JP7178357B2 - オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤 - Google Patents

オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年３月７日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０７５８４３号及び２０１８年１月３０日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ／２０１８／０７４５４３号の優先権を主張し、これらはその全体が参照により援用される。
技術分野
本発明は、オキサジアゾール化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（ＴＲＰ）カチオンチャネルアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
ＴＲＰチャネルは、様々なヒト（及び他の動物）の細胞型の原形質膜にみられるイオンチャネルの分類である。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる、少なくとも２８の公知のヒトＴＲＰチャネルが存在する。一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流入を介して膜電位を調節する非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現することが示されている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、アクロレイン、イソチオシアン酸アリル、オゾン等の多数の反応性化合物、並びにニコチン及びメントール等の非反応性化合物によって活性化されるので、「化学センサ」として作用すると考えられる。
公知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物質である。したがって、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤の生物学的効果をブロックするＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は剤は、喘息及びその増悪、慢性咳嗽、並びに関連する疾病等の疾患の処置において有用であることに加えて、急性及び慢性の疼痛の処置にも有用であると予測される。近年、組織損傷及び酸化的ストレスの生成物（例えば、４－ヒドロキシノネナール及び関連する化合物）がＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも示された。この知見は、組織損傷、酸化的ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息及びウイルス誘導性肺炎症）の処置における低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性についての更なる理論的根拠を与える。更に、近年、複数の知見によりＴＲＰＡ１チャネルの活性化が疼痛知覚の増大と関連付けられ（Kosugi et al., J. Neurosci 27, (2007) 4443-4451；Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591)；Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256)）、これは、疼痛性障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての更なる理論的根拠を与える。
発明の簡単な説明
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）：
Figure 0007178357000001
で示される化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、及びそれらの塩が提供される。
Ａは、置換及び非置換の６－６縮合二環式ヘテロアリール、置換及び非置換の５－６縮合二環式ヘテロアリール、並びに置換及び非置換の６－５縮合二環式ヘテロアリールから選択される。Ｘは、結合、Ｃ１－４アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－及び－Ｎ（Ｒ１）－（式中、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される）から選択される。Ｂは、（ａ）置換及び非置換のＣ４－６シクロアルキル（置換されている場合、オキサジアゾール部分に対する結合及び置換基に対する結合は、隣接する環炭素原子以外にある）；（ｂ）炭素－炭素結合によって該オキサジアゾール部分に結合している置換及び非置換の縮合二環、並びに（ｃ）置換及び非置換の縮合三環、から選択される。
他の実施態様では、以下の化合物：
Figure 0007178357000002
Figure 0007178357000003

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それらの立体異性体、及びそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
他の実施態様では、以下の立体異性体化合物：
Figure 0007178357000018
Figure 0007178357000019

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Figure 0007178357000033

Figure 0007178357000034

Figure 0007178357000035

Figure 0007178357000036

又はそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000037
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000038
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000039
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000040
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000041
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000042
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000043
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000044
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
別の実施態様では、以下の構造：
Figure 0007178357000045
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
幾つかの他の実施態様は、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
幾つかの他の実施態様は、医学療法において使用するための、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの他の実施態様は、呼吸器障害を処置又は予防するための、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの他の実施態様は、呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの他の実施態様は、哺乳類における呼吸器障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置又は予防するための、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法であって、ＴＲＰＡ１を上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む、方法を提供する。
幾つかの他の実施態様は、哺乳類におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法であって、治療的に有効な量の上記で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の具体的な用語及び語句は、以下のとおり定義される：
用語「部分」及び「置換基」とは、１個以上の化学結合によって別の原子又は分子に結合し、それにより分子の一部を形成する、原子又は化学的に結合している原子の群を指す。
用語「置換」とは、ある化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも１個が別の置換基又は部分で置き換えられていることを指す。このような置換基の例は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル及び複素環を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「ハロゲンによって置換されているアルキル」とは、（以下に定義する）アルキルの１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子によって置き換えられている（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）という事実を指す。
用語「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、該アルキルは、１～１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様では、該アルキルは、１～６個の炭素原子を有する。アルキル基は、独立して、本明細書中に記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「アルキレン」とは、本明細書中で使用する場合、１～１２個の炭素原子（別の実施態様では、１～６個の炭素原子）の直鎖又は分枝状の飽和二価炭化水素基を指し、該アルキレン基は、独立して、本明細書中に記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ペンチレン等を含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１か所の不飽和部位（即ち、炭素－炭素二重結合）を有する２～８個の炭素原子（Ｃ２－８）の直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を指し、アルケニレン基は、場合により置換されていてもよい。例は、エチレニレン（即ち、ビニレン）（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）等を含むが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ基は、独立して、本明細書中に記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert－ブトキシを含む。
「アリール」とは、５～１６個の炭素環原子の単環式、二環式又は三環式の芳香環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。二環式アリール環系は、２個の縮合５員アリール環（５－５と表示）を有する、５員アリール環及び縮合６員アリール環（５－６及び６－５と表示）を有する、並びに２個の縮合６員アリール環（６－６と表示）を有する、縮合二環を含む。アリール基は、本明細書中に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等を含むが、これらに限定されない。また、用語「アリール」は、該環状芳香族炭化水素部分の部分水素化誘導体（但し、該環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環が芳香族であり、それぞれが場合により置換されている）も含む。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１６個の環原子の芳香族複素環式の単環式、二環式又は三環式の環系を示す。幾つかの態様では、単環式ヘテロアリール環は、５～６員であってもよい。二環式ヘテロアリール環系は、２個の縮合５員ヘテロアリール環（５－５と表示）を有する、５員ヘテロアリール環及び縮合６員ヘテロアリール環（５－６及び６－５と表示）を有する、並びに２個の縮合６員ヘテロアリール環（６－６と表示）を有する、縮合二環を含む。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換可能に用いてもよく、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個以上が同じ又は異なるハロゲン原子（特に、フルオロ原子）によって置き換えられているアルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル（例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）を含む。
用語「ヘテロアルキル」とは、鎖内に２～１４個の炭素、２～１０個の炭素又は２～６個の炭素を有し、そのうちの１個以上がＳ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書中に定義される直鎖又は分枝鎖のアルキルを指す。ヘテロアルキルの非限定的な例は、アルキルエーテル、二級及び三級のアルキルアミン、アミド、並びにアルキルスルフィドを含む。
「シクロアルキル」とは、単環式、二環式（架橋二環式を含む）又は三環式の環を有し、かつ該環内に３～１０個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の炭素環式部分を意味する。該シクロアルキルの部分は、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．１．１］ヘプテニルを含むが、これらに限定されない。該シクロアルキルの部分は、「スピロシクロプロピル」：
Figure 0007178357000046
等の「スピロシクロアルキル」方式で結合し得る。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、飽和又は部分不飽和であり、そして、環内に酸素、窒素及びイオウから選択される１個以上の（例えば、１、２、３又は４個の）ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員の単環式の、７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）の、又は１０、１１、１２、１３、１４及び１５員の二環式の複素環式部分を指す。幾つかの態様では、複素環は、ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様では、複素環又はヘテロシクリルとは、４、５、６又は７員の複素環を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素又はイオウは、酸化形態であってもよく、そして、窒素は、１個以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は基で置換されていてもよい。該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、その結果、安定な構造が得られる。複素環の環原子のいずれかが、本明細書中に記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和の複素環の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルを含むが、これらに限定されるものではない。また、複素環という用語は、複素環が１個以上のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニル）も含む。
用語「縮合二環」は、本明細書中の他の箇所に定義される架橋シクロアルキル及び架橋ヘテロシクロアルキルを含む、２個の縮合している環を含む環系を示す。該環は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環である。幾つかの態様では、該環は、互いに独立して、Ｃ５－６アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員の複素環である。縮合二環式環系の非限定的な例は、Ｃ５－６アリール－Ｃ５－６アリール、Ｃ５－６アリール－４～６員のヘテロアリール、及びＣ５－６アリール－Ｃ５－６シクロアルキルを含む。
用語「縮合三環」は、３個の縮合している環を含む環系を示す。該環は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環である。幾つかの態様では、該環は、互いに独立して、Ｃ５－６アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員の複素環である。縮合三環式環系の非限定的な例は、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ５－６アリール、例えば、Ｃ３シクロアルキル－Ｃ５シクロアルキル－Ｃ６アリールである。
特に指示しない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」とは、水素原子（－Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指すものではない。
本明細書中における記載では、図示されている構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合、図示されている構造が優先する。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太いくさび形でも破線でも示されていない場合、該構造又は構造の一部はその立体異性体を全て包含すると解釈されるべきである。しかし、場合によっては、１つを超えるキラル中心が存在する場合、相対的立体化学の説明を助けるために構造及び名称を単一の鏡像異性体として表すことがある。
特に指示しない限り、用語「式で示される化合物」とは、その式によって定義される化合物の属から選択される任意の化合物（そうではないと断らない場合、任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）を指す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的にも若しくは他の理由でも非所望ではない、そのような塩を指す。本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合し得、そして、そのレシピエントにとって有害ではない担体、希釈剤又は賦形剤を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｎ－アセチルシステイン等）と共に形成され得る。更に、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミンの樹脂等）の塩を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。別の実施態様は、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得えない塩を提供し、これは、式Ｉで示される化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る。また、本発明の化合物は、薬学的に許容し得るエステル（即ち、プロドラッグとして用いられる、式Ｉの酸のメチルエステル及びエチルエステル）の形態でも存在し得る。また、本発明の化合物は、溶媒和（即ち、水和）していてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行われ得るか、又は生じ得る（即ち、最初は無水である式Ｉで示される化合物の、吸湿特性の結果として）。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又は空間内におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において逆の配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像である１個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合（例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合）、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、そして、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ－及びＳ－配列ルールによって又は分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、そして、右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）と表される。キラル化合物は、いずれかの個々の鏡像異性体として又はそれらの混合物として存在し得る。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。特定の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又は鏡像異性体が少なくとも約９０重量％まで濃縮される。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又は鏡像異性体が少なくとも約９５重量％、９８重量％又は９９重量％まで濃縮される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、様々な立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない）、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。幾つかの例では、立体化学は決定されていないか又は暫定的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する（即ち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する）。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（－）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。鏡像異性体は、キラル分離方法（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC））によってラセミ混合物から分離され得る。分離された鏡像異性体におけるキラル中心における配置の割り当ては暫定的であってもよく、そして、例示目的のために化合物（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）に示され得るが、立体化学は、ｘ線結晶解析データ等で最終的に確定される。
化合物の「治療的に有効な量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和若しくは寛解するか、又は処置される被験体の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の治療的に有効な量又は投与量は、広い範囲内で変動し得、そして、当技術分野において公知の方法で決定してもよい。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病態及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Kgの成人に経口的に又は非経口的に投与する場合、約０．１mg～約５，０００mg、１mg～約１，０００mg又は１mg～１００mgの一日用量が適切であり得るが、必要な場合は下限及び上限を超えてもよい。一日用量は、単一用量として若しくは分割量で投与してもよいし、非経口投与については、持続注入として与えてもよい。
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合可能な他の材料及び化合物を含む、医薬投与に適合可能な任意の、そして全ての材料を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が想到される。また、追加の活性化合物が、該組成物に組み込まれていてもよい。
本発明の組成物を調製するのに有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であってもよく；したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティングされているか又は他の保護がなされている製剤（例えば、イオン交換樹脂における結合、又は脂質－タンパク質ベシクル内への封入）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態を取り得る。該担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々な油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）から選択され得る。水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射液に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水中に溶解させて水溶液を生成し、該溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の滅菌水溶液を含む。好適な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。該組成物は、例えば、保存剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤等の従来の医薬添加剤に供してもよい。好適な医薬担体及びその配合は、E. W. Martin によるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な投与形態を調製するために、好適な担体と共に有効な量の活性化合物を含有する。
本発明の方法の実施において、治療的に有効な量の本発明の化合物のうちのいずれか１つ、又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の通常かつ許容し得る方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。したがって、該化合物又は組成物は、経口（例えば、頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、経直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入によって（例えば、エアゾール剤によって）、そして、固体、液体又は気体の投与形態（錠剤及び懸濁剤を含む）で投与することができる。投与は、持続的療法では単一単位剤形で、又は適宜単一用量療法で実施してもよい。また、治療的組成物は、パモン酸等の親油性塩と合わせて油乳剤又は分散剤の形態であってもよいし、皮下投与用若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
化合物
本発明の一実施態様は、式Ｉ：
Figure 0007178357000047
で示される化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、及びそれらの塩を提供する。
Ａは、置換及び非置換の６－６縮合二環式ヘテロアリール、置換及び非置換の５－６縮合二環式ヘテロアリール、並びに置換及び非置換の６－５縮合二環式ヘテロアリールから選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000048
から選択される。
Ｅは、１個の環炭素原子が場合によりオキソで置換されている、５員又は６員のヘテロアリール環である。Ｇは、オキソで置換されている１個の環炭素原子を有する、６員ヘテロアリール環である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１個は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６のうちの１～３個は窒素であり、そして、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６のうちの他のものは炭素である。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のうちの１又は２個は窒素であり、そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のうちの他のものは炭素である。各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ジュウテリウム、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ＣＮ、Ｃ１－４アルデヒド、Ｃ１－４ケトン及びＮＲ１４Ｒ１５から選択される。Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、置換及び非置換の－Ｃ１－４アルキル、置換及び非置換の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、置換及び非置換のＣ３－６シクロアルキル、置換及び非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換の－Ｃ１－４ヘテロアルキル、並びに置換及び非置換の－Ｃ１－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択される）から選択される。ｐは、０、１又は２である。Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ及びハロから選択される。ｑは、０又は１である。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000049
から選択される縮合ヘテロアリール部分である。
幾つかの態様では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、ＮＨＣ１－４アルキル（式中、該Ｃ１－４アルキルは、場合により、酸素ヘテロ原子又は－ＯＨ置換基を含む）、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、及び酸素ヘテロ原子を含む－ＮＨ－Ｃ４－６ヘテロシクロから選択される。幾つかの態様では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0007178357000050
から選択され、そして、ｐは、０又は１である。Ｒ３は、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ及びハロから選択される。幾つかの態様では、Ｒ３は、Ｈ、－Ｄ及び－ＣＮから選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000051
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｐ及びｑは、本明細書中の他の箇所に定義されるとおりである）
から選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000052
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｐ及びｑは、本明細書中の他の箇所に定義されるとおりである）
から選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000053
Figure 0007178357000054

から選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000055
から選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000056
から選択される。
幾つかの態様では、Ａは、
Figure 0007178357000057
である。
Ｘは、結合、Ｃ１－４アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－；－ＳＯ２－及び－Ｎ（Ｒ１）－（式中、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される）から選択される。幾つかの態様では、Ｘは、メチレンである。
Ｂは、（ａ）置換及び非置換のＣ４－６シクロアルキル（置換されている場合、オキサジアゾール部分に対する結合及び置換基に対する結合は、隣接する環炭素原子以外にある）；（ｂ）炭素－炭素結合によって該オキサジアゾール部分に結合している置換及び非置換の縮合二環；並びに（ｃ）置換及び非置換の縮合三環、から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは、式：
Figure 0007178357000058
（式中、
Ｒ４は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のナフチルから選択され；Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、ハロゲン及び－ＯＨから選択され；Ｒ１２は、置換及び非置換のＣ１－４アルキレン及び－Ｏ－から選択され；ｍは、１又は２であり；ｒは、１又は２であり；そして、ｗは、０又は１である）
で示される置換又は非置換のＣ４－６シクロアルキルである。
幾つかの態様では、Ｂは、以下の式で示される置換若しくは非置換のＣ４－６シクロアルキル、又はその立体異性体である：
Figure 0007178357000059
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、ｒ及びｗは、本明細書中に定義されるとおりである。
幾つかの態様では、Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、－ＯＨ及びＦから選択される。
幾つかの態様では、Ｒ４は、
Figure 0007178357000060
（式中、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ＣＮ、Ｃ１－４アルデヒド、Ｃ１－４ケトン及び縮合アリールから選択され；そして、ｋは、０～２である）である。幾つかの態様では、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３及び－ＣＮから選択される。
幾つかの態様では、ｗが１である場合、Ｒ１２は、Ｃ１－４ハロアルキレン及びＣ１－４アルキレン－オンから選択される。幾つかの態様では、Ｒ１２は、ジフルオロメチレン、メチレン－オン及び－Ｏ－から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは、式：
Figure 0007178357000061
（式中、
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ＣＮ、Ｃ１－４アルデヒド、Ｃ１－４ケトン及び縮合アリールから選択され；そして、ｋは、０～２である）で示される置換若しくは非置換の部分、又はその立体異性体である。幾つかの態様では、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３及び－ＣＮから選択される。
幾つかのこのような態様では、Ｂは、以下：
Figure 0007178357000062
Figure 0007178357000063

並びにそれらの立体異性体から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは：
Figure 0007178357000064
並びにそれらの立体異性体から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは、置換又は非置換の縮合三環式Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ５－６アリールである。幾つかの態様では、Ｂは、置換又は非置換のＣ３シクロアルキル－Ｃ５シクロアルキル－Ｃ６アリールである。
幾つかの態様では、Ｂは、以下の式
Figure 0007178357000065
又はその立体異性体であり、式中、Ｒ７は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、ハロゲン及び－ＯＨから選択され；Ｊは、－ＣＨ２－又は－Ｏ－であり；ｓは、０又は１であり；ｙは、０又は１であり；各Ｒ８は、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ＣＮ、Ｃ１－４アルデヒド、Ｃ１－４ケトンから選択され；そして、ｔは、０、１又は２である）。幾つかの態様では、Ｒ７は、Ｈである。幾つかの態様では、Ｒ８は、Ｈ及びＣｌから選択される。幾つかの態様では、Ｊは－ＣＨ２－であり、ｙは１であるか、又はＪは－Ｏ－であり、ｙは０又は１である。
幾つかの態様では、Ｂは、式：
Figure 0007178357000066
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｊ、ｙ、ｓ及びｔは、本明細書中に定義されるとおりである）
又はその立体異性体である。
幾つかの態様では、Ｂは：
Figure 0007178357000067
並びにそれらの立体異性体から選択される。
特定の態様では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及び－ＯＨから選択され、ｓは、０又は１であり；ｙは、０又は１であり；各Ｒ８は、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；そして、ｔは、０、１又は２である。
幾つかの態様では、Ｂは：
Figure 0007178357000068
並びにそれらの立体異性体から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは、炭素－炭素結合によってオキサジアゾール部分に結合している、置換又は非置換の縮合二環（例えば、（Ｃ３－６シクロアルキル）－（４～６員のヘテロシクロアルキル））、又はその立体異性体である。
幾つかのこのような態様では、Ｂは、
Figure 0007178357000069
から選択される、式で示される縮合二環、又はその立体異性体である。
このような態様では、Ｒ９は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の縮合二環式アリール、置換又は非置換の縮合二環式ヘテロアリール、置換又は非置換の縮合二環式アリール－ヘテロアリール、置換又は非置換の縮合二環式アリール－シクロアルキル、置換又は非置換の縮合二環式アリール－複素環、非置換の縮合二環式ヘテロアリール－シクロアルキル、及び置換又は非置換の縮合二環式ヘテロアリール－複素環から選択される。Ｒ１３は、Ｃ１－４アルキル及び－ＯＨから選択される。幾つかの態様では、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。ｉは、０又は１である。ｚは、０又は１である。破線は、それによってその位置に二重結合が生じる任意の結合を表す。
幾つかの態様では、Ｂは、
Figure 0007178357000070
（式中、Ｒ９、Ｒ１３及びｚは、本明細書中の他の箇所に定義されるとおりである）
から選択される、式で示される縮合二環、又はその立体異性体である。
幾つかの態様では、Ｒ９は、
Figure 0007178357000071
から選択される。
このような態様では、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ＣＮ、Ｃ１－４アルデヒド、Ｃ１－４ケトン、－Ｓ－Ｃ１－４ハロアルキル、置換又は非置換の５～６員のヘテロアリール、置換又は非置換の４～６員のヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換のＣ５－６アリールから選択される。各ｕは、独立して、０、１、２及び３から選択される。幾つかの態様では、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１ハロアルコキシ及びＣ１アルコキシから選択される。
幾つかの態様では、Ｒ９は、
Figure 0007178357000072
Figure 0007178357000073

から選択される。
幾つかの縮合二環の態様では、Ｂは：
Figure 0007178357000074
Figure 0007178357000075

Figure 0007178357000076

Figure 0007178357000077

Figure 0007178357000078

並びにそれらの立体異性体から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは、以下：
Figure 0007178357000079
並びにそれらの立体異性体から選択される。
幾つかの態様では、Ｂは：
Figure 0007178357000080
並びにそれらの立体異性体から選択される。
幾つかの縮合二環の態様では、Ｂは、
Figure 0007178357000081
である。各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル及び－ＣＮから選択される。ｖは、０、１又は２である。幾つかの態様では、Ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、メチル、Ｃ１ハロアルキル及び－ＣＮから選択される。幾つかのこのような態様では、Ｂは、
Figure 0007178357000082
である。
幾つかの態様では、式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び立体異性体は、以下：
Figure 0007178357000083
Figure 0007178357000084

Figure 0007178357000085

Figure 0007178357000086

Figure 0007178357000087

Figure 0007178357000088

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Figure 0007178357000092

Figure 0007178357000093

Figure 0007178357000094

Figure 0007178357000095

Figure 0007178357000096

Figure 0007178357000097

から選択される。
幾つかの態様では、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、以下：
Figure 0007178357000098
Figure 0007178357000099

Figure 0007178357000100

Figure 0007178357000101

Figure 0007178357000102

Figure 0007178357000103

Figure 0007178357000104

Figure 0007178357000105

Figure 0007178357000106

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Figure 0007178357000113

Figure 0007178357000114

Figure 0007178357000115

Figure 0007178357000116

から選択される立体異性体である。
幾つかの態様では、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、以下：
Figure 0007178357000117
から選択される立体異性体である。
本発明の別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた１個以上の原子を該化合物内に有することによって同位体標識される。このような同位体標識（即ち、放射標識）された式Ｉで示される化合物は、本発明の範囲内であると考慮される。式Ｉで示される化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉであるが、これらに限定されない。これら同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネルにおける作用部位若しくは作用機序、又はイオンチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）における薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、該化合物の有効性の決定又は測定を支援するのに有用である。特定の同位体標識された式Ｉで示される化合物（例えば、放射性同位体を取り込むもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム（即ち、３Ｈ）及び炭素－１４（即ち、１４Ｃ）は、取り込みが容易であり、そして、検出手段が準備されていることを考慮して、この目的のために特に有用である。例えば、式Ｉで示される化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮され得る。
ジュウテリウム（即ち２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与必要量の低減等を与えることができる。
陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（PET）試験において有用であり得る。同位体標識された式Ｉで示される化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術によって、又は既に使用されている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、後述の実施例に記載のものと同様のプロセスによって調製することができる。
別の実施態様では、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉに係る化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生物学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れた場合、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
本発明のプロドラッグは、リン酸塩、リン酸エステル、アルキルリン酸塩、アルキルリン酸エステル、アシルエーテル、又は以下で論じる他のプロドラッグ部分を含み得る。幾つかの実施態様では、該プロドラッグ部分は、
Figure 0007178357000118
である。
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸の基に共有結合している場合である。該アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert－ブチルグリシンも含む。
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、該ヒドロキシ基を、これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、アミノ酢酸ジメチル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルの基等に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカーボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルのように、ヒドロキシル基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、ここで、アシル基は、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸の官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基は、上記のとおりアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１－６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１－６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１－６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ１－４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ－アミノアシル、又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル等の基により置き換えることを含み、各アルファ－アミノアシル基は、独立して、天然のＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１－６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られる基）から選択される。
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。これらはそれぞれ、参照により具体的に本明細書中に援用される。
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用する場合、「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して産生された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られてもよい。
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間～３０時間）放置し、そして、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS又はNMRの分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想到される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内であることが意図される。
医薬組成物及び投与
上に提供された化合物（それらの、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを含む）のうちの１つ以上に加えて、本発明は、式Ｉで示される化合物又は／及びその実施態様と少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために用いることができる。
用語「組成物」とは、本明細書中で使用する場合、指定の成分を指定の量含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
一実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様、及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、これらの薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグ）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物又は医薬を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様、及び式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含む組成物を、それを必要としている患者（例えば、ヒト患者）へ投与することを提供する。
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の有効量は、このような考慮事項によって決定され、そして、例えば疼痛等の非所望の疾患又は障害を予防又は処置するために必要に応じてＴＲＰＡ１活性を阻害するのに必要な最低量である。例えば、このような量は、正常細胞又は哺乳類全身に対して毒性のある量を下回り得る。
一例では、１用量当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療的に有効な量は、１日当たり約０．０１～１００mg/kg、代替的には、例えば約０．１～２０mg/kg（患者の体重）の範囲であり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は０．３～１５mg/kg/日である。一日用量は、特定の実施態様では、単一の一日用量として若しくは１日に２～６回の分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約７mg～約１，４００mgである。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整してもよい。該化合物は、１日当たり１～４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与してもよい。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してもよい。このような組成物は、医薬調製物において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤及び更なる活性剤を含有していてもよい。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、並びに、病巣内への投与（局所処置が望ましい場合）を含む、任意の好適な手段によって投与してもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼球内、病巣内又は皮下への投与を含む。
式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia：Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington：The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia：Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、洗礼された体裁の薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために、又は医薬製品（即ち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルのアルコール；例えば、メチル又はプロピルのパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；例えば、血清アルブミン、ゼラチン若しくはイムノグロブリン等のタンパク質；例えば、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；例えばEDTA等のキレート剤；例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖類；例えば、ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Zn－タンパク質錯体）；並びに／又は、例えば、TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）は、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル、及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）に封入してもよい。このような技術は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに開示されている。用いられる特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であると当業者によって認められている（GRAS）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）等、及びこれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である。
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－エチル－Ｌ－グルタマートとのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン－酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、例えばLUPRON DEPOT（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第１３３，９８８号明細書）を含む。また、徐放性組成物は、リポソームに封入された化合物も含み、これは、自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号明細書及び同第４，５４４，５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第１０２，３２４号明細書)。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超コレステロールである小さな（約２００～８００オングストローム）単層（unilamelar）型のものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
一例では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のpHは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、好ましくは、約３～約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、pH５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管してもよい。
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、それぞれが所定の量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の個別の単位として調製することができる。
圧縮錠剤は、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、任意でコーティングするか又は刻み目をつけてもよく、そして、任意で該錠剤から活性成分が遅延放出又は制御放出されるように製剤化してもよい。
経口使用のために、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物の製造について当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そして、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含む１つ以上の剤を含有していてもよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、消化管における崩壊及び吸収を遅延させることによってより長期間にわたって持続的に作用させるためにマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を単独で又はワックスと共に使用してもよい。
好適な経口投与形態の例は、ラクトース無水物 約９０～３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５～４０mg、ポリビニルピロリドン（PVP）K30 約５～３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１～１０mgが配合された、本発明の化合物 約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgを含有する錠剤である。まず、粉末状成分を一緒に混合し、次いで、PVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してもよい。エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物 ５～４００mgを好適な緩衝剤溶液（例えば、リン酸緩衝液）中に溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウム等の塩）を添加することによって調製することができる。不純物及び夾雑物を除去するために、例えば０．２マイクロメートルのフィルタを用いて該溶液を濾過してもよい。
眼、又は他の外部組織（例えば、口及び皮膚等）を処置する場合、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５～２０％w/wの量の活性成分を含有する局所の軟膏剤又はクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、活性成分をパラフィン性又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用してもよい。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に製剤化してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにこれらの混合物等の、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール）を含んでいてもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は透過を促進する化合物を含んでいてもよい。このような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連するアナログを含む。
局所製剤については、処置される末梢ニューロンに隣接している標的領域（例えば、皮膚表面、粘膜等）に、有効な量の本発明に係る医薬組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に、処置される領域、診断、予防又は治療のいずれに用いられるか、症状の重篤度、及び使用される局所ビヒクルの性質に依存して、塗布１回当たり本発明の化合物 約０．０００１mg～約１ｇの範囲である。好ましい局所調製物は、軟膏基剤 １cc当たり活性成分 約０．００１～約５０mgを用いる軟膏剤である。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化してもよい。このような組成物は、例えば、支持材、活性化合物リザーバ、コントロール膜、リニア又はコンタクト型の粘着材を含む。このような経皮パッチは、必要に応じて、本発明の化合物の継続パルス送達又はオンデマンド送達を提供するために使用することもできる。
製剤は、単位用量又は多用量用の容器（例えば、密閉されたアンプル及びバイアル）にパッケージ化してもよく、そして、使用直前に注射用の無菌液体担体（例えば、水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射用の液剤及び懸濁剤は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書中に上記したとおりの一日用量若しくは単位一日サブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）が容易に脳に導入され得る。血液脳関門がインタクトのままである場合、これらに限定されるものではないが、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含む、該血液脳関門を超えて分子を輸送するための当技術分野において公知のアプローチが幾つか存在する。
血液脳関門を超えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994）、及び送達デバイスの脳への移植（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及びGliadel Wafers（商標）, Guildfordを参照を含むが、これらに限定されない。
前記関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び透過処理（例えば、ブラジキニン又は透過化剤Ａ－７による）（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号明細書、同第５，２６８，１６４号明細書、同第５，５０６，２０６号明細書、及び同第５，６８６，４１６号明細書を参照）を含むが、これらに限定されない。
血液脳関門を超えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質に基づく方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合するリポソームに式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照）において式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
血液脳関門を超えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法は、グルココルチコイドブロッカーを用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書、及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照）；式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号明細書を参照）を含むが、これらに限定されない。
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、前記化合物は、CNSの液貯留部（fluid reservoirs）に注入することによって継続的に投与することができるが、ボーラス注入も許容可能である。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよいし、他の方法でCNS若しくは髄液に導入してもよい。投与は、留置カテーテル、及びポンプ等の継続投与手段を用いることによって実施してもよいし、例えば、徐放性ビヒクルを脳内移植等の移植によって投与してもよい。より具体的には、該阻害剤は、慢性埋め込みカニューレを通して注入してもよいし、浸透圧ミニポンプの補助を受けて慢性的に注入してもよい。皮下ポンプが利用可能であり、それは脳室に小さなチューブを通してタンパク質を送達する。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、そして、外科的介入なしでそれらの送達速度を設定することができる。好適な投与プロトコール、及び皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた継続的な脳室内注入を含む送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2：143, 1987に記載されているとおり、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動性アゴニストを、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
適応症及び処置方法
本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。このような疾患及び病態は、疼痛（急性、慢性、炎症性又は神経因性の疼痛）；そう痒又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱又は体温調節の他の障害；気管・気管支又は横隔膜の機能不全；消化器又は尿路の障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳの低酸素状態に関連する障害を含むが、これらに限定されない。
具体的な実施態様では、本発明の化合物は、疼痛（これらに限定されるものではないが、特に、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）を処置するために投与することができる。特定の種類の疼痛は、疾患又は障害と考えられ得るが、他の種類は、様々な疾患又は障害の症状と考えられ得、そして、疼痛は、様々な病因を含み得る。本発明に係るＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な疼痛の例示的な種類は、変形性関節症、回旋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照）、線維筋痛、偏頭痛及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛（sinus headache）、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯の外傷、抜歯、歯性感染、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺傷又は咬傷、筋骨格障害、骨折（bony fractures）、靱帯のねんざ、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、ジャンパー膝（patellar tendonitis）、反復性緊張外傷、筋・筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、むち打ち症、膀胱痙攣、胃腸管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿管仙痛（urethral colic）、腎仙痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、肛門裂傷、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び性器の感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、打撲傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後痛、末梢性ニューロパシー、中枢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、急性ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根障害（gradiculopathy）、HIV関連ニューロパシー、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部、胸部又は腰髄の神経根症、腕神経叢障害、腰神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径部神経痛、知覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、ガン（例えば、溶骨性肉腫を含むガンによって、放射線若しくは化学療法によるガンの処置によって、又はガンに関連する神経若しくは骨の病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照）、或いは骨破壊痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31参照））、感染症又は代謝性疾患に、関連するか、由来するか又は引き起こされる疼痛を含む。更に、該化合物は、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘導性疼痛（並びに、咳嗽、流涙及び気管支痙攣等の、カプサイシンによって誘導される他の症候性病態）等の疼痛適応症を処置するために用いてもよい。
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、皮膚科的又は炎症性の障害等の様々な原因に由来し得るそう痒を処置するために投与してもよい。
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、腎疾患又は肝胆汁性障害、免疫障害、薬物反応、及び未知の／特発性の病態からなる群から選択される障害を含む炎症性障害を処置するために投与してもよい。本発明の剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（IBO）、クローン病及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20；Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39；Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びに、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎及び脈管炎を含む炎症の心血管症状を含む。
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与してもよい。このような障害は、例えば、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏及び偶発性眩暈を含む。
例えば、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫応答（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳嗽（例えば、急性若しくは慢性の咳嗽、又は胃食道逆流性疾患による刺激によって引き起こされる咳嗽；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫及び吃逆（しゃっくり）を含む、気管・気管支及び横隔膜の機能不全を処置するために投与してもよい。
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、例えば、膀胱の過活動、炎症性痛覚過敏、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、鼓腸、膀胱痙攣、尿意切迫、便意切迫及び切迫性尿失禁等の、消化器及び尿路の障害を処置するために投与してもよい。
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、CNSへの血流低下又はCNSの低酸素状態に関連する障害を処置するために投与してもよい。このような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性の卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積、周産期仮死、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む。
他の実施態様では、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性を通して媒介される他の疾患、障害又は病態、例えば、不安；学習又は記憶の障害；眼関連障害（例えば、緑内障、視力喪失、眼圧上昇及び結膜炎）；禿頭症（例えば、発毛を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリンの感受性若しくは分泌によって媒介される糖尿病の病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制を通して）；消化不良；胆石仙痛；腎仙痛；膀胱痛症候群；食道の炎症；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（例えば、クラゲ、クモ又はスティングレイの毒物注入を含む、海産物、ヘビ又は昆虫の刺傷又は咬傷）を処置するために投与してもよい。
１つの具体的な実施態様では、本発明の化合物は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、炎症痛、そう痒、咳嗽、喘息又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。
別の実施態様では、本発明は、神経因性疼痛又は炎症痛を処置する方法であって、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
別の実施態様では、本発明は、医学療法において使用するための、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
別の実施態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、呼吸器障害を処置又は予防するための、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
別の実施態様では、本発明は、呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
別の実施態様では、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置する方法であって、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法であって、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩をＴＲＰＡ１と接触させることを含む、方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置又は予防するための、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
別の実施態様では、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法であって、本明細書中に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は病態は、喘息である。
併用療法
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、１つ以上の本発明の他の化合物若しくは１つ以上の他の治療剤と共に、又はこれらの任意の組み合わせとして有用に併用することができる。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、以下を含む他の処置剤と同時に、逐次的に又は別個に併用投与してもよい：
麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン。
非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（acetomeniphen）及びサリチル酸エステル（例えば、アスピリン）。
非ステロイド系抗炎症性薬（NSAID）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク。
抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロアート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン。
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（despramine）、イミプラミン及びノルトリプチリン。
COX-2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ。
アルファ－アドレナリン作用剤、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル及び４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタンスルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノール－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン。
バルビツール系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（theamylal）及びチオペンタール。
タキキニン（NK）アンタゴニスト、特に、NK－３、NK－２又はNK－１のアンタゴニスト、例えば、（ａＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［１，４］ジアゾシノ［２，１－ｇ］［１，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３－［［２－メトキシ５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）。
コールタール鎮痛剤、例えば、パラセタモール。
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン。
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン及びベンラファクシン デュロキセチン神経弛緩剤、鎮静剤／抗不安薬。
二重セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファクシン、ベンラファクシン代謝物Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル。
５－ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン。
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト。
局所麻酔薬、例えば、メキシレチン及びリドカイン。
コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン。
抗不整脈薬（Antiarrhythimics）、例えば、メキシレチン及びフェニトイン。
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム。
カンナビノイド。
バニロイド受容体のアゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（resinferatoxin））又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）。
鎮痛剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラルフェナゾン。
抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン系薬。
抗うつ薬、例えば、ミルタザピン。
局所薬、例えば、リドカイン、カプサシン（capsacin）及びレシニフェロトキシン（resiniferotoxin）。
筋弛緩薬、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフェナジン（orphrenadine）。
抗ヒスタミン剤又はＨ１アンタゴニスト。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト。
５－ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト。
ＰＤＥＶ阻害剤。
Tramadol（登録商標）。
コリン作動性（ニコチン性（nicotinc）鎮痛剤。
アルファ－２－デルタリガンド。
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト。
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト。
５－リポキシゲナーゼ阻害剤。
５－ＨＴ３アンタゴニスト。
本明細書中で使用する場合、「併用」とは、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は並び替えを指す。そうではないと文脈が明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を１つ以上の治療剤とを同時に又は逐次的に送達することを含み得る。そうではないと文脈が明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の投与形態と別の治療剤の投与形態との併用を含み得る。そうではないと文脈が明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の投与経路と別の治療剤の投与経路との併用を含み得る。そうではないと文脈が明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の製剤と別の治療剤の製剤との併用を含み得る。投与形態、投与経路及び医薬組成物は、本明細書中に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
式Ｉで示される化合物の一般的な調製
これら化合物の調製において用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又は例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons：New York, 1991, Volumes 1-40等の参考文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、そして、これら合成反応スキームの様々な変形が、なされ得るし、本願に含まれる開示を参照する当業者に示唆される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、これらに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来の技術を用いて単離及び精製してもよい。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
特定の例示的な実施態様について本明細書中に描写及び記載するが、本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載されている方法に従って及び／又は当業者が利用可能な方法によって、適切な出発物質を用いて調製することができる。
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって、及び／又は逆相分取HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）によって、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィーによってのいずれかで精製してもよい。特に記載しない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.製）において、ISCO又はSiliCycle製のプレパックシリカゲルカートリッジを用いて実行してもよい。逆相分取HPLCは、（１）Polaris C-18 ５μMカラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD ５μMカラム（１９×１５０mm）を用いて実施してもよい。超臨界流体クロマトグラフィーは、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM又は（３）１５cm×２１．２cm、５μM等のカラム寸法を有する、Chiral Technologies製の充填カラムChiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD又はChiralcel OJを用いて実行してもよい。
質量分析（ＭＳ）は、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15質量分析計又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu LCMS 2020質量分析計を用いて実施してもよい。質量スペクトルデータは、一般的に、特に指定しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳのデータは、示されている場合、特定の中間体又は化合物について提供する。
核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）は、（１）Bruker AV III 300 NMR分光計、（２）Bruker AV III 400 NMR分光計又は（３）Bruker AV III 500 NMR分光計を用いて実施してもよく、そして、テトラメチルシランを参照としてもよい。ＮＭＲデータは、示されている場合、特定の中間体又は化合物について提供する。
空気感受性試薬の関与する全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。特に指定しない限り、試薬は、商業的供給元から入手したまま用いた。
実施例１：７－メチル－１－（（３－（（trans）－３－フェニルシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（実施例化合物１）の調製
実施例１の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000119
工程１：３－フェニルシクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000120
ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．６５mmol）及びＤＩＰＥＡ（７９７μL、４．５６mmol）を、０℃で、３－フェニルシクロブタンカルボン酸（５３６mg、３．０４mmol）のＤＣＭ（１５mL）中溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いてアンモニア（ＭｅＯＨ中 ７Ｍ）（８６９μL、６．０８mmol）を加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター（rotavap）で濃縮し、シリカに吸着させ、そして３０～８０％（３：１ ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０２mg、収率１１３％）を白色の固体として得た。
工程２：３－フェニルシクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000121
塩化ホスホリル（３４０μL、３．６２mmol）を、０℃で、３－フェニルシクロブタンカルボキサミド（５７５．８mg、３．２９mmol）及びトリエチルアミン（９２５μL、６．５７mmol）のＤＣＭ（１１mL）中溶液に加えた。次に、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ及び水で順次洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、０～５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５４mg、収率６８％）を澄明な油状物として得た。
工程３：Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニルシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000122
３－フェニルシクロブタンカルボニトリル（３５４mg、２．２５mmol）とヒドロキシルアミン（水中 ５０質量％）（１．３８mL、２２．５０mmol）とのＥｔＯＨ（５．６mL）中混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ中に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体（４１５mg、収率９７％）として得た。
工程４：Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－フェニルシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000123
クロロアセチルクロリド（２２５μL、２．８３mmol）を、Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニル－シクロブタンカルボキシアミジン（４１５mg、２．１８mmol）のアセトン（１５mL）中溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粗製の白色の固体（５１７mg、収率８９％）として得た。
工程５：５－（クロロメチル）－３－（３－フェニルシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000124
Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－フェニルシクロブタンカルボキシイミドアミド（５１７mg、１．９４mmol）と４Åモレキュラーシーブとのトルエン（１３mL）中混合物を、密閉管中、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、０～５０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３３０mg、収率６８％）を澄明な油状物として得た。
工程６：７－メチル－１－（（３－（（trans）－３－フェニルシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000125
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（７６．９mg、０．４９mmol）、５－（クロロメチル）－３－（３－フェニルシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール（１１０mg、０．４４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８９．０mg、０．８８mmol）及びＴＢＡＩ（１６．７mg、０．０４mmol）のＤＭＦ（１．５mL）中混合物を、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＣＯ２中、４０％の０．１％水酸化アンモニウム（メタノール中）でＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－３カラムを用いるＳＦＣにより更に精製して、標題化合物（３５．５mg、収率２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３６３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 4H)。
実施例２及び３：７－メチル－１－［［３－［rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ａＳ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン及び７－メチル－１－［［３－［rac－（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物２及び３）の調製
実施例２及び３の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000126
工程１：１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000127
Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２ｇ、４．５２mmol）を、窒素下、０℃で、１Ｈ－インデン（１０ｇ、８６．００mmol）、２－ジアゾ酢酸エチル（２０ｇ、１７５．３０mmol）のエーテル（５０mL）中溶液に加えた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（２．２３ｇ、１３％）を黄色の固体として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝２０２
工程２：１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボン酸の調製
Figure 0007178357000128
標題化合物を、実施例２２、工程２と類似の方法で、１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボン酸エチル及び水酸化リチウムから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ－］ １７３。
工程３：１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000129
標題化合物を、実施例２２、工程３と類似の方法で、１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボン酸から、黄色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １７４。
工程４：１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボニトリル（transラセミ体）の調製
Figure 0007178357000130
cis／trans混合物を、実施例２２、工程４と類似の方法で、１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボキサミド及びＴＦＡＡから調製した。次に、cis／trans混合物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムにより分離して、trans混合物を白色の固体として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ １５５。
工程５：（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボキシイミドアミド（transラセミ体）の調製
Figure 0007178357000131
標題化合物を、実施例２２、工程５と類似の方法で、１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボニトリル（transラセミ体）及びＮＨ２ＯＨ．Ｈ２Ｏから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８９。
工程６：（Ｅ）－［１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－イル（アミノ）メチリデン］アミノ ２－クロロアセタート（transラセミ体）の調製
Figure 0007178357000132
標題化合物を、実施例２２、工程６と類似の方法で、（Ｅ）－Ｎ＿ヒドロキシ（ydroxy）－１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－カルボキシイミドアミド（transラセミ体）及び２－クロロアセチルクロリドから、黄色の油状物として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６５。
工程７：３－［１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（transラセミ体）の調製
Figure 0007178357000133
標題化合物を、実施例２２、工程７と類似の方法で、（Ｅ）－［１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－イル（アミノ）メチリデン］アミノ ２－クロロアセタート（transラセミ体）から、油状物として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］２４７。
工程８：７－メチル－１－［［３－［rac－（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン及び７－メチル－１－［［３－［rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ａＳ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000134
３－［１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（transラセミ体）（１００mg、０．４０mmol）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL）、ＴＢＡＩ（２０mg、０．０５mmol）、炭酸カリウム（１８０mg、１．３０mmol）及び７－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン（６１．５mg、０．４０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、固体を濾別した。濾液を、３０分かけて５％から９５％に増加するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/LＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムにより精製した。これが、１１０mgのラセミ混合物をもたらした。次に、ラセミ混合物を以下の条件［カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ ２＊２５cm；移動相、ＭＴＢＥ及びエタノール（０％～５０．０％エタノール２８分間）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４nm］でキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。最終生成物についての立体化学は、任意に割り当てられた。
実施例２、鏡像異性体２（４４．２mg）：白色の固体；保持時間＝７．１９分（ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ Ｓｉｚｅ、０．４６＊１５cm；３um；移動相、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ml／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３６１；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.53 (t, J = 3.6 Hz, 1H)。
実施例３、鏡像異性体１（４２．１mg）：白色の固体；保持時間＝５．３６分（ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ Ｓｉｚｅ、０．４６＊１５cm；３um；移動相、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ml／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３６１；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H)。
実施例４：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－トリフルオロメトキシ）フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物４）の調製
実施例４の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000135
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－カルバモイル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの合成
Figure 0007178357000136
１００mLの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２４mL）中の（１Ｓ，５Ｒ）－３－tert－ブトキシカルボニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（２．００ｇ、８．８０mmol、１当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ、１０．６mmol、１．２当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４３ｇ、１０．６mmol、１．２当量）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８６mL、１０．６mmol、１．２当量）を滴加し、次に反応物を０℃まで冷却した。次に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２．０Ｍ溶液（１９．９mL、３９．８mmol）を、該溶液に滴加し、反応物を室温で４時間撹拌した。４時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＤＣＭで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中 １０％ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，５Ｒ）－６－カルバモイル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルを白色の結晶質固体（１．５６１ｇ、収率７８％）として得た。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－シアノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの合成
Figure 0007178357000137
５０mLの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１７mL）中の（１Ｓ，５Ｒ）－６－カルバモイル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（１．００ｇ、４．４２mmol、１当量）及びシアヌル酸（８１５mg、４．４２mmol、１当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応物を水で希釈し、そしてｉ－ＰｒＯＡｃで３回抽出した。次に、有機層を水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，５Ｒ）－６－シアノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルを澄明な黄色の油状物として得、これを経時的に結晶化した（８７９mg、収率９６％）。
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの合成
Figure 0007178357000138
６－シアノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（５００mg、２．４mmol、１当量）のＭｅＯＨ（１０mL）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０．２mg、３．６mmol、１．５当量）、続いてＮａＨＣＯ３（１．０ｇ、１２．０mmol、５当量）を加え、反応混合物を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭで更に洗浄した。次に、濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（５５８．５mg、９６％）を得た。
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）カルバムイミドイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの合成
Figure 0007178357000139
６－［（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（５５８．５mg、２．３mmol、１当量）のアセトン（１５mL）中溶液に、クロロアセチルクロリド（０．１９mL、２．４mmol、１．０５当量）をゆっくりと滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物を白色の泡状物（４６８．３mg、６４％）として得た。
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの合成
Figure 0007178357000140
丸底フラスコに、６－［（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセチル）オキシカルバムイミドイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（４６８．３mg、１．５mmol、１当量）、続いてトルエン（２０mL）を加え、dean-stark装置を取り付け、そして混合物を１２５℃まで３時間加熱した。次に、室温まで冷やした。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得、それを経時的に凝固させた（３７６．４mg、８５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.61 (s, 2H), 3.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.97 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（７－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの調製
Figure 0007178357000141
７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オン（６４０mg、４．２６mmol）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（１．４１ｇ、４．６９mmol）、炭酸セシウム（４．１７ｇ、１２．８mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５７mg、０．４２６mmol）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４３mL）の混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷やし、水で希釈し、そしてｉ－ＰｒＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中、３：１ ＭｅＯＨ：ｉ－ＰｒＯＡｃ（３０分かけて１０％～８０％）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．４３ｇ、８１％）を淡黄色の固体として得た。
工程７：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩の調製
Figure 0007178357000142
ＤＣＭ（２４mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（７－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（１．４３ｇ、３．４５mmol）と１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸（６mL）との混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（１．１５ｇ、９６％）を白色の結晶質固体として得た。
工程８：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－トリフルオロメトキシ）フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000143
１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）を含有する密閉管に、１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９２．６mg、０．３８４mmol）、炭酸セシウム（３１３mg、０．９６１mmol）、クロロ－（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）－メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（２６．７mg、０．０３２０mmol）及び１，４－ジオキサン（１．２mL）を加えた。反応バイアルのヘッドスペースをＮ２で１０秒間フラッシュし、密閉し、次に溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカのプラグに通して濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、アセトニトリル中、３０％の０．１％水酸化アンモニウム（水中）でGemini-NX C18 Columnを用いるＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色の結晶質固体（２８．４mg、収率１９％）として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４７４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例５：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，５－ジクロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物５）の調製
Figure 0007178357000144
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－３，５－ジクロロベンゼン（８６．８mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（１９．０mg、収率１３％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４５８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.99 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例６：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物６）の調製
Figure 0007178357000145
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９２．６mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（２７．４mg、収率１８％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４７４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 - 6.53 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例７：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物７）の調製
Figure 0007178357000146
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（６７．２mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（５．８mg、収率５％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 6.63 - 6.48 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.19 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例８：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物８）の調製
Figure 0007178357000147
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（８５．７mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（３５．５mg、収率２４％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４５６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 - 6.96 (m, 2H), 6.43 (ddd, J = 7.3, 4.7, 2.1 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例９：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物９）の調製
Figure 0007178357000148
工程１：３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000149
（４－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（２－Ｍｅ－ＴＨＦ中 １Ｍ）（１４．４mL、１４．３５mmol）を、Ｎ２下、－７８℃で、３－オキソシクロブタンカルボン酸エチル（２．００ｇ、１４．０７mmol）のＴＨＦ（１８mL）中溶液に滴加した。反応物を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカに吸着させ、０～５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．９５ｇ、収率５４％）を澄明な油状物として得た。
工程２：３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000150
３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－シクロブタンカルボン酸エチル（５５１mg、２．１６mmol）の、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ）（５．４mL、３７．８６mmol）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標題化合物（４６９．４mg、収率９６％）を粗製の白色の固体として得た。
工程３：３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000151
標題化合物を、実施例１、工程２と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキサミドから調製した。
工程４：３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’，３－ジヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000152
標題化合物を、実施例１、工程３と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリルから調製した。
工程５：（Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000153
標題化合物を、実施例１、工程４と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’，３－ジヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドから調製した。
工程６：３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（４－クロロフェニル）シクロブタノールの調製
Figure 0007178357000154
標題化合物を、実施例１、工程５と類似の方法で、（Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドから調製した。
工程７：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000155
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（４－クロロフェニル）シクロブタノール及び５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (td, J = 9.5, 2.6 Hz, 2H)。
実施例１０：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１０）の調製
Figure 0007178357000156
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（４－クロロフェニル）シクロブタノール及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.41 - 3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 5H), 2.65 - 2.52 (m, 2H)。
実施例１１：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１１）の調製
Figure 0007178357000157
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（４－クロロフェニル）シクロブタノール及びピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H)。
実施例１２：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物１２）の調製
Figure 0007178357000158
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（８５．７mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（２３．６mg、収率１６％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４５６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例１３：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物１３）の調製
Figure 0007178357000159
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（８４．０mg、０．２４０mmol）及び３－ブロモアニソール（５３．９mg、０．２８８mmol）から、白色の結晶質固体（１１．８mg、収率１２％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.00 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例１４及び１５：５－メチル－３－［［３－［rac－（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン及び５－メチル－３－［［３－［rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ａＳ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（実施例化合物１４及び１５）の調製
Figure 0007178357000160
標題化合物を、実施例２及び３、工程８と類似の方法で、３－［１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び５－メチル－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（transラセミ体）から調製した。最終生成物についての立体化学は、任意に割り当てられた。
実施例１４、鏡像異性体２：白色の固体；保持時間＝６．１２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ－３ Ｓｉｚｅ：０．４６＊１０cm；３um、移動相：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ml／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H),7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m,1H), 2.90 - 2.88 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 1.60 (t, J = 2.8 Hz, 1H)。
実施例１５、鏡像異性体１：白色の固体；保持時間＝３．３４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ－３ Ｓｉｚｅ：０．４６＊１０cm；３um、移動相：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ml／分）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.89 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 1.60 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例１６：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物１６）の調製
Figure 0007178357000161
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－３－フルオロベンゼン（６７．２mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（２７．７mg、収率２１％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 - 6.30 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.01 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例１７：３－（（３－（（trans）－３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１７）の調製
実施例１７の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000162
工程１：３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000163
トリエチルシラン（４．６mL、２８．００mmol）を、０℃で、３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－シクロブタンカルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．７mmol）のＴＦＡ（６．７mL）中溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をｉＰｒＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解した。水層をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカに吸着させ、０～４０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０３ｇ、収率９２％）を澄明な油状物として得た。
工程２：３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000164
標題化合物を、実施例９、工程２と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルから調製した。
工程３：３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000165
標題化合物を、実施例１、工程２と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミドから調製した。
工程４：３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000166
標題化合物を、実施例１、工程３と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルから調製した。
工程５：Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000167
標題化合物を、実施例１、工程４と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドから調製した。
工程６：５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000168
標題化合物を、実施例１、工程５と類似の方法で、Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボキシイミドアミドから調製した。
工程７：３－（（３－（（trans）－３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000169
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４０８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 3.73 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 4H)。
実施例１８：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物１８）の調製
Figure 0007178357000170
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（８４．０mg、０．２４０mmol）及び３－ブロモピリジン（４５．５mg、０．２８８mmol）から、白色の結晶質固体（３３．０mg、収率３５％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.5, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.04 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例１９及び２０：５－メチル－３－［［３－［rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ａＳ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン及び５－メチル－３－［［３－［rac－（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－１－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（実施例化合物１９及び２０）の調製
全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000171
標題化合物を、実施例２及び３、工程８と類似の方法で、３－１Ｈ，１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ－シクロプロパ［ａ］インデン－１－イル－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（transラセミ体）及び５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。最終生成物についての立体化学は、任意に割り当てられた。
実施例１９、鏡像異性体１：白色の固体；保持時間＝３．３４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、サイズ：０．４６＊１０cm；３um、移動相：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ml／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７２；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 1.59 (s, 1H)。
実施例２０、鏡像異性体２：白色の固体；保持時間＝４．７１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ－３、サイズ：０．４６＊１０cm；３um、移動相：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ml／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７２；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 1.59 (t, J = 3.0 Hz, 1H)。
実施例２１：１－（（３－（（trans）－３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（実施例化合物２１）の調製
実施例２１の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000172
工程１：１－（（３－（（trans）－３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000173
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：３９７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 4H)。
実施例２２：６－メチル－７－オキソ－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－カルボニトリル（実施例化合物２２）の調製
実施例２２の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000174
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000175
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチル（１ｇ、５．２１mmol）、ヨードベンゼン（１．１ｇ、５．３９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｇ、１５．３４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５００mg、０．５４mmol）、Ｓｐｈｏｓ（６５０mg、１．５８mmol）及びトルエン（１０mL）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol／L ＮＨ４ＨＣＯ３、５％～９５％、３０分かけて）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１．２ｇ、９９％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３２。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸の調製
Figure 0007178357000176
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチル（１．２ｇ、５．１８mmol）、メタノール（２０mL）、水（４mL）及び水酸化リチウム（２４８．５mg、１０．３７mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。該溶液のｐＨ値を、希ＨＣｌ水溶液で４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮した。これが、標題化合物（３１０mg、２９％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］２０４。
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000177
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（３００mg、１．４７mmol）、アミン塩酸塩（３９５．２mg、７．３８mmol）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL）、ＨＡＴＵ（８４４．１mg、２．２２mmol）及びＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０．０５mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol／L ＮＨ４ＨＣＯ３、５％～９５％、３０分かけて）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３００mg、粗）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］２０３。
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000178
ＴＦＡＡ（６２５．８mg、２．９８mmol）を、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（３００mg、１．４８mmol）、ジクロロメタン（１５mL）及びトリエチルアミン（６００mg、５．９２mmol）の溶液に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、そして真空下で濃縮した。これが、標題化合物（２８０mg、粗製）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］１８５。
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000179
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１００mg、０．５４mmol）、メタノール（３mL）、重炭酸ナトリウム（２２８．３mg、２．７１mmol）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１２．６mg、１．６２mmol）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。これが、標題化合物（１４０mg、粗）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２１８。
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000180
２－クロロアセチルクロリド（８０．５mg、０．７１mmol）を、０℃で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（１３０mg、０．５９mmol）のアセトン（５mL）中溶液に滴加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、８５％）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］２９４。
工程７：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000181
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（１５０mg、０．５１mmol）のトルエン（１０mL）中溶液を、油浴中、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、粗）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］２７６。
工程８：６－メチル－７－オキソ－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000182
５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（１１４．５mg、０．６５mmol）、ＴＢＡＩ（２０．１１mg、０．０５mmol）、炭酸カリウム（２２７．３mg、１．６４mmol）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、室温で５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％～９５％、３０分かけて）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４５．１mg、２０％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１５；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 3.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.24 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 1H)。
実施例２３：１－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（実施例化合物２３）の調製
実施例２３の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000183
工程１：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000184
Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（８３０μL、４．２７mmol）を、Ｎ２下、０℃で、３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－シクロブタンカルボン酸エチル（９８９mg、３．８８３mmol）のＤＣＭ（３９mL）中溶液に加えた。反応物を３時間かけて室温まで放温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭにおいて分配し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカに吸着させ、０～３０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９１９．４mg、収率９２％）を澄明な残留物として得た。
工程２：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000185
標題化合物を、実施例９、工程２と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボン酸エチルから調製した。
工程３：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000186
標題化合物を、実施例１、工程２と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボキサミドから調製した。
工程４：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000187
標題化合物を、実施例１、工程３と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボニトリルから調製した。
工程５：Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000188
標題化合物を、実施例１、工程４と類似の方法で、３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドから調製した。
工程６：５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000189
標題化合物を、実施例１、工程５と類似の方法で、Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボキシイミドアミドから調製した。
工程７：１－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000190
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１５．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 2H)。
実施例２４：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物２４）
実施例２４の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000191
工程１：３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000192
バイアルに、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル；塩酸塩（２０３mg、１．４０mmol）、クロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（１２７mg、０．１４mmol）及びリン酸三カリウム（potassium phosphate tribasic）（１．０８ｇ、４．９１mmol）を加えた。次に、バイアルを排気し、窒素で再充填（backfilled）した。次に、１，４－ジオキサン（３．０mL）、続いて３－ブロモクロロベンゼン（０．１８mL、１．５４mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を橙色の固体（１９７．８mg、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.45 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程２：（Ｚ）－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000193
３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１９７mg、０．９０mmol）のメタノール（１０mL）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４mg、１．３５mmol）、続いて重炭酸ナトリウム（３７８mg、４．５０mmol）を加え、反応混合物を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（２１０．０mg、９３％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。
工程３：（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000194
アセトン（１５mL）中の３－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシアミジン（２１０mg、０．８３mmol）に、クロロアセチルクロリド（０．０６９mL、０．８８mmol）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物を白色の固体（２２３mg、８１％）として得、これを次の工程でそのまま用いた。
工程４：５－（クロロメチル）－３－（３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000195
丸底フラスコに、（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（２２３mg、０．６８mmol）、続いてトルエン（１０mL）を加え、dean-stark装置を取り付け、そして混合物を３時間、１２５℃まで加熱し、次に室温まで冷やした。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得、それを経時的に凝固させた（９２mg、３３％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１１．１。
工程５：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000196
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（４４mg、０．２８mmol）、５－（クロロメチル）－３－［３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール（９１mg、０．２９mmol）、炭酸セシウム（２７２mg、０．８４mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０mg、０．０２８mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０mL）中混合物を２時間、６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の油状物として得た。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣで更に精製して、標題化合物（２５．９mg、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例２５：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物２５）
実施例２５の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000197
工程１：３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000198
バイアルに、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル；塩酸塩（２５０mg、１．７３mmol）、クロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（１５７mg、０．１７mmol）及びリン酸三カリウム（１．３２ｇ、６．０５mmol）を加えた。次に、バイアルを排気し、窒素で再充填した。次に、１，４－ジオキサン（３．５mL）、続いて４－ブロモクロロベンゼン（０．２３mL、１．９０mmol）を加え、そして反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を橙色の固体（２１７mg、５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 3.65 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.48 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程２：（Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000199
３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（２１７mg、１．００mmol）のメタノール（１０mL）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０３mg、１．４９mmol）、続いて重炭酸ナトリウム（４１６mg、４．９６mmol）を加え、反応混合物を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（１８７mg、７５％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。
工程３：（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000200
（Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（１８７mg、０．７４mmol）のアセトン（１５mL）中溶液に、クロロアセチルクロリド（０．０６２mL、０．７８mmol）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体（２２１mg、９１％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。
工程４：５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000201
丸底フラスコに、（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（２２１mg、０．６７mmol）、続いてトルエン（１０mL）を加え、dean-stark装置を取り付け、そして混合物を３時間、１２５℃まで加熱した。次に、室温まで冷やした。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得、それを経時的に凝固させた（１７３mg、５６％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１１．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.53 - 6.45 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.17 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程５：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000202
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（２２mg、０．１４mmol）、５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（４８mg、０．１５mmol）、炭酸セシウム（１３６mg、０．４２mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．１mg、０．０１４mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０mL）中混合物を３０分間、６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の油状物として得た。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（２．１mg、３．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.02 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例２６：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物２６）
実施例２６の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000203
工程１：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル塩酸塩の調製
Figure 0007178357000204
６－シアノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（４００mg、１．９mmol）のジクロロメタン（１２mL）中溶液に、１，４－ジオキサン（５mL、２０mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製の残留物（２７７mg、９９％）を続く工程でそのまま用いた。
工程２：３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000205
バイアルに、工程１からの粗製の３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル塩酸塩（２７７mg、１．９mmol）、クロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（１７４mg、０．１９mmol）及びリン酸三カリウム（１．４７ｇ、６．７１mmol）を加えた。次に、バイアルを排気し、窒素で再充填した。次に、１，４－ジオキサン（３．５mL）、続いてブロモベンゼン（０．２２mL、２．１１mmol）を加え、そして反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を橙色の固体（１９４mg、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.48 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程３：（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000206
３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１９４mg、１．０６mmol）のメタノール（１０mL）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０mg、１．５８mmol）、続いて重炭酸ナトリウム（４４３mg、５．２７mmol）を加え、反応混合物を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（１９６mg、８６％）を得た。
工程４：（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000207
Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシアミジン（１９６mg、０．９０mmol）のアセトン（１５mL）中溶液に、クロロアセチルクロリド（０．０７５mL、０．９５mmol）をゆっくりと滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体（２６４mg、９９％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。
工程５：５－（クロロメチル）－３－（３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000208
丸底フラスコに、［（Ｚ）－［アミノ－（３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチレン］アミノ］ ２－クロロアセタート（２８２mg、０．９６mmol）、続いてトルエン（１５mL）を加え、dean-stark装置を取り付け、そして混合物を３時間、１２５℃まで加熱し、次に室温まで冷やした。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得、それを経時的に凝固させた（１７３mg、６６％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７６．１。
工程６：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ ｒ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000209
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（２６mg、０．１６mmol）、５－（クロロメチル）－３－（－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（５０mg、０．１８mmol）、炭酸セシウム（１６１mg、０．４９mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（６．１mg、０．０１６mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０mL）中混合物を、３０分間、６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の油状物として得た。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（３２．３mg、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例２７：３－（（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物２７）の調製
実施例２７の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000210
工程１：Ｎ’－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000211
標題化合物を、実施例１、工程３と類似の方法で、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニトリルから調製した。
工程２：Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000212
標題化合物を、実施例１、工程４と類似の方法で、Ｎ’－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシイミドアミドから調製した。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000213
標題化合物を、実施例１、工程５と類似の方法で、Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシイミドアミドから調製した。
工程４：３－（（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000214
標題化合物を、実施例１と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：３６０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。
実施例２８：１－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（実施例化合物２８）の調製
Figure 0007178357000215
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（４－クロロフェニル）シクロブタノール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (quin, J = 9.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H)。
実施例２９：５－メチル－３－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（実施例化合物２９）の調製
実施例２９の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000216
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（５－メチル－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの調製
Figure 0007178357000217
標題化合物を、実施例４、工程６と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。
工程２：３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000218
標題化合物を、実施例４、工程７と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（５－メチル－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルから調製した。
工程３：５－メチル－３－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンの調製
Figure 0007178357000219
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、３－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン塩酸塩（１１５mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－４－クロロベンゼン（７３．５mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（４．０mg、収率３％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４３５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.65 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例３０：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物３０）の調製
Figure 0007178357000220
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び３－ブロモベンゾトリフルオリド（８６．５mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（４５．５mg、収率３１％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４５８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例３１：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物３１）の調製
Figure 0007178357000221
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び４－ブロモベンゾトリフルオリド（８６．５mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（３４．０mg、収率２３％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４５８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例３２：４－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［５－［（７－メチル－６－オキソ－プリン－１－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ベンズアルデヒド（実施例化合物３２）の調製
Figure 0007178357000222
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゼン（７９．５mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（２６．４mg、収率２０％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例３３：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［２－ナフチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物３３）の調製
Figure 0007178357000223
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び２－ブロモナフタレン（７９．６mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（４２．１mg、収率３０％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H)。
実施例３４：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［６－クロロ－３－ピリジル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物３４）の調製
Figure 0007178357000224
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び５－ブロモ－２－クロロピリジン（７３．９mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（９．２mg、収率７％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例３５：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［４－メトキシフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物３５）の調製
Figure 0007178357000225
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び４－ブロモアニソール（７１．９mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（６．９mg、収率５％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 6.63 - 6.45 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 3.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例３６：５－メチル－３－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（実施例化合物３６）の調製
実施例３６の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000226
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（５－メチル－４－オキソピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの調製
Figure 0007178357000227
標題化合物を、実施例４、工程６と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル及び５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。
工程２：３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン塩酸塩の調製
Figure 0007178357000228
標題化合物を、実施例４、工程７と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（５－メチル－４－オキソピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルから調製した。
工程３：５－メチル－３－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの調製
Figure 0007178357000229
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン塩酸塩（１１５mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－４－クロロベンゼン（７３．５mg、０．３８４mmol）から、白色の結晶質固体（９．２mg、収率７％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４３５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 - 8.89 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.65 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例３７：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物３７）の調製
Figure 0007178357000230
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２６．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)。
実施例３８：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物３８）の調製
Figure 0007178357000231
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２６．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 3H)。
実施例３９：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン－８－ｄ（実施例化合物８０）の調製
Figure 0007178357000232
８－ジュウテリオ－７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オン（３０mg、０．２０mmol）、５－（クロロメチル）－３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール（５８mg、０．２０mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５４mg、０．４０mmol）及びＴＢＡＩ（３mg、０．０１mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２８mg、収率３５％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４０９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例４０：１－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－クロロフェニル）ジフルオロメチル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物８１）の調製
実施例４０の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000233
工程１：３－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007178357000234
ＴＢＤＰＳＣｌ（１２．６３ｇ、４６．１０mmol）を、メチル－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（５．０ｇ、３８．４２mmol）及びイミダゾール（５．２３ｇ、７６．８４mmol）のジクロロメタン（４０mL）中溶液に室温で加え、溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（１４ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。
工程２：３－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 0007178357000235
３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタンカルボン酸メチル（１３．０ｇ、３５．２７mmol）及びＮａＯＨ（５Ｍ）（１４．１１mL、７０．５５mmol）のエタノール（５０mL）中溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１Ｍ）で７に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（１０ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。
工程３：３－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000236
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００mL）中の３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタンカルボン酸（１１．０ｇ、３１．０３mmol）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０５ｇ、６２．０６mmol）、ＤＩＥＡ（２０．０１ｇ、１５５．１４mmol）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（１７．７ｇ、４６．５４mmol）を数回に分けて加え、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭ／ＰＥ（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１ｇ、収率８９％）を得た。
工程４：（３－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）（３－クロロフェニル）メタノンの調製
Figure 0007178357000237
３－クロロフェニルマグネシウムブロミド（１１０．６７mL、５５．３３mmol）を、０℃で、３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド（１１．０ｇ、２７．６７mmol）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液に滴加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、ＰＥ／ＤＣＭ（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０．８ｇ、収率８６％）を帯緑色の油状物として得た。
工程５：（３－クロロフェニル）（３－ヒドロキシシクロブチル）メタノンの調製
Figure 0007178357000238
［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］－（３－クロロフェニル）メタノン（１０．８ｇ、２４．０５mmol）及びＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（９．８５ｇ、３１．２７mmol）のテトラヒドロフラン（１５０mL）中溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．５ｇ、収率８８％）を淡黄色の油状物として得た。
工程６：３－（３－クロロベンゾイル）シクロブチル メタンスルホナートの調製
Figure 0007178357000239
ＭｓＣｌ（１．３ｇ、１１．３９mmol）を、室温で、（３－クロロフェニル）－（３－ヒドロキシシクロブチル）メタノン（２．０ｇ、９．４９mmol）及びＴＥＡ（２．８８ｇ、２８．４８mmol）のジクロロメタン（６０mL）中溶液に滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（２．７ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。
工程７：３－（３－クロロベンゾイル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000240
［３－（３－クロロベンゾイル）シクロブチル］メタンスルホナート（２．７ｇ、９．３５mmol）及びＮａＣＮ（０．６９ｇ、１４．０３mmol）のジメチルスルホキシド（２０mL）中溶液を、１３０℃で１２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５７ｇ、収率７６％）を淡褐色の油状物として得た。
工程８：（Ｚ）－３－（３－クロロベンゾイル）－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000241
３－（３－クロロベンゾイル）シクロブタンカルボニトリル（１．０ｇ、４．５５mmol）及びＮＨ２ＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９３ｇ、９．１mmol）のエタノール（２０mL）中溶液を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（１．１６ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
工程９：（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（３－クロロベンゾイル）シクロブタン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000242
２－クロロアセチルクロリド（０．５７ｇ、５．０５mmol）を、０℃で、３－（３－クロロベンゾイル）－Ｎ’－ヒドロキシ－シクロブタンカルボキシアミジン（１．１６ｇ、４．５９mmol）及びＴＥＡ（０．５１ｇ、５．０５mmol）のアセトン（２０mL）中溶液に滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、収率９９％）を粗製の帯緑色の油状物として得た。
工程１０：（３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロブチル）（３－クロロフェニル）メタノンの調製
Figure 0007178357000243
［アミノ－［３－（３－クロロベンゾイル）シクロブチル］メチレン］アミノ ２－クロロアセタート（６００mg、１．８２mmol）のトルエン（１０mL）中溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５０mg、収率６１％）を帯緑色の油状物として得た。
工程１１：１－（（３－（３－（３－クロロベンゾイル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000244
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、（３－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロブチル）（３－クロロフェニル）メタノン（６０mg、０．１９mmol）及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（２８．９５mg、０．１９mmol）から調製した。
工程１２：１－［［３－［３－［２－（３－クロロフェニル）－１，３－ジチアン－２－イル］シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000245
三フッ化ホウ素エーテラート（Boron trifluoride etherate）（６４０mg、４．５１mmol）を、１－［［３－［３－（３－クロロベンゾイル）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（２００mg、０．４７mmol）及び１，３－プロパンジチオール（８０mg、０．７４mmol）のＤＣＭ（１mL）中溶液に滴加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５０mg、収率６２％）を白色の固体として得た。
工程１３：１－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－クロロフェニル）ジフルオロメチル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンの調製
Figure 0007178357000246
ピリジンフッ化水素（Pyridine hydrofluoride）（８０％）（０．２５mL、２．７８mmol）を、窒素下、－７８℃で、ＤＢＨ（２８０mg、０．９８mmol）のＤＣＭ（１５mL）中溶液に滴加した。得られた溶液を－７０℃未満で２０分かけて撹拌し、次に１－［［３－［３－［２－（３－クロロフェニル）－１，３－ジチアン－２－イル］シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（１００mg、０．１９mmol）のＤＣＭ（５mL）中溶液を－７８℃で滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次に逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５mg、収率６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４４７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.55 - 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.33 - 3.32(m, 1H), 2.57 - 2.53(m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H)。
実施例４１及び４２：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物８３）及び７－メチル－１－［［３－［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物８２）の調製
実施例４１及び４２の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000247
工程１：tert－ブチル （シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシランの調製
Figure 0007178357000248
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの３口丸底フラスコ内に、シクロペンタ－３－エン－１－オール（１００ｇ、１．１７mol、１．００当量、９８％）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０００mL）、イミダゾール（１９８ｇ、２．５０当量、９８％）を入れた。これに続いて、ＴＢＤＰＳＣｌ（３７６ｇ、０．９８当量、９８％）を０～５℃で撹拌しながら１時間で滴加した。得られた溶液を、水浴中、２５℃で１５時間撹拌した。反応を１回繰り返した。次に、反応物を水（１０Ｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×５００mL）で洗浄した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１００）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、tert－ブチル（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシラン（６９０ｇ（９０％））を無色の油状物としてもたらした。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000249
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの３口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（１．５Ｌ）、tert－ブチル（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシラン（１７２．５ｇ、５３４．８６mmol、１．００当量）、トリス（アセチルオキシ）ジロジウム－１－イルアセタート（２．８３ｇ、６．３４mmol、０．０１当量）を入れた。これに続いて、２－ジアゾ酢酸エチル（１３４．３５ｇ、１．１８mol、２．２０当量）のジクロロメタン（１．５Ｌ）中溶液を２５℃下、撹拌しながら８時間で滴加した。得られた溶液を、水浴中、２５℃で一晩撹拌した。反応を３回繰り返した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチル（８６４ｇ）（粗製）を黄色の油状物としてもたらした。
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸の調製
Figure 0007178357000250
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００００mLの４口丸底フラスコ内に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチル（８６０ｇ、２．１０mol、１．００当量）、エタノール（３０００ml）を入れた。これに続いて、水酸化ナトリウム（５８３ｇ、８．１３当量、５Ｎ）を１５℃下、撹拌しながら２時間で滴加した。得られた溶液を、水浴中、２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（４Ｎ）で３～４に調整した。固体を濾過により集め、減圧下でのオーブン中で乾燥した。これが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（４００ｇ（５０％））をオフホワイトの固体としてもたらした。
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000251
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００００mLの４口丸底フラスコ内に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（４００．０ｇ、１．０５mol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０００mL）を入れた。これに続いて、ＨＡＴＵ（５９９．５２ｇ、１．５８mol、１．５０当量）を１０℃で加えた。これに、ＤＩＥＡ（４０７．６ｇ、３．１５mol、３．００当量）を１５℃で加え、水浴中にて２５℃で３０分間撹拌した。混合物に、１５℃で撹拌しながらＮＨ４Ｃｌ（１６８．９ｇ、３．１６mol、３．００当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、水浴中、２５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を水（８０００mL）で希釈した。固体を濾過により集めた。固体を減圧下でのオーブン中で乾燥した。これが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（３７０ｇ（９２．７％））を白色の固体としてもたらした。
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000252
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコ内に、ジオキサン（３５００mL）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（３７０．０ｇ、９７４．７９mmol、１．００当量）、ピリジン（２００ｇ、２．５３mol、２．６０当量）を入れた。これに続いて、ＴＦＡＡ（２６６．１ｇ、１．２７mol、１．３０当量）を１５℃下、撹拌しながら１時間で滴加した。得られた溶液を、水浴中、２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を２５００mLのＮａＨＣＯ３（水溶液）及び２５００mLのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル３００ｇ（８５％）を白色の固体としてもたらした。
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000253
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（３０００mL）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（３００ｇ、８２９．７６mmol、１．００当量）を入れた。これに続いて、ＴＢＡＦ（１２４６mL、１．５０当量、１mol／Ｌ）を１５℃下、撹拌しながら２時間で滴加した。得られた溶液を、水浴中、２５℃で１４時間撹拌した。次に、反応物を３０００mLの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及び２０００mLのＨ２Ｏによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（２：３）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（８６ｇ（８４．３％））を黄色の油状物としてもたらした。
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000254
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００００mLの４口丸底フラスコ内に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（８６ｇ、６９８．３２mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（６０００mL）を入れた。これに続いて、ＤＭＰ（３７０ｇ、８７２．３５mmol、１．２５当量）を数回に分けて、０～５℃下、２時間で加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、０～５℃で２時間撹拌した。温度を水浴中で２５℃で維持しながら、得られた溶液を更に１２時間撹拌しながら反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮａＳＯ３（１Ｌ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を水（１Ｌ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウムで７に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（５５ｇ（６５％））をオフホワイトの固体としてもたらした。
工程８：rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナートの調製
Figure 0007178357000255
（trans）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（７．５０ｇ、６１，９mmol）及び２，６－ジ－tert－ブチル－４－メチルピリジン（５０．９ｇ、２４８mmol）のＤＣＥ（２８０mL）中溶液を、冷却器を取り付けた１ＬのＲＢＦ中、７５℃の油浴中で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１．７mL、２４８mmol）を１５分かけて加えた。反応混合物を更に１時間５０加熱した。熱を取り除き、混合物を氷浴で１時間冷却した。反応物をシリカゲルの添加により２分かけてゆっくりとクエンチし、混合物を室温で１５分間撹拌するにまかせた。スラリーを、酢酸エチルのヘキサン中溶液（５～２５％の勾配）で溶離するシリカゲルパッド（１０００mLのシリカゲルを有する２Ｌのフリット漏斗）で直接濾過して、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート（１２．７ｇ、５０．１mmol、収率８１％）を微橙色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.88 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 18.3, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 18.3, 2.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (td, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程９：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000256
窒素をパージし、蓋をした、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート（８５０mg、３．３６mmol）、ｄｐｐｆ（１８６mg、０．３４０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４６mg、０．３４０mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．２８ｇ、５．０４mmol）及び酢酸カリウム（９９９mg、１０．１mmol）を含有するマイクロ波バイアルに、脱気した１，４－ジオキサン（１１mL）を加えた。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。２０℃で、反応混合物に、５Ｍ リン酸カリウム水溶液（３．４mL、１６．８mmol）及び１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１．１mL、１０．１mmol）のジオキサン（１mL）中溶液を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、２０℃で一晩放置した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中溶液（０～５％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリル（５３５mg、２．６９mmol、収率８０％）を黄色の油状物として得た。
工程１０：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボキシアミジンの調製
Figure 0007178357000257
ヒドロキシルアミン（水中 ５０％、１．１mL、１８．２mmol）を、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリル（７２６mg、３．６５mmol）のＥｔＯＨ（１８mL）中溶液に加えた。反応混合物を油浴中にて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、それをＥｔＯＨ及びＤＣＭと共にコエバポレーション（co-evapolated）して、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボキシアミジン（７９９mg、３．４４mmol、収率９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３３．４。得られた物質を次の反応においてそのまま用いた。
工程１１：５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000258
冷却器を取り付けた１００mLのＲＢＦに、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボキシアミジン（７９９．mg、３．４４mmol）、ＤＣＥ（３４mL）及びクロロ酢酸無水物（９４１mg、５．５０mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で５分間撹拌し、続いてピバル酸（３．５１ｇ、３４．４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃の油浴中で１時間３０撹拌し、それをＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。得られた混合物を分液漏斗中に移し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中溶液（０～５％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール（７６８mg、２．６４mmol、収率７７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９１．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H)。
工程１２：７－メチル－１－［［３－［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物８３）及び７－メチル－１－［［３－［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］プリン－６－オン（実施例化合物８２）の調製
Figure 0007178357000259
５０mLのＲＢＦに、７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オン（２５２mg、１．６８mmol）、５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール（３２５mg、１．１２mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４１mg、０．１１mmol）、炭酸カリウム（４６４mg、３．３５mmol）及びＤＭＦ（１１mL）を入れた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、それを水で希釈した。形成された固体を濾過により集めて、所望の生成物のラセミ混合物（４１６mg、１．０３mmol、収率９２％）を淡いピンク色の固体として得た。ラセミ物質を、以下の条件［カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ４５％ＭｅＯＨ＋１０mM ギ酸アンモニウム、１０mL／分、１００Bar、３５℃、実施時間：１４分］でＳＦＣにより分離した。
実施例４２、鏡像異性体１（実施例化合物８３）：白色の固体、保持時間＝３．３０分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、４．６×１５０mm、５～５５％ＭｅＯＨ＋１０mM ＡｍＦｏｒ－５mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H)。
実施例４１、鏡像異性体２（実施例化合物８２）：白色の固体、保持時間＝３．４５分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、４．６×１５０mm、５～５５％ＭｅＯＨ＋１０mM ＡｍＦｏｒ－５mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H)。
実施例４３：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン－２－ｄ（実施例化合物８９）の調製
実施例４３の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000260
工程１：３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000261
３－フルオロヨードベンゼン（１．０２ｇ、４．６２mmol）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（５００mg、４．６２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４２３mg、０．４６mmol）、ＳＰｈｏｓ（５６９mg、１．３９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４５１９mg、１３．８７mmol）の１，４－ジオキサン（５mL）中混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、標題化合物（３００mg、収率３２％）を黄色の固体としてもたらした。
工程２：３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシアミジンの調製
Figure 0007178357000262
標題化合物を、実施例６４、工程４と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルから調製した。
工程３：５－（クロロメチル）－３－［３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000263
［３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシアミジン（６５０mg、２．７６mmol）］、ピバル酸（２．８２ｇ、２７．６３mmol）及びクロロ酢酸無水物（７５５mg、４．４２mmol）の１，２－ジクロロエタン中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、標題化合物（４００mg、収率４９％）を淡黄色の固体としてもたらした。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン－２－ｄ の調製
Figure 0007178357000264
標題化合物を、実施例３９と類似の方法で、［５－（クロロメチル）－３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール（５０mg、０．１７mmol）及び２－ジュウテリオ－７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オン（２５mg、０．１７mmol）から、白色の固体（２５mg、収率３６％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４０９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.49 - 6.27 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.20 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例４４：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピラゾロ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物９０）の調製
Figure 0007178357000265
標題化合物を、実施例３９と類似の方法で、５－メチル－３Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オン（３０mg、０．２０mmol）及び５－（クロロメチル）－３－［３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール（６０mg、０．２０mmol）から、白色の固体（２１mg、収率２５．３％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
実施例４５：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物９１）の調製
Figure 0007178357000266
標題化合物を、実施例７５と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（１０４mg、０．３３mmol）及び６－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（８６．５mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（６mg、収率４％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１３．０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.05 - 3.95(m, 6H), 2.34 - 2.06 (m, 4H)。
実施例４６：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物９２）の調製
Figure 0007178357000267
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（１００mg、０．３２mmol）及び１－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゼン（６１mg、０．３２mmol）から、白色の固体（１７mg、収率１３％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.37 - 6.21 (m, 1H), 6.29 - 6.18 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.99 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例４７及び４８：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物９４）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物９３）の調製
実施例４７及び４８の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000268
工程１：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000269
１００mLの圧力容器に、３，４－ジフルオロフェニルボロン酸（１．１０ｇ、６．９５mmol）、炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．３２mmol）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１１５mg、０．１７０mmol）を入れた。フラスコを排気し、窒素で再充填した（３×）。この混合物に、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート（８００mg、３．１６mmol）の１，４－ジオキサン（２９mL）及び水（２．９mL）中の脱気した溶液を加えた。フラスコを密閉し、反応混合物を１２０℃で１時間３０撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（０～２０％の勾配）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリル（５７７mg、２．６６mmol、収率８４％）をベージュ色の固体として得た。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000270
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルから、白色の固体として調製した。
工程３：rac－５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000271
溶媒としてＡｃＯＨを用いて、標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、白色の固体として調製した。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物９４）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物９３）の調製
Figure 0007178357000272
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、rac－５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［条件：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ １０×２５０mm、５um アイソクラチック ４０％ｉＰＡ、１０mL／分、１００Bar カラム温度：３５℃、実施時間：１７分］でＳＦＣにより分離した。
実施例４８、鏡像異性体１（実施例化合物９４）：白色の固体、保持時間＝１２．４分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ ４．６×１５０mm、２０％ｉＰＡ、５mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２３．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 12.3, 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 17.9, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H)。
実施例４７、鏡像異性体２（実施例化合物９３）：白色の固体、保持時間＝１４．２分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ ４．６×１５０mm、２０％ｉＰＡ、５mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２３．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 12.3, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H)。
実施例４９ １－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１００）の調製
Figure 0007178357000273
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（１００mg、０．３２mmol）及び１－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（６１mg、０．３２mmol）から、白色の固体（２６mg、収率１９．６％）として調製した、ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 2.17 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.11 (m, 1H)。
実施例５０：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１０５）の調製
実施例５０の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000274
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000275
バイアルに、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル塩酸塩（２００mg、１．３８mmol）、クロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（１２５mg、０．１３８mmol）及びリン酸三カリウム（１．０６ｇ、４．８４mmol）を加えた。次に、１，４－ジオキサン（７．０mL）、続いて１－ブロモ－３，４－ジフルオロベンゼン（２９３mg、１．５２mmol）を加えた。ヘッドスペースを窒素で１０秒間フラッシュし、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ｉＰｒＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（１２６mg、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.19 (dt, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 14.0, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 6.35 - 6.29 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.69 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000276
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１２６mg、０．５７２mmol）から調製した。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000277
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（１４５mg、０．５７２mmol）から、黄色の油状物（１３５mg、７６％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.21 (dt, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 14.0, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.68 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１０５）の調製
Figure 0007178357000278
標題化合物を、実施例２５、工程５と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（１３５mg、０．４３３mmol）及び７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（７１．５mg、０．４７６mmol）から、白色の固体（７４．５mg、収率４０％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２６．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例５１：３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（実施例化合物１０７）の調製
実施例５１の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000279
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000280
密閉管に、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル；塩酸塩（実施例２１、工程６で調製したとおり）（２０３mg、１．４０mmol）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．０５mL、７．０２mmol）、４－クロロ－２－フルオロピリジン（０．４２mL、４．２１mmol）及びピリジン（５．０mL、６２mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をベージュ色の固体（２４６mg、８０％）として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：２２０．１。
工程２：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000281
３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（２４６mg、１．１２mmol）のエタノール（７．５mL）中溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３４mL、５．６０mmol）中のヒドロキシルアミン（５０質量％）を加え、反応混合物を２時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエタノール（１０mL）中に再溶解し、そして真空中で再び濃縮した。残留物を１，２－ジクロロエタン（５．６mL）中に溶解し、ピバル酸（１．１６ｇ、１１．２mmol）及びクロロ酢酸無水物（３０９mg、１．７９mmol）を加え、混合物を４０分間、９０℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に希釈し、分配した水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を橙色の油状物として得、それを経時的に凝固させた（４００mg、９９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３１１．０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.08 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程３：３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（実施例化合物１０７）の調製
Figure 0007178357000282
５－メチル－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（４３mg、０．２３mmol）、５－（クロロメチル）－３－［３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール（６５mg、０．２１mmol）、炭酸カリウム（８７mg、０．６３mmol）及びヨウ化ナトリウム（１．６mg、０．０１０mmol）のアセトン（１．５mL）中混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、フリット漏斗に通して濾過し、アセトンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製した所望の化合物を白色の固体として得た。残留物をアキラルＳＦＣで更に精製して、標題化合物（７．９mg、８．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４６１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.98 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例５２及び５３：１－メチル－６－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（実施例化合物１０９）及び１－メチル－６－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（実施例化合物１０８）の調製
実施例５２及び５３の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000283
工程１：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000284
５０mLのＲＢＦに、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート（６００mg、２．３７mmol）、ＴＨＦ（１０mL）及び水（１mL）を入れた。反応混合物を窒素で１０分間バブリングし、その後、フェニルボロン酸（６３６mg、５．２１mmol）、フッ化カリウム（３４４mg、５．９２mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１６mg、０．１４０mmol）を連続して加えた。混合物を６５℃の油浴中で３０分間撹拌し、熱を取り除いた。混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（０～１０％の勾配）で溶離するＳｉＯ２ゲルパッドにより精製して、標題のrac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリル（３１０mg、１．７１mmol、収率７２％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.30 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 17.8, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (td, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 3.0 Hz, 1H)。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000285
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２１５．０。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000286
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７３．３；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.42 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.20 (ddd, J = 17.6, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 17.6, 2.2 Hz, 1H), 2.59 (dq, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 2.39 (td, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H)。
工程４：１－メチル－６－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（実施例化合物１０９）及び１－メチル－６－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（実施例化合物１０８）の調製
Figure 0007178357000287
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、４５％イソプロパノール、１０mL／分、１５０bar、カラム温度：４０℃、実施時間：１８分］でＳＦＣにより分離した。
実施例５３、鏡像異性体１（実施例化合物１０９）：白色の固体、保持時間＝１２．８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、４５％イソプロパノール、１０mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８８．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.7, 6.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H)。
実施例５２、鏡像異性体２（実施例化合物１０８）：白色の固体、保持時間＝１５．８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、４５％イソプロパノール、１０mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８８．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 17.6, 6.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H)。
実施例５４及び５５：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１１５）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１１４）の調製
実施例５４及び５５の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000288
工程１：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000289
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程９と類似の方法で、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート及び１－ブロモ－３－フルオロベンゼンから、白色の固体として調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.34 - 6.31 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 17.9, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (dq, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 0.96 - 0.94 (m, 1H)。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000290
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルから、ベージュ色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３３．４。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000291
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、白色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H)。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１１５）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１１４）の調製
Figure 0007178357000292
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１０×２５０mm、５um アイソクラチック ３０％ＭｅＯＨ＋１０mM ギ酸アンモニウム、１０mL／分 １００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：２５分］でＳＦＣにより分離した。
実施例５５、鏡像異性体（実施例化合物１１５）：白色の固体、保持時間＝１６．５分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１０×２５０mm、５um アイソクラチック ３０％ＭｅＯＨ＋１０mM ギ酸アンモニウム、１０mL／分 １００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：２５分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (dd,J= 18.5, 6.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 (td,J= 6.4, 3.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H)。
実施例５４、鏡像異性体（実施例化合物１１４）：白色の固体、保持時間＝１８．５分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１０×２５０mm、５um アイソクラチック ３０％ＭｅＯＨ＋１０mM ギ酸アンモニウム、１０mL／分 １００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：２５分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (dd,J= 18.5, 6.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 (td,J= 6.4, 3.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H)。
実施例５６及び５７：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１２４）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１２５）の調製
実施例５６及び５７の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000293
工程１：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000294
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程９と類似の方法で、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート及び１－ブロモ－４－フルオロベンゼンから、白色の固体として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 17.9, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 1H)。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000295
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３３．４。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000296
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、白色の固体として調製した。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１２４）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１２５）の調製
Figure 0007178357000297
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ４５％ＭｅＯＨ＋１０mM ギ酸アンモニウム、１０mL／分、１００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：１８分］でＳＦＣにより分離した。
実施例５６、鏡像異性体１（実施例化合物１２４）：白色の固体、保持時間＝３．８４分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、４．６×１５０mm、５～５５％ＭｅＯＨ＋１０mM ＡｍＦｏｒ－５mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.50 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (dd, J= 19.0, 6.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (td, J= 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H)。
実施例５７、鏡像異性体２（実施例化合物１２５）：白色の固体、保持時間＝３．９８分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、４．６×１５０mm、５～５５％ＭｅＯＨ＋１０mM ＡｍＦｏｒ－５mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.50 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 (dd, J= 18.2, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (td, J= 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H)。
実施例５８及び５９：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（イソキノリン－７－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１３６）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（イソキノリン－７－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１３５）の調製
実施例５８及び５９の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000298
工程１：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（７－イソキノリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000299
塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物を、実施例５２及び５３、工程１と類似の方法で、rac－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホナート及びイソキノリン－７－イルボロン酸から、ベージュ色の固体として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３３．３。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（イソキノリン－７－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000300
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（７－イソキノリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルから、ベージュ色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６６．２。
工程３：５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（７－イソキノリル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000301
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（イソキノリン－７－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、黄色の油状物として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６６．２。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（イソキノリン－７－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１３６）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（イソキノリン－７－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１３５）の調製
Figure 0007178357000302
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（７－イソキノリル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＩＡ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ５５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ １：１、１０mL／分、１００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：５３分］でＳＦＣにより分離した。
実施例５９、鏡像異性体１（実施例化合物１３６）：白色の固体、保持時間＝２２．８分（ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＩＡ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ５５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ １：１、１０mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４３８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.74 (t, J = 2.9 Hz, 1H)。
実施例５８、鏡像異性体２（実施例化合物１３５）：白色の固体、保持時間＝３５．１分（ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＩＡ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ５５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ １：１、１０mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４３８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.03-7.94 ( m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.77 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H)。
実施例６０：６－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（実施例化合物１３９）の調製
実施例６０の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000303
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000304
バイアルに、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル；塩酸塩（実施例２１、工程６において調製したとおり）（２．４１ｇ、１６．７mmol）、クロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（１．５１ｇ、１．６７mmol）及びリン酸三カリウム（１２．８ｇ、５８．３mmol）を加えた。次に、バイアルを排気し、窒素で再充填した。次に、１，４－ジオキサン（２９mL）、続いて３－ブロモクロロベンゼン（２．１５mL、１８．３mmol）を加え、そして反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を橙色の固体（１．３５ｇ、３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.45 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程２：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000305
３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１．３５ｇ、６．１７mmol）のメタノール（６０mL）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４３mg、９．２５mmol）、続いて重炭酸ナトリウム（２．５９ｇ、３０．８mmol）を加え、反応混合物を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．４６mL、３．３３mmol）を加え、混合物を０℃まで冷却し、クロロアセチルクロリド（０．２６mL、３．３３mmol）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４５mL）中に溶解し、dean-stark装置を取り付け、そして混合物を３時間、１２５℃まで加熱した。次に、室温まで冷やし、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得、それを経時的に凝固させた（３工程で６７２mg、３５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.41 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.70 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程３：６－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（実施例化合物１３９）の調製
Figure 0007178357000306
１－メチル－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（４０mg、０．２７mmol）、５－（クロロメチル）－３－［３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール（７５mg、０．２４mmol）、炭酸カリウム（１００mg、０．７３mmol）及びヨウ化ナトリウム（１．８mg、０．０１２mmol）のアセトン（２mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、フリット漏斗に通して濾過し、アセトンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製した所望の化合物を白色の固体として得た。残留物を、アキラルＳＦＣで更に精製して、標題化合物（１５．３mg、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.55 (m, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例６１：７－メチル－１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１４０）の調製
実施例６１の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000307
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000308
バイアルに、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル塩酸塩（３００mg、２．０７mmol）、クロロ［２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル］［２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（１６４mg、０．２０７mmol）及び炭酸セシウム（２．３７ｇ、７．２６mmol）を加えた。次に、１，４－ジオキサン（９．０mL）、続いて２－クロロ－５－メチルピリジン（２４９μL、２．２８mmol）を加えた。ヘッドスペースを窒素で１０秒間フラッシュし、バイアルを密閉し、そして反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ｉＰｒＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（２９３mg、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000309
標題化合物を、実施例５０、工程２と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（２９３mg、１．４７mmol）から調製した。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000310
標題化合物を、実施例５０、工程３と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（３４２mg、１．４７mmol）から、黄色の油状物（２２４mg、収率５２％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.91 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.81 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程４：７－メチル－１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１４０）の調製
Figure 0007178357000311
標題化合物を、実施例２５、工程５と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（２２４mg、０．７７０mmol）及び７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１２７mg、０．８４７mmol）から、白色の固体（２４．５mg、収率８％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.17 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例６２及び６３：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１４２）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１４１）の調製
実施例６２及び６３の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000312
工程１：（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000313
無水ＣｅＣｌ３（８３９mg、３．４１mmol）を、窒素下で１００mLの丸底フラスコ中に入れ、続いてＴＨＦ（１４mL）を加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌した。白色の懸濁液を－７８℃まで冷却し、４－クロロフェニルマグネシウムブロミド（３．１mL、３．１mmol）を滴加した。溶液を－７８℃で１．５時間撹拌し、続いて（trans）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１２５mg、１．０３mmol）のＴＨＦ（５mL）中溶液を滴加した。温度を－７８℃で２時間保持し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加することにより反応混合物をクエンチした。混合物を室温で放温し、それを水で希釈した。得られた混合物をエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（２４１mg、収率１００％）を得た。粗製の物質を、次の反応でそのまま用いた。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000314
粗製の（１Ｓ，５Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（２４１mg、１．０３mmol）のＤＣＭ（５mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７９mL、１０mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中溶液（０～５％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリル（１６０mg、収率７２％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.24 (m, 4H), 6.32-6.30 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 17.9, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 1H)。
工程３：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000315
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－６－カルボニトリルから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４９．２。
工程４：５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000316
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４９．２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.26 (m, 4H), 6.42-6.40 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.17 (dd,J= 17.8, 7.0 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 1H)。
工程５：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１４２）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１４１）の調製
Figure 0007178357000317
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm、５um、４０％イソプロパノール、１０mL／分、１５０bar、カラム温度：４０℃、実施時間：１７分］でＳＦＣにより分離した。
実施例６３、鏡像異性体１（実施例化合物１４２）：白色の固体、保持時間＝１３．６分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、４０％イソプロパノール、１０mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２１．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.65 (t, J = 2.9 Hz, 1H)。
実施例６２、鏡像異性体２（実施例化合物１４１）：白色の固体、保持時間＝１５．９分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、４０％イソプロパノール、１０mL／分）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２１．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H)。
実施例６４：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１４３）の調製
実施例６４の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000318
工程１： ３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000319
ＤＡＳＴ（１．１２ｇ、６．９３mmol）を、３－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－シクロブタンカルボン酸エチル（１．５ｇ、６．３mmol）のジクロロメタン（１５mL）中溶液に滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２３ｇ、収率８１％）を黄色の油状物として得た。
工程２：３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000320
３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチル（１．１０ｇ、４．５８mmol）のＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ（７Ｍ）（１０mL、４．５８mmol）中溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（９４０mg、収率９７％）を黄色の固体として得た。
工程３：３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000321
ＰＯＣｌ３（８１１．７８mg、５．３４mmol）を、０℃で、３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（９４０mg、４．４５mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３５ｇ、１３．３５mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に滴加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これが、標題化合物（６２０mg、収率７２．１％）を黄色の油状物としてもたらした。
工程４：３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－シクロブタンカルボキシアミジンの調製
Figure 0007178357000322
３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１０mg、０．０５mmol）及びＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液）（２６mg、０．５２mmol）のエタノール（３mL）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（１０mg、収率８５％）を黄色の油状物として得た。
工程５：（Ｅ）－［アミノ－［３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブチル］メチレン］アミノ］２－クロロアセタートの調製
Figure 0007178357000323
クロロアセチルクロリド（２９９mg、２．６５mmol）を、２５℃で、［３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－シクロブタンカルボキシアミジン（５００mg、２．２１mmol）及びＥｔ３Ｎ（２２３mg、２．２１mmol）］のアセトン（２０mL）中溶液に滴加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６００mg、収率８９％）を黄色の油状物として得た。
工程６：５－（クロロメチル）－３－［３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000324
［アミノ－［３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブチル］メチレン］アミノ－２－クロロアセタート（６００mg、１．９８mmol）のトルエン（２０mL）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（４５０mg、収率７９％）を黄色の油状物として得た。
工程７：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１４３）の調製
Figure 0007178357000325
標題化合物を、実施例３９と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－［３－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから、白色の固体（２３mg、収率５．８％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.92 (s, 3H)。
実施例６５：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（実施例化合物１５８）の調製
実施例６５の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000326
工程１：３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000327
ブロモ－（４－クロロフェニル）マグネシウム（２－Ｍｅ－ＴＨＦ中 １Ｍ）（７１．８mL、７１．７５５mmol）を、Ｎ２下、－７８℃で、３－オキソシクロブタンカルボン酸エチル（１．００ｇ、７０．３mmol）のＴＨＦ（８８mL）中溶液に３０分かけて添加漏斗を使用して滴加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカに吸着させ、０～５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１０．３ｇ、収率５８％）を澄明な油状物として得た。
工程２：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000328
Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（８．７mL、４４．９mmol）を、Ｎ２下、０℃で、３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－シクロブタンカルボン酸エチル（１０．４mg、４０．８mmol）のＤＣＭ（４０８mL）中溶液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭにおいて分配し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～３０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（９．２５ｇ、収率８８％）を澄明な油状物として得た。
工程３：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000329
アンモニア（７mol／Ｌ）（ＭｅＯＨ（７２mL）中）中の３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブタンカルボン酸エチル（９．２５ｇ、３６．０mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標題化合物を粗製の白色の固体として得た。
工程４：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000330
塩化ホスホリル（３．９mL、４１．８mmol）を、０℃で、３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブタンカルボキサミド（７．３２ｇ、３２．２mmol）及びＴＥＡ（９．１mL、６４．３mmol）のＤＣＭ（１０７mL）中溶液に加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３において分配し、ＤＣＭ（２×）で抽出し、そして水及びブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～３０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（５．６６ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。生成物は、ＮＭＲにより３：１のtrans／cis混合物であった。
工程５：３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボニトリルのエピマー化
Figure 0007178357000331
３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブタンカルボニトリル（５．６６ｇ、２７．０mmol）とＫＯｔＢｕ（９．５７ｇ、８１．０mmol）とのＭｅＯＨ（１３５mL）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＮＭＲは、望ましくないtrans異性体に有利で、２つの異性体の比率 １．３：１を示した。混合物を反応条件に再び付した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～３０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（３．８５ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。生成物は、ＮＭＲにより１．６：１ cis／trans混合物であった。
工程６：（Ｚ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000332
３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブタンカルボニトリル（３．８５ｇ、１８．４mmol）とＨ２Ｏ（１１．３mL、１８４mmol）中のヒドロキシルアミン（５０質量％）とのＥｔＯＨ（４６mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ／水中に溶解した。水層をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．７１ｇ、収率１０６％）を粗製の微黄色の固体として得た。
工程７：（Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000333
クロロアセチルクロリド（１．９mL、２３．３mmol）を、３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－シクロブタンカルボキシアミジン（４．７１ｇ、１９．４mmol）のアセトン（１２９mL）中溶液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。クロロアセチルクロリド（０．８mL、９．７０mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粗製の白色の固体として得た。
工程８：５－（クロロメチル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000334
［（Ｚ）－［アミノ－［３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブチル］メチレン］アミノ］ ２－クロロアセタート（６．２０ｇ、１９．０mmol）とＭＳ ４Åとのトルエン（１９０mL）中混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～４０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製した。混合した画分をプールし、１０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより再精製して、標題化合物（２．２６ｇ、収率３９％）を白色の固体として得た。
工程９：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（実施例化合物１５８）の調製
Figure 0007178357000335
５－メチル－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（２８．０mg、０．１５mmol）、５－（クロロメチル）－３－［３－（４－クロロフェニル）－３－フルオロ－シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール（５０．０mg、０．１７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４２．０mg、０．３０mmol）及びＮａＩ（２．３mg、０．０２mmol）のアセトン（０．８mL）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、２０～８０％（３：１ ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製した。生成物を、０．１％ギ酸（水中）中の３０～７０％アセトニトリルでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより更に精製した。これが、標題化合物（２７．９mg、収率４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４５１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.04 (tdd, J = 10.7, 8.5, 2.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 5H)。
実施例６６及び６７：１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１６０）及び１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１５９）の調製
実施例６６及び６７の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000336
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000337
標題化合物を、実施例１４１及び１４２、工程１と類似の方法で、（trans）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル、ＣｅＣｌ３及び（４－クロロピリジン－２－イル）マグネシウムブロミドから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３５．２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H)。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000338
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１６０mg、０．６８０mmol）のトルエン（４．１mL）中溶液に、バージェス試薬（４４７mg、１．８７mmol）を窒素下で加えた。フラスコを５０℃の油浴中で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）及び水（１０mL）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中溶液（１０～３５％の勾配）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリル（１１１mg、０．５１２mmol、収率７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２１７．２；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 5.3, 0.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.8, 0.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 6.70 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 18.3, 2.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.43 (td, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 3.5, 2.7 Hz, 1H)。
工程３：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000339
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５０．１。
工程４：５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000340
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０８．０。
工程５：１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１６０）及び１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１５９）の調製
Figure 0007178357000341
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程５と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：ＩＤ １０×２５０mm、５μm アイソクラチック ４５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ（１：１）、１０mL／分、１００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：３０分］でＳＦＣにより分離した。
実施例６７、鏡像異性体１（実施例化合物１６０）：白色の固体、保持時間＝１４．３分（ＩＤ １０×２５０mm、５μm アイソクラチック ４５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ（１：１）、１０mL／分、１００Bar）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２２．０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (dd, J = 5.3, 0.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (ddd, J = 17.9, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 3.3, 2.6 Hz, 1H)。ＤＭＳＯシグナルにより隠された１Ｈ。
実施例６６、鏡像異性体２（実施例化合物１５９）：白色の固体、保持時間＝１７．５分（ＩＤ １０×２５０mm、５μm アイソクラチック ４５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ（１：１）、１０mL／分、１００Bar）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２２．０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (dd, J = 5.4, 0.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 3.4, 2.6 Hz, 1H)。ＤＭＳＯシグナルにより隠された１Ｈ。
実施例６８：６－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（実施例化合物１６７）の調製
実施例６８の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000342
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（５－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－６（５Ｈ）－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチルの調製
Figure 0007178357000343
ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６ｈ）－オン（４２６mg、２．７５mmol）、６－［５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（実施例４、工程５において調製したとおり）（７５０mg、２．５０mmol）、炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５１mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４６mg、０．１３mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．０mL）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をベージュ色の固体（９６９mg、９４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１１．２。
工程２：６－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン塩酸塩の調製
Figure 0007178357000344
（１Ｒ，５Ｓ）－６－［５－［（５－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－６－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸tert－ブチル（９６９mg、２．３６mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、１，４－ジオキサン（５．９mL、２４mmol）中の塩酸（４mol／L）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、粗製の標題化合物をベージュ色の固体（８１８mg、９９％）として得た。残留物を更に精製することなく用いた。
工程３：６－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（実施例化合物１６７）の調製
Figure 0007178357000345
密閉可能な管に、６－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－オン塩酸塩（２００mg、０．５８mmol）、リン酸三カリウム（６２５mg、２．８８mmol）、４－クロロ－２－フルオロピリジン（０．１８mL、１．７mmol）及び１，４－ジオキサン（２．５mL）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製した所望の化合物を橙色の固体として得た。残留物をアキラルＳＦＣで更に精製して、標題化合物（８１．１mg、３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 11.0, 1.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 1.99 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例６９：１－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロフェノキシ）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１７６）の調製
Figure 0007178357000346
［３－［５－［（７－メチル－６－オキソ－プリン－１－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］シクロブチル］メタンスルホナート（実施例８４、工程１０から）（１００mg、０．２６mmol）のジメチルスルホキシド（１mL）中溶液に、３－フルオロフェノール（５８mg、０．５３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１７１mg、０．５３mmol）を加えた。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２２mg、収率２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：３９７．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H)。
実施例７０：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８２）の調製
実施例７０の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000347
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000348
バイアルに、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル塩酸塩（５００mg、３．４６mmol）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．６６mL、１７．３mmol）、ピリジン（１４mL）及び２，４－ジフルオロピリジン（９４０μL、１０．４mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ｉＰｒＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体（１２８mg、１８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.0, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 1.66 (t, J = 3.4 Hz, 1H)。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000349
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（１２８mg、０．６３０mmol）から調製した。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000350
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（１４９mg、０．６３０mmol）から、黄色の油状物（１５８mg、収率８５％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.08 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８２）の調製
Figure 0007178357000351
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（４８．８mg、０．３２５mmol）、５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（８７．０mg、０．２９５mmol）及び炭酸セシウム（２８９mg、０．８８６mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０mL）中混合物を３０分間、６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そしてｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ＤＣＭ中、０～８０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色の油状物として得た。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（６７．８mg、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 8.7, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 (dt, J = 10.9, 1.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.97 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例７１及び７２：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８５）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８４）の調製
実施例７１及び７２の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000352
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000353
標題化合物を、実施例６２及び６３、工程１と類似の方法で、（trans）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル、ＣｅＣｌ３及び３－クロロフェニルマグネシウムブロミドから無色の油状物として調製した。
工程２：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000354
標題化合物を、実施例６２及び６３、工程２と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルから無色の油状物として調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 17.9, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.9, 2.5, 2.0 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 6.6, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 1H)。
工程３：rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000355
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボニトリルから、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４９．１。
工程４：５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000356
rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシイミドアミド（５１９．mg、２．０９mmol）及びトリエチルアミン（０．３２mL、２．３mmol）のＤＣＭ（１４mL）中溶液（０℃）に、クロロアセチルクロリド（０．１７mL、２．０９mmol）を５分かけて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌するにまかせ、更にトリエチルアミン（０．１２mL、０．８３mmol）及びクロロアセチルクロリド（０．０７mL、０．８３mmol）を加えた。更に２０分後、０℃で、水（１００mL）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をトルエン（３５mL）中に溶解した。４Åモレキュラーシーブを加え、得られた混合物を１０５℃の油浴中で１時間３０加熱した。溶媒をエバポレーションし、粗製の物質をＥｔＯＡｃのヘキサン中溶液（５～１０％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのカラム）により精製して、５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（５０１mg、１．６３mmol、収率７８％）を白色の固体として得た。
工程５：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８５）及び１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８４）の調製
Figure 0007178357000357
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（３－クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、アイソクラチック ３０％ｉＰＡ、カラム温度：３５℃、実施時間：３０分］でＳＦＣにより分離した。
実施例７２、鏡像異性体１（実施例化合物１８５）：オフホワイトの固体、保持時間＝２２．８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、アイソクラチック ３０％ｉＰＡ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２１．０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.65 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H)。
実施例７１、鏡像異性体２（実施例化合物１８４）：白色の固体、保持時間＝２５．４分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、１０×２５０mm ５um、アイソクラチック ３０％ｉＰＡ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２１．０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.46 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.64 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 (ddd, J = 17.5, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 3.2, 2.6 Hz, 1H)。
実施例７３及び７４：１－（（３－（（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８６）及び１－（（３－（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８７）の調製
実施例７３及び７４の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000358
工程１：rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000359
７－クロロベンゾフラン（０．３９mL、３．２８mmol）の１，２－ジクロロエタン（５mL）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（７２mg、０．１６０mmol）を窒素下で加えた。混合物を８５℃まで加熱し、ジアゾ酢酸エチル（２．０mL、１６．４mmol）の１，２－ジクロロエタン（５mL）中溶液を、シリンジポンプを介して３時間かけて加えた。反応物を８５℃で２時間、次に２０℃で一晩、撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中 ０～１００％ＤＣＭ、５０ｇのＳｉＯ２カラム）により精製して、rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸エチル（３８７mg、１．６２mmol、収率４９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 3.2, 1.1 Hz, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。
工程２：rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸の調製
Figure 0007178357000360
rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸エチル（６３７mg、２．６７mmol）を、ＴＨＦ（１６mL）及びメタノール（８mL）中に溶解し、水酸化リチウム（０．２mL、２０．８mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸（４６１mg、２．１９mmol、収率８２％）を得た。粗製の物質をそのまま用いた。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.38 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H)。溶媒シグナルにおけるカルボン酸ＯＨ。
工程３：rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000361
粗製のrac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸（４６１mg、２．１９mmol）のＤＣＭ（８mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９mL、１０．９mmol）及びＨＡＴＵ（１，２５ｇ、３．２８mmol）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム（１７６mg、３．２８mmol）を加えた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈することにより反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の物質の超音波処理（ＥｔＯＡｃ中）が白色の懸濁液を与え、それを濾過して、rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキサミド（３５０mg、１．６７mmol、収率７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２１０．１。
工程４：rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000362
トリフルオロ酢酸無水物（０．１５mL、１．０７mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で、rac－（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキサミド（１５０mg、０．７２０mmol）及びピリジン（０．１５mL、１．８６mmol）の１，４－ジオキサン（５mL）中溶液に加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、それをＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニトリル（１４０mg、０．７３１mmol、収率１００％）を得た。
工程５：rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ，Ｚ）－３－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000363
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニトリルから調製した。
工程６：３－（rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000364
溶媒としてＡｃＯＨを用いて、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、標題化合物を、rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ，Ｚ）－３－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシイミドアミドから調製した。
工程７：１－（（３－（（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８６）及び１－（（３－（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物１８７）の調製
Figure 0007178357000365
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１２と類似の方法で、３－（rac－（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）－３－クロロ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール及び７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オンから調製した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５０mm×４．６mm ＩＤ、５μm、１０：３０：６０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン ＤＥＡ、０．８mL／分、４９Bar、２６℃、実施時間＝１６分］でＳＦＣにより分離した。
実施例７３、鏡像異性体１（実施例化合物１８６）：白色の固体、保持時間＝１２．２分（ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＩＡ ２５０mm×４．６mm ＩＤ、５μm）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９７．０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.39 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, 1H)。
実施例７４、鏡像異性体２（実施例化合物１８７）：白色の固体、保持時間＝１４．２分（ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ ＩＡ ２５０mm×４．６mm ＩＤ、５μm）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９７．０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.39 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, 1H)。
実施例７５：２－クロロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（７－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ベンゾニトリル（実施例化合物１８８）の調製
Figure 0007178357000366
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（８３．２mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（１．８mg、収率１％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.3Hz, 1H)。
実施例７６：４－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（７－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ベンゾニトリル（実施例化合物１９２）の調製
Figure 0007178357000367
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び４－ブロモベンゾニトリル（６９．９mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（３８．８mg、収率２９％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 10.4, 1.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例７７：３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１９４）の調製
Figure 0007178357000368
ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３ｈ）－オン（２８mg、０．１８mmol）、５－（クロロメチル）－３－（３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（実施例４、工程７において調製したとおり）（４５mg、０．１６mmol）、炭酸カリウム（６８mg、０．４９mmol）及びヨウ化ナトリウム（１．２mg、０．００８２mmol）のアセトン（１．５mL）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、フリット漏斗に通して濾過し、アセトンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製した所望の化合物を白色の固体として得た。残留物をアキラルＳＦＣにより更に精製して、標題化合物（１４．３mg、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例７８：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物１９６）の調製
Figure 0007178357000369
標題化合物を、実施例１、工程６と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール（２００mg、０．７０mmol）及び５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１１３mg、０．７０mmol）から、白色の固体（４４mg、収率１５％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)。
実施例７９：１－（（３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２０４）の調製
Figure 0007178357000370
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007178357000371
（＋／－）－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－メチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル（５．００ｇ、１６．２mmol）とマグネシウム粉末（７．８７ｇ、３２３mmol）とのＭｅＯＨ（１６２mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。バイアルを水浴中で保持した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ｐＨ約９～１０）（２００mL）でクエンチし、すべてが溶液中に入るまで撹拌した（～３０分）。溶液を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そして塩類を珪藻土プラグを用いて濾別した。濾液をシリカゲルに吸着させ、５～１０％、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（９５２mg、収率３８％）を黄色の濃い油状物として得た。
工程２：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007178357000372
（＋／－）－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル（５２６mg、３．３９mmol）を、脱気した１，４－ジオキサン（２３mL）中の溶液として加え、続いて１－ブロモ－３－クロロ－ベンゼン（７７９mg、４．０７mmol）をＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（２８３mg、０．３４mmol）とＣｓ２ＣＯ３（３．３２mg、１０．２mmol）との混合物にＮ２下で加えた。バイアルを密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（６５３mg、収率７３％）を得た。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸の調製
Figure 0007178357000373
（＋／－）－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル（６５３mg、２．４６mmol）と２Ｍ ＬｉＯＨ（４．９mLmg、９．８３mmol）とのＭｅＯＨ（７６mL）／ＴＨＦ（１２１mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６２２mg、収率１００％）を粗製の橙色の泡状物として得た。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000374
ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、２．９６mmol）及びＤＩＰＥＡ（６４７μL、３．７０mmol）を、（＋／－）－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（６２１mg、２．４７mmol）のＤＣＭ（９．９mL）中溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次にＭｅＯＨ（１．１mL、７．４０mmol）中のアンモニア（７mol／Ｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をブライン／ＤＣＭにおいて分配し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．３５ｇ、収率２１８％）を黄色の湿潤固体として得た。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000375
塩化ホスホリル（６５９μL、７．００mmol）を、０℃で、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１．３５ｇ、５．３８mmol）及びＴＥＡ（１．５mLmg、１０．８mmol）のＤＣＭ（１８mL）中溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（４２３mg、収率３４％）を黄色の濃い油状物として得た。
工程６：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｚ）－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000376
（＋／－）－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（４２３mg、１．８２mmol）とＨ２Ｏ（１．１mL、１８．２mmol）中のヒドロキシルアミン（５０質量％）とのＥｔＯＨ（４．５mL）中混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ中に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４２９mg、収率８９％）を粗製の白色の泡状物として得た。
工程７：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｚ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000377
クロロアセチルクロリド（１５４μL、１．９４mmol）を、（＋／－）－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシアミジン（４２９mg、１．６１mmol）のアセトン（１１mL）中溶液に加えた。反応物を室温で２日間撹拌した。クロロアセチルクロリド（７７μL、０．９７mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４９８mg、収率９０％）を粗製の灰色の泡状物として得た。
工程８：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000378
（＋／－）－［（Ｚ）－［アミノ－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチレン］アミノ］ ２－クロロアセタート（４９８mg、１．４６mmol）とＭＳ ４Åとのトルエン（１５mL）中混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～５０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（４１６mg、収率８８％）を黄色の濃い油状物として得た。
工程９：１－（（３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２０４）の調製
Figure 0007178357000379
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（２２３mg、１．４１mmol）、５－（クロロメチル）－３－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール（４１６mg、１．２８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３６mg、２．５６mmol）及びＴＢＡＩ（４８．３mg、０．１３mmol）のＤＭＦ（４mL）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、５０～８０％（３：１ ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製した。この化合物を、ＣＯ２中、４０％の０．１％水酸化アンモニウム（メタノール中）でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ Ｃｏｌｕｍｎを用いるキラルＳＦＣにより更に精製した。これが、標題化合物（５１．２mg、収率９％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例８０：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２１１）の調製
Figure 0007178357000380
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び６－ブロモベンゾチアゾール（８２．３mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（１１．４mg、収率８％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 3H), 3.77 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.06 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例８１：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２１２）の調製
実施例２１２の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000381
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000382
バイアルに、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル塩酸塩（２．００ｇ、１３．８mmol）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１０．６mL、６９．２mmol）、ピリジン（５０mL）及び４－クロロ－２－フルオロピリジン（４．１０mL、４１．５mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ｉＰｒＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の０～１００％ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（２．２７ｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 1.66 (t, J = 3.5 Hz, 1H)。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000383
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１０と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（３．５８ｇ、１６．３mmol）から調製した。
工程３：５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000384
標題化合物を、実施例４１及び４２、工程１１と類似の方法で、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ，Ｚ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシイミドアミド（４．１２ｇ、１６．３mmol）から、黄色の油状物（４．５５ｇ、収率９０％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
工程４：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２１２）の調製
Figure 0007178357000385
標題化合物を、実施例２５、工程５と類似の方法で、５－（クロロメチル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（４．５５ｇ、１４．６mmol）及び７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（２．４１ｇ、１６．１mmol）から、白色の固体（３．１４ｇ、収率５１％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.46 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.97 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例８２：６－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－フェニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（実施例化合物２１３）の調製
Figure 0007178357000386
密閉管に、６－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５－オン；塩酸塩（実施例４、工程７において調製したとおり）（１００mg、０．２９mmol）、クロロ－（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）－メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（２４mg、０．０２９mmol）、炭酸セシウム（２８０mg、０．８７mmol）、ブロモベンゼン（０．０３６mL、０．３５mmol）及び１，４－ジオキサン（１．１mL）を加えた。ヘッドスペースをＮ２でフラッシュし、管を密閉した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中、１０～８０％ ３：１ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を橙色の油状物として得た。残留物をアキラルＳＦＣにより更に精製して、標題化合物（１４．６mg、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：３８７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例８３：３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物２１６）の調製
Figure 0007178357000387
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、３－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン塩酸塩（５０mg、０．１６mmol）及び１－クロロ－３－ヨードベンゼン（１１６mg、０．４９mmol）から、白色の結晶質固体（５mg、７％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２１。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.57 - 6.56 (m, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.25 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H)。
実施例８４：１－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－クロロフェノキシ）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２１８）の調製
Figure 0007178357000388
工程１：３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000389
水素化ホウ素ナトリウム（４５４mg、１２．０mmol）を、０℃で、３－オキソシクロブタンカルボン酸エチル（１．７４ｇ、１２．０mmol）のＴＨＦ（６０mL）中溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水を用いて０℃でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～７０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．４１ｇ、収率８１％）を澄明な油状物として得た。
工程２：３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000390
ＴＢＳＣｌ（３．２０ｇ、２１．０mmol）を、３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（１．５０ｇ、１０．０mmol）、イミダゾール（１．４０ｇ、２１．０mmol）及びＤＭＡＰ（１３０mg、１．００mmol）のＤＣＭ（３５mL）中溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭにおいて分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～４０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（２．９０ｇ、収率１１０％）を澄明な液体として得た。
工程３：３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 0007178357000391
３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタンカルボン酸エチル（２．８０ｇ、１１．０mmol）のアンモニア（７mol／Ｌ）（ＭｅＯＨ（２７mL）中）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、４０～１００％、１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製した。１．１ｇのメチルエステルを回収した。反応をアンモニア（７mol／Ｌ）（ＭｅＯＨ（１０mL）中）でリスタートし、６０℃で２日間撹拌した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、４０～１００％、１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．３４ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。
工程４：３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタンカルボニトリルの調製
Figure 0007178357000392
塩化ホスホリル（５０６μL、５．３７mmol）を、０℃で、３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタンカルボキサミド（１．１２ｇ、４．８８mmol）及びＴＥＡ（２．１mL、１４．６mmol）のＤＣＭ（１６mL）中溶液に加えた。反応物を０℃で撹拌し、４時間かけて室温まで放温した。反応物をＤＣＭ／水で分配し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～４０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（９７６mg、収率９５％）を澄明な油状物として得た。
工程５：（Ｚ）－３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－Ｎ’－ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000393
３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタンカルボニトリル（１．０２ｇ、４．８３mmol）とＨ２Ｏ（２．９mL、４８．３mmol）中のヒドロキシルアミン（５０質量％）とのＥｔＯＨ（９１２mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ中に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．２２ｇ、収率１０３％）を粗製の白色の固体として得た。
工程６：（Ｚ）－３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－Ｎ’－（２－クロロアセトキシ）シクロブタンカルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000394
クロロアセチルクロリド（４７６μL、５．９９mmol）を、３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－シクロブタンカルボキシアミジン（１．２２ｇ、４．９９mmol）及びＤＩＰＥＡ（２，６mL、１５．０mmol）のＤＣＭ（３３mL）中溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．７８ｇ、収率１１１％）を粗製の橙色の固体として得た。
工程７：３－（３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾールの調製
Figure 0007178357000395
［（Ｚ）－［アミノ－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブチル］メチレン］アミノ］ ２－クロロアセタート（１．７８ｇ、５．５５mmol）とＭＳ ４Åとのトルエン（５６mL）中混合物を、１２０℃で撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～５０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．０９ｇ、収率６５％）を黄色の油状物として得た。
工程８：１－（（３－（３－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000396
７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オン（６５７mg、４．１６mmol）、tert－ブチル－［３－［５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］シクロブトキシ］－ジメチル－シラン（１．０５ｇ、３．４７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２６ｇ、６．９３mmol）及びＴＢＡＩ（１３１mg、０．３５mmol）のＤＭＦ（１２mL）中混合物を、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、４０～８０％（３：１ ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．０４ｇ、収率７２％）を微ピンク色の固体として得た。
工程９：１－（（３－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－プリン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 0007178357000397
１－［［３－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（１．０２ｇ、２．４５mmol）とＴＨＦ（２．９mL、２．９mmol）中のＴＢＡＦ（１．０mol／Ｌ）とのＴＨＦ（１２mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）及び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０×）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。水層は所望の生成物をまだ含んでいるので、ロータリーエバポレーターで濃縮した。有機層及び水層からの粗製の混合物を、０～１０％、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（６２８mg、収率８５％）を微黄色の固体として得た。
工程１０：３－（５－（（７－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）シクロブチル メタンスルホナートの調製
Figure 0007178357000398
メタンスルホン酸無水物（４６３mg、２．５８mmol）を、１－［［３－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン（５２０mg、１．７２mmol）及びＤＩＰＥＡ（９０２μL、５．１６mmol）のアセトニトリル（１７mL）中溶液に加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。メタンスルホン酸無水物（６１７mg、３．４４mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．２０mL、６．８８mmol）及びＤＭＡＰ（３１．８４mg、０．２６mmol）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムにより精製した。この物質を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでトリチュレートし、白色の固体を濾過により回収して、標題化合物（５２９mg、収率８１％）を白色の固体として得た。
工程１１：１－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－クロロフェノキシ）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２１８）の調製
Figure 0007178357000399
［３－［５－［（７－メチル－６－オキソ－プリン－１－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］シクロブチル］メタンスルホナート（１８０mg、０．４７mmol）、４－クロロフェニル（９３μL、０．９５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３０９mg、０．９５mmol）のＤＭＳＯ（２．４mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブライン／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、２０～６０％の０．１％水酸化アンモニウム（水中）中のアセトニトリルでＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ５um、１１０ Ａカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この化合物を、ＣＯ２中、５～６０％の０．１％水酸化アンモニウム（メタノール中）でＴｏｒｕｓ ＡＡカラムを用いるＳＦＣにより更に精製した。これが、標題化合物（９２．７mg、収率４７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H)。
実施例８５：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２２２）の調製
Figure 0007178357000400
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び２－ブロモ－４－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼン（８７．４mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（３．４mg、収率２％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４６０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.4, 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 9.5, 5.4Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 9.7, 2.9Hz, 2H), 3.29 (d, J = 1.7Hz, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 2.15 (t, J = 2.7 Hz, 1H)。
実施例８６及び８７：７－メチル－１－（（３－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２２６）及び７－メチル－１－（（３－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２２５）の調製
Figure 0007178357000401
５０mLのＲＢＦ中に、７－メチル－１Ｈ－プリン－６－オン（３８１mg、２．５４mmol）、５－（クロロメチル）－３－［rac－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－（２－フルオロフェニル）－６－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エニル］－１，２，４－オキサジアゾール（実施例１０８及び１０９、工程３から）（４６１mg、１．６９mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６２mg、０．１７mmol）、炭酸カリウム（７０１mg、５．０７mmol）及びＤＭＦ（１１mL）を入れた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、それを水（８０mL）で希釈した。形成された固体を濾過により集め、水（２５mL）で洗浄した。得られた物質を、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＤＣＭ中溶液（５～４０％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇのカラム）により精製して、所望の生成物のラセミ混合物（４７７mg、１．２３mmol、収率７３％）を白色の固体として得た。ラセミ物質を、以下の条件［カラム：ＯＪ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ４０％ＭｅＣＮ＋ＥｔＯＨ １：１、１０mL／分、１００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：１１分］でＳＦＣにより分離した。
実施例８６、鏡像異性体１（実施例化合物２２６）：白色の固体、保持時間＝７．７分（ＯＪ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ４０％ＭｅＣＮ＋ＥｔＯＨ １：１、１０mL／分、１００Bar）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８７．１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.53 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (d, J = 0.2 Hz, 3H), 3.09 (ddd, J = 17.5, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 17.6, 2.2 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.26 (td, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 3.3, 2.6 Hz, 1H)。
実施例８７、鏡像異性体２（実施例化合物２２５）：白色の固体、保持時間＝９．５分（ＯＪ １０×２５０mm、５um、アイソクラチック ４０％ＭｅＣＮ＋ＥｔＯＨ １：１、１０mL／分、１００Bar）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８７．１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.53 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 17.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.26 (td, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 3.0 Hz, 1H)。
実施例８８：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２２９）の調製
Figure 0007178357000402
１－（［３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－（クロロメチル）シクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン（１００mg、０．２９mmol）、４－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロベンゼン（７２mg、０．３４mmol）、クロロ－（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）－メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（２６．７mg、０．０３２０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０mg、０．８６mmol）及びジオキサン（２mL）の混合物を、窒素下、１１０℃で、１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、エチルＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２mg、収率１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４４２．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.22 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H)。
実施例８９：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物２３２）の調製
実施例８９の全反応スキームは、以下のとおりである：
Figure 0007178357000403
工程１：３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチルの調製
Figure 0007178357000404
ｎ－ＢｕＬｉ（２３．３mL、２４７．３５mmol）を、Ｎ２下、－７８℃で、２－ブロモナフタレン（１０ｇ、４８．２９mmol）のＴＨＦ（２００mL）中溶液に滴加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。次に、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸エチル（６．８９ｇ、４８．４６mmol）を、－７８℃で溶液に加えた。得られた溶液を－７８℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、標題化合物（６ｇ、４６％）を澄明な油状物としてもたらした。
工程２：３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミドの調製
Figure 0007178357000405
標題化合物を、実施例６４、工程２と類似の方法で、３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチルから調製した。
工程３：３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 0007178357000406
標題化合物を、実施例６４、工程３と類似の方法で、３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミドから調製した。
工程４：Ｎ－ジヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタ－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 0007178357000407
標題化合物を、実施例６４、工程４と類似の方法で、３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルから調製した。
工程５：［アミノ［３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブチル］メチリデン］アミノ ２－クロロアセタートの調製
Figure 0007178357000408
標題化合物を、実施例６４、工程５と類似の方法で、Ｎ－ジヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブタ－１－カルボキシイミドアミドから調製した。
工程６：３－［５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 0007178357000409
標題化合物を、実施例６４、工程６と類似の方法で、［アミノ［３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブチル］メチリデン］アミノ ２－クロロアセタートから調製した。
工程７：３－（（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例化合物２３２）の調製
Figure 0007178357000410
標題化合物を、実施例２５、工程５と類似の方法で、３－［５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（ナフタレン－２－イル）シクロブタン－１－オール及び５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンから調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 2H)。
実施例９０：３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（（７－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ベンゾニトリル（実施例化合物２３５）の調製
Figure 0007178357000411
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び３－ブロモベンゾニトリル（６９．９mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（７５．４mg、収率５７％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.01 (t, J = 3.3 Hz, 1H)。
実施例９１：１－（（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－７－メチル－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例化合物２３６）の調製
Figure 0007178357000412
標題化合物を、実施例４、工程８と類似の方法で、１－［［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－７－メチル－プリン－６－オン塩酸塩（１１２mg、０．３２０mmol）及び１－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンゼン（８０．５mg、０．３８４mmol）から、白色の固体（１７．９mg、収率１３％）として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 7.9, 6.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.17 (td, J = 2.8, 2.4, 1.2 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
例示した化合物のＩＣ ５０ の決定
ヒトＴＲＰＡ１チャネルに対する化合物のＩＣ５０（有効濃度）を、FLIPR Tetra装置を用いて決定した。ＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートし、そして、３７℃で１時間、続いて室温で１５分間、ＢＤカルシウム指示色素をロードした。アッセイバッファは、０．０２％ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨを７．４に再調整）を含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）であった。
色素をロードし、そして、プレートを冷却した後、FLIPR Tetraを用いて化合物を細胞に添加した。次いで、プレートを化合物と共に室温で１０分間又は９０分間インキュベートした後、アゴニストを添加した。このインキュベート後、約ＥＣ８０濃度のシンナムアルデヒド（７５）を添加してチャネルを活性化し、そして、シンナムアルデヒド誘導性のカルシウム流入のブロックを測定した。
ヒル係数（ｎ）を１．５に固定しながら、ＩＣ５０の結果を標準的なヒル関数に当てはめた。ヒル係数の固定は、一般的に、ＩＣ５０決定のばらつきを低減する。ＩＣ５０を個々に調べて、最低点及び最高点が正確に設定されていることを確認した後、結果を検証した。
本開示で示される化合物についてのＩＣ５０（ｈＴＲＰＡ１ ＩＣ５０（マイクロモーラー））の結果を以下の表１に示し、表中、「ｈＴＲＰＡ１」はｈＴＲＰＡ１ ＣＨＯ Ｃａ２＋ ＭＡＸ ＥＶＯ（ＩＣ５０）を指す。
Figure 0007178357000413
Figure 0007178357000414

Figure 0007178357000415

Figure 0007178357000416

Figure 0007178357000417

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Figure 0007178357000420

Figure 0007178357000421

Figure 0007178357000422

Figure 0007178357000423

Figure 0007178357000424

Figure 0007178357000425

Figure 0007178357000426

Figure 0007178357000427

Figure 0007178357000428

Figure 0007178357000429

Figure 0007178357000430

Figure 0007178357000431

Figure 0007178357000432

Figure 0007178357000433

Figure 0007178357000434

Figure 0007178357000435

Figure 0007178357000436

Figure 0007178357000437

Figure 0007178357000438

Figure 0007178357000439

Figure 0007178357000440

Figure 0007178357000441

Figure 0007178357000442

Figure 0007178357000443

Figure 0007178357000444

Figure 0007178357000445

Figure 0007178357000446

Figure 0007178357000447

Figure 0007178357000448

Figure 0007178357000449

Figure 0007178357000450

Figure 0007178357000451

Figure 0007178357000452

Figure 0007178357000453

Figure 0007178357000454

Figure 0007178357000455

Figure 0007178357000456

Figure 0007178357000457

Figure 0007178357000458

Figure 0007178357000459

Figure 0007178357000460

Figure 0007178357000461
表１で示される化合物１～２８３についてのプロトンＮＭＲ及びＬＣＭ Ｍ＋１データは、表２において以下に示される。
Figure 0007178357000462
Figure 0007178357000463

Figure 0007178357000464

Figure 0007178357000465

Figure 0007178357000466

Figure 0007178357000467

Figure 0007178357000468

Figure 0007178357000469

Figure 0007178357000470

Figure 0007178357000471

Figure 0007178357000472

Figure 0007178357000473

Figure 0007178357000474

Figure 0007178357000475

Figure 0007178357000476
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、今までの実験的証拠に基づいて、３－ハロフェニルで置換されている構造
Figure 0007178357000477
のビシクロ［３．１．０］ヘキサンリンカーを含む本開示のオキサジアゾール化合物（実施例で示される化合物１１４、１１５、１８４及び１８５を参照）は、３－ハロフェニルで置換されている構造
Figure 0007178357000478
の３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンリンカーを含む本開示のオキサジアゾール化合物（実施例で示される化合物１６を参照）と比較して、そして、３－ハロフェニルで置換されている構造
Figure 0007178357000479
のシクロブチレンリンカーを含む本開示のオキサジアゾール化合物（実施例で示される化合物１９１を参照）と比較して、改善されたＴＲＰＡ１ ＩＣ５０値を提供すると考えられる
更に、任意の特定の理論に束縛されるものではないが、今までの実験的証拠に基づいて、フェニルで置換されているビシクロ［３．１．０］ヘキサンリンカーを含む本開示のオキサジアゾール化合物（実施例で示される化合物２２５及び２２６を参照）は、フェニルで置換されている３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンリンカーを含む本開示のオキサジアゾール化合物（実施例で示される化合物２６を参照）と比較して、そして、フェニルで置換されているシクロブチレンリンカーを含む本開示のオキサジアゾール化合物（実施例で示される化合物１を参照）と比較して、改善されたＴＲＰＡ１ ＩＣ５０値を提供すると考えられる。
この記載された明細書は、最良の形態を含む本発明を開示するため、また、任意の当業者が、任意のデバイス又はシステムを作製及び使用すること並びに任意の援用されている方法を実施することを含む本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって規定され、そして、当業者が思いつく他の例も含み得る。このような他の例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文言と非実質的な差を有する等価な構造的要素を含む場合、特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007178357000480
    ［式中、
    Ａは、
    Figure 0007178357000481
     （式中、
    （ｉ）Ｅは、１個の環炭素原子が場合によりオキソで置換されている、５員又は６員のヘテロアリール環であり；
    （ii）Ｇは、オキソで置換されている１個の環炭素原子を有する６員ヘテロアリール環であり；
    （iii）Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ のうちの１個は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの１～３個は窒素であり、そして、Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの他のものは炭素であり；
    （iv）Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ４ 、及びＺ ５ のうちの１又は２個は窒素であり、そして、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ４ 、及びＺ ５ のうちの他のものは炭素であり；
    （ｖ）各Ｒ ２ は、独立して、Ｈ、ジュウテリウム、－Ｃ １－４ アルキル、－Ｃ １－４ ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－４ ハロアルコキシ、Ｃ １－４ アルコキシ、－ＯＨ、－ＳＯ ２ －Ｃ １－４ アルキル、－Ｃ １－４ アルキルＣＮ、Ｃ １－４ アルキルアルデヒド、Ｃ １－４ アルキルケトン、及びＮＲ １４ Ｒ １５ から選択され、そして、ｐは、０、１、又は２であり、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、独立して、Ｈ、置換及び非置換の－Ｃ １－４ アルキル、置換及び非置換の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １－４ アルキル、置換及び非置換のＣ ３－６ シクロアルキル、置換及び非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換の－Ｃ １－４ ヘテロアルキル、並びに置換及び非置換の－Ｃ １－４ アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １６ Ｒ １７ （式中、Ｒ １６ 及びＲ １７ は、独立して、Ｈ及びＣ １－４ アルキルから選択される）から選択され；そして、
    （vi）各Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－４ アルキル、－Ｃ １－４ ハロアルキル、－ＣＮ、及びハロから選択され、そして、ｑは、０又は１である）から選択され；
    Ｘは、メチレンであり；そして、
    Ｂは、
    （i）以下の式の置換及び非置換のＣ ４－６ シクロアルキル：
    Figure 0007178357000482
    （式中、
    Ｒ ４ は、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
    Ｒ ５ 及びＲ ６ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－４ アルキル、ハロゲン、及び－ＯＨから選択され；
    Ｒ １２ は、置換及び非置換のＣ １－４ アルキレン及び－Ｏ－から選択され；
    ｍは、１又は２であり；
    ｒは、１又は２であり；そして、
    ｗは、０又は１である）；
    （ii）以下の式の置換又は非置換の縮合三環式の環系：
    Figure 0007178357000483
    （式中、
    各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ、－Ｃ １－４ アルキル、ハロゲン、及び－ＯＨから選択され；
    Ｊが、－ＣＨ ２ －及び－Ｏ－から選択され；
    ｓが、０又は１であり；
    ｙが、０又は１であり；
    各Ｒ ８ が、独立して、Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ １－４ アルキル、－Ｃ １－４ ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－４ ハロアルコキシ、Ｃ １－４ アルコキシ、－ＳＯ ２ －Ｃ １－４ アルキル、－Ｃ １－４ アルキルＣＮ、Ｃ １－４ アルキルアルデヒド、Ｃ １－４ アルキルケトンから選択され；そして、
    ｔが、０、１、又は２である）；
    （iii）以下の式の置換及び非置換の縮合二環式の環系：
    Figure 0007178357000484
    （式中、
    Ｒ ９ は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の縮合二環式アリール、置換又は非置換の縮合二環式ヘテロアリール、置換又は非置換の縮合二環式アリール－ヘテロアリール、置換又は非置換の縮合二環式アリール－シクロアルキル、置換又は非置換の縮合二環式アリール－複素環、非置換の縮合二環式ヘテロアリール－シクロアルキル、及び置換又は非置換の縮合二環式ヘテロアリール－複素環から選択され；
    各Ｒ １３ は、独立して、Ｃ １－４ アルキル及び－ＯＨから選択され；
    ｉは、０又は１であり；
    ｚは、０又は１であり；そして、
    破線は、任意の結合を表す）；
    及び
    （iv）
    Figure 0007178357000485
    （式中、
    各Ｒ １１ は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ １－４ アルキル、－Ｃ １－４ ハロアルキル、及び－ＣＮから選択され、そして、
    ｖは、０、１、又は２である）
    から選択される］
    又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  2. Ａが、
    Figure 0007178357000486
    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  3. Ｒ２が、Ｈ、ジュウテリウム、－ＣＨ３、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 0007178357000487
    から選択され、そして、
    Ｒ３が、Ｈ及びＣＮから選択される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  4. Ａが、
    Figure 0007178357000488
    から選択される、請求項２又は３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  5. Ａが、
    Figure 0007178357000489
    Figure 0007178357000490

    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  6. Ｂが、
    Figure 0007178357000491
    （式中、
    各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ アルキルＣＮ、Ｃ１－４ アルキルアルデヒド、Ｃ１－４ アルキルケトン、及び縮合アリールから選択され；そして、
    ｋは、０～２である）
    である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  7. Ｂが、
    Figure 0007178357000492
    Figure 0007178357000493

    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  8. Ｂが、
    Figure 0007178357000494
    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  9. Ｂが、
    Figure 0007178357000495
    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  10. Ｂが、
    Figure 0007178357000496
    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  11. Ｒ９が、
    Figure 0007178357000497
    （式中、
    各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－４ アルキルＣＮ、Ｃ１－４ アルキルアルデヒド、Ｃ１－４ アルキルケトン、－Ｓ－Ｃ１－４ハロアルキル、置換又は非置換の５～６員のヘテロアリール、置換又は非置換の４～６員のヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換のＣ５－６アリールから選択され；そして、
    各ｕは、独立して、０、１、２、又は３である）
    から選択される、請求項１０記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  12. Ｒ９が、
    Figure 0007178357000498
    Figure 0007178357000499

    Figure 0007178357000500

    から選択される、請求項１０又は１１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  13. Ｂが、
    Figure 0007178357000501
    Figure 0007178357000502

    Figure 0007178357000503

    Figure 0007178357000504

    Figure 0007178357000505

    から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  14. Ｂが、
    Figure 0007178357000506
    である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、その互変異性体、もしくはその立体異性体。
  15. 以下から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、その互変異性体、もしくはその立体異性体：
    Figure 0007178357000507
    Figure 0007178357000508

    Figure 0007178357000509

    Figure 0007178357000510

    Figure 0007178357000511

    Figure 0007178357000512

    Figure 0007178357000513

    Figure 0007178357000514

    Figure 0007178357000515

    Figure 0007178357000516

    Figure 0007178357000517

    Figure 0007178357000518

    Figure 0007178357000519

    Figure 0007178357000520

    Figure 0007178357000521

    Figure 0007178357000522

    Figure 0007178357000523

    Figure 0007178357000524
  16. 以下から選択される、請求項１記載の化合物の立体異性体、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体：
    Figure 0007178357000525
    Figure 0007178357000526

    Figure 0007178357000527

    Figure 0007178357000528

    Figure 0007178357000529

    Figure 0007178357000530

    Figure 0007178357000531

    Figure 0007178357000532

    Figure 0007178357000533

    Figure 0007178357000534

    Figure 0007178357000535

    Figure 0007178357000536

    Figure 0007178357000537

    Figure 0007178357000538

    Figure 0007178357000539

    Figure 0007178357000540

    Figure 0007178357000541

    Figure 0007178357000542
  17. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000543
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  18. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000544
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  19. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000545
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  20. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000546
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  21. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000547
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  22. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000548
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  23. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000549
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  24. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000550
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  25. 以下の構造の化合物：
    Figure 0007178357000551
    又はその薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体と、
    薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  27. 医学療法において使用するための、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  28. 呼吸器障害を治療又は予防するための、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  29. 呼吸器障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  30. 請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、哺乳類における呼吸器障害を処置するための医薬組成物。
  31. ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  32. ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  33. 前記疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項３２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  34. 前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項３３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  35. ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の使用。
  36. 前記疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項３５記載の使用。
  37. 前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項３５記載の使用。
  38. 請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための医薬組成物。
  39. 請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための医薬組成物。
  40. 前記疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項３９記載の医薬組成物。
  41. 前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項３９記載の医薬組成物。
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