольшое количество воды. Смесь подщелачивали до полного растворения. Добавляли воду (когда необходимо). Смесь подкисляли НС1 и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 18,5 г промежуточного продукта (62).

Η_:Ν

е) Получение промежуточного продукта (63).

Смесь промежуточного продукта (62) (0,014 моль) и ЭГЕА (0,031 моль) в ДМФА (70 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли НВТИ (0,016 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, затем охлаждали до ±5°С на ледяной бане и по каплям добавляли раствор ΝΗ₃ в диоксане (0,5 М) (56 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при ±5°С. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток переносили в воду. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, перемешивали в ί.Ή₃ί.'Ν. отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 2,9 г промежуточного продукта (63).

н_гц

Г) Получение н<

промежуточного продукта (64).

Смесь промежуточного продукта (63) (0,013 моль) и пиперазина (0,040 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (13 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл), затем подкисляли 1н. НС1 до рН приблизительно 4. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили (вакуум), получая при этом 1,6 г промежуточного продукта (64).

Пример А.24.

вг промежуточного продукта (5).

а) Получение

Смесь метилового эфира 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (0,020 моль), 1,3-дибромпропана (40 мл) и ЭГЕА (6,6 мл) перемешивали в течение 2 ч при 140°С. Реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂ и затем промывали водой. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в ΌΓΡΕ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 3,770 г промежуточного продукта (65).

- 20 017215

Ь) Получение промежуточного продукта (66).

Смесь промежуточного продукта (65) (0,020 моль) в СН₃ХН₂ в метаноле (2 М) (60 мл) перемешивали в течение 24 ч при 50°С в герметизированном сосуде. Растворитель реакционной смеси выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (стандартное градиентное элюирование с буфером NН₄НСΟ₃). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 5 г промежуточного продукта (66).

с) Получение промежуточного продукта (67).

Ди-трет-бутилдикарбонат (0,020 моль) в СН₂С1₂ (р.а.) (20 мл) добавляли капля за каплей к смеси промежуточного продукта (66) (0,0175 моль) и ΌΦΕΑ (0,020 моль) в СН₂С1₂ (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали дважды ледяной водой. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 7,2 г промежуточного продукта (67).

й) Получение промежуточного продукта (68).

Смесь промежуточного продукта (67) (0,0175 моль) и Ь1ОН-Н₂О (0,035 моль) в воде (50 мл) и диоксане (150 мл) перемешивали в течение 2 ч при 50°С и затем на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 50°С и затем на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в холодной воде и затем нейтрализовали 1н. НС1 (водный раствор) (135 мл). Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 5,53 г промежуточного продукта (68).

е) Получение промежуточного продукта (69).

НВТи (0,015 моль) добавляли порциями к перемешиваемой смеси промежуточного продукта (68) (0,0147 моль) и ΌΡΕΑ (0,030 мл) в ДМФА (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на бане Ε!ΟН/лед. К реакционной смеси добавляли порциями 10 мл раствор ΝΉ₃ в диоксане (0,5 М) (0,030 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч на ледяной бане. Затем реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в ледяной воде с некоторым количеством ί.Ή₃0Ν. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 5,3 г промежуточного продукта (69).

1) Получение промежуточного продукта (70).

Смесь промежуточного продукта (69) (0,003 моль) и пиперазина (0,009 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь выливали в воду и затем нейтрализовали 1н. водным раствором НС1 и уксусной кислотой. Эту смесь экстрагировали СН2С12. Растворитель отделенного водного слоя выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, от 90/10 до 50/50). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 0,8 г промежуточного продукта (70).

Смесь метилового эфира 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (0,1 моль), 2-(3бромпропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,1 моль) и йодида калия (каталитическое количество) в Ό1ΡΕΑ (16,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 130°С. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси снова добавляли 2-(3-бромпропил)-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (0,056 моль) и Ό!ΡΕΑ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 130°С.

- 21 017215

Реакционную смесь выливали в воду и затем перемешивали в воде (200 мл) и СΗзСN (200 мл). Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 26,1 г промежуточного продукта (71).

Ь) Получение промежуточного продукта (72).

Смесь промежуточного продукта (71) (0,027 моль) и ИН₄ОН (110 мл) перемешивали в течение 2 ч при 125°С в микроволновой печи. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящей смеси СΗзΟΗ/СΗзСN и затем перемешивали на протяжении ночи. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 8,17 г промежуточного продукта (72).

с) Получение промежуточного продукта (73).

Смесь промежуточного продукта (72) (0,020 моль), ацетилацетата (40 мл) и СН₂С1₂ (6,6 мл) перемешивали в течение 2 ч при 140°С. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и затем промывали водой. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, от 100/0 до 99,1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в ΌΙΡΕ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 3,76 г промежуточного продукта (73).

ά) Получение промежуточного продукта (74).

Смесь промежуточного продукта (73) (0,013 моль) и пиперазина (0,039 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (13 мл) перемешивали в течение 20 ч при 140°С. К реакционной смеси добавляли еще некоторое количество пиперазина (0,0395 моль) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 140°С. Реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду (200 мл). Реакционную смесь фильтровали и остаток выгружали. Фильтрат нейтрализовали уксусной кислотой. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 2,42 г промежуточного продукта (74).

Пример А.26.

а) Получение промежуточного продукта (75).

ВВг₃ (50 мл) медленно по каплям на протяжении 15 мин добавляли к раствору 2-бром-1-хлор-4метоксибензола (0,448 моль) в СН₂С1₂ (600 мл), перемешиваемому при -20°С. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -20°С, затем ее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, получая при этом 85 г промежуточного продукта (75).

Ь) Получение промежуточного продукта (76).

Ацетилхлорид (0,036 моль) добавляли медленно к раствору промежуточного продукта (75) (0,024 моль) и Εΐ₃Ν (0,024 моль) в сухом СН₂С1₂ (60 мл). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, промывали 2,5 М водным раствором №1ОН. затем 2,5 М водным раствором НС1. Органический слой отделяли, сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 4,9 г промежуточного продукта (76).

с) Получение промежуточного продукта (77).

Колбу загружали промежуточным продуктом (76) (0,24 моль) и комплексом уксусная кислотатрифторид бора (2:1) (320 мл). Реакционный раствор перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь (содержащую осадок) распределяли между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагировали дважды СН2С12. Органические слои объединяли, промывали водой, затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 33 г промежуточного продукта (77).

ά) Получение промежуточного продукта (78).

Колбу загружали промежуточным продуктом (77) (0,008 моль), Рй₂(йЬа)₃ (0,366 г), ΒΙΝΑΡ (0,398 г) и С§₂СО₃ (0,012 моль). Затем добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,012 моль). Смесь растворяли в

- 22 017215

ДМФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 13 ч при 120°С. Смесь разбавляли этилацетатом (3х). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (2х). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта делали щелочными (рН 8-9) добавлением твердого №1НС0₃. Добавляли хлорид натрия. Водную фазу промывали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали водой (2х), сушили (Ыа₂80₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток сушили в высоком вакууме, получая при этом 2,16 г промежуточного продукта (78).

Пример А.27.

Получение промежуточного продукта (79).

Колбу загружали промежуточным продуктом (77) (0,012 моль), Рй₂(йЬа)₃ (0,549 г), ΒΓΝΑΡ (0,597 г) и С§₂С0₃ (0,018 моль). Затем добавляли 1-метилпиперазин (0,018 моль). Смесь растворяли в ДМФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 13 ч при 120°С. Смесь разбавляли этилацетатом (3х). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (3х). Водную фазу промывали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, затем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Органическую смесь после очистки насыщали хлоридом натрия. Водную фазу промывали 1н. №10Н и этилацетатом (2х). Органический слой отделяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме, получая при этом 1 г промежуточного продукта (79).

Пример А.28.

промежуточного продукта (80).

Получение

Колбу загружали промежуточным продуктом (77) (0,012 моль), Рй₂(йЬа)₃ (0,549 г), ΒΙΝΑΡ (0,597 г) и С§₂С0₃ (0,018 моль). Затем добавляли 2-метоксиэтанамин (0,018 моль). Смесь растворяли в ДМФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 13 ч при 120°С. Смесь разбавляли этилацетатом (3х). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (3х). Водную фазу промывали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, затем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Органическую смесь после очистки насыщали хлоридом натрия. Водную фазу промывали 1н. №10Н и этилацетатом (2х). Органический слой отделяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме, получая при этом 0,600 г промежуточного продукта (80).

Пример А.29.

а) Получение промежуточного продукта (81).

2,6-Диметилбензойную кислоту (0,0666 моль) растворяли в сухом СН₂С1₂ (150 мл). Добавляли каплю ДМФА. В атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляли тионилхлорид (0,33 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили (в вакууме, создаваемом масляным насосом), получая при этом промежуточный хлорангидрид кислоты, который растворяли в сухом СН₂С1₂ (30 мл), получая при этом раствор (I). Раствор (I) добавляли к раствору 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декан-8-этанамина (0,0733 моль) и Εΐ₃Ν (0,0666 моль) в сухом СН₂С1₂ (150 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали, промывали насыщенным водным раствором NаНС0₃ (30 мл), промывали водой (30 мл), сушили (№₂80₄), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая при этом 23 г промежуточного продукта (81).

Ь) Получение промежуточного продукта (82).

Смесь промежуточного продукта (81) (0,066 моль) и НС1 (80 мл) в воде (160 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь выливали в лед. Эту смесь делали щелочной до рН 9 добавлением №₂С0₃, затем экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой фильтровали и обрабатывали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме, получая при этом 17,20 г промежуточного продукта (82).

- 23 017215

Пример А.30.

Получение промежуточного продукта (83).

Раствор 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (0,0320 моль), К₂СО₃ (8,87 г) и йодида натрия (0,24 г) в ДМФА (60 мл) перемешивали. Добавляли 2-бромпропан (0,0320 моль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали водой. Органический слой упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: СН2С12/гептан, 98/2). Фракции продукта собирали, растворитель выпаривали, получая при этом 0,55 промежуточного продукта (83).

Пример А.31.

Получение промежуточного продукта (84).

1-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (0,054 моль), промежуточный продукт (23) (0,067 моль) ЫаНСОз (9 г) растворяли в сухом СН₂С1₂. Растворитель выпаривали. Реакционную смесь нагревали течение 8 ч при 120°С, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли СН₂С1₂. Органическую смесь промывали водой. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 14,6 г промежуточного продукта (84).

Пример А.32.

Получение промежуточного продукта (85).

Смесь метилового эфира метилового эфира 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (0,069 моль), 1-бром-3-метоксипропана (0,088 моль) и ΌΙΡΕΛ (0,069 моль) перемешивали в течение 2 ч при 150°С. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли СН2С12. Раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли и затем снова водой. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь петролейный эфир/СН2С12, от 1/1 до 0/1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая при этом 10 г промежуточного продукта (85).

Ь) Получение промежуточного продукта (86).

ЫОН в воде (1 М) (80 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта (85) (0,0279 моль) в ТГФ (120 мл) и затем смесь перемешивали на протяжении ночи при 40°С.

Растворитель выпаривали. Концентрат нейтрализовали до рН 7. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 4,5 г промежуточного продукта (86).

с) Получение промежуточного продукта (87).

Реакцию проводили в потоке азота. 4-Метилморфолин (0,0370 моль) добавляли к раствору промежуточного продукта (86) (0,0340 моль) в сухом СН₂С1₂ (100 мл). Затем к реакционной смеси медленно добавляли 2-метилпропилхлорформиат и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси при 0°С в течение 30 мин добавляли Ν^. Растворитель выпаривали, получая при этом 10 г промежуточного продук-

Раствор промежуточного продукта (87) (0,0370 моль) и пиперазина (0,370 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (200 мл) перемешивали при 140°С в течение 14 ч. Растворитель выпаривали. К сырому продукту добавляли воду и эту смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Отделенный органический

- 24 017215 слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (элюент: смесь петролейный эфир/СН₂С1₂, от 50/50 до 0/100). Фракции требуемого продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 7 г промежуточного продукта (88).

Циклопентанол (0,2400 моль), 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,1400 моль) и гидроксид калия (0,9600 моль) растворяли в СН₂С1₂ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь промывали водой. Органические слои собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 21,5 г промежуточного продукта (89).

Ь) Получение промежуточного продукта (90).

1-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (0,0550 моль) растворяли в ДМСО (150 мл), добавляли промежуточный продукт (89) (0,0660 моль) и NаΗСОз (11 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Добавляли воду. Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, получая при этом промежуточный продукт (90).

Пример А.34.

Получение промежуточного продукта (91).

Смесь №[5-(ацетилокси)-2-метилфенил]ацетамида (0,087 моль), трихлорида алюминия (0,27 моль) и хлорида натрия (4 г) перемешивали при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли лед. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли выпариванием. Остаток сушили в вакууме, получая при этом 9 г промежуточного продукта (91).

Пример А.35.

а) Получение промежуточного продукта (92).

Смесь 5-хлор-4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты (0,0420 моль), промежуточного продукта (23) (0,0730 моль) и К₂СО₃ (10,1 г) в ДМСО (200 мл) перемешивали при 125°С. Растворитель выпаривали. Остаток промывали водой и СН2С12. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали, получая при этом 15 г промежуточного продукта (92).

Ь) Получение промежуточного продукта (93).

Смесь промежуточного продукта (92) (0,0375 моль), 2н. ЫОН (500 мл) и ТГФ (150 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли НС1 до рН между 6 и 7. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали, получая при этом 10 г промежуточного продукта (93).

Ди-1Н-имидазол-1-илметанон (0,0143 моль) добавляли в виде порций к перемешиваемому раствору промежуточного продукта (93) (0,0119 моль) в сухом СН₂С1₂ (150 мл) и смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь добавляли по каплям к раствору Ν^ в

- 25 017215 метаноле (7н.) (200 мл) в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, получая при этом промежуточный продукт (94).

б) Получение промежуточного продукта (95).

Смесь промежуточного продукта (94) (0,0130 моль) и пиперазина (0,1169 моль) в 1-метил-2пирролидиноне (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Пиперазин и 1-метил-2-пирролидинон выпаривали (вакуум). Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: от смеси петролейный эфир/СН₂С1₂, 50/50, до СН₂С1₂ и затем смесь СН₂С1₂/этилацетат, 4/1). Фракции нужного продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 4,1 г промежуточного продукта (95).

Пример А.36.

Получение промежуточного продукта (96).

Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 4-[[4-(аминокарбонил)-2-хлор-5-метоксифенил]амино]-1пиперидинкарбоновой кислоты (0,021 моль) и пиперазина (0,063 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (21 мл) перемешивали в течение 16 ч при 140°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в смесь лед-вода (300 мл). Смесь подкисляли до рН±4 уксусной кислотой. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, затем растворяли в СН2С12. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме, получая при этом 7,3 г промежуточного продукта (96).

Пример А.37.

а) Получение ^{С| ΝΗί} промежуточного продукта (97).

Раствор 1-хлор-2,5-пирролидиндиона (0,2270 моль) в ДМФА добавляли по каплям к раствору метилового эфира 4-амино-2-гидроксибензойной кислоты (0,2510 моль) в ДМФА и перемешивали на протяжении ночи при 40°С. Растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции нужного продукта собирали и промывали водным раствором №₂СО₃ до достижения рН 8-9. Добавляли СН2С12 (1000 мл). Отделенный органический слой дважды промывали водой, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 14 г промежуточного продукта (97).

Ь) Получение промежуточного продукта (98).

Раствор промежуточного продукта (97) (0,0496 моль) в СН₃ОН (600 мл), насыщенный ΝΉ₃, перемешивали в автоклаве при 125°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток промывали ΌΙΡΕ, получая при этом 8,5 г промежуточного продукта (98).

Пример А.38.

а) Получение он промежуточного продукта (99).

1-(2,4-Дигидрокси-5-метилфенил)этанон (0,0120 моль) и 2-бромпропан (0,0120 моль) растворяли в 2-бутаноне (8 мл). Добавляли К₂СО₃ (0,0210 моль), йодид калия (каталитическое количество) и ДМСО (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 40°С и разбавляли водой (22 мл). Продукт экстрагировали толуолом (2 раза по 30 мл). Рас-

ганический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,3 г промежуточного продукта (99).

Пример А.39.

Получение 'С1 промежуточного продукта (100).

- 26 017215

К хорошо перемешиваемой смеси 20% №ЮН (водный раствор) (500 мл) и бензола (200 мл) при +5°С добавляли гидробромид 2-бромэтанамина (0,3300 моль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при +3°С (баня лед-соль); затем в течение 20 мин добавляли раствор 2,6-дихлорбензоилхлорида (0,3320 моль) в бензоле (50 мл), поддерживая температуру ниже +7°С. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 15 мин при 20°С. Осажденный продукт отделяли фильтрованием, промывали водой (5x200 мл) до рН приблизительно 7, сушили и затем растворяли в СΗзСN (200 мл); раствор обрабатывали активированным углем, концентрировали до 135 г и давали продукту возможность кристаллизоваться в течение 15 ч при +25°С и затем в течение 2 ч при -10°С. Кристаллы декантировали, сушили в вакууме, затем растирали до степени мелкозерненного порошка и сушили при 100°С и 5,665 Па (0,05 мм Нд) в течение 1 ч, получая при этом 82 г промежуточного продукта (100) (т. пл.: 110-111°С).

Пример А.40.

а) Получение промежуточного продукта (101).

Смесь промежуточного продукта (91) (0,0220 моль), 1,1-диметилэтилового эфира 4-оксо-1пиперидинкарбоновой кислоты (0,0250 моль) и пирролидина (0,0480 моль) в метаноле (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между СН₂С1₂ и 1н. №ЮН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ и ί.Ή₃ί.'Ν. отделяли фильтрованием, затем сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 3,5 г промежуточного продукта (101).

Ь) Получение промежуточного продукта (102).

Промежуточный продукт (101) (0,0130 моль) в ТГФ (100 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (0,0170 моль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 мин. Добавляли 1-бром-3-метоксипропан (0,0250 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Добавляли дополнительный 1-бром-3-метоксипропан. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между СН2С12 и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 4,5 г промежуточного продукта (102).

Смесь промежуточного продукта (102) (0,0100 моль), 6н. НС1 (17 мл) и ЕЮН (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали и ЕЮН выпаривали. Водный слой делали щелочным 50% №ЮН (при охлаждении). Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,8 г промежуточного продукта (103).

Пример А.41.

а) Получение промежуточного продукта (104).

Промежуточный продукт (101) (0,0103 моль) в ТГФ перемешивали в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (0,0120 моль) и смесь затем перемешивали при 40°С в течение 15 мин. Затем добавляли йодметан (0,0200 моль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси СН2С12/вода. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 3 г промежуточного продукта (104).

Ь) Получение промежуточного продукта (105).

- 27 017215

Смесь промежуточного продукта (104) (0,0075 моль), 6н. НС1 (15 мл) и ЕЮН (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, ЕЮН выпаривали, остаток делали щелочным 50% №ОН при охлаждении. Эту смесь экстрагировали СН₂С1₂, органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΓΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме, получая при этом 1,9 г промежуточного продукта (105).

Пример А.42.

а) Получение ^ΝΗ! промежуточного продукта (106).

К смеси промежуточного продукта (101) (0,0050 моль) и ЕЮН (25 мл) добавляли 6н. НС1 (7 мл) и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель ЕЮН выпаривали. Водный кислотный концентрат делали щелочным 50% №ЮН при охлаждении на ледяной бане. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 1 г промежуточного продукта (106).

Ь) Получение промежуточного продукта (107).

Смесь ди-трет-бутилдикарбоната и СНС13 (5 мл) добавляли к смеси промежуточного продукта (106) (0,0040 моль) и СНС1₃ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§р₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ЭБРЕ и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 1 г промежуточного продукта (107).

с) Получение промежуточного продукта (108).

Циклопентанкарбоксальдегид (0,0080 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (107) (0,0060 моль), СН2С12 (120 мл) и уксусной кислоты (1,2 мл), затем добавляли изопропоксид титана (избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли NаΒΗзСN (0,5 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь промывали 1н. раствором №ЮН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ЭГРЕ, получая при этом 2,5 г промежуточного продукта

К смеси промежуточного продукта (108) (0,0060 моль) и СНС1₃ (25 мл) на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток промывали смесью СН₂С1₂/1н. №ОН, затем органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,8 г промежуточного продукта (109).

Пример А.43.

Получение промежуточного продукта (110).

1-(2,4-Дигидрокси-5-метилфенил)этанон (0,024 моль) и бромциклопентан (2,7 мл) растворяли в 2бутаноне (16 мл). Добавляли К₂СО₃ (5,8 г), йодид калия (каталитическое количество) и ДМСО (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 40°С и разбавляли водой (50 мл). Продукт экстрагировали толуолом (дважды по 30 мл). Раствор в толуоле промывали 0,5н. №ОН (дважды по 20 мл), 1н. НС1 (один раз 20 мл) и водой (дважды по 20 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 3,5 г промежуточного продукта (110).

Пример А.44.

- 28 017215

Получение промежуточного продукта (111).

1-(2,4-Дигидрокси-5-метилфенил)этанон (0,018 моль) и промежуточный продукт (23) (0,019 моль) растворяли в 2-бутаноне (12 мл). Добавляли Κ^Ο₃ (4,4 г), йодид калия (каталитическое количество) и ДМСО (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником на протяжении ночи. Смесь охлаждали до 40°С и разбавляли водой (50 мл). Продукт экстрагировали толуолом (2 раза по 30 мл). Раствор в толуоле промывали 0,5н. ΝαΟΗ (дважды по 20 мл), 1н. ΗΟΊ (один раз 20 мл) и водой (дважды по 20 мл). Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 4,9 г промежуточного продукта (111).

Пример А.45.

а) Получение промежуточного продукта (112).

Промежуточный продукт (101) (0,013 моль) в ТГФ (150 мл) перемешивали в потоке азота. Добавляли гидрид натрия (0,017 моль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 мин. Добавляли 3-бром-1-пропанол (0,025 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, затем охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между СИ₂С1₂ и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ΟΗ₂Ο₂/0Η₃ΟΗ, 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,8 г промежуточного продукта

Смесь промежуточного продукта (112) (0,004 моль) и 6н. ΗΟΊ (5,4 мл) в ΕΐΟΗ (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель этанол выпаривали. Водный концентрат делали щелочным 50% ΝαΟΗ. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в смеси СИ₂С1₂ (+ СН₃ОН) /немного воды + хлорид натрия. Смесь перемешивали и фильтровали. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 0,7 г промежуточного продукта (113).

Пример А.46.

а) Получение промежуточного продукта (114).

К смеси 1-(2,4-дигидрокси-5-метилфенил)этенона (12,035 ммоль) и этилового эфира 4-[[(4метилфенил)сульфонил]окси]циклогексанкарбоновой кислоты (12,035 ммоль) в 2-бутаноне (8 мл) добавляли йодид калия (каталитическое количество), карбонат калия (3 г) и ДМСО (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и охлаждали. Добавляли воду, реакционную смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали 1н. гидроксидом натрия, сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,7 г промежуточного продукта (114).

Пример А.47.

а) Получение промежуточного продукта (115).

2-Гидрокси-5-метилбензойную кислоту (328,6 ммоль) растворяли в серной кислоте (концентрированная, 175 мл). Смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли смесь азотной кислоты (концентрированной, 15,2 мл) и серной кислоты (концентрированной, 15,2 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение еще 7 ч. Смесь фильтровали и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (100 мл, х3), сушили (Να₂8Ο₄), фильтровали, выпаривали. Продукт сушили в вакууме при 60°С в течение 8 ч, получая при этом 30 г промежуточного продукта (115).

- 29 017215

b) Получение промежуточного продукта (116).

Промежуточный продукт (115) (152,17 ммоль) растворяли в СН₃ОН (150 мл). При 0°С добавляли серную кислоту (концентрированную, 30 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 60°С в течение 12 ч, получая при этом 13 г промежуточного продукта (116).

ЛГ

c) Получение ^мнг промежуточного продукта (117).

Промежуточный продукт (116) растворяли в ТГФ (165 мл). Добавляли NаНСО₃ (260,5 ммоль) с последующим добавлением воды (165 мл). Порциями добавляли №₂8₂О₄ (156,3 ммоль) с последующим добавлением СН3ОН (165 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в растворе НС1 (2н.). Остаток экстрагировали СН₂С1₂ (2x50 мл). Водный слой делали основным твердым NаНСО₃ до рН 8 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (50 млх3) и сушили (№₂8О₄), фильтровали, выпаривали, получая при этом 6,6 г промежуточного продукта (117).

ά) Получение промежуточного продукта (118).

Газообразный аммиак вводили в СН3ОН при -78°С в течение 1,5 ч для получения раствора N43/04^^ который применяли непосредственно в данной реакции. Промежуточный продукт (117) растворяли в растворе N4^04^^ Смесь перемешивали при 125°С в автоклаве в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении при 50°С. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование: смесь петролейный эфир/этилацетат, от 15/0 до 4/1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали. Продукт сушили в вакууме при 60°С в течение 12 ч, получая при этом 4 г промежуточного продукта (118).

Пример А.48.

а) Получение промежуточного продукта (119).

Метиловый эфир 2-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (137,2 ммоль) растворяли в толуоле (600 мл). По каплям добавляли сульфурилхлорид (22,2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем нагревали до 60°С в течение 6 ч. Добавляли воду (100 мл) и рН смеси регулировали до 7 добавлением №-ьСО₃. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из диоксана, получая при этом 7,6 г чистого продукта. Затем маточный раствор упаривали досуха и остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на КР-18 (элюент: СН₃С№/вода, от 45/55 до 85/15, об./об., с 0,1% СЕ₃СООН). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 9,6 г чистого продукта. Две порции чистого продукта объединяли, получая при этом 17,2 г промежуточного продукта (119), который применяли в следующей стадии.

Ь) Получение промежуточного продукта (120).

Промежуточный продукт (119) (35,09 ммоль) растворяли в насыщенном растворе аммиака в СН₃ОН (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при 125°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали смесью петролейного эфира (20 мл) и изопропилового простого эфира (20 мл). Остаток отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 6,2 г промежуточного продукта (120).

Пример А.49.

а) Получение

промежуточного продукта (121).

- 30 017215

Метиловый эфир 2,4-дигидроксибензойной кислоты (892,9 ммоль) растворяли в ДМФА (1200 мл). Добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (892,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: СНзС№/Н₂О, от 30/70 до 60/30 с 0,1% СЕ₃СООН). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Продукт сушили в вакууме при 50°С в течение 12 ч, получая при этом 45 г промежуточного продукта (121).

άχο

b) Получение ^С| промежуточного продукта (122).

Промежуточный продукт (121) (148,08 ммоль) растворяли в ДМФА (350 мл). Добавляли йодид натрия (7,40 ммоль) и №₂СО₃ (296,15 ммоль). При 25°С в течение 30 мин добавляли раствор бромциклопентана (296,15 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 25°С, №ьСО₃ отделяли фильтрованием. Фильтрат промывали 2н. раствором №1ОН (200 мл). Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата, получая при этом 21,5 г промежуточного продукта (122).

0Хо

c) Получение промежуточного продукта (123).

Газообразный аммиак пропускали через СН₃ОН на бане сухой лед/ацетон в течение 30 мин для получения раствора ЯН₃/СН₃ОН.

В растворе NΗ₃/СΗ₃ΟΗ (1000 мл) растворяли промежуточный продукт (122) (70,1832 ммоль). Смесь перемешивали при 125°С и 3 МПа в автоклаве в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат, 1:1, об./об.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 50°С в течение 24 ч, получая при этом 16,4 г промежуточного продукта (123). Пример А.50.

а) Получение промежуточного продукта (124).

Промежуточный продукт (121) (98,7 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл). Добавляли 2бромпропан (197 ммоль), йодид натрия (4,9 ммоль) и К₂СО₃ (197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. К₂СО₃ отделяли фильтрованием. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН₂С1₂ (200 мл). Смесь промывали водой (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: петролейный эфир/СН₂С1₂, от 99/1 до 30/1). Фракции продукта собирали и сушили, получая при этом 6,1 г промежуточного продукта (124).

Ь) Получение промежуточного продукта (125).

Промежуточный продукт (124) (24,9 ммоль) растворяли в насыщенном растворе аммиака в СН3ОН (180 мл). Реакционную смесь перемешивали при 125°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали смесью петролейного эфира (20 мл) и изопропилового (20 мл). Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 5,4 г промежуточного продукта (125).

Смесь 1-(2-гидрокси-5-метил-3-нитрофенил)этенона (92 ммоль), 1,1-диметилэтилового эфира 4оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (110 ммоль) и пирролидина (220 ммоль) в СН3ОН (600 мл) перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΩΦΕ, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 17 г промежуточного продукта (126).

- 31 017215

Ь) Получение промежуточного продукта (127).

Промежуточный продукт (126) (44 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл) и смесь гидрировали при 25°С с применением Ρ6/ί.' (10%) (3 г) в качестве катализатора и в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (3 эквивалента) реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали досуха, остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 14 г промежуточного продукта (127).

с) Получение промежуточного продукта (128).

Изопропоксид титана (10 мл) добавляли к смеси промежуточного продукта (127) (5,7 ммоль), СН2С12 (120 мл) и СН3СООН (1,2 мл). Добавляли циклопентанкарбоксальдегид (7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли NаΒН₃СN (0,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, промывали водой, сушили Мд§О₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/СН3ОН, 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,7 г промежуточного продукта (128).

б) Получение промежуточного продукта (129).

К смеси промежуточного продукта (128) (4 ммоль) и СНС13 (20 мл) на ледяной бане добавляли СР₃СООН (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали смесью СН₂С1₂/1н. №ОН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме, получая при этом 0,66 г промежуточного продукта (129).

Изопропоксид титана (10 мл) добавляли к смеси промежуточного продукта (127) (7,2 ммоль), СН₂С1₂ (120 мл) и СН₃СООН (1,2 мл). Добавляли циклопентанон (7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли NаΒН₃СN (0,6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, промывали водой, сушили Мд§О₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/СН3ОН, 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 2,8 г промежуточного продукта

К смеси промежуточного продукта (130) (6,7 ммоль) и СНС1₃ (40 мл) на ледяной бане добавляли СР₃СООН (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нейтрализовали насыщенным раствором NаНСО₃. Органический слой отделяли, сушили Мд§О₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, получая при этом 1,5 г промежуточного продукта (131).

Тетрагидро-4Н-пиран-4-он (10 ммоль) добавляли к смеси промежуточного продукта (127) (5,7

- 32 017215 ммоль) и СН2С12 (120 мл) и уксусной кислоты (1,2 мл). Добавляли изопропоксид титана (12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли №1ВН₃С'^ (0,7 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, промывали водой, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (СН₂С1₂/СН₃ОН, 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 2,2 г

СР₃СООН (17 мл) добавляли к смеси промежуточного продукта (132) (5,3 ммоль) и СНС1₃ (30 мл) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором №НСО₃. Органический слой отделяли, сушили Мд§О₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, получая при этом 1 г промежуточного продукта (133).

Пример А.54.

а) Получение промежуточного продукта (134).

Смесь промежуточного продукта (127) (8,7 ммоль) и параформа (0,26 г) в СН₃ОН гидрировали с применением 10% Ρά/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме, получая при этом 2 г промежуточного продукта (134).

Ь) Получение промежуточного продукта (135).

Промежуточный продукт (134) (5,5 ммоль) перемешивали в СНС1₃ (30 мл). К смеси на ледяной бане добавляли СР₃СООН (18 мл). Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение одного часа. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,55 г промежуточного продукта (135). Этот продукт применяли без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору промежуточного продукта (127) (8,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (26 мл) в атмосфере Ν₂ добавляли 2-метокси-1-пропен (13 ммоль), уксусную кислоту (0,5 мл) и ЫаВН(ОАс)₃(2,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь промывали 1н. №1ОН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,8 г промежуточного продукта (136).

Ь) Получение промежуточного продукта (137).

Промежуточный продукт (136) (4,7 ммоль) перемешивали в СНС1₃ (25 мл). К смеси на ледяной бане добавляли СР₃СООН (14 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ при охлаждении. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 1,3 г промежуточного продукта (137).

Пример А.56.

- 33 017215

4-Хлор-2-метоксифенол (63,058 ммоль) растворяли в БΕ₃НОΑС (72 мл). Смесь нагревали до 135°С в течение 24 ч. После охлаждения до 40°С смесь выливали в лед. Смесь экстрагировали (СН₂С1₂). Органические слои промывали водой. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10 г) очищали колоночной хроматографией (СН₂С1₂/гептан, 70/30), получая при этом промежуточный продукт (138) и 4,9 г промежуточного продукта (139).

Пример А.57.

а) Получение промежуточного продукта (140).

Промежуточный продукт (107) (8,66 ммоль) растворяли в СН₂С1₂. Добавляли триэтиламин (9,526 ммоль) и циклопентанацетилхлорид (9,526 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали (СН2С12) и органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток применяли как таковой, получая при этом 4,5 г промежуточного продукта (140).

Ь) Получение промежуточного продукта (141).

Промежуточный продукт (140) (4,38 ммоль) растворяли в Б1ОН (30 мл). Добавляли НС1 (6 М, 43,804 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием, промывали ΌΣΡΕ и сушили. Остаток применяли неочищенным, получая при этом 1,66 г промежуточного продукта (141).

Другие промежуточные соединения, которые применяли при получении конечных соединений, являются известными соединениями, такими как 2-гидрокси-4-метоксибензамид, 2-ацетил-4-хлор-5метилфенил, 2-гидрокси-4-ацетамидо-5-хлорбензамид, 5-хлор-2,4-дигидроксибензамид, 2-ацетил-5аминофенол, 2-ацетилфенол, 2-ацетил-4,5-диметилфенол, 2-ацетил-4-метилфенол, 2-ацетилбензол-1,3диол, 2-ацетил-5-этоксифенол, 2-ацетил-4-метоксифенол, 1-(2-этил-6-метоксифенил)этанон, 1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон, 1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)этанон, 1-(4-этокси-2-гидрокси-3метилфенил)этанон, 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)этанон, 1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон, 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)этанон, 4-амино-1-метилпиперидин, 1-(3,5-дихлор-2-гидроксифенил)этанон, 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этанон, 1-(5-этокси-2-гидроксифенил)этанон, 1-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)этанон, 1-(2,6-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон, 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанон, 1-[2гидрокси-6-(2-пропенилокси)фенил]этанон, 1-(2-гидрокси-4-метилфенил)этанон, 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)этанон, 1-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)этанон, 1-(3-амино-2-гидрокси-5-метилфенил)этанон, 1-[2-гидрокси-3-метил-4-(фенилметокси)фенил]этанон, 1-(3,5-дифтор-2-гидроксифенил)этанон, 1-(5этил-2-гидроксифенил)этанон, 1-[2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил]этанон, 1-(2-гидрокси-3,6-диметоксифенил)этанон, 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанон, 1-(2-гидрокси-5-нитрофенил)этанон, 1-(2-фтор6-гидроксифенил)этанон, 1-трет-бутоксикарбонил)-4-аминопиперидин, 1,1-диметилэтиловый эфир Ν-(3ацетил-2-гидрокси-5-метилфенил)карбаминовой кислоты, 1-(3-хлор-2-гидроксифенил)этанон, 3-метокси1-пропанамин, Ы-(4-ацетил-3-гидроксифенил)ацетамид, тетрагидро-2Н-пиран-4-амин, ангидрид трифторуксусной кислоты, гидрохлорид циклопентанметанамина, 2'-гидрокси-3'-метокси-5'-метилацетофенон, 2',3'-дигидрокси-5'-метилацетофенон и 3-амино-5-хлор-2-гидроксибензамид.

В. Получение конечных соединений пример В.1.

Получение

соединения (1).

- 34 017215

2,6-Дихлорбензоилхлорид (0,00723 моль) добавляли капля за каплей при комнатной температуре в течение 5 мин к смеси промежуточного продукта (5) (0,00482 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,024 моль) в СН₂С1₂ (20 мл) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СΗ₂С1₂/(СΗзОΗ/NΗз), 95/5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток осаждали в ΌΙΡΕ и осадок отделяли фильтрованием, получая при этом 0,710 г соединения (1).

Пример В.2.

Получение соединения (2).

Смесь соединения (1) (0,0021 моль) и формальдегида (0,124 г ) в ТГФ (50 мл) и метаноле (100 мл) гидрировали с применением платины на угле (5%; 0,3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,3 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из СΗ₃СN и осадок отделяли фильтрованием, получая при этом 0,143 г соединения (2).

Пример В.3.

Получение соединения (3).

Пирролидин (0,0009 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (8) (0,00 9 моль) и промежуточного продукта (9) (0,009 моль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч с применением устройства для отделения воды Дина-Старка. Толуол выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН2С12. Эту смесь промывали водой, промывали насыщенным раствором соли и затем снова промывали водой. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в ΌΙΡΕ и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 0,151 г

соединения (17).

№1ВН₄ (0,00055 моль) добавляли к раствору соединения (7) (0,00046 моль) в ЕЮН (5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 50°С. Реакционную смесь гасили N^01. Эту смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 0,190 г соединения (17).

Пример В.5.

Получение соединения (10).

Соединение (17) (0,00039 моль) и триэтилсилан (0,0039 моль) в трифторуксусной кислоте (0,00235 моль) и СН2С12 (5 мл) нагревали на протяжении ночи при 60°С в герметизированной трубке. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН₂С1₂. Эту смесь промывали водным раствором ХН₃ и промывали водой. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 97/3). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 0,089 г соединения (10).

Пример В.6.

- 35 017215

Получение соединения (22).

Смесь соединения (21) (0,0167 моль), 1,1-диметилэтилового эфира 4-[[(4-метилфенил)сульфонил] окси]-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,02 83 моль) и К₂СО₃ (6,9 г) в СΗ₃СN перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (200 мл). Эту смесь экстрагировали СН₂С1₂ (3х150 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли СΗ₃СN (50 мл). Неочищенный маслянистый раствор оставляли для стояния и образовавшийся белый осадок отделяли фильтрованием, промывали ΌΙΡΕ и сушили, получая при этом 6,16 г соединения (22).

Пример В.7.

Получение соединения (23).

Соединение (22) (0,0092 моль) растворяли в СН2С12 (100 мл). По каплям добавляли раствор трифторуксусной кислоты в СН₂С1₂ (50%) (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 (100 мл). Органический раствор промывали 1н. №ОН, затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток осаждали в ΌΙΡΕ, осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум, 50°С), получая при этом 3,28 г соединения (23).

Эту реакцию можно также проводить с применением НС1, растворенного в изопропаноле или диоксане.

Соединение (99) получали аналогично, исходя из соединения (103), с применением НС1, растворенного в диоксане.

Соединение (23) (0,00264 моль) растворяли в метаноле (20 мл). В виде одной порции добавляли формальдегид (0,00792 моль) с последующим добавлением NаΒΗ(ΟΑс)з (95%) (0,0792 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 55°С. Добавляли дополнительный NаΒΗ(ΟΑс)з (95%) (1 г) (выделение газа на протяжении 10 мин). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл) и 1н. №1ОН (до 50 мл). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток осаждали в ΌΙΡΕ, затем осадок отделяли фильтрованием и сушили (50°С, на протяжении ночи, при пониженном давлении), получая при этом 0,984 г соединения (26).

соединения (27).

Соединение (23) (0,00176 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,00880 моль) растворяли в СН₂С1₂ и раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли ацетилхлорид (0,00352 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 0°С. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12, раствор промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток (сырое масло) кристаллизовали из ΟΉ,Ο'Ν. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 0,825 г соединения (27).

Пример В.10.

- 36 017215

Получение соединения (43).

Смесь соединения (42) (0,00173 моль) и СН₂С1₂ (11 мл) перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли смесь трифторуксусной кислоты (4 мл) и СН₂С1₂ (р.а.) (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси вода/СН₃СN и подщелачивали 1н. №1ОН. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 0,501 г соединения (43).

Пример В.11.

Получение соединения (45).

1-(2-Гидроксифенил)этанон (0,021 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта (8) (0,013 моль) и пирролидина (0,043 моль) в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°С, затем охлаждали. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 (200 мл). Органический раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 200/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из 0Ή₃0'Ν. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 2,6 г соединения (45).

Соединение (103) получали аналогично с применением промежуточных продуктов (8) и (84).

Пример В.12.

соединения (88).

Получение

Реакцию проводили в микроволновой печи. Соединение (87) (0,00549 моль), Рй(ОАс)₂ (0,24 г), ΒΣΝΑΡ (0,27 г) и С§₂СО₃ (0,01097 моль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (60 мл). Затем добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,01097 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 110°С. Растворитель выпаривали. Остаток разбавляли СН2С12, затем раствор промывали водой (2х), сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток подкисляли смесью НС1/1,4-диоксан. Соль отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 0,48

соединения (91).

Соединение (74) (0,0107 моль) растворяли в метаноле (150 мл). Добавляли никель Ренея (каталитическое количество). Смесь гидрировали в течение 12 ч. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане и превращали в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) смесью НС1/2пропанол. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум), получая при этом 0,75 г соединения (91).

Реакцию проводили в атмосфере азота. Соединение (58) (0,0065 моль) растворяли в СН2С12 и охлаждали до -20°С. При -20°С добавляли ВВг₃ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при

- 37 017215 комнатной температуре. Добавляли воду (гашение ВВг₃). рН регулировали до рН 7 добавлением К₂СО₃. Добавляли СН₂С1₂. Смесь промывали водой (2х). Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и до насыщения добавляли хлорид натрия. Добавляли К₂СО₃ для установления рН до величины 9. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили (вакуумная печь), получая при этом 0,350 г соединения (93).

Пример В.15.

Получение соединения (96).

Соединение (83) (0,0110 моль) растворяли в СН₂С1₂ (400 мл). Добавляли ацетилацетат (0,0100 моль) и Е!₃К (6,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, затем насыщенным водным раствором №₂СО₃ и снова водой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом соединение (96).

Соединение (100) получали аналогично, исходя из соединения (99).

Пример В.16.

соединения (97).

Получение

К₂СО₃ ((0,0056 моль) и 1-бромбутан (0,0022 моль) добавляли к раствору соединения (121) (0,0022 моль) в ДМФА (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°С. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл). Эту смесь экстрагировали СН₂С1₂. Отделенный органический слой промывали водой. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая при этом 0,6 г соединения (97).

Пример В.17.

соединения (151).

Получение

Молекулярные сита 4 А (15 г) и затем РТ8А (0,0013 моль) добавляли к раствору промежуточного продукта (17) (0,0132 моль) и промежуточного продукта (82) (0,0158 моль) в толуоле (30 мл) и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч при 50°С. Толуол выпаривали (вакуум). Остаток растворяли в СН₂С1₂. Смесь промывали №1ОН (2н.) и затем промывали насыщенным раствором соли. Отделенный органический слой сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (элюент: петролейный эфир/ЕЮАс/(7н. ЯН₃ в метаноле), 100/100/1 и 0/50/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из Е!ОН и остаток отделяли фильтрованием, получая при этом 2,2 г соединения (151).

Соединение (135) получали аналогично с применением промежуточных продуктов (8) и (98).

соединения (106).

Смесь соединения (87) (0,0005 моль), ХН₂ОН-НС1 (0,0009 моль) и №1ОАс (0,075 г) в ЕЮН перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием и кристаллизовали из метанола, получая при этом соединение (106).

Пример В.19.

- 38 017215

Получение соединения (108).

Соединение (104) (0,0003 моль) растворяли в ТГФ (10 мл) и затем добавляли 1н. НС1 (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 7 0°С. Реакционную смесь подщелачивали №1НС03, экстрагировали и промывали водой. Смесь сушили, и растворитель выпаривали, получая при этом

соединения (117)

Соединение (108) (0,0015 моль) гидрировали с применением платины на угле (5%) (0,3 г) в метаноле (40 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) реакционную смесь фильтровали. Растворитель выпаривали. Продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Остаток экстрагировали (СН2С12/Н20), сушили и фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом соединение (117).

Пример В.21.

Получение соединения (121).

Раствор соединения (81) в метаноле гидрировали в течение 12 ч с применением никеля Ренея в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 эквивалента) катализатор отделяли фильтрованием, и растворитель выпаривали, получая при этом 0,92 г соединения (121).

печи в течение 40 мин при 180°С. Сырую остаточную реакционную смесь распределяли между СН₂С1₂ (+ метанол) и водным раствором аммиака.

Органический слой отделяли, сушили (Мд§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Реакцию проводили 4 раза. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и часть растворителя выпаривали. Концентрат распределяли между СН2С12 и водой (с каплей аммиака). Органический слой отделяли, сушили (Мд§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ИГРЕ, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 0,09 г соединения (127).

Пример В.23.

соединения (130)

Получение

К смеси соединения (41) (0,0020 моль), хлорида натрия (0,482 г) и оксона (0,0020 моль) в 2пропаноне (150 мл) добавляли воду (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении времени от субботы до понедельника. Растворитель выпаривали. Продукт экстрагировали СН₂С1₂ с несколькими каплями метанола и водным раствором NаНС0з. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от СН₂С1₂ до 90/10 смеси СН₂С1₂/СНзОН(NНз)). Нужные фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая при этом соединение (130).

Пример В.24.

- 39 017215

Смесь промежуточного продукта (113) (0,0043 моль), промежуточного продукта (100) (0,0050 моль) и ΌΙΡΕΆ (0,0055 моль) в ДМФА (25 мл) перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между СН2С12 и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СНзОН/NНз), 97/3). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили (вакуум, 40°С), получая при этом 0,4 г соединения (141).

К смеси соединения (40), хлорида натрия (0,157 г) и оксона (0,0007 моль) в ацетоне (50 мл) добавляли воду (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Продукт экстрагировали СН₂С1₂ с несколькими каплями метанола и NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: от СН₂С1₂ до 90/10 смеси СН₂С1₂/СН₃ОН (ΝΉ₃)). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая при этом соединение (180).

ли гидрид натрия (0,0016 моль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 мин. Добавляли 1-бром-3-метоксипропан (0,0027 моль) и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 70°С. Реакционную смесь охлаждали. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между СН₂С1₂ и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая при этом 0,8 г соединения (181).

соединения (133).

Соединение (120) (0,0011 моль) и 1-бром-3-метоксипропан (0,5 г) перемешивали при 180°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали. Смесь распределяли между СН₂С1₂ (+ метанол) и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СНзОН/NНз), 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в смеси вода (+ капля NНз)/СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ и фильтровали. Фракцию снова подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали в виде оксалата из этилацетата, затем отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 0,035 г соединения (133).

соединения (208).

Соединение (129) (0,4 ммоль) растворяли в СНзСN (5 мл). Добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,051 г).

- 40 017215

Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 8 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривали, смесь экстрагировали (СН2С12/Н2О, NаНСО₃). Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Смесь очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой, способ А, получая при этом 39 мг соединения (208).

Бромциклопентан (4,856 ммоль) добавляли к смеси соединения (235) (3,237 ммоль), К₂СО₃ (4,208 ммоль) и йодида калия (катализатор) в ДМФА (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при 60°С. Добавляли еще бромциклопентан (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали (СН2С12/Н2О). Органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Смесь очищали колоночной хроматографией (СН₂С1₂/СН₃ОН (ΝΉ₃), 96/4). Нужные фракции собирали, растворитель выпаривали (1 г). Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ, получая при этом 530 мг соединения (189).

Пример В.30.

Получение соединения (239).

Смесь соединения (233) (1,4 г) и параформа (0,090 г) в СН₃ОН (40 мл) гидрировали с применением 5% Ρί/С (0,05 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Растворитель выпаривали. Вторую фракцию необходимо было очищать снова высокоэффективной жидкостной хроматографией с применением способа А. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили, получая при этом 77 мг соединения (239).

Пример В.31.

цис-соединения (133) и

Получение транс-соединения (199).

Смесь 2,6-дихлор-Ы-[2-(4-оксо-1-пиперидинил)этил]бензамида (9 ммоль), промежуточного продукта (114) (12,485 ммоль) и пирролидина (18 ммоль) в СН₃ОН (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 8 ч и охлаждали. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали смесью СН2С12/Н2О. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией с применением способа А. Две фракции собирали и растворитель выпаривали. Фракцию 1 кристаллизовали в виде оксалата в этилацетате, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 305 мг соединения (222). Фракцию 2 кристаллизовали в виде оксалата в этилацетате, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С, получая при этом 147 мг соединения (199).

(сухая ледяная, 30 мл) и добавляли циклопентанон (39,06 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Порциями добавляли NаΒН₃СN (33,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли еще 500 мг циклопентанона и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч при 25°С. Добавляли воду (30 мл) и СН₂С1₂ (100 мл) и рН этого раствора регулировали до рН 8 твердым Ν;·ι₂ΟΌ₃. Затем эту смесь фильтровали для удаления неорганической соли. Водную фазу экстрагировали снова СН₂С1₂. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и во- 41 017215 дой, сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на ΚΡ-18 (элюент: смесь СН₃С№/Н₂О, от 45/55 до 85/15, об./об., с 0,1% СР₃СООН). Нужные фракции собирали, делали основными до рН 8 добавлением NаΗСО₃ и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали дважды водой, сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали, получая при этом чистый продукт. Продукт далее сушили в вакуумном шкафу при 60°С в течение 12 ч, получая при этом 1,16 г соединения (223).

соединения (205).

Реакцию проводили в микроволновой печи. Смесь соединения (226) (6,20103 ммоль), 1,1'-оксибис[2-бромэтан (31,0051 ммоль), карбоната калия (12,4021 ммоль) и йодида натрия (0,6201 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 140°С в течение 40 мин. Карбонат калия отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и растворяли в СН₃ОН и раствор обесцвечивали активированным углем. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (СЩСН/ЩО, от 15/85 до 40/60 с 0,1% СР₃СООН).

Продукт делали основным твердым №ьСО₃ до рН 9 и СН₃С№ выпаривали. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и промывали водой (2 раза по 10 мл), фильтровали и затем перекристаллизовывали из ΟΜ,ΟΝ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 80°С в течение 1 ч, получая при этом 563,36 мг соединения (205).

В табл. Р-1, Р-2, Р-3, Р-4 и Р-5 перечислены соединения, которые получали согласно одному из вышеуказанных примеров.

Таблица Р-1

к” к³

	А—В К³	/Г/

к-		Λ
νη₂ Соед. №1; Пр, ВЛ	& Соед. №51; Пр. В. 11	Соед. №101; Пр. В.15; _Т2С₂Н₂О₄

	-Г\-	ΗΖ/-
Соед. №2; Пр. В.2	Соед. №52; Пр. В. 11	Соед. №102; Пр. В.8
Η»-Ζ_ Зь Соед, №,3; Пр. В.З	0“ Соед. № 53; Пр. ВЛ 1	Гц Соед. №103; Пр. В. И

- 42 017215

- 43 017215

- 44 017215

- 45 017215

Λ-ΕΙ	л—в к³	л—в к’
	°~ν)^^κ4	СХ-.·
	О 5 К⁶ К⁵	к⁶ к⁵

	-р	^&-О-^с\| _/
Ъ	ъ	н
Соед. №24; Пр. В.З	Соед. №74; Пр. В, 11	Соед. № 124; Пр. В.20
	X
' V ч?	с>
Соед. №25; Пр.В.З	Соед. №75; Пр. В.11;.НС1	Соед. №125; Пр.В.4
	0у-г
ίχ^-	р	ΗΝ-—
Соед. №26; Пр. В.8	Соед. №76; Пр. В.11; .НС1	Соед. №126; Пр. В.19
ην-Ζ V-С\|	0>1	_
Соед. №27; пр. В.9	Соед. №77; Пр.В.11;.НС1	Соед. №127; Пр.В.22
Г^у_с,		Ν-0Η чЕн
г
Соед. №28; Пр. В.З	Соед. №78; Пр. В.11;.НС1	Соед. №128; Пр.В.18
НМ-р ΗΝ—	У	нм-<Э
Соед. №29; Пр. В.З	Соед. №79; Пр. В.11;.НС1	Соед. №129; Пр.В.22

- 46 017215


Ъ-?У-к⁴		0чГу__К4
	П 5 к⁴ в¹	а⁶ к⁵
гС		<7 К
Соед. №30; Пр.В.З	Соед. №80; П_Р.В.11;.НС1	Соед. №130; Пр.В.23
ΗΝ— ^о—^~~у~а О ч	С—1ЧО₂	О”ХА— С1 ПнСХ
Соед. №31; Пр.В.З	Соед. №81; Пр. В. 11	Соед. №131; Пр. В. 19
X	гСр	/^он С1
м Ό ^“ЫН	05	кх
Соед. №32; Пр. В.7	Соед. №82; Пр. В. 11	Соед. №132; Пр. В.4
V-\-С1 ' -/~Х /	Ср^с, ΗΝ—^^ΝΗ	нХ'-'к
Соед. №33; Пр. В.З	Соед. №83; Пр. В.7	Соед. №133; Пр.В.27; .С₂Н₂О₄
X 47^й	мН учн	О
Соед. №34; Пр. В.7	Соед. №84; Пр.В.7;.2НС1	Соед. № 134; Пр. в.16
X ΗΝ-Ч Ν—	/ύ	. С1 νη₂
Соед. №35; Пр. В.8	Соед. №85; Пр. В. 11	Соед. №135; Пр. В. 17

- 47 017215

Соед. №137; Пр. В. 11

- 48 017215

дл/³	/'V/¹	д^В оЗ
о—	НУ‘	М^-^к‘
О 5 в⁶ к⁵	л	к* к⁵
	X.	X
ΗΝ-\ •	о·—? 2”С1 нм-л^ _/0^Н	ну
Соед. №42; Пр. В.З	Соед. №92; Пр.В.12	Соед. №142; Пр.В.7
		У
ня—
Соед. №43; Пр. В. 10	Соед. №93; Пр. В. 14	Соед, №143; Пр.В.4
у,	Х>. •Ц'	С^у^ух-
л	о-У
Соед. №44; Пр. В.З	Зоед. №94; Пр.В.11	Соед. №144; Пр. В.24
Х>	С^__с1 НЬГ—х Х-он	СГ ΗΝ—X о
Соед. №45; Пр. В. 11	Соед. №95; Пр. В,12	Соед. №145; Пр. В.23
	а НЯ—
Соед. №46; Пр. В.11	Соед. №96; Г1р. В.15	Соед. №146; Пр. В.15
........	С^У^	У ____________№4—_______
Соед. №47; Пр. В. 11	Соед. №97; Пр. В. 16	Соед. №147; Пр. В.24
СХ,.	л-в Д	м_/
Цу*⁴	\Уу,
'“λ к* к⁵	_ку	К*в⁵
сХ	ску	—
		х
Соед №48; Пр. В.11	Соед, №98; Пр. В. 15	Соед. №148; Пр.В.24
X) X	°Хх^н	— у
Соед. №49; Пр.В.11	Соед. №99; Пр.В.7	Соед. №149; Пр. В.24
X	х>_о
НЭх	Хи	ΗΝ—'
Соед. №50; Пр.В.11	Соед. №100; Пр. В,15	Соед. № 150; Πρ. В.20

- 49 017215

Таблица Р-2

/-у/		Л-йк’
ъ-ЛА—к’	ск-	НР
_κΗ_κί	Л	П 3 К⁶ К⁵
ΗΝ-/^	С/Л-С1	Оу.
	О—	ΚΚζ /
Соед. №151; Пр.В.17	Соед. №161; Пр.В.12	Соед. №171; Пр.В.12

Яр- , / в’	СК- К⁴ к⁵	ЯР к⁴ к^!
ΗΝ-/ ν<Λ-α		Ко
	НЭЧ	°~О^н
Соед. №152; Пр.В.17	Соед. №162; Пр. В.15;.НС1	Соед. №172; Пр. В.7
ΚΝ-/ ЯрХ— С1	сКо
М О		Кък
Соед.№153; Пр.В.17	Соед. №163; Пр. В.11	Соед. №173; Пр.В.17
	С^-_с( ΗΝ—ч ОН	СУу_я
Соед. № 154; Пр В. ] 1	Соед. №164; Пр. В. 14	Соед.№174; Пр.В.7
К УС<Х	Як ΗΝ“< ^ΝΗ	ср-» »
Соед. № 155; Пр.В.17	Соед. №165; Пр. В.7;.НС1	Соед. №175; Пр, В,11
(Ус,	ср-= НМ—\ он
Соед. №156; Пр.В.12	Соед. №166; Пр.В.14	Соед. №176; Пр.В.17
иК	сК	^2У^с\|
	^”Х — ^нХу	к
Соед. № 157; Пр. В. 17	Соед. №167; Пр.В.12	Соед.№177; Пр.В.12

- 50 017215

Таблица Р-3

хЛ
	^Сл¥_оМ^
МЛ	сг мн₂	м
С1		м
		О
Соед. №180; Пр, β,25		Соед. №181; Пр.В.26
м	вн
Μχ	ньМ^
Соед. №182; Пр.В.4

Таблица Р-4

- 51 017215

ΛΥ7’
		ЦУ⁸’
ΓΛ , κ* κ⁵	ί \ 5 К’ IV	О 5 К.⁶ к⁵
£-0“°		а
		Ооед, №231; Пр.В.24; .1.1
Соед. N»184; Пр.В.15;.НС1	Соед. №«ίυ8; 11р. В.2Й	С₂Н₂О₄
Чу ъ	о	Чч
Соед. №185; Пр. В.24; .1.8	Соед, №209; Пр.В.25; .1.8	Соед. №232; Пр,В.15;
С₂Н₂О₄	С₂Н₂О₄
	С^у V	ζ^-α ΝΗ₃
Соед Νε186> Пр. В. 24; .1.4	Соед. №210; Пр. В.24	Соед. №233; Пр.В.19
С₂Н₂О₄
А-В к³	А—в к³	А—в к¹
\ ₄	( УЧ ,	( /~Ч
°\=/ ^К		о—? У—к
	р‘ V
С1 ΗΝ—/ ^/
Соед. №187; Пр.В.24	Соед. №211; Пр. В.24	Соед. №234; Пр.В.11
С1		Оу но
Соед. №188; Пр.В,4	Соед. №212; Пр. В.24	Соед. №235; Пр.В.11

Соед, №189; Пр.В.29	Соед. №213; Пр.В.29	Соед. №236; Пр.В.19
С^У у	^у л	£
Соед. N»190; Пр. В. 24;. 1.8	Соед. №214; Пр. В.24	л............. Зоед, №237; Пр.В,6
С₂Н₂О₄
	^<у^3^-с1 НО	У
ΝΗ
Соед. №191; Пр.В.7	Соед. №215; Пр. В.11	Соед. №238; Пр. В.15

- 52 017215

- 53 017215

Α$·	ос.·	ОС
κ* κ³	Н 5 (Г к³	Ό- 5 к⁶ л⁵
	къ к	с
Соед. №196; Πρ.Β.15	Соед. №220; Пр.В.24	Соед.№243; Пр.В.1
ίζ- сХ	О	ΗΝ--< к
Соед. №197; Пр. Β.24	Соед. №221; Пр.В.1	Соед. №244; Пр. В.1
ΗΝ— ОН-С!	оС
Соед. N»198; Пр.В.З	Соед.№222; Пр.В.31; •С_гн₂о₄	Соед. №245; Пр.В.24
С-Ул— ^о<	Ъ	ζ/к» ..........ъ
Соед. №199; Пр.В.З 1; ,С₂Н₂О₄	Соед. №223; Пр. В,32	Соед. №246; Пр,В.32
к	ск	С$у_с1
	!<О
Соед. №200; Пр.В.24	Соед.№224; Пр.В.24	Соед. №247; Пр.В.32

- 54 017215

чу	ск· к⁶ к⁵	ЧУ К¹
^У	УС Чу	К.
Ъ	ъ	уун_гм
Соед, №201; Пр.в.32	Соед. №225; Пр,В.32	Соед. №248; Пр. В.З
гС	кС	н*
л	ΗιΝ	Ъ
		У°
Соед. №202; Пр. В.ЗО	Соед. N2226; Пр. В.З	Соед, №249; Пр. В.ЗО
Р		н
ΗΝ—¥ У\У~^С1		ни
	У	о
Соед. №203; Пр. В.ЗО	Соед. №227; Пр. В.ЗО	Соед. №250; Пр. В.29
ъ	ч	Г~ΝΗ -Г
Соед. №204; Пр.В.15	Соед. №228; Πρ.β.29	Соед. №251; Пр.В.32
нК 4ζ~\	КС	У
/ ^С1	ну-	^С\|
0	К	/ ΐ у—ΝΗ НО
Соед. №205; Пр.в. 33	Соед. №229; Пр.В.32	Соед. №252; Пр.В.14

СК- ι4κ⁵	ЧУ к⁶ к⁵	И· к⁶ к’
«к ч>	сК	Чу
ъ У~	Н-У	О
Соед. №206; Пр.В.32	Соед. №230; Пр.В.32	Соед. №253; Пр.В.ЗЗ
ч .........У Соед. №207; Пр.В.32

С2Н2О4 означает этандиоатную соль

- 55 017215

Таблица Р-5

ΛΆ		/Л/		/
	Ч-к‘	0—У~К⁴	ч	4~^κ’
к⁶		Л⁵	к⁶
£	ь		ψΗ О—(	ь
С1	ΝΗ	И) о	С1	\н
	/°		он
Соед. №254;	Пр.В.1	Соед №260; Пр.В.1	Соед. №266;	Пр. В. 14

/V/³	А-ВК’
°-О-^к1	нЧ	о—{7— К⁴
о ₅ 1Г К’	Л\ к⁶ к⁵	К⁵
_С1	С1 ΗΝ—ζ 0	(К н_гы
Соед. №255; Πρ.β,Ι	Соед. №261; Пр.В.1	Соед. №267; Пр.В.31
Г$у_С1	Ч)~	ф-
г	ъ	0
Соед. №256; Пр. В.31	Соед. №262; Пр. В.29	Соед. №268; Пр.В.ЗЗ
.,4' “ у»/	ч им	н?^
Соед. №257; Пр. В.32	Соед. №263; пр. в.32	Соед. №269; Пр.В.32
Ч>
ъ '—о	ъ	н_гм
Соед. №258; Пр. В.32	Соед. №264; Пр. В.32	Соед. №270; Пр.В.31
&'	’ 0—ζ V- С1 А
Соед. №259; Пр.В.29	Соед. №265; Пр. В. 15

- 56 017215

С. Аналитическая часть.

С.1 Точки плавления.

Для ряда соединений определяли точки плавления (т. пл.). Величины являются либо пиковыми величинами, либо пределами плавления, они были получены с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом. Точки плавления, которые указываются в таблице Р-6, получали на приборах Э8С823е (Мейег-То1ейо; градиент температуры 30°С/мин, максимальная температура 400°С), Όίαιηοηά Э8С (Ρе^к^ηΕ1те^; градиент температуры 10°С/мин, максимальная температура 300°С), приборе для определения точки плавления ^К8-2Л (81ι;·ιη§1ι;·ιί Ρκοίδίοη αηά 8с1еп(1Пс ΙηδΙπιιικηΙ Со. ЬЙ.; линейная скорость нагрева 0,2-5,0°С/мин, максимальная температура 300°С) или термостенде КоПег (состоящем из нагреваемой пластины с линейным градиентом температуры, стрелки сдвига и шкалы температуры в градусах Цельсия).

Таблица Р-6. Точки плавления (точку плавления обозначают как т. пл.)

№ соед	т. пл.	№ соед	т. пл.	№соед.	т. пл.
1	245.39’С	93	209.19’С	199	191.24’С
7	257.70’С	94	200.6-209.9’С (*)	201	176.81-180.81Ό (**)
8	221.35’С	95	207,68-215.42’С (**)	202	206.52-208.54Ό (**)
10	191.14’С	96	238.27’С	203	227.09’С
11	230.30’С	97	153.71-156.93’С (**)	204	216.07’С
12	146.1-149.8’С (♦)	98	235.72-239.42’0 (*♦)	205	245.16’0
18	198.39’С	99	134.0-146.5’С (*)	206	165.0-172.00 ()
19	210.42’С	101	172.22’С	207	199.55’С
20	194.91’0- 199.60’0	102	167.05-171.800 (♦)	210	106.52°С
21	195.39’С	109	97.24’0	213	_ 150.41’С
22	172.85’С	110	128.37’С	214	_ 238.08’0
25	250.55’С- 255.51’С	111	195.27’С	215	236.90’С
27__	146.87’С	112	139.39’С	218	206.25’0
28	205.39’С - 207.69’С	114	173.23’С □	219	231.72-235.460 (♦)
30	154.80’С	120	262.67°С	221	240.92’С
34	210.81’С - 214.87’С	126	169.47’С	223	23 8.02’С
35	177.12’С - 183.06’С	130	236.63’С	225	270.26-272.63’0 (*♦)
37	239.40’С - 240.55’С	133	157.06’С	226	237.34-238.57Ό (**)
38	243.75’С - 249.58’С	135	234,04°С	227	199.27’С
40	193.56’0	137	173.26’0	228	223.61Ό
45	197.7-198.6’С	138_	136.85’С	229	143.26’0
46	169,4-170.0’С	144	152.83’С	230	227.82-231,330 (*)

- 57 017215

47	199.8-203.1°С _\|	145	172.83’С	231	179.56’С
48	169.05-172.03’с]	148	..... 153.73’С	232	190.6-203.9°С (*)
49	180.74-182.95°С	150	151.90’С	233	211.39’С
50	162.89-166.29’С (*)	151	201.61-204.20^&С (**)	234	165.15’С
51	159.5-163.25’С (*)	152	230.67’С	236	111.43’С
53	187.20-189.17Ό (*)	153	244.18’С	240	149.04’0
54	192.6-197.9’С (*)	154	_ 172.07’С	241	149 45Ό
60	115.1-126,5°С (*)	155	141.15^вС	242	204.17’С
62	238.72-260.41’С (*)	156	137.81’С	243	188.36’0
63	175.14-176.95’С (*)	157	237 79Ό	244	180.26-193.16Ό (**)
64	165.52-167.42’0 (·)	158	183.96’С	246	252.93’С
65	162.13’С	160	107.33’0	247	200.78-205.82Ό (**)
66	273.14’С	161	140.66’0	248	240.96’С
67	264.30’С	162	185,6-196.2’С (*)	249	_ ²⁵¹¹⁵°?
68	285.19’С	1 163	158.93-161.18’С (**)	250	237.64’С
69	208.05Ό	164	128.9-135.5Ό (*)	251	192.63-195.46Ό (**)
70	279.94’С	165	221.81’0	252	208.89’С
71	285.34’С	166	219.92-22б.67°С(**)	253	235.14-237,43’0 (**)
72	260.65’С	167	238 4-239.9Ό (*)	255	197.51-202.70’С (**)
73	>260’С	172	176.53’С	256	217.95Ό
75	260.52°С	174	135.5-137.6’С (*)	257	234.77’С
76	163.69’С	177	153.03’С	258	232.37’С
77	263.77’С	178	239.97-246.02’С (**)	259	192.05’С
78	259.92’С	179	208.5-211.4’С (*)	260	223.71-227.30’0 (**)
79	269.12’С	185	237.63’С	261	215.71’С
80	274.79’С	187	143.60-152.84’С (**)	262	235.72’С
81	179.99’С	188	180.36’С	263	239.54’С
83	158.54’С	189	135.95’С	264	203.54’С
85	186.84-191.73’С (**)	190	237.27’С	²⁶⁵	221.88Ό
86	176 18-180.97’С (♦«)	193	229.80’С	267	215.62-218.06’0 (**)
89	176.37’С	194	169.39’С	268	232.51’С
90	150°С разложение (*)	197	119.47’0	269	199.01°С
91 92	187.06’С 143.0-145.8°С (·)	198	240.21’С	270	203 22Ό

(*) - измеряли прибором для определения точки плавления ^К8-2А.

(**) - измеряли прибором Ωίαιηοπά Э8С от РегШпИтег с применением градиента температуры 10°С/мин.

С.2 Методики ЖХМС.

Общая методика А.

Измерение ВЭЖХ проводили с применением системы АШаисе НТ 2790 (^а!ег§), содержащей 4ступенчатый насос с аппаратом для дегазации, автоматический пробоотборник, термостат колонки (установлен у 40°С, если не указано иначе), диодный матричный детектор (ΌΛΩ) и колонку, указываемую ниже в соответствующих способах. Поток из колонки разделяли для направления в спектрометр МС. Детектор МС был соединен с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 в 1 секунду с применением времени выдержки 0,1 с. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ и температуру источника поддерживали 140°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор данных проводили системой данных ^а!ег8-М1сгота88 Ма55Ьупх-Ореп1уих.

Общая методика В ЖХМС.

Измерение ВЭЖХ проводили с применением модуля АдПеп! 1100, содержащего насос, диодный матричный детектор (ОАЭ) (применяли длину волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, указываемую ниже в соответствующих способах. Поток из колонки разделяли для направления в АдПеп! М8Э 8епе8 С1946С и С1956А. Детектор МС был соединен с АРЬББ (ионизация электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение на игле капилляра было 2500 В для способа ионизации для определения положительных ионов и 3000 В для спосо- 58 017215 ба ионизации для определения отрицательных ионов. Напряжение фрагментации было 50 В. Температуру сухого газа поддерживали при 350°С, скорость потока поддерживали при 10 л/мин.

Общая методика С ЖХМС.

Измерение при проведении ЖХ проводили с применением системы Лсдийу иГЬС (^а!ег§), содержащей 2-ступенчатый насос, пробоотборник, нагреватель колонки (установлен у 55°С), диодный матричный детектор (ΌΆΌ) и колонку, указываемую ниже в соответствующих способах. Поток из колонки разделяли для направления в спектрометр МС. Детектор МС был соединен с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 в 0,18 с с применением времени выдержки 0,02 с. Напряжение на игле капилляра было 3,5 кВ и температуру источника поддерживали 140°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор данных проводили системой данных \ν;·ι^Γ5-ΜχΐΌΐη;·ΐ55 Μа88^уηx-Оρеη1уηx.

ЖХМС - методика 1.

В добавление к общей методике А.: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Х!егга Μ8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижную фазу А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижную фазу В: ацетонитрил; подвижную фазу С: метанол) применяли для создания градиентного условия от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 1% А и 99% В в течение 1 мин и сохранение этих условий в течение 1 мин и повторное уравновешивание 100% А в течение 1,5 мин. Применяли объем ввода пробы 10 мкл. Напряжение конуса было 10 В для способа ионизации для определения положительных ионов и 20 В для способа ионизации для определения отрицательных ионов.

ЖХМС - методика 2.

В добавление к общей методике А: Нагреватель колонки был установлен у 60°С. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Х!егга Μ8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижную фазу А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижную фазу В: ацетонитрил; подвижную фазу С: метанол) применяли для создания градиентного условия от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 0,5 мин и сохранение этих условий в течение 1 мин и повторное уравновешивание 100% А в течение 1,5 мин. Применяли объем ввода пробы 10 мкл. Напряжение конуса было 10 В для способа ионизации для определения положительных ионов и 20В для способа ионизации для определения отрицательных ионов.

ЖХМС - методика 3.

В добавление к общей методике А: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке ΛΐΕ-ιηΙίδ С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижную фазу А: 70% метанола + 30% Н2О; подвижную фазу В: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/метанол, 95/5) применяли для создания градиентного условия от 100% В до 5% В + 95% А в течение 12 мин. Применяли объем ввода пробы 10 мкл. Напряжение конуса было 10 В для способа ионизации для определения положительных ионов и 20 В для способа ионизации определения отрицательных ионов.

ЖХМС - методика 4.

В добавление к общей методике В: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке ΥΜС-Ρаск ОО8-Лр, 50x2,0 мм, 5 мкм при скорости потока 0,8 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ΤΡΆ; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ΤΡΆ). Сначала в течение 1 мин применяли 100% А. Затем применяли градиент до 40% А и 60% В в течение 4 мин и сохраняли его в течение 2,5 мин. Применяли обычные объемы ввода проб 2 мкл. Температура печи была 50°С.

(Полярность МС: положительная).

ЖХМС - методика 5.

В добавление к общей методике В: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке ΥΜС-Ρаск ООЗ-ЛО, 50x2,0 мм, 5 мкм при скорости потока 0,8 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ΤΡΆ; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ΤΡΆ). Сначала 90% А и 10% В поддерживали в течение 0,8 мин. Затем применяли градиент до 20 А и 80% В в течение 3,7 мин и поддерживали его в течение 3 мин. Применяли обычные объемы ввода пробы 2 мкл. Температура печи была 50°С. (Полярность МС: положительная).

ЖХМС - методика 6.

В добавление к общей методике С: ОТЬС (ультраэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой проводили на колонке С18 со смесью мостиковый этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН)(1,7 мкм, 2,1x50 мм; Vаΐе^8 Лсдийу) и со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в смеси 95/5 Н₂О/метанол; подвижная фаза В:метанол) применяли для создания градиентного условия от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и сохранения такого условия в течение 0,2 мин. Применяли объем ввода пробы 0,5 мкл. Напряжение конуса было 10 В для способа ионизации для определения положительных ионов и 20 В для способа ионизации для определения отрицательных ионов.

ЖХМС - методика 9.

В добавление к общей методике В: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке ИШта!е ΧΒ

- 59 017215

С18, 50x2,1 мм, 5 мкм при скорости потока 0,8 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижную фазу С: 10 ммоль/л NН₄НСОз; подвижную фазу Ό: ацетонитрил). Сначала в течение 0,8 мин применяли 90% С и 10% Ό. Затем применяли градиент до 20% С и 80% Ό в течение 3,7 мин и сохраняли его в течение 3 мин. Применяли обычные объемы ввода пробы 2 мкл. Температура печи была 50°С. (Полярность МС: положительная).

ЖХМС - методика 10.

В добавление к общей методике А. Нагреватель колонки был установлен у 45°С. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижную фазу А: 0,1% муравьиной кислоты в смеси 95/5 Н₂О/метанол; подвижную фазу В: ацетонитрил; подвижную фазу С: метанол) применяли для создания градиентного условия от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С в течение 7 мин и сохранение этих условий в течение 1 мин. Применяли объем ввода пробы 10 мкл. Напряжение конуса было 10 В для способа ионизации для определения положительных ионов.

Таблица Г-7. Данные ЖХ/МС - время удерживания (Г1 в минутах основного компонента), пик (МН)⁺(свободного основания), методика ЖХМС

№ соед.	Н»	(МН)⁺	Методика ЖХМС
2	0.82	527	6
3	0.99	525	6
4	0.88	491	6
5	0.98	517	6
6	0.85	477	6-
9	0.74	463	6
13	0.95	492	6
14	1.05	518	6
15	1.14	552	6
16	1.04	526	6
23	0.63	567	6
26	0.60	581	6
36	6.43	551	1
41	4.10	448	1
42	6.13	654	1
52	4.29	493	4
54	3.46	566	5
55	3.54	666	1
56	0.99	491	6
57	0.83	493	6
58	0.86	463	6
59	0.97	502	6
60	2,77	579	5
61	4.24	579	9
62	3.69	501	5
66	5.53	540	1
73	3.89	462	4
82	2.93·	502	5
88	6.34	566	5
90	3.92	554	4
94	4.37	490	1
99	4.26	566	1
100	5.36	608	1

№ соед.	Аг	(МН>+	Методика ЖХМС
103	6.64	666	1
104	4,58	610	2
105	4:60	610	2
107	6.22	525	1
108	5.93	592	1
162	4.60	569	4
164	4.50	500	4
109	5.45	527	2
112	6.35	509	2
114	5.91	552	2
166	4.29	501	4
115	4.59	609	1
116	6.98	534	1
117	5.64	594	2
168	3.69	526	4
169	4.77	568	4
170	4.60	567	4
119	7.67	551	3
122	6.96	535	1
180	5.32	498	3
124	6.56	511	1
125	6.22	553	1
127	4.37	530	10
129	5.81	516	1
131	5.84	591	1
136	5.78	593	1
140	6.95	537	ΐ
141	5.40	520	3
143	6.24	533	1
146	5.18	588	1
147	5.53	476	3
149	6.37	544	1

Ό. Фармакологические данные.

Ό.1. Анализ ЬΕNΤ1-NΒΜΡΚ-ΕΒΥΤН.

Аффинность соединений в отношении переносчика ΕΝΤ1 человека определяли анализом на связывание с применением рН^ВМЕВ (19,9 Ки/ммоль) от Могауек Вкскеткак (Вгеа, СА). Эритроциты выделяли из свежевыделенной ΕΌΤΑ-антикоагулированной крови человека. 4 мл цельной крови человека разбавляли в 11 мл буфера для промывания (20 мМ ΜОΡ8, 130 мМ №С1, рН 7,4) и центрифугировали при 800д в течение 5 мин. Эритроциты промывали два раза буфером для промывания центрифугированием при 800д в течение 5 мин и затем снова суспендировали в буфере для промывания до первоначального объема цельной крови и хранили при -80°С. Эксперименты связывания проводили при явном на- 60 017215 ступлении равновесия связывания (инкубирование 30 мин при комнатной температуре) с промытыми эритроцитами, разведенными 1:200 в буфере для анализа (20 мМ Трис, 140 мМ №С1, 5 мМ №С1, 2 мМ МдС1₂, 0,1 мМ ΕΌΤΑ, 5 мМ глюкоза, рН 7,4), и 1 нМ радиолигандом. Испытуемые соединения предварительно инкубировали с эритроцитами в течение 30 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 1 мкМ драфлазина. Инкубацию останавливали быстрым фильтрованием с применением фильтрующих планшетов ишП11ег-96 СГ/С на 96-луночном харвестере Ρе^к^иΕ1тег П11егта1е с последующими тремя промывками охлажденным льдом буфером для анализа. Связанную радиоактивность определяли подсчетом импульсов в жидкой фазе (Торсоии!, (Ρе^к^иΕ1те^)). Величины ρΚ5ο=-1ο§(^5ο) перечислены ниже в табл. Г-8.

Таблица Г-8. Величины р!С₅₀ соединений для ингибирования переносчика ΕΝΤ1

№ соед.	р1С50		№ соед.	р!С50
1	7.05		19	8.56
2	8.19		20	7.31
3	8.37		21	6.08
4	7.91		22	9.65
5	8.39		23	7.99
6	8.35		24	9.10
7	7.50		25	8.48
8	7.35		26	7.96
9	728		27	9.11
10	7.73		28	8.48
11	8.31		29	8.19
12	8.72		30	8.73
13	8.50		31	9.52
14	8.80		32	7.80
15	9.10		33	9.70
18	8.90		34	7.84
18	8.12		35	7.08

№ соед.	р!С50		№ соед.	Р1С50
71	7.27		125	8.87
72	8.30		126	9.33
73	7.24		127	9,11
74	8.94		130	8.01
76	7.23		131	9.49
77	7.50		133	8.74
78	7.44		135	7.59
79	7.07		136	8.92
80	8.19		137	9.41
81	6.36		138	9.31
82	7.88		140	10.10
83	8.17		141	8.43
85	6.84		143	8.54
86	8.73		144	8.74
89	8.34		145	8.82
90	9.22		146	9.22
91	8.54		147	8.26
92	9.17		148	8.10
93	6.92		149	9.46
94	7.38	151	7.64
95	8.78	152	7.93
96	9.11	153	7.26
97	7.92	154	7.92
98	6.83	155	7.71
99	8.38	156	8.69
100	923	. 157	7.96
101	9.53	158	7.91
102	8.26	161	8.43
104	9.09	162	8.07
105	7.87	163	9.30
108	10.35	164	7.91
109	8.81	165	6.49
110	7.24	166	7.38
111	7.74	167	7.55
112	9.73	168	6.57
114	8.55	169	8.35
115	8.39	170	7.65
116	9.18	172	6.91
117	9.23	177	8.42
120	6.90	178	7.18
122	9.29	179	8.01
124	9.12	185	8.995

№ соед.	Р1С50		№ соед.	р!С50
36	9.00	54	8.56
37	8.69	55	8.60
38	6.91	56	8.79
39	7.96	57	6.40
40	7.22	58	7.05
42	9.30	59	9.11
43	7.05	60	7.20
44	8.11	61	7.33
45	6.38	62	8.36
46	7.69	63	6.81
47	7.25	64	7.15
48	6.47	65	8.32
49	7.82	66	8.74
50	6.60	67	7.82
51	6.11	68	7.36
52	7.75	69	7.26
53	6.19	70	7.37

N2 соед.	р!С50	Ν& соед.	р!С50
186	7.615	231	8.77
187	8.815	232	8.06
188	8.07	233	8
189	8.59	234	7.735
190	8.605	235	7.005
193	7.54	236	9.335
194	7.945	238	7.925
195	8.105	239	8.815
196	7.73	240	8.16
197	8.335	241	7.4
198	7.725	242	8.28
199	9.465	243	8.215
200	8.175	244	7.09
201	8.74	245	7.51
202	7.39	246	8.44
203	7.52	247	7.56
204	7.45	248	8.6
205	6.97	249	8.31
206	8.375	250	7.95
207	8.275	251	7.675
208	8.82	252	7
209	8.91	253	7.29
210	8.535	254	7.895
211	8.055	255	5.76
212	7.345	256	6.5
213	8.44	257	7.36
214	7.91	258	7.33
215	7.115	259	6.29
217	7.66	260	6.98
218	8.025	261	6.68
219	8.49	262	5.88
220	8,405	263	7,05
221	7.375	264	7.905
222	9.275	265	6.22
223	8.42	266	7.32
224	8.485	267	5.94
225	8.71	268	6.19
226	7.58	269	7.21
227		270	5.42
228	7.72
229	7.16
230	7.18

Claims

где η равно целому числу 0;

Я¹³ представляет собой гидрокси;

Я¹⁴ представляет собой водород;

Я¹ и Я² выбраны, каждый независимо, из галогена или С1_-6алкила;

Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ выбраны, каждый независимо, из водорода, галогена, С1_-6алкила, NО₂, цикла¹ или XЯ⁸, где X представляет собой О или NЯ⁹, где Я⁹ представляет собой водород, С1_-6алкил или С1_-6алкилоксиС1_-6алкил и где Я⁸ представляет собой водород, С2-6алкенил, С1-6алкилкарбонил, полигалогенС1-6алкилкарбонил, цикл², -(СН2)_т-цикл² или С1_-6алкил, замещенный гидрокси, С1_-6алкилокси, фенилом или циклом², или 11 12 11 12

NЯ Я , где Я и Я выбраны, каждый независимо, из водорода, С1_-6алкила или С1_-6алкилкарбонила;

т равно целому числу 0 или 1;

цикл¹ выбран из έ¹⁰ (Ь-2) (Ь-5) (Ь-6) где Я¹⁰ представляет собой водород; и цикл² выбран из где Я¹⁰ представляет собой водород, С1_-6алкил, С1_-6алкилкарбонил или С1_-6алкилоксикарбонил;

в том числе любая его стереохимически изомерная форма, фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, сольват или их Ν-оксидная форма.
2. Соединение по п.1, где Я¹ и Я² оба представляют собой галоген.
3. Соединение по п.1, где Я¹ и Я² оба представляют собой С_!-4алкил.
4. Соединение по п.1, где радикал -А-В- представляет собой радикал (а-1).
5. Соединение по п.1, где радикал -А-В- представляет собой радикал (а-2).
6. Соединение по п.1, где Я³ представляет собой водород или Я⁵ представляет собой Х-Я⁸.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой №(2-{7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-6-хлор4-оксо-3,4-дигидро-1'Н-спиро[хромен-2,4'-пиперидин]-1'-ил}этил)-2,6-дихлорбензамид или его фарма цевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой №[2-(7-амино-8-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-1'Нспиро-[1,3-бензоксазин-2,4'-пиперидин]-1'-ил)этил]-2,6-дихлорбензамид или его фармацевтически при емлемую кислотно-аддитивную соль.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении равновесного переносчика нуклеозида Е№Г1, содержащая терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п.9, в котором терапевтически активное

- 62 017215 количество соединения по любому из пп.1-8 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
11. Соединение по любому из пп.1-8 для применения для лечения опосредуемых равновесным переносчиком нуклеозидов ΕΝΤ1 заболеваний, включающих воспалительную боль, невропатическую боль, боль при раковом заболевании, состояния, требующие защиты сердца, защиты головного мозга, травматическое повреждение головного мозга (ΤΒΙ), состояния, требующие защиты спинного мозга, нейрозащиты, хронические пролежни, состояния, требующие заживления раны, состояния, требующие применения противосудорожного средства, нарушения сна, панкреатит, гломерулонефрит, и состояния, требующие применения антитромботического средства.
12. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором соединение формулы (III) Νалкилируют соединением формулы (II) в инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания
13. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором соединение формулы (IV) подвергают реакции с соединением формулы (V) в инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания