TW201831477A - 噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑 - Google Patents

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馬汀 戴瑞
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物：

Description

噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑
本發明係關於噁二唑酮化合物、其製造、含有其之醫藥組合物及其作為瞬時受體電位(Transient Receptor Potential；TRP)陽離子通道拮抗劑之用途。
TRP通道係一類在各種人類(及其他動物)細胞類型之質膜上發現之離子通道。存在至少28個已知人類TRP通道，其根據序列同源性及功能分成多個家族或群。瞬時受體電位陽離子通道，子族A成員1 (TRPA1)係經由鈉、鉀及鈣流動(flux)調節膜電位之非選擇性陽離子傳導通道。已顯示TRPA1在人類背根(dorsal root)神經節神經元及外周感覺神經中高度表現。在人類中，TRPA1由多種反應性化合物(諸如丙烯醛、烯丙基異硫氰酸酯、臭氧)以及非反應性化合物(諸如菸鹼及薄荷醇)活化，且因此被認為充當化學感測器。 多種已知TRPA1促效劑係在人類及其他動物中引起疼痛、刺激及神經性炎症之刺激物。因此，將預期阻礙TRPA1通道活化劑生物效應之TRPA1拮抗劑或藥劑會適用於治療諸如哮喘之疾病及其惡化、慢性咳嗽及相關疾病，以及適用於治療急性及慢性疼痛。近期，亦已顯示組織損傷及氧化應激之產物(例如4-羥基壬烯醛及相關化合物)活化TRPA1通道。此發現提供小分子TRPA1拮抗劑在治療關於組織損傷、氧化應激及支氣管平滑肌收縮之疾病(諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、職業性哮喘及病毒誘發之肺炎)中之效用的額外基本原理。此外，近期發現TRPA1通道之活化與疼痛感覺增加相關(Kosugi等人, J. Neurosci 27, (2007) 4443-4451；Kremayer等人, Neuron 66 (2010) 671-680；Wei等人, Pain 152 (2011) 582-591)；Wei等人, Neurosci Lett 479 (2010) 253-256))，提供小分子TRPA1抑制劑在治療疼痛病症中之效用的額外基本原理。
在一些實施例中，提供下式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：。 A選自經取代及未經取代之6-6稠合雙環雜芳基及6-5稠合雙環雜芳基。X選自鍵、C1 - 4 伸烷基、-O-、-S-；-SO2 -及-N(R1 )-，其中R1 選自H及C1 - 6 烷基。Y選自經取代及未經取代之C2 - 4 伸烷基C2 - 4 伸烯基及C3 - 6 伸環烷基，其中C1 - 4 伸烷基或C2 - 4 伸烯基之一或多個碳原子可經-O-或-C(O)-置換。B選自經取代及未經取代之5員芳基、6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、6-6稠合雙環芳基、6-6稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基、6-5稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基-雜芳基、6-5稠合雙環芳基-伸環烷基及6-6稠合雙環芳基-雜芳基。v係0或1。 在其他實施例中，提供以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 。 一些其他實施例提供醫藥組合物，其包含上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 一些其他實施例提供如上文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學療法。 一些其他實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防呼吸道病症。 一些其他實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供治療或預防呼吸道病症用之藥物。 一些其他實施例提供用於治療哺乳動物中呼吸道病症之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 一些其他實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於調節TRPA1活性。 一些其他實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀。 一些其他實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀用之藥物。 一些其他實施例提供用於調節TRPA1活性之方法，其包含使TRPA1與如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 一些其他實施例提供用於治療哺乳動物中由TRPA1活性介導之疾病或病狀之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年11月14日申請之中國專利申請案第201711122317.2號及2016年11月28日申請之國際專利申請案第PCT/CN2016/107423號之優先權，其全部揭示內容以全文引用之方式併入本文中。定義 除非另外指示，否則在描述及申請專利範圍中使用之以下特定術語及片語如下定義： 術語「部分(moiety)」及「取代基」係指經由一或多個化學鍵連接至另一個原子或分子，由此形成分子之一部分的化學鍵結原子的原子或基團。 術語「經取代」係指化合物或部分中之至少一個氫原子經另一個取代基或部分置換。舉例而言，術語「經鹵素取代之低碳數烷基」係指低碳數烷基(如下所定義)之一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換的事實(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。取代基之實例包括但不限於-C1 - 4 烷基(例如-CH3 )、-C1 - 4 烷氧基、側氧基(=O)、-OH、-鹵基C1 - 4 烷基、-O-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、鹵素(例如Cl及F)、-C(O)CH3 、氘、-氘-C-1 - 4 烷基(例如-CD3 )及-C2 - 6 環烷基(例如環丙基)。 術語「烷基」係指具有1至20個碳原子之脂族直鏈或分支鏈飽和烴部分。在特定實施例中烷基具有1至10個碳原子。在特定實施例中烷基具有1至6個碳原子。 如本文所用之術語「伸烷基」係指具有一至十二個碳原子、且在另一實施例中一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中伸烷基基團可視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基及其類似伸烷基。 術語「伸烯基」係指具有二至八個碳原子(C2 - 8 )、具有至少一個不飽和位點(亦即碳碳雙鍵)之直鏈或分支鏈二價烴基，其中伸烯基基團可視情況經取代。實例包括但不限於伸乙烯基(ethylenylene或vinylene) (-CH=CH-)、烯丙基(-CH2 CH=CH-)及其類似伸烯基。 術語「稠合雙環」係指具有兩個稠合環之化合物。稠合雙環之各環可獨立地選自單伸環烷基、單伸雜環烷基、單芳基及單雜芳基。稠合雙環之實例包括但不限於6-6稠合雙環芳基(其中「6」係指六員環)、6-6稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基(其中「5」係指五員環)、6-5稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基-雜芳基、6-5稠合雙環芳基-伸環烷基及6-6稠合雙環芳基-雜芳基。在一些態樣中，稠合雙環系統中之一個或兩個環經至少=O取代。 術語「烷氧基」係指式-O-R'之群，其中R'係烷基。烷氧基部分之實例包括甲氧基\乙氧基\異丙氧基及第三丁氧基。 術語「芳基」係指具有含5至16個碳環原子之單環、雙環或三環芳環的環狀芳族烴部分。雙環芳環系統包括具有兩個稠合五員芳環(表示為5-5)、具有五員芳環及稠合六員芳環(表示為5-6)及具有兩個稠合六員芳環(表示為6-6)的稠合雙環。如本文所定義，芳基可視情況經取代。芳基部分之實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、并環戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)及其類似基團。術語「芳基」亦包括環狀芳族烴部分之部分經氫化衍生物，其限制條件為環狀芳族烴部分之至少一個環係芳族，各自視情況經取代。 術語「雜芳基」係指具有5至12個環原子之芳族雜環單環或雙環系統，包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子係碳。雙環雜芳基環系統包括具有兩個稠合五員雜芳基環(表示為5-5)、具有五員雜芳基環及稠合六員雜芳基環(表示為5-6)及具有兩個稠合六員雜芳基環(表示為6-6)的稠合雙環。如本文所定義，芳基可視情況經取代。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并三嗪基、吡唑并嘧啶基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吡啶并吡嗪基、三唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基及喹喏啉基。 可互換使用之術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」係指包括氟、氯、溴或碘之取代基。 術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經相同或不同鹵素原子，尤其氟原子置換。鹵烷基之實例包括一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、一氟乙基二氟乙基或三氟乙基、一氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。 術語「氘烷基」係指如上文所定義之烷基經一或多個氘取代，例如氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、2-氘乙基、2,2-二氘乙基、2,2,2-三氘乙基或1,1,2,2,2-五氘乙基。 術語「環烷基」及「伸環烷基」係指具有單環或雙環(包括橋聯雙環)及在環中具有3至10個碳原子之飽和或部分不飽和碳環部分。環烷基部分可視情況經一或多個取代基取代。在特定實施例中環烷基含有3至8個碳原子(亦即(C3 -C8 )環烷基)。在其他特定實施例中環烷基含有3至6個碳原子(亦即(C3 -C6 )環烷基)。環烷基部分之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其部分不飽和(環烯基)衍生物(例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基)。環烷基部分可以「螺環烷基」方式連接，諸如「螺環丙基」。。 術語「雜環」及「伸雜環烷基」係指飽和或部分不飽和之4、5、6及7員單環或7、8、9及10員雙環(包括橋聯雙環)雜環部分，且在環中具有一或多個(例如1、2、3或4個)選自氧、氮及硫之雜原子，且其餘環原子係碳。在特定實施例中伸雜環烷基係指4至7員伸雜環烷基。當關於雜環之環原子使用時，氮或硫亦可呈經氧化形式，且氮可經一或多個(C1 -C6 )烷基或基團取代。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且環原子中之任一者可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及奎寧環基(quinuclidinyl)。術語雜環亦包括其中雜環稠合至一或多個芳基環、雜芳基環或環烷基環之基團，諸如二氫吲哚基、3H-吲哚基、烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基。 除非另外指示，否則術語「氫(hydrogen)」及「氫(hydro)」係指氫原子之部分(-H)且不係H2 。 除非另外指示，否則術語「式……之化合物」或「具有式……之化合物」或「式……的化合物」或「式……化合物」係指任何選自如由化學式所定義之化合物種類的化合物(若未另外標示，則包括任何此類化合物之任何醫藥學上可接受之鹽或酯)。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸(其合乎生物學上或其他方面需要)之生物有效性及特性之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指可與調配物之其他成分相容且對其接受者無害的載劑、稀釋劑或賦形劑。鹽可用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸，較佳鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、柳酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似有機酸。另外，鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂及其類似物。 本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。另一實施例提供式(I)化合物之非醫藥學上可接受之鹽，其可適用作用於分離或純化式(I)化合物之中間物。本發明化合物亦可以醫藥學上可接受之酯形式存在(亦即待用作前藥之式(I)之酸的甲酯及乙酯)。本發明化合物亦可溶劑化，亦即水合。溶劑化可在製造方法過程中進行或可亦即由於初始無水式(I)化合物之吸濕特性而發生。 分子式相同、但其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。非對映異構體係在一或多個對掌性中心處具有相反組態之立體異構體，其不係對映異構體。具有一或多個不對稱中心，彼此係不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，舉例而言，若碳原子鍵結於四個不同基團，則一對對映異構體係可能的。對映異構體特徵可在於其不對稱中心之絕對組態且由Cahn、Ingold及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即分別為(+)異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。在某些實施例中化合物富含至少約90重量%單個非對映異構體或對映異構體。在其他實施例中化合物富含至少約95重量%、98重量%或99重量%單個非對映異構體或對映異構體。 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如個別對映異構體)皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。 本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。希望包括但不限於非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)之本發明化合物的所有立體異構形式形成本發明的部分。在一些情況下，立體化學尚未確定或已臨時指定。許多有機化合物以光活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在描述光學活性化合物中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。採用前綴d及l或(+)及(-)指明平面偏光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。用(+)或d前綴之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中尚未具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。對映異構體可藉由對掌性分離方法(諸如超臨界流體層析法(SFC))自外消旋混合物分離。經分離對映異構體中對掌性中心之組態分配可為試驗性的，且出於說明之目的描繪於化合物(l)、(m)及(n)中，而立體化學諸如由x射線結晶學資料明確確定。 術語化合物之「治療有效量」意謂化合物可有效地預防、緩解或改善疾病症狀或延長治療中個體之存活期的量。治療有效量之測定在此項技術中之技能內。根據本發明之化合物之治療有效量或劑量可在廣泛界限內變化且可以此項技術中已知之方式測定。此類劑量將在各特定病例中針對個別要求調整，包括所投與具體化合物、投與途徑、所治療病狀以及所治療患者。一般而言，在向體重大約70 Kg之成人經口或非經腸投與之情形下，約0.1 mg至約5,000 mg、1 mg至約1,000 mg或1 mg至100 mg之日劑量可為合適的，但在指定時可超出下限及上限。日劑量可作為單次給藥或分次給藥投與，或用於非經腸投與，其可以連續輸注形式提供。 術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥投與相容之任何及所有材料，包括溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延緩劑、及與醫藥投與相容之其他材料及化合物。除非任何習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則考慮將其用於本發明之組合物中。亦可在組合物中併入補充活性化合物。 用於製備此處組合物之適用之醫藥載劑可為固體、液體或氣體；因此，組合物可呈錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、散劑、包覆腸溶衣或其他經保護之調配物(例如結合於離子交換樹脂或封裝於脂質-蛋白質囊泡)、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、噴霧劑及其類似者之形式。載劑可選自各種油，包括石油、動物油、植物油或合成源油(例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油)及其類似者。水、生理鹽水、水性右旋糖及二醇係較佳液體載劑，特定言之(當與血液等張時)用於可注射溶液。舉例而言，用於靜脈內投與之調配物包含活性成分之無菌水溶液，該等水溶液藉由將固體活性成分溶解於水中以產生水溶液，且使得溶液滅菌來製備。適合之醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似賦形劑。可使組合物經受習知醫藥添加劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑及其類似添加劑。適合之醫藥載劑及其調配物描述於E. W. Martin之雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)中。此類組合物在任何情況下將含有有效量之活性化合物以及適合之載劑，以便製備用於恰當投與接受者之適當劑型。 在本發明方法之實踐中，治療有效量之本發明化合物中之任一者或本發明化合物中之任一者的組合或其醫藥學上可接受的鹽或酯經由此項技術中已知的常見及可接受方法中的任一者單獨或以組合形式投與。因此化合物或組合物可經口(例如頰腔)、舌下、非經腸(例如肌內、經靜脈內或皮下)、經直腸(例如藉由栓劑或洗滌劑)、經皮(例如皮膚電穿孔)或藉由吸入(例如藉由霧劑)投與，且呈固體、液體或氣態劑量形式，包括錠劑及懸浮液。投與可以單個單位劑型藉由連續療法或在單次給藥療法中隨意進行。治療性組合物亦可呈與親油性鹽(諸如雙羥萘酸)結合之油乳液或分散液形式，或呈用於皮下或肌內投與之可生物降解持續釋放組合物的形式。化合物 本發明之一個實施例提供式(I)化合物：。 v係0或1。 A選自經取代及未經取代之6-6稠合雙環雜芳基及6-5稠合雙環雜芳基。 在一些態樣中，A係選自以下之稠合雜芳基部分： 。 各R2 獨立地選自-C1 - 4 烷基、-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、鹵基、-C(O)CH3 、氘及-氘-C-1 - 4 烷基。p係0、1或2。在一些態樣中，各R2 獨立地選自-CH3 、-CD3 、-C(O)CH3 、-CN、-Cl及F。R3 選自-C1 - 4 烷基、-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、鹵基、氘、及-氘-C-1 - 4 烷基。q係0或1。在一些態樣中，R3 選自氘及-CN。 在一些態樣中，A選自： 。 X選自鍵、C1 - 4 伸烷基、-O-、-S-、-SO2 -及-N(R1 )-，其中R1 選自H及C1 - 6 烷基。在一些態樣中，X係-CH2 -。 Y選自經取代及未經取代之C1 - 4 伸烷基、C2 - 4 伸烯基及C3 - 6 伸環烷基，其中C1 - 4 伸烷基或C2 - 4 伸烯基之一或多個碳原子可經-O-或-C(O)-置換。在一些態樣中，Y選自經取代及未經取代之C2 - 3 伸烷基、C2 伸烯基及C4 - 8 伸環烷基。在一些態樣中，Y經一或多個獨立地選自-C1 - 4 烷基、-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、-OH、鹵素、-環丙基、氘及-氘-C-1 - 4 烷基之取代基取代。在一些態樣中，Y經鹵基、-C1 - 4 烷基、-OH及-C3 - 4 環烷基中之至少一者取代。在一些其他態樣中，Y經F、-CH3 、-OH或-環丙基取代。 在一些態樣中，Y選自： 。 其中*指示(i)呈R組態或S組態之對掌性中心或(ii)複數種式(I)化合物之R及S組態之混合物。 B選自經取代及未經取代之5員芳基、6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、6-6稠合雙環芳基、6-6稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基、6-5稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基-雜芳基、6-5稠合雙環芳基-伸環烷基及6-6稠合雙環芳基-雜芳基。 在一些其他態樣中，B選自： 。 在該等態樣中，r選自0、1及2且R4 獨立地選自C1 - 4 烷基、鹵基C1 - 4 烷基、-O-鹵基C1 - 4 烷基、-C1 - 4 烷氧基、鹵素、-CN、-N(CH3 )2 及-苯基、。在一些態樣中，-O-鹵基C1 - 4 烷基選自-OCHF2 及-OCF3 。在一些態樣中，鹵基C1 - 4 烷基選自-CHF2 及-CF3 。在一些態樣中，C1 - 4 -烷氧基係-OCH3 。t選自0及1且R5 係鹵素。u選自0及1。R6 選自C1 - 4 烷基及。 在一些態樣中，B選自： ；；。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自以下： 。 在本發明之另一實施例中，式(I)化合物藉由在其中之一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記。此類經同位素標記(亦即放射性標記)之式(I)化合物被認為在本發明之範疇內。可併入至式(I)化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如但不限於分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。此等經同位素標記之化合物將適用於藉由表徵例如化合物在離子通道上之作用位點或作用模式，或離子通道(特定言之TRPA1)上之作用對藥理學重要部位的結合親和力來幫助測定或量測化合物的有效性。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(I)化合物可富集1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之給定同位素。 用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。 經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如以下所陳述之實例中所描述的方法的方法，使用適當的經同位素標記的試劑替代先前所用的未經標記的試劑來製備。 在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。 除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指容易在生理學條件下發生化學改變以提供本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。 本發明之前藥可包括磷酸鹽、磷酸酯、磷酸烷基酯、烷基磷酸酯、醯基醚或如下文所論述之其他前藥部分。在一些實施例中，前藥部分係：。 亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，其中胺基酸殘基、或兩個或多於兩個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈藉由醯胺或酯鍵共價結合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括但不限於20種通常由三個字母符號表示之天然存在的胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八羥吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。 亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如但不限於磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧甲基氧羰基之基團來衍生為前藥，如Fleisher, D.等人，(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基係如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996) 39:10中。更特定實例包括將醇基之氫原子置換為基團，諸如(C1 - 6 )烷醯氧基甲基、1-((C1 - 6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1 - 6 )烷醯氧基)乙基、(C1 - 6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1 - 6 )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1 - 6 )烷醯基、α-胺基(C1 - 4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1 - 6 )烷基)2 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)。 關於前藥衍生物之額外實例，參見例如a) Design of Prodrugs，由H. Bundgaard所編，(Elsevier, 1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，由K. Widder，等人所編(Academic Press, 1985)； b) A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard所編，第5章「Design and Application of Prodrugs」，由H. Bundgaard所編第113-191 (1991)頁；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及e) N. Kakeya，等人，Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，其中各者確切地以引用之方式併入本文中。 另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指指定化合物或其鹽在體內經由代謝產生之產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶裂解及類似反應產生。 代謝物產物通常藉由以下鑑別：製備本發明化合物之經放射性標記(例如14 C或3 H)同位素，將其以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)非經腸投與動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴，或投與人類，允許代謝進行足夠的時間(通常約30秒至30小時)，且自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉換產物。此等產物因為其經標記而容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中存活之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物只要未另外在活體內發現，則適用於治療劑量之本發明化合物的診斷分析。 某些本發明化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般來說，所有物理形式皆等同地用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明範疇內。醫藥組合物及投與 除上文提供之一或多種化合物(包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以外，本發明亦提供包含式(I)化合物或及其實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物及藥物。本發明之組合物可用以選擇性抑制患者(例如人類)中的TRPA1。 如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。 在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物或藥物，其包含式(I)化合物或其實施例，及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明允許製備包含本發明化合物之組成物(或藥物)。在另一實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如人類患者)投與式(I)化合物或其實施例及包含式(I)化合物或其實施例的組合物。 組合物以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此情形中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與之化合物之有效量將由該等考慮控管，且係如預防或治療非所需疾病或病症(諸如疼痛)所需的抑制TRPA1活性所必要的最少量。舉例而言，此類量可低於對正常細胞或哺乳動物全身有毒的量。 在一個實例中，非經腸投與之治療有效量之本發明化合物每劑量將在約0.01-100 mg/kg範圍內，替代地約例如0.1至20 mg/kg患者體重/天，所用化合物之典型初始範圍係0.3至15mg/kg/天。在某些實施例中，每日劑量以單次每日劑量或每天2至6次分次劑量或持續釋放形式提供。在70 kg成人之情況下，總日劑量一般將為約7 mg至約1,400 mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。化合物可按每日1至4次、較佳每日一次或兩次之方案投與。 本發明化合物可以任何方便的投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值改質劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。 本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、表面(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若局部治療需要，則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、病灶內或皮下投與。 包含式(I)化合物或其實施例之組合物通常根據標準醫藥實踐調配為醫藥組合物。藉由混合本發明之化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑製備典型調配物。適合之稀釋劑、載劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.,等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.,等人Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之已知的添加劑。適合之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨，苄索氯銨；酚，丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如式(I)化合物或其實施例)包覆於微膠囊中，該等微膠囊例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備，例如為分別在膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於待向哺乳動物投與的熟習此項技術者公認為安全(GRAS)的溶劑選擇。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，諸如水及在水中可溶或可與水互溶的其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒。 可製備本發明化合物(例如式(I)化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合之實例包括含有式(I)化合物或其實施例之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈例如膜或微膠囊之成形製品形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman 等人, Biopolymers 22:547, 1983)、不可分解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、可分解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)構成之可注射微球)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括經脂質體包覆之化合物，其可藉由本身已知之方法製備(Epstein等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體屬於小(約200-800埃)單層型，其中脂質含量大於約30莫耳%膽固醇，所選擇之比例經調節適用於最佳療法。 在一個實例中，式(I)化合物或其實施例可藉由在環境溫度下在適當pH值下且以所需純度與生理學上可接受之載劑(亦即，在用於蓋倫投與劑型(galenical administration form)中之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合而調配。調配物之pH值主要視特定用途及化合物之濃度而定，但較佳係約3至約8範圍內的任何數值。在一個實例中，式(I)化合物(或其實施例)在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式(I)化合物或其實施例係無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。 適用於經口投與之本發明化合物(例如式(I)化合物或其實施例)之調配物可製備成諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑之離散單元，各含有預定量之本發明化合物。 壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物在適合機器中模製來製備。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其緩慢地或受控制地釋放。 可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油狀懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿劑或酏劑用於口服用途。欲用於口服用途之本發明化合物(例如式(I)化合物或其實施例)之調配物可根據本領域已知之任何方法製備，以便製造醫藥組合物，且為了提供可口的製劑，該等組合物可含有一或多種包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成分的錠劑係可接受的，其中該賦形劑適於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期的持久作用。舉例而言，可單獨採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料或與蠟一起採用。 適合之經口投與形式之實例係錠劑，其含有約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg的與約90-30 mg無水乳糖、約5-40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5-30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及約1-10 mg硬脂酸鎂複合之本發明化合物。首先將粉末狀成分混合在一起，且隨後與PVP之溶液混合。可將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。可藉由將例如5-400 mg本發明化合物溶解於合適的緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，視需要添加張力調節劑(例如鹽，諸如氯化鈉)，來製備氣霧調配物之實例。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。 對於治療眼睛或其他外部組織(例如口部及皮膚)，較佳以含有呈例如0.075至20% w/w之量的活性成分的局部軟膏或乳膏形式施用調配物。當調配為軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起採用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或多於兩個羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可宜包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類經皮穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。 對於局部調配物，需要向目標區域投與有效量之根據本發明之醫藥組合物，目標區域係例如皮膚表面、黏膜及其類似區域，其靠近待治療之外周神經元。視待治療之區域而定，此量將一般在每次施用約0.0001 mg至約1 g本發明化合物範圍內，不論用途係診斷、預防或治療，症狀嚴重程度及所用局部媒劑之性質。較佳局部製劑係軟膏，其中每cc軟膏基劑使用約0.001至約50 mg活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送設計(「貼片」)。此類組合物包括例如背襯、活性化合物儲集層、控制膜、內襯及接觸黏著劑。此類經皮貼片可用以提供連續作用，或視需要按需遞送本發明化合物。 調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存在經冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如水。即用型注射溶液及懸浮液由先前所描述之種類之無菌散劑、粒劑及錠劑製備。較佳單位劑量調配物係含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。 當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供式(I)化合物(或其實施例)以穿越血腦屏障。某些神經退化性疾病與血腦屏障滲透率的增加有關，使得式(I)化合物(或其實施例)可容易引入腦中。當血腦屏障保持完整時，存在若干本技術已知之用於穿過該血腦屏障輸送分子的方法，包括但不限於物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。 輸送式(I)化合物(或其實施例)穿過血腦屏障之物理方法包括但不限於完全避開血腦屏障或藉由在血腦屏障中形成開口。 規避方法包括但不限於直接注射至腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如Bobo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994)及在腦中植入遞送裝置(參見例如Gill等人，Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford)。 在屏障中形成開口之方法包括但不限於超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高滲透壓甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7之滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。 基於脂質之輸送式(I)化合物(或其實施例)穿過血腦屏障之方法包括但不限於將式(I)化合物(或其實施例)囊封於脂質體中，該等脂質體結合至結合於血腦屏障血管內皮上之受體的抗體結合片段(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)，及將式(I)化合物(或其實施例)包覆於低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E (參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)中。 基於受體及通道之輸送式(I)化合物(或其實施例)穿過血腦屏障之方法包括但不限於使用糖皮質激素阻斷劑增加血腦屏障之滲透率(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物輸送體(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用運鐵蛋白包覆式(I)化合物(或其實施例)且調變一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)；及使抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。 關於腦內用途，儘管快速注射可為可接受的，但在某些實施例中化合物可藉由輸注入CNS之儲液層中來連續投與。抑制劑可投與至腦室中或以其他方式引入至CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投與構件進行；或其可藉由植入投與，例如藉由腦內植入持續釋放媒劑。更確切而言，抑制劑可經由長期植入之插管注射或藉助於滲透微型泵長期灌注。可用皮下泵，其經由小管將蛋白質輸送至腦室。高度精密泵可經由皮膚再填充且其遞送速率可經設定，無需手術介入。如Harbaugh, J. Neural Transm.增刊24:271, 1987；及DeYebenes等人，Mov. Disord. 2: 143, 1987所描述，涉及皮下泵裝置或經完全植入之藥物遞送系統進行連續腦室內輸注的合適的投與方案及遞送系統的實例係用於向阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏症(Parkinson's disease)之動物模型投與多巴胺、多巴胺促進劑及膽鹼激導性促進劑之彼等。治療之指示及方法 已顯示本發明之代表性化合物調節TRPA1活性。因此，本發明之化合物適用於治療由TRPA1活性介導之疾病及病狀。此類疾病及病狀包括但不限於：疼痛(急性、慢性、發炎性或神經性疼痛)；瘙癢或各種發炎性病症；內耳病症；發熱或其他溫度調節病症；氣管支氣管或隔膜功能障礙；胃腸或泌尿道病症；慢性阻塞性肺病；失禁；及與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關的病症。 在一特定實施例中，可投與本發明之化合物以治療疼痛，包括但不限於神經性及炎性疼痛等等。某些類型之疼痛可認為係疾病或病症，而其他類型可認為係各種疾病或病症之症狀，且疼痛可包括各種致病源。可用根據本發明之TRPA1調節劑治療之疼痛之例示性類型包括與以下相關、由以下引起或由以下導致的疼痛：骨關節炎、肩回旋肌病症、關節炎(例如類風濕性關節炎或發炎性關節炎；參見Barton等人 Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170)、肌肉纖維疼痛、偏頭痛及頭痛(例如叢集性頭痛、竇頭痛或緊張性頭痛；參見Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393)、鼻竇炎、口腔黏膜炎、牙痛、牙齒外傷、拔牙、牙齒感染、燒傷(Bolcskei等人, Pain 2005, 117(3), 368-376)、曬傷、皮膚炎、牛皮癬、濕疹、昆蟲蟄傷或叮咬、肌骨胳病症、骨折、韌帶扭傷、足底筋膜炎、肋軟骨炎、肌腱炎、滑囊炎、網球肘(tennis elbow)、投擲肘(pitcher's elbow)、膝蓋骨肌腱炎、反覆性拉傷損傷、肌筋膜症候群、肌肉拉傷、肌炎、顳下頜關節病症、切除術、下背痛、脊髓損傷、頸痛、鞭打、膀胱痙攣、Gl道病症、膀胱炎、間質性膀胱炎、膽囊炎、泌尿道感染、尿道絞痛、腎絞痛、咽炎、唇疱疹、口腔炎、外耳炎、中耳炎(Chan等人, Lancet, 2003, 361, 385)、口腔灼熱症候群、黏膜炎、食道疼痛、食道痙攣、腹部病症、胃食道逆流病、胰臟炎、腸炎、腸激躁病症、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、結腸脹大、腹部收縮、憩室病、憩室炎、腸道氣體、痔瘡、肛裂、肛門直腸病症、前列腺炎、附睾炎、睾丸疼痛、直腸炎、直腸疼痛、勞動、分娩、子宮內膜異位、月經絞痛、骨盆疼痛、外陰疼痛、陰道炎、口舌及生殖器感染(例如單純疱疹)、肋膜炎、心包炎、非心胸疼痛、挫傷、擦傷、皮膚割傷(Honore, P.等人, J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21)、手術後疼痛、外周神經病、中樞神經病、糖尿病神經病變、急性疱疹神經痛、後疱疹神經痛、三叉神經痛、舌咽神經痛、非典型面部疼痛、神經根型頸椎病(gradiculopathy)、HIV相關神經病、物理神經損傷、灼性神經痛、反射性交感神經失養症、坐骨神經痛、子宮頸、胸或腰神經根病變、肱神經叢神經病、腰神經叢神經病、神經退化病症、枕骨神經痛、肋間神經痛、眶上神經痛、腹股溝神經痛、異常性股痛、生殖股神經痛、腕隧道症候群、摩頓氏神經瘤(Morton's neuroma)、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、脊髓灰質炎後症候群、吉蘭-巴雷症候群(Guillain-Barre syndrome)、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、冠狀動脈痙攣(Printzmetal型或變異性絞痛)、內臟痛覺過敏(Pomonis, J.D.等人 J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387；Walker, K.M.等人, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62)、丘腦疼痛、癌症(例如由癌症引起之疼痛，癌症包括溶骨肉瘤，由輻射或化學療法治療癌症引起之疼痛，或與癌症相關之神經或骨骼病變引起之疼痛(參見Menendez, L.等人, Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73；Asai, H.等人, Pain 2005, 117, 19-29)，或骨骼損傷疼痛(參見Ghilardi, J.R.等人, J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31))、感染或代謝疾病。另外，化合物可用以治療疼痛適應症，諸如內臟疼痛、眼痛、熱疼痛、牙齒疼痛、辣椒鹼引發之疼痛(以及由辣椒鹼引發之其他症狀性病症，諸如咳嗽、流淚及支氣管痙攣)。 在另一具體實施例中，可投與本發明之化合物以治療瘙癢，該瘙癢可由各種來源引起，諸如皮膚或發炎性病症。 在另一具體實施例中，可投與本發明之化合物以治療發炎性病症，包括選自由以下組成之群的病症：腎或肝膽病症、免疫病症、藥療反應及未知/特發性病症。可用本發明試劑治療之發炎性病症包括例如發炎性腸道疾病(IBO)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎(Geppetti, P.等人, Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20；Yiangou, Y.等人, Lancet2001, 357, 1338-39；Kimball, E.S.等人, Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811)、骨關節炎(Szabo, A.等人, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、重症肌無力、多發性硬化、硬皮病、絲球體腎炎、胰臟炎、發炎性肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、葡萄膜炎及心臟血管炎症表現，包括動脈粥樣硬化、心肌炎、心包炎及脈管炎。 在另一具體實施例中，可投與本發明之化合物以治療內耳病症。此類病症包括例如聽覺過敏、耳鳴、前庭超敏及間歇性頭暈。 舉例而言，可投與本發明之化合物以治療氣管支氣管及隔膜功能障礙，包括例如哮喘及過敏相關免疫反應(Agopyan, N.等人, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N.等人, Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35)、咳嗽(例如急性或慢性咳嗽，或由胃食道逆流病刺激引起之咳嗽；參見Lalloo, U.G.等人, J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7)、支氣管痙攣、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺氣腫及連續打嗝(打嗝、呃逆)。 在另一具體實施例中，可投與本發明之化合物以治療胃腸及泌尿道病症，諸如膀胱過度活性、發炎性痛覺過敏、膀胱之內臟反射亢進、出血性膀胱炎(Dinis, P.等人, J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263)、間質性膀胱炎(Sculptoreanu, A.等人, Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46)、發炎性前列腺疾病、前列腺炎(Sanchez, M.等人, Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27)、噁心、嘔吐、腸道痙攣、腸道腹脹、膀胱痙攣、尿急、便急及失禁衝動。 在另一具體實施例中，可投與本發明之化合物以治療與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關之病症。此類病症包括例如頭部外傷、脊損傷、血栓栓塞或出血性中風、瞬時缺血發作、大腦血管痙攣、低血糖症、心跳驟停、持續性癲癇、圍產期窒息、阿茨海默氏症及亨廷頓氏病(Huntington's Disease)。 在其他實施例中，可投與本發明之化合物以治療由TRPA1活性介導之其他疾病、病症或病狀，諸如焦慮；學習或記憶病症；眼部相關病症(諸如青光眼、視覺喪失、眼內壓升高及結膜炎)；禿髮(例如藉由刺激毛髮生長)；糖尿病(包括耐胰島素糖尿病或由胰島素敏感性或分泌介導之糖尿病病症)；肥胖(例如藉由食慾抑制)；消化不良；膽絞痛；腎絞痛；疼痛膀胱症候群；食道發炎；上呼吸道疾病；尿失禁；急性膀胱炎；及螫刺毒作用(諸如海洋生物、蛇或昆蟲蟄傷或叮咬，包括水母、蜘蛛或魟魚螫刺毒作用)。 在一個特定實施例中，投與本發明之化合物以治療疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘或發炎性腸道疾病。 在另一實施例中，本發明提供用於治療神經痛或炎性疼痛之方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之化合物的步驟。 在另一實施例中，本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於調節TRPA1活性。 在另一實施例中，本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於醫學療法。 在另一實施例中，本發明提供用於治療選自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、過敏性鼻炎及支氣管痙攣之呼吸道病症的方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之化合物的步驟。 在另一實施例中，本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防呼吸道病症。 在另一實施例中，本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防呼吸道病症用之藥物。 在另一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物(例如人類)中呼吸道病症之方法，其包含向哺乳動物投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供用於調節TRPA1活性之方法，其包含使TRPA1與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 在另一實施例中，本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀。在此實施例之態樣內，疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、瘙癢、發炎病症、內耳病症、發熱或另一種溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁或與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關的病症。在此實施例之某些態樣內，其中疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸道疾病或內耳病症。 在另一實施例中，本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀用之藥物。在此實施例之態樣內，疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、瘙癢、發炎病症、內耳病症、發熱或另一種溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁或與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關的病症。在此實施例之態樣內，疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸道疾病或內耳病症。 在另一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物(例如人類)中由TRPA1活性介導之疾病或病狀之方法，其包含向哺乳動物投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之某些態樣內，疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、瘙癢、發炎病症、內耳病症、發熱或另一種溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁或與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關的病症。在此實施例之某些態樣內，疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經病性及炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸道疾病或內耳病症。在一些實施例中，疾病或病狀係哮喘。組合療法 在治療離子通道介導之疾病及病狀中，本發明之化合物可有效地與一或多種其他本發明化合物或一種或多種其他治療劑組合或作為其任何組合。舉例而言，本發明化合物可同時、依序或分別與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑包括但不限於以下。 鴉片鎮痛劑，例如嗎啡鹼(morphine)、海洛因(heroin)、可卡因(cocaine)、氧化嗎啡(oxymorphine)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、二氫可待因、丙氧吩(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美利皮定(meripidine)、美沙酮(methadone)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)。 非鴉片鎮痛劑，例如乙醯美尼芬(acetomeniphen)及水楊酸鹽(例如阿司匹林(aspirin))。 非類固醇抗炎藥物(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、塞內昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)。 抗痙攣劑，例如卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸鹽(valproate)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。 抗抑鬱劑，諸如三環抗抑鬱劑，例如阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、去甲丙咪嗪(despramine)、丙咪嗪(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)。 COX-2選擇性抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)及盧米羅可(lumiracoxib)。 α腎上腺素能藥物，例如多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、右旋美托咪啶(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。 巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲巴比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布酮(talbutal)、塞米樂(theamylal)及硫噴妥(thiopental)。 速激肽(NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(aR, 9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]重氮芳辛[2,1-g][1,7]-㖠啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)。 煤焦油鎮痛劑，例如撲熱息痛(paracetamol)。 血清素再吸收抑制劑，例如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、代謝物去甲舍曲林(demethylsertraline)、'3氟伏沙明('3 fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲西他普蘭、草酸依西普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及氟西汀(fluoxetine)。 去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，例如麥普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine)(Vivalan®))，尤其選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其(S,S)-瑞波西汀，及文拉法辛(venlafaxine)度洛西汀(duloxetine)精神安定鎮靜劑/抗焦慮劑。 雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物O-去甲文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪。 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊(donepezil)。 5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊(ondansetron)。 代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑。 局部麻醉劑，例如美西律(mexiletine)及利多卡因(lidocaine)。 皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)。 抗心律失常藥，例如美西律及苯妥英(phenytoin)。 蕈毒鹼拮抗劑，例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)。 大麻素(Cannabinoids)。 香草精類受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))。 鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)。 抗焦慮劑，例如苯并二氮呯。 抗抑鬱劑，例如米氮平(mirtazapine)。 局部藥劑，例如利多卡因(lidocaine)、辣椒鹼及樹脂毒素 (resiniferotoxin)。 肌肉鬆弛劑，例如苯并二氮呯、氯苯胺丁酸、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)。 抗組胺或H1拮抗劑。 NMDA受體拮抗劑。 5-HT受體促效劑/拮抗劑。 PDEV抑制劑。 Tramadol®。 膽鹼激導性(菸鹼類)鎮痛劑。 α-2-δ配位體。 前列腺素E2子類型拮抗劑。 白三烯B4拮抗劑。 5-脂肪加氧酶抑制劑。 5-HT3拮抗劑。 如本文所用，「組合」係指一或多種本發明化合物與一或多種其他本發明化合物或一或多種額外治療劑之任何混合物或排列組合。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或依序遞送本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括投與本發明化合物與另一治療劑之途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括但不限於本文所描述之彼等劑型、投藥途徑及醫藥組合物。實例 式 ( I ) 化合物之一般製備 用於製備此等化合物之起始材料及反應劑一般購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由以下參考文獻所列舉之程序中熟習此項技術者已知之方法製備，諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, 卷1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 卷1-5及增刊；以及Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 卷1-40。 以下合成反應流程僅為可合成本發明化合物之一些方法之說明，且此等合成反應流程可進行各種修改且將參考本申請案之揭示內容提供建議給熟習此項技術者。 合成反應流程之起始物質及中間物視需要可使用習知技術分離及純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似方法。此類材料可使用習知方式表徵，包括物理常數及光譜數據。 儘管本文描繪及描述某些例示性實施例，但本發明化合物可使用合適起始物質，根據本文一般描述之方法及/或藉由一般熟習此項技術者可用之方法製備。 中間物及最終化合物可藉由急驟層析及/或藉由逆相製備型高效液相層析 (HPLC)，及/或藉由超臨界流體層析純化。除非另外指出，否則急驟層析可使用來自ISCO或ISCO CombiFlash®層析儀器(來自Teledyne Isco, Inc.)上之SiliCycle的預填充矽膠柱進行。逆相製備型HPLC可使用(1) Polaris C-18 5 μM管柱(50 × 21 mm)，或(2) XBridge Prep C-18 OBD 5 μM管柱(19 × 150 mm)進行。超臨界流體層析可使用Chiral Technologies之填充管柱Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD或Chiralcel OJ進行，其中管柱尺寸係諸如(1) 4.6 cm × 5 cm，3 μM，(2) 4.6 cm × 5 cm，5 μM或(3) 15 cm × 21.2 mm，5 μM。 可使用(1) ES+模式的Sciex 15質譜儀，或(2) ESI+模式的Shimadzu LCMS 2020質譜儀進行質譜(MS)。除非另外規定，否則質譜資料通常僅指示母離子。提供指定之特定中間物或化合物之MS或HRMS資料。 核磁共振光譜(NMR)可使用(1) Bruker AV III 300 NMR光譜儀，(2) Bruker AV III 400 NMR光譜儀，或(3) Bruker AV III 500 NMR光譜儀進行，且參照四甲基矽烷。提供指定之特定中間物或化合物之NMR資料。 所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在惰性氛圍下進行。除非另外指出，否則來自商業供應商之試劑按原樣使用。 本發明之各種化合物由化學結構及化學名稱描述。在化學結構與化學名稱之間存在任何不一致性之情況下，化學結構佔優勢。 實例1：製備實例化合物 實例化合物1：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物1總體反應流程如下：步驟1：製備6-氯-7-甲基-7H-嘌呤在0℃下向用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之1 L 3頸圓底燒瓶放入6-氯-9H-嘌呤(15.4 g，0.1 mol，1當量)及四氫呋喃(155 mL)，隨後在攪拌下逐滴添加MeMgCl (36.6 mL，1.0 M THF溶液，1.1當量)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在攪拌下向此混合物添加碘甲烷(42.6 g，3當量)。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液5小時，藉由添加50 mL水性NH4 Cl淬滅，且用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。用鹽水(2 × 50 mL)洗滌合併之有機層且在真空下濃縮。由比率為1:10之CH2 Cl2 /石油醚再結晶粗產物，得到呈淺綠色固體狀之所需產物(7 g，42%)。 步驟2：製備7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮向1 L 3頸圓底燒瓶放入6-氯-7-甲基-7H-嘌呤(100 g，590 mmol，1當量)及甲酸(1 L)。在70℃下攪拌所得溶液3小時。在真空下濃縮所得混合物，且殘餘物用500 mL水稀釋。所得溶液用3 × 250 mL之醚/乙酸乙酯(20:1)萃取，且含水層用甲苯在真空下濃縮以移除水及甲酸。將殘餘物溶解於水中。用NH3 .H2 O (25%)將溶液之pH值調節至9，且含水層在真空下濃縮。藉由過濾收集固體，用水洗滌兩次且乾燥，得到呈黃色固體狀之所需產物(55 g，62%)。 步驟3：製備2-(7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)乙酸甲酯在60℃下攪拌7-甲基-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮(2 g，13.32 mmol)、2-氯乙酸甲酯(1.44 g，13.27 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(50 mL)、Cs2 CO3 (6.5 g，19.95 mmol)及TBAI (49 mg，0.13 mmol)之混合物1小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.3 g，44%)。LCMS [M+H+ ] 223。 步驟4：製備2-(7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)乙醯肼在80℃下攪拌2-(7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)乙酸甲酯(666 mg，3.00 mmol)、甲醇(10 mL)及水合肼(1.55 g，80%)之混合物隔夜。所得混合物在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(550 mg，83%)。LCMS [M+H+ ] 223。 步驟5：製備7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮在室溫下攪拌2-(7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-1-基)乙醯肼(222 mg，1.00 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)及CDI (178 mg，1.10 mmol)之混合物3小時。此產生標題化合物於DMF中之淺棕色溶液，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 249。 步驟6：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，4.5 mL，由步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴乙基)-4-氯苯(216 mg，0.98 mmol)、Cs2 CO3 (396 mg，1.22 mmol)、TBAI (31 mg，0.08 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物中。混合物在60℃下攪拌1小時。濾出固體。所得溶液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(37.3 mg，11%)。LCMS [M+H+ ] 387。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實例化合物2：製備3-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物2總體反應流程如下： 步驟1：製備2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯在80℃下於油浴中攪拌2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(2 g，12.04 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.19 g，14.36 mmol)、Cs2 CO3 (4.71 g，14.46 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(50 mL)之混合物3小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(10:1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(2 g，77%)。 步驟2：製備2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇在0℃下在氮氣下於冰/鹽浴中將LiAlH4 (704 mg，18.55 mmol)逐滴添加至2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(2 g，9.25 mmol)及四氫呋喃(50 mL)之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌2小時。隨後藉由添加1 g Na2 SO4 •10H2 O淬滅反應物。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.2 g，69%)。 步驟3：製備1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲氧基)苯在室溫下攪拌2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇(1 g，5.31 mmol)、二氯甲烷(50 mL)、PPh3 (2.79 g，10.64 mmol)及CBr4 (2.67 g, 8.05 mmol)之混合物2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)溶離之矽膠管柱上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.06 g，79%)。 步驟4：製備3-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，1.6 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲氧基)苯(89 mg，0.35 mmol)、Cs2 CO3 (315 mg，0.96 mmol)、TBAI (16 mg，0.04 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物中。在50℃下攪拌所得溶液12小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(27.1 mg，20.3%)。LCMS [M+H+ ] = 419。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 - 6.90 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 實例化合物3：製備3-(4-溴苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物3反應流程如下：在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，1.5 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至TBAI (12 mg，0.03 mmol)、Cs2 CO3 (222 mg，0.68 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)及1-溴-4-(2-溴乙基)苯(88 mg，0.33 mmol)之混合物中。在60℃下攪拌混合物1.5小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈灰色固體狀之標題化合物（21.3 mg，15%）。LCMS [M+H+ ] 431。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實例化合物4：製備5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-3-苯乙基-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物4反應流程如下：在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至(2-溴乙基)苯(77 mg，0.42 mmol)、TBAI (1.5 mg，0.004 mmol)、Cs2 CO3 (269 mg，0.83 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物中。所得溶液在60℃下攪拌3小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(35.8 mg，24%)。LCMS [M+H+ ] 353。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t,J = 7.0 Hz, 2H)。 實例化合物5：製備4-(2-(5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3(2H )-基)乙基)苯甲腈 實例化合物5反應流程如下：在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，5 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至4-(2-溴乙基)苯甲腈(222 mg，1.06 mmol)、TBAI (36.9 mg，0.100 mmol)、Cs2 CO3 (658 mg, 2.02 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL，129.22 mmol)之混合物中。所得溶液在60℃下攪拌3小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(41.1 mg，9%)。LCMS [M+H+ ] 378。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實例化合物6：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物6總體反應流程如下：步驟1：製備3-溴-5-氟異菸酸在氮氣下在0℃下將n -BuLi (250 mL，0.62 mol，2.5當量)逐滴添加至雙(丙-2-基)胺(76 g，0.75 mmol，3當量)及四氫呋喃(1 L)之溶液中。混合物在0℃下攪拌30分鐘。在-70℃下在攪拌下向此混合物逐滴添加3-溴-5-氟吡啶(44 g，0.25 mol，1當量)。在-70℃下攪拌所得溶液1小時。隨後將反應混合物傾入至乾冰於500 mL THF中之混合物中。攪拌所得混合物30分鐘且隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水中。用鹽酸(1 mol/L)將溶液之pH值調節至3。混合物用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之產物(40 g，72%)。 步驟2：製備3-溴-5-氟異菸酸甲酯在氮氣下在0℃下在攪拌下將TMSCHN2 (180 mL，360 mmol，2當量)逐滴添加至3-溴-5-氟異菸酸(40 g，182 mmol，1當量)、THF(240 mL)及MeOH (80 mL)之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/9)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(35 g，83%)。 步驟3：製備3-氟-5-甲基異菸酸甲酯在室溫下在氮氣下將Zn(CH3 )2 (225 mL，0.22 mol，1.5當量)添加至3-溴-5-氟異菸酸酯(35 g，0.15 mol，1當量)、二噁烷(1 L)及Pd(dppf)Cl2 (11 g，15 mmol，0.1當量)之混合物中。所得溶液在50℃下攪拌3小時。隨後藉由添加甲醇淬滅反應物。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析法純化，得到產物(17 g，69%)。 步驟4：製備3-氟-4-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物在氮氣下在0℃下將m -CPBA (96 g，0.56 mol，1.5當量)添加至5-氟-3-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(63 g，0.37 mol，1當量)於二氯甲烷(1.7 L)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物15小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用飽和Na2 S2 O3 溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/庚烷(9/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(62 g，89%)。 步驟5：製備3-胺基-4-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物向3-氟-4-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(62 g，0.34 mol，1當量)於DMSO (600 mL)中之混合物鼓泡NH3 (g)，且在80℃下攪拌混合物12小時。完成後，混合物用水(1500 mL)稀釋且用EA (800 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌兩次。所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(62 g，粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6：製備3-胺基-5-甲基異菸酸甲酯在室溫下在氫氣氛圍下攪拌3-胺基-4-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(62 g，0.34 mol，1當量)、甲醇(400 mL)及雷氏鎳(10 g)之混合物30分鐘。濾出固體。所得溶液在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 g，對於2個步驟係71%)。 步驟7：製備3-胺基-5-甲基異菸酸在室溫下攪拌3-胺基-5-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(40 g，0.24 mol，1當量)、甲醇(450 mL)、水(90 mL)及氫氧化鈉(38 g，0.96 mol，4當量)之混合物12小時。用鹽酸(1 mol/L)將溶液之pH值調節至3。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於乙醇中。濾出固體。在真空下濃縮所得濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35 g，95%)。 步驟8：製備5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮在80℃下攪拌3-胺基-5-甲基吡啶-4-甲酸(35 g，0.23 mol，1當量)、乙醇(450 mL)、及乙酸、甲脒(methanimidamide) (35 g，0.34 mol，1.5當量)之混合物3小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22 g，59%)。 步驟9：製備2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯在室溫下攪拌5-甲基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(300 mg，1.86 mmol)、2-氯乙酸甲酯(240 mg，2.21 mmol)、碳酸鉀(520 mg，3.76 mmol)、TBAI (70 mg，0.19 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物3小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，58%)。LCMS [M+H+ ] 234。 步驟10：製備2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]乙醯肼在室溫下攪拌2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯(250 mg，1.07 mmol)、水合肼(2 mL，80%)及甲醇(5 mL)之混合物1小時。真空濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，80%)。LCMS [M+H+ ] 234。 步驟11：製備5-([5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]乙醯肼(200 mg，0.86 mmol)、CDI (208 mg，1.28 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物3小時。此產生標題化合物於DMF中之淺棕色溶液，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 260。 步驟12：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將5-([5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮之溶液(約0.09 M，10 mL，由步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴乙基)-4-氯苯(158 mg，0.72 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)、TBAI (22 mg，0.06 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物中。在室溫下攪拌混合物5小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，22%)。LCMS [M+H+ ] 398。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.93 (s, 1H), 8.54 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)。 實例化合物7：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物7總體反應流程如下：步驟1：製備2-胺基-4-甲基菸酸向2 L圓底燒瓶放入2-胺基-4-甲基吡啶-3-甲腈(50 g，375.51 mmol，1.00當量)及氫氧化鉀水溶液(20%，700 mL)。所得溶液在110℃下在油浴中攪拌隔夜且冷卻至室溫。用HCl水溶液(2 N)將混合物pH值調節至3。真空濃縮混合物。用2 × 400 mL乙醇洗滌殘餘物。濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到40 g呈黃色固體狀之(粗製)2-胺基-4-甲基吡啶-3-甲酸，其直接用於下一步驟中。 步驟2：製備5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮向1 L圓底燒瓶放入2-胺基-4-甲基吡啶-3-甲酸(40 g，262.90 mmol，1.00當量)於乙醇(500 mL)及乙酸甲脒(82.11 g，788.69 mmol，3.00當量)中之溶液。所得溶液在100℃下在油浴中攪拌隔夜且冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，用3 × 100 mL MeOH洗滌，且在真空下乾燥，得到21 g (50%)呈白色固體狀之5-甲基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮。 步驟3：製備2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯在室溫下攪拌5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(300 mg，1.86 mmol)、2-氯乙酸甲酯(240 mg，2.21 mmol)、碳酸鉀(520 mg，3.76 mmol)、TBAI (70 mg，0.19 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物3小時。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，51%)。LCMS [M+H+ ] 234。 步驟4：製備2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙醯肼在室溫下攪拌2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯(220 mg，0.94 mmol)、甲醇(5 mL)及水合肼(2 mL，80%)之混合物3小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，91%)。LCMS [M+H+ ] 234。 步驟5：製備5-([5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌2-[5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]乙醯肼(200 mg，0.86 mmol)、CDI (208 mg，1.28 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物5小時。此產生標題化合物於DMF中之淺棕色溶液，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 260。 步驟6：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下將5-([5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮之溶液(約0.09 M，10 mL，由步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴乙基)-4-氯苯(158 mg，0.72 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)、TBAI (22 mg，0.06 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌5小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(46.4 mg，20%)。LCMS [M+H+ ] 398。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.79 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H)。 實例化合物8：製備4-[2-[5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3-基]乙基]苯甲腈 實例化合物8反應流程如下：在室溫下將5-([5-甲基-4-側氧基-3H ,4H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮之溶液(約0.09 M，9 mL，根據實例7，步驟3製備)逐滴添加至4-(2-溴乙基)苯甲腈(204 mg，0.97 mmol)、碳酸鉀(336 mg，2.43 mmol)、TBAI (30 mg，0.08 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌5小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(41.7 mg，13%)。LCMS [M+H+ ] 389。1 H NMR δ 8.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 3H)。 實例化合物9：製備5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯(102 mg，0.40 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)及DMF (3 mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應物3小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(25.3 mg，15%)。LCMS [M+H+ ] 421。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實例化合物10：製備5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物10總體反應流程如下：步驟1：製備2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-醇在0℃下在氮氣下將BH3 •THF (13.6 mL，1M於THF中)逐滴添加至2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1 g，4.54 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌2小時。反應物隨後藉由添加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈白色固體狀之標題化合物(1 g，粗製)。 步驟2：製備1-(2-氯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯在0℃下在氮氣下於5分鐘內將MsCl (199 mg，1.74 mmol)逐滴添加至2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-醇(300 mg，1.46 mmol)、二氯甲烷(10 mL)及TEA (439 mg，4.34 mmol)之混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌12小時，且在真空下濃縮。此產生呈白色固體狀之標題化合物(410 mg，粗製) 步驟3：製備5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-氯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(90.2 mg，0.40 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)及DMF (3 mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應物3小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(55.4 mg，32%)。LCMS [M+H+ ] 437。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 實例化合物11：製備3-(4-甲氧基苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物11總體反應流程如下：步驟1：製備1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯在0℃下在氮氣下於5分鐘內將MsCl (270 mg，2.36 mmol)逐滴添加至2-(4-甲氧基苯基)乙-1-醇(300 mg，1.97 mmol)、二氯甲烷(10 mL)及TEA (596.9 mg，5.90 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液12小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物（430 mg，粗製），其不經任何進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：製備3-(4-甲氧基苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯(68.5 mg，0.40 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)及DMF (3 mL)之混合物中。在50℃下攪拌反應物12小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(61.9 mg，40%)。LCMS [M+1] 383。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.84 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 實例化合物12：製備5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-3-(2-(萘-2-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物12總體反應流程如下：步驟1：製備2-(萘-2-基)乙-1-醇在0℃下在氮氣下於10分鐘內將BH3 •THF (16.1 mL，1M於THF中)逐滴添加至2-(萘-2-基)乙酸(300 mg，1.61 mmol)、四氫呋喃(10 mL)之混合物中。在0℃下在水/冰浴中攪拌所得溶液1小時。反應物隨後藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物（1 g，粗製），其不經任何進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：製備2-(2-氯乙基)萘在0℃下在氮氣下於5分鐘內將MsCl (238 mg，2.08 mmol)逐滴添加至2-(萘-2-基)乙-1-醇(300 mg，1.74 mmol)、二氯甲烷(10 mL)及TEA (527 mg，5.21 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液12小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物（400 mg，粗製），其不經任何進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：製備5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-3-(2-(萘-2-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-氯乙基)萘(76.5 mg，0.40 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)及DMF (3 mL)之混合物中。在60℃下攪拌反應物12小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(18.3 mg，11%)。LCMS [M+H+ ] 403。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 7.0, 4.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實例化合物13：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5,7-二甲基-4-側氧基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-3(4H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物13總體反應流程如下：步驟1：製備乙基-2-(羥亞胺基)-3-側氧基丁酸酯在0℃下在攪拌下將NaNO2 (3.6 g，52.18 mmol)於水(6 mL)中之溶液逐滴添加至3-側氧基丁酸乙酯(5.2 g，39.96 mmol)及AcOH (6 mL)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液12小時。用碳酸氫鈉(飽和溶液)將溶液pH值調節至7至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈無色油狀物之標題化合物（5.2 g，82%），其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 160。 步驟2：製備2-胺基-3-側氧基丁酸乙酯鹽酸鹽在室溫下在氫氣氛圍下攪拌乙基-2-(羥亞胺基)-3-側氧基丁酸酯(5.2 g，32.68 mmol)、乙醇(50 mL)、濃縮鹽酸(5 mL)及Pd/C (1 g，10%)之混合物48小時。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物（5 g，84%），其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 146。 步驟3：製備2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在室溫下在攪拌下將2-胺基-3-側氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(4.6 g，25.33 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液逐滴添加至乙烷亞甲胺酸乙酯(ethyl ethanecarboximidate)鹽酸鹽(8.1 g，65.54 mmol)、乙醇(100 mL)及TEA (8.4 g，83.01 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物在用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離之矽膠管柱上純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.3 g，31%)。LCMS [M+H+ ] 169。 步驟4：製備1-胺基-2,4-二甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯在-10℃下在氮氣下於乾冰浴中在攪拌下將LiHMDS (8.5 mL，1 M於THF中)逐滴添加至2,4-二甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯(1.3 g，7.73 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(200 mL)之混合物中。在-10℃下攪拌所得溶液30分鐘。在0℃下向其逐份添加胺基二苯基亞膦酸酯(2.2 g，9.43 mmol)。所得溶液在攪拌下在室溫下再反應12小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.0 g，71%)。LCMS [M+H+ ] 184。 步驟5：製備5,7-二甲基-3H ,4H -咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-4-酮在100℃下於油浴中攪拌1-胺基-2,4-二甲基-1H -咪唑-5-甲酸乙酯(1.0 g，5.46 mmol)、甲醯胺(10 mL)及MeONa (3.0 mL，5.4M於MeOH中)之混合物1小時。所得溶液用水稀釋。用鹽酸(1 N)將溶液之pH值調節至5。藉由過濾收集固體，且在真空下乾燥，得到130 mg白色固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上在30分鐘內自5%升高至95%純化濾液。收集溶離份且濃縮，得到370 mg白色固體。此產生呈白色固體狀之標題化合物(總共500 mg，56%)。LCMS [M+H+ ] 165。 步驟6：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5,7-二甲基-4-側氧基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-3(4H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下攪拌5,7-二甲基-3H ,4H -咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-4-酮(60 mg，0.37 mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(120 mg，0.44 mmol)、碳酸鉀(153 mg，1.11 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物1小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化所得溶液。此產生呈白色固體狀之標題化合物(40.8 mg，28%)。LCMS [M+H+ ] 401。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.11 (s, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.47 (s, 2H)。 實例化合物14及15：製備(S )-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮及(R )-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物14及15總體反應流程如下：步驟1：製備1-(2-溴-1-氟乙基)-4-氯苯在0℃下在攪拌下在氮氣下將Et3 N.3HF (4.89 g，30.33 mmol)逐滴添加至1-氯-4-苯乙烯(3.00 g，21.65 mmol)、NBS (5.78 g，32.47 mmol)及二氯甲烷(30 mL)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液隔1夜。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用石油醚溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.0 g，39%)。 步驟2：製備(S )-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮及(R )-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，6 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴-1-氟乙基)-4-氯苯(1.15 mg，4.84 mmol)、TBAI (45 mg，0.12 mmol)、碳酸鉀(1.0 g，7.25 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(4 mL)之混合物中。在60℃下攪拌混合物12小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化所得溶液。此產生15 mg外消旋混合物。產物隨後藉由具有以下條件(Prep-HPLC-009)之對掌性Prep-HPLC純化：管柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；移動相，己烷及乙醇(具有50.0%乙醇-在28分鐘內)；偵測器，UV 220/254nm。 此產生3.9 mg呈白色固體狀之(S )-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮。LCMS [M+H+ ] 405。tR = 4.63分鐘(經修復IA，0.46×10cm，5 μm，(己烷:DCM=5:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 8.86-5.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 4H)。 此亦產生3.4 mg呈白色固體狀之(R )-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮。LCMS [M+H+ ] 405。tR = 6.69分鐘(經修復IA，0.46×10cm，5μm，(己烷:DCM=5:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 8.86-5.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 4H)。 實例化合物16：製備3-(4-環丙基苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物16總體反應流程如下：步驟1：製備2-(4-環丙基苯基)乙-1-醇在氮氣下在100℃下攪拌2-(4-溴苯基)乙-1-醇(1.00 g，4.97 mmol)、環丙基酸(510 mg，5.94 mmol)、Pd(OAc)2 (110 mg，0.49 mmol)、SPhos (610 mg，1.49 mmol)、K3 PO4 (3.17 g，14.93 mmol)、二噁烷(10 mL)及水(2 mL)之混合物16小時。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(10:1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(800 mg，99%)。 步驟2：製備甲磺酸2-(4-環丙基苯基)乙酯在0℃下在氮氣下在攪拌下將MsCl (254.20 mg，2.22 mmol)逐滴添加至2-(4-環丙基苯基)乙-1-醇(300 mg，1.85 mmol)、TEA (561.38 mg，5.55 mmol)及二氯甲烷(4 mL)之混合物中。在0℃下攪拌所得溶液10分鐘。反應物隨後藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈黃色油狀物之標題化合物(200 mg，45%)。 步驟3：製備3-(4-環丙基苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至甲磺酸2-(4-環丙基苯基)乙酯(116 mg，0.48 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物中。在50℃下攪拌混合物2小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化所得溶液。此產生呈白色固體狀之標題化合物(24.3 mg，15%)。LCMS [M+H+ ] 393。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.61 - 0.59 (m, 2H)。 實例化合物17：製備3-(4-(二甲胺基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物17總體反應流程如下：步驟1：製備2-[4-(二甲胺基)苯基]乙-1-醇在0℃下在氮氣下將BH3 • THF (5 mL，1M於THF中)逐滴添加至2-[4-(二甲胺基)苯基]乙酸(300 mg，1.67 mmol)及四氫呋喃(10 mL)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液1小時。反應物接著藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:4)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(190 mg，69%)。LCMS [M+H+ ] 166。 步驟2：製備4-(2-溴乙基)-N,N-二甲基苯胺在0℃下在氮氣下將0.5 mL THF中之PPh3 (79 mg，0.30 mmol)逐滴添加至2-[4-(二甲胺基)苯基]乙-1-醇(50 mg，0.30 mmol)、CBr4 (149 mg，0.45 mmol)及二氯甲烷(3 mL)之混合物中。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:6)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33 mg，48%)。LCMS [M+H+ ] 228。 步驟3：製備3-(4-(二甲胺基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，0.75 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至4-(2-溴乙基)-N , N -二甲基苯胺(33 mg，0.15 mmol)、碳酸鉀(40 mg，0.29 mmol)、TBAI (5 mg，0.014 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(4 mL)之混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化所得溶液。此產生標題化合物(7.1 mg，12%) LCMS [M+H+ ] 396。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.96 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 8H)。 實例化合物18：製備3-(4-(二氟甲基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物18總體反應流程如下：步驟1：製備2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯在60℃下攪拌2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸(3 g，13.10 mmol)、甲醇(100 mL)、亞硫醯二氯(2.3 g，19.33 mmol)之混合物3小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈無色油狀物之標題化合物(2.5 g，79%)。 步驟2：製備2-(4-甲醯基苯基)乙酸甲酯在室溫下攪拌2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(2.5 g，10.28 mmol)、乙腈(50 mL)及NMO (3.6 g，30.73 mmol)之混合物3小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離之矽膠管柱純化。此產生呈無色油狀物之標題化合物(1.2 g，65%)。 步驟3：製備2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酸甲酯在0℃下在氮氣下將DAST (2.2 g，13.65 mmol)逐滴添加至2-(4-甲醯基苯基)乙酸甲酯(1.2 g，6.74 mmol)及二氯甲烷(30 mL)之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌2小時。反應物接著藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離之矽膠管柱純化。此產生呈無色油狀物之標題化合物(1 g，74%)。 步驟4：製備2-[4-(二氟甲基)苯基]乙-1-醇在0℃下在氮氣下將LiAlH4 (380 mg，10.01 mmol)逐份添加至2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酸甲酯(1 g，5.00 mmol)及四氫呋喃(20 mL)之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌1小時。反應物隨後藉由Na2 SO4 .10H2 O淬滅。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離之矽膠管柱純化。此產生呈無色油狀物之標題化合物(800 mg，93%)。 步驟5：製備1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲基)苯在0℃下在氮氣下將PPh3 (1.8 g，6.86 mmol)逐份添加至2-[4-(二氟甲基)苯基]乙-1-醇(600 mg，3.49 mmol)、CBr4 (3.2 g，9.65 mmol)及二氯甲烷(100 mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應物2小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離之矽膠管柱純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(500 mg，61%)。 步驟6：製備3-(4-(二氟甲基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮之溶液(約0.2 M，4 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲基)苯(212 mg，0.90 mmol)、碳酸鉀(236 mg，1.71 mmol)、TBAI (31 mg，0.08 mmol)及DMF (3 mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應物4小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(21.9 mg，7%)。LCMS [M+H+ ] 403。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 實例化合物19及20：製備(S )-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮及(R )-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物19及20總體反應流程如下：步驟1：製備2-(4-氯苯基)丙-1-醇在0℃下在氮氣下將BH3 •THF (16.3 mL，170.32 mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)丙酸(1 g，5.42 mmol)及四氫呋喃(50 mL)之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌2小時。反應物接著藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈無色油狀物之標題化合物(800 mg，87%)。 步驟2：製備(S )-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮及(R )-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在0℃下在氮氣下將DIAD (238 mg，1.18 mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)丙-1-醇(200 mg，1.17 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮(146 mg，0.59 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)及PPh3 (308 mg，1.17 mmol)之混合物中。將所得溶液於室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。 此產生呈白色固體狀之(S )-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮(31.5 mg，13%)。LCMS [M+H+ ] 401。tR = 1.76分鐘(CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm，3μm，100%MeOH (0.1% DEA)，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 1.18 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 此進一步產生呈白色固體狀之(R )-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H -嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮(34.4 mg，15%)。LCMS [M+H+ ] 401。tR = 2.64分鐘(CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm，3μm，100%MeOH (0.1% DEA)，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例化合物21：製備3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物21總體反應流程如下：步驟1：製備2-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-醇在0℃下在氮氣下將BH3 •THF (5.1 mL，5.1 mmol)逐滴添加至2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸(300 mg，1.7 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中。在0℃下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液3小時。反應物接著藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈黃色油狀物之標題化合物(200 mg，72%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 163。 步驟2：製備2-氯-5-(2-氯乙基)噻吩在0℃下在氮氣下將甲磺醯氯(211 mg，1.85 mmol)逐滴添加至2-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-醇(200 mg，1.23 mmol)、三乙胺(249 mg，2.46 mmol)及二氯甲烷(5 mL)之混合物中。在0℃下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，67%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 241。 步驟3：製備3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在室溫下將7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮之溶液(約0.2M，2 mL，根據實例化合物1步驟3製備)逐滴添加至甲磺酸2-(5-氯噻吩-2-基)乙酯(100.00 mg，0.42 mmol)、TBAI (15 mg，0.04 mmol)、碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)及DMF (3 mL)之混合物中。在油浴中在60℃下攪拌反應物1小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(36.5 mg，22%)。LCMS [M+H] 393。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.74 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (dt,J = 3.7, 0.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。 實例化合物22：製備1-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-6-甲基-7-側氧基-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈 實例化合物22總體反應流程如下：步驟1：製備3-碘-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮在0℃下將氫化鈉(687 mg，28.62 mmol)分批添加至3-碘-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(1.5 g，5.72 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液。20分鐘後將SEM-Cl (950 mg，6.22 mmol)逐滴添加至上文之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液12小時，且不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 393。 步驟2：製備3-碘-6-甲基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮在0℃下將氫化鈉(60 mg 2.50 mmol)添加至3-碘-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮之溶液(約0.11M於DMF中，50 mL，由步驟1製備)中。20分鐘後逐滴添加CH3 I (430 mg，3.02 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。反應溶液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，24%)。LCMS [M+H+ ] 407。 步驟3：製備6-甲基-7-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈在100℃下在氮氣下用微波輻射輻射3-碘-6-甲基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(260 mg，0.64 mmol)、Zn(CN)2 (148 mg，1.26 mmol)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (66 mg，0.06 mmol)、dppf (71 mg，0.13 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物1小時。濾出固體。濾液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，77%)。LCMS [M+H+ ] 306。 步驟4：製備6-甲基-7-側氧基-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈在60℃下攪拌6-甲基-7-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈(120 mg，0.39 mmol)及三氟乙酸(3 mL)之混合物18小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，87%)。LCMS [M+H+ ] 176。 步驟5：製備1-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-6-甲基-7-側氧基-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈在室溫下攪拌5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(93 mg，0.34 mmol)、6-甲基-7-側氧基-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈(60 mg，0.34 mmol)、碳酸鉀(95 mg，0.68 mmol)、TBAI (6 mg，0.02 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物3小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(36.6 mg，26%)。LCMS [M+H+ ] 412。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (m, 3H)。 實例化合物23：製備6-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-7-側氧基-1H,3aH,6H,7H,7aH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈 實例化合物23總體反應流程如下：步驟1：製備3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮在室溫下攪拌3-碘-1H,6H,7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(2.2 g，8.39 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(50 mL)、碳酸鉀(2.3 g，16.64 mmol)及CH3 I (1.2 g，8.45 mmol)之混合物3小時。濾出固體。濾液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(1 g，43%)。LCMS [M+H+ ] 277。 步驟2：製備1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈在100℃下在氮氣下用微波輻射輻射3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(300 mg，1.08 mmol)、Zn(CN)2 (250 mg，2.13 mmol)、Pd2 (dba)3 CHCl3 (112 mg，0.11 mmol)、dppf (120 mg，0.22 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物1小時。濾出固體。濾液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，21%)。LCMS [M+H+ ] 176。 步驟3：製備6-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-7-側氧基-1H,3aH,6H,7H,7aH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈在室溫下攪拌5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(62 mg，0.23 mmol)、1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈(40 mg，0.23 mmol)、碳酸鉀(63 mg，0.46 mmol)、TBAI (4 mg，0.01 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物2小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(34 mg，36%)。LCMS [M+H+ ] 412。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H)。 實例化合物24：製備7-甲基-1-([5-側氧基-4-[2-(3-苯基苯基)乙基]-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮 實例化合物24總體反應流程如下：步驟1：製備2-(3-苯基苯基)乙-1-醇在100℃下在氮氣下攪拌2-(4-溴苯基)乙-1-醇(1 g，4.97 mmol)、苯基酸(915 mg，7.50 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (366 mg，0.50 mmol)、碳酸鉀(1.38 g，9.98 mmol)及二噁烷(20 mL)之混合物12小時。濾出固體。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離之矽膠管柱上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，51%)。 步驟2：製備甲磺酸2-(3-苯基苯基)乙酯將MsCl (170 mg，1.48 mmol)逐滴添加至2-(3-苯基苯基)乙-1-醇(200 mg，1.01 mmol)、二氯甲烷(3 mL)及三乙胺(204 mg，2.02 mmol)之混合物中。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。真空濃縮反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(280 mg，粗製)。 步驟3：製備7-甲基-1-([5-側氧基-4-[2-(3-苯基苯基)乙基]-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮在50℃下攪拌7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(50 mg，0.20 mmol)、甲磺酸2-(3-苯基苯基)乙酯(84 mg，0.30 mmol)、碳酸鉀(56 mg，0.41 mmol)、TBAI (8 mg，0.02 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(1.5 mL)之混合物3小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(31.2 mg，36%)。LCMS [M+H+ ] 429。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.01 - 2.98 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。 實例化合物25：製備1-([4-[2-(4-溴-3-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮 實例化合物25總體反應流程如下：步驟1：製備1-溴-2-氯-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯在0℃下攪拌t-BuOK (68 mL，605.99 mmol)、氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(23.5 g，68.55 mmol)及THF (200 mL)之混合物1小時。在0℃下將4-溴-3-氯苯甲醛(10 g，45.57 mmol)逐滴添加至上文之溶液中。將所得溶液於室溫下攪拌12小時。反應物接著藉由水淬滅，用石油醚萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(1/100)溶離之矽膠管柱上純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(9 g，80%)。 步驟2：製備2-(4-溴-3-氯苯基)乙醛在室溫下攪拌1-溴-2-氯-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(1 g，4.04 mmol)、四氫呋喃(20 mL)及鹽酸(10%，4 mL)之混合物2小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.8 g，85%)。 步驟3：製備2-(4-溴-3-氯苯基)乙-1-醇在0℃下攪拌2-(4-溴-3-氯苯基)乙醛(800 mg，3.43 mmol)、甲醇(10 mL)及NaBH4 (124 mg，3.28 mmol)之混合物10分鐘。反應物接著藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:10)溶離之矽膠管柱純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.5 g，62%)。 步驟4：製備甲磺酸2-(4-溴-3-氯苯基)乙酯將MsCl (37 mg，0.32 mmol)添加至2-(4-溴-3-氯苯基)乙-1-醇(50 mg，0.21 mmol)、二氯甲烷(4 mL)及TEA (44 mg，0.43 mmol)之混合物中。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，75%)。 步驟5：製備1-([4-[2-(4-溴-3-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮在50℃下攪拌甲磺酸2-(4-溴-3-氯苯基)乙酯(50 mg，0.16 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(40 mg，0.16 mmol)、碳酸鉀(45 mg，0.33 mmol)、TBAI (3 mg，0.01 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物3小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(15.9 mg，21%)。LCMS [M+H+ ] 466。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.87 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。 實例化合物26：製備7-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮 實例化合物26總體反應流程如下：步驟1：製備6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤將氫化鈉(858 mg，35.75 mmol)分批添加至6-氯-7H-嘌呤(3 g，19.41 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液。20分鐘後將PMBCl (6.1 g，38.81 mmol)逐滴添加至上文之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離之矽膠管柱上純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.3 g，43%)。LCMS [M+H+ ] 275。 步驟2：製備7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮在90℃下攪拌6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤(2.3 g，8.37 mmol)、1,4-二噁烷(3 mL)、氫氧化鈉(1 g，25.00 mmol)及水(25 mL)之混合物1.5小時。用HCl（2 M）將溶液之pH值調節至7。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.95 g，91%)。LCMS [M+H+ ] 257。 步驟3：製備7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮在室溫下攪拌7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(1 g，3.90 mmol)、碳酸鉀(1.1 g，7.80 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(12 mL)及CH3 I (666 mg，4.69 mmol)之混合物1.5小時。濾出固體。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，66%)。LCMS [M+H+ ] 271。 步驟4：製備1-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮在70℃下攪拌7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(700 mg，2.590 mmol)及三氟乙酸(10 mL)之混合物15小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，粗製)。LCMS [M+H+ ] 151。 步驟5：製備7-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮在室溫下攪拌5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(64 mg，0.23 mmol)、1-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(35 mg，0.23 mmol)、碳酸鉀(97 mg，0.70 mmol)、TBAI (4 mg，0.01 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物12小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(34.3 mg，38%)。LCMS [M+H+ ] 387。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.36 - 8.33 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.86 - 3.82 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (t,J = 6.7 Hz, 2H)。 實例化合物27：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((4-甲基-5-側氧基噠嗪并[3,4-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物27總體反應流程如下：步驟1：製備4,6-二溴-5-甲基噠嗪-3-胺在0℃下將Br2 (9.6 g，60.07 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液逐滴添加至5-甲基噠嗪-3-胺(3 g，27.49 mmol)、甲醇(100 mL)及碳酸氫鈉(11.5 g，136.89 mmol)之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌2小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離之矽膠管柱純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.0 g，55%)。LCMS [M+H+ ] 266。 步驟2：製備4-溴-5-甲基噠嗪-3-胺在0-10℃下在氮氣下將EtMgBr (2 mL，15.15 mmol，3M於THF中)逐滴添加至4,6-二溴-5-甲基噠嗪-3-胺(400 mg，1.49 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中。在63℃下攪拌所得溶液35分鐘。反應物用水淬滅，且在真空下濃縮。殘餘物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，13%)。LCMS [M+H+ ] 188。 步驟3：製備3-胺基-5-甲基噠嗪-4-甲醯胺在100℃下在10 atm壓力下攪拌4-溴-5-甲基噠嗪-3-胺(80 mg，425.47 mmol)、NH3 /MeOH (7M) (4 mL)、Pd(dppf)Cl2 (31 mg，0.04 mmol)、TEA (128 mg，1.26 mmol)及一氧化碳之混合物隔夜。反應溶液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(85 mg，粗製)。LCMS [M+H+ ] 153。 步驟4：製備4-甲基嘧啶并[4,5-c]噠嗪-5(6H)-酮在80℃下在氮氣下將3-胺基-5-甲基噠嗪-4-甲醯胺(150 mg，0.98 mmol)、乙醇(3 mL)、EtONa (21%) (3.2 g，0.04 mmol)、甲酸乙酯(360 mg，4.86 mmol)之混合物攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。用鹽酸/H2 O (5%)將溶液pH值調節至8。在真空下濃縮所得混合物且用乙醇稀釋。濾出固體且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg，75%)。LCMS [M+H+ ] 163。 步驟5：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((4-甲基-5-側氧基嘧啶并[4,5-c]噠嗪-6(5H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌4-甲基-5H,6H-噠嗪并[3,4-d]嘧啶-5-酮(100 mg，0.61 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)、TBAI (12 mg，0.03 mmol)、碳酸鉀(138 mg，0.99 mmol)及5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(180 mg，0.65 mmol)之混合物1小時。反應溶液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。所得溶液用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(6 mg，2%)。LCMS [M+H+ ] 399。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)。 實例化合物28：製備3-((4-(4-氯苯乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈 實例化合物28總體反應流程如下：步驟1：製備2,6-二氯-4-甲基菸鹼醯基氯化物在0℃下將乙二醯氯(5.5 g，43.33 mmol)逐滴添加至2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酸(3 g，14.56 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(50 mg，0.68 mmol)及二氯甲烷(100 mL)之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。此產生呈淡黃色液體狀之標題化合物(3.1 g，粗製)。 步驟2：製備2,6-二氯-4-甲基菸鹼醯胺在25℃下將2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲醯氯(3.1 g，13.81 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌溶液NH3 /THF(0.5M) (42 mL)中。在室溫下攪拌1小時後，在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，53%)。LCMS [M+H+ ] 205。 步驟3：製備2-胺基-6-氯-4-甲基菸鹼醯胺在130℃下攪拌2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.24 mmol)、二噁烷(2 mL，23.60 mmol)及氨水(30%，0.5 mL)之混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物。粗產物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，55%)。LCMS [M+H+ ] 186。 步驟4：製備7-氯-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-在140℃下攪拌2-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-3-甲醯胺(320 mg，1.72 mmol)及(二乙氧基甲氧基)乙烷(5 mL)之混合物隔夜。藉由過濾收集固體。此產生呈灰色固體狀之標題化合物(180 mg，53%)。LCMS [M+H+ ] 211。 步驟5：製備5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈在100℃下在氮氣下攪拌7-氯-5-甲基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(170 mg，0.86 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)、Zn(CN)2 (151 mg，1.28 mmol)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (90 mg，0.08 mmol,)及dppf (96 mg，0.17 mmol)之混合物3小時。濾出固體。粗產物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，62%)。LCMS [M+H+ ] 187。 步驟6：製備3-((4-(4-氯苯乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈在室溫下攪拌5-甲基-4-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(20 mg，0.10 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(1 mL)、碳酸鉀(30 mg，0.21 mmol)、TBAI (2 mg，0.01 mmol)及5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(29 mg，0.11 mmol)之混合物1小時。粗產物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(16.7 mg，37%)。LCMS [M+H+ ] 423。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H)。 實例化合物29：製備3-[2-(1-甲基吲哚-5-基)乙基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物29總體反應流程如下：步驟1：製備2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸甲酯在60℃下在氮氣下攪拌(1-甲基-1H-吲哚-5-基)酸(500 mg，2.86 mmol)、2-溴乙酸甲酯(434 mg，2.84 mmol)、Pd(OAc)2 (63 mg，0.28 mmol)、P(o-Tol)3 (86 mg，0.28 mmol)、碳酸鈉(604 mg，5.70 mmol)、四氫呋喃(20 mL)及水(2 mL)之混合物隔夜。反應物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(1/10)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，34%)。LCMS [M+H+ ] 204。 步驟2：製備2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙醇在室溫下攪拌2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸甲酯(203 mg，1.00 mmol)、四氫呋喃(15 mL)及LiAlH4 (114 mg，3.00 mmol)之混合物隔夜。反應物隨後用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg，86%)。LCMS [M+H+ ] 176。 步驟3：製備3-[2-(1-甲基吲哚-5-基)乙基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮將DIAD (230 mg，1.13 mmol)逐滴添加至2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙-1-醇(80 mg，0.46 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(113 mg，0.46 mmol)、PPh3 (239 mg，0.91 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液1小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物56.7 mg (31%)。LCMS [M+H+ ] 406。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 6.96 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t,J = 7.0 Hz, 2H)。 實例化合物30：製備1-[[3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-6-甲基-7-側氧基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈 實例化合物30總體反應流程如下：步驟1：製備1-[[3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-6-甲基-7-側氧基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈在室溫下攪拌6-甲基-7-側氧基-1H ,6H ,7H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈(20 mg，0.11 mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑(29.26 mg，0.11 mmol)、TBAI (4.22 mg，0.01 mmol)、K2 CO3 (47.32 mg，0.34 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物2小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(30.4 mg，67%)。LCMS [M+H+ ] 396。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 8.48 (s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 6.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.04 - 2.88 (m, 4H)。 實例化合物31：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[2-(對甲苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物31總體反應流程如下：在室溫下攪拌7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮(50 mg，0.20 mmol)、TBAI (7.4 mg，0.02 mmol)、K2 CO3 (83.47 mg，0.60 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(2 mL)及1-(2-溴乙基)-4-甲苯(40 mg，0.20 mmol)之混合物0.5小時。反應混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(39.5 mg，54%)。LCMS [M+H+ ] 367。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.05 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。 實例化合物32：製備1-[(4-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-甲基-7-側氧基-1H ,6H ,7H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈 實例化合物32總體反應流程如下：步驟1：製備2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯在80℃下於油浴中攪拌2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(2 g，12.04 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.19 g，14.36 mmol)、Cs2 CO3 (4.71 g，14.46 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(50 mL)之混合物3小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(7/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.8 g，31%)。 步驟2：製備2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇在0℃下在氮氣下將LiAlH4 (263.9 mg，6.95 mmol)分批添加至2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(750 mg，3.47 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(1/1.5)溶離之矽膠管柱上純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(690 mg，粗製)。 步驟3：製備5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮將DIAD (228.2 mg，1.13 mmol)逐滴添加至2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇(106.2 mg，0.56 mmol)、5-[(第三丁基二苯基矽烷基)伸氧基]甲基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(200 mg，0.56 mmol)、PPh3 (296.5 mg，1.13 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(7 mL)之經攪拌混合物中。將所得溶液於室溫下攪拌0.5小時。混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈棕色油狀物之標題化合物(171.6 mg，58%)。 步驟4：製備3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(90 mg，0.17 mmol)及三氟乙酸(5 mL)之混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈棕色油狀物之標題化合物(22 mg，45%)。LCMS [M+H+ ] 287。 步驟5：製備1-[(4-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-甲基-7-側氧基-1H ,6H ,7H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈將DIAD (31.08 mg，0.15 mmol)逐滴添加至3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(22 mg，0.08 mmol)、6-甲基-7-側氧基-1H ,6H ,7H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈(13.61 mg，0.078 mmol)、PPh3 (40.31 mg，0.15 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物中。將所得溶液於室溫下攪拌0.5小時。所得混合物在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物6.1 mg (18%)。LCMS [M+H+ ] 444。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 7.28 - 7.06 (m, 4H), 6.70 - 6.33 (t,J = 72.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.95 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 (t,J = 8.0 Hz, 2H)。 實例化合物33及34：製備5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2R)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮及 5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物33及34總體反應流程如下：步驟1：製備甲基2-(4-氯苯基)-2-氟乙醇在0℃下在氮氣下將BF3 .Et2 O (549 mg，3.87 mmol)添加至2-(4-氯苯基)環氧乙烷(1 g，6.47 mmol)、二氯甲烷(40 mL)及三乙胺.3HF (3.12 g，19.35 mmol)之經攪拌溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。反應物隨後藉由水/冰淬滅。將反應溶液pH值調節至9。所得混合物用二氯甲烷萃取，用鹽酸/H2 O洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈略呈綠色油狀物之標題化合物(500 mg，44%)。GCMS [M] 174。 步驟2：製備5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2R)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮及5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌2-(4-氯苯基)-2-氟乙-1-醇(80 mg，0.46 mmol)、5-({5-甲基-4-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基}甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(100 mg，0.39 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)、PPh3 (200 mg，0.76 mmol)及DIAD (388 mg，1.92 mmol)之混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化濾液。此產生60 mg外消旋混合物。外消旋藉由具有以下條件(Prep-HPLC-009)之對掌性Prep-HPLC分離：管柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；移動相，己烷及乙醇(具有50.0%乙醇-在28分鐘內)；偵測器，UV 220/254nm。此產生25.4 mg呈白色固體狀之5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2R)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮。LCMS [M+H+ ] 416。tR = 4.63分鐘(經修復IA，0.46×10cm，5μm，(己烷:DCM=5:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.79 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 5.92- 5.76 (dd,J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 3.96 (m, 2H), 2.81 (d,J = 0.8 Hz, 3H)。此亦產生26.6 mg呈白色固體狀之5-[(5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮。LCMS [M+H+ ] 416。tR = 6.69分鐘(經修復IA，0.46×10cm，5μm，(己烷:DCM=5:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.79 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 5.92- 5.76 (dd,J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 3.96 (m, 2H), 2.81 (d,J = 0.8 Hz, 3H)。 實例化合物35：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(3-甲基-4-側氧基-咪唑并[4,5-d]噠嗪-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物35總體反應流程如下：步驟1：製備4-(羥基甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯在室溫下攪拌4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(500 mg，3.20 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)、碳酸鉀(885 mg，6.40 mmol)、PMBCl (550 mg，3.51 mmol)之混合物隔夜。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淺綠色固體狀之標題化合物(600 mg，68%)。LCMS [M+H+ ] 277。 步驟2：製備4-甲醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯在室溫下攪拌4-(羥基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(580 mg，2.10 mmol)、二氯甲烷(20 mL)及戴斯-馬丁(Dess-Martin) (888 mg，2.09 mmol)之混合物1小時。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物，得到略呈綠色油狀物之標題化合物(460 mg，80%)。LCMS [M+H+ ] 275。 步驟3：製備1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H,6H,7H-咪唑并[4,5-d]噠嗪-7-酮在80℃下攪拌4-甲醯基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(460 mg，1.68 mmol)、乙醇(20 mL)及NH2 NH2 .H2 O (1.045 g，20.88 mmol)之混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，93%)。LCMS [M+H+ ] 257。 步驟4：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((3-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3H-咪唑并[4,5-d]噠嗪-5(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H,6H,7H-咪唑并[4,5-d]噠嗪-7-酮(300 mg，1.171 mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(320 mg，1.17 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(8 mL)、碳酸鉀(323 mg，2.34 mmol)及TBAI (43 mg，0.12 mmol)之混合物隔夜。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/2)溶離之矽膠管柱純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(530 mg，92%)。LCMS [M+H+ ] 493。 步驟5：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-([7-側氧基-1H,6H,7H-咪唑并[4,5-d]噠嗪-6-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在70℃下攪拌3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-側氧基-1H,6H,7H-咪唑并[4,5-d]噠嗪-6-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(520 mg，1.06 mmol)及三氟乙酸(20 ml)之混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(400 mg，粗製)。LCMS [M+H+ ] 373。 步驟6：製備3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(3-甲基-4-側氧基-咪唑并[4,5-d]噠嗪-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-([7-側氧基-1H,6H,7H-咪唑并[4,5-d]噠嗪-6-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(390 mg，1.05 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(5 mL，64.61 mmol)、碳酸鉀(288 mg，2.08 mmol)及CH3 I (148 mg，1.04 mmol)之混合物1小時。濾出固體。濾液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，歷經30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(101.1 mg，25%)。LCMS [M+H+ ] 387。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.51 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.86 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實例化合物36：製備7-[2-[5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3-基]乙基]萘-2-甲腈 實例化合物36總體反應流程如下：步驟1：製備2-溴-7-乙烯基萘在80℃下在氮氣下攪拌2,7-二溴萘(1 g，3.49 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(391 mg，2.92 mmol)、Pd(PPh3 )4 (335 mg，0.29 mmol)、碳酸鈉(922 mg，8.69 mmol)、二噁烷(20 mL)及水(4 ml)之混合物3小時。濾出固體。濾液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/己烷(1:90)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.56 g，82%)。 步驟2：製備2-(7-溴萘-2-基)乙醇在0℃下將BH3 -THF (12 mL，12.1 mmol，1M於THF中)逐滴添加至2-溴-7-乙烯基萘(0.56 g，2.41 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物5小時。向其添加氫氧化鈉水溶液(10 M，2 mL)及H2 O2 (30%，10 mL)。將所得溶液升溫至60℃且攪拌隔夜。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠管柱上，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.6 g，48%)。 步驟3：製備7-(2-羥乙基)-2-萘并腈在120℃下在氮氣下攪拌2-(7-溴萘-2-基)乙-1-醇(300 mg，1.2 mmol)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (248 mg，0.24 mmol)、dppf (133 mg，0.2 mmol)、Zn(CN)2 (278 mg，2.40 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物隔夜。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(2:3)溶離之矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(123 mg，52%)。 步驟4：製備甲磺酸2-(7-氰基萘-2-基)乙酯在0℃下將MsCl (87 mg，0.76 mmol)逐滴添加至7-(2-羥乙基)萘-2-甲腈(100 mg，0.51 mmol)、TEA (154 mg，1.52 mmol)及二氯甲烷(10 mL)之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，且在真空下濃縮。粗物質直接用於下一步驟。 步驟5：製備7-[2-[5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3-基]乙基]萘-2-甲腈在室溫下攪拌甲磺酸2-(7-氰基萘-2-基)乙酯(130 mg，0.47 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(116 mg，0.46 mmol)、碳酸鉀(194 mg，1.40 mmol)、TBAI (10 mg)及N , N -二甲基甲醯胺(10 g，136.81 mmol)之混合物12小時。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化粗產物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(71.7 mg，35.9%)。LCMS [M+H+ ] 428。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 5H), 3.12 (t,J = 6.6 Hz, 2H)。 實例化合物37及38：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮及5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物37及38總體反應流程如下：步驟1：製備2-(萘-2-基)環氧乙烷在氮氣下將氫化鈉(310 mg，12.80 mmol)添加至DMSO (20 mL)中。其後逐份添加碘化三甲基硫鎓(2.6 g，12.80 mmol)。攪拌混合物30分鐘。在攪拌下在0℃下向其逐滴添加萘-2-甲醛(1 g，6.40 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液。所得溶液在0℃下攪拌5小時。反應物隨後藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/己烷(1:5)溶離之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(0.78 g，72%)。 步驟2：製備2-氟-2-(萘-2-基)乙醇在0℃下將BF3 .Et2 O (327 mg，2.3 mmol)逐滴添加至2-(萘-2-基)環氧乙烷(0.78 g，4.60 mmol)、三乙胺.3HF (1.11 g，6.90 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。反應物隨後藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(0.4 g，46%)。 步驟3：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮及5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮將DIAD (323 mg，1.59 mmol)逐滴添加至7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(150 mg，0.60 mmol)、2-氟-2-(萘-2-基)乙-1-醇(196 mg，1.03 mmol)、PPh3 (419 mg，1.59 mmol)及DMF(10 mL)之混合物中。將所得溶液於室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化粗產物。此產生80 mg外消旋混合物。外消旋藉由具有以下條件(Prep-HPLC-009)之對掌性Prep-HPLC分離：管柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；移動相，己烷及乙醇(具有50.0%乙醇-在28分鐘內)；偵測器，UV 220/254nm。此產生28.3 mg呈白色固體狀之5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮。LCMS [M+H+ ] 421。tR = 10.702分鐘(經修復IA，0.46×10cm，5μm，(己烷:DCM=5:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50, 1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。此亦產生29.6 mg呈白色固體狀之5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮。LCMS [M+H+ ] 421。tR = 10.587分鐘(經修復IA，0.46×10cm，5μm，(己烷:DCM=5:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。 實例化合物39：製備3-(4-氯-3-甲基苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物39總體反應流程如下：步驟1：製備2-(3-溴-4-氯苯基)乙醇在100℃下在氮氣下攪拌2-(3-溴-4-氯苯基)乙-1-醇(300 mg，1.27 mmol)、甲基酸(92 mg，1.54 mmol)、碳酸鉀(530 mg，3.84 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (93 mg，0.13 mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，32%)。GCMS m/z = 170, 172。步驟2：製備甲磺酸4-氯-3-甲基苯乙酯在0℃下在氮氣下將MsCl (56 mg，0.49 mmol)添加至2-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-醇(70 mg，0.41 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及三乙胺(125 mg，1.23 mmol)之混合物。所得溶液在0℃下攪拌1小時。反應物隨後藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈灰色固體狀之標題化合物(90 mg，88%)。GCMS m/z = 248, 250。步驟3：製備3-(4-氯-3-甲基苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在60℃下攪拌甲磺酸2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酯(90 mg，0.36 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(54 mg，0.22 mmol)、碳酸鉀(151 mg，1.10 mmol)、TBAI (13 mg，0.04 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物5小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至90%純化濾液。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(19.1 mg，13%)。LCMS [M+H+ ] 401。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。 實例化合物40：製備5-((8-氯-5-甲基-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-3-(4-氯苯乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌8-氯-5-甲基-3H,4H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(40 mg，0.20 mmol)、TBAI (8.12 mg，0.02 mmol)、Cs2 CO3 (216 mg，0.66 mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(72.43 mg，0.26 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物16小時。濾出固體。濾液在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱上純化(10 mmol/L NH4 HCO3 ，5%至95%，30分鐘)。此產生呈白色固體狀之標題化合物(24.6 mg，21%)。LCMS [M+H+ ] = 432。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (s, 3H)。實例化合物41：製備3-(4-氯-2-氟苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物41總體反應流程如下：步驟1：製備2-(4-氯-2-氟苯基)乙醇在0℃下將BH3 .THF (16 mL，1 M於THF中)逐滴添加至2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(1 g，5.30 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。反應物在0℃下攪拌1小時，藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(934 mg)。GCMS m/z = 174, 176。 步驟2：製備甲磺酸4-氯-2-氟苯乙酯在0℃下在氮氣下將MsCl (157 mg，1.40 mmol)逐滴添加至2-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(200 mg，1.10 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及三乙胺(348 mg，3.43 mmol)之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌1小時，藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg)。GCMS m/z = 252, 254。 步驟3：製備3-(4-氯-2-氟苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在50℃於油浴中攪拌7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(80 mg，0.32 mmol)、TBAI (12 mg，0.03 mmol)、碳酸鉀(133.5 mg，0.97 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)及甲磺酸2-(4-氯-2-氟苯基)乙酯(162.6 mg，0.64 mmol)之混合物3小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化濾液。此產生呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，38%)。LCMS [M+H+] 405。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d,J = 10.8 Hz 3H), 3.95 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。 實例化合物42：製備3-(2-(6-氯化聯苯-3-基)乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物42總體反應流程如下：步驟1：製備2-(3-溴-4-氯苯基)乙醇在100℃下攪拌2-(3-溴-4-氯苯基)乙-1-醇(300 mg，1.27 mmol)、苯基酸(188 mg，1.54 mmol)、碳酸鉀(535 mg，3.87 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (94 mg)及二噁烷(10 mL)之混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg，51%)。GCMS m/z = 232, 234。 步驟2：製備甲磺酸2-(6-氯化聯苯-3-基)乙酯在0℃下在氮氣下將MsCl (90 mg，0.79 mmol)逐滴添加至2-(4-氯-3-苯基苯基)乙-1-醇(150 mg，0.65 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及三乙胺(196 mg，1.94 mmol)之混合物中。所得溶液在0℃下攪拌2小時。反應物隨後藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到呈灰色固體狀之標題化合物(100 mg，54%)。GCMS m/z = 310, 312。步驟3：製備3-(2-(6-氯化聯苯-3-基)乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌甲磺酸2-(4-氯-3-苯基苯基)乙酯(100 mg，0.32 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(80 mg，0.32 mmol)、碳酸鉀(134 mg，0.97 mmol)、TBAI (12 mg，0.03 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物5小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至90%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(52.6 mg，35%)。LCMS [M+H+ ] 463。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H)。 實例化合物43：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5,7-二甲基-4-側氧基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物43總體反應流程如下：步驟1：製備5-溴-2-氯-3-氟異菸酸在-78℃下在氮氣下將LDA (47.5 mL，2.0莫耳於THF中)逐滴添加至5-溴-2-氯-3-氟吡啶(10 g，47.52 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液2小時。將所得混合物傾入至THF中之CO2 (固體)中。真空濃縮反應混合物。用鹽酸(2 M)將殘餘物之pH值調節至＜ 7。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生呈白色固體狀之標題化合物(15 g，粗製)。LCMS [M-H+ ] 254。 步驟2：製備5-溴-3-氟-2-甲基異菸酸甲酯在室溫下攪拌5-溴-2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸(15 g，59.0 mmol)、四氫呋喃(100 mL)、甲醇(20 mL)、TMSCHN2 (60 mL，2M於己烷中)之混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈油狀物之標題化合物(12 g，粗製)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+] 248。 步驟3：製備2-氯-3-氟-5-甲基異菸酸甲酯在100℃下在氮氣下攪拌5-溴-2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(5 g，18.62 mmol)、三環己基磷烷(1.3 g，4.60 mmol)、乙酸鈀(147 mg，0.66 mmol)及甲苯(60 mL)之混合物12小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5 g，66%)。LCMS [M+H+] 204。 步驟4：製備3-胺基-2-氯-5-甲基異菸酸甲酯將NH3 (g) (17.5 mL，7 M於CH3 OH中)逐滴添加至2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.5 g，12.28 mmol)於CH3 OH (50 mL)中之溶液中。所得溶液在100℃下攪拌12小時，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，12%)。LCMS [M+H+ ] 201。 步驟5：製備3-胺基-2-氯-5-甲基異菸酸在50℃下攪拌3-胺基-2-氯-5-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(300 mg，1.5 mmol)、水(2 mL)、氫氧化鈉(200 mg，5.00 mmol)及甲醇(10 mL)之混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，粗製)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 187。 步驟6：製備8-氯-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮在120℃下攪拌3-胺基-2-氯-5-甲基吡啶-4-甲酸(252 mg，1.35 mmol)、乙酸、甲脒(600 mg，5.80 mmol)及BuOH (15 mL)之混合物12小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(20:1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，53%)。LCMS [M+H+ ] 196。 步驟7：製備5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-甲腈在130℃下在氮氣下用微波輻射輻射8-氯-5-甲基-3H,4H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200 mg，1.02 mmol)、Pd2 (dba)3 (100 mg，0.10 mmol)、dppf (200 mg，0.36 mmol)、氰化鋅(120 mg，1.00 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，74%)。LCMS [M+H+] 187。 步驟8：製備3-((4-(4-氯苯乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-甲腈在室溫下攪拌5-甲基-4-側氧基-3H,4H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-甲腈(100 mg，0.54 mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(180 mg，0.66 mmol)、TBAI (30 mg，0.08 mmol)、碳酸鉀(130 mg，1.80 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物12小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(54.9 mg，24%)。LCMS [M+H+] 423。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.69 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.89 - 3.84(m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H)。 實例化合物44及45：製備(S)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮及(R)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物44及45總體反應流程如下：步驟1製備2-(4-溴苯基)-2-氟乙醇在室溫下攪拌2-(4-溴苯基)環氧乙烷(800 mg，4.00 mmol)、二氯甲烷(20 mL)、三乙胺.3HF (1.95 g，12.01 mmol)及BF3 .Et2 O (573.4 mg，4.00 mmol)之混合物32小時。反應物藉由水淬滅。用NH3 .H2 O將反應混合物之pH值調節至8。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(260 mg，30%)。GCMS m/z = 218, 220。 步驟2製備(S)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮及(R)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在0℃下在氮氣下將DIAD (556 mg，2.75 mmol)逐滴添加至2-(4-溴苯基)-2-氟乙-1-醇(240 mg，1.10 mmol)、7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(272.8 mg，1.10 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)及PPh3 (866.3 mg，3.30 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌2小時後，在真空下濃縮所得混合物。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化殘餘物。此產生110 mg外消旋混合物。外消旋藉由具有以下條件(Prep-HPLC-009)之對掌性Prep-HPLC分離：管柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；移動相，己烷及乙醇(具有50.0%乙醇-在28分鐘內)；偵測器，UV 220/254nm。此產生呈白色固體狀之(S)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮37.5 mg (4%)。LCMS [M+H+] 449。tR = 5.54分鐘(CHIRALPAK IE-3，0.46×10cm，3μm，MtBE (0.1%DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.97-3.81 (m, 1H)。此進一步產生呈白色固體狀之(R)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(31.2 mg，3%)。LCMS [M+H+ ] 449。tR = 6.22分鐘CHIRALPAK IE-3，0.46×10cm，3μm，MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50，1.0 ml/分鐘)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 4H), 3.97 - 3.81 (m, 1H)。 實例化合物46：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-側氧基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮實例化合物46總體反應流程如下：步驟1：製備4-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯將NH3 (g) (8 mL，約14%於乙醇中)逐滴添加至4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(800 mg，4.00 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中。在120℃下攪拌所得溶液16小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，97%)。LCMS [M+H+ ] 182。步驟2：製備4-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲酸在50℃下攪拌4-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(700 mg，3.90 mmol)、氫氧化鈉(464.4 mg，11.60 mmol)、水(6 mL)及甲醇(30 mL)之混合物3小時。用鹽酸(2 M)將溶液之pH值調節至3。在真空下濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，粗製)。LCMS [M+H+ ] 154。步驟3：製備5-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮在130℃下攪拌4-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲酸(700 mg，4.6 mmol)、乙酸甲脒(2 g，19.40 mmol)及丁-1-醇(35 mL)之混合物3天。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(300 mg)。LCMS [M+H+ ] 163。 步驟4：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-側氧基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌5-甲基-3H,4H-[1,3]二疊氮并[4,5-d]嘧啶-4-酮(150 mg，0.93 mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(300 mg，1.10 mmol)、TBAI (34.15 mg，0.09 mmol)、碳酸鉀(335 mg，2.42 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物2小時。濾出固體。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化濾液。此產生呈白色固體狀之標題化合物(22 mg，6%)。LCMS [M+H+ ] 339。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 5H)。 實例化合物47：製備3-(4-氯苯乙基)-5-((3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物47總體反應流程如下：步驟1：製備2-甲醯基丁二酸二甲酯在0℃下將甲醇(122 mg，3.80 mmol)逐滴添加至氫化鈉(2.3 g，57.50 mmol，60%)及THF (50 mL)之混合物中。在0℃下在攪拌下向混合物逐滴添加甲酸甲酯(15 mL，244.80 mmol)及丁二酸1,4-二甲酯(5 mL，38.20 mmol)之混合物。在25℃下攪拌所得溶液12小時。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液之pH值用鹽酸(3 M)調整至2。所得溶液用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(8 g粗製)。LCMS [M+H+ ] 175。步驟2：製備2-((4-甲基噻唑-2-基胺基)亞甲基)丁二酸(E)-二甲酯在60℃下攪拌2-甲醯基丁二酸1,4-二甲酯(8 g，46.00 mmol)、4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(4 g，35.00 mmol)、甲醇(50 mL)之混合物12小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀物之標題化合物(8 g粗製)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 271 步驟3：製備2-(3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯在60℃下攪拌(2E)-2-[[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]亞甲基]丁二酸1,4-二甲酯(8 g，29.60 mmol)及伊頓試劑(Eaton's reagent) (10 mL)之混合物2小時。所得溶液用飽和NaHCO3 /H2 O稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，17%)。LCMS [M+H+ ] 239。 步驟4：製備2-(3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)乙醯肼在室溫下攪拌2-[3-甲基-5-側氧基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基]乙酸甲酯(300 mg，1.26 mmol)、甲醇(50 mL)及水合肼(2 mL，32.00 mmol)之混合物2小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(260 mg，87%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。[M+H+ ] 239。 步驟5：製備5-((3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌2-[3-甲基-5-側氧基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基]乙醯肼(250 mg，1.049 mmol)、N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)及CDI (300 mg，1.850 mmol)之混合物1小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，72%)。LCMS [M+H+ ] 264。 步驟6：製備3-(4-氯-2-氟苯乙基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌5-([3-甲基-5-側氧基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基]甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(100 mg，0.38mmol)、碳酸鉀(160 mg，1.20 mmol)、TBAI (10 mg，0.03 mmol)、1-(2-溴乙基)-4-氯苯(90 mg，0.41 mmol)及N , N -二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物2小時。在用CH3 CN/H2 O溶離之C18矽膠管柱(10 mmol/L NH4 HCO3 )上歷經30分鐘自5%升高至95%純化反應混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，39%)。LCMS [M+H+ ] 405。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.92 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 3H)。 實例化合物48：製備(R )-3-((6-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物48總體反應流程如下：步驟1：製備甲基6-氯-1-亞甲基-2,3-二氫-1H -茚在0℃下將正丁基鋰(2.4 M於己烷中，3.00 mL，7.2 mmol)添加至碘化甲基三苯基鏻(3.15 g，7.8 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中。在該溫度下攪拌反應混合物10分鐘且冷卻至-78℃。隨後緩慢添加6-氯-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(1.00 g，6.00 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，反應混合物歷經2小時升溫至20℃且攪拌2小時。添加水及乙酸乙酯且分離各相。分離各層，含水層用乙酸乙酯萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由用乙酸乙酯/己烷(梯度0%至20%)溶離之矽膠管柱純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(233 mg，24%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (s, 1H), 7.17 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 5.44 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H)。 步驟2：製備(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲醇向6-氯-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(133 mg，0.810 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液緩慢添加BH3 -THF (1.0 M於THF中，1.05 mL，1.05 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2.5小時。在0℃下連續添加NaOH水溶液 (2.0 M，0.81 mL，1.62 mmol)及過氧化氫(30%水溶液，0.17 mL，1.62 mmol)。使反應混合物升溫至20℃且劇烈攪拌30分鐘。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。合併的有機層用飽和Na2 S2 O3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由用乙酸乙酯/己烷(梯度0%至30%)溶離之矽膠管柱純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(109 mg，74%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.80 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.95 (ddt,J = 12.8, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 1.38 (t,J = 5.7 Hz, 1H)。 步驟3：(R )-3-((6-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.14 mL，0.71 mmol)逐滴添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H -1,3,4-噁二唑-2-酮(190 mg，0.770 mmol)、(6-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲醇(100 mg，0.550 mmol)及三苯膦(187 mg，0.71 mmol)於DMF (3.6 mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物18小時。添加乙酸乙酯且用水洗滌混合物3次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由用甲醇/二氯甲烷(梯度0%至4%)溶離之矽膠管柱純化，得到呈外消旋混合物之標題化合物(167 mg，74%)。此混合物藉由對掌性HPLC (Chiralpak IA管柱(Daicel公司)，5 μm，20×250 mm，12 mL/分鐘，20:20:60 MeOH:DCM:己烷，7.0 mg/注入)分離。濃縮含有第一溶離對映異構體(15.1分鐘時)之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(77 mg)。LCMS [M+H+ ] 413。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 3.91 (dd,J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (dtd,J = 12.9, 8.4, 6.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H)。 實例化合物49：製備(R )-3-((5-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮 實例化合物49總體反應流程如下：步驟1：製備甲基5-氯-1-亞甲基-2,3-二氫-1H -茚在0℃下將正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.88 mL，7.2 mmol)添加至碘化甲基三苯基鏻(2.91 g，7.2 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中。在該溫度下攪拌反應混合物10分鐘且冷卻至-78℃。隨後緩慢添加5-氯-1-亞甲基-2,3-二氫-1H -茚(1.00 g，6.00 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，歷經2小時使反應混合物升溫至20℃且攪拌3天。添加水及乙酸乙酯且分離各相。分離各層，含水層用乙酸乙酯萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由用乙酸乙酯/己烷(梯度5%至10%)溶離之矽膠管柱純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(304 mg，31%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.42 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 2.95 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H)。 步驟2：製備(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲醇向5-氯-1-亞甲基-2,3-二氫-1H -茚(188 mg，1.14 mmol)於THF (4.6 mL)中之溶液緩慢添加BH3 -THF (0.5 M於THF中，2.85 mL，1.43 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2.5小時。在0℃下連續添加NaOH水溶液 (2.0 M，2.85 mL，5.71 mmol)及過氧化氫(30%水溶液，0.16 mL，1.52 mmol)。使反應混合物升溫至20℃且劇烈攪拌30分鐘。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。合併的有機層用飽和Na2 S2 O3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由用乙酸乙酯/己烷(梯度20%至30%)溶離之矽膠管柱純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(161 mg，61%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.77 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.61 (s, 1H)。 步驟3：(R )-3-((5-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H -嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.26 mL，1.32 mmol)逐滴添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H -1,3,4-噁二唑-2-酮(352 mg，1.42 mmol)、(5-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲醇(185 mg，1.01 mmol)及三苯膦(345 mg，1.32 mmol)於DMF (6.7 mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物15小時。添加乙酸乙酯且用水洗滌混合物3次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由用甲醇/二氯甲烷(梯度2%至5%)溶離之矽膠管柱純化，得到呈外消旋混合物之標題化合物(294 mg，70%)。100 mg此混合物藉由對掌性HPLC (Chiralpak IB管柱(Daicel公司)，5 μm，20×250 mm，12 mL/分鐘，20:20:60 MeOH:DCM:己烷，3.5 mg/注入)分離。濃縮含有第二溶離對映異構體(8.8分鐘時)之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(36 mg)。LCMS [M+H+ ] 413。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (dd,J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H)。 實例化合物50：製備3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物50總體反應流程如下：步驟1：製備3-(4-氯苯基)環丁醇將硼氫化鈉(66.4 mg，1.76 mmol)添加至3-(4-氯苯基)環丁酮(317 mg，1.76 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2小時。反應物在0℃下用水淬滅且用iPrOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-70% iPOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(280 mg，87%)。 步驟2：製備3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在0℃下將DIAD (162 µL，0.81 mmol)添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(100 mg，0.40 mmol)、3-(4-氯苯基)環丁醇(147 mg，0.81 mmol)及三苯膦樹脂結合物(2.25 mmol/g) (358 mg，0.81 mmol)於THF (2.7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物經由矽藻土過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物藉由SFC使用具有45%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Chiralpak IA管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(41.9 mg，25%產率)。LCMS [M+H+ ]: 413.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (ddt,J = 8.4, 6.5, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (ddt,J = 11.3, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H)。 實例化合物51：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-(3-苯基環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物51總體反應流程如下：步驟1：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-(3-苯基環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-酮在0℃下將DIAD (243 µL，1.21 mmol)添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(150 mg，0.60 mmol)、3-苯基環丁醇(189 mg，1.21 mmol)及三苯膦樹脂結合物(2.25 mmol/g) (537 mg，1.21 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物經由矽藻土過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。產物藉由SFC使用具有15%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的吡啶基醯胺管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(35.7 mg，16%產率)。LCMS [M+H+ ]: 379.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H)。 實例化合物52：製備3-[3-(4-溴苯基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物52總體反應流程如下：步驟1：製備3-[3-(4-溴苯基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮向含有5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(100 mg，0.40 mmol)、3-(4-溴苯基)環丁醇(193 mg，0.81 mmol)及三苯膦樹脂結合物(2.4 mmol/g) (336 mg，0.81 mmol)於THF (4 mL)中之溶液的小瓶添加疊氮基甲酸二第三丁酯(189 mg，0.81 mmol)，且溶液加熱至70℃隔夜。反應混合物用DCM稀釋，經由矽藻土過濾，用DCM溶離且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中且添加TFA (5 mL)，且攪拌反應混合物1小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。含水層用DCM反萃取(2次)，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由具有0-100% EtOAc於庚烷中之急驟管柱層析純化，得到呈棕色油狀物之所需化合物。產物藉由SFC使用具有45%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Chiralpak IA管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(73.6 mg，40%產率)。LCMS [M+H+ ]: 457.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H)。 實例化合物53：製備3-[3-(3-氯苯基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物53總體反應流程如下：步驟1：製備3-[3-(3-氯苯基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮向含有5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(100 mg，0.40 mmol)、3-(3-氯苯基)環丁醇(155 mg，0.81 mmol)及三苯膦樹脂結合物(2.4 mmol/g) (336 mg，0.81 mmol)於THF (4 mL)中之溶液的小瓶添加疊氮基甲酸二第三丁酯(189 mg，0.81 mmol)，且溶液加熱至70℃隔夜。反應混合物用DCM稀釋，經由矽藻土過濾，用DCM溶離且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中且添加TFA (5 mL)，且攪拌反應混合物1小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。含水層用DCM反萃取(2次)，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由具有0-100% EtOAc於庚烷中之急驟管柱層析純化，得到呈棕色油狀物之所需化合物。產物藉由SFC使用具有35%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Chiralpak AS管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(82.4 mg，50%產率)。LCMS [M+H+ ]: 413.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H)。 實例化合物54：製備3-(3-(4-甲氧基苯基)環丁基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 實例化合物54總體反應流程如下：步驟1：製備3-(4-甲氧基苯基)環丁酮在氮氣下在-15℃下在火焰乾燥燒瓶中將4-甲氧基苯乙烯(1.0 g，7.45 mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(1.8 mL，13.41 mmol)於二氯乙烷(25 mL)中之混合物逐滴添加至N,N-二甲基乙醯胺(1.0 mL，11.18 mmol)及三氟甲磺酸酐(2.3 mL，13.42 mmol)於二氯乙烷(1.5 mL)中的溶液。在回流下攪拌混合物隔夜。添加水且反應物在回流下攪拌4小時。將混合物傾入NaHCO3 飽和水溶液/DCM中且用DCM萃取(3次)。有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-40% iPrOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(457 mg，35%產率)。 步驟2：製備3-(4-甲氧基苯基)環丁醇將硼氫化鈉(93.0 mg，2.46 mmol)添加至3-(4-甲氧基苯基)環丁酮(456 mg，2.46 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2小時。反應物在0℃下用水淬滅且用iPrOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-70% iPOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(382 mg，87%)。 步驟3：製備3-(3-(4-甲氧基苯基)環丁基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在0℃下將DIAD (162 µL，0.81 mmol)添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(100 mg，0.40 mmol)、3-(4-甲氧基苯基)環丁醇之製備物(144 mg，0.81 mmol)及三苯膦(211 mg，0.81 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-80% (3:1 iPOAc:MeOH)/庚烷之矽膠管柱純化。順/反混合物藉由SFC使用具有5-60%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Chiralpak IA管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(83.1 mg，51%產率)。LCMS [M+H+ ]: 409.1。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H)。 實例化合物55：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[2-(4-苯基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物55總體反應流程如下：步驟1：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[2-(4-苯基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-酮向含有3-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮(40.0 mg，0.0928 mmol)、苯基酸(14.3 mg，0.117 mmol)於甲苯(2.5 mL)中之溶液的小瓶添加碳酸鉀(276 mg，2.00 mmol)於水(0.63 mL)中的溶液。隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (11.5 mg，9.95 µmol)且用N2 吹掃反應瓶頂部空間10秒並密封。將溶液加熱至80℃持續16小時。反應混合物用i -PrOAc稀釋，用水洗滌，且用i -PrOAc萃取(3次)。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由具有0-100% EtOAc於庚烷中之急驟管柱層析純化，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(17.6 mg，44%產率)。LCMS [M+H+ ]: 429.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。 實例化合物57：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[[6-側氧基-7-(三氘化甲基)嘌呤-1-基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物57總體反應流程如下；步驟1：製備6-氯-7-(三氘化甲基)嘌呤在0℃下在氮氣下向6-氯-9H-嘌呤(3.0 g，19.41 mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液添加MeMgCl (3M於THF中) (7.5 mL，21.35 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。隨後添加MeI (8.44 g，58.23 mmol)且在60℃下攪拌所得混合物3小時。反應物用MeOH淬滅，且在真空下濃縮。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用DCM/MeOH (9:1)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.10 g，63%產率)。 步驟2：製備7-(三氘化甲基)-1H -嘌呤-6-酮在100℃下攪拌[6-氯-7-(三氘化甲基)嘌呤(2.10 g，12.24 mmol)及NaOH(2.00 g，50 mmol)於水(20 mL)中之溶液2小時。用HCl將反應混合物之pH值調節至6。在真空下移除溶劑。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用DCM/MeOH (4:1)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(257 mg，13.7%產率)。 步驟3：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[[6-側氧基-7-(三氘化甲基)嘌呤-1-基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮以與實例58步驟3類似之方式由7-(三氘化甲基)-1H-嘌呤-6-酮(40 mg，0.26 mmol)及5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-酮(78 mg，0.26 mmol)製備呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，37%產率)。LCMS [M+H+ ]: 416。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.72 - 4.56 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H)。 實例化合物59：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(8-氘-7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物59總體反應流程如下：步驟1：製備8-溴-7-甲基-1H -嘌呤-6(7H )-酮在80℃下攪拌7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(200 mg，1.33 mmol)及NBS (284 mg，1.60 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物隔夜。在真空下移除溶劑。使殘餘物與矽膠混合且藉由用CH2 Cl2 /MeOH (10:1)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，16%)。 步驟2：製備8-氘-7-甲基-1H -嘌呤-6-酮在室溫下攪拌8-溴-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(1.40 g，6.11 mmol)、D2 O (5 mL)、CD3 OD (10 mL)、Zn (3.91 g，61.13 mmol)及DCOOD (2.93 g，61.13 mmol)之混合物一小時。濾出固體且濾液藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(510 mg，55%)。 步驟3：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(8-氘-7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌8-氘-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(30 mg，0.20 mmol)、5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-酮(59 mg，0.20 mmol)、K2 CO3 (54 mg，0.40 mmol)及TBAI (3.6 mg，0.01 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液2小時。所得溶液藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32 mg，39%產率)。LCMS [M+H+ ]: 414.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.53 - 3.25 (m, 2H), 2.23 - 2.46 (m, 2H)。 實例化合物60：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(2-氘-7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮以與實例58步驟3類似之方式由5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-酮(119 mg，0.40 mmol)及2-氘-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(60 mg，0.40 mmol)製備呈白色固體狀之標題化合物(24 mg，15%產率)。LCMS [M+H+ ] 413。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.84 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H)。 實例化合物63：製備反 -3-[3-(3-氟苯氧基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物63總體反應流程如下：步驟1：製備(1s ,3s )-3-(苯甲氧基)環丁醇在0℃下將NaBH4 (2.16 g，56.75 mmol)添加至3-(苯甲氧基)環丁酮(10.0 g，56.75 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液。攪拌所得溶液0.5小時，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，在真空下濃縮。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用石油/乙酸乙酯(4:1)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(9.80 g，96%產率)。 步驟2：製備1-((1s ,3s )-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-3-氟苯在室溫下在氧氣下攪拌3-苯甲氧基環丁醇(6.3 g，35.35mmol)、3-氟苯基酸(7.42 g，53.02 mmol)、DMAP (17.25 g，141.39 mmol)、4A分子篩(10 g)及Cu(OAc)2 (14.14g，70.70 mmol)於DCM (60 mL)中之混合物12小時。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌且在真空下濃縮。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用石油/乙酸乙酯(9:1)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.70 g，17%產率)。 步驟3：製備(1s ,3s )-3-(3-氟苯氧基)環丁醇在25℃下在氫氣下攪拌Pd/C (10%) (0.17 g)及1-(3-苯甲氧基環丁氧基)-3-氟-苯(1.70 g，6.24 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物12小時。反應混合物用乙醇稀釋且濾出固體。真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用石油/乙酸乙酯(84:16)溶離之急驟管柱層析純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(980 mg，86%產率)。 步驟4：製備反 -3-[3-(3-氟苯氧基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在25℃下持續1小時將DIAD (665 mg，3.29 mmol)添加至3-(3-氟苯氧基)環丁醇(200 mg，1.10 mmol)、5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(326 mg，1.32 mmol)及PPh3 (862.84 mg，3.29 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。真空濃縮反應混合物。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用EtOH/DCM (20:1)溶離之急驟管柱層析純化，得到標題化合物(150 mg，33%產率)。LCMS [M+H+ ]: 413.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)。 實例化合物64：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(1-甲基-7-側氧基-三唑并[4,5-d]嘧啶-6-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物64總體反應流程如下：步驟1：製備4-胺基-3-苯甲基-5-胺甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓4-甲基苯磺酸酯向小瓶中添加5-胺基-1-苯甲基-三唑-4-甲醯胺(10.1 g，46.5 mmol)及4-甲基苯磺酸甲酯(10.5 mL，69.7 mmol)於二甲亞碸(5.0 mL)中之懸浮液，且將小瓶置於經預加熱至150℃之加熱套中5分鐘。隨後使均勻溶液冷卻至室溫，添加100 mL乙醇且在冰浴中冷卻混合物。藉由燒結漏斗過濾混合物且用25 mL低溫乙醇沖洗沈澱。收集沈澱，且在真空下乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(6.33 g，34%)。LCMS [M+]: 232.1。 步驟2：製備4-胺基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺向5-胺基-1-苯甲基-3-甲基-三唑-1-鎓-4-甲醯胺、4-甲基苯磺酸酯(6.29 g，15.6 mmol)及甲酸銨(2.95 g，46.8 mmol)於乙醇(250 mL)中之經氮氣吹掃之懸浮液中添加鈀/碳(10重量%) (1.66 g，1.56 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續2小時。藉由燒結漏斗過濾反應混合物且熱乙醇洗滌固體。在真空中濃縮濾液，將殘餘物溶解於約500 mL EtOAc中並過濾，用約200 ml EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.28 g，58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.05 (s, 2H)。 步驟3：製備1-甲基-1,6-二氫-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮。向微波小瓶添加4-胺基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(1.26 g，8.48 mmol)，隨後添加甲醯胺(2.36 mL，59.4 mmol)，且在微波照射下將反應物加熱至200℃持續45分鐘。用EtOH稀釋混合物，產生沈澱。將混合物於冰浴中冷卻且藉由真空過濾收集固體。用少量冷藏EtOH洗滌沈澱，收集且在真空下乾燥，得到米色固體(915 mg，71)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34 (s, 3H)。 步驟4：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(1-甲基-7-側氧基-三唑并[4,5-d]嘧啶-6-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮以與實例58步驟3類似之方式由1-甲基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(25 mg，0.17 mmol)及5-(氯甲基)-3-((1r,3r)-3-(4-氯苯基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(50 mg，0.17 mmol)製備呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，58%產率)。LCMS [M+H+ ]: 414.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.52 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (s, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 2H)。 實例化合物65：製備反 -2-[[4-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-側氧基-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮 實例化合物65總體反應流程如下：步驟1：製備N -(2,2-二甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺在室溫下將HATU (4.10 g，10.78 mmol)添加至6-側氧基-1H-吡啶-2-甲酸(1.0 g，7.19 mmol)、2,2-二甲氧基乙胺(1.51 g，14.38 mmol)及DIEA (4.64 g，35.94 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物12小時。反應混合物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，61%產率)。 步驟2：製備4-羥基-3,4-二氫-2H -吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮在25℃下將HCl (1 M，20 mL)添加至N -(2,2-二甲氧基乙基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-甲醯胺(1.00 g，1.77 mmol)於水(7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀的標題化合物(420 mg，52%產率)。 步驟3：製備2H -吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮在100℃下攪拌4-羥基-3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(420 mg，2.33 mmol)及TsOH (201 mg，1.17 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物12小時。真空濃縮溶劑。反應混合物藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，26%產率)。 步驟4：製備反 -2-[[4-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-側氧基-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮以與實例58步驟3類似之方式由2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(90 mg，0.56 mmol)及5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-酮(199 mg，0.67 mmol)製備呈白色固體狀之標題化合物(24 mg，10%產率)。LCMS [M+H+ ]: 425.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.86 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (dd,J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.68 - 3.66 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H)。 實例化合物70：反 -3-[3-(3-氯苯氧基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物70總體反應流程如下：步驟1：製備(1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁醇將硼氫化鈉(215 mg，5.68 mmol)添加至3-苯甲氧基環丁酮(1.00 g，5.68 mmol)於甲醇(19 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物4小時。反應物用水淬滅且用iPrOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-80% iPOAc/庚烷之矽膠管柱，得到呈透明油狀物之標題化合物(880 mg，87%)。 步驟2：製備4-甲基苯磺酸(1r,3r)-3-(苯甲氧基)環丁酯將DIAD (1.69 mL，8.53 mmol)添加至3-(苯甲氧基)環丁醇(800 mg，4.26 mmol)、對甲苯磺酸吡啶鎓(2.14 g，8.53 mmol)及三苯膦(2.24 g，8.53 mmol)於THF (43 mL)中之溶液。在50℃下攪拌混合物2天。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-50% iPrOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(1.25 g，88%產率)。 步驟3：製備4-甲基苯磺酸(1r,3r)-3-羥基環丁酯在N2 下使用氣球用H2 回填4-甲基苯磺酸(3-苯甲氧基環丁酯)(1.11 g，3.34 mmol)及鈀/碳(10重量%) (533 mg，0.50 mmol)於EtOH (33 mL)中之混合物(3次)且攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，且濾餅用MeOH洗滌。在旋轉蒸發器上濃縮濾液。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-100% iPrOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物獲得之標題化合物(597 mg，74%產率)。 步驟4：製備4-甲基苯磺酸(1s,3s)-3-(5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-1-基)甲基)-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)環丁酯在0℃下將DIAD (449 µL，2.27 mmol)添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(375 mg，1.51 mmol)、4-甲基苯磺酸(3-羥基環丁酯) (476 mg，1.96 mmol)及三苯膦(594 mg，2.27 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加相同量之DIAD及三苯膦且在50℃下攪拌反應物7小時。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-80% (3:1 iPrOAc/MeOH)/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(547 mg，77%產率)。 步驟5：製備反 -3-[3-(3-氯苯氧基)環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在80℃下攪拌4-甲基苯磺酸[3-[5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3-基]環丁酯](100 mg，0.21 mmol)、3-氯苯酚(44 µL，0.42 mmol)及Cs2 CO3 (138 mg，0.42 mmol)於DMSO (1.1 mL)中之混合物隔夜。將反應混合物分配於水/iPrOAc中，且用iPrOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-80% (3:1 iPOAc/MeOH)/庚烷之矽膠管柱純化。化合物進一步藉由對掌性SFC使用具有40%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Chiralpak OJ管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(10.9 mg，12%產率)。LCMS [M+H+ ]: 429.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.90 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.69 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H)。 實例化合物83：3-((4-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6(3H,5H)-二酮 實例化合物83總體反應流程如下：步驟1：製備6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮將乙酸酐(15.1 mL，160 mmol)添加至3-胺基-6-氯吡啶-2-甲醯胺(2.50 g，14.6 mmol)及原甲酸三乙酯(15.1 mL，90.7 mmol)之混合物。使反應混合物回流2小時且使其冷卻至20℃，此導致形成沈澱。添加異丙醇(20 mL)且過濾固體，用異丙醇洗滌，且在真空下乾燥，得到呈米色固體狀之6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.10 g，6.06 mmol，42%產率)。LCMS [M+H+ ] 182.0。 步驟2：製備6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮向氫化鈉60%於礦物油(1.03 g，25.8 mmol)中在DMF (13 mL)中之懸浮液添加4-甲氧基苯甲基醇(0.39 mL，3.17 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加6-氯-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(2.34 g，12.9 mmol)且在85℃下加熱反應混合物1小時。如上所述製備(4-甲氧基苯基)甲醇化鈉(3.17 mmol)於DMF (13 mL)中之第二溶液且將其在20℃下添加至反應混合物。在85℃下攪拌所得混合物再1小時。將反應混合物分成三份且其中之每一者藉由逆相層析在C-18管柱上使用MeCN於10 mM之甲酸銨水溶液中之溶液，pH = 3.8 (5%至40%梯度)純化。合併三次純化之純溶離份。蒸發大部分MeCN且凍乾所得混合物，得到呈淡棕色固體狀之6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.42 g，5.01 mmol，39%產率)。LCMS [M-H- ] 282.1。 步驟3：製備3-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-((6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮將DMF (11 mL)添加至6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(165 mg，0.580 mmol)、5-(氯甲基)-3-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(174 mg，0.580 mmol，在實例92步驟3中製備)、碘化四丁銨(43 mg，0.12 mmol)及碳酸銫(569 mg，1.75 mmol)之混合物。在20℃下攪拌反應混合物2小時。添加乙酸乙酯且用鹽水洗滌混合物(3次)。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析使用MeOH於DCM中之溶液(1%至4%梯度)純化。所得產物藉由矽膠急驟層析使用EtOAc於己烷中之溶液(50%)再純化，得到呈淡紫色固體之3-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-((6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(90 mg，0.16 mmol，28%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 2H)。 步驟4：製備3-((4-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6(3H,5H)-二酮將三氟乙酸(0.30 mL，3.9 mmol)添加至3-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-((6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(33 mg，0.060 mmol)。攪拌反應混合物1分鐘，且蒸發溶劑。殘餘物用DCM共蒸發兩次，得到3-((4-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6(3H,5H)-二酮(26 mg，0.060 mmol，100%產率)，其直接用於下一步驟。LCMS [M+H+ ] 426.0。 步驟5：製備3-((4-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6(3H,5H)-二酮將碘甲烷(4.1 μL，0.070 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液添加至3-((4-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6(3H,5H)-二酮(26 mg，0.060 mmol)。添加碳酸鉀(25 mg，0.18 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加碳酸銫(59 mg，0.18 mmol)且攪拌反應混合物另外30分鐘。所得混合物直接藉由半製備型HPLC-MS (管柱X-Bridge 30×50)使用MeCN於10 mM甲酸銨水溶液中之溶液，pH = 3.8 (35%至55%梯度)純化。合併純溶離份，冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之3-((4-((反 )-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6(3H,5H)-二酮(5.0 mg，0.011 mmol，19%產率)。LCMS [M+H+ ] 440.0；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H)。 實例化合物85：製備3-(3-(3-氯苯氧基)丙基)-5-((5-甲基-4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H )-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮以與實例85步驟2類似之方式由5-(5-甲基-4-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(50 mg，0.19 mmol)及1-(3-溴丙氧基)-3-氯苯(48 mg，0.19 mmol)製備呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，17%產率)。LCMS [M+H+ ] 427。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.77 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.02 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H)。 實例化合物86：製備1-([4-[3-(3-氯苯氧基)丙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮 實例化合物86總體反應流程如下：步驟1：製備1-(3-溴丙氧基)-3-氯-苯在80℃下攪拌3-氯苯酚(0.03 mL，23.34 mmol)、1,3-二溴丙烷(9.4 g，46.56 mmol)及K2 CO3 (9.66 g，70.01 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物24小時。濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用石油/乙酸乙酯(4/1)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4 g，16.03 mmol，68.7%產率)。 步驟2：製備1-([4-[3-(3-氯苯氧基)丙基]-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6,7-二氫-1H -嘌呤-6-酮在25℃下攪拌7-甲基-1-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6,7-二氫-1H-嘌呤-6-酮(50 mg，0.20 mmol)、TBAI (7.4 mg，0.02 mmol)、碳酸鉀(83.5 mg，0.60 mmol)及1-(3-溴丙氧基)-3-氯苯(50.4 mg，0.20 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物2小時。濾出固體且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(51.4 mg，61%)。LCMS [M+H+ ] 416。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.27 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H)。 實例化合物92：5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(4-氟苯基)環戊基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物92總體反應流程如下：步驟1：製備3-(4-氟苯基)環戊酮向150 mL充有乙醯基丙酮雙(乙烯)銠(I) (157 mg，0.610 mmol)、(外消旋)-BINAP (379 mg，0.610 mmol)及4-氟苯基酸(6.1 mL，42.6 mmol)之壓力容器添加1,4-二噁烷(32 mL)、水(3.2 mL)及2-環戊烯-1-酮(1.00 g，12.2 mmol)。反應混合物用氮氣鼓泡10分鐘，且在110℃下攪拌其16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(50 g管柱)使用EtOAc於己烷中之溶液(10%至15%梯度)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3-(4-氟苯基)環戊酮(1.88 g，10.6 mmol，87%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H)。 步驟2：製備3-(4-氟苯基)環戊醇向3-(4-氟苯基)環戊酮(500 mg，2.81 mmol)於MeOH (10 mL)中之0℃溶液添加硼氫化鈉(159 mg，4.21 mmol)。30分鐘後，緩慢添加飽和NH4 Cl水溶液且在20℃下攪拌混合物20分鐘。用DCM萃取含水層(3次)，且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之3-(4-氟苯基)環戊醇(459 mg，2.55 mmol，91%產率)之1.5:1非對映異構體混合物。粗物質直接用於下一步驟。 步驟3：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(4-氟苯基)環戊基]-1,3,4-噁二唑-2-酮以與實例71步驟4類似之方式由3-(4-氟苯基)環戊醇之1.5:1非對映異構體混合物及5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(根據實例化合物1步驟5製備)製備標題化合物。所得4種異構體藉由具有以下條件之SFC分離：管柱：IA，10 × 250 mm，5μm，等濃度35% MeOH，10 mL/分鐘，100巴，管柱溫度：35℃，運行時間：20分鐘。獲得呈白色固體狀之標題化合物5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(4-氟苯基)環戊基]-1,3,4-噁二唑-2-酮作為第二溶離化合物(Rt = 10.5分鐘)；LCMS [M+H+ ] 411.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)。 實例化合物93：反 -3-[[4-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-側氧基-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈 實例化合物93總體反應流程如下：步驟1：製備5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-3-[(1r ,3r )-3-(4-氯苯基)環丁基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在N2 (g)下將DIAD (3.32 g，16.41 mmol)逐滴添加至5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(1.94 g，5.47 mmol)、(1s,3s)-3-(4-氯苯基)環丁-1-醇(1.30 g，7.11 mmol)、四氫呋喃(100 mL)、PPh3 (4.31 g，16.43 mmol)之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.20 g，42%)。 步驟2：製備5-(羥甲基)-3-[(1r ,3r )-3-(4-氯苯基)環丁基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-3-[(1r,3r)-3-(4-氯苯基)環丁基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(1.20 g，2.31 mmol)、四氫呋喃(30 mL)、TBAF (1 M) (2.54 mL，2.54 mmol)之混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(600 mg，92%)。 步驟3：製備5-(氯甲基)-3-[(1r ,3r )-3-(4-氯苯基)環丁基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮在室溫下攪拌5-(羥甲基)-3-[(1r,3r)-3-(4-氯苯基)環丁基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(200 mg，0.71 mmol)、二氯甲烷(20 mL)、亞硫醯二氯(423.82 mg，3.56 mmol)之混合物隔夜。濃縮所得混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(210 mg，99%)。 步驟4：製備反 -3-[[4-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-側氧基-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈以與實例58步驟3類似之方式由5-甲基-4-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(24 mg，0.13 mmol)及5-(氯甲基)-3-[(1r,3r)-3-(4-氯苯基)環丁基]-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(40 mg，0.13 mmol)製備呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，45%產率)。LCMS [M+H+ ]: 449.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H)。 實例化合物94：製備反 -3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-環丁基]-5-[(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物94總體反應流程如下：步驟1：製備乙酸3-(4-氯苯基)-3-羥基環丁酯在-78℃下在氮氣下將溴(4-氯苯基)鎂(12 mL，55.61 mmol)逐滴添加至乙酸3-側氧基環丁酯(1.28 g，9.99 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液。所得溶液在-78℃下攪拌2小時。反應物隨後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:5)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.60 g，25%)。 步驟2：製備乙酸3-(4-氯苯基)-3-氟環丁酯將DAST (770 mg，4.77 mmol)逐滴添加至乙酸3-(4-氯苯基)-3-羥基環丁酯(900 mg，3.73 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液。所得溶液在-10℃下攪拌2小時。反應物隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物吸附至矽膠上且藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:10)溶離之急驟管柱層析純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(600 mg，66%)。 步驟3：製備3-(4-氯苯基)-3-氟環丁-1-醇在0℃下攪拌乙酸3-(4-氯苯基)-3-氟環丁酯(600 mg，2.47 mmol)、甲醇(10 mL)及甲醇鈉(5.4 M)於MeOH (0.5 mL，2.7 mmol)中之混合物1小時。反應物隨後用30 mg AcOH淬滅，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生400 mg (81%)呈黃色固體狀之標題化合物。 步驟4製備反 -3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-環丁基]-5-[(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮在0℃下將DIAD (884 mg，4.37 mmol)逐滴添加至3-(4-氯苯基)-3-氟環丁-1-醇(350 mg，1.74 mmol)、5-(4-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基甲基)-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑-2-酮(429 mg，1.75 mmol)及PPh3 (1.40 g，5.24 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液12小時。在真空下濃縮所得混合物。粗產物進一步藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(29 mg，4%)。LCMS [M+H+ ] 428。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.02 - 9.01 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.52 - 7.51 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 - 4.29 m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 4H)。 實例化合物98：反 -3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-5-[(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物98總體反應流程如下：步驟1：製備2-(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸甲酯向吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.50 g，9.70 mmol)、K2 CO3 (2.70 g，19.0 mmol)及TBAI (180 mg，0.48 mmol)於DMF (39 mL)中之混合物逐滴添加2-氯乙酸甲酯(1.0 mL，12.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物4小時。用iPrOAc稀釋粗混合物且經由矽藻土過濾。在旋轉蒸發器上濃縮濾液。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-70% (3:1 iPrOAc/MeOH)/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.89 g，89%產率)。 步驟2：製備2-(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙醯肼在室溫下攪拌2-(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酸甲酯(2.40 g，11.0 mmol)及單水合肼(5.3 mL，110 mmol)於MeOH (55 mL)中之混合物2天。在冰浴中冷卻反應混合物且藉由過濾回收白色固體。用低溫MeOH洗滌固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.13 g，47%產率)。 步驟3：製備5-((4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下攪拌2-(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙醯肼(1.13 g，5.16 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(1.29 g，7.73 mmol)於DMF (13 mL)中之混合物隔夜。在旋轉蒸發器上濃縮混合物。用MeOH濕磨白色固體且藉由過濾回收，得到呈白色固體狀之標題化合物(818 mg，65%產率)。 步驟4：製備3-((1r,3r)-3-(4-氯苯基)環丁基)-5-((4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在0℃下將DIAD (129 µL，0.65 mmol)添加至5-[(4-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(80.0 mg，0.33 mmol)、3-(4-氯苯基)環丁醇(119 mg，0.65 mmol)及三苯膦(171 mg，0.65 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-80% (3:1 iPOAc/MeOH)/庚烷之矽膠管柱純化。化合物進一步藉由對掌性SFC使用具有35%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Cellulose-3管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(68.7 mg，51%產率)。LCMS [M+H+ ]: 410.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.63 (dddd, J = 10.0, 8.7, 5.9, 4.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 2H)。 實例化合物100：5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(4-氯苯基)環戊基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物100總體反應流程如下：步驟1：製備3-(4-氯苯基)環戊酮以與實例91 步驟1類似之方式由4-氯苯基酸及2-環戊烯-1-酮製備呈無色油狀物之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.30-7.20 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.67 (dd,J= 18.1, 7.6 Hz, 1H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H)。 步驟2：製備3-(4-氯苯基)環戊醇以與實例67步驟2類似之方式由3-(4-氯苯基)環戊酮製備呈無色油狀物之標題化合物。粗製1.5:1非對映異構體混合物直接用於下一步驟。 步驟3：製備5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(4-氯苯基)環戊基]-1,3,4-噁二唑-2-酮以與實例71步驟4類似之方式由3-(4-氯苯基)環戊醇之1.5:1非對映異構體混合物及5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(根據實例化合物1步驟5製備)製備標題化合物。所得4種異構體藉由具有以下條件之SFC分離：管柱：AD 10 × 250 mm，5μm等濃度55% MeOH，10 mL/分鐘100巴，管柱溫度：35℃，運行時間：15分鐘。獲得呈白色固體狀之標題化合物5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(4-氯苯基)環戊基]-1,3,4-噁二唑-2-酮作為第四溶離化合物(Rt = 12.7分鐘)；LCMS [M+H+ ] 427.0；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H)。 實例化合物103：製備3-[3-[(反 )-4-(二氟甲氧基)苯基]環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物103總體反應流程如下：步驟1：製備1-(二氟甲氧基)-4-乙烯基-苯在0℃下將碘化甲基三苯基鏻(9.16 g，22.7 mmol)緩慢添加至第三丁醇鉀(2.54 g，22.7 mmol)於四氫呋喃(35 mL)中之懸浮液中。30分鐘後，添加4-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.3 mL，17.4 mmol)於四氫呋喃(9 mL)中之溶液。在20℃下攪拌所得混合物1小時30分鐘。所得溶液用二乙醚稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由用己烷溶離之矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀物之1-(二氟甲氧基)-4-乙烯基-苯(2.72 g，92%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H)。 步驟2：製備3-[4-(二氟甲氧基)苯基]環丁酮在-15℃向在氮氣下含有N , N -二甲基乙醯胺(2.22 mL，23.9 mmol)於1,2-二氯乙烷(53 mL)中之溶液的火焰乾燥RBF添加三氟甲磺酸酐(4.8 mL，28.7 mmol)。隨後逐滴添加1-(二氟甲氧基)-4-乙烯基-苯(2.71 g，15.9 mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(3.8 mL，28.7 mmol)於1,2-二氯乙烷(3 mL)中之溶液。使所得混合物回流隔夜。添加水(15 mL)且使所得混合物回流另外4小時。使反應混合物冷卻至20℃且將其傾入飽和NaHCO3 水溶液及DCM中。有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用乙酸乙酯及己烷(0至30%梯度)溶離之矽膠管柱純化，得到兩種溶離份。第一溶離份獲得呈黃色油狀物之3-[4-(二氟甲氧基)苯基]環丁酮(752 mg，22%產率)。第二溶離份混雜有殘餘2,4,6-三甲基吡啶。隨後將其溶解於乙酸乙酯中，用1 N鹽酸、水、鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且在真空下濃縮，得到第二批呈黃色油狀物之標題化合物(700 mg，21%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.49 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H)。 步驟3：製備3-[4-(二氟甲氧基)苯基]環丁醇向3-[4-(二氟甲氧基)苯基]環丁酮(750 mg，3.53 mmol)於甲醇(12 mL)中之0℃溶液添加硼氫化鈉(134 mg，3.53 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物40分鐘。蒸發甲醇且殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且在真空下濃縮。產物藉由用乙酸乙酯及己烷(0至40%梯度)溶離之矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(575 mg，76%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.48 (t, J= 74.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.77 (d, J= 6.3 Hz,1H)；觀測到12:1順 :反 比率。 步驟4：製備3-[3-[(反 )-4-(二氟甲氧基)苯基]環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮以與實例71步驟4類似之方式由3-[4-(二氟甲氧基)苯基]環丁醇(12:1順 :反 比率)及5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(根據實例化合物1步驟5製備)製備標題化合物。所得異構混合物藉由對掌性HPLC使用Chiralpak IA，5 μm，20 ×250 mm，12 mL/分鐘，15:15:70甲醇:二氯甲烷:己烷，5-40 mg/注入來純化，得到呈白色固體狀之3-[3-[(反 )-4-(二氟甲氧基)苯基]環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮。LCMS [M+H+ ] 445.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.19 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H)。 實例化合物105：反 -3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-環丁基]-5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-酮 實例化合物105總體反應流程如下：步驟1：製備乙酸3-(4-氯苯基)-3-羥基環丁酯在-78℃下在N2 下將溴-(4-氯苯基)鎂(1 M於2-Me-THF中)(13.7 mL，13.4 mmol)逐滴添加至乙酸(3-側氧基環丁酯)(1.72 g，13.4 mmol)於THF (17 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物2小時。反應物用飽和NH4 Cl淬滅，分配於水/iPrOAc中且用iPrOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，且其經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至二氧化矽上且藉由具有0-50% iPrOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(1.19 g，37%產率)。 步驟2：製備乙酸3-(4-氯苯基)-3-氟環丁酯在0℃下在N2 下將雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(1.10 mL，5.44 mmol)添加至乙酸[3-(4-氯苯基)-3-羥基-環丁酯](1.19 g，4.94 mmol)於DCM (49 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物4小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO3 /DCM中且用DCM萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-40% iPrOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(869 mg，73%產率)。 步驟3：製備3-(4-氯苯基)-3-氟環丁醇在0℃下將甲醇鈉(0.5M於MeOH中)(1.0 mL，0.72 mmol)添加至乙酸[3-(4-氯苯基)-3-氟-環丁酯](869 mg，3.58 mmol)於MeOH (14 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時。反應物在0℃下用AcOH (41 µL，0.72 mmol)淬滅且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物倒入水/iPrOAc中且用iPrOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，且其經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有0-60% iPrOAc/庚烷之矽膠管柱純化，得到略呈橙色固體狀之標題化合物(664 mg，92%產率)。將化合物立即用於下一步驟，因為其在靜止時趨向於不穩定。 步驟4：製備3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟環丁基)-5-((7-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在0℃下將DIAD (659 µL，3.32 mmol)添加至5-[(7-甲基-6-側氧基-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(550 mg，2.22 mmol)、3-(4-氯苯基)-3-氟-環丁醇(667 mg，3.32 mmol)及三苯膦(872 mg，3.32 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。將粗混合物吸附至矽膠上且藉由具有30-80% (3:1 iPOAc/MeOH)/庚烷之矽膠管柱純化。化合物進一步藉由對掌性SFC使用具有30%之0.1%氫氧化銨於甲醇中的Cellulose-3管柱在CO2 中純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(266 mg，28%產率)。LCMS [M+H+ ]: 431.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (pd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 4H)。 實例2：例示性化合物之IC50 測定 化合物對人類及大鼠TRPA1通道之IC50 (有效濃度)使用FLIPR Tetra儀器測定。將表現TRPA1之CHO細胞接種於384孔盤中，在37℃下培育隔夜，且在37℃下歷經1小時接著在室溫下歷經15分鐘裝載BD鈣指示劑染料。分析緩衝液係漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，HBSS)，其含有20 mM HEPES (pH再調節至7.4)以及0.02% BSA。 在染料負載及盤冷卻之後，化合物使用FLIPR Tetra添加至細胞中。盤接著與化合物一起在室溫下培育20分鐘，隨後添加促效劑。在此培育之後，添加約EC80 濃度之桂皮醛(75 μM對於人類TRPA1，及45 μm對於大鼠TRPA1)以活化通道，且量測桂皮醛誘導之鈣內流的阻斷。 IC50 結果用標準希爾函數(Hill function)擬合，保持希爾係數(n)固定於1.5。固定希爾係數一般將減少IC50 測定之變化。個別地檢查IC50 結果以確保在驗證結果之前正確地設定最小值(MIN)及最大值(MAX)點。 本發明化合物之IC50 (hTRPA1 IC50 (微莫耳))結果展示於下文表1中，其中「hTRPA1」係指hTRPA1 CHO Ca2+ MAX EVO (IC50 )。 表1 實例3：藥代動力學分析 評估本發明之一些化合物的某些藥代動力學屬性。結果展示於下文表2中，其中：「RLM-CLhep 」係指以mL/分鐘/kg為單位之大鼠肝微粒體清除率；「HLM-CLhep 」係指以mL/分鐘/kg為單位之人類肝微粒體清除率；且「大鼠IV PK」係指對於1 mg/kg之大鼠IV劑量以mL/分鐘/kg為單位之肝清除率。表1中報導之hTRPA1 IC50 資料在下文表2中重複。發現本發明之化合物提供如藉由hTRPA1 IC50 所量測之高效能及如藉由RLM-CLhep 、HLM-CLhep 及大鼠IV PK所量測之高穩定性的出人意料的組合。 人類肝微粒體清除率(mL/分鐘/kg)及大鼠肝微粒體清除率(mL/分鐘/kg)可根據Ackley等人, 「Metabolic Stability Assessed by Liver Microsomes and Hepatocytes」, 「Optimization in Drug Discovery」中「Methods in Pharmacology and Toxicology」系列(ISSN 1557-2153), 第151-162頁 (Yan, 編, Print ISBN 978-1-58829-332-9, Springer (2004)中所描述之方法，以及藉由使用Cerep、Cyprotex、Bd Bioscience及其他者市售之分析套組來量測。在100 mM KPi中進行下文表2中報導之結果之RLM-CLhep 及HLM-CLhep 微粒體穩定性反應，該KPi具有0.5 mg/mL蛋白質、1mM NADPH及1 µM之最終化合物濃度。在37℃下培育反應物0、20、40及60分鐘，且在各分配時間點將等分試樣之反應混合物添加至具有內標之冰冷乙腈。隨後以3000 × g使樣品離心10分鐘，且上清液在水中稀釋，隨後進行LC-MS/MS分析。 表2 實例4：實例化合物之質子NMR及LCMS鑑定 表1化合物之質子NMR及LCMS M+1資料展示於下文表3中。質子NMR及LCMS M+1根據本文其他處所描述之方法進行。 表3 此書面說明書使用實例來揭示本發明，包括最佳模式，且亦使得任何熟習此項技術者能夠實踐本發明，包括製造且使用任何裝置或系統且執行任何所併入之方法。本發明之可獲專利範疇係藉由申請專利範圍所界定，且可包括熟習此項技術者所想到之其他實例。若此等其他實例具有並非不同於申請專利範圍字面語言之結構元件，或若該等其他實例包括與申請專利範圍字面語言無實質差異之等效結構元件，則該等實例意欲在申請專利範圍之範疇內。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A選自經取代及未經取代之6-6稠合雙環雜芳基及6-5稠合雙環雜芳基； X選自鍵、C1 - 4 伸烷基、-O-、-S-；-SO2 -及-N(R1 )-，其中R1 選自H及C1 - 6 烷基； Y選自經取代及未經取代之C1 - 4 伸烷基、C2 - 4 伸烯基及C3 - 6 伸環烷基，其中C1 - 4 伸烷基或C2 - 4 伸烯基之一或多個碳原子可經-O-或-C(O)-置換； B選自經取代及未經取代之5員芳基、6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、6-6稠合雙環芳基、6-6稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基、6-5稠合雙環雜芳基、6-5稠合雙環芳基-雜芳基、6-5稠合雙環芳基-伸環烷基及6-6稠合雙環芳基-雜芳基；且 v係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中A選自： 及， 其中 各R2 獨立地選自-C1 - 4 烷基、-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、鹵基、-C(O)CH3 、氘、及-氘-C-1 - 4 烷基，且p係0、1或2，且 R3 選自-C1 - 4 烷基、-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、鹵基、氘、及-氘-C-1 - 4 烷基，且 q係0或1。
  3. 如請求項2之化合物，其中 各R2 獨立地選自氘、-CH3 、-CD3 、-C(O)CH3 、-CN、-Cl及F，且 R3 選自氘及-CN。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A選自： 及。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y選自經取代及未經取代之C2 - 3 伸烷基、C2 伸烯基及C4 - 8 伸環烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y經一或多個獨立地選自-C1 - 4 烷基、-鹵基C1 - 4 烷基、-CN、-OH、鹵素、-環丙基、氘及-氘-C-1 - 4 烷基之取代基取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中Y經鹵基、-C1 - 4 烷基、-OH及-C3 - 4 環烷基中之至少一者取代。
  8. 如請求項7之化合物，其中Y經F、CH3 、-OH或環丙基取代。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y選自： ；及其中*指示(i)呈R組態或S組態之對掌性中心或(ii)複數種式(I)化合物之R及S組態之混合物。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中B選自：， 其中 r獨立地選自0、1及2且R4 選自C1 - 4 烷基、鹵基C1 - 4 烷基、鹵素、-OCHF2 、-CN、-CHF2 、-CF3 、-OCF3 、-N(CH3 )2 、-OCH3 、-苯基、； t選自0及1且R5 係鹵素；且 u選自0及1且R6 選自C1 - 4 烷基；及。
  11. 如請求項10之化合物，其中：-O-鹵基C1 - 4 烷基選自-OCHF2 及-OCF3 ；鹵基C1 - 4 烷基選自-CHF2 及-CF3 ；且C1 - 4 -烷氧基係-OCH3 。
  12. 如請求項10之化合物，其中B選自： ；及。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X係-CH2 -。
  14. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： 及。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種如請求項1至3中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學療法。
  17. 一種如請求項1至3中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防呼吸道病症。
  18. 一種如請求項1至3中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供治療或預防呼吸道病症用之藥物。
  19. 一種如請求項1至14中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療哺乳動物中之呼吸道病症用之藥物。
  20. 一種如請求項1至3中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於調節TRPA1活性。
  21. 一種如請求項1至3中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀。
  22. 如請求項21之化合物，其中該疾病或病狀係疼痛、瘙癢、發炎性病症、內耳病症、發熱或另一種溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關的病症。
  23. 如請求項22之化合物，其中該疾病或病狀係疼痛、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸道疾病或內耳病症。
  24. 一種如請求項1至14中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀用之藥物。
  25. 如請求項24之用途，其中該疾病或病狀係疼痛、瘙癢、發炎性病症、內耳病症、發熱或另一種溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流至CNS之血流減少或CNS低氧相關的病症。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病或病狀係疼痛、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸道疾病或內耳病症。
  27. 一種如請求項1至14中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供調節TRPA1活性用之藥物。
  28. 一種用於調節TRPA1活性之活體外方法，其包含使TRPA1與如請求項1至14中任一項中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
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