BR112020018983A2 - Inibidores de canal receptor de potencial transitório de oxadiazol - Google Patents

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Jack Alexander Terrett
Matthew Volgraf
Elisia Villemure
Huifen Chen
Lea Constantineau-Forget
Robin Larouche-Gauthier
Luce Lépissier
Francis Beaumier
Martin Déry
Chantal Grand-Maître
Claudio Sturino
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Abstract

INIBIDORES DE CANAL RECEPTOR DE POTENCIAL TRANSITÓRIO DE OXADIAZOL A invenção refere-se aos compostos da fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A, X, R1, R4 e n são como definidos no presente documento. Além disso, a presente invenção refere-se aos métodos de fabricação e métodos de uso dos compostos da fórmula I, bem como composições farmacêuticas contendo tais compostos. Os compostos podem ser úteis no tratamento de doenças e condições mediadas por TRPA1, tais como dor.

Description

"INIBIDORES DE CANAL RECEPTOR DE POTENCIAL TRANSITÓRIO DE OXADIAZOL" REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS CORRELATOS
[0001] Este Pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US número 62/644,987 depositado em 19 de março de 2018, Pedido Provisório US número 62/676,057 depositado em 24 de maio de 2018, Pedido Provisório US número 62/725,488 depositado em 31 de agosto de 2018, e Pedido Provisório US número 62/812,806 depositado em 1 de março de 2019, todos sendo incorporados ao presente documento como referência em sua totalidade.
CAMPO DE INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se aos compostos de oxadiazol, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização como canal catiônico antagonista do Potencial de Receptor Transitório (TRP).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Os canais TRP são uma classe de canais iônicos encontrados na membrana plasmática de uma variedade de tipos de células humanas (e outros animais). Existem pelo menos 28 canais TRP humanos conhecidos que são divididos em várias famílias ou grupos com base na homologia de sequência e função. O canal catiônico do potencial receptor transitório, subfamília A, elemento 1 (TRPA1) é um canal condutor catiônico não seletivo que modula o potencial da membrana via fluxo de sódio, potássio e cálcio. Foi demonstrado que o TRPA1 é altamente expresso nos neurônios ganglionares da raiz dorsal humana e nos nervos sensoriais periféricos. Em humanos, o TRPA1 é ativado por uma série de compostos reativos, como acroleína, alilisotiocianato, ozônio, bem como compostos não reativos, como nicotina e mentol e, portanto, acredita- se que atue como um quimiossensor.
[0004] Muitos dos agonistas TRPA1 conhecidos são irritantes que causam dor, irritação e inflamação neurogênica em humanos e outros animais. Portanto, seria de se esperar que os antagonistas de TRPA1 ou agentes que bloqueiam o efeito biológico dos ativadores do canal TRPA1 sejam úteis no tratamento de doenças como asma e suas exacerbações, tosse crônica e doenças relacionadas, além de serem úteis para o tratamento de doenças agudas e dor crônica. Recentemente, também foi demonstrado que produtos de dano ao tecido e estresse oxidativo (por exemplo, 4- hidroxinonenal e compostos relacionados) ativam o canal TRPA1. Esta descoberta fornece uma justificativa adicional para a utilidade de antagonistas de TRPA1 de molécula pequena no tratamento de doenças relacionadas a danos aos tecidos, estresse oxidativo e contração do músculo liso brônquico, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma ocupacional e inflação pulmonar induzida por vírus. Além disso, descobertas recentes correlacionaram a ativação dos canais TRPA1 com o aumento da percepção da dor (Kosugi e outros, J. Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer e outros, Neuron 66 (2010) 671-680; Wei e outros, Pain 152 (2011) 582-591); Wei e outros, Neurosci Lett 479 (2010) 253-256)), fornecendo uma justificativa adicional para a utilidade de inibidores de TRPA1 de pequenas moléculas no tratamento de transtornos de dor.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[0005] Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I), seus estereoisômeros, seus tautômeros e seus sais são fornecidos: N O R1
O A 4 X N ( )n R em que: A é: heteroarila bicíclica 6-6 fundida substituída ou não substituída; heteroarila bicíclica fundida 5-6 substituída ou não substituída; ou heteroarila bicíclica 6-5 fundida substituída e não substituída; X é; uma ligação; alquileno C1-4; -O -; -S-; -SO2- ; ou -N (Ra) -; n é: 0, 1, 2 ou 3; Ra é H ou alquila C1-6 que pode ser substituída ou não substituída uma ou mais vezes com halo; R1 é: H; ou alquila C1-6; e R4 é: fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila substituída ou não substituída; ou R1 e R4 podem formar, em conjunto, uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, fundida a uma fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila substituída ou não substituída.
[0006] Em outras modalidades, os seguintes compostos, estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são fornecidos.
[0007] Algumas outras modalidades fornecem composições farmacêuticas compreendendo um composto descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0008] Algumas outras modalidades fornecem um composto conforme descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia médica.
[0009] Algumas outras modalidades fornecem um composto conforme descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno respiratório.
[0010] Algumas outras modalidades fornecem um composto conforme descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um transtorno respiratório.
[0011] Algumas outras modalidades fornecem um método para o tratamento de um transtorno respiratório em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Algumas outras modalidades fornecem um composto conforme descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para modular a atividade de TRPA1.
[0013] Algumas outras modalidades fornecem um composto conforme descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada pela atividade de TRPA1.
[0014] Algumas outras modalidades fornecem o uso de um composto conforme descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição que é mediada pela atividade de TRPA1.
[0015] Algumas outras modalidades fornecem um método para modular a atividade do TRPA 1, compreendendo o contato do TRPA1 com um composto como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Algumas outras modalidades fornecem um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de TRPA1 em um mamífero, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0017] Definições
[0018] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos e frases específicos usados na descrição e reivindicações são definidos como se segue.
[0019] Os termos "fração" e "substituinte" referem-se a um átomo ou grupo de átomos quimicamente ligados que está ligado a outro átomo ou molécula por uma ou mais ligações químicas, formando assim parte de uma molécula.
[0020] O termo "substituído" refere-se à substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio de um composto ou fração por outro substituinte ou fração.
Exemplos de tais substituintes incluem, sem limitação, halogênio, -OH, -CN, oxo, alcóxi, alquila, alquileno, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e heterociclo. Por exemplo, o termo "alquila substituída por halogênio" refere-se ao fato de que um ou mais átomos de hidrogênio de um alquila (conforme definido abaixo) são substituídos por um ou mais átomos de halogênio (por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, clorometila, etc.)
[0021] O termo "alquila" refere-se a uma fração de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada alifática tendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em modalidades específicas, a alquila tem de 1 a 10 átomos de carbono. Em modalidades específicas, a alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente documento.
[0022] O termo "alquileno", tal como empregado no presente documento, refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomos de carbono e, em outra modalidade, de um a seis átomos de carbono, em que o radical alquileno pode ser opcionalmente substituído, independentemente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados ao metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e semelhantes.
[0023] O termo "alquenileno" refere-se ao radical de hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada de dois a oito átomos de carbono (C2-8) com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação dupla carbono- carbono, em que o radical alquenileno pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, etilenileno ou vinileno (-CH = CH-), alil (-CH2CH = CH-) e semelhantes.
[0024] O termo "alcóxi" indica um grupo da fórmula -O-R', em que R' é um grupo alquila. Os grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente documento. Exemplos de frações alcóxi incluem metóxi, etóxi, isopropóxi e t-butóxi.
[0025] "Arila" significa uma fração de hidrocarboneto aromático cíclico tendo um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico de 5 a 16 átomos de carbono no anel. Os sistemas de anéis arila bicíclicos incluem bicíclicos fundidos com dois anéis arila fundidos de cinco elementos (indicados como 5-5), com um anel arila de cinco elementos e um anel arila fundido de seis elementos (indicados como 5-6 e como 6-5), e tendo dois anéis arila fundidos de seis elementos (indicados como 6-6). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído conforme definido no presente documento. Exemplos de frações arila incluem, mas não estão limitadas a fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila e semelhantes. O termo "arila" também inclui derivados parcialmente hidrogenados da fração de hidrocarboneto aromático cíclico, desde que pelo menos um anel da fração de hidrocarboneto aromático cíclico seja aromático, cada um sendo opcionalmente substituído.
[0026] O termo "heteroarila" indica um sistema de anel heterocíclico mono-, bi- ou tricíclico, aromático, de 5 a 16 átomos no anel, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, os átomos restantes do anel sendo carbono. Em alguns aspectos, os anéis de heteroarila monocíclicos podem ter de 5 a 6 elementos. Os sistemas de anel heteroarila bicíclico incluem bicíclicos fundidos tendo dois anéis heteroarila fundidos de cinco elementos (indicados como 5-5), tendo um anel heteroarila de cinco elementos e um anel heteroarila fundido de seis elementos (indicado como 5-6 e 6-5), e tendo dois anéis heteroarila fundidos de seis elementos (indicados como 6- 6). O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído conforme definido neste documento. Exemplos de frações de heteroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, isurazolila, isoxanila, isoxanila, isoxanila, isoxanila, isoxanila, isoxanil-isurolila, pirimidinila, triazinolindazolila, isoxi-azolila, pirimidinila, triazanil-isurazolila, pirimidinila, pirimidinila, triazolindol-isurolila, pirimidinila, triazolila, oxadiazolila, oxadiazolila, oxadiazolila, oxadiazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzooxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila ou quinoxalinila.
[0027] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados indistintamente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0028] O termo "haloalquila" indica um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos pelos mesmos ou átomos de halogênio diferentes, particularmente átomos de flúor. Exemplos de haloalquila incluem monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metila, -etila ou -propila, por exemplo 3,3,3- trifluoropropila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila.
[0029] O termo "heteroalquila" refere-se a uma alquila de cadeia linear ou ramificada, conforme definido neste documento, tendo de 2 a 14 carbonos, de 2 a 10 carbonos ou de 2 a 6 carbonos na cadeia, um ou mais dos quais foram substituídos por um heteroátomo selecionado de S, O, P e N. Exemplos não limitantes de heteroalquilas incluem éteres de alquila, alquilaminas secundárias e terciárias, amidas e alquilssulfetos.
[0030] "Cicloalquila" significa uma fração carbocíclica saturada ou parcialmente insaturada com anéis mono-, bi- (incluindo bicíclicos em ponte) ou tricíclicos e 3 a 10 átomos de carbono no anel. A porção cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Nas modalidades específicas, cicloalquila contém de 3 a 8 átomos de carbono (isto é, cicloalquila (C3-C8)). Em outras modalidades específicas, cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono (isto é, cicloalquila (C3-C6)). Exemplos de frações cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e seus derivados parcialmente insaturados (cicloalquenila) (por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila), biciclo [3.1.0] hexanila,
biciclo [3.1.0] hexenila, biciclo [3.1.l] heptanila, e biciclo [3.1.l] heptenila. A porção cicloalquila pode ser ligada de uma forma "espirocicloalquila", tal como . "espirociclopropila" .
[0031] "Heterociclo" ou "heterociclila" refere-se a uma fração monocíclica de 4, 5, 6 e 7 elementos, bicíclica de 7, 8, 9 e 10 elementos (incluindo bicíclica em ponte) ou fração heterocíclica, bicíblica de 10, 11, 12, 13, 14 e 15 elementos que é saturada ou parcialmente insaturada e tem um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel com os átomos restantes do anel sendo carbono. Em alguns aspectos, o heterociclo é um heterocicloalquila. Em modalidades específicas, heterociclo ou heterociclila refere-se a um heterociclo de 4, 5, 6 ou 7 elementos. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, um nitrogênio ou enxofre também pode estar em uma forma oxidada e um nitrogênio pode ser substituído por ums ou mais alquila (C1-6) ou grupos. O heterociclo pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Qualquer um dos átomos do anel heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes descritos no presente documento. Exemplos de tais saturados ou parcialmente insaturados, heterociclos incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila,
decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. O termo heterociclo também inclui grupos em que um heterociclo é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalquila, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, azabiciclo [2.2.l] heptanila, azabiciclo [3.1.0] hexanila, azabiciclo [3.1.l] heptanila, octaidroindolila ou tetraidroquinolinila.
[0032] O termo "bicíclico fundido" indica um sistema de anel incluindo dois anéis fundidos, incluindo cicloalquila em ponte e heterocicloalquila em ponte conforme definido em outro lugar neste documento. Os anéis são, cada um, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo. Em alguns aspectos, os anéis são cada um, independentemente, arila C5-6, heteroarila de 5-6 elementos, cicloalquila C3-6 e heterociclo de 4-6 elementos. Exemplos não limitantes de sistemas de anéis bicíclicos fundidos incluem arila C5-6-arila C5-6, arila C5-6- heteroarila de 4-6 elementos e arila C5-6-cicloalquila C5-6.
[0033] O termo "tricíclico fundido" indica um sistema de anéis incluindo três anéis fundidos. Os anéis são cada um, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo. Em alguns aspectos, os anéis são cada um, independentemente, arila C5-6, heteroarila de 5-6 elementos, cicloalquila C3-6 e heterociclo de 4-6 elementos. Um exemplo não limitante de um sistema de anel tricíclico fundido é cicloalquila C3-6-cicloalquila-C3-6- arila C5-6, por exemplo, cicloalquila C3-cicloalquila C5- arila C6.
[0034] A menos que indicado de outra forma, o termo "hidrogênio" ou "hidro" refere-se à porção de um átomo de hidrogênio (-H) e não H2.
[0035] Na descrição no presente documento, se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, então a estrutura representada controla. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou porção de uma estrutura não for indicada, por exemplo, em negrito em cunha ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os estereoisômeros da mesma. Em alguns casos, no entanto, onde existe mais de um centro quiral, as estruturas e os nomes podem ser representados como enantiômeros únicos para ajudar a descrever a estereoquímica relativa.
[0036] A menos que indicado de outra forma, o termo "um composto da fórmula" ou "o composto da fórmula" ou "os compostos da fórmula" refere-se a qualquer composto selecionado a partir do gênero de compostos conforme definido pela fórmula (incluindo qualquer sal ou éster farmaceuticamente aceitável de qualquer um desses compostos, salvo indicação em contrário).
[0037] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Tal como empregado no presente documento, "farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo, diluente ou excipiente que é compatível com os outros ingredientes da formulação e não é prejudicial para o seu receptor. Os sais podem ser formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, de preferência ácido clorídrico e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, N-acetilcitina e semelhantes. Além disso, os sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados aos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina e semelhantes.
[0038] Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Outra modalidade fornece sais não farmaceuticamente aceitáveis de um composto da fórmula I, que podem ser úteis como um intermediário para isolar ou purificar um composto da fórmula I. Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de ésteres farmaceuticamente aceitáveis (isto é, os ésteres metílico e etílico dos ácidos da fórmula I para serem usados como pró-fármacos). Os compostos da presente invenção também podem ser solvatados, isto é, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no decurso do processo de fabricação ou pode ocorrer, isto é, como consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro da fórmula I.
[0039] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são denominados “isômeros. ”Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de “estereoisômeros. "Diastereômeros" são estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Os estereoisômeros com um ou mais centros assimétricos que são imagens espelhadas não sobreponíveis uns aos outros são denominados “enantiômeros. “Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado por configuração absoluta de seu centro ou centros assimétricos e é descrito por regras de sequenciamento de R e S de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira pela qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrógiro ou levógiro (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de “mistura racêmica”. Em certas modalidades, o composto é enriquecido em pelo menos cerca de 90% em peso com um único diastereômero ou enantiômero. Em outras modalidades, o composto é enriquecido em pelo menos cerca de 95%, 98% ou 99% em peso com um único diastereômero ou enantiômero.
[0040] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem incluídos no escopo da presente invenção.
[0041] ] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não se limitando aos diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como suas misturas, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Em alguns casos, a estereoquímica não foi determinada ou foi atribuída provisoriamente. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada plana. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno de seu (s) centro (s) quirais. Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos,
exceto que eles são imagens espelhadas um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é freqüentemente chamada de mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. Os termos “mistura racêmica” e “racemato” referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovida de atividade óptica. Os enantiômeros podem ser separados de uma mistura racêmica por um método de separação quiral, como cromatografia de fluido supercrítico (SFC). A atribuição de configuração em centros quirais em enantiômeros separados pode ser provisória e representada nos compostos (1), (m) e (n) para fins ilustrativos, enquanto a estereoquímica é definitivamente estabelecida, como a partir de dados cristalográficos de raios-x.
[0042] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de composto que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da habilidade na técnica. A quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção pode variar dentro de limites amplos e pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagem será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular, incluindo o (s) composto (s) específico (s) sendo administrado (s), a via de administração, a condição a ser tratada, bem como o paciente a ser tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenteral a humanos adultos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 5.000 mg, 1 mg a cerca de 1.000 mg ou 1 mg a 100 mg pode ser apropriada, embora os limites inferior e superior possam ser excedidos quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas, ou para administração parentérica, pode ser administrada como infusão contínua.
[0043] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" se destina a incluir todo e qualquer material compatível com a administração farmacêutica, incluindo solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardantes de absorção e outros materiais e compostos compatíveis com a administração farmacêutica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, a sua utilização nas composições da invenção é contemplada. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0044] Os veículos farmacêuticos úteis para a preparação das composições desta invenção podem ser sólidos, líquidos ou gases; assim, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pós, revestidos entericamente ou outras formulações protegidas (por exemplo, ligação em resinas de troca iônica ou embalagem em vesículas de proteína- lipídeo), formulações de liberação prolongada, soluções,
suspensões, elixires, aerossóis e semelhantes. O veículo pode ser selecionado a partir de vários óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis são veículos líquidos preferidos, particularmente (quando isotônicos com o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo, as formulações para administração intravenosa compreendem soluções aquosas estéreis do (s) ingrediente (s) ativo (s) que são preparadas por dissolução do (s) ingrediente (s) ativo (s) sólido (s) em água para produzir uma solução aquosa e tornar a solução estéril. Excipientes farmacêuticos adequados incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, talco, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e semelhantes. As composições podem ser submetidas aos aditivos farmacêuticos convencionais, tais como conservantes, agentes estabilizadores, agentes umectantes ou emulsionantes, sais para ajuste da pressão osmótica, tampões e semelhantes. Os veículos farmacêuticos adequados e a sua formulação são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Tais composições poderão conter, em qualquer caso, uma quantidade eficaz do composto ativo juntamente com um veículo adequado de modo a preparar a forma de dosagem apropriada para administração apropriada ao receptor.
[0045] Na prática do método da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos desta invenção ou uma combinação de qualquer um dos compostos desta invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada através de qualquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, individualmente ou em combinação. Os compostos ou composições podem, assim, ser administrados por via oral (por exemplo, cavidade bucal), sublingualmente, parenteralmente (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea), retalmente (por exemplo, por supositórios ou lavagens), transdermicamente (por exemplo, eletroporação da pele) ou por inalação (por exemplo, por aerossol), e na forma de dosagens sólidas, líquidas ou gasosas, incluindo comprimidos e suspensões. A administração pode ser conduzida em uma forma de dosagem de unidade única com terapia contínua ou em uma terapia de dose única ad libitum. A composição terapêutica também pode estar na forma de uma emulsão ou dispersão de óleo em conjunto com um sal lipofílico, como o ácido pamóico, ou na forma de uma composição biodegradável de liberação prolongada para administração subcutânea ou intramuscular. Compostos
[0046] Uma modalidade da presente invenção fornece compostos da fórmula I, estereoisômeros dos mesmos, tautômeros dos mesmos e sais dos mesmos: N O R1
O A 4 X N ( )n R ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
A é: heteroarila bicíclica 6-6 fundida substituída ou não substituída que pode estar parcialmente saturada; heteroarila 5-6 bicíclica, fundida, substituída ou não substituída que pode ser parcialmente saturada; ou heteroarila bicíclica 6-5 fundida, substituída e não substituída que pode ser parcialmente saturada; X é; uma ligação; alquileno C1-4; -O-; -S-; -SO2-; ou -N(Ra)-; n é: 0, 1, 2 ou 3; Ra é H ou alquila C1-6 que pode não ser substituída ou ser substituída uma ou mais vezes com halo; R1 é: H; ou alquila C1-6; e R4 é: fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila substituída ou não substituída; ou R1 e R4 podem, formar, em conjunto, uma cicloalquila C3-6 não substituída ou substituída fundida a uma fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila substituída ou não substituída.
[0047] Em alguns aspectos, n é 0, 1 ou 2. Em alguns aspectos, n é 0 ou 1. Em alguns aspectos, n é 0. Em alguns aspectos, n é 1.
[0048] Em alguns aspectos, A é selecionado a partir de: em que:
E é um anel heteroarila de cinco ou seis elementos em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por oxo; G é um anel heteroarila de seis elementos tendo um átomo de carbono no anel substituído por oxo; um a três de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 são nitrogênio, e o outro dentre Y1, Y2, Y3, Y 4 , Y5 e Y6 é carbono, e um de Y1, Y2, Y3 e Y4 pode ser -C (O)- ou -C(S)-; um ou dois de Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 são nitrogênio e o outro dentre Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 é carbono; cada R2 é independentemente; H, -alquila C1-4; - haloalalquila C1-4; -CN; halo; haloalcóxi C1-4; alcóxi C1-4; - OH; -SO2-alquila C1-4; -CN C1-4, aldeído C1-4; cetona C1-4; benzilamino; ou NR14 R15; p é 0, 1 ou 2; cada R3 é independentemente: H; -alquila C1-4; - haloalalquila C1-4; -CN; halo; ou -NR14 R15; q é 0 ou 1; R14 e R15 são cada um independentemente: H; alquila -C1-4 substituída ou não substituída; -C (O) - alquila C1-4 substituída ou não substituída; cicloalquila C3- 6 substituída ou não substituída; heterocicloalquila de 3 a 6 elementos substituída ou não substituída; heterocicloalquila-alquila C1-4 substituída ou não substituída de 3 a 6 elementos; heteroalquila C1-4 substituída ou não substituída; -C(O)NR16R17 substituída ou não substituída; fenila substituída ou não substituída; ou benzila substituída ou não substituída; ou R14 e R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; e R16 e R17 cada um são independentemente H e alquila C1-4.
[0049] Em alguns aspectos, A é uma fração heteroarila fundida selecionada a partir de: 3 3 (R )q 3 (R )q 2 (R )p (R )q 3
N 2 (R )p N N 2 (R )p N (R )q (R )p N 2 N
N N N N N N N N ; ; O ; ;
O O O 2 2 (R )p 3 (R )q 2 (R )p R3 (R )p 3 (R )q 2 N (R )p N (R3)q N N N N ( )q
N N N N N N N N N ; O ; O ; O ;
O 2 (R )p R3 3 3 (R )q N ( )q 2 (R )p N N (R )q 2 (R )p R3 N ( )q R2 ( )p N
N N N N N N N N O N O ; ; O ;
O O ; 3 2 R3 (R )q (R )p N ( )q 3 N O N 3 (R )q (R2)p (R )q 2 N N (R )p N N N
N N N N
N 2 N N (R )p N ; O ; O ; ;
O O
O 3 3 3 2 (R )p (R )q 2 (R )q (R )q 2 3 (R )q (R )p N N (R )p N
N N N N N
N N N N 2 (R )p N ; O ; ; O ; O
O
N 3 (R )q 3 (R )q 3 N N (R )q
N N N N O N (R2 )p N O 2 N N (R )p N 2 N N N (R )p N O ; 2 O ; S ; (R )p ;
O 2 (R )p 3 (R )q 2 (R )p 2 3 2 3 (R )p (R )q (R )p H (R )q
N N N N N HN N N N N N O N
N ; O ; O O ; O ; 3 (R )q 3 N N H (R )q (R )p N 2 O N N 3 (R )q
O N N 2 N N (R )p N 2 (R )p
O N O ; ; ;;
N 3 (R )q 2
N N (R )p
N 3 3 3 (R )q H (R )q (R )q 2 N N O N N (R )p N (R )p N 2 2 (R )p
N N N
N S O O ; O ; O ; 3 (R )q
O
N 2 (R )p N
NH ;
(R )p (R )q (R )q
N N (R )p O N 2 N 3 (R )q
N O N 2 N N (R )p
N N
O O N ; ; e ; em que: cada R2 é independentemente: H; D; -alquila C1-4; -haloalalquila C1-4; alcóxi C1-4; -CN, halo; -C (O) CH3; - C(O)NR16R17; -NH2; NH-alquila C1-4 em que o alquila C1-4 compreende, opcionalmente, um heteroátomo de oxigênio ou um substituinte -OH; -NHC(O)-alquila C1-4; -NHCH2C(O)N (alquila C1-4)2; benzilamino; e -NH-heterociclo C4-6 compreendendo um heteroátomo de oxigênio; cada R3 é independentemente: H; D: -alquila C1-4; -haloalalquila C1-4; -CN; halo; ou NR14R15; p é 0, 1 ou 2; e q é 0 ou 1.
[0050] Em alguns aspectos, cada R2 é selecionado, independentemente, a partir de H, -D, -alquila C1-4, - haloalalquila C1-4, - CN, halo, -C(O)CH3, -NH2, NHC alquila C1-4 em que oa alquila C1-4 compreende, opcionalmente um heteroátomo de oxigênio ou um substituinte -OH, -NHC (O) - alquila C1-4, -NHCH2C(O)N(alquila C1-4)2, -C(O) -NH2; e -NH- heterociclo C4-6 compreendendo um heteroátomo de oxigênio. Em alguns aspectos, cada R2 é selecionado, independentemente, a partir de H, D, -CH3, -CN, -halo, - NH2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3,
H H
N O N O NHC(O)CH3, -NHCH2C(O)N(CH3)2, e e p é 0 ou 1. R3 é selecionado de H, -D, -alquila C1-4, - haloalalquila C1-4, -CN e halo. Em alguns aspectos, R3 é selecionado de H, -D e -CN.
[0051] Em alguns aspectos, cada R2 é selecionado, independentemente, a partir de H, -D, -alquila C1-4 ou -NH2.
[0052] Em alguns aspectos, cada R3 é selecionado, independentemente, a partir de H, -D, -alquila C1-4 ou -NH2.
[0053] Em alguns aspectos, cada R2 é selecionado, independentemente, a partir de H, -D ou -alquila C1-4.
[0054] Em alguns aspectos, cada R3 é selecionado, independentemente, a partir de H, -D ou -alquila C1-4.
[0055] Em alguns aspectos, A é uma fração heteroarila fundida selecionada a partir de: 3 3 (R )q 3 (R )q 2 (R )p (R )q 3 N ( R2 )p N N 2 (R )p N (R )q (R2 )p N N
N N N N N N N N ; ; O ; ;
O O O 2 2 (R )p 3 (R )q 2 (R )p R3 (R )p 3 (R )q 2 N (R )p N (R3)q N N N N ( )q
N N N N N N N N N ; O ; O ; O ;
O 2 (R )p R3 3 3 (R )q N ( )q 2 (R )p N N (R )q 2 (R )p R3 N ( )q N R2 ( )p N N
N N N N N N O N O ; ; O ;
O O ; 3 2 R3 (R )q (R )p N ( )q 3 N O N 3 (R )q (R2)p (R )q R2 N N ( )p N N
N N N N N
N 2 N N (R )p N ; O ; O ; ;
O O
O 3 3 3 2 (R )p (R )q 2 (R )q (R )q 2 3 (R )q (R )p N N (R )p N
N N N N N
N N N N 2 (R )p N ; O ; ; O ; O
O
N 3 (R )q 3 (R )q 3 N N (R )q
N N N N O N ( R2 )p N O 2 N N (R )p N 2 N N N (R )p N O ; 2 O ; S ; (R )p ;
O 2 (R )p 3 (R )q 2 3 2 (R )p (R )q (R )p H
N N N N N N N N N
O ; O ; O O ; e 2 (R )p 3 (R )q
N N N N O .
[0056] Em alguns aspectos, A é uma fração heteroarila fundida selecionada de: 3 3 (R )q 3 (R )q 2 (R )p (R )q 3
N 2 (R )p N N 2 (R )p N (R )q (R2 )p N N
N N N N N N N N ; ; O ; ; O O O
(R )p 3 (R )q 2 (R )p R3 (R )p 3 (R )q 2 N (R )p N (R3)q N N N N ( )q
N N N N N N N N N ; O ; O ; O ;
O 2 (R )p R3 3 3 (R )q N ( )q 2 (R )p N N (R )q 2 (R )p R3 N ( )q R2 ( )p N
N N N N N N N N O N O ; ; O ;
O O ; 3 2 R3 (R )q (R )p N ( )q 3 N O N 3 (R )q (R2)p (R )q R2 N N ( )p N N
N N N N N
N 2 N N (R )p N ; O ; O ; ;
O O
O 3 3 3 2 (R )p (R )q 2 (R )q (R )q 2 3 (R )q (R )p N N (R )p N
N N N N N
N N N N 2 (R )p N ; O ; ; O ; O
O
N 3 (R )q 3 (R )q 3 N N (R )q 2
N N N N O N (R )p N O 2 N N (R )p N 2 N N N (R )p N O ; O ; S ; ( R2 )p ; O e 2 (R )p 3 (R )q
N N N
O O ; em que R2, R3, p e q são como definidos em outro lugar neste documento.
[0057] Em alguns aspectos, A é selecionado de: 2 N (R )p 2
N 2 N 2 N N (R )p (R )p (R )p N N N
N N N N N N ; ; O O O ; O ;
O 2 2 3 2 (R )p (R )p N N 2 N (R )q (R )p (R )p N
N N N N N N N
N O ; O ; ; O O ; 2 (R )p 2 N N N (R )p N
N O N N (R2 )p N N
N N N N N N
N R2 ( )p ; O ; O ; O ; O 2 N 2 (R )p N N N (R )p N (R2 )p N N
N N N
N N O N O 2 N N (R )p ; ; O O O ; O ;a e
N N
N 2 N (R )p N O ; em que R2, R3, p e q são como definidos em outro lugar neste documento.
[0058] Em alguns aspectos, A é selecionado a partir de:
(R )p N N 2 (R )p N N (R )p N 2
N N N N N ; O ; ;
O O em que R2, R3, p e q são como definidos em outro lugar neste documento.
[0059] Em alguns aspectos, A é:
N (R )p N 2
N N O
[0060] Em alguns aspectos, A é: 3 (R )q
N (R )p N 2
N N O
[0061] Em alguns aspectos, A é selecionado entre:
N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; CN O N N N N D N N N N N N D N N N N N N N N . O ; ; O ; ; O ; O O
Cl N N N O N N NC N N
N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; N N N N N N N N N N N N N N N N N
N O ; Cl O ; O ; O ; O ; Cl
CN N N N N N N N N N N N N N N N N N N O ; ; O ; ; O ;
O O N N H2N N N H2N N N O N
N N O N HN N N N N O N N N O ; ; O ; O ; O ; O CN N N N NC N N N N N N N N N N N N N N N N O ; ; ; ; O ; O O O
O H 3C CH3
O N N N N N N N N N HN O HN HN HN N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; HO O N N N N N N N
N HN H2N HN HN
N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O O N N NC N N
N N N N N Cl N
N N N N N O N O ; ; O ; ; O O ;
O N N N O N N N NH2
N N N HN N N N N N N N N . ; S ; O O ; O ;
O N N N NH2 F N N
N N HN H2 N
N N N N
N F N O ; O ; O ; O ; H2N
N HN NH NH N N N N N N N N N N
N N N O ; O ; O ; H2 N O N N NH2
N N N N N N
N N N O ; O ; O ; N NH2 H2 N N N N N NH2
N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; H
N N Br N Cl
N N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O N N N N O N N N N N N N N N N N N
O O Cl O ; ; ; O ;
N N N
N O ; NH2
N N N H N N N N N O N N N N N N O ; O ; O ; O ;
H NH2 O N N NH2 H
N N N N O N N N N N N N N O N O ; ; ; ; O
N N N N N NH2 NH2 H 2N
N N N S S O O N ; ; ; F F F
O N N N NH2 NH2
O N N N N N O N N N N N N N O O O ; ; ; ;
N N N N N N H 2N Cl
N N N
N N N O ; O ; O ; H 2N O
N H N N N N N N NH2
N N N N N N N N
CN O O O ; O ; ; ; NH2
N
O N N NH2 N N Cl N N N NH2
N N N N N O O ; O ; ; N ;
CN N N D N N NH2 N N
N N N N D H2 N
N N N N
N N O O Cl ; ; O ; O ; N NH2 N NH2 N NH2
HN N N N N N N N N
N N N O ; O ; O O ; N N N NH2 N NH2
O N N N O N N N N
N O ; O ; O ; e
NH2
N N N .
[0062] Em alguns aspectos, A é selecionado de:
N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; CN O N N N N D N N N N N N D N N N N N N N N . O ; ; O ; ; O ;
O O Cl N N N O N N NC N N
N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; N N N N N N N N N N N N N N N N N
N O ; Cl O ; O ; O ; O ; Cl
CN N N N N N N N N N N N N N N N N N N O ; ; O ; ; O ;
O O N N H2N N N H2N N N O N
N N O N HN N N N N O N N N O ; ; O ; O ; O ; O CN N N N NC N N N N N N N N N N N N N N N N O ; ; ; ; O ; O O O
O H 3C CH3
O N N N N N N N N N HN O HN HN HN N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; HO O N N N N N N N
N HN H2N HN HN
N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O O N N NC N N
N N N N N Cl N
N N N N N O N O ; ; O ; ; O O ;
O N N N O N N N NH2
N N N HN N N N N N N N N . ; S ; O O ; O ;
O N N N NH2 F N N
N N HN H 2N
N N N N N F N O ; O ; O ; O ;
H2N
N HN NH NH N N N N N N N N N N
N N N O ; O ; O ; H2 N O N N NH2
N N N N N N
N N N O ; O ; O ; N NH2 H2 N N N N N NH2
N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; H
N N Br N Cl
N N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O N N N N O N N N N N N N N N N N N
O O Cl O ; ; ; O ;
N N N N O ;
NH2
N N N N
N N O ; e O .
[0063] Em alguns aspectos, A é selecionado de:
N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; CN O N N N N D N N N N N N D N N N N N N N N . O ; ; O ; ; O ;
O O Cl N N N O N N NC N N
N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; N N N N N N N N N N N N N N N N N
N O ; Cl O ; O ; O ; O ; Cl
CN N N N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; ; O ;
O N N H2N N N H2N N N O N
N N O N HN N N N N O N N N O ; ; O ; O ; O ; O CN N N N NC N N N N N N N N N N N N N N N N O ; ; ; ; O ; O O O
O H 3C CH3
O N N N N N N N N N HN O HN HN HN N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; HO O N N N N N N N
N HN H2N HN HN
N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O O N N NC N N
N N N N N Cl N
N N N N N O N O ; ; O ; ; O O ; O
[0064] Em alguns aspectos, A é selecionado a partir de:
N N N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; CN O N N N N N D N N N N N D N N N N N N N N . O ; O ; O ; ; O ;
O Cl N N N O N N NC N N
N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; O ; N N N N N N N N N N N N N N N N N
N O ; Cl O ; O ; O ; O ; N N H 2N N N H 2N N N O N
N N O N HN N N N N O N N N O ; ; O ; O ; O ; O
O H 3C CH3
O N N N N N N N N N HN O HN HN HN N N N N N N N N O ; O ; O ; O ; HO O N N N N N N N
N HN H 2N HN HN
N N N N N N N N O ; O ; O ; O ;
[0065] Em alguns aspectos, A é selecionado de
N N N N N N N N N N N N N N O ; O ; O ; O ;
[0066] Em alguns aspectos, A é:
N N N N . O
[0067] Em alguns aspectos, A é:
N N D N N O
[0068] Em alguns aspectos, A é:
N N D N N O .
[0069] Em alguns aspectos, A é:
N N N N O .
[0070] Em alguns aspectos, A é:
N N D D N N O .
[0071] Em alguns aspectos, A é:
N N NH2
N N O .
[0072] Em alguns aspectos, X é metileno.
[0073] R4 é selecionado a partir de fenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e naftila substituída ou não substituída. Em alguns aspectos, R4 é: 18 (R )k em que cada R18 é selecionado, independentemente, a partir de H, halogênio, -OH, -alquila C1-4, -haloalalquila C1-4, - CN, halo, haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4, -SO2-alquila C1-4, -CN C1-4, aldeído C1-4, cetona C1-4, pentafluorossulfanila, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila fundida e heteroarila fundida; e k é 0 a 3. Em alguns aspectos, cada R18 é selecionado, independentemente, a partir de H, Cl, -OCHF2, -OCF3, -OCH3 e -CN. Em certas modalidades, R18 é halo. Em certas modalidades, R18 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, k é 0, 1 ou 2.
[0074] Em alguns aspectos, R4 é selecionado a partir de: 10 10 10 10 (R )u (R )u (R )u (R )u 10 (R )u
N N ; N ; N ; ; N ;
(R )u (R )u 10 10 (R )u (R )u ( R10 )u R10 (R )u ( )u
N
N N ; ; N ; ; 10 10 10 10 (R )u (R )u (R )u 10 10 (R )u 10 10 (R )u (R )u (R )u N (R )u
N ; ; N ; ;
N 10 10 10 (R )u (R )u (R )u
S N O
N O N ; ; ; N ; 10 10 10 (R )u (R )u 10 (R )u (R10)u (R )u
N
NH ; ; ; ; 10 10 (R )u (R )u 10 10 (R )u S (R )u N
N
N ; e .
[0075] Em alguns aspectos, R4 é selecionado a partir de: 10 10 10 10 (R )u (R )u (R )u (R )u 10 (R )u
N
N ; N ; N ; ; N ; 10 10 10 (R )u (R )u 10 10 (R )u (R )u ( R10 )u R10 (R )u ( )u
N N N ; ; N ; ;
(R )u (R )u (R )u 10 10 (R )u 10 10 (R )u (R )u (R )u N (R )u
N ; ; N ; ;
N 10 10 10 (R )u (R )u (R )u
S N O N O N ; ; ; N ;
[0076] Em tais aspectos, cada R10 é selecionado, independentemente, a partir de H, halogênio, -CN, -OH, alquila C1-4a, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, haloalalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4, -SO2-alquila C1-4, CN C1-4, cetona C1-4, -S-haloalalquila C1-4, pentafluorossulfanila, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 4 a 6 elementos substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, e naftila substituída ou não substituída. Cada u é selecionado, independentemente, entre 0, 1, 2 e 3. Em alguns aspectos, cada R10 é selecionado, independentemente, a partir de halogênio, haloalcoxi C1 e alcóxi C3. Em certas modalidades, cada R10 é halo.
[0077] Em alguns aspectos em que R1 e R4 juntos formam um cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída fundida a um fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila 1 4 substituída ou não substituída, tais R e R combinados podem ter a fórmula 10 (R )u * em que * representa um ponto espiro de ligação e u e R10 são como definidos no presente documento.
[0078] Em alguns aspectos, R4 é selecionado a partir de: Cl Cl Cl Cl Cl Cl N ; N ; ; ; F ; Cl O Cl CHF2 S-CF3
F F ; ; ; ; ; Cl ; ; ; ; ;
N N N N N ; ; ; ; N ; F F F F S CN N ; ; ; ; CN ; F N O F O N F ; ; F ; ; N ;
F NC F F Cl
F ; F ; ; N ; N ; S F N O F ; N ; ; N ; ; F F
N N ; N ; ; N ; N ; F CF3 Cl
N N Cl N ; N ; ; O ; N ; Cl F Cl N Cl N F
N ; ; N ; N ; N ; Cl
N O N CN N CN
N CN ; ; ; ; ; Cl
O N N CN ; N ; N ; ; N ;
Cl F Cl
N F S F ; ; F ; ; ;
F CN F Cl F
N S CN CN ; ; ; ; F ; F F F F N
F NH F Cl CHF2 ; F ; ; ; ;
N O
N OCF3 OCHF2 O ; ; ; ; Br ; ; ; ; F3C CF3 O ; ; ;
F F N NH S S F
N N ; F F ; ; ; e N .
[0079] Em alguns aspectos, R4 é selecionado de:
Cl Cl Cl Cl Cl Cl N ; N ; ; ; F ; Cl O Cl CHF2 S-CF3
F F ; ; ; ; ; Cl ; ; ; ; ;
N N N N N ; ; ; ; N ; F F F F S CN N ; ; ; ; CN ; F N O F O N F ; ; F ; ; N ;
F NC F F Cl
F ; F ; ; N ; N ; S F N O F ; N ; ; N ; ; F F
N N ; N ; ; N ; N ; F CF3 Cl
N N Cl N ; N ; ; O ; N ; Cl F Cl N Cl N F
N ; ; N ; N ; N ; Cl
N O N CN N CN
N CN ; ; ; ; ; Cl
O N N CN ; N ; N ; ; ; N Cl F Cl
N F S F ; ; F ; ; ;
F CN F Cl F
N S CN CN ; ; ; ; F ; F F F F N
F NH F Cl CHF2 ; F ; ; ; ;
N O
N OCF3 OCHF2 O ; ; ; ; Br ; ; ; ; F3C CF3 O ; ; ;
F F
S F ; e F F .
[0080] Em alguns aspectos, o compost da formula (I) pode ser da formula (II): R1
N O O
A X N R4 II em que A, X, R1 e R4 são como definidos no presente document.
[0081] Em alguns aspectos, o compost da formula (I) pode ser da formula (IIIa) ou da fórmula (IIIb):
(R )q O N Y1 O R1 (R2 )p Y6 Y2 E X N R4 Y5 Y3 Y4 (IIIa) ( R3 )q 2 (R )p Z1 N Z5 O O R1 G Z2 Z4 Z3 X N R4 (IIIb) em que E, G, R1, R2, R3, R4, XY1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, fZ1, Z2, Z3, Z4, Z5, p e q são como definidos no presente documento.
[0082] Em alguns aspectos, X é alquileno C1-4.
[0083] Em alguns aspectos, X é metileno.
[0084] Em alguns aspectos, R1 é H.
[0085] Em alguns aspectos, R4 é: Cl F ; ou
[0086] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (IVa) ou fórmula (IVb): 3 (R )q O N R2 Y1 ( )p Y6 Y2 O
E N R1 Y5 Y3 Y4 R4 (IVa) 3 (R )q 2 (R )p Z1 N Z5 O G Z2 O Z4 R1 Z3 N R4 (IVb) em que E, G, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, fZ1, Z2, Z3, Z4, Z5, p e q são conforme definidos no presente documento.
[0087] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (Va):
N (R )p N 2 N
O
O N R1
N N O R4 (Va) em que R1, R2, R4 e p são como definidos no presente documento.
[0088] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (Vb): 3 2 N N (R )q (R )p N
O
O N R1
N N O R4 (Vb) em que R1, R2, R3, R4, p e q são conforme definidos no presente documento.
[0089] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (VIa) ou fórmula (VIb): N R1 (R )p N 2 N
O O N
N N H H O R4 (VIa) N R1 (R )p N 2 N
O O N
N N H H O R4 (VIb) em que R1, R2, R4 e p são como definidos presente documento.
[0090] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (VIc) ou fórmula (VId):
N (R )q R1 (R )p N 2 N
O O N
N N H H O R4 (VIc) 3 N (R )q R1 (R )p N 2 N
O O N
N N H H O R4 (VId) em que R1, R2, R3, R4, p e q são conforme definidos no presente documento.
[0091] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (VIIa) ou fórmula (Vllb): N R1 (R )p N 2 N
O O N N N H H
O 18 (R )k (VIIa) N R1 (R )p N 2 N
O O N N N H H
O 18 (R )k (VIIb) em que R1, R2, R4, R18, p e k são como definidos no presente documento.
[0092] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I) pode ser da fórmula (VIIc) ou fórmula (VIId: 3 N (R )q R1 (R )p N 2 N
O O N N N H H
O 18 (R )k (VIIc)
2 N N (R )q R1 (R )p O N
O N N N H H
O 18 (R )k (VIId) em que R1, R2, R3, R18, p, q e k são conforme definidos no presente documento.
[0093] Em certas modalidades da fórmula (I), o grupo A pode ser um grupo da fórmula: Rb
B N
O em que: B é uma heteroarila de cinco elementos selecionada de pirrol, pirazol, pirazol, imidazol ou triazol, cada uma dos quais pode ser substituída ou não substituída uma vez com Ra, e em que o pirrol, pirazol e imidazol podem estar parcialmente saturados; e Rb é hidrogênio, alquila C1-6 que pode ser substituída ou não substituída uma vez com -NR16R17.
[0094] Em certas modalidades, B é imidazolila.
[0095] Em certas modalidades, B é 1-metil- imidazol-5-il-.
[0096] Em certas modalidades, B é triazolila.
[0097] Em certas modalidades, B é 5-metil-1H-l, 2,3-triazol-1-il.
N N
[0098] Em certas modalidades, B é .
N N N
[0099] Em certas modalidades, B é
[00100] Em certas modalidades, A é 2-amino-3- metilpirimidin-4 (3H)-ona-5-il. N NH2
N
[00101] Em certas modalidades, A é: O
[00102] Em certas modalidades, Rb é hidrogênio.
[00103] Em alguns aspectos, o composto da fórmula (I), ou seus sais e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, é selecionado a partir do que se segue:
N N O N O N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H O F; N N O N O H N N N H F O ; N N O N O N H N H O F; N N O N N O N H N N H O F; N N O N O N H N N H O ; N N O N O N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H O F ; N N O N N O N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H O F F ; N N O N O N H N N H O O F F; N N O N O N H N H O F; N N O N O N H N N H
O OCF3 ;
N N
O N H2N O
N H N N H O F; N N O N O N N H N H N
O Cl ;
N N O N O N H N H
O Cl ;
N N O N O N H N H
O Cl ;
N N
O N H2 N O
N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H
O ; H2 N N N
O N O N H N H
O Cl ;
N N N O O N H N N H
O Br ;
N N N O O N H N N H O ; N N O N O N H
N N H Cl
O Cl ;
N N O N O N H N N H F
O Cl ;
N N O N O N H N N H O ; N N O N O N H N N H F O F ; N N O N O N H
N N H Cl
O F ; N N O N O N H N N H O F; N N O N O N H N N H O N; N N O N O N H N N H O F F F; N N O O N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H F O F F ; N N O N O N H N N H O
N Cl ;
N N O N O N N N H
O Cl ;
N N O N O N N N H O ; N N O N O N H N H
O Cl ;
N N O N O N H N H
O Cl ;
N O N O N H O N N H
O Cl ;
N N N O N O N H O N H
O Cl ;
N N N O N O N H N H
O Cl ;
O N O N O N H N H
O Cl ;
N O N O N N H N H O N
O Cl ;
N N O N N HN O N H N N H
O Cl ;
O N N O N O N H N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H O S N ; N N O N O N H N H
O Cl ;
N O N O N N H N H N
O Cl ;
N N O O N H N N H O F; N N N O O N H N N H
O Cl ;
N N O N O N H N H
O Cl ;
N N O N O N H N N H
S Cl ; H2N N N
O N O N H N H O F ; N N O N O N H N N H
O Cl ; N N NH2
O N O N H N H
O Cl ;
O N O N O N N H N H
O Cl ;
N N O N N O N H N H
O Cl ;
N N N O O N H N N H O O ; N N N O N O N H N H O F; N N O N O N H N H O F; N N N O O N H N N H O ; ; N N O N O N D N N H
O Cl ; N N NH2
O N O N H N N H
O Cl ;
N N N O N O N H N H O
N Cl ;
N HN O N O N H N H
O Cl ;
N NH2
N N O O N H N N H O F S F F F F ; N N O N N O N H N H O F ; F N N O N O N H F N N H
O Cl ;
O
N N H2N O N
O N H N H
O Cl ;
N HN N N O N N O N H N H
O Cl
NH HN N N O N N O N H N H
O Cl ; NH2
N N N O N N O N H N H
O Cl ; H2N
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[00104] Em outra modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I) são marcados isotopicamente por terem um ou mais átomos neles substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente. Esses compostos da fórmula I marcados isotopicamente (isto é, radiomarcados) são considerados como estando dentro do âmbito desta invenção. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da fórmula I incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como, porém não 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 31 limitados a, H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, 32 35 18 36 123 125 P, S, F, Cl, I e I, respectivamente. Estes compostos marcados isotopicamente seriam úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o sítio ou modo de ação nos canais iônicos, ou afinidade de ligação ao local de ação farmacologicamente importante nos canais iônicos, particularmente TRPA1. Certos compostos da fórmula I marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato no tecido. Os 3 isótopos radioativos trítio, ou seja, H, e carbono-14, 14 isto é, C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção rápidos. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser enriquecido com 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 ou 99 por cento de um determinado isótopo.
[00105] A substituição por isótopos mais pesados, 2 como deutério, isto é H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Consequentemente, o termo "hidrogênio" ou -H, conforme usado neste documento, deve ser entendido como abrangendo deutério e trítio.
[00106] A substituição por isótopos emissores de 11 18 15 13 pósitrons, como C, F, O e N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos da fórmula I marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos, conforme estabelecido abaixo, usando um reagente apropriado marcado isotopicamente no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[00107] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I e um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00108] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró- fármaco. Tal como empregado no presente documento, o termo "pró-fármaco" refere-se aos compostos que rapidamente sofrem alterações químicas em condições fisiológicas para proporcionar os compostos da presente invenção. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser convertidos lentamente nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[00109] Os pró-fármacos da invenção podem incluir fosfatos, ésteres de fosfato, alquilfosfatos, ésteres de alquilfosfato, éteres acílicos ou outras frações de pró- fármaco como discutido abaixo. Em algumas modalidades, a fração de pró-fármaco é:
O O OH ONa
O O
O O NaO P ONa NaO P ONa
O O O O O O O O O O OR .
[00110] Tipos adicionais de pró-fármacos também estão incluídos. Por exemplo, onde um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais
(por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, é covalentemente unido por meio de uma ligação amida ou éster a um grupo amino livre, hidróxi ou ácido carboxílico de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, mas não estão limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por símbolos de três letras e também inclui fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama- carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octa-hidroindol -2 -carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metilalanina, parabenzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e t- butilglicina.
[00111] Tipos adicionais de pró-fármacos também estão incluídos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto da invenção pode ser derivatizado como uma amida ou éster alquílico. Como outro exemplo, os compostos desta invenção compreendendo grupos hidróxi livres podem ser derivados como pró-fármacos convertendo o grupo hidróxi em um grupo, tal como, mas não se limitando a um éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato ou grupo fosforiloximetilaxicarbonila, conforme descrito em Fleisher, D. e outros, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limit over over the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Os pró-fármacos de carbamato de grupos hidroxila e amino também estão incluídos, assim como os pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxila. Derivatização de grupos hidróxi como éteres (acilóxi) metil e (acilóxi) etila, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico opcionalmente substituído com grupos incluindo, mas não se limitando ao éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, também estão incluídos. Os pró- fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. Chem., (1996), 39: 10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo, tal como, alcanoiloximetila (C1-6), 1-(alcanoiloxi) (C1-6) etila, 1 -metil-l - (alcanoiloxi(C1-6)) etila, alcoxicarboniloximetila (C1-6), N- alcoxicarbonilaminometila (C1-6), succinoila, alcanoila(C1-6), alfa-amino alcanoila(C1- 4), arilacila e alfa-aminoacila, ou alfa-aminoacil-alfa- aminoacila, onde cada grupo alfa-aminoacila é selecionado, independentemente, a partir do L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P (O)(O alquila (C1-6))2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato).
[00112] Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármacos, vide, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, pág. 309-396, editado por K. Widder, e outros (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H.
Bundgaard, e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); e e) N. Kakeya, e outros, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), cada um dos quais é especificamente incorporado ao presente documento como referência.
[00113] Além disso, a presente invenção fornece metabólitos de compostos da invenção. Tal como empregado no presente documento, um "metabolito" refere-se a um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou um seu sal. Esses produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e semelhantes do composto administrado.
[00114] Os produtos metabólitos são tipicamente identificados pela preparação de um isótopo radiomarcado 14 3 (por exemplo, C ou H) de um composto da invenção, administrando-o por via parenteral em uma dose detectável (por exemplo, superior a cerca de 0,5 mg/kg) a um animal como rato, camundongo, porquinho da índia, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (normalmente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas do metabólito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou NMR. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma forma que estudos convencionais de metabolismo de fármacos bem conhecidos pelos versados na técnica. Os produtos metabólitos, desde que não sejam encontrados de outra forma in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
[00115] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e pretendem estar incluídas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.
[00116] Em outra modalidade da invenção, são fornecidos processos para preparar os compostos em questão. Com referência ao Esquema I, é mostrado um procedimento sintético geral para obter os compostos da invenção, em que Xa é halo e pode ser o mesmo ou diferente em cada ocorrência, Ra é arila ou alquila C1-6 e pode ser o mesmo ou diferentes em cada ocorrência, e R1, R18 e k são como definidos no presente documento.
Esquema 1
[00117] Na etapa 1 do Esquema 1, o composto aldeído arila é reagido com o reagente alila de Grignard b para se obter o composto álcool aril alílico c. Em certas modalidades, Xa pode ser halo e R1 pode ser hidrogênio. A reação da etapa 1 pode ser realizada em condições de solvente polar aprótico usando THF ou semelhantes.
[00118] Uma oxidação é realizada na etapa 2 para oxidar a insaturação no composto c de modo a fornecer o composto de álcool epoxiarílico d. Esta reação pode ser alcançada usando um agente de oxidação suave, como ácido meta-cloro perbenzóico, em solvente aprótico polar, tal como diclorometano.
[00119] Na etapa 3, é efetuado um rearranjono tratamento de y do composto epóxido d com ácido forte, tal como ácido sulfúrico, para formar o composto tetraidrofurano hidroxil arila e. Esta reação pode ser realizada em um solvente polar solúvel em água, tal como dioxano.
[00120] Na etapa 4, o composto e reage com o reagente halogeneto de sulfonila f para se obter o composto tetraidrofurano aril sulfonato g. A reação da etapa 4 pode ser alcançada na presença de catalisador de amina na presença de solvente polar aprótico, como diclorometano. Em certas modalidades, Ra pode ser metila e Xa pode ser cloro.
[00121] Na etapa 5, o composto g é tratado com um reagente de cianeto, tal como cianeto de sódio ou potássio, para deslocar o grupo sulfonato e fornecer o composto nitrila de tetraidrofurano aril nitrila h. Esta reacão pode ser realizada em solvente polar miscível em água, tal como sulfóxido de dimetila.
[00122] Na etapa 6, o composto nitrila h é tratado com hidroxilamina para se obter tetraidrofurano carboximidamida arila composto j. A reação da etapa 6 pode ser realizada em solvente álcool, tal como etanol.
[00123] Uma formação de anel ocorre na etapa 7 por reação do composto j com o reagente de anidrido bis haloacético k para fornecer o composto tetraidrofurano aril oxadiazolila m. Esta reação pode ser realizada em um solvente polar aprótico, como dicloroetano. Em certas modalidades, Xa é cloro.
[00124] Na etapa 8, uma N-alquilação é realizada por reação do composto imidazopirimidona n com o composto n para produzir o composto tetraidrofurano oxadiazol p que é um composto da fórmula I de acordo com a invenção. A reação da etapa 8 pode ser realizada na presença de carbonato de potássio e iodeto de trialquilamônio em um solvente como DMF.
[00125] Com referência agora ao Esquema 2, é mostrado outro procedimento de preparação de compostos da invenção.
Esquema 2
[00126] Na etapa 1 do Esquema 2, o composto aldeído de arila a é reagido com o reagente acetato de alila c para proporcionar o composto álcool arila alílico c. Um reagente de síntese quiral ou assimétrica, tal como (R) ou (S) BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino)-l,1' - binaftila) pode ser usado na etapa 1 para conferir a estereoquímica desejada ao composto c. A este respeito, a reação da etapa 1 pode ser realizada na presença de carbonato de césio, ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico e/ou dímero de halo ciclooctadieno irídio (I) em um solvente de álcool, tal como isopropanol.
[00127] Na etapa 2, o composto c sofre bromação para fornecer o composto dibromo r. A reação da etapa 2 pode ser realizada tratando o composto c diretamente com bromo em solvente polar aprótico, tal como diclorometano.
[00128] Uma ciclização é realizada na etapa 3 para produzir compostos de tetraidrofurano aril bromo s. A reação da etapa 3 pode ser obtida por tratamento do composto r com carbonato de potássio em solvente de álcool, tal como metanol.
[00129] Na etapa 4, o composto de tetraidrofurano aril bromo s tratado com cianato para formar o composto tetraidrofurano aril nitrila h. Esta reação pode ser efetuada utilizando cianato de potássio em dimetilssulfóxido ou solvente semelhante.
[00130] Usando o composto h, as etapas 6, 7 e 8 do Esquema 1 podem então ser realizadas para obter composto tetraidrofurano oxadiazol p, que é um composto da fórmula I de acordo com a invenção.
[00131] Muitas variações dos procedimentos acima são possíveis dentro do escopo da invenção e serão sugeridas aos versados na técnica. Vários compostos heteroarila bicíclicos diferentes podem ser usados no lugar do composto de imidazopirimidona n, como será evidente pelos exemplos experimentais abaixo. As técnicas de separação em coluna quiral podem ser utilizadas no composto final p, bem como certos intermediários para fornecer estereoisômeros desejados, específicoas, conforme descrito nos exemplos experimentais a seguir.
[00132] Composições Farmacêuticas e Administração
[00133] Além de um ou mais dos compostos fornecidos acima (incluindo estereoisômeros, tautômeros, solvatos, metabólitos, isótopos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos), a invenção também fornece composições e medicamentos compreendendo um composto da fórmula I ou sua modalidade e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições da invenção podem ser usadas para inibir seletivamente TRPA1 em pacientes (por exemplo, humanos).
[00134] O termo "composição", tal como empregado no presente documento, pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[00135] Em uma modalidade, a invenção fornece composições farmacêuticas ou medicamentos compreendendo um composto da fórmula I ou uma modalidade do mesmo, e seus estereoisômeros, tautômeros, solvatos, metabólitos, isótopos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a invenção fornece a preparação de composições (ou medicamentos) compreendendo compostos da invenção. Em outra modalidade, a invenção fornece a administração de compostos da fórmula I ou suas modalidades e composições compreendendo compostos da fórmula I ou uma modalidade dos mesmos a um paciente (por exemplo, um paciente humano) em necessidade dos mesmos.
[00136] As composições são formuladas, dosadas e administradas de maneira consistente com as boas práticas médicas. Fatores a serem considerados neste contexto incluem o transtorno específico sendo tratado, o mamífero particular sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do transtorno, o sítio de liberação do agente, o método de administração, o agendamento da administração e outros fatores conhecidos pelos médicos. A quantidade eficaz do composto a ser administrado será governada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para inibir a atividade do TRPA1 conforme necessário para prevenir ou tratar a doença ou transtorno indesejado, como por exemplo, dor. Por exemplo, essa quantidade pode ser inferior à quantidade que é tóxica para as células normais ou para o mamífero como um todo.
[00137] Em um exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção administrada por via parenteral por dose estará na faixa de cerca de 0,01-100 mg/kg, alternativamente cerca de, por exemplo, 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com o intervalo inicial típico de composto usado sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia. A dose diária é, em certas modalidades, fornecida como uma dose única diária ou em doses divididas em duas a seis vezes ao dia, ou na forma de liberação prolongada. No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 mg a cerca de 1.400 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.
[00138] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, adesivos, etc. Essas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume e outros agentes ativos.
[00139] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, incluindo oral, tópico (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmico, parenteral, subcutâneo, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmico, intratecal e epidural e intranasal, e, se desejado para tratamento local, administração intralesional. As infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra- arterial, intraperitoneal, intracerebral, intraocular, intralesional ou subcutânea.
[00140] As composições compreendendo compostos da fórmula I ou uma forma de realização dos mesmos são normalmente formuladas de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. Uma formulação típica é preparada por mistura de um composto da presente invenção e um diluente, veículo ou excipiente. Diluentes, veículos e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e são descritos em detalhes, por exemplo, em Ansel, Howard C., e outros, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadélfia: Lippincott, Williams e Wilkins, 2004; Gennaro,
Alfonso R., e outros, Remington: The Science and Practice of Pharmacy.
Filadélfia: Lippincott, Williams e Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C.
Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do medicamento (isto é, um composto da presente invenção ou sua composição farmacêutica) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento). Os veículos, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem tampões, tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgâicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzilamônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou álcool benzílico; alquilparabenos, tais como, metil ou propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipéptideos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos,
incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; açúcares como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sal, tais como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos Zn-proteína); e/ou surfactantes não iônicos, como TWEEN™, PLURONICS™ ou polietilenoglicol (PEG). Um ingrediente farmacêutico ativo da invenção (por exemplo, um composto da fórmula I ou uma modalidade do mesmo) também pode ser aprisionado em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e de poli-(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de distribuição de fármacos coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões.
Tais técnicas são divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 2ª edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
O veículo, diluente ou excipiente específico usado dependerá dos meios e da finalidade para a qual um composto da presente invenção está sendo aplicado.
Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero.
Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água.
Os solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e suas misturas.
Diluentes, veículos, excipientes e estabilizadores aceitáveis não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações empregadas.
[00141] Podem ser obtidas preparações de liberação prolongada de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula I ou uma modalidade do mesmo). Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto da fórmula I ou uma modalidade do mesmo, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli (2- hidroxietilmetacrilato) ou poli (álcool vinílico)), polilactídeos (Patente US Número 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato (Sidman e outros, Biopolymers 22: 547, 1983), etileno-acetato de vinila não degradável (Langer e outros, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167, 1981), copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicólico, tais como o LUPRON DEPOT™ (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D -(-)-3- hidroxibutírico (EP 133.988A). As composições de liberação prolongada também incluem compostos encapsulados em lipossomas, que podem ser preparados por métodos propriamente conhecidos (Epstein e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 82: 3688, 1985; Hwang e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; Patentes U.S. Números 4.485.045 e 4.544.545; e EP 102.324A). Normalmente, os lipossomas são do tipo unilamelar pequeno (cerca de 200- 800 Angstroms) em que o teor de lípideos é superior a cerca de 30% molar de colesterol, sendo a proporção selecionada ajustada para a terapia óptima.
[00142] Em um exemplo, os compostos da fórmula I ou uma modalidade dos mesmos podem ser formulados por mistura à temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau de pureza desejado, com veículoes fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos para os destinatários no dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, mas de preferência varia de cerca de 3 a cerca de
8. Em um exemplo, um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) é formulado em um tampão de acetato, em pH 5. Em outra modalidade, os compostos da fórmula I ou uma modalidade dos mesmos são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[00143] As formulações de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula I ou uma modalidade do mesmo) adequadas para administração oral podem ser preparadas como unidades separadas, tais como, pílulas, cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto da invenção.
[00144] Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser fabricados moldando em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou ranhurados e, opcionalmente, são formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo a partir deles.
[00145] Comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser preparados para uso oral. As formulações de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula I ou uma modalidade do mesmo) destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de proporcionar uma preparação saborosa. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente, aceitáveis e atóxicos que são adequados para o fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e a adsorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação prolongada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
[00146] Um exemplo de uma forma de administração oral adequada é um comprimido contendo cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg e 500 mg de composto da invenção consistindo em cerca de 90-30 mg de lactose anidra, cerca de 5-40 mg de croscarmelose de sódio, cerca de 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30 e cerca de 1-10 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro misturados e depois misturados com uma solução de PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e comprimida na forma de comprimido usando equipamento convencional. Um exemplo de uma formulação de aerossol pode ser preparado dissolvendo o composto, por exemplo, 5-400 mg, da invenção em uma solução tampão adequada, por exemplo, um tampão de fosfato, adicionando um tonicificante, por exemplo, sal como o cloreto de sódio, se desejado. A solução pode ser filtrada, por exemplo, usando um filtro de 0,2 mícron, para remover impurezas e contaminantes.
[00147] Para o tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o (s) ingrediente (s) ativo (s) em uma quantidade, por exemplo, de 0,075 a 20% peso/peso. Quando formulado em uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir um álcool poliídrico, isto é, um álcool com dois ou mais grupos hidroxila, como propilenoglicol, butano 1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e suas misturas. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
[00148] Para formulações tópicas, é desejado administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a área alvo, por exemplo, superfícies da pele, membranas das mucosas e semelhantes, que são adjacentes aos neurônios periféricos que devem ser tratados. Esta quantidade poderá variar, geralmente, de cerca de 0,0001 mg a cerca de 1 g de um composto da invenção por aplicação, dependendo da área a ser tratada, se o uso é diagnóstico, profilático ou terapêutico, a gravidade dos sintomas e a natureza de o veículo tópico empregado. Uma preparação tópica preferida é uma pomada, em que cerca de 0,001 a cerca de 50 mg de ingrediente ativo é usado por cm³ de base de pomada. A composição farmacêutica pode ser formulada como composições transdérmicas ou dispositivos de distribuição transdérmica ("adesivos"). Tais composições incluem, por exemplo, um suporte, reservatório de composto ativo, uma membrana de controle, forro e adesivo de contato. Esses emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer uma administração pulsátil contínua ou em demanda dos compostos da presente invenção, conforme desejado.
[00149] As formulações podem ser embaladas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em uma condição de liofilizada (liofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, como citado acima no presente documento, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.
[00150] Quando o alvo de ligação está localizado no cérebro, certas modalidades da invenção fornecem um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) para atravessar a barreira sangue-cérebro. Certas doenças neurodegenerativas estão associadas a um aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica, de modo que um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) pode ser prontamente introduzido no cérebro. Quando a barreira hematoencefálica permanece intacta, existem várias abordagens conhecidas na técnica para transportar moléculas através dela, incluindo, mas não se limitando aos métodos físicos, métodos com base em lipídeos e métodos com base em receptores e canais.
[00151] Os métodos físicos de transporte de um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados a contornar a barreira hematoencefálica totalmente ou criando aberturas na barreira hematoencefálica.
[00152] Os métodos de invasão incluem, mas não estão limitados à injeção direta no cérebro (vide, por exemplo, Papanastassiou e outros, Gene Therapy 9: 398-406, 2002), infusão intersticial/entrega aprimorada por convecção (vide, por exemplo, Bobo e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 2076-2080, 1994), e implantação de um dispositivo de distribuição no cérebro (vide, por exemplo, Gill e outros, Nature Med. 9: 589-595, 2003; e Gliadel Wafers™, Guildford.
[00153] Os métodos de criação de aberturas na barreira incluem, porém não estão limitados ao ultrassom (vide, por exemplo, Publicação de Patente US Número 2002/0038086), pressão osmótica (por exemplo, por administração de manitol hipertônico (Neuwelt, EA, Implicação do Sangue -Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 e 2, Plenum Press, NY, 1989)), e permeabilização, por exemplo, por bradicinina ou permeabilizador A-7 (vide, por exemplo, Patentes US Números 5.112.596, 5.268.164,
5.506.206 e 5.686.416).
[00154] Métodos à base de lipídeos para transportar um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) através da barreira sangue-cérebro incluem, mas não estão limitados a, encapsular um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) em lipossomas que são acoplados a fragmentos de ligação de anticorpos que se ligam aos receptores no endotélio vascular da barreira hematoencefálica (vide, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente dos USA número 2002/0025313), e revestindo um composto da fórmula I (ou uma modalidade deste) em baixa densidade partículas de lipoproteína (vide, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US No. 2004/0204354) ou apolipoproteína E (vide, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US No. 2004/0131692).
[00155] Receptores e métodos com base em canais de transporte de um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados ao uso de bloqueadores de glicocorticoides para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica (vide, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US Números 2002/0065259, 2003/0162695 e 2005/0124533); ativação dos canais de potássio (vide, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US número 2005/0089473), inibição dos transportadores de fármacos ABC (vide, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US Número 2003/0073713); revestimento de um composto da fórmula I (ou uma modalidade do mesmo) com uma transferrina e modulação da atividade de um ou mais receptores de transferrina (vide, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente US 2003/0129186) e cationização dos anticorpos (vide, por exemplo, Patente US Número 5.004.697).
[00156] Para uso intracerebral, em certas modalidades, os compostos podem ser administrados continuamente por infusão nos reservatórios de fluido do
SNC, embora a injeção em bolus possa ser aceitável. Os inibidores podem ser administrados nos ventrículos do cérebro ou de outra forma introduzidos no SNC ou fluido espinhal. A administração pode ser realizada pelo uso de um cateter permanente e um meio de administração contínua, como uma bomba, ou pode ser administrado por implantação, por exemplo, implantação intracerebral de um veículo de liberação prolongada. Mais especificamente, os inibidores podem ser injetados através de cânulas implantadas cronicamente ou infundidos cronicamente com a ajuda de minibombas osmóticas. Existem bombas subcutâneas que liberam proteínas aos ventrículos cerebrais por meio de um pequeno tubo. Bombas altamente sofisticadas podem ser recarregadas através da pele e sua taxa de distribuição pode ser definida sem intervenção cirúrgica. Exemplos de protocolos de administração adequados e sistemas de distribuição envolvendo um dispositivo de bomba subcutânea ou infusão intracerebroventricular contínua através de um sistema de distribuição de droga totalmente implantado são aqueles usados para a administração de dopamina, agonistas de dopamina e agonistas colinérgicos para pacientes com doença de Alzheimer e modelos animais para doença de Parkinson, como descrito por Harbaugh, J. Neural Transm. Supl. 24:271, 1987; e DeYebenes e outros, Mov. Desordem. 2: 143, 1987.
[00157] Indicações e Métodos de Tratamento
[00158] Os compostos representativos da invenção mostraram modular a atividade do TRPA1. Consequentemente, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas pela atividade do TRPA1. Tais doenças e condições incluem, mas não estão limitadas a: dor (dor aguda, crônica, inflamatória ou neuropática); coceira ou vários transtornos inflamatórios; transtornos do ouvido interno; febre ou outros transtornos de termorregulação; disfunção traqueobrônquica ou diafragmática; transtornos gastrointestinais ou do trato urinário; doença pulmonar obstrutiva crônica; incontinência; e transtornos associados com redução do fluxo sanguíneo para o CNS ou hipóxia do CNS.
[00159] Em uma modalidade específica, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar a dor, incluindo, mas não se limitando a dor neuropática e inflamatória, entre outras. Certos tipos de dor podem ser considerados uma doença ou transtorno, enquanto outros tipos podem ser considerados sintomas de várias doenças ou transtornos, e a dor pode incluir várias etiologias. Tipos exemplares de dor tratáveis com um agente modulador de TRPA1 de acordo com a invenção incluem dor associada, decorrente, ou causada por: osteoartrite, transtornos do manguito rotador, artrite (por exemplo, artrite reumatóide ou artrite inflamatória; ver Barton e outros, Exp . Mol. Pathol. 2006, 81 (2), 166-170), fibromialgia, enxaqueca e cefaleia (por exemplo, cefaleia em salvas, cefaleia sinusal ou cefaleia tensional; vide, Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393), sinusite, mucosite oral, dor de dente, trauma dentário, extrações dentárias, infecções dentárias, queimadura (Bolcskei e outros, Pain 2005, 117 (3), 368-376), queimadura de sol, dermatite, psoríase, eczema, picada ou picada de inseto, transtornos musculoesqueléticos, fraturas ósseas, entorses ligamentares, fascite plantar, costocondrite, tendinite, bursite, cotovelo de tenista, cotovelo de arremessador, tendinite patelar, lesão por esforço repetitivo, síndrome miofascial, tensão muscular, miosite, transtorno da articulação temporomandibular, amputação, dor lombar, coluna vertebral lesão no cordão umbilical, dor no pescoço, chicote, espasmos da bexiga, transtornos do trato gastrointestinal, cistite, cistite intersticial, colecistite, infecção do trato urinário, cólica uretral, cólica renal, faringite, herpes labial, estomatite, otite externa, otite média (Chan e outros, Lancet, 2003, 361, 385), síndrome da boca ardente, mucosite, dor esofágica, espasmos esofágicos, transtornos abdominais, doença do refluxo gastroesofágico, pancreatite, enterite, transtorno do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, Doença de Crohn, colite ulcerativa, distensão do cólon, constrição abdominal, diverticulose, diverticulite, gás intestinal, hemorróidas, fissuras anais, transtornos anorretais, prostatite, epididimite, dor testicular, proctite, dor retal, trabalho de parto, parto, endometriose, cólicas menstruais, pélvica dor, vulvodínia, vaginite, infecções orolabiais e genitais (por exemplo herpes simplex), pleurisia, pericardite, dor torácica não cardíaca, contusões, escoriações, incisão na pele (Honore, P. e outros, J.
Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21), dor pós-operatória, neuropatia periférica, central neuropatia, neuropatia diabética, neuralgia herpética aguda, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neuralgia glossofaríngea, dor facial atípica, gradiculopatia, neuropatia associada ao HIV, lesão de nervo físico, dor de cabeça, distrofia simpática reflexa, ciática, radiopatia cervical, torácica ou lombar plexopatia, plexopatia lombar, doenças neurodegenerativas, neuralgia occipital, neuralgia intercostal, neuralgia supraorbital, neuralgia inguinal, meralgia parestética, neuralgia genitofemoral, síndrome do túnel do carpo, neuroma de Morton, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós- toracotomia, síndrome pós-toracotomia Síndrome de Barre, síndrome de Raynaud, espasmo da artéria coronária (angina de Printzmetal ou variante), hiperalgesia visceral (Pomonis, JD e outros, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. e outros, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304 (1), 56-62), dor talâmica, câncer (por exemplo, dor causada por câncer, incluindo sarcoma osteolítico, por tratamento de câncer com radiação ou quimioterapia, ou por lesões nervosas ou ósseas associadas ao câncer (vide, Menendez, L. e outros, Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70- 73; Asai, H. e outros, Pain 2005, 117, 19-29), ou dor de destruição óssea (vide, Ghilardi, JR e outros, J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31)), infecção ou metabólica doença. Além disso, os compostos podem ser usados para tratar indicações de dor, como dor visceral, dor ocular, dor térmica, dor dentária, dor induzida por capsaicina (bem como outras condições sintomáticas induzidas por capsaicina, como tosse, lacrimejamento e broncoespasmo)
[00160] Em outra modalidade específica, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar coceira, que pode surgir de várias fontes, tais como transtornos dermatológicos ou inflamatórios.
[00161] Em outra modalidade específica, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar transtornos inflamatórios, incluindo transtornos selecionados do grupo que consiste em: transtornos renais ou hepatobiliares, transtornos imunológicos, reações medicamentosas e condições desconhecidas/idiopáticas. Os transtornos inflamatórios tratáveis com um agente inventivo incluem, por exemplo, doença inflamatória do intestino (IBO), doença de Crohn e colite ulcerativa (Geppetti, P. e outros, Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. e outros, Lancet 200l, 357, 1338-39; Kimball, E.S. e outros, Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811), osteoartrite (Szabo, A. e outros, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119), psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, miastenia gravis, esclerose múltipla, esclerodermia, glomerulonefrite, pancreatite, hepatite inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, uveíte e manifestações cardiovasculares de inflamação, incluindo aterosclerose, miocardite, pericardite e vasculite.
[00162] Em outra modalidade específica, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar transtornos do ouvido interno. Tais transtornos incluem, por exemplo, hiperacusia, zumbido, hipersensibilidade vestibular e vertigem episódica.
[00163] Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar disfunções traqueobrônquicas e diafragmáticas incluindo, por exemplo, asma e respostas imunes relacionadas com alergia (Agopyan, N. e outros, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. e outros, Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35), tosse (por exemplo, tosse aguda ou crônica, ou tosse causada por irritação de doença de refluxo gastroesofágico; vide, Lalloo, U.G. e outros, J. Appl. Physiol. 1995, 79 (4), 1082-7), broncoespasmo, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, enfisema e soluços (soluços).
[00164] Em outra modalidade específica, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar transtornos gastrointestinais e do trato urinário, tais como hiperatividade da bexiga, hiperalgesia inflamatória, hiperreflexia visceral da bexiga urinária, cistite hemorrágica (Dinis, P. e outros, J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263), cistite intersticial (Sculptoreanu, A. e outros, Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46), doença inflamatória da próstata, prostatite (Sanchez, M. e outros, Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27), náuseas, vômitos, cólicas intestinais, inchaço intestinal, espasmos da bexiga, urgência urinária, urgência de defecar e incontinência de urgência.
[00165] Em outra modalidade específica, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar transtornos associados ao fluxo sanguíneo reduzido para o SNC ou hipóxia do SNC. Tais transtornos incluem, por exemplo, traumatismo craniano, lesão medular, acidente vascular cerebral tromboembólico ou hemorrágico, ataques isquêmicos transitórios, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, parada cardíaca, estado de epilepsia, asfixia perinatal, doença de Alzheimer e doença de Huntington.
[00166] Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados para tratar outras doenças, transtornos ou condições mediadas pela atividade de TRPA1, como ansiedade; transtornos de aprendizagem ou memória; transtornos relacionados aos olhos (como glaucoma, perda de visão, aumento da pressão intraocular e conjuntivite); calvície (por exemplo, estimulando o crescimento do cabelo); diabetes (incluindo diabetes resistente à insulina ou condições diabéticas mediadas por sensibilidade ou secreção à insulina); obesidade (por exemplo, através da supressão do apetite); dispepsia; cólica biliar; cólica renal; síndrome da bexiga dolorosa; esôfago inflamado; doença das vias aéreas superiores; incontinencia urinaria; cistite aguda; e envenenamentos (como picadas ou picadas de insetos, de cobra ou de água- viva, aranha ou arraia).
[00167] Em uma modalidade específica, os compostos da invenção são administrados para tratar a dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), artrite, coceira, tosse, asma ou doença inflamatória do intestino.
[00168] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento da dor neuropática ou dor inflamatória, compreendendo a etapa de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito neste documento, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00169] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para modular a atividade de TRPA1.
[00170] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia médica.
[00171] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar um transtorno respiratório selecionado de transtorno pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, rinite alérgica e broncoespasmo, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito neste documento, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00172] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou profilaxia de um transtorno respiratório.
[00173] Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um transtorno respiratório.
[00174] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de um transtorno respiratório em um mamífero (por exemplo, um humano), compreendendo a administração de um composto como descrito no presente documento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o mamífero.
[00175] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para modular a atividade do TRPA1, compreendendo o contato do TRPA1 com um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00176] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada pela atividade de TRPA1. Dentro dos aspectos desta modalidade, a doença ou condição é dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), coceira, um transtorno inflamatório, um transtorno do ouvido interno, febre ou outro transtorno de termorregulação, disfunção traqueobrônquica ou diafragmática, um transtorno gastrointestinal ou do trato urinário, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência ou um transtorno associado ao fluxo sanguíneo reduzido para o SNC ou hipóxia do SNC. Em certos aspectos desta modalidade, em que a doença ou condição é dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), artrite, coceira, tosse, asma, doença inflamatória do intestino ou um transtorno do ouvido interno.
[00177] Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição que é mediada pela atividade de TRPA1. Dentro dos aspectos desta modalidade, a doença ou condição é dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), coceira, um transtorno inflamatório, um transtorno do ouvido interno, febre ou outro transtorno de termorregulação, disfunção traqueobrônquica ou diafragmática, um transtorno gastrointestinal ou do trato urinário, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência ou um transtorno associado ao fluxo sanguíneo reduzido para o SNC ou hipóxia do SNC. Dentro dos aspectos desta modalidade, a doença ou condição é dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), artrite, coceira, tosse, asma, doença inflamatória do intestino ou um transtorno do ouvido interno.
[00178] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de TRPA1 em um mamífero (por exemplo, um humano), compreendendo a administração de um composto como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero. Em certos aspectos desta modalidade, a doença ou condição é dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), coceira, um transtorno inflamatório, um transtorno do ouvido interno, febre ou outro transtorno de termorregulação, traqueobrônquico ou diafragmático disfunção, um transtorno gastrointestinal ou do trato urinário, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência ou um transtorno associado ao fluxo sanguíneo reduzido para o SNC ou hipóxia do SNC. Em certos aspectos desta modalidade, a doença ou condição é dor (incluindo, mas não se limitando a dor aguda, crônica, neuropática e inflamatória), artrite, coceira, tosse, asma, doença inflamatória do intestino ou um transtorno do ouvido interno. Em algumas modalidades, a doença ou condição é asma.
[00179] Terapia Combinada
[00180] Os compostos da invenção podem ser combinados de forma útil com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outros agentes terapêuticos ou como qualquer combinação dos mesmos, no tratamento de doenças e condições mediadas por canais de íons. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado simultânea, sequencial ou separadamente em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo, mas não se limitando aos que se seguem.
[00181] Analgésicos opiáceos, por exemplo, morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxicodona, codeína, diidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina e pentazocina.
[00182] Analgésicos não opiáceos, por exemplo, acetomenifeno e salicilatos (por exemplo, aspirina).
[00183] Fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, cetoprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina e zomepirac.
[00184] Anticonvulsivantes, por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina e pregabalina.
[00185] Antidepressivos, tais como antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina e nortriptilina.
[00186] Inibidores seletivos de COX-2, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib e lumiracoxib.
[00187] Alfa-adrenérgicos, por exemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil e 4-amino-6,7-dimetoxi-2- (5- metano sulfonamido-l, 2,3,4-tetraidroisoquinol-2-il)-5- (2- piridil) quinazolina.
[00188] Sedativos barbitúricos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metharbital, metoexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, theamilal e tiopental.
[00189] Antagonista de taquicinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-l, por exemplo, (aR, 9R)-7-[3,5-bis (trifluorometil) benzil)] - 8,9, 10, ll-tetraidro-9-metil-5- (4-metilfenil) -7H-[1, 4] diazocino [2, 1 -g] [1, 7] -naftiridina-6- 13 -diona (TAK- 637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R) -l- [3,5-bis (trifluorometilfenil] etoxi-3 - (4-fluorofenil) -4-morfolinil] -metil] - 1, 2- diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitante, lanepitante, dapitante ou 3- [[2-metoxi5- (trifluorometoxi) fenil] - metilamino] -2-fenilpiperidina (2S,3S).
[00190] Analgésicos de alcatrão de carvão, por exemplo, paracetamol.
[00191] Inibidores da recaptação da serotonina, por exemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabólito desmetil da fluoxetina), metabólito desmetilado da sertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabólito do citalopram desmetilcitalopram, escitalopram,
d,l-fenoxetina, femoxetina, ifoxetina,cianoditiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona e fluoxetina.
[00192] Inibidores de recaptação de noradrenalina (norepinefrina), por exemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabólito de buproprion, hidroxibuproprion, nomifensina e viloxepina (Vivalan(R)), especialmente como um inibidor seletivo de recaptação de noradrenalina, talcomo, reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina e venlafaxina duloxetina neurolépticos sedativos/ansiolíticos.
[00193] Inibidores duplos da recaptação da serotonina-noradrenalina, como venlafaxina, metabólito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabólito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprano e imipramina.
[00194] Inibidores da acetilcolinesterase, por exemplo, donepezil.
[00195] Antagonistas de 5-HT3, por exemplo, ondansetron.
[00196] Antagonistas do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).
[00197] Anestésicos locais, por exemplo, mexiletina e lidocaína.
[00198] Corticosteróides, por exemplo, dexametasona.
[00199] Antiarrítímicos, por exemplo, mexiletina e fenitoína.
[00200] Antagonistas muscarínicos, por exemplo,
tolterodina, propiverina, cloreto de tropsium, darifenacina, sobfenacina, temiverina e ipratrópio.
[00201] Canabinóides.
[00202] Agonistas do receptor de vaniloide (por exemplo, resinferatoxina) ou antagonistas (por exemplo, capsazepina).
[00203] Sedativos, por exemplo, glutetimida, meprobamato, metaqualona e dicloralfenazona.
[00204] Ansiolíticos, por exemplo, benzodiazepinas.
[00205] Antidepressivos, por exemplo, mirtazapina.
[00206] Agentes tópicos, por exemplo, lidocaína, capsacina e resiniferotoxina.
[00207] Relaxantes musculares, por exemplo, benzodiazepinas, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol e orfrenadina.
[00208] Anti-histamínicos ou antagonistas Hl.
[00209] Antagonistas do receptor NMDA.
[00210] Agonistas/antagonists do receptor 5-HT.
[00211] Inibidores de PDEV.
[00212] Tramadol®.
[00213] Analgésicos colinérgicos (nicotínicos).
[00214] Ligantes alfa-2-delta.
[00215] Antagonistas do subtipo de prostaglandina E2.
[00216] Antagonistas do leucotrieno B4.
[00217] Inibidores de 5-lipoxigenase.
[00218] Antagonistas de 5-HT3.
[00219] Tal como empregado no presente documento, "combinação" refere-se a qualquer mistura ou permuta de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A menos que o contexto deixe claro o contrário, "combinação" pode incluir a liberação simultânea ou sequencial de um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A menos que o contexto deixe claro o contrário, "combinação" pode incluir formas de dosagem de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto deixe claro o contrário, "combinação" pode incluir vias de administração de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto deixe claro o contrário, "combinação" pode incluir formulações de um composto da invenção com outro agente terapêutico. As formas de dosagem, vias de administração e composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitadas àquelas descritas no presente documento.
[00220] Exemplos
[00221] Preparação Geral dos Compostos da fórmula I
[00222] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente estão disponíveis em fornecedores comerciais, como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica seguindo os procedimentos estabelecidos nas referências, tais como, Fieser e Reagentes de Fieser para Síntese Orgânica; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40.
[00223] Os esquemas de reação sintética que se seguem são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a um versado na técnica tendo referido a divulgação contida neste Pedido de Patente.
[00224] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, porém não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Esses materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00225] Embora certas modalidades exemplares sejam representadas e descritas no presente documento, os compostos da presente invenção podem ser preparados usando materiais de partida apropriados de acordo com os métodos descritos de modo geral neste documento e/ou por métodos disponíveis a um versado na técnica.
[00226] Os intermediários e compostos finais podem ser purificados por cromatografia flash e/ou por HPLC preparativa de fase reversa (cromatografia líquida de alta eficiência) e/ou por cromatografia de fluido supercrítico. Salvo indicação em contrário, a cromatografia flash pode ser realizada usando cartuchos de sílica gel pré-embalados da ISCO ou SiliCycle em um instrumento de cromatografia ISCO CombiFlash® (da Teledyne Isco, Inc.). HPLC preparativa de fase reversa pode ser realizada usando uma coluna (1)
Polaris C-18 5 µM (50 x 21 mm), ou (2) coluna XBridge Prep C-18 OBD 5 µM (19 x 150 mm). A cromatografia de fluido supercrítico pode ser realizada usando colunas empacotadas por Chiral Technologies, Chiralpak AD, Chiralpak AS, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD ou Chiralcel OJ com dimensões de coluna como (1) 4,6 cm x 5 cm, 3 µM, (2) 4,6 cm x 5 cm, 5 µM, ou (3) 15 cm x 21,2 mm, 5 µM.
[00227] A espectrometria de massa (MS) pode ser realizada usando um (1) espectrômetro de massa Sciex 15 no modo ES+ ou (2) espectrômetro de massa Shimadzu LCMS 2020 no modo ESI+. Os dados do espectro de massa geralmente indicam apenas os íons de origem, a menos que seja indicado o contrário. Os dados de MS ou HRMS são fornecidos para um determinado intermediário ou composto onde indicado.
[00228] A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) pode ser realizada usando um (1) espectrômetro de NMR Bruker AV III 300, (2) espectrômetro de NMR Bruker AV III 400 ou (3) espectrômetro de NMR Bruker AV III 500, e referenciado a tetrametilssilano. Os dados de NMR são fornecidos a um determinado intermediário ou composto onde indicado.
[00229] Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar foram realizadas em uma atmosfera inerte. Os reagentes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais, a menos que indicado de outra forma.
[00230] As seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos abaixo: BuOH Álcool n-butílico DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido EtONa Etóxido de sódio LCMS Espectroscopia de massa de cromatografia líquida LDA Diisopropilamida de lítio LiHMDS bis (trimetilsilil) amida de lítio m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeMgCl cloreto de metila magnésio MeONa Metóxido de sódio n-BLi n-butilítio PCMCl Cloreto de para-metoxibenzila SEMCl (2-clorometoxietil)trimetilsilano TEA Trietilamina TMSCHN2 Trimetilsilildiazometano Preparação 1: 7-Metil-1H-purin-6 (7H)-ona
[00231] O esquema de reação da Preparação 1 é como se segue:
H N N N N N N N N N N NH
N Cl Cl O Etapa 1: Preparação de 6-cloro-7-metil-7H-purina
H N N N N N N N
N Cl Cl
[00232] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 1L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado 6-cloro-9H-purina (15,4 g, 0,1 mol, 1 equiv) e tetraidrofurano (155 mL) a 0°C seguido por adição de MeMgCl (36,6 mL, solução de THF 1,0 M, 1,1 equiv) gota a gota com agitação. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A isto foi adicionado iodometano (42,6 g, 3 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada a 50°C em um banho de óleo durante 5 h, extinta por adição de 50 mL de NH4C1 aquoso e extraída com diclorometano (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL) e concentradas ao vácuo. O produto bruto foi recristalizado de CH2C12/éter de petróleo na proporção de 1:10 para gerar o produto desejado como um sólido esverdeado (7 g, 42%). Etapa 2: Preparação de 7-metil-1H-purin-6-(7H)-ona
N N N N
N N N NH Cl O
[00233] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 1L foi colocado 6-cloro-7-metil-7H-purina (100 g, 590 mmol, 1 eq) e ácido fórmico (1 L). A solução resultante foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo e o resíduo foi diluído com 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x 250 mL de éter/acetato de etila (20:1) e as camadas aquosas foram concentradas ao vácuo com tolueno para remover água e ácido fórmico. O resíduo foi dissolvido em água. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com NH3. H2O (25%) e a camada aquosa foi concentrada ao vácuo. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com água duas vezes e secos para se obter o produto desejado (55 g, 62%) como um sólido amarelo. Preparação 2: 5-Metilpirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
[00234] O esquema de reação para a Preparação 2 é como se segue:
F F F F N N N N
O O O Br Br OH Br O O - O F O NH2
N N O O O O
N NH2 NH2 N
N N NH O OH O
O O Etapa 1: Preparação de ácido 3-bromo-5-fluoroisonicotínico
F F N N
O Br Br OH
[00235] n-BuLi (250 mL, 0,62 mol, 2,5 equiv) foi adicionado gota a gota a uma solução de bis (propan-2-il) amina (76 g, 0,75 mmol, 3 equiv) e tetraidrofurano (1 L) a 0°C em nitrogênio. A mistura foi agitada durante 30 min. a 0°C. A isto foi adicionado 3-bromo-5-fluoropiridina (44 g, 0,25 mol, 1 equiv) gota a gota com agitação a -70°C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a -70°C. A mistura reacional foi então vertida a uma mistura de gelo seco em 500 mL de THF. A mistura resultante foi agitada durante 30 min. e depois concentrada ao vácuo. O resíduo foi dissolvido em água. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo para fornecer o produto (40 g, 72%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de 3-bromo-5-fluoroisonicotinato de metila
F F N N
O O Br OH Br O
[00236] TMSCHN2 (180 mL, 360 mmol, 2 equiv) foi adicionado a uma solução de ácido 3-bromo-5- fluoroisonicotínico (40 g, 182 mmol, 1 equiv), THF (240 mL) e MeOH (80 mL) gota a gota com agitação a 0°C em nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/9) para se obter o composto do título (35 g, 83%) como um óleo amarelo. Etapa 3: Preparação de 3-fluoro-5-metilisonicotinato de metila
[00237] Zn(CH3)2 (225 mL, 0,22 mol, 1,5 equiv) foi adicionado a uma mistura de 3-bromo-5-fluoroisonicotinato (35 g, 0,15 mol, 1 equiv), dioxano (1 L) e Pd (dppf)Cl2 (11 g, 15 mmol, 0,1 equiv) à temperatura ambiente em nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 50°C. A reação foi então extinta por adição de metanol. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado ao vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica para fornecer o produto (17 g, 69%). Etapa 4: Preparação de l-óxido de 3-fluoro-4-
(metoxicarbonil)-5-metilpiridina F -
N O F N O O O O
[00238] m-CPBA (96 g, 0,56 mol, 1,5 equiv) foi adicionado a uma solução de 5-fluoro-3-metilpiridina-4- carboxilato de metila (63 g, 0,37 mol, 1 equiv) em diclorometano (1,7 L) a 0°C em nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 15 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição de solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, lavada com solução saturada de Na2S2O3 e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/heptano (9/1) para fornecer o composto do título (62 g, 89%) como um sólido amarelo. Etapa 5: Preparação de l-óxido de 3-amino-4- (metoxicarbonil)-5-metilpiridina O F O NH2
N N O O O O
[00239] A uma mistura de l-óxido de 3-fluoro-4- (metoxicarbonil)-5-metilpiridina (62 g, 0,34 mol, 1 equiv.) em DMSO (600 mL) borbulhou-se NH3 (g) e a mistura foi agitada durante 12 h a 80°C. Após a conclusão, a mistura foi diluída com água (1.500 mL) e extraída com EA (800 mL * 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura duas vezes. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo para proporcionar o composto do título (62 g, em bruto) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 6: Preparação de 3-amino-5-metilisonicotinato de metila O NH2 NH2
N N O O O O
[00240] Uma mistura de l-óxido de 3-amino-4- (metoxicarbonil)-5-metilpiridina (62 g, 0,34 mol, 1 equiv), metanol (400 mL) e níquel de Raney (10 g) foi agitada durante 30 min. a temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos. A solução resultante foi concentrada ao vácuo para proporcionar o composto do título (40 g, 71% para 2 etapas) como um sólido amarelo. Etapa 7: Preparação de ácido 3-amino-5-metilisonicotínico NH2 NH2
N N O OH O O
[00241] Uma mistura de 3-amino-5-metilpiridina-4- carboxilato de metila (40 g, 0,24 mol, 1 equiv), metanol (450 mL), água (90 mL) e hidróxido de sódio (38 g, 0,96 mol, 4 equiv) foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol. Os sólidos foram filtrados. O filtrado resultante foi concentrado ao vácuo para proporcionar o composto do título (35 g, 95%) como um sólido amarelo.
Etapa 8: Preparação de 5-metilpirido[3.4-d]pirimidin-4 (3H)-ona NH2 N
N N OH NH O O
[00242] Uma mistura de ácido 3-amino-5- metilpiridina-4-carboxílico (35 g, 0,23 mol, 1 equiv), etanol (450 mL) e ácido acético, metanimidamida (35 g, 0,34 mol, 1,5 equiv) foi agitada durante 3 h a 80°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (5/1) para fornecer o composto do título (22 g, 59%) como um sólido amarelo. Preparação 3: 5-Metilpirido[2.3-d]pirimidin-4 -ona
[00243] O esquema de reação para a Preparação 3 é mostrado abaixo. N NH2 N NH2 N N
OH NH CN
O O Etapa 1: Preparação de ácido 2-amino-4-metilnicotínico N NH2 N NH2
OH CN O
[00244] Em um frasco de fundo redondo de 2 L foi colocada 2-amino-4-metilpiridina-3-carbonitrila (50 g, 375,51 mmol, 1,00 equiv.) e solução aquosa de hidróxido de potássio (20%, 700 mL). A solução resultante foi agitada a 110°C em um banho de óleo durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. O valor de pH da mistura foi ajustado para 3 com solução aquosa de HCl (2 N). A mistura foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi lavado com 2x400 mL de etanol. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado ao vácuo para produzir 40 g (bruto) de ácido 2-amino-4- metilpiridina-3-carboxílico como um sólido amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 2: Preparação de 5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)- ona N NH2 N N
OH NH O O
[00245] Em um balão de fundo redondo de 1L foi colocada uma solução de ácido 2-amino-4-metilpiridina-3- carboxílico (40 g, 262,90 mmol, 1,00 equiv.) em etanol (500 mL) e acetato de formamidina (82,11 g, 788,69 mmol, 3,00 equiv.). A solução resultante foi agitada a 100°C em um banho de óleo durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com 3x100 mL de MeOH e secos ao vácuo para se obter 21 g (50%) de 5-metil-3H, 4H-pirido [2,3-d] pirimidin-4-ona como um sólido branco. Preparação 4: 5,7-Dimetil-3H,4H- imidazol4.3-][ 1,2,4] triazin-4-ona
[00246] O esquema de reação para a Preparação 4 é mostrado abaixo:
O O O O O O
O O O N NH2 HO HCl NH NH2 N
N N N O N N O NH O
O O Etapa 1: Preparação de 2-(hidroximino)-3-oxobutanoato de etila
O O O O O O N HO
[00247] Uma solução de NaNO2 (3,6 g, 52,18 mmol) em água (6 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3-oxobutanoato de etila (5,2 g, 39,96 mmol) e AcOH (6 mL) com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com bicarbonato de sódio (solução saturada). A solução resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. Isso resultou no composto do título (5,2 g, 82%) como um óleo incolor que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação + adicional. LCMS [M + H ] 160. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 2-amino-3-oxobutanoato de etila
O O O O
O O N NH2 HO HCl
[00248] Uma mistura de 2-(hidroxiimino)-3-
oxobutanoato de etila (5,2 g, 32,68 mmol), etanol (50 mL), cloreto de hidrogênio concentrado (5 mL) e Pd/C (1 g, 10%) foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. Isso resultou no composto do título (5 g, 84%) como um sólido esbranquiçado que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS [M + H+] 146. Etapa 3: Preparação de 2,4-dimetil-1H-imidazol-5- carboxilato de etila
O O NH O N
O NH2 HCl O
[00249] Uma solução de cloridrato de 2-amino-3- oxobutanoato de etila (4,6 g, 25,33 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de cloridrato de etanocarboximidato de etila (8,1 g, 65,54 mmol), etanol (100 mL), e TEA (8,4 g, 83,01 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (10/1) para fornecer o composto do título (1,3 g, 31%) como um sólido amarelo claro. LCMS [M + H+] 169. Etapa 4: Preparação de 1-amino-2,4-dimetil -1H - imidazol-5 –carboxilato de etila
NH NH2
N N O N O O O
[00250] LiHMDS (8,5 mL, 1M em THF) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 2,4-dimetil-1H-imidazol-5- carboxilato de etila (1,3 g, 7,73 mmol) e N,N- dimetilformamida (200 mL) com agitação em -10°C em um banho de gelo seco em nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -10°C. A isto foi adicionado difenilfosfinato de amino (2,2 g, 9,43 mmol) em frações a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por mais 12 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (10/1) para fornecer o composto do título (1,0 g, 71%) como um sólido amarelo claro. LCMS [M + H+] 184. Etapa 5: Preparação de 5,7-dimetil-3H,4H-imidazo [4,3- ][1,2,4]triazin-4-ona NH2 N
N N N N O NH O O
[00251] Uma mistura de 1-amino-2,4-dimetil-lH- imidazol-5-carboxilato de etila (1,0 g, 5,46 mmol), formamida (10 mL) e MeONa (3,0 mL, 5,4 M em MeOH) foi agitada durante 1 h a 100°C em banho de óleo. A solução resultante foi diluída com água. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com cloreto de hidrogênio (1N). Os sólidos foram recolhidos por filtração e secos ao vácuo para proporcionar 130 mg de sólido branco. O filtrado foi purificado em uma coluna de sílica gel Cl 8 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L de NH4HCO3) aumentando de 5% a 95% em 30 min. As frações foram recolhidas e concentradas para proporcionar 370 mg de sólido branco. Isto resultou no composto do título (total de 500 mg, 56%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 165. Preparação 5: Preparação de 6-metil-7-oxo-1H,6H,7H- pirazol[4.3-d]pirimidina-3-carbonitrila
[00252] O esquema de reação para a Preparação 5 é mostrado abaixo.
I I I N N N N N N HN HN N N N N H SEM SEM O O O CN CN N N N N N N N N SEM H
O O Etapa 1: Preparação de 3-iodo-1-[[2- (trimetilsilil) etóxi]lmetil]-1H,6H,7H-pirazol[4.3-d] pirimidin-7-ona
I I N N N N HN N HN N H O O SEM
[00253] Hidreto de sódio (687 mg, 28,62 mmol) foi adicionado em bateladas a uma solução de 3-iodo-1H, 6H, 7H-
pirazol [4,3-d] pirimidin-7-ona (1,5 g, 5,72 mmol) em N,N- dimetilformamida (50 mL) a 0°C. SEM-C1 (950 mg, 6,22 mmol) foi adicionado gota a gota à solução anterior após 20 min. A solução resultante foi agitada por 12 h em temperatura ambiente e usada na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS [M + H+] 393. Etapa 2: Preparação de 3-iodo-6-metil-1- [[2- (trimetilsilil)etóxi]metil]-1H,6H,7H-pirazol[4.3-dl pirimidin-7-ona
I I N N N N HN N N N O SEM O SEM
[00254] Hidreto de sódio (60 mg 2,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-iodo-l-[[2- (trimetilsilil) etóxi] metil] -1H, 6H, 7H-pirazol [4,3-d] pirimidin-7-ona (~ 0,11 M em DMF, 50 mL, preparada a partir da etapa 1) a 0°C. Após 20 min., CH3I (430 mg, 3,02 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada em uma coluna de sílica gel C18 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min.). Isto resultou no composto do título (250 mg, 24%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 407. Etapa 3: Preparação de 6-metil-7-oxo- 1–[[2- (trimetilsilil) etÓxi]metil]1H,6H,7H-pirazol]4.3-d] pirimidina-3-carbonitrila
I CN N N N N N N N N O SEM O SEM
[00255] Uma mistura de 3-iodo-6-metil-1 -[[2- (trimetilsilil) etóxi] metil]-1H,6H,7H-pirazol[4,3-d] pirimidin-7-ona (260 mg, 0,64 mmol), Zn (CN)2 (148 mg, 1,26 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (66 mg, 0,06 mmol), dppf (71 mg, 0,13 mmol) e N,N-dimetilformamida (5 mL) foi irradiada com radiação de microondas durante 1 h a 100°C em nitrogênio. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi purificado em uma coluna de sílica gel C18 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min). Isto resultou no composto do título (150 mg, 77%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 306. Etapa 4: Preparação de 6-metil-7-oxo-1H,6H,7H-pirazol[4.3- d]pirimidina-3-carbonitrila
CN CN N N N N N N N N SEM H O O
[00256] Uma mistura de 6-metil-7-oxo-l-[[2- (trimetilsilil) etÓxi] metil -1H,6H,7H-pirazol[4,3-d] pirimidina-3-carbonitrila (120 mg, 0,39 mmol) e ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitadA durante 18 h a 60°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. Isto resultou no composto do título (60 mg, 87%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 176. Preparação 6: 1-Metil-6,7-diIDRO-1H-purin-6-ona
[00257] O esquema geral de reação da Preparação 6 é como se segue:
N N N N N N N N N N HN N
H Cl Cl PMB O PMB
N N N N N N N O N PMB H
O Etapa 1: Preparação de 6-cloro-7-[(4-metoxifenil) metil]- 7H-purina
N N N N N N N N
H Cl PMB Cl
[00258] Hidreto de sódio (858 mg, 35,75 mmol) foi adicionado em bateladas a uma solução de 6-cloro-7H-purina (3 g, 19,41 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL). Após 20 min. PMBC1 (6,1 g, 38,81 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura anterior. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para se obter o composto do título (2,3 g, 43%) como um óleo amarelo claro. LCMS[M + H+] 275. Etapa 2: Preparação de 7-[(4-metoxifenil)metil]-6,7-diidro- 1H-purin-6-ona
N N N N
N N HN N Cl PMB O PMB
[00259] Uma mistura de 6-cloro-7-[(4-metoxifenil)
metil -7H-purina (2,3 g, 8,37 mmol), 1,4-dioxano (3 mL), hidróxido de sódio (1 g, 25,00 mmol) e água (25 mL) foi agitada durante 1,5 h a 90°C. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com HCl (2 M). Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto do título (1,95 g, 91%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 257. Etapa 3: Preparação de 7-[(4-metoxifenil)metil]-1-metil- 6,7-diidro-1H-purin-6-ona
[00260] Uma mistura de 7-[(4-metoxifenil) metil] -6,7-diidro-1H-purin-6-ona (1 g, 3,90 mmol), carbonato de potássio (1,1 g, 7,80 mmol), N,N-dimetilformamida (12 mL) e CH3I (666 mg, 4,69 mmol) foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura reacional foi purificada em uma coluna de sílica gel C18 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95% ao longo de 30 min). Isto resultou no composto do título (700 mg, 66%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 271. Etapa 4: Preparação de l-metil-6,7-diidro-1H-purin-6-ona
N N N N N N N O N O PMB H
[00261] Uma mistura de 7- [(4-metoxifenil) metil] -1-metil-6,7-diidro-1H-purin-6-ona (700 mg, 2.590 mmol) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada durante 15 h a 70°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. Isto resultou no composto do título (700 mg, em bruto) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 151. Preparação 7: 4-Metilpirimido[4.5-c]piridazinona
[00262] O esquema geral de reação da Preparação 7 é como se segue:
Br Br Br
N N H2N N H2N N N H2N N
O N N N
O O H2N NH
N O H2N N Etapa 1: Preparação de 4,6-dibromo-5-metilpiridazin-3-amina Br Br
N N H2N N H2N N
[00263] Uma solução de Br2 (9,6 g, 60,07 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de 5- metilpiridazin-3-amina (3 g, 27,49 mmol), metanol (100 mL) e bicarbonato de sódio (11,5 g, 136,89 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, diluída com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/4) para se obter o composto do título (4,0 g, 55%) como um sólido marrom. LCMS [M + H+] 266. Etapa 2: Preparação de 4-bromo-5-metilpiridazin-3-amina Br Br Br
N N H2N N H2N N
[00264] EtMgBr (2 mL, 15,15 mmol, 3M em THF) foi adicionado gota a gota em uma solução de 4,6-dibromo-5- metilpiridazin-3-amina (400 mg, 1,49 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) a 0-10°C em nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 35 min. a 63°C. A reação foi extinta com água e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica Cl8 eluindo comCH3CN/H2o (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min.). Isto resultou no composto do título (36 mg, 13%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 188. Etapa 3: Preparação de 3-amino-5-metilpiridazina-4- carboxamida
O Br H2N
N N H2N N H2N N
[00265] Uma mistura de 4-bromo-5-metilpiridazin- 3-amina (80 mg, 425,47 mmol), NH3/MeOH (7M) (4 mL), Pd (dppf)Cl2 (31 mg, 0,04 mmol), TEA (128 mg, 1,26 mmol) e o monóxido de carbono foi agitado durante a noite a 100°C em uma pressão de 10 atm. A solução de reação foi purificada em uma coluna de sílica gel C18 eluindo com CH3CN/H20 (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min.). Isto resultou no composto do título (85 mg, em bruto) como um sólido amarelo claro. LCMS [M + H+] 153. Etapa 4: Preparação de 4-metilpirimido[4,5-c]piridazin- 5(6H)-ona
O N N N
O O H2N NH
N H2N N O
[00266] Uma mistura de 3-amino-5-metilpiridazina- 4-carboxamida (150 mg, 0,98 mmol), etanol (3 mL), EtONa (21%) (3,2 g, 0,04 mmol), formato de etilA (360 mg, 4,86 mmol) foi agitadA durante 1 h a 80°C em nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com cloreto de hidrogênio/H2O (5%). A mistura resultante foi concentrada ao vácuo e diluída com etanol. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado ao vácuo para gerar o composto do título (120 mg, 75%) como um sólido marrom. LCMS [M + H+] 163. Preparação 8: 5-Metil-4-oxo-3,4-diidropirido[2,3- d]pirimidina-7-carbonitrila.
[00267] O esquema geral de reação da Preparação 8 é como se segue: Cl N Cl Cl N Cl Cl N Cl OH Cl NH2
O O O
O Cl N NH2 O Cl N N NC N N
O NH2 NH NH
O O O Etapa 1: Preparação de cloreto de 2,6-dicloro-4- metilnicotinoila Cl N Cl Cl N Cl OH Cl
O O
[00268] Cloreto de oxalila (5,5 g, 43,33 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido 2,6- dicloro-4- metilpiridina-3-carboxílico (3 g, 14,56 mmol), N,N-dimetilformamida (50 mg, 0,68 mmol) e diclorometano (100 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada ao vácuo. Isto resultou no composto do título (3,1 g, em bruto) como um líquido amarelo claro. Etapa 2: Preparação de 2,6-dicloro-4-metilnicotinamida Cl N Cl Cl N Cl Cl NH2
O O
[00269] Uma solução de cloreto de 2,6-dicloro-4- metilpiridina-3-carbonila (3,1 g, 13,81 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de NH3/THF (0,5 M) (42 mL) a 25°C. Depois de ser agitada durante 1 h à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para se obter o composto do título (1,5 g, 53%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 205. Etapa 3: Preparação de 2-amino-6-cloro-4-metilnicotinamida Cl N Cl Cl N NH2 NH2 NH2
O O
[00270] Uma mistura de 2,6-dicloro-4- metilpiridina-3-carboxamida (50 mg, 0,24 mmol), dioxano (2 mL, 23,60 mmol) e amônia (30%, 0,5 mL) foi agitada durante a noite a 130°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O produto em bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel C18 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min.). Isto resultou no composto do título (25 mg, 55%) como um sólido branco. LCMS [M + H+]
186. Etapa 4: Preparação de 7-cloro-5-metilpirido[2.3-
d]pirimidin-4(3H)
O Cl N NH2 O Cl N N
O NH2 NH
O O
[00271] Uma mistura de 2-amino-6-cloro-4- metilpiridina-3-carboxamida (320 mg, 1,72 mmol) e (dietoximetoxi) etano (5 mL) foi agitada durante a noite a 140°C. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou no composto do título (180 mg, 53%) como um sólido cinza. LCMS [M + LL] 211. Etapa 5: Preparação de 5-metil-4-oxo-3,4-diidropirido[2.3- d]pirimidina-7-carbonitrila Cl N N NC N N
NH NH O O
[00272] Uma mistura de 7-cloro-5-metil-3H,4H- pirido [2,3-d] pirimidin-4-ona (170 mg, 0,86 mmol), N,N- dimetilformaida (5 mL), Zn(CN)2 (151 mg, 1,28 mmol), Pd2 (dba)3. CHCl3 (90 mg, 0,08 mmol) e dppf (96 mg, 0,17 mmol) foram agitados durante 3 h a 100°C em nitrogênio. Os sólidos foram filtrados. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel Cl8 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min). Isto resultou no composto do título (100 mg, 62%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 187. Preparação 9: 1–[(4-metoxifenil)metil]-1H,6H,7H- imidazo[4,5-d]piridazin-7-ona
[00273] O esquema geral de reação da Preparação 9 é como se segue
N OH N OH N O N N O O O NH N N N N
H PMB O O PMB O PMB O : Etapa 1: Preparação de 4- (hidroximetil) -l- (4- metoxibenzil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila
N OH N OH O O N N H PMB O O
[00274] Uma mistura de 4-(hidroximetil)-1H- imidazol-5-carboxilato de metila (500 mg, 3,20 mmol), N,N- dimetilformamida (10 mL), carbonato de potássio (885 mg, 6,40 mmol), PMBC1 (cloreto de para-metoxibenzila, 550 mg, 3,51 mmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (10/1) para fornecer o composto do título (600 mg, 68%) como um sólido esverdeado. LCMS [M + H+] 277. Etapa 2: Preparação 4-formil-1-(4-metoxibenzil)-1H- imidazol-5-carboxilat de metila
N OH N O O O N N PMB O PMB O
[00275] Uma mistura de 4-(hidroximetil)-l-[(4- metoxifenil)metil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (580 mg, 2,10 mmol), diclorometano (20 mL) e Dess-Martin (888 mg, 2,09 mmol) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo para fornecer o composto do título (460 mg, 80%) como um óleo esverdeado. LCMS [M + H+] 275. Etapa 3: Preparação de 1-[(4-metoxifenil)metil]-1H,6H,7H- imidazo[4,5-d]piridazin-7-ona
N O N N O NH N N PMB O PMB O
[00276] Uma mistura de 4-formil-l-[(4- metoxifenil)metil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (460 mg, 1,68 mmol), etanol (20 mL) e NH2NH2.H2O (1,045 g, 20,88 mmol) foi agitado durante 1 h a 80°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para gerar o composto do título (400 mg, 93%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 257. Preparação 10: 5-Metil-4-oxo-3,4-diidropirido[3.4- d]pirimidina-8-carbonitrila
[00277] O esquema geral de reação para a Preparação 10 é como se segue:
Cl Cl
F F F N N N
OH O Br Br O Br O Cl Cl Cl NH2 NH2
F N N N O OH O O O O
N Cl
N N N N NH NH
O O Etapa 1: Preparação de ácido 5-bromo-2-cloro-3- fluoroisonicotínico Cl Cl
F F N N
OH Br Br O
[00278] LDA (47,5 mL, 2,0 moL em THF) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-bromo-2-cloro-3- fluoropiridina (10 g, 47,52 mmol) em tetraidrofurano (300 mL) a -78°C em nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 2h a -78°C. A mistura resultante foi vertida em CO2 (sólido) em THF. A mistura reacional foi concentrada ao vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para <7 com cloreto de hidrogênio (2 M). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. Isto resultou no composto do título (15 g, em bruto) como um sólido branco. LCMS [M-H+] 254.
Etapa 2: Preparação de 5-bromo-3-fluoro-2- metilisonicotinato de metila Cl
F F N N
OH O Br O Br O
[00279] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-cloro-3- fluoropiridina-4-carboxílico (15 g, 59,0 mmol), tetraidrofurano (100 mL), metanol (20 mL), TMSCHN2 (60 mL, 2M em hexano) foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. Isto resultou no composto do título (12 g, em bruto) como óleo que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. LCMS [M + H+] 248. Etapa 3: Preparação de 2-cloro-3-fluoro-5- metilisonicotinato de metila Cl
F F N N
O O Br O O
[00280] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3- fluoropiridina-4-carboxilato de metila (5 g, 18,62 mmol), triciclohexilfosfano (1,3 g, 4,60 mmol), acetato de paládio (147 mg, 0,66 mmol) e tolueno (60 mL) foi agitada durante 12 h a 100°C em nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para se obter o composto do título (2,5 g, 66%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 204. Etapa 4: Preparação de 3-amino-2-cloro-5-metilisonicotinato de metila Cl Cl F NH2
N N O O O O
[00281] NH3 (g) (17,5 mL, 7 M em CH3OH) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-cloro-3-fluoro-5- metilpiridina-4-carboxilato de metila (2,5 g, 12,28 mmol) em CH3OH (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 100°C e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:5) para se obter o composto do título (300 mg, 12%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 201. Etapa 5: Preparação de ácido 3-amino-2-cloro-5- metilisonicotínico Cl Cl NH2 NH2
N N O OH O O
[00282] Uma mistura de 3-amino-2-cloro-5- metilpiridina-4-carboxilato de metila (300 mg, 1,5 mmol), água (2 mL), hidróxido de sódio (200 mg, 5,00 mmol) e metanol (10 mL) foi agitado durante 2 h a 50°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. Isto resultou no composto do título (250 mg, em bruto) como um sólido branco que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer + purificação adicional. LCMS [M + H ] 187. Etapa 6: Preparação de 8-cloro-5-metilpirido[3,4- d]pirimidin-4 ona
Cl Cl NH2 N
N N OH NH O O
[00283] Uma mistura de ácido 3-amino-2-cloro-5- metilpiridina-4-carboxílico (252 mg, 1,35 mmol), ácido acético; metanimidamida (600 mg, 5,80 mmol) e BuOH (15 mL) foi agitada durante 12 h a 120°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer o composto do título (140 mg, 53%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 196. Etapa 7: Preparação de 5-metil-4-oxo-3.4-diidropirido[3,4- d]pirimidina-8-carbonitrila
N Cl
N N N N NH NH O O
[00284] Uma mistura de 8-cloro-5-metil-3H,4H- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ona (200 mg, 1,02 mmol), Pd2 (dba)3 (100 mg, 0,10 mmol), dppf (200 mg, 0,36 mmol), cianeto de zinco (120 mg, 1,00 mmol) e N,N-dimetilformamida (5 mL) foi irradiado com radiação de microondas durante 1 h a 130°C em nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (10/1) para fornecer o composto do título (140 mg, 74%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 187. Preparação 11: 5-Metilpirimido[4,5-d]pirimidin-4-(3H)ona
[00285] O esquema geral de reação para a
Preparação 11 é como se segue: N Cl N NH2 N NH2 N N
N O N O N OH N NH
O O O O Etapa 1: Preparação de 4-amino-6-metilpirimidina-5- carboxilato de etila N Cl N NH2
N O N O O O
[00286] NH3 (g) (8 mL, -14% em etanol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-cloro-6- metilpirimidina-5-carboxilato de etila (800 mg, 4,00 mmol) em etanol (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 120°C. A mistura resultante foi concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1: 5) para se obter o composto do título (700 mg, 97%) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 182. Etapa 2: Preparação de ácido 4-amino-6-metilpirimidina-5- carboxílico N NH2 N NH2
N O N OH O O
[00287] Uma mistura de 4-amino-6-metilpirimidina- 5-carboxilato de etila (700 mg, 3,90 mmol), hidróxido de sódio (464,4 mg, 11,60 mmol), água (6 mL) e metanol (30 mL) foi agitada durante 3 h a 50°C. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com cloreto de hidrogênio (2M). A mistura resultante foi concentrada ao vácuo para proporcionar o composto do título (700 mg, em bruto) como um sólido branco. LCMS [M + H+] 154. Etapa 3: Preparação de 5-metilpirimido[4,5-d]pirimidin- 4(3H)-ona N NH2 N N
N OH N NH O O
[00288] Uma mistura de ácido 4-amino-6- metilpirimidina-5-carboxílico (700 mg, 4,6 mmol), acetato de formamidina (2 g, 19,40 mmol) e butan-1-ol (35 mL) foi agitada durante 3 dias a 130°C. A reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ao vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para fornecer o composto do título (300 mg) como um sólido amarelo claro. LCMS [M + H+] 163. Preparação 12: 5-(clorometil)-3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il) -1,2,4-oxadiazol
[00289] O esquema geral de reação para a Preparação 12 é como se segue:
O Br O O OH Br
OH
O Br Cl Cl Cl Cl
O NC O HO N O O
NC O Cl Cl + H 2N O Cl Cl Cl Cl
O O N O N
O O Cl
N H 2N Cl Cl Etapa 1: Preparação de (R) - l - (4-clorofenil) but-3-en-1- ol
O O OH
O Cl Cl
[00290] Quatro reações foram realizadas em paralelo: Em um recipiente de pressão foram adicionados 4- fluorobenzaldeído (100,0 g, 711,4 mmol, 1,00 eq), cloroirídio; (1Z, 5Z)-cicloocta-l,5-dieno (14,3 g, 21,3 mmol, 0,03 eq), Cs2CO3 (46,3 g, 142,2 mmol, 0,2 eq) e ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (14,3 g, 71,4 mmol, 0,1 eq), (R) - BINAP (22,1 g, 35,5 mmol, 0,05 eq). O frasco foi lavado com nitrogênio antes da adição de 1,4-dioxano (700,0 mL),
acetato de alila (712,2 g, 7,11 mol, 10,0 eq) e i-PrOH (85,5 g, 1,42 mol, 108,9 mL, 2,00 eq). A mistura reacional foi deixada em agitação em um banho de óleo de 112°C durante 20 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1, Rf = 0,34) mostrou que apareceu um novo ponto principal. As misturas reacionais foram resfriadas, combinadas e depois filtradas para remover o sólido. O sólido foi enxaguado com EtOAc (2 x 400,0 mL) e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 5/1). Para fornecer (R) -l- (4- clorofenil) but-3-en-1-ol (414,0 g, 2,27 mol, 79,6% de rendimento) como um óleo marrom. Etapa 2: Preparação de (1R) -3,4-dibromo-l- (4-clorofenil) butan-l-ol OH Br
OH Br Cl Cl
[00291] Três reações foram realizadas em paralelo: A uma solução de Br2 (126,7 g, 793,3 mmol, 40,9 mL, 1,05 eq) em DCM (480,0 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de (R)-1-(4-clorofenil) but-3-en-ol (138,0 g, 755,5 mmol, 1,00 eq) em DCM (480,0 mL) a -30°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a -30°C. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1, Rf1 = 0,42, Rf2 = 0,31) mostrou o consumo do material de partida e dois novos pontos. As três reações foram então combinadas para análise. As reações foram extintas por adição de uma solução aquosa saturada de Na2S2O3 (3,00 L) e água (3,00 L).
O frasco foi removido do banho e foi agitado vigorosamente a 20°C (a cor laranja desapareceu rapidamente). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 2,50 L) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,00 L x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida. A reação foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional. (1R)-3,4-dibromo-1-(4-clorofenil)butan-1-ol (743,0 g, em bruto) foi obtido como um óleo castanho. Etapa 3: Preparação de (2R) -4-bromo-2-(4-clorofenil) tetraidrofurano Br Br O
OH Br Cl Cl
[00292] Três reações foram realizadas em paralelo: A uma solução de (1R)-3,4-dibromo-l-(4- clorofenil) butan-l-ol (247,0 g, 721,2 mmol, 1,00 eq) em MeOH (1,70 L) foi adicionado K2CO3 (398,7 g, 2,89 mol, 4,00 eq) a 20°C. A mistura reacional foi então agitada a 20°C durante 12 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1, Rf1 = 0,72, Rf2 = 0,56) mostrou o consumo do material de partida. As três reações foram então combinadas para avaliação. As misturas de reação foram resfriadas e uma solução aquosa saturada de NH4Cl (1,50 L) foi adicionada seguido por água (1,50 L). A mistura foi transferida para um funil separador e foi extraída com EtOAc (2 x 3,0 L). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com uma mistura de água (3,00 L) e salmoura (3,00 L) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. A reação foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional. (2R) -4-bromo-2-(4-clorofenil) tetraidrofurano (555,0 g, em bruto) foi obtido como um óleo castanho. Etapa 4: Preparação de (3R,5R)-5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-carbonitrila
NC O NC O Br O + Cl Cl Cl
[00293] Três reações foram realizadas em paralelo: Uma mistura de (2R)-4-bromo-2-(4-clorofenil) tetraidrofurano (170,0 g, 649,9 mmol, 1,00 eq) e KCN (112,3 g, 1,62 mol, 2,50 eq) em DMSO (1,20 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, ponto em que a mistura foi agitada a 60°C durante 20 h em atmosfera de nitrogênio. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5/1, Rf1 = 0,51, Rf2 = 0,21) mostrou dois novos pontos. A reação foi interrompida por remoção do banho de óleo e as três reações foram elaboradas em conjunto e combinadas. Após resfriamento a 20°C, a mistura foi diluída com EtOAc (200,0 mL) e o sólido foi filtrado em um funil com frita e lavado com EtOAc adicional (140,0 mL). O filtrado foi transferido para um funil de separação de 10,0 L seguido por adição de água (4,00 L) e salmoura (800,0 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 x 800,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com uma mistura de água (800,0 mL) e salmoura (800,0 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida para fornecer um óleo laranja. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 5:1). (3R,5R)-5-(4-clorofenil)tetraidrofuran-3-carbonitrila (102,0 g, 392,9 mmol, 20,1% de rendimento, 80,0% de pureza) foi obtida como um sólido amarelo junto com o diastereômero (120,0 g, 577,8 mmol, 29,6% rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 5: Preparação de (3R,5R,Z)-5-(4-clorofenil) -N'- hidroxitetraidrofuran-3-carboximidamida
NC O HO N
O H 2N Cl Cl
[00294] Uma mistura de (3R,5R)-5-(4-clorofenil) tetraidrofurano-3-carbonitrila (102,0 g, 491,2 mmol, 1,00 eq) e hidroxilamina (40,5 g, 1,23 mol, 2,50 eq) em EtOH (600,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 83°C durante 2 h em atmosfera de N2, ponto em que HPLC mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para fornecer um resíduo em bruto que foi tratado com 100,0 mL de MTBE e agitado durante 1 hora, momento em que apareceu um sólido branco. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer (3R,5R,Z)-5-(4-clorofenil)-N'-hidroxitetraidrofurano-3- carboximidamida (107,0 g, 444,5 mmol, 90,5% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 6: Preparação de (3R,5R)-N'-(2-cloroacetoxi)-5-(4- clorofenil)tetraidrofurano-3-carboximidamida
Cl
HO N O O O
O O Cl Cl N H 2N O
O H 2N Cl Cl
[00295] Uma mistura de (3R,5R,Z)-5-(4-clorofenil) -N'-hidroxitetraidrofurano-3-carboximidamida (89,8 g, 525,5 mmol, 21,0 mL, 1,10 eq) em MTBE (800,0 mL) foi adicionado anidrido 2-cloroacético (115,0 g, 477,8 mmol, 1 eq) a 0°C e purgado com N2 três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h em atmosfera de N2. HPLC mostrou que a reação foi completada. A mistura reacional foi adicionada a 500,0 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 250,0 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. Ao óleo amarelo foram adicionados 300,0 mL de MTBE, a mistura foi agitada 5 min., depois resfriada a - 20°C. O sólido resultante foi coletado em um funil de Büchner, depois enxaguada com 150,0 mL de MTBE frio (-20°C) para fornecer o produto desejado (3R,5R)-N'-(2- cloroacetoxi)-5-(4-clorofenil)tetraidrofurano-3- carboximidamida (120,0 g, 378,3 mmol, 79,1% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 7: Preparação de 5-(clorometil)-3- (3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)–l,2,4- oxadiazol
Cl
O O N O N
O O Cl
N H 2N Cl Cl
[00296] Uma mistura de (3R,5R)-N'-(2- cloroacetoxi)-5-(4-clorofenil)tetraidrofurano-3- carboximidamida (135,0 g, 425,6 mmol, 1,00 eq) e peneiras moleculares 4Å ativadas (135,0 g) em tolueno (675,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas em atmosfera de N2. HPLC e TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 1/1, Rf = 0,60) mostraram que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 25/1 a 5:1) para fornecer 5-(clorometil) -3 - (3R,5R) -5- (4-clorofenil) tetraidrofurano -3-il) -l, 2,4- oxadiazol (82,0 g, 274,1 mmol, 64,4% de rendimento) como um óleo amarelo. Exemplo 1: Preparação de 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il)–l,2,4-oxadiazol-5- Il)metil)-7-metil- 1H-purin-6 (7H)-ona
[00297] O esquema geral de reação do Exemplo 1 é como se segue:
OH OH O
O Cl Cl Cl
HO O O O N O S
O O Cl Cl Cl
HO N O O O O N
O H2N Cl Cl Cl + O N Cl Cl
N N N N
O N + O
N NH N N N
O O Cl Etapa 1: Preparação de l-(4-clorofenil) but-3-en-1-ol
OH
O Cl Cl
[00298] Cloreto de alilmagnésio (2,0 M em THF, 15,5 mL, 31,0 mmol) foi adicionado ao longo de 30 min. a uma solução de 4-clorobenzaldeído (3,43 mL, 28,2 mmol) em THF (28 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C 30 min., diluída com éter dietílico (25 mL) e a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (25 mL) e H2O (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em SiO2 (gradiente de 5 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o 1 composto do título (2,71 g, 53%) como um óleo incolor. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,27 (m, 4H), 5,84 - 5,73 (m, 1H), 5,21 - 5,16 (m, 1H), 5,16 - 5,14 (m, 1H), 4,75 - 4,7l (m, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,03 (d, J = 3,3 Hz, 1H). Etapa 2: Preparação de 1-(4-clorofenil)-2-(oxiran-2- il)etanol
OH OH
O Cl Cl
[00299] m-CPBA (77%, 3,31 g, 14,8 mmol) foi adicionado em frações a uma solução de l-(4-clorofenil) but-3-en-l-ol (2,71 g, 14,8 mmol) em DCM (48 mL) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida até 20°C e agitada durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, diluída com DCM e extinta com adição em frações de Ca(OH)2 (2,6 g, 29,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 20°C, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto do 1 título (2,79 g, 95%) um óleo incolor. H NMR (500 MHz, CDCl3, mistura de diastereoisômeros) δ 7,35 - 7,29 (m, 4H), 4,96 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 0,5H), 4,92 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 0,5 H), 3,19 - 3,13 (m, 0,5H), 3,05 - 2,99 (m, 0,5H), 2,83 (dd, J = 4,7, 4,1 Hz, 0,5H), 2,77 (dd, J = 4,8, 4,1 Hz, 0,5 H), 2,62 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 0,5H), 2,54 - 2,46 (m, 1,5H), 2,14 (ddd, J = 14,6, 9,0, 3,8 Hz, 0,5H), 2,06 (ddd, J = 14,3, 4,9, 4,0 Hz, 0,5H), 1,85 - 1,74 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de 5-(4-clorofenil)tetraidrofuran-3-ol
OH O
O HO Cl Cl
[00300] Ácido sulfúrico (98%, 0,68 mL, 12,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de l-(4-clorofenil)-2- (oxiran-2-il) etanol (2,59 g, 13,0 mmol) em 1,4-dioxano (130 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em gelo picado, neutralizada por adição de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em SiO2 (gradiente de 10 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título 1 (1,38 g, 53%) como um óleo amarelo. H NMR (500 MHz, CDCl3, mistura de diastereoisômeros) δ 7,37 - 7,26 (m, 4H), 5,13 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 0,56H), 4,91 - 4,86 (m, 0,44H), 4,67 - 4,55 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 0,56H), 4,07 - 4,03 (m, 0,44H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 0,44H), 2,35 - 2,29 (m, 0,56H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,75 (d, 0,7 = 4,1 Hz, 0,56H), 1,63 (d, 0,7 = 5,7 Hz, 0,44H). Etapa 4: Preparação de 5-(4-clorofcnil) tctraidrofuran-3-il metano sulfonato
HO O O O S
O O Cl Cl
[00301] Cloreto de metanossulfonil (0,50 mL, 6,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-ol (980 mg, 4,93 mmol) e trietilamina
(2,06 mL, 14,8 mmol) em DCM (25 mL) em 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 15 min. antes da adição de NaHCO3 aquoso saturado (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida para se obter o composto do título 1 (1,36 g, 99%) como um óleo incolor. H NMR (500 MHz, CDCl3, mistura de diastereoisômeros) δ 7,35 - 7,24 (m, 4H), 5,44 - 5,36 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 10,3, 5,5 Hz, 0,56H), 4,88 (t, J = 7,5 Hz, 0,44H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 0,56H), 3,97 (dd, J = 11,1, 4,5 Hz, 0,44H), 3,09 (s, 1,68 H), 2,98 (s, 1,32H), 2,84 - 2,75 (m, 0,44H), 2,68 - 2,63 (m, 0,56H), 2,20 - 2,14 (m, 0,44H), 2,08 - 2,00 (m, 0,56H). Etapa 5: Preparação de (3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofurano-3-carbonitrila
O O N O S
O O Cl Cl
[00302] Uma mistura de 5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il metanossulfonato (1,36 g, 4,91 mmol) e cianeto de potássio (1,60 g, 24,6 mmol) em DMSO (12 mL) foi agitada durante 1 h a 105°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em SiO2 (gradiente de 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título (213 mg, 21%) como um óleo amarelo (primeiro eluindo diastereoisômero) e o cis- diastereoisômero indesejado (224 mg, 22%) como um óleo amarelo (diastereoisômero de segunda eluição). Composto do 1 título: H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 8,9, 7,6 Hz , 1H), 4,09 - 4,03 (m, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H). cis-diastereoisômero: 1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 4,86 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 9,0, 7,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H). Etapa 6: Preparação de (3R,5R)-5-(4-clorofenil)-N'- hidroxitetraidrofuran-3- carboximidamida
HO N N O
O H2N Cl Cl
[00303] Hidroxilamina (50% em água, 0,31 mL, 5,13 mmol) foi adicionada a uma solução de (3R, 5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofurano-3-carbonitrila (2l3 mg, 1,03 mmol) em EtOH (5,1 mL) ) e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 1 h. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo co-evaporado com EtOH (2x) e com DCM (l x) para fornecer o composto do título (231 mg, 94%) um óleo espesso incolor. LCMS [M + H+] 241. Etapa 7: Preparação de 5-(clorometil)-3-(3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol
HO N O O O O N
O H2N Cl Cl Cl + O N Cl Cl
[00304] Anidrido cloroacético (212 mg, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R,5R) -5- (4-clorofenil) –N'-hidroxitetraidrofurano-3-carboximidamida (231 mg, 0,960 mmol) em DCE (5 mL) a 20°C. A mistura resultante foi agitada durante 15 min, diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,44 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em SiO2 (gradiente de 0 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (235 mg, 82%) como um óleo amarelo. LCMS [M + H+] 299. 1
H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,35 - 7,29 (m, 4H), 5,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 2,72 (ddd, J = 12,5, 7,0, 5,3 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 12,8, 9,0, 7,6 Hz, 1H). Etapa 8: Preparação de l - ((3 - (3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil- 7-metil-1H-purin-6-(7H)-ona
O N N N N N
O O N Cl + O
N NH N N N N
O O Cl Cl
[00305] Uma mistura de 5-(clorometil)-3- (3R,5R) -5-(4-clorofEnil) tctrahidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol racêmico (130 mg, 0,430 mmol), 7-mEtil-1H- purin-6-ona (98 mg, 0,650 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (4 mg, 0,010 mmol) e carbonato de potássio (180 mg, 1,30 mmol) em DMF (2 mL) foi agitado a 20°C durante 2 h. Água (2 mL) foi adicionada à mistura de reação, o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao vácuo para fornecer o composto do título (152 mg, 85%) como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados por SFC (coluna: Lux Cel-3, 10 x 250 mm, 5 pm, 40% MeOH, 10 mL/min., 150 bar, temperatura da coluna; 40ºC, tempo de execução 16 min.) para se obter o composto do título (43 mg, 24%) como um sólido branco (primeiro eluição de enantiômero, RT = 11,5 min.) e o enantiômero do composto do título (43 mg, 24%) como um sólido branco (segundo enantiômero de eluição, RT = 13,5 min). Composto do título: LCMS [M + H+] 413. 1
H NMR (500 MHz, DMSO d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80 – 3,71 (m, 1H), 2,60 – 2,54 (m, 1H), 2,17 – 2,10 (m, 1H). Exemplo 2-Síntese de 1-((3-(3R,5R)-5-(4- fluorofenil)tetraidrofuran-3-il)–l,2,4-oxadiazol-5-il) metil) -7-metil-1H -purin-6 -ona
[00306] O esquema geral de reação do Exemplo 2 é como se segue: O Br O O OH Br
OH
O Br
F F F F O NC O HO N O O
NC O Cl Cl + H2N O
F F
F Cl
N N N O N O N O N O
O O NH N Cl N N N
N N
O O O H2N
F F
F Etapa 1: Preparação de (R) - l - (4-fluorofenil) but-3-en- 1-ol
O O OH O F F
[00307] (R)-(+)- BINAP (12,9 g, 20,1 mmol), 4- cloro-3-nitrobenzoico (8,12 g, 40,3 mmol) e Cs2CO3 (26,3 g, 80,6 mmol) foram carregados em um frasco de dois gargalos de 2 L. 1,4-dioxano (671 mL), acetato de alila (435 mL, 4028 mmol), isopropanol (62 mL, 806 mmol) e 4- fluorobenzaldeído (43,2 mL, 4023 mmol) foram adicionados. O frasco foi coberto com um condensador e um septo.
Nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional. Dímero de cloro (1,5-ciclooctadieno) irídio (i) (6,83 g, 10,1 mmol) foi adicionado à solução enquanto borbulhava e a reação foi borbulhada por mais 10 min. A reação foi agitada a 112°C em um banho de óleo durante 27 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado no rotavapor.
[00308] A mistura bruta foi coevaporada com tolueno (2x). O produto bruto foi purificado em coluna de gel de sílica (15W x 15H). O produto foi carregado em uma quantidade mínima de tolueno e eluído com (2 L de cada 3%, 4%, 6%, 8%, 10%, 15%, 20% de iPrO Ac/heptano. Frações de mistura, 23 g, foram repurificadas por coluna de gel de sílica com 5% de iPrO Ac/heptano, após 20% de iPrO Ac/heptano. Outros 7,3 g de frações da mistura foram repurificados usando as mesmas condições para produzir o composto do título (58,3 g, rendimento de 87%) como um óleo de laranja. Etapa 2: Preparação de (R) -3,4-dibromo-l -(4-fluorofenil) butan-l -ol OH Br
OH Br
F F
[00309] Uma solução de bromo (16,3 mL, 317 mmol) em DCM (302 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora e 30 minutos a uma solução de (lR) -l- (4-fluorofenil) but-3-en-l-ol (50,2 g, 302 mmol) em DCM (755 mL) a -30°C- - 40°C. A reação foi agitada a -30°C durante 30 min. A reação foi extinta com Na2S2O3 saturado (300 mL) e água (300 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min.
As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída (2x) com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas para se obter o composto do título (96,9 g, 98% de rendimento) como um óleo marrom em bruto. Etapa 3: Preparação de (R)-4-bromo-2-(4-fluorofenil) tetraidrofurano Br Br O
OH Br
F F
[00310] K2CO3 (166 g, 1189 mmol) foi adicionado a uma solução de (1R)-3,4-dibromo-l- (4-fluorofenil) butan-l- ol (96,9 g, 297 mmol) em MeOH (743 mL). Um banho de água a 20°C foi usado para controlar a exotérmica. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada a 10°C e NH4Cl saturado (500 mL) foi adicionado seguido por água (500 mL). A mistura foi extraída com iPrOAc (3x), lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas para se obter o composto do título (69,8 g, 96% de rendimento) como um óleo marrom em bruto. Etapa 4: Preparação de (3R,5R) -5-(4-fluorofenil) tetraidrofuran-3-carbonitrila Br O NC O NC O +
F F F
[00311] Cianeto de potássio (57,4 g, 855 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R)-4-bromo-2-(4- fluorofenil) tetraidrofurano (69,8 g, 285 mmol) em DMSO
(570 mL). A mistura reacional foi agitada a 105°C durante 15 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente. O KCN em excesso foi removido por filtração e o sólido foi lavado com iPrOAc. A mistura de reação foi particionada em água/iPrOAc e extraída com iPrOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x) e salmoura e foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando uma coluna de 15 cm (largura) x 18 cm (altura) eluindo com 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% de iPrOAc/heptano para se obter a nitrila trans do título (18,4 g, rendimento de 34%) como um óleo amarelo claro. A cis nitrila, (3S, 5R)-5-(4- fluorofenil) tetraidrofurano-3-carbonitrila, foi obtida (15,7 g, rendimento de 29%) como um óleo amarelo claro. Etapa 5: Preparação de (3R,5R,Z)-5-(4-fluorfenil)-N'- hidroxitetraidrofuran-3-carboximidamida
HO N NC O
O H2N
F F
[00312] Hidroxilamina (50% de massa em água) (49,5 mL, 808 mmol) foi adicionada a uma solução de (3R, 5R)-5- (4-fluorofenil) tetraidrofurano-3-carbonitrila (48,3 g, 202 mmol) em EtOH (505 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 2h. A mistura de reação foi concentrada no rotavapor. A mistura foi purificada em uma almofada de sílica gel (10 cm de largura x 7 cm de altura) usando DCM 100% (1,5 L) para eluir as impurezas, em seguida MeOH/DCM 10% (2 L) para eluir o produto. Algum produto saiu na primeira fração, as outras frações estavam limpas. A primeira fração foi concentrada à parte e repurificada. Frações da mistura, na quantidade de 19,6 g foram repurificadas por coluna de gel de sílica com 100% de DCM, em seguida, 10% de MeOH/DCM para se obter o composto do título (36,4 g, 80% de rendimento) como uma goma cinza azulada. Etapa 6: Preparação de (3R,5R,Z)-N'-(2-cloroacetoxi)-5-(4- fluorofenil) tetraidrofurano-3-carboximidamida Cl
O
HO N O O O Cl Cl O N H2N O
O H2N
F F
[00313] Anidrido cloroacético (10,8 g, 60,1 mmol) foi adicionado em frações a uma solução de (3R, 5R) - 5-(4-fluorofenil)-N'-hidroxi-tetraidrofiiran-3- carboxamidina (12,3 g, 54,6 mmol) em MTBE (137 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, diluída com iPrOAc e particionada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com iPrOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado novamente e salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas, mas não completamente. O solvente foi trocado por MTBE e concentrado até ser obtido um resíduo oleoso. O produto foi triturado com 150 mL de MTBE. A solução foi rsefriada a - 20°C, recuperada por filtração e lavada com MTBE a -20°C. O produto foi seco ao vácuo para proporcionar o produto do título (11,9 g, 73% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 7: Preparação de 5-(clorometil)-3- (-5- (4- fluorofenil) tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol Cl
O O N
O N O Cl
O N H2N
F F
[00314] Uma mistura de [(Z)–[amino - [(3R, 5R) -5 - (4-fluorofenil) tetraidrofuran-3-il] metileno] amino] 2- cloroacetato (36,0 g, 120 mmol) e 4Å Pó de peneiras moleculares (40 g, pré-ativado no forno) em tolueno (479 mL) foi agitado a 115°C durante 8h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. As peneiras moleculares foram removidas por fdtração e lavadas com iPrOAc. O fdtrato foi concentrado no rotavap. A mistura em bruto foi purificada por coluna de gel de sílica com 0-50% iPrO Ac/heptano para se obter o composto do título (32,1 g, 95% de rendimento) como um óleo transparente. Etapa 8: Preparação de l-((3 -(3R,5R) -5- (4-fluorofenil) tetraidrofuran-3-il) –l,2,4-oxadiazol-5-il) metil) -7- metil-1 H-purin-6 (7H) -ona
N N N O N N NH N O N
O O Cl N
N O N N O F F
[00315] 7-metil-1H-purin-6-ona (23,9 g, 159 mmol) e K2CO3 (47,6 g, 341 mmol) foram adicionados a uma solução de 5- (clorometil) -3-[(3R, 5R) -5- (4-fluorofenil) tetraidrofuran-3-il]-l,2,4-oxadiazol (32,1 g, 114 mmol) em DMF (227 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 6 h. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. EtOH (95 mL) foi adicionado a 0°C seguido por água (950 mL). O sólido foi recuperado por filtração em funil com frita e lavado com água a 0°C. O sólido foi seco ao vácuo durante 15 min. O sólido foi dissolvido em DCM, seco com MgSO4, filtrado e concentrado. Assim que uma pasta é obtida no rotavap, o DCM foi trocado por iPrOAc e co- evaporado 2x com -100 mL de iPrOAc. O resíduo foi triturado com 415 mL de iPrOAc, resfriado a 0°C, recuperado por filtração e lavado com iPrOAc frio e seco ao vácuo para se obter o composto do título (40,5 g, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Etapa 9: Recristalização de 1-((3-(3R,5R)-5- (4- fluorofenil) tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5- il)metil) -7-metil - 1H- purin-6 (7H)-ona
[00316] l-((3-(3R,5R)-5-(4-fluorofenil) tetraidrofuran-3-il) -l, 2,4-oxadiazol-5-il) metil) -7- metil-1H-purin- 6 (7H)-ona (40 g, 101 mmol) foi colocado em um reator de 1 L e EtOH/água (7: 3, 720 mL) (18 volumes) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 75°C. O material foi dissolvido lentamente ao longo de 40 min. Neste ponto, o material foi semeado com uma suspensão de material bruto (1 g suspenso em EtOH/água 1: 1, 20 mL). A suspensão obtida foi deixada envelhecer a 75°C durante 30 min. Neste ponto, a suspensão foi lentamente resfriada até 25°C ao longo de 2 h e, em seguida, deixada a 25°C por mais 1 h. O material foi filtrado através de um funil de filtro; o sólido foi lavado com EtOH/água (1: 1, 100 mL). O sólido foi seco ao ar e, em seguida, o material foi deixado no forno a vácuo (60°C durante a noite) com uma leve corrente de nitrogênio para se obter o composto do título (36,2 g, 91% de rendimento) como um sólido cristalino branco. Exemplo 3: 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5-(4-fluorofenil) tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il) metil)-5- metilpirazol [5,1-f] [1,2,4]triazin-4 (3H) -ona H 2N O P HN NH2 HCl
N O N N Cl NH N NH2 N N NH2
O O NH
O O O NH2
O N N N N
N O O N N N Cl K2CO3, DMF O + N N
N NH2
NH O O F
F Etapa 1: Preparação de l-amino-4-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de metila H2N O
P
N O N NH N NH2
O O O O
[00317] LiHMDS (1M em THF) (14,3 mL, 14,3 mmol) foi adicionado ao longo de 5 min. a uma solução de 4- metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (2,00 g, 13,0 mmol) em DMF (130 mL) em - 20°C. A mistura resultante foi agitada durante 15 min. a 0°C antes de o-(difenilfosfinil)
hidroxilamina (3,63 g, 15,6 mmol) ser adicionada em uma porção. A mistura de reação tornou-se muito espessa rapidamente após o aparecimento de um precipitado branco e foi agitada ocasionalmente à mão durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água até o precipitado estar completamente dissolvido e agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura reacional foi concentrada até à secura e diluída com cerca de 150 mL de DCM/EtOAc 2:
1. O sólido foi removido por filtração, o bolo foi lavado adicionalmente com 2:1 DCM/EtOAc, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida e co-evaporado 2 x com heptano. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (carga de DCM, 100 g biotage SiO2, gradiente de 0-4% de MeOH em DCM ao longo de 17 CV) para se obter 2- amino-4-metil-pirazol-3-carboxilato de etila (1,54 g, 9,10 mmol, rendimento de 70%) como um óleo amarelo claro. LCMS: pureza = 98%, MH+ = 169,8. 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,14 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 5,62 (br s, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de 2-amino-5-metilpirazol[5,l- f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona HN NH2 HCl
N N Cl N NH2 N N NH2
O NH O O
[00318] N,N-diisopropiletilamina (1,6 mL, 6,65 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-4- metil- pirazol-3-carboxilato de etila (450 mg, 2,66 mmol) e cloridrato de cloroformamidina (611 mg, 5,32 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi aquecida em irradiação de
MW a 150°C durante 2 h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi removido por filtração e lavado com DCM para proporcionar 2-amino-5- metil-3H-pirazolo [5,lf] [l,2,4] triazin-4-ona (432 mg, 2,62 mmol, rendimento de 98%) como pó bege. LCMS: pureza = 85%, MH+ = 166,3. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,26 (t, 4H) Etapa 3: Preparação de 2-amino-3-((3-(3R,5R) -5-(4- fluorofenil)tetraidrofuran-3-il) – 1,2,4-ozadiazol-5-il) metil) -5-metilpirazol[5,1-f][1,2,4]1triazin-4(3H)-ona NH2
O N N N N
N O O N N N Cl K2CO3, DMF O + N N
N NH2
NH O O F F
[00319] A uma solução de 5-(clorometil)-3- [5- (4-fluorofenil)tetraidrofuran-3-il]-1, 2,4-oxadiazol (40,0 mg, 0,140 mmol, preparada a partir do Exemplo 6) em DMF (0,42 mL) foi adicionado 2-amino-5-metil-3H-pirazol [5,lf] [l,2,4] triazin-4-ona (28,0 mg, 0,170 mmol) seguido por carbonato de potássio (39,1 mg, 0,280 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com NH4Cl, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash normal (12 g, SiO2, MeOH 0-10% em DCM). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas ao vacuo. O composto foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água, congelado a seco e liofilizado para se obter 2-amino-3 - [[3- [5- (4- fluorofenil) tetraidrofuran-3-il] -l, 2,4-oxadiazol -5-il] metil]-5-metil-pirazol [5,lf] [l,2,4] triazin-4-ona (16,2 mg, 0,039 mmol, rendimento de 28%) como um sólido branco. LCMS: pureza = 96%, MH+ = 412,0. 1 H NMR (400 MHz, dmso) 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H). Exemplo 4: Preparação de 2-amino-3-((3 - (3R,5R) -5-(4- clorofenil) tetraidrofuran-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il) metil) -5 –metilpirazolo[5.1-f][1,2,4]triazin-4 (3H) -ona NH2
O N N N N
N O O N N N Cl K2CO3, DMF O + N N
N NH2
NH O
O Cl Cl
[00320] A uma solução de 5- (clorometil) -3- [5- (4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il]-l,2,4-oxadiazol (40,0 mg, 0,130 mmol, preparado no Exemplo 1) em DMF (0,42 mL) foi adicionado 2-amino-5-metil-3H-pirazol [5,lf] [l,2,4] triazin-4-ona (26,5 mg, 0,160 mmol, preparado no Exemplo 105) seguido por carbonato de potássio (37,0 mg, 0,270 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com NH4Cl, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por flash (SiO2, 12 g, 0-10% de MeOH em DCM). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas ao vácuo. O composto foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água, congelado a seco e liofilizado para proporcionar 2-amino-3- [[3- [5- (4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il]- l,2,4-oxadiazol -5-il]
metil]-5-metil-pirazol [5,lf] [l,2,4] triazin-4-ona (21,7 mg, 0,051 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: pureza = 95%, MH+ = 428,1. 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,44 - 7,35 (m, 5H), 6,87 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,9, 6,3 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 7,3, 6,2, 3,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 1H). Exemplo 5: 1-((3-(3R,-5R-)-5-(4-clorofenil) tetraidrofuran- 3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-7-metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona-2-d N Cl
N NaOH/H2O, 90oC N N Cl DCOOD, Zn
N N N NH CD O, D O 60oC,1h 3 2 Cl O
ON O Cl N
N N D N N D K2CO3, DMF Cl O N
O N H NH N N H N O
O Cl Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-metil-l.7-diidro-6H-purin- 6-ona N N Cl N Cl o N NaOH/H2O, 90 C
N N NH
N Cl O
[00321] Uma solução de 2,6-dicloro-7-metilpurina (1,0 g, 4,93 mmol), e NaOH (0,99 g, 24,63mmol) em Água (10 mL) foi agitada a 90ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi ajustada a pH 2 com HCl (10%). Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Etapa 2: Preparação de 7-metil-1,7-diidro-6H-purin-6-ona-2- d N N Cl N D DCOOD, Zn N N NH o NH CD3O, D2O 60 C,1h N
O O
[00322] Uma mistura de 2-cloro-7-metil-1H-purin- 6-ona (700 mg, 3,79 mmol), Zn (2.465,06 mg, 37,92 mmol) e DCOOD (1 820,35 mg, 37,92 mmol) em CD3OD (10 g, 277,78mmol) e D20 (5,0 g, 250 mmol) foi agitadao a 60ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (100 mL). O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel C18 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min). Isso resultou no composto do título (370 mg) como um sólido branco. Etapa 3: Preparação de: l-((3 - (3R,5R) -5- (4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil) -7-metil -1,7-diidro-6H-purin-6-ona -2-d
ON O Cl N
N N D N N D K2CO3, DMF Cl O N
O N H NH N N H N O
O Cl
[00323] A uma solução de 5-(clorometil)-3-[5- (4- clorofenil) tetraidrofuran-3-il]-l,2,4-oxadiazol (20,0 mg, 0,070 mmol, preparado de acordo com um procedimento semelhante ao do exemplo 2) em DMF (0,5 mL) foi adicionado 2-deutério-7-metil-1H-purin-6-ona (12,1 mg, 0,080 mmol)
seguido por carbonato de potássio (18,5 mg, 0,130 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi então diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com NH4Cl, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por flash (SiO2, 12 g, 0-10% de MeOH em DCM). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas ao vácuo. O composto foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água, seco por congelamento e liofilizado para proporcionar l-[[3-[5-(4-clorofenil)tetraidrofiiran-3-il]-l,2,4- oxadiazol-5-il]metil]-2-deutério-7-metil-purin-6-ona (18,0 mg, 0,044 mmol, 65% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: pureza = 96%, MH+ = 414,0. 1 H NMR (400 MHz, dmso) 8,22 (s, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H). Exemplo 6: 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il) metil)-7-metil -1,7-diidro-6H- purin-6-ona-8-d
N N N N N NBS,CH3CN N DCOOD, Zn Br D
NH NH N NH N N CD3O, D2O, r.t,1h
O O O
ON O Cl N
N N
O N K2CO3, DMF Cl D O
N N H N H
O Cl
Etapa 1: Preparação de 8-bromo-7-metil-l.7-diidro-6H-purin- 6-ona
N N N N NBS,CH3CN Br
N NH N NH O O
[00324] Uma mistura de 7-metil-1H-purin-6-ona (200. Omg, 1,33 mmol) e NBS (284,53 mg, 1,6 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi agitado durante a noite a 8O0C. O solvente foi concentrado ao vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com CH2C12/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco. Etapa 2: Preparação de 7-metil-1,7-diidro-6H-purin-6-ona-8- d
N N N N DCOOD, Zn Br D
N NH N NH CD3O, D2O, r.t,1h
O O
[00325] Uma mistura de 8-bromo-7-metil-1H-purin- 6-ona (1,4g, 6,1l mmol), D20 (5 mL, mmol), CD3OD (10 mL, mmol), Zn (3,9 1g, 6l,13 mmol) e DCOOD (2,93 g, 6l,13 mmol) foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi purificado por coluna de gel de sílica Cl8 eluindo com CH3CN/H2O (10 mmol/L NH4HCO3, 5% a 95%, ao longo de 30 min.). Isso resultou no composto do título (510 mg) como um sólido branco. Etapa 3: Preparação de 1-(3R,5R)-5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-7-metil - 1,7-diidro-6H-purin-6-ona-8-d
N O N N N N O O N O D
NH Cl N K2CO3, DMF D
N H N + N N H
O O Cl Cl
[00326] A uma solução de 5-(clorometil)-3-[5-(4- clorofenil) tetraidrofuran-3-il] -l,2,4-oxadiazol (20,0 mg, 0,070 mmol, preparado de acordo com um procedimento semelhante ao do exemplo 2) em DMF (0,5 mL) foi adicionado 8-deutério-7-metil-1H-purin-6-ona (12,1 mg, 0,080 mmol) seguido por carbonato de potássio (18,5 mg, 0,130 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por flash (SiO2, 12 g, 0-10% de MeOH em DCM). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas ao vácuo. O composto foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água, congelado a seco e liofilizado para se obter l-[[3-[5- (4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-8- deutério-7-metil-purin-6-ona (12,0 mg, 0,029 mmol, 43% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: pureza = 99%, MH+ 1 = 414,0. H NMR (400 MHz, dmso) 8,44 (s, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H). Exemplo 7: 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil)-tetraidrofuran-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il) metil)-7-metil-1H-purina- 2,6(3H,7H)-diona
[00327] O esquema de reação para o Exemplo 7 é como se segue: Etapa 1: Preparação de 2-cloro-1-((3-((3R, 5R)-5-(4- clorofenil)-tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-7-metil-1H-purin-6(7H)-ona
N O H
O N N Cl N N Cl Cl N H O N
O Cl N H
NH N N H N NaH, DMF O
O C
[00328] NaH (60%) (39,0 mg, 0,65 mmol) foi adicionado em bateladas a uma solução de 2-cloro-7-metil- 1H-purin-6-ona (100,0 mg, 0,54 mmol) em DMF (3 mL) à temperatura ambiente em nitrogênio e agitado durante 1 hora. Em seguida, a solução de 5-(clorometil)-3-[(3R, 5R) - 5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il]-1,2,4-oxadiazol (194,0 mg, 0,65 mmol, preparado de acordo com foi adicionado um procedimento semelhante ao do exemplo 1) em DMF (3 mL). A solução resultante foi agitada a 50°C durante a noite. A solução resultante foi ainda purificada por RP- HPLC para produzir o composto do título (91 mg, 38%) como um sólido branco. Etapa 2: Preparação de 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil)- tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-7-metil- 1H-purina-2,6(3H,7H)-diona
[00329] Uma solução de 2-cloro-1- [[3 - [(3R, 5R) -5-(4-clorofenil) tetraidrofuran-3-il] -l, 2, 4- oxadiazol- 5-il] metil] -7-metil-purin-6 -ona (300,0 mg, 0,67 mmol) e HC1 (36%) (0,5 mL, 0,67 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 95°C durante 4 horas. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para produzir o composto do título (145 mg, 50%) como um sólido branco. LCMS [M + H+]: 429,1. 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,3 Hz, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,02 (t, J = 13 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 - 3,73 (m, 1H) , 2,1 - 2,56 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H). Exemplo 8: 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil)tetraidrofuran-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)- ona
[00330] O esquema geral de reação do Exemplo 8 é como se segue:
Cl N i) NaHMDS, THF, 0°C Cl N NH4OH H 2N N (EtO)3CH ii) MeI, 20°C EtOH, 80°C HCO2H, 100°C
N N N H2N HN HN Cl Cl Cl
O N
O Cl
N
N N N N K2CO3, DMF, 40 oC Cl O N
O N NH N N N
O O Cl Etapa 1: Preparação de 4,6-dicloro-N,2-dimetilpirimidin-5- amina Cl N i) NaHMDS, THF, 0°C Cl N ii) MeI, 20°C
N N H2N HN Cl Cl
[00331] A 1 L de RBF em nitrogênio foi adicionado NaHMDS (1 M em THF, 126 mL, 126 mmol) e THF (120 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo e quando a sonda interna indicou 2°C, uma solução de 4,6-dicloro-2- metilpirimidin-5-amina (20,0 g, 112 mmol) em THF (120 mL) foi canulada por 40 min. para manter a temperatura interna entre 2 e 4°C. A mistura de reação foi deixada em agitação a 2°C durante 1 hora e iodometano (8,2 mL, 131 mmol) foi adicionado ao longo de 5 min. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 horas e a reação foi interrompida por adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (350 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida para fornecer 4,6-dicloro-N,2-dimetilpirimidin-5-amina (supostamente 21,6 g, 100% de rendimento bruto) como óleo castanho que solidificou em repouso à temperatura ambiente. LCMS mostrou pureza de 88% e o material bruto foi usado como está na próxima reação. Etapa 2: Preparação de 6-cloro-N5,2-dimetilpirimidina-4,5- diamina Cl N NH4OH H2N N EtOH, 80°C
N N
HN HN Cl Cl
[00332] Um vaso de pressão de 500 mL recebeu transferência de 4,6-dicloro-N,2-dimetilpirimidin-5-amina em bruto (21,6 g, 112 mmol) em Etanol (70 mL). NH4OH aquoso a 28% (130 mL, 1924 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80°C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada a 20°C e passou por banho de resfriamento em gelo. Um sólido dourado foi formado lentamente e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com uma mistura de EtOH frio (30 mL) e água (60 mL) para fornecer 6-cloro-N5,2-dimetil-pirimidina-4,5- diamina (12,2 g, 70,7 mmol, rendimento de 63%, pureza de 91% por LCMS) como um sólido dourado. O licor-mãe foi concentrado e o sólido resultante foi suspenso em MeOH e água (~ 5:1). A mistura foi aquecida a 70°C e foi deixada resfriar a 20°C. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com um mínimo de MeOH frio para fornecer uma segunda coleta de 6-cloro-N5,2-dimetilpirimidina- 4,5- diamina (1,40 g, 8,11 mmol, 7% de rendimento, 97% pureza por LCMS) como um sólido bege. Etapa 3: Preparação de 2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)-ona H2N N (EtO)3CH N HCO2H, 100°C N
N N NH
HN Cl O
[00333] A uma solução de 6-cloro-2, N5- dimetilpirimidina-4, 5-diamina (3,50 g, 20,3 mmol) em ortoformato de trietila (15 mL) foi adicionado ácido fórmico (2,80 g, 60,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi lavado com acetato de etila para fornecer 2,7-dimetil-1H-purin-6 (7H)-ona (2,00 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Etapa 4: Preparação de 1-((3-(3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)-ona
O N
O Cl
N
N N N N K2CO3, DMF, 40 oC Cl O N
O N NH N N N
O O Cl
[00334] 5-(Clorometil)-3-[(3R,5R)-5-(4- clorofenil) tetraidrofuran-3-il]-l,2,4-oxadiazol (8,40 g, 28,1 mmol, preparado de acordo com um procedimento semelhante ao do exemplo 1), 2,7-dimetil-1H-purin-6 (7H) - um (5,07 g, 30,9 mmol) e carbonato de potássio (11,6 g, 84,2 mmol) foram carregados em um RBF de 200 mL. DMF (56 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 40°C durante 2 horas. O calor foi removido e a mistura de reação foi transferida para um funil de separação contendo EtOAc (100 mL) e água (500 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida para fornecer o produto em bruto (77% de pureza por LCMS). O óleo castanho bruto foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e foi adicionado heptano (60 mL) gota a gota o que conduziu à formação lenta de um sólido. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. e o sólido foi recolhido em um funil Büchner, enxaguado com heptano e seco ao ar durante 15 min. para fornecer um primeiro lote de 1-((3-(3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)-ona (8,0 g, 18,7 mmol, 67% de rendimento, 92% de pureza por LCMS) como um sólido amarelo. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, MeCN/10 mM NH4HCO2 em H2O, pH 3,8, gradiente de 0 a 60%) para proporcionar um segundo lote de l-((3-(3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)-ona (950 mg, 2,23 mmol, rendimento de 8%, pureza > 99% por LCMS) como um sólido branco.
[00335] O primeiro lote do produto desejado (8,0 g, 92% de pureza por LCMS) foi combinado com uma terceira batelada obtida de uma batelada anterior (1,3 g, 96% de pureza por LCMS). O material foi dissolvido em EtOAc (250 mL) e o solvente foi deslocado com iPrOH no rotavap (3 ciclos de adição de iPrOH (50 mL)/evaporação de 50 mL de solvente). Durante o processo, um sólido quebrou e o solvente foi reduzido para -100 mL no rotavapor.
A suspensão foi rsefriada a 0°C e o sólido foi recolhido em um funil Büchner, enxaguado com iPrOH frio e seco ao ar durante 15 min. para fornecer uma quarta batelada de l-((3- (3R,5R)-5-(4-clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-l,2,4- oxadiazol-5-il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)-ona (8,50 g, pureza de 99% por LCMS) como um sólido bege claro.
Ainda não satisfeito com a cor do material purificado, o mesmo foi dissolvido em EtOAc (500 mL) e a solução marrom foi tratada com 8 g de carvão ativado.
A mistura foi deixada em agitação durante 15 min.
A suspensão foi filtrada em celite e o bolo foi enxaguado com EtOAc.
O filtrado incolor foi evaporado em pressão reduzida para fornecer uma quinta batelada de 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil)tetraidrofurano- 3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin- 6(7H)-ona (7,50 g, 99% de pureza por LCMS) como um sólido branco.
Finalmente, ao segunda batelada (950 mg, > 99% de pureza por LCMS) e a quinta batelada (7,50 g, 99% de pureza por LCMS) foram combinadas em um RBF de 200 mL e iPrOH (100 mL) foi adicionado.
A suspensão foi agitada em um banho de óleo a 100°C até a dissolução completa e água foi adicionada (3 mL). O frasco foi removido do banho de óleo e a solução límpida amarelo claro foi deixada resfriar à temperatura ambiente.
A suspensão foi resfriada em um banho de gelo e o sólido foi coletado em um funil de Buchner, enxaguado com iPrOH frio (20 mL) e seco ao ar durante 24 horas para gerar o composto do título l-((3-(3R,5R)-5-(4-
clorofenil)tetraidrofuran-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-2,7-dimetil-1H-purin-6(7H)-ona (7,3 g) como um + 1 sólido branco. LCMS: pureza = 99,4%, MH = 427,2/429,2. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (d , J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,79- 3,70 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 1H)), 2,13 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H). Exemplo 9: 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil)-tetraidrofuran-3- il)-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)metil)-7-metil-1H-purina- 6,8(7H,9H)-diona
[00336] O esquema geral de reação do Exemplo 9 é como se segue: Etapa 1: Preparação de 8-cloro-7-metil-1H-purin-6(7H)-ona
N N N N NCS, DMF Cl
N NH NH N O O
[00337] Uma solução de NCS (6,0 g, 44,93 mmol) e 7-metil-1H-purin-6-ona (8,7 g, 57,95 mmol) em DMF (70 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi ainda purificada por RP-HPLC para produzir o composto do título (4,7 g, 65%) como um sólido esbranquiçado. Etapa 2: Preparação de 8-cloro-1-((3-((3R, 5R)-5-(4- clorofenil)-tetraidrofuran-3-il)-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) metil)-7-metil-1H-purin-6(7H)-ona
N O H O N N N N
N H O N Cl Cl O Cl N H NH Cl N N H
N O K2CO3,TBAI,DMF O Cl
[00338] Uma solução de 5-(clorometil)-3-[(3R,5R)- 5-(4-clorofenil)tetraidrofuran-3-il]-1,2,4-oxadiazol (55,0 mg, 0,18 mmol, preparada de acordo com uma procedimento semelhante ao do exemplo 1), 8-cloro-7-metil-1H-purin-6 (7H) -ona (30,0 mg, 0,19 mmol), K2CO3 (51,0 mg, 0,37 mmol) e TBAI (3,4 mg, 0,01 mmol)) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para produzir o composto do título (48 mg, 67%) como um sólido branco. Etapa 3: Preparação de 1-((3-(3R,5R)-5-(4-clorofenil)- tetraidrofuran-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-7-metil- 1H-purina-6,8(7H,9H)-diona
[00339] Uma solução de 8-cloro-1-[[3-[(3R,5R)-5- (4-clorofenil)tetraidrofuran-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5-
il]metil]-7-metil-purin-6-ona (230,0 mg, 0,51 mmol) em ácido fórmico (5 mL) foi agitada a 95°C durante 2 horas. A solução resultante foi ainda purificada por RP-HPLC para produzir o composto do título (51 mg, 23%) como um sólido branco. LCMS [M + H+]: 429,1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 5,53 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,81 – 3,75 (m, 1H), 2,61 – 2,56 (m, 1H), 2,20 – 2,06 (m, 1H).
[00340] Os compostos acima, juntamente com compostos adicionais obtidos usando os procedimentos acima com os materiais de partida apropriados são mostrados na Tabela 1, juntamente com os valores hTRPAI IC50 para cada composto. Tabela 1: IC50 IC50 Estrutura Denominação 10 90 min. min.
N N O N
O N H 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H clorofenil)tetraidrofura 0,003 0,000 1 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- O 69 88 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N O N
O H 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur N N H an-3-il)-1,2,4- 0,019 0,005 2 O oxadiazol-5-il)metil)-7- 3 6 metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F N N NH2
N O N
O 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- N H (4- N fluorofenil)tetraidrofur H an-3-il)-1,2,4- 0,005 0,001 3 O oxadiazol-5-il)metil)-5- 02 3 metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- F ona
N N NH2
N O N 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
O H (4-
N N clorofenil)tetraidrofura
H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,004 0,000 4 O 5-il)metil)-5- 01 66 metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- Cl ona
N N D O N
O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N N clorofenil)tetraidrofura
H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,017 0,003 5 O 5-il)metil)-7-metil-1,7- 6 1 diidro-6H-purin-6-ona-2- d Cl
N N
O N D O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N N clorofenil)tetraidrofura H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,018 0,004 6 O 5-il)metil)-7-metil-1,7- 3 3 diidro-6H-purin-6-ona-8- d
C H N N O
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 7 0,313 0,023 5-il)metil)-7-metil-3,7-
O diidro-1H-purina-2,6- diona
C N N O N
O H 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N N N clorofenil)tetraidrofura H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,009 0,004 8 O 5-il)metil)-2,7-dimetil- 38 1 1,7-diidro-6H-purin-6- ona
H N N N
O O O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,040 9 0,011 O 5-il)metil)-7-metil-7,9- 4 diidro-1H-purina-6,8- diona
C N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(3-
H N fluorofenil)tetraidrofur N N H an-3-il)-1,2,4- 0,027 10 0,017 F oxadiazol-5-il)metil)-7- 4
O metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
N
N O N O 6-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N fluorofenil)tetraidrofur H an-3-il)-1,2,4- 0,016 11 0,013 O oxadiazol-5- 6 il)metil)pirido[2,3- d]piridazin-5(6H)-ona
F N N
O N N O 6-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N N an-3-il)-1,2,4- H 0,007 0,003 12 oxadiazol-5-il)metil)-1- O 55 4 metil-1,6-diidro-7H- [1,2,3]triazol[4,5- F d]pirimidin-7-ona
N N O N
O N H 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5- N N feniltetraidrofuran-3- H 0,082 13 il)-1,2,4-oxadiazol-5- 0,033 3 O il)metil)-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
N N O N
O H 1-((3-(3R,5R)-5-(2-
N N N clorofenil)tetraidrofura 14 H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,335 0,16 O 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(2- N H fluorofenil)tetraidrofur N N an-3-il)-1,2,4- 15 H 0,127 0,059 oxadiazol-5-il)metil)-7- O metil-1,7-diidro-6H- F purin-6-ona
N N
O N N O 6-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- H 0,004 0,002 16 5-il)metil)-1-metil-1,6- O 9 7 diidro-7H- [1,2,3]triazol[4,5- Cl d]pirimidin-7-ona
N N O N O
N H N N 1-((3-(3R,5R)-5-(3-
H clorofenil)tetraidrofura 0,029 17 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,014 5 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N O N
O N H 1-((3-(3R,5R)-5-(3,4- N N difluorofenil)tetraidrof
H uran-3-il)-1,2,4- 18 O 0,173 0,130 oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- F purin-6-ona
F N N O N O
N H N N 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
H (difluorometoxi)fenil)te O traidrofuran-3-il)- 19 0,15 0,11 1,2,4-oxadiazol-5-
O il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona
F F N N
O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N fluorofenil)tetraidrofur H an-3-il)-1,2,4- 0,007 0,003 20 O oxadiazol-5-il)metil)-5- 05 6 metilpirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona
F N N
O N O 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5- N H (4- N N H (trifluorometoxi)fenil)t 0,098 21 etraidrofuran-3-il)- 0,067 O 5 1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-1,7-diidro-6H- OCF purin-6-ona
N N
O N O 8-amino-1-((3-(3R,5R)-5- H2N N H (4- N N fluorofenil)tetraidrofur
H 22 an-3-il)-1,2,4- 0,126 0,019
O oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- F purin-6-ona
N 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N O N clorofenil)tetraidrofura O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- N N H 5-il)metil)-6-metil-7- 0,045 23 N 0,024 H oxo-6,7-diidro-1H- 7 pirazol[4,3- N d]pirimidina-3- O carbonitrila Cl
N N O N
O N H 6-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura 0,007 0,004 24 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- O 2 9 5-il)metil)pirido[2,3- d]piridazin-5(6H)-ona Cl
N N O N
O N H 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura 0,006 0,005 25 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- O 55 7 5-il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N N
O N H2 N O 8-amino-1-((3-(3R,5R)-5-
N H N N (4- H clorofenil)tetraidrofura 0,058 0,009 26 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 7 7 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N O N
O N H 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5- N N (p-tolyl)tetraidrofuran- H 0,016 0,005 27 3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- O 1 7 il)metil)-1,7-diidro-6H- purin-6-ona H2N N N
O N O 7-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
N H N (4- H clorofenil)tetraidrofura 0,006 0,003 28 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 32 9 5-il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N N N O
O N H 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H bromofenil)tetraidrofura 0,007 0,001 29 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- O 83 8 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Br
N N N O O
N H N N 1-((3-(3R,5R)-5-([1,1'-
H bifenil]-4- O il)tetraidrofuran-3-il)- 30 0,623 0,370 1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona
N N O N
O H 1-((3-(3R,5R)-5-(3,4-
N N N diclorofenil)tetraidrofu H ran-3-il)-1,2,4- 0,019 0,007 31 Cl O oxadiazol-5-il)metil)-7- 7 8 metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona Cl
N N
O N 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
O H cloro-3-
N N N fluorofenil)tetraidrofur H 0,007 32 an-3-il)-1,2,4- 0,002 F 88 O oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona Cl
N N
O N O 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5- N H (naftalen-2- N N il)tetraidrofuran-3-il)- 0,004 0,002 33 H 1,2,4-oxadiazol-5- 09 4 O il)metil)-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
N N O N
O N H 1-((3-(3R,5R)-5-(3,5- N N H difluorofenil)tetraidrof F uran-3-il)-1,2,4- 0,063 34 O 0,028 oxadiazol-5-il)metil)-7- 5 metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(3- N H cloro-4- N N H fluorofenil)tetraidrofur 0,016 0,003 35 Cl an-3-il)-1,2,4- O 4 6 oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N N H an-3-il)-1,2,4- 0,006 36 0,019 oxadiazol-5-il)metil)-7- 6 O metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F N N O N
O N H 4-((2R,4R)-4-(5-((7- N N H metil-6-oxo-6,7-diidro- 1H-purin-1-il)metil)- 37 O 0,108 0,052 1,2,4-oxadiazol-3- il)tetraidrofuran-2- il)benzonitrila
N N N O N
O N H 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5- N N (4-
H (trifluorometil)fenil)te 0,046 38 O traidrofuran-3-il)- 0,029 4 1,2,4-oxadiazol-5-
F il)metil)-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F F N N O
O N H 5-((3-(3R,5R)-5-(4- N N clorofenil)tetraidrofura
H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,003 0,000 39 O 5-il)metil)-3-metil-3,5- 06 42 diidro-4H-imidazo[4,5- c]piridin-4-ona Cl
N N O N
O H 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5-
N N N (3,4,5- H trifluorofenil)tetraidro F 0,027 40 O furan-3-il)-1,2,4- 0,011 6 oxadiazol-5-il)metil)- 1,7-diidro-6H-purin-6- F ona
F N N O N
O 1-((3-(3R,5R)-5-(5-
N H N N H cloropiridin-2- il)tetraidrofuran-3-il)- 41 0,19 0,17 O 1,2,4-oxadiazol-5- N il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N O N
O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N N N clorofenil)-5- H metiltetraidrofuran-3- 42 3,71 2,2 O il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl N 1-((3-((4'R,7R)-4',5'- N N diidro-3'H-
O O espiro[biciclo[4,2,0]oct N ano-7,2'-furan]- 43 N N 0,278 0,14 H 1(6),2,4-trien-4'-il)- 1,2,4-oxadiazol-5- O il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona
N
N O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,003 0,001 44 5-il)metil)-5- 2 3 O metilpirido[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N N O N
O 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N clorofenil)tetraidrofura H 0,019 0,007 45 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 3 8 O 5-il)metil)pirido[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N
O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H O N N clorofenil)tetraidrofura H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,014 46 0,014 O 5-il)metil)-5-metil-3,5- 5 diidropirido[3,2- d]pirimidina-4,6-diona Cl
N N N O N 2-((3-(3R,5R)-5-(4-
O N H clorofenil)tetraidrofura O N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-
H 47 5-il)metil)-9-metil-2H- 0,332 0,24 O pirimido[1,6- d][1,2,4]triazina-1,8- diona Cl
N N
N O N 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
O H clorofenil)tetraidrofura
N N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- H 0,001 0,000 48 5-il)metil)-5- 2 8 O metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona Cl
O N O N 2-((3-(3R,5R)-5-(4- O clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,004 49 N H 5-il)metil)-9-metil-2H- 3 pirido[1,2-a]pirazina-
O 1,6-diona Cl
N O N O 7-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,050 50 O 0,057 5-il)metil)-1,3-dimetil- 8
N
O 3,7-diidro-1H-purina- 2,6-diona Cl N 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N N O clorofenil)tetraidrofura
N HN O N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- N N H 5-il)metil)-7-metil-8- 0,040 51 0,029 O ((piridin-2- 1 ilmetil)amino)-1,7- Cl diidro-6H-purin-6-ona il]metil]purin-6-ona
O
N N O N 3-((3-(3R,5R)-5-(4- O clorofenil)tetraidrofura
N H N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,095 52 H 0,14 5-il)metil)-8- 1 O metoxipirido[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5- N H (benzo[d]tiazol-6- N N il)tetraidrofuran-3-il)- 53 H 0,146 0,088 1,2,4-oxadiazol-5-
O S il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona
N N N
O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,002 0,000 54 5-il)metil)-5- 14 73 O metilpirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N O N
O N N H 7-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura 55 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,019 0,012 N 5-il)metil)-1-metil-1,7- O diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N
O O 5-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N N an-3-il)-1,2,4- H 0,006 0,001 56 oxadiazol-5-il)metil)-3- 76 9 O metil-3,5-diidro-4H- imidazo[4,5-c]piridin-4- ona
F N N
N O O 5-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,038 57 0,018 5-il)metil)-3-metil-3,5- 8 O diidro-4H-imidazo[4,5- d]piridazin-4-ona Cl
N N
O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 58 0,069 0,052 5-il)metil)-5- O metilpirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N N O N
O N H 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H clorofenil)tetraidrofura 0,004 59 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,003 S 16 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purina-6-tiona Cl H2N N N
O N O 7-amino-3-((3-(3R,5R)-5- N H (4- N H fluorofenil)tetraidrofur 0,015 60 an-3-il)-1,2,4- 0,012 O 6 oxadiazol-5- il)metil)pirido[2,3- F d]pirimidin-4(3H)-ona
N N
O N O 5-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,004 0,002 61 5-il)metil)-3-metil-3,5- O 65 1 diidro-4H- [1,2,3]triazol[4,5- Cl c]piridin-4-ona
N N NH2
O N
O H 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
N N H (4- clorofenil)tetraidrofura 0,008 0,002 62 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 29 7 5-il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
O N
O N O 7-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,009 0,002 63 5-il)metil)-4-metil-2H- O 26 8 pirimido[1,6- a]pirimidina-2,6(7H)- Cl diona
N
N O N N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,020 64 5-il)metil)-5- 0,015 O 6 metilimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- Cl ona
N N N
O O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N N H metoxifenil)tetraidrofur an-3-il)-1,2,4- 65 0,137 0,067 O oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
O N N
N O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N H an-3-il)-1,2,4- 0,008 0,001 66 oxadiazol-5-il)metil)-5- O 47 6 metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona
F N N O N
O H 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
N N fluorofenil)tetraidrofur H an-3-il)-1,2,4- 0,010 0,001 67 O oxadiazol-5-il)metil)-5- 7 2 metilpirido[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona
F N N N O
O N H 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H ciclopropilfenil)tetraid
O rofuran-3-il)-1,2,4- 68 0,046 0,027 oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
N O N
O N N H 7-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur an-3-il)-1,2,4- 0,059 69 0,034 N oxadiazol-5-il)metil)-1- 5 O metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F N N O N
O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N D N N H clorofenil)tetraidrofura n-3-il-5-d)-1,2,4- 0,004 0,001 70 O oxadiazol-5-il)metil)-7- 71 2 metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona Cl N N NH2
O N
O H 2-amino-1-((3-(3R,5R)-5-
N N N (4- H clorofenil)tetraidrofura 0,018 0,001 71 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 4 5 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N N
N O N Racêmico 3-((3-(3R,5R)-
O H 5-(5-cloropiridin-2-
N N H il)tetraidrofuran-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-5- 72 0,219 0,15 O il)metil)-5- N metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- Cl ona
N
HN O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N clorofenil)tetraidrofura H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- -- 73 0,022 O 5-il)metil)-5,6,7,8- tetraidropirido[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl
N NH2
N N
O O 2-amino-7-metil-1-((3- N H (3R,5R)-5-(4- N N H (pentafluoro-l6- sulfanil)fenil)tetraidro 74 O 0,17 0,12 furan-3-il)-1,2,4- F oxadiazol-5-il)metil)- S 1,7-diidro-6H-purin-6- F F ona
F N
N O N N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N H an-3-il)-1,2,4- 75 oxadiazol-5-il)metil)-5- -- 0,025 O metilimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona
F
F N N O N 1-((3-(3R,5R)-5-(4- O clorofenil)tetraidrofura
N H F N N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 76 H 5-il)metil)-8- -- 0,011 O (difluorometil)-7-metil- 1,7-diidro-6H-purin-6- ona Cl
O N N 3-((3-(3R,5R)-5-(4- H2N O N clorofenil)tetraidrofura
O N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 77 N H 5-il)metil)-4-oxo-3,4- -- 0,066 diidropirido[2,3- O d]pirimidina-7- carboxamida Cl
N 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
HN clorofenil)tetraidrofura N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-
N O N 5-il)metil)-5-metil-7- 78 N O -- 0,15 H ((1-metilpiperidin-4-
N N il)amino)imidazo[5,1- H f][1,2,4]triazin-4(3H)- O ona Cl
NH HN 7-(azetidin-3-ilamino)- N 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N O N clorofenil)tetraidrofura N O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 79 N H -- 0,092
N 5-il)metil)-5- H metilimidazo[5,1- O f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona Cl NH2 7-(3- (aminometil)azetidin-1-
N il)-3-((3-(3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura
N O N 80 N O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- -- 0,18 N H 5-il)metil)-5- N H metilimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- O ona Cl H2N
N N O N 7-amino-3-((3-(3R,5R)-5- N O (4- N H fluorofenil)tetraidrofur N H an-3-il)-1,2,4- 81 -- 0,075 oxadiazol-5-il)metil)-5- O metilimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona
F
O N N O N 2-((3-(3R,5R)-5-(4- O clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- N 0,002 82 H 5-il)metil)-2H- -- 4 pirido[1,2-
O d][1,2,4]triazina-1,6- diona Cl
N N N O
O H 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N N N H cloro-3,5- F difluorofenil)tetraidrof 0,047 83 O uran-3-il)-1,2,4- 0,013 4 oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- Cl purin-6-ona
F
NH2
N N N O 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- O (4-
N H N clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,004 84 0,142 5-il)metil)-5- 6 O metilimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- Cl ona NH2
N N N O 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- O (4-
N H N fluorofenil)tetraidrofur N H an-3-il)-1,2,4- 0,015 85 0,006 oxadiazol-5-il)metil)-5- 5 O metilimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- F ona
N N O N
O N H 7-metil-1-((3-(3R,5R)-5- N N (4-(pentafluoro-l6-
H sulfanil)fenil)tetraidro 86 O furan-3-il)-1,2,4- 1,56 0,93 F oxadiazol-5-il)metil)- S F 1,7-diidro-6H-purin-6- ona
F F
F H2N N
N O N O 2-amino-6-((3-(3R,5R)-5-
N H N (4- H clorofenil)tetraidrofura 0,010 0,003 87 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 5 5 5-il)metil)pirido[2,3- d]piridazin-5(6H)-ona Cl
N
N O N 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
O H clorofenil)tetraidrofura
N N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-
H 88 5-il)metil)-7-metil- 2,72 0,45 O 5,6,7,8- tetraidropirido[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl N N NH2
O N O 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- N H (4- N H fluorofenil)tetraidrofur 0,018 0,002 89 an-3-il)-1,2,4- O 7 9 oxadiazol-5- il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona
F
Br
N
N O N 7-bromo-5-metil-3-[[3- N O [rac-(3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur
N 90 an-3-il]-1,2,4- -- 0,033 oxadiazol-5-
O il]metil]imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4-ona
F H
N N Ácido fórmico;5-metil-7- N piperazin-1-il-3-[[3-
N O N [rac-(3R,5R)-5-(4-
N O 91 clorofenil)tetraidrofura -- 0,33
N N n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 5-il]metil]imidazo[5,1- O f][1,2,4]triazin-4-ona Cl
N N 5-metil-7-(4- metilpiperazin-1-il)-3-
N N O N [[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- 92 N O clorofenil)tetraidrofura -- 0,17 N n-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
N 5-il]metil]imidazo[5,1-
O f][1,2,4]triazin-4-ona Cl Cl
N
N O N N O 7-cloro-5-metil-3-[[3- N [rac-(3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura 93 -- 0,013 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- O 5-il]metil]imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4-ona Cl
O
N O N O 2-[[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur N an-3-il]-1,2,4- 94 -- 0,012 oxadiazol-5- O il]metil]pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona
F N N
O N O 5-cloro-3-[[3-[rac- N (3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur 95 an-3-il]-1,2,4- -- 0,015 Cl O oxadiazol-5- il]metil]pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona
F N N
O N 1,3-dimetil-5-[[3-[rac-
N O (3R,5R)-5-(4-
N N clorofenil)tetraidrofura 96 -- 0,033 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- O 5-il]metil]pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona Cl
N
N O N 5,7-dimetil-3-[[3-[rac-
N O (3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura 97 N -- 0,045 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- O 5-il]metil]imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4-ona Cl
O
N O N O 2-[[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura N 0,006 98 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 0,004 4 5-il]metil]pirido[1,2- O a]pirazina-1,6-diona Cl
O N O N
O N N 7-[[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura 0,015 0,007 99 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- O 4 2 5-il]metil]pirimido[1,6- a]pirimidina-2,6-diona Cl N O N 5-metil-2-[[3-[rac- N O (3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura 100 N n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 0,153 0,14 O 5-il]metil]- [1,2,4]triazol[4,3- a]piridin-3-ona Cl
O
N N 5-metil-7-morpholino-3- N O N [[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- N O clorofenil)tetraidrofura 101 N 0,123 0,096
N n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 5-il]metil]imidazo[5,1- O f][1,2,4]triazin-4-ona Cl
N N
O H O 3-metil-N-[[3-[rac- N (3S,5S)-5-(4-
N N clorofenil)tetraidrofura 0,038 102 0,023 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 9
O 5-il]metil]imidazol-4- carboxamida Cl
N N
N O N O 6-[[3-[(3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur N an-3-il]-1,2,4- 0,071 103 0,089 oxadiazol-5- 7 O il]metil]pirimido[4,5- c]piridazin-5-ona
F N N O N
O 6-[[3-[(3R,5R)-5-(4-
N N fluorofenil)tetraidrofur an-3-il]-1,2,4- 0,007 0,006 104 O oxadiazol-5-il]metil]-4- 2 7 metil-pirido[2,3- d]piridazin-5-ona
F
N N 7-(dimetilamino)-5-
N O N metil-3-[[3-[rac- N O (3R,5R)-5-(4- 105 N clorofenil)tetraidrofura 0,042 0,059
N n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- O 5-il]metil]imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4-ona Cl
N N
O N O 3-metil-5-[[3-[rac- N (3R,5R)-5-(4-
N N fluorofenil) 0,006 0,005 106 tetraidrofuran-3-il]- O 9 6 1,2,4-oxadiazol-5- il]metil]triazol[4,5- c]piridin-4-ona
F
Br
N
N O N N O 7-bromo-5-metil-3-[[3- N [rac-(3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura 0,000 0,000 107 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 8 3 O 5-il]metil]imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4-ona Cl NH2
N N O N 8-amino-3-[[3-[rac- O (3R,5R)-5-(4-clorofenil) N tetraidrofuran-3-il]- 0,076 108 N 0,057 1,2,4-oxadiazol-5- 9 il]metil]pirido[3,4-
O d]pirimidin-4-ona Cl
N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N N clorofenil)tetraidrofura H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 109 0,085 0,062 O 5-il)metil)-2,7,8- trimetil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona Cl
N N
O N D O 1-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N N clorofenil)tetraidrofura H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,009 0,003 110 O 5-il)metil)-2,7-dimetil- 32 9 1,7-diidro-6H-purin-6- ona-8-d Cl
H N N
O N O O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,085 111 0,034 O 5-il)metil)-2,7-dimetil- 8 7,9-diidro-1H-purina- 6,8-diona Cl NH2
N N
O O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N N H clorofenil)tetraidrofura N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,010 0,003
H 112
N 5-il)metil)-1H- 8 8 imidazo[4,5-b]pirazin-2- amina Cl
N N
O N H2N O 8-amino-2,7-dimetil-1-
N H N N [[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- 113 H clorofenil)tetraidrofura 0,123 0,014 O n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 5-il]metil]purin-6-ona Cl
N N
O N 8-cloro-1-((3-(3R,5R)-5- Cl O (4-
N H N N clorofenil)tetraidrofura H 0,037 114 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,022 8 O 5-il)metil)-2,7-dimetil- 1,7-diidro-6H-purin-6- ona Cl
N N
N O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,094 115 5-il)metil)-4-oxo-3,4- 0,04 O 9 diidropirazol[5,1- N f][1,2,4]triazina-5- carbonitrila Cl H2 N O N 6-((3-(3R,5R)-5-(4-
N O N clorofenil)tetraidrofura O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- N H 5-il)metil)-1-metil-7- 0,076 116 N N 0,039 H oxo-6,7-diidro-1H- 5 imidazo[4,5-
O d]piridazina-4- carboxamida Cl
H N N N O
N O 5-((3-(3R,5R)-5-(4-
N H N H clorofenil)tetraidrofura n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,011 0,005 117 O 5-il)metil)-3-metil-1,5- 3 9 diidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona Cl
H O N N
O N 3-((3-(3R,5R)-5-(4-
O N H clorofenil)tetraidrofura N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- H 0,096 118 5-il)metil)-5,8- 0,047 4 O diidropirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,6H)- diona Cl
N N NH2
O N 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
O H (3-
N N fluorofenil)tetraidrofur H 0,031 119 an-3-il)-1,2,4- 0,013 F 9 O oxadiazol-5- il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona N N Cl
O N
O H 2-cloro-1-((3-(3R,5R)-5-
N N N (4- H clorofenil)tetraidrofura 0,029 120 0,02 O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 4 5-il)metil)-7-metil-1,7- diidro-6H-purin-6-ona Cl
N H N O
N O N H N-((3-(3R,5R)-5-(4- N N clorofenil)tetraidrofura
H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 121 O 0,111 0,049 5-il)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5- carboxamida Cl N O 4-((2R,4R)-4-(5-((5-
H N O metil-4-oxopirazol[5,1- N N f][1,2,4]triazin-3(4H)- N H 0,075 122 N il)metil)-1,2,4- 0,039 8 oxadiazol-3- il)tetraidrofuran-2- O N il)benzonitrila NH2
N O N O 8-amino-7-((3-(3R,5R)-5- N N H (4- N H clorofenil)tetraidrofura 123 0,126 0,017 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- N 5-il)metil)-1-metil-1,7- O diidro-6H-purin-6-ona Cl
H O N N O N
O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N clorofenil)tetraidrofura
N H H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,012 124 0,016 5-il)metil)pirido[2,3- 7 O d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona Cl N N NH2 O N 2-amino-1-((3-(3R,5R)-5- O (3- N H fluorofenil)tetraidrofur N N 0,040 0,003 125 H an-3-il)-1,2,4- 5 1 F oxadiazol-5-il)metil)-7- O metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
N N O N 2-amino-6-((3-(3R,5R)-5- H2 N O (4-
N H S N fluorofenil)tetraidrofur H 0,089 126 an-3-il)-1,2,4- 0,036 9 O oxadiazol-5- il)metil)tiazol[4,5- d]pirimidin-7(6H)-ona
F N N NH2 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
N O N
O (3- H fluorofenil)tetraidrofur
N N an-3-il)-1,2,4- 0,017 0,002 127 H oxadiazol-5-il)metil)-5- 9 9 F metilpirazol[5,1-
O f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona N NH2
O N O 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- N H (4-
N H clorofenil)tetraidrofura 128 0,146 0,067 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- O 5-il)metil)-5- metilpirimidin-4(3H)-ona Cl
N N
O N H2 N O 2-amino-6-((3-(3R,5R)-5- N H (4- S N clorofenil)tetraidrofura 0,015 0,005 129 H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 1 6 O 5-il)metil)tiazol[4,5- d]pirimidin-7(6H)-ona Cl O N NH2
O N O 2-amino-1-((3-(3R,5R)-5- H (4-
N N fluorofenil)tetraidrofur H 0,083 130 an-3-il)-1,2,4- 0,015 3 N oxadiazol-5- il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona
F
N 6-((3-(3R,5R)-5-(4- clorofenil)tetraidrofura
N N N O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- O 5-il)metil)-1-metil-7- 0,007 0,003 131 N H oxo-6,7-diidro-1H- 42 1 N N H imidazo[4,5- d]piridazina-4- O carbonitrila Cl
N N D
O N D O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,007 0,002 132 5-il)metil)-7-metil-1,7- 43 2 O diidro-6H-purin-6-ona- 2,8-d2 Cl N N NH2
O N 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
O H (4-
N N fluorofenil)tetraidrofur H 0,013 0,001 133 an-3-il)-1,2,4- 4 4 O oxadiazol-5-il)metil)-5- metilpirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona
F O N NH2
O N 2-amino-1-((3-(3R,5R)-5-
O (4-
N H N clorofenil)tetraidrofura 134 H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,02 0,006 N 5-il)metil)-5- metilpirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona Cl N N NH2
O N O 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- H (4-
N N clorofenil)tetraidrofura H 0,010 0,001 135 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 4 5 O 5-il)metil)-5- metilpirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona Cl N N NH2
O N O 2-amino-7-metil-1-((3- N H (3R,5R)-5-(4- N N H (trifluorometil)fenil)te 0,097 136 traidrofuran-3-il)- 0,011 O 3 1,2,4-oxadiazol-5- F il)metil)-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F F N N
O N O 1-((3-(3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N N H an-3-il)-1,2,4- 0,064 137 0,013 oxadiazol-5-il)metil)- 1 O 2,7-dimetil-1,7-diidro- 6H-purin-6-ona
F N N
N O N 5-metil-3-((3-(3R,5R)-5- O (1-metil-1H-indazol-6- N H il)tetraidrofuran-3-il)- N 0,008 0,002 138 H 1,2,4-oxadiazol-5- 26 3 O il)metil)pirazol[5,1-
N f][1,2,4]triazin-4(3H)- N ona
N N 3-((3-(3R,5R)-5-(1H-
N O N O indazol-6- N H il)tetraidrofuran-3-il)-
N H 1,2,4-oxadiazol-5- 0,019 0,007 139 il)metil)-5- 5 5 O NH metilpirazol[5,1- N f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona
N N
N O N O 5-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- H 0,080 140 5-il)metil)-3-metil-3,5- 0,043 1 O diidro-4H- [1,2,3]triazol[4,5- d]piridazin-4-ona Cl
N N
N O N O 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,030 141 0,011 5-il)metil)-5-metil-3,5- 9 O diidro-4H-imidazo[4,5- d][1,2,3]triazin-4-ona Cl
N N N O N 3-((3-(3R,5R)-5- O (benzo[d]tiazol-6- N H il)tetraidrofuran-3-il)- N 1,2,4-oxadiazol-5- 0,081 142 H 0,04 il)metil)-5- 7 O S metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona
N N N NH2 N O N 2-amino-5-cloro-3-((3- O (3R,5R)-5-(4- N H fluorofenil)tetraidrofur N an-3-il)-1,2,4- 0,056 0,006 143 H Cl oxadiazol-5- 9 6 O il)metil)pirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona
F N N NH2
O N O 2-amino-1-((3-(3R,5R)-5- N (4- N N H fluorofenil)tetraidrofur H 0,056 0,006 144 an-3-il)-1,2,4- 9 6 O oxadiazol-5-il)metil)-7- metil-1,7-diidro-6H- purin-6-ona
F N N 6-amino-3-((3-(3R,5R)-5-
N O N H2 N O (4- N H fluorofenil)tetraidrofur N H an-3-il)-1,2,4- 0,009 145 0,046 oxadiazol-5-il)metil)-5- 28
O metilpirazol[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)- F ona
HN N O N Cloridrato de 2-((3- O (3R,5R)-5-(4-
N H N clorofenil)tetraidrofura
H 146 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 2,6 0,097 O 5-il)metil)-5,6,7,8- tetraidropirido[3,4- Cl d]piridazin-1(2H)-ona
N N N O
O H 3-((3-(3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur
N H an-3-il)-1,2,4- `47 0,107 0,082 oxadiazol-5- O il)metil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona
F
N N N N O 3-((3-(3R,5R)-5-(5- O cloropiridin-2- N H il)tetraidrofuran-3-il)- N H 1,2,4-oxadiazol-5- 0,021 148 0,014 il)metil)-5- 3 O metilpirazol[5,1- N f][1,2,4]triazin-4(3H)- ona Cl
F F
F 2-amino-3-((3-(3R,5R)-5- N NH2 (4-
N O N clorofenil)tetraidrofura
N O n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 0,004 0,002 149 N H N 5-il)metil)-7- 48 1 H (trifluorometil)imidazo[ O 5,1-f][1,2,4]triazin- 4(3H)-ona Cl N NH2
O N 5-amino-6-((3-(3R,5R)-5-
N O H (4-
N N N clorofenil)tetraidrofura H 0,003 0,001 150 n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 19 7 O 5-il)metil)-1-metil-1,6- diidro-7H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-ona Cl
N
O N N O 6-((3-(3R,5R)-5-(4- N H clorofenil)tetraidrofura N N H n-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 151 0,047 0,032 5-il)metil)-1-metil-1,6- O diidro-7H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-ona Cl N N NH2
O N
O N 2-amino-7,8-dimetil-1- N N [[3-[rac-(3R,5R)-5-(4- 0,043 0,006 152 clorofenil)tetraidrofura 1 2 O n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 5-il]metil]purin-6-ona Cl
O N
O N O O 1-metil-6-[[3-[rac- N (3R,5R)-5-(4- N N clorofenil)tetraidrofura 0,006 0,001 153 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 35 8 O 5-il]metil]oxazolo[5,4- d]pirimidina-2,7-diona Cl N N NH2
O N O 5-amino-6-[[3-[rac- N (3R,5R)-5-(4- S N fluorofenil)tetraidrofur 0,002 154 an-3-il]-1,2,4- 3 O oxadiazol-5- il]metil]tiazol[4,5- d]pirimidin-7-ona
F NH2
N O N
O 3-[[3-[(3R,5R)-5-(4-
N N clorofenil)tetraidrofura 0,010 0, 155 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3 0075 N 5-il]metil]imidazo[4,5- b]piridin-2-amina Cl N N NH2
O N N O 5-amino-1-metil-6-[[3- N [rac-(3R,5R)-5-(4- N N clorofenil)tetraidrofura 0,016 0,002 156 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 1 1 O 5-il]metil]triazol[4,5- d]pirimidin-7-ona Cl NH2
N N
O O 8-amino-1-metil-7-[[3- N N [rac-(3R,5R)-5-(4- N fluorofenil)tetraidrofur 157 0,470 0,087 an-3-il]-1,2,4- N oxadiazol-5- O il]metil]purin-6-ona
F N N NH2
O N O 5-amino-6-[[3-[rac- N (3R,5R)-5-(4-
S N clorofenil)tetraidrofura 0,005 0,001 158 n-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 73 4 O 5-il]metil]tiazol[4,5- d]pirimidin-7-ona Cl
[00341] A Tabela 2 a seguir fornece dados de próton NMR para os compostos da Tabela 1.
Tabela 2 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J 1 = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,21 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 5,56 2 (s, 2H), 4,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,74 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J 3 = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,44 - 7,35 (m, 5H), 6,87 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 4 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,9, 6,3 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 7,3, 6,2, 3,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8,22 (s, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 7,4 5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6 3,93 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,3 Hz, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 7 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 - 3,73 (m, 1H), 2,1 - 2,56 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,18 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 5,53 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (t, 9 J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,61 – 2,56 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,10 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 5,58 10 (s, 2H), 5,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 8,1, 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,93 11 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 1H),
2,56 (ddd, J = 14,0, 9,5, 6,0 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,9 Hz, 1H), 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,37 12 (s, 2H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 11,7, 8,4, 4,9 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 13 Hz, 1H), 4,36 - 4,34 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 - 3,88 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 14 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,36 (m, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 4H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 3,95 - 3,90 15 (m, 4H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 2,67 - 2,50 (m, 1H), 2,32 - 2,17 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 7,37 (s, 4H), 5,62 (s, 2H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,47 (s, 3H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,09- 16 4,04 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 5,05 - 5,01 (m, 17 1H), 4,37 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,03 - 5,00 (m, 1H), 18 4,41 - 4,32 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,22 (t, J = 75 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 3,96 (s, 19 3H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,61 - 2,57 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 20 4,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,75 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,06 (t, J 21 = 7,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,86 (m, 4H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 22 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H),
7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 4H), 6,34 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,91 23 - 3,86 (m, 1H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,15 - 2,11 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,71 - 8,59 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 24 4H), 5,74 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,23 - 2,06 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 25 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 6,82 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J 26 = 8,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,88 (m, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,95 (t, J 27 = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,76 - 3,73 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 - 2,12 (m,1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 4H), 7,18 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 28 5,47 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,59 – 7,47 (m, 2H), 7,36 – 7,23 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J 29 = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,81 – 3,69 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,6 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,69 – 7,60 (m, 4H), 7,51 – 7,41 (m, 4H), 7,40 – 7,31 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 30 3,96 (s, 3H), 3,93 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,85 – 3,73 (m, 1H), 2,60 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,35 (ddd, J = 8,4, 2,1, 0,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 31 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,60 (ddd, J = 12,7, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 8,8, 7,4 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,58 - 7,53 32 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 10,6, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H),
5,57 (s, 2H), 5,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,60 (ddd, J = 12,7, 7,2, 5,4 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 8,7, 7,4 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 4H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 5,59 (s, 2H), 5,19 (t, J = 7,4 33 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,46 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 5,57 (s, 2H), 5,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 34 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,61 (ddd, J = 12,8, 7,4, 5,5 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 12,8, 8,7, 7,3 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,02 (t, 35 J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 36 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 -3,78 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,11 37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 4H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,18 - 2,13 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,13 (t, J 38 = 7,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,25 - 2,05 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 39 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 2,66 - 2,50 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 40 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,60-8,57 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 41 1H), 5,57 (s, 2H), 5,10 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 4H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,30 (t, J = 7,6 Hz, 42 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 12,6, 8,0 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 12,5, 8,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8,47 (s, 1H), 8,25 43 (s, 1H), 7,26 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H),
7,13 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,23 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 12,7, 8,4 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 12,7, 7,4 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 44 4,35 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m 1H), 2,70 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 7,43 - 45 7,33 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,50 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 6,97 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J 46 = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9,50 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 47 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,58 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 5,49 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J 48 = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 – 2,08 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 49 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,4 50 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,54 - 8,50 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,79- 7,71 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 5H), 7,29-7,24 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,35 51 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,61-2,53 (m , 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 4,99 52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), Dimetil 53 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9,37 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (d, J =
0,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,16 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,97 - 3,93 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 2,64 (ddd, J = 12,6, 7,2, 5,3 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 12,7, 8,8, 7,5 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 4,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 54 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 2,74 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,55 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 4H), 6,02 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J 55 = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,3 56 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 - 3,79 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 5,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 57 8,8, 7,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 4,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 58 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 2,74 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,55 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,86 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 6,03 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 59 8,5, 7,5 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,55 (ddd, J = 10,5, 6,2, 4,2 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 8,8, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,7 60 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 – 7,35 (m, 4H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 3H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, 61 J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 – 3,69 (m, 1H), 2,61 – 2,54 (m, 1H), 2,21 – 2,04 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (dd, J = 4,4, 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 4H), 7,22 - 7,19 (m, 2H),7,16 - 7,04 (brs, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 62 1H), 4,39 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 – 7,37 63 (m, 4H), 6,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz,
1H), 3,92 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,82 – 3,75 (m, 1H), 2,62 – 2,56 (m, 1H), 2,55 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J 64 = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 2,58 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,32 – 7,22 (m, 2H), 6,94 – 6,85 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (dd, 65 J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 – 3,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,56 – 2,39 (m, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,9 Hz, 1H),
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 – 7,35 (m, 2H), 7,21 – 7,11 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 66 Hz, 1H), 3,78 (ddt, J = 9,0, 7,3, 5,7 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (ddd, J = 12,8, 9,0, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,44 – 7,34 (m, 2H), 7,23 – 7,11 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 67 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 – 3,71 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,26 – 7,17 (m, 2H), 7,08 – 6,99 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (dd, 68 J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 – 3,68 (m, 1H), 2,57 – 2,45 (m, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,8 Hz, 1H), 1,89 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,99 – 0,85 (m, 2H), 0,71 – 0,56 (m, 2H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,98 (t, J = 7,4 69 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,55 - 2,51 (m, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,46 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 70 3H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 12,7, 5,2 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 12,7, 8,9 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,92 (s, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 71 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (dt, J = 13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,11 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 (dd, J 72 = 8,6, 7,1 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 13,7, 8,1, 6,0 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 13,1, 7,5, 5,7 Hz, 1H), 2,44 – 2,32 (m, 1H), 2,36 (s, 3H),
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,44 -7,37 (m, 4H), 5,44 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,91 73 - 3,88 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (s, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,59 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,88 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,13 (t,J= 74 7,3 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 – 3,72 (m, 1H), 2,69 – 2,63 (m, 1H), 2,17 (ddd,J= 12,6, 8,7, 7,5 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 7,22 – 7,11 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 75 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,83 – 3,72 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,3, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 12,6, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,55 (s, 1H), 7,54 – 7,23 (m, 5H), 5,60 (s, 2H), 5,01 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd,J= 8,6, 7,4 Hz, 1H), 76 4,08 (s, 3H), 3,90 (dd,J= 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80 – 3,71 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,84 (s, 1H), 8,73 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,42 – 7,34 77 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 5,00 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd,J= 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd,J= 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,81 – 3,71 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,20 – 2,07 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 7,94 (s, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 4H), 6,58 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,02 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 4,39- 4,33 (m, 1H), 3,91 (dd,J= 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 78 3,63-3,49 (m, 1H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,63 – 2,53 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 – 2,10 (m, 4H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 79 - 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 7,89 (s, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 5,02 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd,J= 8,5, 7,5 Hz, 1H), 80 4,18-4,11 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 3H), 3,81 – 3,72 (m, 1H), 2,77- 2,72 (m, 2H), 2,72 – 2,65 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 – 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,93 (s, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,21 – 7,13 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 81 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 – 3,72 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,3, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,66 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 9,4, 7,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,40 - 4,34 82 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,78 (dt, J = 18,9, 6,9 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,32 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,07 (t,J= 7,1 Hz, 1H), 4,37 (t,J= 7,9 83 Hz, 1H), 3,98 – 3,86 (m, 4H), 3,80 – 3,69 (m, 1H), 2,67 – 2,56 (m, 1H), 2,23 – 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso):, δ 8,00 (s, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 4H), 84 6,73 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J
= 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80 – 3,72 (m, 1H), 2,61 – 2,54 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,14 (ddd, J = 12,8, 8,8, 7,5 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso): δ 8,00 (s, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 2H), 7,20 – 7,13 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 85 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80 – 3,73 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 – 7,84 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,38 (dd, J 86 = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,99 – 3,90 (m, 4H), 3,81 – 3,70 (m, 1H), 2,65 (ddd, J = 12,6, 7,3, 5,2 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 12,7, 8,7, 7,5 Hz, 1H),
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 8,08 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 87 5,60 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 3,92 - 3,88 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 7,41 -7,37 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,30 (s, 88 2H), 2,60 - 2,53 (m, 3H), 2,44 - 2,43 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 - 2,13 (m, 1H),
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 89 7,17 - 7,13 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d 8,35 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,21- 7,12 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J 90 = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,9 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,21 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 91 1H), 3,47 - 3,41 (m, 4H), 2,86 - 2,80 (m, 4H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,12 (ddd, J = 12,9, 8,9, 7,8 Hz, 1H), NH and OH are missing in the broad water signal at ~3,3 ppm, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,98 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 92 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 4H), 2,57 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,34 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 93 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 94 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,6,
5,6 Hz, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 10,9, 7,9, 4,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,16 95 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,50 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 96 1H), 3,88 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (dt, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 2,55 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,22 (s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 4H), 5,40 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 97 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 2,58 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43 (s, J = 2,9 Hz, 3H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 98 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,76 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 4H), 6,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,37 99 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 2,59 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,8, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,43 - 7,37 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 6,5, 1,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,5, 100 7,4 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,59 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,00 (s, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 101 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 4H), 3,52 - 3,45 (m, 4H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 4H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 102 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 - 4,36 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,73(m, 1H), 2,63 - 2,57(m, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 103 - 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 4,9, 1,0 Hz, 1H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 7,21 – 104 7,11 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,83 – 3,72
(m, 1H), 2,83 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,57 (ddd, J = 12,3, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,96 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 105 1H), 3,92 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 2,59 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 – 7,35 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 3H), 4,35 (dd, J = 106 8,5, 7,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 – 3,71 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,35 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 107 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 2,58 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,55 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 108 1H), 3,89 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 109 4H), 3,75 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 - 7,33 (m, 4H), 5,64 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,94 110 (s, 3H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,66 - 2,51 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,4 111 Hz, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 4,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 8,5, 6,2 112 Hz, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (m, 4H), 6,81 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 113 3,91 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 - 7,33 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,91 114 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,44 - 115 7,34 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,72
(m, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,16 - 2,12 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,44 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,1 Hz, 4H), 5,76 (s, 2H), 5,01 116 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,41 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 5,49 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,90 (dd, 117 J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 10,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,52 - 7,24 (m, 4H), 5,41 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 5,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 118 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,76 (dt, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 1H), 2,24 - 2,05 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (dd, J = 4,6, 2,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,21 - 119 7,04 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 5,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,58 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 4H), 5,94 (s, 2H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 120 8,5, 7,4 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,95 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 9,68 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 4H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,42-4,34 (m, 121 1H), 4,21 (s, 3H), 3,93 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,11 (t, J = 7,3 122 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,14 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,00 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 5,07 - 4,94 (m, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 123 3,88 (dt, J = 18,5, 9,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,65 (m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 3H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,66 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H), 6,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,01 124 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 125 5,47 (s, 2H), 5,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 126 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 18,7, 7,9, 5,7 Hz, 1H), 2,55 (ddd, J = 12,3,
7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,47 127 (s, 2H), 5,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 4H), 7,11 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,33 128 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,80 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 5,51 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 129 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,6, 7,1, 5,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,53 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,68 (br, s, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 5,79 (s, 130 2H), 4,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 5,85 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,07 (s, 131 3H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 7,35 (m, 4H), 5,58 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 132 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 133 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,64 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,56 (ddd, J = 12,4, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,48 (s, 1H, formate proton), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 4H), 7,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J 134 = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,54 (ddd, J = 8,9, 7,1, 3,4 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,01 (t, 135 J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,8, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,91 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,13 136 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,34 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 4H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,16 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,17 - 137 7,10 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H),
3,78 - 3,68 (m, 1H), 2,57 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,53 (ddd, J = 10,1, 7,7, 4,2 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,8 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, cd3od) 8,22 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,76- 7,72 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,7, 7,4 138 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 13,01 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,11- 139 7,07 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 5,74 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 4,36 (dd, J 140 = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 2,61 -2,56 (m, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): Clean product, 8,54 (s, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 4H), 6,00 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J 141 = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,58 (ddd, J = 12,6, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,7 Hz, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 9,35 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 142 8,6, 1,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,75 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 143 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82- 3,72 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 7,21 – 7,11 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,3 144 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 – 3,70 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,3, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,7, 9,0, 7,7 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,23 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 4,8 145 Hz, 2H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,15 (s, 4H), 1,23 (s, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 4H), 5,64 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,40 - 146 4,29 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,61 - 2,55 ( m, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 9,03 (dd, J = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,99 `47 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 148 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 (s,
1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,11 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 13,6, 8,0, 6,0 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 13,1, 7,6, 5,8 Hz, 1H), 2,44 – 2,32 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,88 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,34 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 149 8,4, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 2,57 (ddd, J = 12,5, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,57 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 6,78 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 150 8,5, 7,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,20-2,09(m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 4H), 5,59 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,38-4,32 (m, 151 1H), 4,19 (s, 3H), 3,93-3,87(m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 7,43 - 7,35 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,90 (dd, 152 J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 2,61- 2,53 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 3,93 153 - 3,89 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 9,47 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 154 4,38 - 4,32 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,43 – 7,33 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,00 (t, J = 7,4 155 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,80 – 3,68 (m, 1H), 2,61 – 2,51 (m, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,7, 8,9, 7,6 Hz, 1H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,23 156 (s, 3H), 3,91 - 3,87 (m, 1H), 3,78 - 3,73 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 8,14 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,99 157 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, dmso) 9,47 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 158 1H), 3,90 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,61- 2,53 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H),
[00342] Determinações de IC50 dos compostos exemplificados
[00343] A IC50 (concentração efetiva) de compostos no canal TRPA1 humano foi determinada usando um instrumento FLIPR Tetra. As células CHO que expressam TRPA1 foram semeadas em placas de 384 poços, incubadas durante a noite a 37°C e carregadas com corante indicador de cálcio BD durante 1 hora a 37°C, seguido por 15 minutos à temperatura ambiente. O tampão de ensaio era solução salina balanceada de Hank (HBSS) contendo HEPES 20 mM (pH reajustado para 7,4) juntamente com BSA 0,02%.
[00344] Após a carga do corante e o resfriamento da placa, os compostos foram adicionados às células usando FLIPR Tetra. As placas foram então incubadas com os compostos durante 10 minutos ou 90 minutos à temperatura ambiente antes de adicionar o agonista. Após esta incubação, cerca de uma concentração EC80 de cinamaldeído (75) foi adicionado para ativar os canais e o bloqueio do influxo de cálcio induzido por cinamaldeído foi medido.
[00345] Os resultados de IC50 foram ajustados com uma função de Hill padrão, mantendo o coeficiente de Hill (n) fixo em 1,5. Fixação do coeficiente de Hill geralmente reduz a variabilidade da determinação de IC50. Os resultados de IC50 foram examinados individualmente para garantir que os pontos MIN e MAX foram definidos corretamente antes da validação dos resultados.
[00346] Os resultados de IC50 (hTRPAl IC50 (micromolar)) para compostos da presente divulgação são mostrados na Tabela 1 acima, onde "hTRPAl" se refere a hTRPAl CHO Ca2 + MAX EVO (IC50).
[00347] Esta descrição escrita usa exemplos para divulgar a invenção, incluindo o melhor modo, e também para permitir que qualquer pessoa versada na técnica pratique a invenção, incluindo a fabricação e uso de quaisquer dispositivos ou sistemas e a execução de quaisquer métodos incorporados.
O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações e pode incluir outros exemplos que ocorram aos versados na técnica.
Esses outros exemplos destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações se eles tiverem elementos estruturais que não sejam diferentes da linguagem literal das reivindicações, ou se eles incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças não substanciais das linguagens literais das reivindicações.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto da fórmula (I): N O R1
O A 4 X N ( )n R ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é: heteroarila bicíclica 6-6 fundida substituída ou não substituída que pode ser parcialmente saturada; heteroarila 5-6 bicíclica fundida substituída ou não substituída que pode ser parcialmente saturada; ou heteroarila bicíclica 6-5 fundida substituída e não substituída que pode ser parcialmente saturada; X é; uma ligação; alquileno C1-4; -O -; -S-; -SO2; ou -N (Ra)-; n é: 0, 1, 2 ou 3; Ra é H ou alquila C1-6 que pode ser substituída ou não substituída uma ou mais vezes com halo; R1 é: H; ou alquila C1-6; e R4 é: fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila substituída ou não substituída; ou R1 e R4 podem formar, em conjunto, uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, fundida a uma fenila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou naftila substituída ou não substituída.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A é:
em que: E é um anel heteroarila de cinco ou seis elementos em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por oxo; G é um anel heteroarila de seis elementos tendo um átomo de carbono no anel substituído por oxo; um a três de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 são 1 2 3 4 5 6 nitrogênio, e o outro dentre Y , Y , Y , Y , Y e Y é carbono, e um de Y1, Y2, Y3 e Y4 pode ser -C (O)- ou -C(S)-; um ou dois de Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 são nitrogênio e o outro dentre Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 é carbono; cada R2 é independentemente; H, D; -alquila C1-4; -haloalalquila C1-4; -CN; halo; haloalcóxi C1-4; alcóxi C1-4; - OH; -SO2-alquila C1-4; -CN C1-4, aldeído C1-4; cetona C1-4; benzilamino; ou NR14R15; p é 0, 1 ou 2; cada R3 é independentemente: H; D; -alquila C1-4; -haloalalquila C1-4; -CN; halo; ou -NR14R15; q é 0 ou 1; R14 e R15 são cada um independentemente: H; alquila -C1-4 substituída ou não substituída; -C (O) - alquila C1-4 substituída ou não substituída; cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída; heterocicloalquila de 3 a 6 elementos substituída ou não substituída; heterocicloalquila-alquila C1-4 substituída ou não substituída de 3 a 6 elementos; heteroalquila C1-4 substituída ou não substituída; -C(O)NR16R17 substituída ou não substituída; fenila substituída ou não substituída; ou benzila substituída ou não substituída; ou R14 e R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; e R16 e R17 cada um são independentemente H e alquila C1-4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que A é selecionado a partir de: 3 3 (R )q 3 (R )q 2 (R )p (R )q 3 N ( R2 )p N N 2 (R )p N (R )q (R2 )p N N
N
N N N N
N N N ; ; O ; ;
O O O 2 2 (R )p 3 (R )q 2 (R )p R3 (R )p 3 (R )q 2 N (R )p N (R3)q N N N N ( )q
N N N
N N N N N
N ; O ; O ; O ;
O 2 (R )p R3 3 3 (R )q N ( )q 2 (R )p N N (R )q 2 (R )p R3 N ( )q N R2 ( )p N N
N
N N N N
N
O N O ; ; O ;
O O ; 3 2 R3 (R )q (R )p N ( )q 3 N O N 3 (R )q (R2)p (R )q R2 N N ( )p N N
N N
N N N
N 2 N N (R )p N ; O ; O ; ;
O O
O 3 3 3 2 (R )p (R )q 2 (R )q (R )q 2 3 (R )q (R )p N N (R )p N
N
N N
N N
N N N N 2 (R )p N ; O ; ; O ; O
O
N 3 (R )q 3 (R )q 3 N N (R )q 2
N N N N O N (R )p N O 2 N N (R )p N 2 N N N (R )p N O ; O ; S ; ( R2)p ;
O 2 (R )p 3 (R )q 2 (R )p 2 3 2 3 (R )p (R )q (R )p H (R )q
N N N N N
HN
N N
N
N N
O N
N ; O ; O O ; O ; 3 (R )q 3 N N H (R )q (R )p N 2 O N N 3 (R )q
O N N 2 N N (R )p N 2 (R )p
O N O ; ; ;;
N 3 (R )q 2
N N (R )p
N 3 3 3 (R )q H (R )q (R )q 2 N N O N N (R )p N (R )p N 2 2 (R )p
N N N
N S O O ; O ; O ;
(R )q
O
N 2 (R )p N
NH ; 2 3 3 (R )p (R )q (R )q
N N (R )p O N 2 N 3 (R )q
N O N 2 N N (R )p
N N
O O N ; ; e ; em que: cada R2 é independentemente: H; D; -alquila C1-4; -haloalalquila C1-4; alcóxi C1-4; -CN, halo; -C (O) CH3; - NH2; NHC alquila C1-4 em que a alquila C1-4 compreende, opcionalmente um heteroátomo de oxigênio ou um substituinte -OH; -NHC (O) -alquila C1-4; -NHCH2C(O)N (alquila C1-4)2; benzilamino; e -NH-heterociclo C4-6 compreendendo um heteroátomo de oxigênio; cada R3 é independentemente: H; D: -alquila C1-4; -haloalalquila C1-4; -CN; NR14R15; ou halo; p é 0, 1 ou 2; e q é 0 ou 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que A é: 2 N (R )p 2
N 2 N N (R )p (R )p N 2 (R )p N N N
N N N N
N N ; ; O O O ; O ;
O 2 2 3 2 (R )p (R )p N N 2 N (R )q (R )p (R )p N
N N
N
N N N
N
N O ; O ; ; O O ; 2 (R )p 2 N N N (R )p N 2 N O N N (R )p N
N N N
N N N N 2 N ;
O ; (R )p
O ; O ; O 2 N 2 (R )p N N N (R )p N R2 ( )p N N
N N N
N N O N O 2 N (R )p ; ; N O O O ; O ; ou
N N
N 2 N (R )p N .
O
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que A é: 3 (R )q
N (R )p N 2
N
N
O
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, 4 ou 5, em que cada R2 é independentemente; H;, CH3; –CN; -halo; -NH2; -NHCH3; NHCH2CH3; -NHCH2CH2CH2OH; -NHCH2CH2OCH3; - NHC(O)CH3; -NHCH2C(O)N(CH3)2;
H H
N O N O ou ; e p é 0 ou 1.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que A é:
N N N N N N N N
N N
N N N N N
N O ; O ; O ; O ; O ;
CN O
N N N N D
N N N N N N
D
N N N N N N
N N . O ; ; O ; ; O ;
O O Cl N N N O N N NC N N
N
N
N N
N N N N N
N O ; O ; O ; O ; O ;
N N N N N N N
N N
N N N
N N N N N
N O ; Cl O ; O ; O ; O ; Cl
CN N N
N N N N N
N N N N
N N
N N N
N N
O ; ; O ; ; O ;
O O N N H2N N N H2N N N O N
N N
O
N HN
N N N N
O N N N O ; ; O ; O ; O ;
O
CN
N N N NC
N N N
N N N
N N
N N
N N N
N N N O ; ; ; ; O ;
O O O
O H 3C CH3
O
N
N N N N N
N N N
HN O HN HN HN
N N N N
N N N N O ; O ; O ; O ;
HO O
N N N N N N N
N HN H2N HN HN
N N N N
N N N N O ; O ; O ; O ;
O O
N N
NC N N
N N N N N Cl N
N N
N N N
O N O ; ; O ; ; O O ;
O N N N N O N N N NH2
N
N HN
N N N N N
N N N . ; S ; O O ; O ;
O N N N NH2 F N N N N HN H2 N
N N N N
N F N O ; O ; O ; O ;
H2N
N
HN
NH NH N
N N N
N N N
N N N
N N N O ; O ; O ; H2 N O N N NH2
N N
N N N
N
N N N O ; O ; O ; N NH2 H2N N N N N NH2
N N N
N N N N
N O ; O ; O ; O ;
H
N N Br N Cl
N
N N N N
N N N N
N N N N
N N N N O ; O ; O ; O ;
O
N
N
N N O N N
N N
N N
N N
N N N N
O O Cl O ; ; ; O ;
N
N
N
N O ;
NH2
N N N H N
N N N
N O
N N N
N N
N O ; O ; O ; O ;
H NH2 O N N NH2 H
N N N N O
N N N N N
N
N
N O N O ; ; ; ;
O N N NH2 N N N NH2 H 2N
N N N
S S
O O N ; ; ;
F F
F
O N N N NH2 NH2 O N
N
N N
N O
N N
N N
N N
N O O O ; ; ; ;
N N N N N N H 2N Cl
N N N
N N N O ; O ; O ; H 2N O
N H N N N N N N NH2
N N
N
N N N N
N
CN O O O ; O ; ; ; NH2
N
O N N NH2 N N Cl N N N NH2
N N N
N
N
O N O ; O ; ; ;
CN N N D N N NH2 N N
N N
N N D H2 N
N N N N
N N O O Cl ; ; O ; O ; N NH2 N NH2 N NH2
HN N
N N N
N N N N
N N N O ; O ; O O ; N N N NH2 N NH2
O N
N
N O N
N N N
N O ; O ; O ; e NH2
N
N
N
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que A é:
N N N N N N N
N
N N
N N N N N
N O ; O ; O ; O ; O ;
CN O
N N N N N D
N N N N
N
D
N N N N N
N N N . O ; O ; O ; ; O ;
O Cl N N N O N N NC N N
N
N
N N
N N N N N
N O ; O ; O ; O ; O ;
N N N N N N N
N N
N N N
N N N N N
N O ; Cl O ; O ; O ; O ; N N H 2N N N H 2N N N O N
N N
O
N HN
N N N N
O N N N O ; ; O ; O ; O ;
O
O H 3C CH3
O
N
N N N N N
N N N
HN O HN HN HN
N N N N
N N N N O ; O ; O ; O ;
HO O
N N N N N N N
N HN H 2N HN HN
N N N N
N N N N O ; O ; O ; O ;
N N NC N N Cl
N N
N O ; ou O .
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que A é:
N N N N N N N
N N
N N N N
N O ; O ; O ; O ;
N N N N H2N
N N
N .
O O ou
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que A é:
N N
N
N .
O
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que X é metileno.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R4 é: 18 (R )k em que: cada R18 é selecionado, independentemente, a partir de H, halogênio, -OH, -alquila C1-4, -haloalalquila C1-4, -CN, halo, haloalcóxi, alcoxi, C1-4, -SO2-alquila C1-4, -CN C1-4, aldeído C1-4, -SF5, cetona C1-4, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, arila fundida e heteroarila fundida; e k é de 0 a 3. k é de 0 a 3.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que cada R18 é independentemente: H; Cl; -OCHF2; -OCF; - OCH3; ou -CN.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em que cada R18 é independentemente flúor ou cloro.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R4 é: 10 10 10 10 (R )u (R )u (R )u (R )u 10 (R )u
N
N ; N ; N ; ; N ;
(R )u (R )u 10 10 (R )u (R )u 10 (R )u R10 (R )u ( )u
N
N N ; ; N ; ; 10 10 10 10 (R )u (R )u (R )u 10 10 (R )u 10 10 (R )u (R )u (R )u N (R )u
N ; ; N ; ;
N 10 10 10 (R )u (R )u (R )u
S N O
N O N ; ; ; N ; em que: cada R10 é independentemente: H; halogênio; -CN; -OH; alquila C1-4; cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída; haloalalquila C1-4; haloalcoxi C1-4; alcóxi C1-4; -SO2-alquila C1-4; CN C1-4; aldeído C1-4; cetona C1-4; -S- haloalalquila C1-4; heteroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não substituída; heterocicloalquila de 4 a 6 elementos substituída ou não substituída; ou arila C5-6 substituída ou não substituída; e cada u é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R4 é:
Cl Cl Cl Cl Cl Cl N ; N ; ; ; F ; Cl O Cl CHF2 S-CF3
F F ; ; ; ; ; Cl ; ; ; ; ;
N
N
N N N ; ; ; ; N ;
F
F F F S
CN N ; ; ; ; CN ;
F
N O F
O N
F ; ; F ; ; N ;
F NC F F Cl
F ; F ; ; N ; N ;
S F
N O F ; N ; ; N ; ;
F F
N N ; N ; ; N ; N ; F CF3 Cl
N N Cl N ; N ; ; O ; N ; Cl F Cl N Cl N F
N ; ; N ; N ; N ; Cl
N O
N CN N CN
N CN ; ; ; ; ; Cl
O N N CN ; N ; N ; ; ; N Cl F Cl
N
F
S F ; ; F ; ; ;
F CN F Cl F
N
S CN
CN ; ; ; ; F ;
F
F F F
N
F NH F Cl CHF2 ; F ; ; ; ;
N
O
N OCF3 OCHF2 O ; ; ; ; Br ; ; ; ; F3C CF3 O ; ; ; ;
F F
N NH S
S F
N N F F ; ; ; e N .
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (II) R1
N
O O
A X N R4
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto é um composto da fórmula (IIIa) ou fórmula (IIIb):
(R )q O N Y1 O R1 R2 ( )p Y6 Y2 E X N R4 Y5 Y3 Y4 (IIIa) 3 (R )q 2 (R )p Z1 N Z5 O O R1 G Z2 Z4 Z3 X N R4 (IIIb).
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o composto é um composto da fórmula (IVa) ou fórmula (IVb): 3 (R )q O N R2 Y1 ( )p Y6 Y2 O
E N R1 Y5 Y3 Y4 R4 (IVa) 3 (R )q 2 (R )p Z1 N Z5 O G Z2 O Z4 R1 Z3 N R4 (IVb).
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Va): 3 N (R )q (R )p N 2 N
O
O N R1
N N O R4 (Va).
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, em que o composto é um composto da fórmula (VIc) ou fórmula (VId):
2 N N (R )q R1 (R )p O N
O
N
N N H H O R4 (VIc) 3 2 N N (R )q R1 (R )p O N
O
N
N N H H O R4 (VId).
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que o composto é um composto da fórmula (VIIc) : 3 2 N N (R )q R1 (R )p O N
O
N
N N H H
O 18 (R )k (VIIc) 3 2 N N (R )q R1 (R )p O N
O
N
N N H H
O 18 (R )k (VIId)
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir de:
N N
O N
O
N H
N N H
O Cl ;
N N
O N
O
N H
N N H
O F;
N N
O N
O
H
N
N N H
F
O ;
N
N O N
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O F ;
N N
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N O
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N N H
O F;
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O ;
N N
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O OCF3 ;
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O ; H2N N N
O N
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N N N O N
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S Cl ; H2N N N
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O Cl ; N N NH2
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O Cl ; N N NH2
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O Cl ; N NH2
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F N N H
O Cl ;
O
N N H2N O N
O
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O Cl ;
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O Cl ; NH2
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N H
O Cl ;
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N H
O F; N N NH2
N O N
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N H
O Cl ; N N NH2
N O N
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F ; N NH2 N
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O Cl ;
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N N H
O
F
S F
F F F ; H2N N
N O N
O
N H
N H
O Cl ;
N
N O N
O
N H
N H
O Cl ; N N NH2
O N
O
N H
N H
O
F ; Br
N
N O N
N O
N
N
O F;
H
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N
N
N O N
N O
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O Cl ; Cl
N
N O N
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N
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O
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O
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N N
O N
O
N
N Cl O F ;
N N
O N
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O
N
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24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia médica.
26. Composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno respiratório.
27. Composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um transtorno respiratório.
28. Método para tratar um transtorno respiratório em um mamífero, compreendendo a administração de um composto, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
29. Composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para modular a atividade de TRPA1.
30. Composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada pela atividade de TRPA1.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, em que a doença ou condição é dor, coceira, um transtorno inflamatório, um transtorno do ouvido interno, febre ou outro transtorno de termorregulação, disfunção traqueobrônquica ou diafragmática, um transtorno gastrointestinal ou do trato urinário, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência, ou um transtorno associado ao fluxo sanguíneo reduzido para o CNS ou hipóxia do CNS.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que a doença ou condição é dor, artrite, coceira, tosse, asma, doença inflamatória do intestino ou um transtorno do ouvido interno.
33. Uso de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição que é mediada pela atividade de TRPA1.
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, em que a doença ou condição é dor, coceira, um transtorno inflamatório, um transtorno do ouvido interno, febre ou outro transtorno de termorregulação, disfunção traqueobrônquica ou diafragmática, um transtorno gastrointestinal ou do trato urinário, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência, ou um transtorno associado ao fluxo sanguíneo reduzido para o CNS ou hipóxia do CNS.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, em que a doença ou condição é dor, artrite, coceira, tosse, asma, doença inflamatória do intestino ou um transtorno do ouvido interno.
36. Método para modular a atividade do TRPA1, em que compreende o contato do TRPA1 com um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Método para tratar uma doença ou condição mediada pela atividade do TRPA1 em um mamífero, em que compreende a administração de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a doença ou condição é dor, coceira, um transtorno inflamatório, um transtorno do ouvido interno, febre ou outro transtorno de termorregulação, disfunção traqueobrônquica ou diafragmática, um transtorno gastrointestinal ou do trato urinário, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência, ou um transtorno associado ao fluxo sanguíneo reduzido para o SNC ou hipóxia do SNC.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a doença ou condição é dor, artrite, coceira, tosse, asma, doença inflamatória do intestino ou um transtorno do ouvido interno.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10710994B2 (en) * 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7450606B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-15 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
KR20210068422A (ko) 2018-08-31 2021-06-09 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 심장 근절 억제제
WO2021233752A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
AR125026A1 (es) 2021-03-04 2023-05-31 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcómero cardíaco
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina
WO2023164679A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Genentech, Inc. Processes for the preparation of phenyltetrahydrofuran compounds

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
CA2141216A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 Michael J. Micklus Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
PL203161B1 (pl) * 2000-04-21 2009-08-31 Shionogi & Co Pochodne oksadiazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz zastosowanie pochodnej oksadiazolu do wytwarzania leku do leczenia raka
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
WO2002017930A2 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
IL161867A0 (en) 2001-11-09 2005-11-20 Cv Therapeutics Inc A2b adenosine receptor antagonists
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
CN101284136A (zh) 2002-12-03 2008-10-15 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 传输物质穿过血脑屏障的人工低密度脂蛋白载体
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
EP2142535A2 (en) 2007-03-29 2010-01-13 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
WO2009002933A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders
US20120046305A1 (en) 2008-09-24 2012-02-23 Moran Magdalene M Methods and compositions for treating respiratory disorders
KR20110132575A (ko) 2009-03-23 2011-12-08 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. Ｔｒｐａ1 조절자로서 융합된 피리미딘디온 유도체
WO2010125469A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pyrimidinedione-fused heterocyclic compounds as trpa1 modulators
WO2011114184A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
WO2011132017A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl acetamide derivatives as trpa1 modulators
MY159059A (en) 2010-12-20 2016-12-15 Glenmark Pharmaceuticals Sa 2-amino-4-arylthiazole compounds as trpa1 antagonists
EP2805718B1 (en) 2012-01-17 2018-04-04 EA Pharma Co., Ltd. Heterocyclic amide derivative and pharmaceutical product containing same
EP2958913B1 (en) 2013-02-20 2018-10-03 LG Chem, Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
WO2015155306A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2016128529A1 (en) 2015-02-15 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
TW201831477A (zh) 2016-11-28 2018-09-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑
CN110461838B (zh) 2017-03-07 2022-05-06 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
US10710994B2 (en) * 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors

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KR20230070333A (ko) 2023-05-22
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