JP2019535761A

JP2019535761A - 一過性受容体電位型チャネル阻害剤としてのオキサジアゾロン類

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Publication number: JP2019535761A
Application number: JP2019527497A
Authority: JP
Inventors: ボーミエ，フランシス; チェン，ホイフェン; クライドランド，アンドリュー; ドゥリー，マルタン; フウ，バイフア; ラルーシュ−ゴーチエ，ロバン; ルウ，アイジュン; ショア，ダニエル; ヴィルミュール，エリシア; ヴォルグラフ，マシュー; ワード，スチュアート
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2017-11-27
Publication date: 2019-12-12
Anticipated expiration: 2037-11-27
Also published as: US10913742B2; CN110225911B; EP3544979B1; EP3544979A1; TW201831477A; JP7171567B2; US20190284189A1; CN110225911A; WO2018096159A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩に関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法及び使用方法、並びにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。該化合物は、ＴＲＰＡ１が介在する疾患及び症状（例えば、疼痛）の処置において有用であり得る。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年１１月１４日に出願された中国特許出願第201711122317.2号、及び２０１６年１１月２８日に出願された国際特許出願PCT/CN2016/107423号の優先権を主張し、それらの開示すべては、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。

技術分野
本発明は、オキサジアゾロン化合物、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物、及び一過性受容体電位型（ＴＲＰ）カチオンチャネルアンタゴニストとしてのこれらの使用に関する。

ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）の細胞型の形質膜上に見られる分類のイオンチャネルである。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又は群に分けられる、少なくとも２８種の既知のヒトＴＲＰチャネルがある。一過性受容体電位型カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒト後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、アクロレイン、アリルイソチオシアナート、オゾンのような多数の反応性化合物、更にはニコチン及びメントールのような非反応性化合物によって活性化され、このため化学センサーとして作用すると考えられている。

既知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。したがって、ＴＲＰＡ１チャネルアクチベーターの生物学的効果を遮断するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は剤は、喘息及びその増悪、慢性咳並びに関連疾患のような疾患の処置に有用であり、更には急性及び慢性疼痛の処置に有用であろうと予想される。最近、組織損傷及び酸化ストレスの産物（例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物）もＴＲＰＡ１チャネルを活性化することが示されている。この知見は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息及びウイルス性肺炎のような、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患の処置における低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性に対する更なる論拠を提供する。更には、最近の知見は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化を疼痛知覚の亢進と関連付け（Kosugi et al., J. Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591; Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256）、疼痛性障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての追加の論拠を提供している。

発明の簡単な説明
幾つかの実施態様において、下記式（Ｉ）：

で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。Ａは、置換及び非置換の６−６縮合二環式ヘテロアリール及び６−５縮合二環式ヘテロアリールから選択される。Ｘは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−；−ＳＯ_２−、及び−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される）から選択される。Ｙは、置換及び非置換のＣ_２−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキレン又はＣ_２−４アルケニレンの１個以上の炭素は、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよい。Ｂは、置換及び非置換の５員アリール、６員アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６−６縮合二環式アリール、６−６縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール、６−５縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−シクロアルキレン及び６−６縮合二環式アリール−ヘテロアリールから選択される。ｖは、０又は１である。

他の実施態様において、以下の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩が提供される：

他の実施態様は、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

他の実施態様は、内科治療において使用するための、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

他の実施態様は、呼吸器障害を処置又は予防するための、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

他の実施態様は、呼吸器障害の処置用又は予防用の医薬を調製するための、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

他の実施態様は、哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、治療有効量の上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状を処置又は予防するための、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状の処置用又は予防用の医薬を調製するための、上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用を提供する。

他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１と上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩とを接触させることを含む、方法を提供する。

他の実施態様は、哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状を処置するための方法であって、治療有効量の上記の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

発明の詳細な説明

定義

特に断りない限り、説明及び特許請求の範囲に使用される以下の具体的用語及び語句は以下のとおり定義される：

「部分」及び「置換基」という用語は、１個以上の化学結合によって別の原子又は分子に結合することにより分子の一部を形成している、原子又は化学結合した原子の基のことをいう。

「置換されている」という用語は、別の置換基又は部分での、化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも１個の置き換えをいう。例えば、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、低級アルキル（下記に定義されるとおり）の１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン原子により置き換えられていることをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。置換基の例は、これらに限定されるものではないが、−Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、−Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ハロＣ_１−４アルキル、−Ｏ−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ及びＦ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ジュウテリウム、−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキル（例えば、−ＣＤ_３）、及び−Ｃ_２−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を含む。

「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分のことをいう。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。

本明細書中で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子（そして、別の実施態様において、１〜６個の炭素原子）の直鎖又は分岐の飽和二価炭化水素基のことをいい、ここでアルキレン基は、場合により１個以上の本明細書中に記載の置換基で独立に置換されていてもよい。例は、これらに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含む。

「アルケニレン」という用語は、少なくとも一部位の不飽和（即ち、炭素−炭素二重結合）を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ_２−８）の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基のことをいい、ここでアルケニレン基は、場合により置換されていてもよい。例は、これらに限定されるものではないが、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−）などを含む。

「縮合二環式」という用語は、２個の縮合環を有する化合物のことをいう。縮合二環式の各環は、モノ−シクロアルキレン、モノ−ヘテロシクロアルキレン、モノ−アリール及びモノ−ヘテロアリールから独立に選択されてもよい。縮合二環式の例は、これらに限定されるものではないが、６−６縮合二環式アリール（ここで「６」は、６員環のことをいう）、６−６縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール（ここで「５」は、６員環のことをいう）、６−５縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−シクロアルキレン、及び６−６縮合二環式アリール−ヘテロアリールを含む。幾つかの態様において、縮合二環式環系中の一方又は両方の環は、少なくとも＝Ｏで置換されている。

「アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基のことをいう。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。

「アリール」という用語は、５〜１６個の炭素環原子の単環、二環又は三環式芳香環を有する、環状芳香族炭化水素部分のことをいう。二環式アリール環系は、２個の縮合５員アリール環を有する（５−５として表される）、５員アリール環と縮合６員アリール環とを有する（５−６として表される）、及び２個の縮合６員アリール環を有する（６−６として表される）縮合二環式を含む。アリール基は、場合により本明細書中に定義されるとおり置換されていてもよい。アリール部分の例は、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどを含む。「アリール」という用語はまた、環状芳香族炭化水素部分の部分水素化誘導体も含み（ただし、環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環が芳香族である）、それぞれ場合により置換されている。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の芳香環複素環の単環式又は二環式環系のことをいう。二環式ヘテロアリール環系は、２個の縮合５員ヘテロアリール環を有する（５−５として表される）、５員ヘテロアリール環と縮合６員ヘテロアリール環とを有する（５−６として表される）、及び２個の縮合６員ヘテロアリール環を有する（６−６として表される）縮合二環式を含む。アリール基は、場合により本明細書中に定義されるとおり置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プリニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾトリアジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、トリアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、及びキノキサリニルを含む。

互換可能に使用され得る、「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを含む置換基のことをいう。

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１個以上の水素原子が同一であるか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられているアルキル基のことをいう。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチル）を含む。

「ジュウテリオアルキル」という用語は、１個以上のジュウテリウムで置換された上記に定義されるアルキル基、例えば、ジュウテリオメチル、ジジュウテリオメチル、トリジュウテリオメチル、２−ジュウテリオエチル、２，２−ジジュウテリオエチル、２，２，２−トリジュウテリオエチル又は１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチルのことをいう。

「シクロアルキル」及び「シクロアルキレン」という用語は、単環又は二環式（架橋二環式を含む）環、及び環内に３〜１０個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の炭素環式部分のことをいう。シクロアルキル部分は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）を含む。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：

のような「スピロシクロアルキル」の形式で結合してもよい。

「複素環」及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、飽和であるか又は部分不飽和であり、そして環内に酸素、窒素及びイオウから選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を有しており、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員単環式又は７、８、９及び１０員二環式（架橋二環式を含む）複素環部分のことをいう。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキレンは、４〜７員ヘテロシクロアルキレンのことをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素又はイオウは酸化型であってもよく、そして窒素は、１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）又は基で置換されていてもよい。複素環は、そのペンダント基に任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合されていてもよく、それは安定な構造が得られ、そして環原子のいずれもが場合により置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環の例は、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。複素環という用語はまた、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニルのように、複素環が１個以上のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合している基を含む。

特に断りない限り、「水素」及び「ヒドロ」という用語は、水素原子（−Ｈ）の部分のことをいい、Ｈ_２ではない。

特に断りない限り、「式で示される化合物（a compound of the formula）」若しくは「式で示される化合物（a compound of formula）」、又は「式で示される化合物（compounds of the formula）」又は「式で示される化合物（compounds of formula）」という用語は、式により定義される化合物の部類から選択される任意の化合物のことをいう（そうではないと記載されない限り、任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）。

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持している、生物学的にもそれ以外にも非所望でない塩のことをいう。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容し得る」とは、処方物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でない、担体、希釈剤又は賦形剤のことをいう。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（好ましくは塩酸）と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成してもよい。更に、塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、これらに限定されるものではないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級及び第３級アミン類、天然置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。別の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得ない塩を提供する。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル類（即ち、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチルエステル及びエチルエステル）の形態でも存在し得る。本発明の化合物はまた、溶媒和、即ち、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成できるか、又は発生し得る（即ち、式（Ｉ）の最初の無水化合物の、吸湿性の結果として）。

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない、１つ以上のキラル中心で反対の立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像である、１つ以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、１つの不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その１つ又は複数の不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、そしてカーン・インゴルド・プレローグ（Cahn, Ingold and Prelog）のＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、或いは分子が偏光面を回転させる方法によって右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はこれらの混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特定の実施態様において、化合物は単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０重量％濃縮されている。他の実施態様において、化合物は単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５重量％、９８重量％、又は９９重量％濃縮されている。

本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は、全てが本発明の範囲に包含されることが意図される。

本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことがあり、よって異なる立体異性形で存在し得る。これらに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（ラセミ混合物など）を含む、本発明の化合物の全ての立体異性形が、本発明の一部を形成することが意図される。幾つかの例において、立体化学は決定されていないか、又は暫定的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学活性形で存在する、即ち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳという接頭辞は、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）という接頭辞は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は同一である。具体的な立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ得、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物のことをいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のようなキラル分離方法によってラセミ混合物から分離してもよい。分離したエナンチオマー中のキラル中心での立体配置の割り当ては一時的なものであってよく、例示の目的で化合物中に（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）が示されるが、立体化学は、Ｘ線結晶学的データなどから明確に確立される。

化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症候を予防、軽減若しくは改善するため、又は処置される対象の生存期間を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野の技能の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当技術分野において公知の方法で決定され得よう。このような用量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される症状、並びに処置される患者を含む、各特定の場合における個々の要件に合わせて調整されよう。一般に、体重約７０Kgの成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgの１日用量が適切であろうが、必要があれば、下限及び上限を超えてもよい。１日用量は、単回用量として若しくは分割用量にして投与することができるか、又は非経口投与では持続注入として投与されてもよい。

「薬学的に許容し得る担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を含む医薬的投与に適合性のある、ありとあらゆる物質、並びに医薬的投与に適合性の他の物質及び化合物を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は剤が活性化合物と非適合性である場合を除いて、本発明の組成物におけるそれらの使用が企図される。補助的な活性化合物もまた組成物に組み入れることができる。

本組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であり得る；よって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング剤又は他の被保護処方物（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞へのパッケージング）、徐放性処方物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤などの剤形を取り得る。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油（例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）から選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類は、（血液と等張の場合）特に、注射液について好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の処方物は、固体の活性成分を水に溶解して水溶液を生成させ、その溶液を無菌にすることによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。好適な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物には、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤などのような、従来の医薬添加剤を加えてもよい。好適な医薬担体及びそれらの処方物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにせよ、そのような組成物は、レシピエントへの適正な投与のための適正な剤形を調製するために、好適な担体と一緒に有効量の活性化合物を含むであろう。

本発明の方法の実施において、治療有効量の本発明の化合物のいずれか１つ、又は本発明の化合物のいずれか又はこれらの薬学的に許容し得る塩若しくはエステルの併用は、当技術分野において公知のあらゆる通常かつ許容し得る方法を介して、単独又は併用のいずれかによって投与される。よって、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄剤による）、経皮的（例えば、皮膚電気穿孔法）又は吸入により（例えば、エアゾール剤により）、そして錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体又は気体投与の形態として投与することができる。投与は、持続的療法での単回の単位剤形として、又は適宜、単回投与療法として行うことができる。治療用組成物はまた、パモ酸などの親油性塩と組み合わせた油性乳剤若しくは分散剤の形態としても、又は皮下用若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態としてもよい。

化合物

本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する：

ｖは、０又は１である。

Ａは、置換及び非置換の６−６縮合二環式ヘテロアリール及び６−５縮合二環式ヘテロアリールから選択される。

幾つかの態様において、Ａは、以下：

から選択される縮合ヘテロアリール部分である。
各Ｒ^２は、−Ｃ_１−４アルキル、−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ジュウテリウム、及び−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択される。ｐは、０、１又は２である。幾つかの態様において、各Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＤ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃｌ、及びＦから独立に選択される。Ｒ^３は、−Ｃ_１−４アルキル、−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、ハロ、ジュウテリウム、及び−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキルから選択される。ｑは、０又は１である。幾つかの態様において、Ｒ^３は、ジュウテリウム及び−ＣＮから選択される。

幾つかの態様において、Ａは、以下：

から選択される。

Ｘは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、及び−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される）から選択される。幾つかの態様において、Ｘは、−ＣＨ_２−である。

Ｙは、置換及び非置換のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキレン又はＣ_２−４アルケニレンの１個以上の炭素は、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよい。幾つかの態様において、Ｙは、置換及び非置換のＣ_２−３アルキレン、Ｃ_２アルケニレン及びＣ_４−８シクロアルキレンから選択される。幾つかの態様において、Ｙは、−Ｃ_１−４アルキル、−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−シクロプロピル、ジュウテリウム、及び−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている。幾つかの態様において、Ｙは、ハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、及び−Ｃ_３−４シクロアルキルの少なくとも１個で置換されている。幾つかの他の態様において、Ｙは、Ｆ、−ＣＨ_３、−ＯＨ又は−シクロプロピルで置換されている。

幾つかの態様において、Ｙは、以下：

［式中、^＊は、キラル中心であって、（ｉ）Ｒ立体配置若しくはＳ立体配置の、又は（ii）複数の式（Ｉ）で示される化合物についてＲ及びＳ立体配置の混合物の、キラル中心を意味する］
から選択される。

Ｂは、置換及び非置換の５員アリール、６員アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６−６縮合二環式アリール、６−６縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール、６−５縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−シクロアルキレン及び６−６縮合二環式アリール−ヘテロアリールから選択される。

幾つかの他の態様において、Ｂは、以下：

から選択される。
このような態様において、ｒは、０、１及び２から選択され、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、−Ｏ−ハロＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、並びに−フェニル、

から独立に選択される。幾つかの態様において、−Ｏ−ハロＣ_１−４アルキルは、−ＯＣＨＦ_２及び−ＯＣＦ_３から選択される。幾つかの態様において、ハロＣ_１−４アルキルは、−ＣＨＦ_２及び−ＣＦ_３から選択される。幾つかの態様において、Ｃ_１−４アルコキシは−ＯＣＨ_３である。ｔは、０及び１から選択され、Ｒ^５は、ハロゲンである。ｕは、０及び１から選択される。Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル及び

から選択される。

幾つかの態様において、Ｂは、以下：

から選択される。

幾つかの態様において、式（Ｉ）で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、以下：

から選択される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、その中の１個以上の原子を異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えることによって同位体標識される。そのような同位体標識（即ち、放射性標識）された式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の範囲内にあると考慮される。式（Ｉ）で示される化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉのような（これらに限定されるものではない）、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含む。これらの同位体標識化合物は、例えば、イオンチャネル上の作用部位若しくは作用様式、又はイオンチャネル（特にＴＲＰＡ１）上の薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特性決定することによって、化合物の有効性を決定又は測定するのを助けるのに有用であろう。ある種の同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（即ち、^３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、^１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段の観点からこの目的に特に有用である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮されていてもよい。

ジュウテリウム（即ち、^２Ｈ）のような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大）又は必要投与量の減少から得られる、ある治療上の利点を与え得る。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎのような、陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography）（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物は一般に、当業者には公知の従来手法によって、又は後述される実施例に記載のものと類似の方法によって、もともと使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、調製することができる。

別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物、並びに薬学的に許容し得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物のことをいう。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチ貯留層に入れた場合、本発明の化合物にゆっくり変換させることができる。

本発明のプロドラッグは、リン酸塩、リン酸エステル、アルキルリン酸塩、アルキルリン酸エステル、アシルエーテル、又は以下に考察されるような他のプロドラッグ部分を含み得る。幾つかの実施態様では、プロドラッグ部分は以下：

のとおりである。

追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している場合。アミノ酸残基は、３文字の記号で一般に指定される２０種の天然アミノ酸を含むがこれらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンをも含む。

追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基など（これらに限定されるものではない）の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも、ヒドロキシル基のカーボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。これらに限定されるものではないが、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであってよい）としてのヒドロキシ基の誘導体化、又はアシル基が上記のアミノ酸エステルである場合のヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２又はグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の脱離により生じる基）のような基での置き換えを含む。

プロドラッグ誘導体の追加の例は、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 及び Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと（それぞれが、参照により本明細書中に具体的に援用される）。

更に本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用される場合、「代謝物」とは、特定化合物又はその塩の体内での代謝を通して産生される生成物のことをいう。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。

代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射性標識（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物に又はヒトに非経口投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）放置し、その変換生成物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって同定される。これらの生成物は標識されているため容易に単離される（他の生成物は代謝物中に残存するエピトープに結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物構造は、従来法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらが他にインビボで見い出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。

本発明のある種の化合物は、非溶媒和形、更には水和形を含む溶媒和形で存在し得る。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある種の化合物は、多結晶形又は非晶質形で存在し得る。一般に、全ての物理形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、そして本発明の範囲内にあることが意図される。

医薬組成物及び投与

上記で提供される１種以上の化合物（これらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを含む）に加えて、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物又は／及びその実施態様並びに少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用することができる。

本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、並びに特定量の特定成分の併用から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はこれらのプロドラッグ、並びに薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様、及び式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。

組成物は、適正な医療行為と合致する方法で処方化され、投薬され、そして投与される。これに関連して考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医師には既知の他の要因を含む。投与される化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、例えば、疼痛のような望ましくない疾患又は障害を予防又は処置するように、ＴＲＰＡ１活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は哺乳動物全身に対して毒性である量より少なくてもよい。

一例において、用量当たり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００mg/kg、或いは、例えば１日当たり約０．１〜２０mg/kg患者体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５mg/kg/日であろう。ある実施態様において、１日用量は、１日１回投与として若しくは１日に２〜６回の分割投与にして、又は徐放形態にして与えられる。７０kgの成人の場合、総１日用量は一般に約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整されよう。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回の投薬レジメンで投与されよう。

本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などにして投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤に従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性物質を含有してもよい。

本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、そして局所処置について所望される場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。

式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様を含む組成物は、通常、標準的な薬務により医薬組成物として処方化される。典型的な処方物は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者には周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。処方物はまた、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するため、又は医薬製品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、乳白剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、着香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤を含んでもよい。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者には周知であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；ブドウ糖、マンノース、又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）は、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中又はマクロエマルション中の、例えば、コアセルベーション法により又は界面重合により製造されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）に封入することもできる。このような手法は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA に開示されている。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存するであろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認識されている溶媒（ＧＲＡＳ（generally recognized as safe））に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びこれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスであって、成形品（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）の形である、マトリックスを含む。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸γ−エチルとのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第133,988号明細書）を含む。徐放性組成物はまた、自体公知の方法によって調製することができるリポソーム封入化合物を含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号；並びに欧州特許出願公開第102,324号明細書）。通常、リポソームは小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型のものであり、その脂質含量は、約３０モル％コレステロールを超えるが、選択される比率は最適な治療のために調整される。

一例において、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ、所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒の担体）と混合することによって、ガレヌス投与形態に処方化してもよい。処方物のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８のいずれかの範囲である。一例において、式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で処方化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥処方物として、又は水溶液として保存してもよい。

経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）の処方物は、それぞれ所定量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製することができる。

圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングするか又は刻み目を入れることができ、場合によりそこからの活性成分の緩徐又は制御放出を提供するように処方化される。

錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤又はエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその実施態様）の処方物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野で公知の任意の方法により調製することができ；そしてこのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む１種以上の剤を含有することができる。錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤は、許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤はコーティングされていなくとも、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の手法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を単独で又はワックスと共に用いることができる。

好適な経口投与剤形の例は、約９０〜３０mgの乳糖無水物、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）K30、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分を最初に一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来装置を用いて錠剤の形に打錠することができる。エアゾール処方物の一例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００mg）を好適な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）に溶解し、必要に応じて、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び混入物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過することができる。

眼又は他の外部組織（例えば、口及び皮膚）の処置には、処方物は、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量の活性成分を含有する局所用軟膏剤又はクリーム剤として好ましくは適用される。軟膏剤に処方される場合、活性成分はパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（PEG 400を含む）及びこれらの混合物のような２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール）を含み得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を介しての活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。

局所処方物に関して、処置される末梢ニューロンに隣接する標的領域（例えば、皮膚表面、粘膜など）に有効量の本発明の医薬組成物を投与することが望ましい。この量は、処置される面積、使用が診断的、予防的又は治療的であるかどうか、症候の重症度、及び使用される局所ビヒクルの性質に応じて、一般に適用当たり本発明の化合物約０．０００１mg〜約１ｇの範囲であろう。好ましい局所製剤は、軟膏剤であって、軟膏基剤１cc当たり約０．００１〜約５０mgの活性成分が使用される軟膏剤である。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方化することができる。そのような組成物は、例えば、バッキング、活性化合物貯留層、制御膜、ライナー及びコンタクト型接着剤を含む。そのような経皮パッチは、必要に応じて本発明の化合物の継続的パルス送達、又はオンデマンド送達を提供するために使用してもよい。

処方物は、単位用量又は複数回用量の容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）に包装することができ、そして使用直前に、注射用無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilized））状態で保存することができる。即時注射剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位用量処方物は、本明細書中に上記のような１日用量若しくは単位１日サブドーズ（sub-dose）、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。

結合標的が脳内に位置する場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過するための式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を提供する。ある種の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の上昇と関連しているため、式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトのままである場合、これらに限定されるものではないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法を含む、血液脳関門を越えて分子を輸送するための幾つかの当該分野で公知のアプローチが存在する。

血液脳関門を越えて式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門を完全に迂回すること、又は血液脳関門に開口部を形成することによる方法を含む。

迂回方法は、これらに限定されるものではないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質注入／対流強化送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び送達デバイスの脳内留置（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及びGliadel Wafers（商標）（Guildford）を参照のこと）を含む。

関門に開口部を形成する方法は、これらに限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号明細書を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び、例えば、ブラジキニン又は透過剤A-7による透過処理（例えば、米国特許第5,112,596号明細書、同第5,268,164号明細書、同第5,506,206号明細書及び同第5,686,416号明細書を参照のこと）を含む。

血液脳関門を越えて式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合しているリポソームに式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号明細書を参照のこと）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号明細書を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号明細書を参照のこと）中に式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含む。

血液脳関門を越えて式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門の透過性を上昇させるためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号明細書、同第2003/0162695号明細書、及び同第2005/0124533号明細書を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号明細書を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号明細書を参照のこと）；式（Ｉ）で示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングすること、及び１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号明細書を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第5,004,697号明細書を参照のこと）を含む。

脳内使用のために、ある実施態様において、ボーラス注射が許容され得るかもしれないが、化合物は、ＣＮＳの流体貯留層への注入によって継続的に投与することができる。阻害剤は、脳室に投与することができるか、さもなければＣＮＳ又は髄液に導入することができる。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの継続的な投与手段を用いて行うことができるか、又は徐放性ビヒクルの埋め込み（例えば、脳内埋め込み）によって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、長期に埋め込まれたカニューレを通して注入することができるか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期に注入することができる。小径管を通してタンパク質を脳室に送達する皮下ポンプが利用可能である。非常に高性能のポンプは皮膚を通して再充填することができ、そしてそれらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は全体に埋め込まれた薬物送達システムを介する継続的な脳室内注入を伴う、好適な投与プロトコール及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; and DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987により報告されるとおり、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリンアゴニストの投与に使用されるものである。

適応症及び処置方法

本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患及び症状を処置するのに有用である。そのような疾患及び症状は、これらに限定されるものではないが、以下を含む：疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経因性疼痛）；掻痒又は種々の炎症性障害；内耳障害；発熱又はその他の体温調節障害；気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害；胃腸の若しくは尿路の障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下に関連する疾患又はＣＮＳ低酸素症。

具体的な実施態様において、本発明の化合物は、特に、これらに限定されるものではないが、神経因性及び炎症性疼痛を含む疼痛を処置するために投与することができる。ある種類の疼痛は、疾患又は障害と考慮されるが、他の種類の疼痛は、種々の疾患又は障害の症状と考慮され、そして疼痛は、種々の病因を含み得る。本発明のＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な疼痛の例示的な種類は、変形性関節症、回旋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照のこと）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎による頭痛、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科外傷、抜歯、歯科感染、火傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫の刺咬傷、筋骨格障害、骨折、靱帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、膝蓋腱炎、反復運動損傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断術、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、頸椎捻挫、膀胱痙攣、胃腸管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿道疝痛、腎疝痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部疾患、胃食道逆流症、膵炎、腸炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔核、裂肛、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰痛、膣炎、口唇及び性器感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心外膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢性神経障害、糖尿病性神経障害、急性ヘルペス性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根障害、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸椎、胸椎又は腰椎神経根障害、上腕神経叢障害、腰部神経叢障害、神経変性疾患、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル型又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、ガン（例えば、溶骨性肉腫を含むガンにより、放射線若しくは化学療法によるガンの処置により、又はガンに関連する神経若しくは骨病変部により引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照のこと）、或いは骨破壊痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31を参照のこと））、感染症、又は代謝性疾患に関連するか、これらから生じるか、又はこれらに起因する疼痛を含む。更には、本化合物は、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（並びに咳、流涙、及び気管支痙攣などの他のカプサイシン誘発症状）のような、疼痛適応症を処置するために使用してもよい。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、皮膚科学的障害又は炎症性障害などの、種々の発生源から生じ得る掻痒を処置するために投与することができる。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、腎臓又は肝胆障害、免疫学的障害、投薬反応及び未知／特発性症状からなる群より選択される障害を含む、炎症性障害を処置するために投与することができる。本発明の剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. et al., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性関節症（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びに炎症の心血管症状（アテローム動脈硬化、心筋炎、心膜炎、及び血管炎を含む）を含む。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与することができる。このような疾患は、例えば、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、及びめまい発作を含む。

例えば、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫反応（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳（例えば、急性若しくは慢性の咳、又は胃食道逆流症による刺激に起因する咳；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及びしゃっくり（hiccups）（しゃっくり（hiccougs）、しゃっくり（singlatus））を含む、気管気管支の及び横隔膜の機能障害を処置するために投与することができる。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、膀胱過活動、炎症性痛覚過敏、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、悪心、嘔吐、腸痙攣、腸の膨満感、膀胱痙攣、尿意切迫、排便切迫及び切迫性尿失禁のような、胃腸の及び尿路の障害を処置するために投与することができる。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳの低酸素症に関連する疾患を処置するために投与することができる。このような疾患は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性虚血性発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積、周産期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。

他の実施態様において、本発明の化合物は、不安；学習障害又は記憶障害；眼に関する疾患（緑内障、失明、眼圧上昇、及び結膜炎など）；脱毛症（例えば、発毛を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリンの感受性若しくは分泌が介在する糖尿病状態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制による）；消化不良；胆石疝痛；腎疝痛；疼痛性膀胱症候群；食道炎；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（クラゲ、クモ、又はアカエイの毒物注入を含む、海洋毒性、蛇毒、又は昆虫の刺咬傷など）のような、ＴＲＰＡ１活性が介在する他の疾患、障害又は症状を処置するために投与することができる。

１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。

別の実施態様において、本発明は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、内科治療において使用するための、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害を処置又は予防するための、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の処置用又は予防用の医薬を調製するための、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用を提供する。

別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置するための方法であって、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１と本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩とを接触させることを含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状を処置又は予防するための、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を提供する。本実施態様の態様内で、疾患又は症状は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害、胃腸の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素症に関連する障害である。本実施態様の特定の態様内で、疾患又は症状は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状の処置用又は予防用の医薬を調製するための、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用を提供する。本実施態様の態様内で、疾患又は症状は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害、胃腸の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素症に関連する障害である。本実施態様の態様内で、疾患又は症状は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。

別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状を処置するための方法であって、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。本実施態様の特定の態様内で、疾患又は症状は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害、胃腸の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素症に関連する障害である。本実施態様の特定の態様内で、疾患又は症状は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。幾つかの実施態様において、疾患又は症状は、喘息である。

併用療法

本発明の化合物は、イオンチャネル介在性疾患及び症状の処置において、本発明の１種以上の他の化合物若しくは１種以上の他の治療剤と、又はこれらの任意の組合せとして有用に併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、以下を含む他の治療剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与してもよい。

麻薬性鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン。

非オピオイド性鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン（acetomeniphen）、及びサリチル酸類（例えば、アスピリン）。

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナール（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク。

抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン。

三環系抗鬱薬のような抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（despramine）、イミプラミン及びノルトリプチリン。

ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ。

αアドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン。

バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（theamylal）及びチオペンタール。

タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（MK-869）、アプレピタント、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）。

コールタール鎮痛薬、例えば、パラセタモール。

セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン。

ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（mirtazepine）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン（tomoxetine）、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、レボキセチン、とりわけ（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、及びベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩薬鎮静薬／抗不安薬。

セロトニン−ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン。

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル。

５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン。

代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト。

局所麻酔薬、例えば、メキシレチン及びリドカイン。

コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン。

抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン。

ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム。

カンナビノイド。

バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）。

鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラールフェナゾン。

抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン類。

抗鬱薬、例えば、ミルタザピン。

局所剤、例えば、リドカイン、カプサイシン及びレシニフェラトキシン。

筋弛緩剤、例えば、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフレナジン（orphrenadine）。

抗ヒスタミン薬又はＨ１アンタゴニスト。

ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト。

５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト。

ＰＤＥＶ阻害剤。

トラマドール（Tramadol）（登録商標）

コリン作動性（ニコチン）鎮痛薬。

α−２−δリガンド。

プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト。

ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト。

５−リポキシゲナーゼ阻害剤

５−ＨＴ３アンタゴニスト。

本明細書中で使用される場合、「併用（combination）」とは、本発明の１種以上の化合物と本発明の１種以上の他の化合物又は１種以上の追加の治療剤との任意の混合物又は並び替えのことをいう。文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、「併用」は、本発明の化合物と１種以上の治療剤との同時又は逐次的送達を含み得る。文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、「併用」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与剤形を含み得る。文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、「併用」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与経路を含み得る。文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、「併用」は、本発明の化合物と別の治療剤との処方物を含み得る。投与剤形、投与経路及び医薬組成物としては、これらに限定されるものではないが、本明細書中に記載のものが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物の一般的調製法

これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順に従って当業者には公知の方法により調製されるかのいずれかである。

以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる説明であり、これらの合成反応スキームに対する種々の変更が、本出願に含まれる開示を参照した当業者によって、加えられ得るし、示唆されるであろう。

合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、これらに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の手法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けられ得る。

ある例示的な実施態様が本明細書中に描かれ、記載されているが、本明細書中に一般的に記載された方法によるか、及び／又は当業者に利用可能な方法によって、適切な出発物質を用いて本発明の化合物を調製できる。

中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによるか、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）によるか、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィーによるかのいずれかで精製してもよい。特に断りない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco, Inc.製）上のISCO又はSiliCycle製のいずれかのプレパックシリカゲルカートリッジを用いて実施してもよい。逆相分取ＨＰＬＣは、（１）Polaris C-18 ５μMカラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD ５μMカラム（１９×１５０mm）を用いて実施してもよい。超臨界流体クロマトグラフィーは、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM、又は（３）１５cm×２１．２mm、５μMなどのカラム寸法を有する、Chiral Technologiesによる充填カラムの、Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD、又はChiralcel OJを用いて実施してもよい。

質量分析（ＭＳ）は、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15質量分析計、又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu LCMS 2020質量分析計を使用して実施してもよい。質量スペクトルデータは、特に断りない限り、一般に親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、指示がある場合に特定の中間体又は化合物について提供される。

核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、（１）Bruker AV III 300 ＮＭＲ分光計、（２）Bruker AV III 400 ＮＭＲ分光計、又は（３）Bruker AV III 500 ＮＭＲ分光計を使用し、テトラメチルシランを参照して実施してもよい。ＮＭＲデータは、指示がある場合に特定の中間体又は化合物について提供される。

空気感受性試薬を伴う全ての反応は、不活性雰囲気下で行われた。特に断りない限り、試薬は供給業者から受け取ったまま使用された。

本開示の種々の化合物は、化学構造及び化学名によって記載されている。化学構造と化学名の間にいかなる矛盾がある場合は、化学構造を優先させる。

実施例１：実施例化合物の調製

実施例化合物１：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物１の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：６−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１Ｌの３口丸底フラスコに、６−クロロ−９Ｈ−プリン（１５．４ｇ、０．１moL、１当量）及びテトラヒドロフラン（１５５mL）を０℃で入れ、続いてＭｅＭｇＣｌ（３６．６mL、１．０ＭＴＨＦ溶液、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（４２．６ｇ、３当量）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中で５０℃にて５時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１：１０の比率のＣＨ_２Ｃｌ_２／石油エーテルから再結晶化して、所望の生成物（７ｇ、４２％）を帯緑色の固体として得た。

工程２：７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製

１Ｌの３口丸底フラスコに、６−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリン（１００ｇ、５９０mmol、１当量）及びギ酸（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５００mL）で希釈した。得られた溶液をエーテル／酢酸エチル（２０：１）（３×２５０mL）で抽出し、水層をトルエンと共に減圧下で濃縮して、水及びギ酸を除去した。残留物を水中に溶解した。溶液のｐＨ値をＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（２５％）で９に調整し、水層を減圧下で濃縮した。固体を濾過により集め、水で２回洗浄し、乾燥して、所望の生成物（５５ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。

工程３：２−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）酢酸メチルの調製

７−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（２ｇ、１３．３２mmol）、２−クロロ酢酸メチル（１．４４ｇ、１３．２７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．５ｇ、１９．９５mmol）、及びＴＢＡＩ（４９mg、０．１３mmol）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、４４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２３。

工程４：２−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトヒドラジドの調製

２−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）酢酸メチル（６６６mg、３．００mmol）、メタノール（１０mL）、及びヒドラジン水和物（１．５５ｇ、８０％）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（５５０mg、８３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２３。

工程５：７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

２−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトヒドラジド（２２２mg、１．００mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、及びＣＤＩ（１７８mg、１．１０mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。これが、ＤＭＦ中の標題化合物の淡褐色の溶液をもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４９。

工程６：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、４．５mL、工程３から調製）の溶液を、１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（２１６mg、０．９８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３９６mg、１．２２mmol）、ＴＢＡＩ（３１mg、０．０８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物に室温で滴加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３７．３mg、１１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８７。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。

実施例化合物２：３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物２の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］酢酸メチルの調製

２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２ｇ、１２．０４mmol）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．１９ｇ、１４．３６mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．７１ｇ、１４．４６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）の混合物を、油浴中で８０℃にて３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、７７％）を褐色の油状物として得た。

工程２：２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オールの調製

ＬｉＡｌＨ_４（７０４mg、１８．５５mmol）を、氷／塩浴中、窒素下で、２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］酢酸メチル（２ｇ、９．２５mmol）とテトラヒドロフラン（５０mL）との混合物に０℃で滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を１ｇのＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏの添加によりクエンチした。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、６９％）を無色の油状物として得た。

工程３：１−（２−ブロモエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの調製

２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オール（１ｇ、５．３１mmol）、ジクロロメタン（５０mL）、ＰＰｈ_３（２．７９ｇ、１０．６４mmol）、及びＣＢｒ_４（２．６７ｇ、８．０５mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．０６ｇ、７９％）を白色の固体として得た。

工程４：３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、１．６mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−ブロモエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（８９mg、０．３５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１５mg、０．９６mmol）、ＴＢＡＩ（１６mg、０．０４mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物に室温で滴加した。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２７．１mg、２０．３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１９。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 - 6.90 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。

実施例化合物３：３−（４−ブロモフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物３の反応スキームは、以下のとおりである：

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、１．５mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、ＴＢＡＩ（１２mg、０．０３mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２２mg、０．６８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、及び１−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（８８mg、０．３３mmol）の混合物に室温で滴加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２１．３mg、１５％）を灰色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。

実施例化合物４：５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−３−フェネチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４の反応スキームは、以下のとおりである：

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、（２−ブロモエチル）ベンゼン（７７mg、０．４２mmol）、ＴＢＡＩ（１．５mg、０．００４mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６９mg、０．８３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物に室温で滴加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３５．８mg、２４％）をオフホワイト色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３５３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。

実施例化合物５：４−（２−（５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）ベンゾニトリルの調製

実施例化合物５の反応スキームは、以下のとおりである：

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、５mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル（２２２mg、１．０６mmol）、ＴＢＡＩ（３６．９mg、０．１００mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５８mg、２．０２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL、１２９．２２mmol）の混合物中に室温で滴加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４１．１mg、９％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７８。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。

実施例化合物６：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物６の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸の調製

ｎ−ＢｕＬｉ（２５０mL、０．６２moL、２．５当量）を、窒素下、０℃で、ビス（プロパン−２−イル）アミン（７６ｇ、０．７５mmol、３当量）及びテトラヒドロフラン（１Ｌ）の溶液中に滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４４ｇ、０．２５moL、１当量）を−７０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＴＨＦ（５００mL）中のドライアイスの混合物に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１mol/L）で３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、生成物（４０ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。

工程２：３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチルの調製

ＴＭＳＣＨＮ_２（１８０mL、３６０mmol、２当量）を、窒素下、０℃で、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（４０ｇ、１８２mmol、１当量）、ＴＨＦ（２４０mL）、及びＭｅＯＨ（８０mL）の溶液中に撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た。

工程３：３−フルオロ−５−メチルイソニコチン酸メチルの調製

Ｚｎ（ＣＨ_３）_２（２２５mL、０．２２moL、１．５当量）を、窒素下、室温で、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチナート（３５ｇ、０．１５moL、１当量）、ジオキサン（１Ｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１ｇ、１５mmol、０．１当量）の混合物中に加えた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。次に、反応物をメタノールの添加によりクエンチした。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（１７ｇ、６９％）を得た。

工程４：３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシドの調製

ｍ−ＣＰＢＡ（９６ｇ、０．５６moL、１．５当量）を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン（１．７Ｌ）中の５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−カルボン酸メチル（６３ｇ、０．３７moL、１当量）の溶液中に加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６２ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。

工程５：３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシドの調製

ＤＭＳＯ（６００mL）中の３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシド（６２ｇ、０．３４moL、１当量）の混合物に、ＮＨ_３（ｇ）をバブリングし、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を水（１５００mL）で希釈し、ＥＡ（８００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（６２ｇ、粗製物）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。

工程６：３−アミノ−５−メチルイソニコチン酸メチルの調製

３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシド（６２ｇ、０．３４moL、１当量）、メタノール（４００mL）、及びラネーニッケル（１０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４０ｇ、２工程で７１％）を黄色の固体として得た。

工程７：３−アミノ−５−メチルイソニコチン酸の調製

３−アミノ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸メチル（４０ｇ、０．２４moL、１当量）、メタノール（４５０mL）、水（９０mL）、及び水酸化ナトリウム（３８ｇ、０．９６moL、４当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１mol/L）で３に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール中に溶解した。固体を濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（３５ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。

工程８：５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

３−アミノ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸（３５ｇ、０．２３moL、１当量）、エタノール（４５０mL）、及び酢酸の混合物、メタンイミドアミド（３５ｇ、０．３４moL、１．５当量）を、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２２ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。

工程９：２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］酢酸メチルの調製

５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３００mg、１．８６mmol）、２−クロロ酢酸メチル（２４０mg、２．２１mmol）、炭酸カリウム（５２０mg、３．７６mmol）、ＴＢＡＩ（７０mg、０．１９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２５０mg、５８％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３４。

工程１０：２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］アセトヒドラジドの調製

２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］酢酸メチル（２５０mg、１．０７mmol）、ヒドラジン水和物（２mL、８０％）、及びメタノール（５mL）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、８０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３４。

工程１１：５−（［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］アセトヒドラジド（２００mg、０．８６mmol）、ＣＤＩ（２０８mg、１．２８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。これが、ＤＭＦ中の標題化合物の淡褐色の溶液をもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６０。

工程１２：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

５−（［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（〜０．０９Ｍ、１０mL、工程３から調製）の溶液を、１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（１５８mg、０．７２mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、ＴＢＡＩ（２２mg、０．０６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（５０mg、２２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９８。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)。

実施例化合物７：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物７の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−アミノ−４−メチルニコチン酸の調製

２Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（５０ｇ、３７５．５１mmol、１．００当量）及び水酸化カリウム水溶液（２０％、７００mL）を入れた。得られた溶液を油浴中で１１０℃にて一晩撹拌し、室温まで冷やした。混合物のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で３に調整した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２×４００mL）で洗浄した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（４０ｇ（粗製物））を黄色の固体として得、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

１Ｌの丸底フラスコに、エタノール（５００mL）中の２−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（４０ｇ、２６２．９０mmol、１．００当量）及びホルムアミジンアセタート（８２．１１ｇ、７８８．６９mmol、３．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中で１００℃にて一晩撹拌し、室温まで冷やした。固体を濾過により集め、ＭｅＯＨ（３×１００mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２１ｇ（５０％）を白色の固体として得た。

工程３：２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］酢酸メチルの調製

５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００mg、１．８６mmol）、２−クロロ酢酸メチル（２４０mg、２．２１mmol）、炭酸カリウム（５２０mg、３．７６mmol）、ＴＢＡＩ（７０mg、０．１９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２２０mg、５１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３４。

工程４：２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］アセトヒドラジドの調製

２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］酢酸メチル（２２０mg、０．９４mmol）、メタノール（５mL）、及びヒドラジン水和物（２mL、８０％）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、９１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３４。

工程５：５−（［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

２−［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］アセトヒドラジド（２００mg、０．８６mmol）、ＣＤＩ（２０８mg、１．２８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物を、室温で５時間撹拌した。これが、ＤＭＦ中の標題化合物の淡褐色の溶液をもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６０。

工程６：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

５−（［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（〜０．０９Ｍ、１０mL、工程３から調製）の溶液を、１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（１５８mg、０．７２mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、ＴＢＡＩ（２２mg、０．０６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４６．４mg、２０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９８。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H)。

実施例化合物８：４−［２−［５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］ベンゾニトリルの調製

実施例化合物８の反応スキームは、以下のとおりである：

５−（［５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（〜０．０９Ｍ、９mL、実施例７、工程３に従って調製）の溶液を、４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル（２０４mg、０．９７mmol）、炭酸カリウム（３３６mg、２．４３mmol）、ＴＢＡＩ（３０mg、０．０８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４１．７mg、１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８９。¹H NMR δ 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 3H)。

実施例化合物９：５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−ブロモエチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０２mg、０．４０mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、及びＤＭＦ（３mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２５．３mg、１５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２１。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。

実施例化合物１０：５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１０の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オールの調製

ＢＨ_３・ＴＨＦ（１３．６mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］酢酸（１ｇ、４．５４mmol）の混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１ｇ、粗製物）を白色の固体としてもたらした。

工程２：１−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの調製

ＭｓＣｌ（１９９mg、１．７４mmol）を、窒素下、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オール（３００mg、１．４６mmol）、ジクロロメタン（１０mL）、及びＴＥＡ（４３９mg、４．３４mmol）の混合物中に０℃で、５分で滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４１０mg、粗製物）を白色の固体としてもたらした。

工程３：５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９０．２mg、０．４０mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、及びＤＭＦ（３mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（５５．４mg、３２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３７。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。

実施例化合物１１：３−（４−メトキシフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１１の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼンの調製

ＭｓＣｌ（２７０mg、２．３６mmol）を、窒素下、２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オール（３００mg、１．９７mmol）、ジクロロメタン（１０mL）、及びＴＥＡ（５９６．９mg、５．９０mmol）の混合物中に０℃で、５分で滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４３０mg、粗製物）を白色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。

工程２：３−（４−メトキシフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン（６８．５mg、０．４０mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、及びＤＭＦ（３mL）の混合物中に室温で滴加した。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（６１．９mg、４０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］３８３。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。

実施例化合物１２：５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１２の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（ナフタレン−２−イル）エタン−１−オールの調製

ＢＨ_３・ＴＨＦ（１６．１mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を、窒素下、２−（ナフタレン−２−イル）酢酸（３００mg、１．６１mmol）、テトラヒドロフラン（１０mL）の混合物中に０℃で、１０分で滴加した。得られた溶液を水／氷浴中で０℃にて１時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１ｇ、粗製物）をオフホワイト色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。

工程２：２−（２−クロロエチル）ナフタレンの調製

ＭｓＣｌ（２３８mg、２．０８mmol）を、窒素下、２−（ナフタレン−２−イル）エタン−１−オール（３００mg、１．７４mmol）、ジクロロメタン（１０mL）、及びＴＥＡ（５２７mg、５．２１mmol）の混合物中に０℃で、５分で滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４００mg、粗製物）を白色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。

工程３：５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−クロロエチル）ナフタレン（７６．５mg、０．４０mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、及びＤＭＦ（３mL）の混合物中に室温で滴加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１８．３mg、１１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０３。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。

実施例化合物１３：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５，７−ジメチル−４−オキソイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタン酸エチルの調製

水（６mL）中のＮａＮＯ_２（３．６ｇ、５２．１８mmol）の溶液を、０℃で撹拌しながら、３−オキソブタン酸エチル（５．２ｇ、３９．９６mmol）及びＡｃＯＨ（６mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和溶液）で７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５．２ｇ、８２％）を無色の油状物としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６０。

工程２：２−アミノ−３−オキソブタン酸エチル塩酸塩の調製

２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタン酸エチル（５．２ｇ、３２．６８mmol）、エタノール（５０mL）、濃塩化水素（５mL）、及びＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５ｇ、８４％）をオフホワイト色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４６。

工程３：２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの調製

エタノール（１０mL）中の２−アミノ−３−オキソブタン酸エチル塩酸塩（４．６ｇ、２５．３３mmol）の溶液を、室温で撹拌しながら、エタンカルボキシイミド酸エチル塩酸塩（８．１ｇ、６５．５４mmol）、エタノール（１００mL）、及びＴＥＡ（８．４ｇ、８３．０１mmol）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、３１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６９。

工程４：１−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの調製

ＬｉＨＭＤＳ（８．５mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を、窒素下、ドライアイス浴中で−１０℃で撹拌しながら、２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１．３ｇ、７．７３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。これに、アミノジフェニルホスフィナート（２．２ｇ、９．４３mmol）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を、撹拌しながら、室温で更に１２時間反応するにまかせた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．０ｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８４。

工程５：５，７−ジメチル−３Ｈ，４Ｈ−イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの調製

１−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、５．４６mmol）、ホルムアミド（１０mL）、及びＭｅＯＮａ（３．０mL、ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）の混合物を、油浴中で１００℃にて１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｎ）で５に調整した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、１３０mgの白色の固体を得た。濾液を、３０分以内で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/LのＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。画分を集め、濃縮して、３７０mgの白色の固体を得た。これが、標題化合物（合計５００mg、５６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６５。

工程６：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５，７−ジメチル−４−オキソイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

５，７−ジメチル−３Ｈ，４Ｈ−イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（６０mg、０．３７mmol）、５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１２０mg、０．４４mmol）、炭酸カリウム（１５３mg、１．１１mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４０．８mg、２８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.47 (s, 2H)。

実施例化合物１４及び１５：（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１４及び１５の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：１−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−４−クロロベンゼンの調製

Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦ（４．８９ｇ、３０．３３mmol）を、窒素下、０℃で、撹拌しながら、１−クロロ−４−エテニルベンゼン（３．００ｇ、２１．６５mmol）、ＮＢＳ（５．７８ｇ、３２．４７mmol）、及びジクロロメタン（３０mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．０ｇ、３９％）を黄色の油状物として得た。

工程２：（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、６mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−４−クロロベンゼン（１．１５mg、４．８４mmol）、ＴＢＡＩ（４５mg、０．１２mmol）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、１５mgのラセミ混合物をもたらした。次に、生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak IA、２＊２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２８分で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４nm］でキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。

これが、３．９mgの（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０５。保持時間＝４．６３分（Repaired IA、０．４６×１０cm、５μm、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 8.86-5.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 4H)。

これはまた、３．４mgの（Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０５。保持時間＝６．６９分（Repaired IA、０．４６×１０ｃm、５μm、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 8.86-5.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 4H)。

実施例化合物１６：３−（４−シクロプロピルフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１６の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（４−シクロプロピルフェニル）エタン−１−オールの調製

２−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オール（１．００ｇ、４．９７mmol）、シクロプロピルボロン酸（５１０mg、５．９４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１０mg、０．４９mmol）、ＳＰｈｏｓ（６１０mg、１．４９mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（３．１７ｇ、１４．９３mmol）、ジオキサン（１０mL）、及び水（２mL）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８００mg、９９％）を淡黄色の油状物として得た。

工程２：２−（４−シクロプロピルフェニル）エチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（２５４．２０mg、２．２２mmol）を、窒素下、０℃で、撹拌しながら、２−（４−シクロプロピルフェニル）エタン−１−オール（３００mg、１．８５mmol）、ＴＥＡ（５６１．３８mg、５．５５mmol）、及びジクロロメタン（４mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、４５％）を黄色の油状物としてもたらした。

工程３：３−（４−シクロプロピルフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、２−（４−シクロプロピルフェニル）エチルメタンスルホナート（１１６mg、０．４８mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２４．３mg、１５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.61 - 0.59 (m, 2H)。

実施例化合物１７：３−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１７の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エタン−１−オールの調製

ＢＨ_３・ＴＨＦ（５mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸（３００mg、１．６７mmol）とテトラヒドロフラン（１０mL）との混合物中に窒素下、０℃で滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１９０mg、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６６。

工程２：４−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製

ＴＨＦ（０．５mL）中のＰＰｈ_３（７９mg、０．３０mmol）を、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エタン−１−オール（５０mg、０．３０mmol）、ＣＢｒ_４（１４９mg、０．４５mmol）、及びジクロロメタン（３mL）の混合物中に窒素下、０℃で滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３３mg、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２８。

工程３：３−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、０．７５mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、４−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３mg、０．１５mmol）、炭酸カリウム（４０mg、０．２９mmol）、ＴＢＡＩ（５mg、０．０１４mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）の混合物中に室温で滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（７．１mg、１２％）をもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９６。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 8H)。

実施例化合物１８：３−（４−（ジフルオロメチル）フェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１８の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチルの調製

２−［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（３ｇ、１３．１０mmol）、メタノール（１００mL）、塩化チオニル（２．３ｇ、１９．３３mmol）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．５ｇ、７９％）を無色の油状物としてもたらした。

工程２：２−（４−ホルミルフェニル）酢酸メチルの調製

２−［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチル（２．５ｇ、１０．２８mmol）、アセトニトリル（５０mL）、及びＮＭＯ（３．６ｇ、３０．７３mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１．２ｇ、６５％）を無色の油状物としてもたらした。

工程３：２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸メチルの調製

ＤＡＳＴ（２．２ｇ、１３．６５mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−ホルミルフェニル）酢酸メチル（１．２ｇ、６．７４mmol）とジクロロメタン（３０mL）との混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１ｇ、７４％）を無色の油状物としてもたらした。

工程４：２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オールの調製

ＬｉＡｌＨ_４（３８０mg、１０．０１mmol）を、２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル（１ｇ、５．００mmol）とテトラヒドロフラン（２０mL）との混合物中に窒素下、０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物をＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏによりクエンチした。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（８００mg、９３％）を無色の油状物としてもたらした。

工程５：１−（２−ブロモエチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンゼンの調製

ＰＰｈ_３（１．８ｇ、６．８６mmol）を、２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オール（６００mg、３．４９mmol）、ＣＢｒ_４（３．２ｇ、９．６５mmol）、及びジクロロメタン（１００mL）の混合物中に窒素下、０℃で数回に分けて加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、６１％）を無色の油状物として得た。

工程６：３−（４−（ジフルオロメチル）フェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、４mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、１−（２−ブロモエチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２１２mg、０．９０mmol）、炭酸カリウム（２３６mg、１．７１mmol）、ＴＢＡＩ（３１mg、０．０８mmol）、及びＤＭＦ（３mL）の混合物中に室温で滴加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２１．９mg、７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０３。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。

実施例化合物１９及び２０：（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物１９及び２０の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールの調製

ＢＨ_３・ＴＨＦ（１６．３mL、１７０．３２mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１ｇ、５．４２mmol）とテトラヒドロフラン（５０mL）との混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（８００mg、８７％）を無色の油状物としてもたらした。

工程２：（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＩＡＤ（２３８mg、１．１８mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２００mg、１．１７mmol）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（１４６mg、０．５９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、及びＰＰｈ_３（３０８mg、１．１７mmol）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。

これが、（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３１．５mg、１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０１。保持時間＝１．７６分（CHIRALPAK IA-3、０．４６×５cm、３μm、１００％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ml／分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

更に、これが、（Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３４．４mg、１５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０１。保持時間＝２．６４分（CHIRALPAK IA-3、０．４６×５cm、３μm、１００％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ml／分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例化合物２１：３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物２１の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタン−１−オールの調製

ＢＨ_３・ＴＨＦ（５．１mL、５．１mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸（３００mg、１．７mmol）の混合物中に窒素下、０℃で滴加した。得られた溶液を、氷／塩浴中で０℃にて３時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、７２％）を黄色の油状物としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６３。

工程２：２−クロロ−５−（２−クロロエチル）チオフェンの調製

メタンスルホニルクロリド（２１１mg、１．８５mmol）を、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタン−１−オール（２００mg、１．２３mmol）、トリエチルアミン（２４９mg、２．４６mmol）、及びジクロロメタン（５mL）の混合物中に窒素下、０℃で滴加した。得られた溶液を、氷／塩浴中で０℃にて３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、６７％）を白色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４１。

工程３：３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（〜０．２Ｍ、２mL、実施例化合物１、工程３に従って調製）の溶液を、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１００．００mg、０．４２mmol）、ＴＢＡＩ（１５mg、０．０４mmol）、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）、及びＤＭＦ（３mL）の混合物中に室温で滴加した。反応物を、油浴中で６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３６．５mg、２２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９３。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。

実施例化合物２２：１−（［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

実施例化合物２２の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製

水素化ナトリウム（６８７mg、２８．６２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の３−ヨード−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．５ｇ、５．７２mmol）の溶液に０℃でバッチ式で加えた。ＳＥＭ−Ｃｌ（９５０mg、６．２２mmol）を、２０分後に上記の溶液中に滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９３。

工程２：３−ヨード−６−メチル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製

水素化ナトリウム（６０mg ２．５０mmol）を、３−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＤＭＦ中〜０．１１Ｍ、５０mL、工程１から調製）の溶液に０℃で加えた。２０分後、ＣＨ_３Ｉ（４３０mg、３．０２mmol）を滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２５０mg、２４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０７。

工程３：６−メチル−７−オキソ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

３−ヨード−６−メチル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２６０mg、０．６４mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１４８mg、１．２６mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（６６mg、０．０６mmol）、ｄｐｐｆ（７１mg、０．１３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物に、マイクロ波放射線を窒素下で１００℃にて１時間照射した。固体を濾過した。濾液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１５０mg、７７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０６。

工程４：６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

６−メチル−７−オキソ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１２０mg、０．３９mmol）とトリフルオロ酢酸（３mL）との混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（６０mg、８７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７６。

工程５：１−（［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（９３mg、０．３４mmol）、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６０mg、０．３４mmol）、炭酸カリウム（９５mg、０．６８mmol）、ＴＢＡＩ（６mg、０．０２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３６．６mg、２６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１２。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (m, 3H)。

実施例化合物２３：６−（［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，３ａＨ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

実施例化合物２３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの調製

３−ヨード−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．２ｇ、８．３９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６４mmol）、及びＣＨ_３Ｉ（１．２ｇ、８．４５mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１ｇ、４３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７７。

工程２：１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３００mg、１．０８mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２５０mg、２．１３mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（１１２mg、０．１１mmol）、ｄｐｐｆ（１２０mg、０．２２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物に、マイクロ波放射線を窒素下で１００℃にて１時間照射した。固体を濾過した。濾液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４０mg、２１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７６。

工程３：６−（［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，３ａＨ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（６２mg、０．２３mmol）、１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（４０mg、０．２３mmol）、炭酸カリウム（６３mg、０．４６mmol）、ＴＢＡＩ（４mg、０．０１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３４mg、３６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１２。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H)。

実施例化合物２４：７−メチル−１−（［５−オキソ−４−［２−（３−フェニルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

実施例化合物２４の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（３−フェニルフェニル）エタン−１−オールの調製

２−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オール（１ｇ、４．９７mmol）、フェニルボロン酸（９１５mg、７．５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６６mg、０．５０mmol）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９８mmol）、及びジオキサン（２０mL）の混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、５１％）を白色の固体として得た。

工程２：２−（３−フェニルフェニル）エチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（１７０mg、１．４８mmol）を、２−（３−フェニルフェニル）エタン−１−オール（２００mg、１．０１mmol）、ジクロロメタン（３mL）、及びトリエチルアミン（２０４mg、２．０２mmol）の混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２８０mg、粗製物）を白色の固体としてもたらした。

工程３：７−メチル−１−（［５−オキソ−４−［２−（３−フェニルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（５０mg、０．２０mmol）、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタンスルホナート（８４mg、０．３０mmol）、炭酸カリウム（５６mg、０．４１mmol）、ＴＢＡＩ（８mg、０．０２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３１．２mg、３６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２９。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.01 - 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。

実施例化合物２５：１−（［４−［２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

実施例化合物２５の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：１−ブロモ−２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］ベンゼンの調製

ｔ−ＢｕＯＫ（６８mL、６０５．９９mmol）、（メトキシメチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（２３．５ｇ、６８．５５mmol）、及びＴＨＦ（２００mL）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（１０ｇ、４５．５７mmol）を、上記の溶液中に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、石油エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９ｇ、８０％）を淡黄色の油状物として得た。

工程２：２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アセトアルデヒドの調製

１−ブロモ−２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］ベンゼン（１ｇ、４．０４mmol）、テトラヒドロフラン（２０mL）及び塩化水素（１０％、４mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（０．８ｇ、８５％）を淡黄色の油状物としてもたらした。

工程３：２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタン−１−オールの調製

２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アセトアルデヒド（８００mg、３．４３mmol）、メタノール（１０mL）、及びＮａＢＨ_４（１２４mg、３．２８mmol）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（０．５ｇ、６２％）を無色の油状物として得た。

工程４：２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（３７mg、０．３２mmol）を、２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタン−１−オール（５０mg、０．２１mmol）、ジクロロメタン（４mL）、及びＴＥＡ（４４mg、０．４３mmol）の混合物中に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５０mg、７５％）を白色の固体としてもたらした。

工程５：１−（［４−［２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エチルメタンスルホナート（５０mg、０．１６mmol）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（４０mg、０．１６mmol）、炭酸カリウム（４５mg、０．３３mmol）、ＴＢＡＩ（３mg、０．０１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１５．９mg、２１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４６６。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。

実施例化合物２６：７−（［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

実施例化合物２６の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：６−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリンの調製

水素化ナトリウム（８５８mg、３５．７５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL，）中の６−クロロ−７Ｈ−プリン（３ｇ、１９．４１mmol）の溶液にバッチ式で加えた。２０分後、ＰＭＢＣｌ（６．１ｇ、３８．８１mmol）を、上記の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．３ｇ、４３％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７５。

工程２：７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

６−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン（２．３ｇ、８．３７mmol）、１，４−ジオキサン（３mL）、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５．００mmol）及び水（２５mL）の混合物を、９０℃で１．５時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で７に調整した。固体を濾過により集めて、標題化合物（１．９５ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５７。

工程３：７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（１ｇ、３．９０mmol）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．８０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）及びＣＨ_３Ｉ（６６６mg、４．６９mmol）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。固体を濾過した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（７００mg、６６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７１。

工程４：１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（７００mg、２．５９０mmol）とトリフルオロ酢酸（１０mL）との混合物を、７０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７００mg、粗製物）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１５１。

工程５：７−（［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（６４mg、０．２３mmol）、１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（３５mg、０．２３mmol）、炭酸カリウム（９７mg、０．７０mmol）、ＴＢＡＩ（４mg、０．０１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３４．３mg、３８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８７。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 - 8.33 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.86 - 3.82(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。

実施例化合物２７：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（４−メチル−５−オキソピリダジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物２７の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：４，６−ジブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミンの調製

メタノール（３０mL）中のＢｒ２（９．６ｇ、６０．０７mmol）の溶液を、５−メチルピリダジン−３−アミン（３ｇ、２７．４９mmol）、メタノール（１００mL）、及び重炭酸ナトリウム（１１．５ｇ、１３６．８９mmol）の混合物中に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４．０ｇ、５５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６６。

工程２：４−ブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミンの調製

ＥｔＭｇＢｒ（２mL、１５．１５mmol、ＴＨＦ中３Ｍ）を、窒素下、０〜１０℃で、テトラヒドロフラン（８mL）中の４，６−ジブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミン（４００mg、１．４９mmol）の溶液中に滴加した。得られた溶液を６３℃で３５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３６mg、１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８８。

工程３：３−アミノ−５−メチルピリダジン−４−カルボキサミドの調製

４−ブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミン（８０mg、４２５．４７mmol）、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）（４mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１mg、０．０４mmol）、ＴＥＡ（１２８mg、１．２６mmol）、及び一酸化炭素の混合物を、１０atmの圧力下、１００℃で一晩撹拌した。反応溶液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（８５mg、粗製物）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１５３。

工程４：４−メチルピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの調製

３−アミノ−５−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（１５０mg、０．９８mmol）、エタノール（３mL）、ＥｔＯＮａ（２１％）（３．２ｇ、０．０４mmol）、ギ酸エチル（３６０mg、４．８６mmol）の混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のｐＨ値を塩化水素／Ｈ_２Ｏ（５％）で８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エタノールで希釈した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２０mg、７５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６３。

工程５：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（４−メチル−５−オキソピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

４−メチル−５Ｈ，６Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（１００mg、０．６１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）、ＴＢＡＩ（１２mg、０．０３mmol）、炭酸カリウム（１３８mg、０．９９mmol）、及び５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１８０mg、０．６５mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（６mg、２％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９９。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)。

実施例化合物２８：３−（（４−（４−クロロフェネチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの調製

実施例化合物２８の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノイルクロリドの調製

塩化オキサリル（５．５ｇ、４３．３３mmol）を、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（３ｇ、１４．５６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mg、０．６８mmol）、及びジクロロメタン（１００mL）の溶液中に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３．１ｇ、粗製物）を淡黄色の液体としてもたらした。

工程２：２，６−ジクロロ−４−メチルニコチンアミドの調製

ジクロロメタン（１５mL）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド（３．１ｇ、１３．８１mmol）の溶液を、ＮＨ_３／ＴＨＦ（０．５Ｍ）（４２mL）の撹拌した溶液中に２５℃で滴加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０５。

工程３：２−アミノ−６−クロロ−４−メチルニコチンアミドの調製

２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド（５０mg、０．２４mmol）、ジオキサン（２mL、２３．６０mmol）、及びアンモニア（３０％、０．５mL）の混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２５mg、５５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８６。

工程４：７−クロロ−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−の調製

２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３２０mg、１．７２mmol）と（ジエトキシメトキシ）エタン（５mL）との混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物（１８０mg、５３％）を灰色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２１１。

工程５：５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの調製

７−クロロ−５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１７０mg、０．８６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１５１mg、１．２８mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（９０mg、０．０８mmol，）、及びｄｐｐｆ（９６mg、０．１７mmol）の混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。固体を濾過した。粗生成物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１００mg、６２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８７。

工程６：３−（（４−（４−クロロフェネチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの調製

５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（２０mg、０．１０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）、炭酸カリウム（３０mg、０．２１mmol）、ＴＢＡＩ（２mg、０．０１mmol）、及び５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（２９mg、０．１１mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。粗生成物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１６．７mg、３７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H)。

実施例化合物２９：３−［２−（１−メチルインドール−５−イル）エチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物２９の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸メチルの調製

（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸（５００mg、２．８６mmol）、２−ブロモ酢酸メチル（４３４mg、２．８４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６３mg、０．２８mmol）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３（８６mg、０．２８mmol）、炭酸ナトリウム（６０４mg、５．７０mmol）、テトラヒドロフラン（２０mL）、及び水（２mL）の混合物を、窒素下、６０℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、３４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０４。

工程２：２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）エタノールの調製

２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸メチル（２０３mg、１．００mmol）、テトラヒドロフラン（１５mL）、及びＬｉＡｌＨ_４（１１４mg、３．００mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１５０mg、８６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７６。

工程３：３−［２−（１−メチルインドール−５−イル）エチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（２３０mg、１．１３mmol）を、２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）エタン−１−オール（８０mg、０．４６mmol）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（１１３mg、０．４６mmol）、ＰＰｈ_３（２３９mg、０．９１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（５６．７mg（３１％））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０６。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。

実施例化合物３０：１−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−６−メチル−７−オキソ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

実施例化合物３０の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：１−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−６−メチル−７−オキソ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２０mg、０．１１mmol）、５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール（２９．２６mg、０．１１mmol）、ＴＢＡＩ（４．２２mg、０．０１mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（４７．３２mg、０．３４mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３０．４mg、６７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９６。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 6.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.04 - 2.88 (m, 4H)。

実施例化合物３１：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［２−（ｐ−トリル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物３１の全反応スキームは、以下のとおりである：

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（５０mg、０．２０mmol）、ＴＢＡＩ（７．４mg、０．０２mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３．４７mg、０．６０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）、及び１−（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン（４０mg、０．２０mmol）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（３９．５mg、５４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６７。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.05 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。

実施例化合物３２：１−［（４−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

実施例化合物３２の全反応スキームは、以下のとおりである：

２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２ｇ、１２．０４mmol）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．１９ｇ、１４．３６mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．７１ｇ、１４．４６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）の混合物を、油浴中で８０℃にて３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（０．８ｇ、３１％）を黄色の油状物として得た。

ＬｉＡｌＨ_４（２６３．９mg、６．９５mmol）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（５０mL）中の２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］酢酸メチル（７５０mg、３．４７mmol）の溶液にバッチ式で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１．５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６９０mg、粗製物）を無色の油状物として得た。

工程３：５−［［（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−３−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（２２８．２mg、１．１３mmol）を、２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オール（１０６．２mg、０．５６mmol）、５−［（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（２００mg、０．５６mmol）、ＰＰｈ_３（２９６．５mg、１．１３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）の撹拌した混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１７１．６mg、５８％）を褐色の油状物としてもたらした。

工程４：３−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

５−［［（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−３−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（９０mg、０．１７mmol）とトリフルオロ酢酸（５mL）との混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２２mg、４５％）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８７。

工程５：１−［（４−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製

ＤＩＡＤ（３１．０８mg，０．１５mmol）を、３−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（２２mg、０．０８mmol）、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１３．６１mg、０．０７８mmol）、ＰＰｈ_３（４０．３１mg、０．１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（６．１mg（１８％））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４４。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.28 - 7.06 (m, 4H), 6.70 - 6.33 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。

実施例化合物３３及び３４：５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及び
５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物３３及び３４の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：メチル２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエタノールの調製

ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（５４９mg、３．８７mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−クロロフェニル）オキシラン（１ｇ、６．４７mmol）、ジクロロメタン（４０mL）、及びトリエチルアミン．３ＨＦ（３．１２ｇ、１９．３５mmol）の撹拌した溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水／氷によりクエンチした。反応溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、塩化水素／Ｈ_２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、４４％）を帯緑色の油状物として得た。ＧＣＭＳ［Ｍ］１７４。

工程２：５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及び５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエタン−１−オール（８０mg、０．４６mmol）、５−（｛５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１００mg、０．３９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、ＰＰｈ_３（２００mg、０．７６mmol）、及びＤＩＡＤ（３８８mg、１．９２mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。濾液を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、６０mgのラセミ混合物をもたらした。ラセミ体を、以下の条件［（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak IA、２＊２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２８分で５０．０％エタノール〜を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４nm］を用いてキラル分取ＨＰＬＣで分離した。これが、２５．４mgの５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１６。保持時間＝４．６３分（Repaired IA、０．４６×１０cm、５μm、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 5.92- 5.76 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 3.96 (m, 2H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。これはまた、２６．６mgの５−［（５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１６。保持時間＝６．６９分（Repaired IA、０．４６×１０cm、５μm、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 5.92- 5.76 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 3.96 (m, 2H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。

実施例化合物３５：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［（３−メチル−４−オキソ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物３５の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：４−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの調製

４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５００mg、３．２０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、炭酸カリウム（８８５mg、６．４０mmol）、ＰＭＢＣｌ（５５０mg、３．５１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、６８％）を帯緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７７。

工程２：４−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの調製

４−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５８０mg、２．１０mmol）、ジクロロメタン（２０mL）及びDess-Martin（８８８mg、２．０９mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（４６０mg、８０％）を帯緑色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７５。

工程３：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−７−オンの調製

４−ホルミル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（４６０mg、１．６８mmol）、エタノール（２０mL）、及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（１．０４５ｇ、２０．８８mmol）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４００mg、９３％）白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５７。

工程４：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−７−オン（３００mg、１．１７１mmol）、５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３２０mg、１．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）、炭酸カリウム（３２３mg、２．３４mmol）、及びＴＢＡＩ（４３mg、０．１２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５３０mg、９２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４９３。

工程５：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（［７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（５２０mg、１．０６mmol）とトリフルオロ酢酸（２０mL）との混合物を、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（４００mg、粗製物）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７３。

工程６：３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−［（３−メチル−４−オキソ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（［７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−６−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３９０mg、１．０５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL、６４．６１mmol）、炭酸カリウム（２８８mg、２．０８mmol）、及びＣＨ_３Ｉ（１４８mg、１．０４mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分で）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１０１．１mg、２５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８７。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。

実施例化合物３６：７−［２−［５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］ナフタレン−２−カルボニトリルの調製

実施例化合物３６の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−ブロモ−７−ビニルナフタレンの調製

２，７−ジブロモナフタレン（１ｇ、３．４９mmol）、カリウムビニルトリフルオロボラート（３９１mg、２．９２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３５mg、０．２９mmol）、炭酸ナトリウム（９２２mg、８．６９mmol）、ジオキサン（２０mL）、及び水（４ml）の混合物を、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（０．５６ｇ、８２％）を白色の固体として得た。

工程２：２−（７−ブロモナフタレン−２−イル）エタノールの調製

ＢＨ_３−ＴＨＦ（１２mL、１２．１mmol、ＴＨＦ中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−ブロモ−７−エテニルナフタレン（０．５６ｇ、２．４１mmol）の混合物中に０℃で滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。これに、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、２mL）及びＨ_２Ｏ_２（３０％、１０mL）を加えた。得られた溶液を６０℃まで温め、一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離したシリカゲルカラム上に適用して、標題化合物（０．６ｇ、４８％）をオフホワイト色の固体として得た。

工程３：７−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフトニトリルの調製

２−（７−ブロモナフタレン−２−イル）エタン−１−オール（３００mg、１．２mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（２４８mg、０．２４mmol）、ｄｐｐｆ（１３３mg、０．２mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２７８mg、２．４０mmol，）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）の混合物を、窒素下、１２０℃で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２３mg、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。

工程４：２−（７−シアノナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（８７mg、０．７６mmol）を、７−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−カルボニトリル（１００mg、０．５１mmol）、ＴＥＡ（１５４mg、１．５２mmol）、及びジクロロメタン（１０mL）の溶液中に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物を次の工程にそのまま用いた。

工程５：７−［２−［５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］ナフタレン−２−カルボニトリルの調製

２−（７−シアノナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１３０mg、０．４７mmol）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（１１６mg、０．４６mmol）、炭酸カリウム（１９４mg、１．４０mmol）、ＴＢＡＩ（１０mg）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｇ、１３６．８１mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（７１．７mg、３５．９％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２８。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 5H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。

実施例化合物３７及び３８：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−ナフチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及び５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−ナフチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物３７及び３８の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（ナフタレン−２−イル）オキシランの調製

水素化ナトリウム（３１０mg、１２．８０mmol）を、窒素下でＤＭＳＯ（２０mL）内に加えた。これに続いて、ヨウ化トリメチルスルファニウム（２．６ｇ、１２．８０mmol）を数回に分けて加えた。混合物を３０分間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（１５mL）中のナフタレン−２−カルボアルデヒド（１ｇ、６．４０mmol）の溶液を０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を０℃で５時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（０．７８ｇ、７２％）を澄明な油状物として得た。

工程２：２−フルオロ−２−（ナフタレン−２−イル）エタノールの調製

ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（３２７mg、２．３mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）中の２−（ナフタレン−２−イル）オキシラン（０．７８ｇ、４．６０mmol）、トリエチルアミン．３ＨＦ（１．１１ｇ、６．９０mmol）の混合物中に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（０．４ｇ、４６％）を澄明な油状物として得た。

工程３：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−ナフチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及び５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−ナフチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（３２３mg、１．５９mmol）を、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（１５０mg、０．６０mmol）、２−フルオロ−２−（ナフタレン−２−イル）エタン−１−オール（１９６mg、１．０３mmol）、ＰＰｈ_３（４１９mg、１．５９mmol）、及びＤＭＦ（１０mL）の混合物中に滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、８０mgのラセミ混合物をもたらした。ラセミ体を、以下の条件［（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak IA、２＊２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２８分で５０．０％エタノール〜を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４nm］を用いてキラル分取ＨＰＬＣで分離した。これが、２８．３mgの５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−ナフチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２１。保持時間＝１０．７０２分（Repaired IA、０．４６×１０cm、５μm、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。これはまた、２９．６mgの５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［rac−（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−ナフチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２１。保持時間＝１０．５８７分（Repaired IA、０．４６×１０cm、５μm、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。

実施例化合物３９：３−（４−クロロ−３−メチルフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物３９の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノールの調製

２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エタン−１−オール（３００mg、１．２７mmol）、メチルボロン酸（９２mg、１．５４mmol）、炭酸カリウム（５３０mg、３．８４mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９３mg、０．１３mmol）、及びジオキサン（３mL）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７０mg、３２％）を黄色の固体として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝１７０、１７２。

工程２：４−クロロ−３−メチルフェネチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（５６mg、０．４９mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オール（７０mg、０．４１mmol）、ジクロロメタン（５mL）、及びトリエチルアミン（１２５mg、１．２３mmol）の混合物に加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９０mg、８８％）を灰色の固体としてもたらした。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝２４８、２５０。

工程３：３−（４−クロロ−３−メチルフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エチルメタンスルホナート（９０mg、０．３６mmol，）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（５４mg、０．２２mmol）、炭酸カリウム（１５１mg、１．１０mmol）、ＴＢＡＩ（１３mg、０．０４mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、３０分で５％〜９０％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１９．１mg、１３％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０１。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。

実施例化合物４０：５−（（８−クロロ−５−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−３−（４−クロロフェネチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

８−クロロ−５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０mg、０．２０mmol）、ＴＢＡＩ（８．１２mg、０．０２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１６mg、０．６６mmol）、５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（７２．４３mg、０．２６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３、５％〜９５％、３０分）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２４．６mg、２１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４３２。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (s, 3H)。

実施例化合物４１：３−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４１の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノールの調製

ＢＨ_３．ＴＨＦ（１６mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（１ｇ、５．３０mmol）の溶液中に０℃で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９３４mg）を黄色の油状物として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝１７４、１７６。

工程２：４−クロロ−２−フルオロフェネチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（１５７mg、１．４０mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（２００mg、１．１０mmol）、ジクロロメタン（２mL）、及びトリエチルアミン（３４８mg、３．４３mmol）の混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５００mg）を黄色の固体としてもたらした。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝２５２、２５４。

工程３：３−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（８０mg、０．３２mmol）、ＴＢＡＩ（１２mg、０．０３mmol）、炭酸カリウム（１３３．５mg、０．９７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、及び２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（１６２．６mg、０．６４mmol，）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１００mg、３８％）を白色の固体もたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４０５。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz 3H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。

実施例化合物４２：３−（２−（６−クロロビフェニル−３−イル）エチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４２の全反応スキームは、以下のとおりである：

２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エタン−１−オール（３００mg、１．２７mmol）、フェニルボロン酸（１８８mg、１．５４mmol）、炭酸カリウム（５３５mg、３．８７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９４mg）、及びジオキサン（１０mL）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１５０mg，５１％）を黄色の油状物として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝２３２、２３４。

工程２：２−（６−クロロビフェニル−３−イル）エチルメタンスルホナートの調製

ＭｓＣｌ（９０mg、０．７９mmol）を、窒素下、０℃で、２−（４−クロロ−３−フェニルフェニル）エタン−１−オール（１５０mg、０．６５mmol）、ジクロロメタン（２mL）、及びトリエチルアミン（１９６mg、１．９４mmol）の混合物中に滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１００mg、５４％）を灰色の固体として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝３１０、３１２。

工程３：３−（２−（６−クロロビフェニル−３−イル）エチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

２−（４−クロロ−３−フェニルフェニル）エチルメタンスルホナート（１００mg、０．３２mmol）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（８０mg、０．３２mmol）、炭酸カリウム（１３４mg、０．９７mmol）、ＴＢＡＩ（１２mg、０．０３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）の混合物を、室温で５時間撹拌した。固体を濾過した。反応混合物を、３０分で５％〜９０％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（５２．６mg、３５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４６３。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H)。

実施例化合物４３：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５，７−ジメチル−４−オキソイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸の調製

ＬＤＡ（４７．５mL、ＴＨＦ中２．０mol）を、テトラヒドロフラン（３００mL）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０ｇ、４７．５２mmol）の溶液中に窒素下、−７８℃で滴加した。得られた溶液を、−７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＴＨＦ中のＣＯ_２（固体）に注いだ。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で＜７に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５ｇ、粗製物）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ^＋］２５４。

工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルイソニコチン酸メチルの調製

５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−カルボン酸（１５ｇ、５９．０mmol）、テトラヒドロフラン（１００mL）、メタノール（２０mL）、ＴＭＳＣＨＮ_２（６０mL、ヘキサン中２Ｍ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１２ｇ、粗製物）を油状物としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２４８。

工程３：２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルイソニコチン酸メチルの調製

５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−カルボン酸メチル（５ｇ、１８．６２mmol）、トリシクロヘキシルホスファン（１．３ｇ、４．６０mmol）、酢酸パラジウム（１４７mg、０．６６mmol）、及びトルエン（６０mL）の混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．５ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２０４。

工程４：３−アミノ−２−クロロ−５−メチルイソニコチン酸メチルの調製

ＮＨ_３（ｇ）（１７．５mL、ＣＨ_３ＯＨ中７Ｍ）を、ＣＨ_３ＯＨ（５０mL）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸メチル（２．５ｇ、１２．２８mmol）の溶液中に滴加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０１。

工程５：３−アミノ−２−クロロ−５−メチルイソニコチン酸の調製

３−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸メチル（３００mg、１．５mmol）、水（２mL）、水酸化ナトリウム（２００mg、５．００mmol）、及びメタノール（１０mL）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２５０mg、粗製物）を白色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８７。

工程６：８−クロロ−５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

３−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸（２５２mg、１．３５mmol）、酢酸；メタンイミドアミド（６００mg、５．８０mmol）、及びＢｕＯＨ（１５mL）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４０mg、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１９６。

工程７：５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリルの調製

８−クロロ−５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００mg、１．０２mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１００mg、０．１０mmol）、ｄｐｐｆ（２００mg、０．３６mmol）、シアン化亜鉛（１２０mg、１．００mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物に、マイクロ波放射線を窒素下で１３０℃にて１時間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４０mg、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］１８７。

工程８：３−（（４−（４−クロロフェネチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリルの調製

５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル（１００mg、０．５４mmol，）、５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１８０mg、０．６６mmol）、ＴＢＡＩ（３０mg、０．０８mmol）、炭酸カリウム（１３０mg、１．８０mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（５４．９mg、２４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４２３。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.89 - 3.84(m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H)。

実施例化合物４４及び４５：（Ｓ）−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４４及び４５の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエタノールの調製

２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（８００mg、４．００mmol）、ジクロロメタン（２０mL）、トリエチルアミン．３ＨＦ（１．９５ｇ、１２．０１mmol）、及びＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（５７３．４mg、４．００mmol）の混合物を、室温で３２時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。反応混合物のｐＨ値をＮＨ_３．Ｈ_２Ｏで８に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２６０mg、３０％）を淡黄色の油状物として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝２１８、２２０。

工程２（Ｓ）−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＩＡＤ（５５６mg、２．７５mmol）を、２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエタン−１−オール（２４０mg、１．１０mmol）、７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（２７２．８mg、１．１０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）、及びＰＰｈ３（８６６．３mg、３．３０mmol）の混合物中に窒素下、０℃で滴加した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、１１０mgのラセミ混合物をもたらした。ラセミ体を、以下の条件［（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak IA、２＊２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２８分で５０．０％エタノール〜を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４nm］を用いてキラル分取ＨＰＬＣで分離した。これが、（Ｓ）−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン３７．５mg（４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４９。保持時間＝５．５４分（CHIRALPAK IE-3、０．４６×１０cm、３μm、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.97-3.81 (m, 1H)。これは更に、（Ｒ）−３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロエチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３１．２mg、３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４９。保持時間＝６．２２分 CHIRALPAK IE-3、０．４６×１０cm、３μm、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ml／分）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 4H), 3.97 - 3.81 (m, 1H)。

実施例化合物４６：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５−メチル−４−オキソピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４６の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製

ＮＨ_３（ｇ）（８mL、エタノール中〜１４％）を、エタノール（１０mL）中の４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（８００mg、４．００mmol）の溶液中に滴加した。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７００mg、９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８２。

工程２：４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸の調製

４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（７００mg、３．９０mmol）、水酸化ナトリウム（４６４．４mg、１１．６０mmol）、水（６mL）、及びメタノール（３０mL）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で３に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（７００mg、粗製物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１５４。

工程３：５−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸（７００mg、４．６mmol）、ホルムアミジンアセタート（２ｇ、１９．４０mmol）、及びブタン−１−オール（３５mL）の混合物を、１３０℃で３日間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１６３。

工程４：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（５−メチル−４−オキソピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−［１，３］ジアジノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０mg、０．９３mmol）、５−（クロロメチル）−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３００mg、１．１０mmol）、ＴＢＡＩ（３４．１５mg、０．０９mmol）、炭酸カリウム（３３５mg、２．４２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、３０分で５％〜９５％に増加しているＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２２mg、６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３９。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 5H)。

実施例化合物４７：３−（４−クロロフェネチル）−５−（（３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４７の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：ジメチル２−ホルミルスクシナートの調製

メタノール（１２２mg、３．８０mmol）を、水素化ナトリウム（２．３ｇ、５７．５０mmol、６０％）とＴＨＦ（５０mL）との混合物中に０℃で滴加した。混合物に、ギ酸メチル（１５mL、２４４．８０mmol）と１，４−ジメチルブタンジオアート（５mL、３８．２０mmol）との混合物を撹拌しながら０℃で滴加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液のｐＨ値を塩化水素（３Ｍ）で２に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８ｇ粗製物）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７５。

工程２：（Ｅ）−ジメチル２−（（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）メチレン）スクシナートの調製

１，４−ジメチル２−ホルミルブタンジオアート（８ｇ、４６．００mmol）、４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（４ｇ、３５．００mmol）、メタノール（５０mL）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（８ｇ粗製物）を黄色の油状物としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７１

工程３：２−（３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）酢酸メチルの調製

１，４−ジメチル（２Ｅ）−２−［［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチリデン］ブタンジオアート（８ｇ、２９．６０mmol）とEaton試薬（１０mL）との混合物を、６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２ｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３９。

工程４：２−（３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）アセトヒドラジドの調製

２−［３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸メチル（３００mg、１．２６mmol，）、メタノール（５０mL）、及びヒドラジン水和物（２mL、３２．００mmol，）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２６０mg、８７％））を白色の固体としてもたらし、これを更にいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ^＋］２３９。

工程５：５−（（３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

２−［３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル］アセトヒドラジド（２５０mg、１．０４９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、及びＣＤＩ（３００mg、１．８５０mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２００mg、７２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６４。

工程６：３−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６Ｈ−プリン−１（７Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

５−（［３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１００mg、０．３８mmol）、炭酸カリウム（１６０mg、１．２０mmol）、ＴＢＡＩ（１０mg、０．０３mmol）、１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（９０mg、０．４１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、３０分で５％〜９５％に増加するＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（６０mg、３９％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０５。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 3H)。

実施例化合物４８：（Ｒ）−３−（（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４８の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：メチル６−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの調製

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ、３．００mL、７．２mmol）を、ＴＨＦ（２４mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（３．１５ｇ、７．８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物をその温度で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。次に、ＴＨＦ（５mL）中の６−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．００ｇ、６．００mmol）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２時間かけて２０℃まで放温し、そして２時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（勾配０％〜２０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２３３mg、２４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.44 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H)。

工程２：（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールの調製

ＴＨＦ（８．０mL）中の６−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１３３mg、０．８１０mmol）の溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０５mL、１．０５mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、０．８１mL、１．６２mmol）及び過酸化水素（水中３０％、０．１７mL、１．６２mmol）を、連続して０℃で加えた。反応混合物を２０℃まで温め、３０分間激しく撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（勾配０％〜３０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１０９mg、７４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.95 (ddt, J = 12.8, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 1.38 (t, J= 5.7 Hz, 1H)。

工程３：（Ｒ）−３−（（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４mL、０．７１mmol）を、ＤＭＦ（３．６mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１９０mg、０．７７０mmol）、（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１００mg、０．５５０mmol）及びトリフェニルホスフィン（１８７mg、０．７１mmol）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した（３×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（勾配０％〜４％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１６７mg、７４％）をラセミ混合物として得た。この混合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak IA column（Daicel corporation）、５μm、２０×２５０mm、１２mL／分、２０：２０：６０ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン、７．０mg／注入）で分離した。最初に溶離したエナンチオマー（＠１５．１分）を含有している画分を濃縮して、標題化合物（７７mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１３。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.91 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (dtd, J = 12.9, 8.4, 6.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H)。

実施例化合物４９：（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物４９の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：メチル５−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの調製

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．８８mL、７．２mmol）を、ＴＨＦ（２４mL）中のメチルトリフェニルフェニルホスホニウムヨージド（２．９１ｇ、７．２mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物をその温度で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。次に、ＴＨＦ（５mL）中の５−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．００ｇ、６．００mmol）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２時間かけて２０℃まで放温し、そして３日間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（勾配５％〜１０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３０４mg、３１％）を橙色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.42 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H)。

工程２：（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールの調製

ＴＨＦ（４．６mL）中の５−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１８８mg、１．１４mmol）の溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．８５mL、１．４３mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、２．８５mL、５．７１mmol）及び過酸化水素（水中３０％、０．１６mL、１．５２mmol）を、連続して０℃で加えた。反応混合物を２０℃まで温め、３０分間撹激しく撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（勾配２０％〜３０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１６１mg、６１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.61 (s, 1H)。

工程３：（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２６mL、１．３２mmol）を、ＤＭＦ（６．７mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３５２mg、１．４２mmol）、（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１８５mg、１．０１mmol）及びトリフェニルホスフィン（３４５mg、１．３２mmol）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した（３×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（勾配２％〜５％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２９４mg、７０％）をラセミ混合物として得た。１００mgのこの混合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak IB Column (Daicel corporation)、５μm、２０×２５０mm、１２mL／分、２０：２０：６０ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン、３．５mg／注入）で分離した。２番目に溶離したエナンチオマー（＠８．８分）を含有している画分を濃縮して、標題化合物（３６mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１３。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H)。

実施例化合物５０：３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５０の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−（４−クロロフェニル）シクロブタノールの調製

水素化ホウ素ナトリウム（６６．４mg、１．７６mmol）を、メタノール（５mL）中の３−（４−クロロフェニル）シクロブタノン（３１７mg、１．７６mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水を用いて０℃でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜７０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２８０mg、８７％）を澄明な油状物として得た。

工程２：３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（１６２μL、０．８１mmol）を、ＴＨＦ（２．７mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１００mg、０．４０mmol）、３−（４−クロロフェニル）シクロブタノール（１４７mg、０．８１mmol）及び樹脂が結合したトリフェニルホスフィン（triphenylphosphine resin bound）（２．２５mmol/ｇ）（３５８mg、０．８１mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、ロータリーエバポレーター（rotavap）で濃縮した。粗生成物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの４５％でChiralpak IA Columnを用いるＳＦＣで精製した。これが、標題化合物（４１．９mg、収率２５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (ddt, J = 8.4, 6.5, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (ddt, J = 11.3, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H)。

実施例化合物５１：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−（３−フェニルシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５１の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−（３−フェニルシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（２４３μL、１．２１mmol）を、ＴＨＦ（４mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１５０mg、０．６０mmol）、３−フェニルシクロブタノール（１８９mg、１．２１mmol）及び樹脂が結合したトリフェニルホスフィン（２．２５mmol／ｇ）（５３７mg、１．２１mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの１５％でピリジルアミドカラムを用いるＳＦＣで精製した。これが、標題化合物（３５．７mg、収率１６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：３７９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H)。

実施例化合物５２：３−［３−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５２の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−［３−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＴＨＦ（４mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１００mg、０．４０mmol）、３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（１９３mg、０．８１mmol）及び樹脂が結合したトリフェニルホスフィン（２．４mmol／ｇ）（３３６mg、０．８１mmol）の溶液を含有しているバイアルに、アジドカルボン酸ジ−ter−ブチル（１８９mg、０．８１mmol）を加え、溶液を７０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで溶離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５mL）中に溶解し、ＴＦＡ（５mL）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し（２×）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を褐色の油状物として得た。生成物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの４５％でChiralpak IA columnを用いるＳＦＣで精製した。これが、標題化合物（７３．６mg、収率４０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４５７．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H)。

実施例化合物５３：３−［３−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−［３−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＴＨＦ（４mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１００mg、０．４０mmol）、３−（３−クロロフェニル）シクロブタノール（１５５mg、０．８１mmol）及び樹脂が結合したトリフェニルホスフィン（２．４mmol／ｇ）（３３６mg、０．８１mmol）の溶液を含有しているバイアルに、アジドカルボン酸ジ−tert−ブチル（１８９mg、０．８１mmol）を加え、溶液を７０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで溶離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５mL）中に溶解し、ＴＦＡ（５mL）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し（２×）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を褐色の油状物として得た。生成物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの３５％でChiralpak AS columnを用いるＳＦＣで精製した。これが、標題化合物（８２．４mg、収率５０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H)。

実施例化合物５４：３−（３−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

実施例化合物５４の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−（４−メトキシフェニル）シクロブタノンの調製

加熱乾燥フラスコに、ジクロロエタン（２５mL）中の４−メトキシスチレン（１．０ｇ、７．４５mmol）と２，４，６−トリメチルピリジン（１．８mL、１３．４１mmol）との混合物を、窒素下、−１５℃で、ジクロロエタン（１．５mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０mL、１１．１８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３mL、１３．４２mmol）の溶液に滴加した。混合物を還流で一晩撹拌した。水を加え、反応物を還流で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／ＤＣＭに注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×）。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜４０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４５７mg、収率３５％）黄色の油状物として得た。

工程２：３−（４−メトキシフェニル）シクロブタノールの調製

水素化ホウ素ナトリウム（９３．０mg、２．４６mmol）を、メタノール（８mL）中の３−（４−メトキシフェニル）シクロブタノン（４５６mg、２．４６mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水を用いて０℃でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜７０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３８２mg、８７％）を澄明な油状物として得た。

工程３：３−（３−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＩＡＤ（１６２μL、０．８１mmol）を、ＴＨＦ（４mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１００mg、０．４０mmol）、３−（４−メトキシフェニル）シクロブタノールの調製（１４４mg、０．８１mmol）及びトリフェニルホスフィン（２１１mg、０．８１mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜８０％（３：１ｉＰＯＡｃ：ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製した。cis/trans混合物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの５〜６０％でChiralpak IA columnを用いるＳＦＣで精製した。これが、標題化合物（８３．１mg、収率５１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４０９．１。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H)。

実施例化合物５５：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［２−（４−フェニルフェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５５の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［２−（４−フェニルフェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

トルエン（２．５mL）中の３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（４０．０mg、０．０９２８mmol）、フェニルボロン酸（１４．３mg、０．１１７mmol）の溶液を含有しているバイアルに、水（０．６３mL）中の炭酸カリウム（２７６mg、２．００mmol）の溶液を加えた。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５mg、９．９５μmol）を加え、反応バイアルのヘッドスペース（headspace）をＮ_２で１０秒間フラッシュし、密閉した。溶液を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をｉ−ＰｒＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そしてｉ−ＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１７．６mg、収率４４％）を白色の結晶質固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４２９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。

実施例化合物５７：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［［６−オキソ−７−（トリジュウテリオメチル）プリン−１−イル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５７の全反応スキームは、以下のとおりである；

工程１：６−クロロ−７−（トリジュウテリオメチル）プリンの調製

テトラヒドロフラン（３０mL）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（３．０ｇ、１９．４１mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ）（７．５mL、２１．３５mmol）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（８．４４ｇ、５８．２３mmol）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２．１０ｇ、収率６３％）を淡黄色の固体として得た。

工程２：７−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

水（２０mL）中の［６−クロロ−７−（トリジュウテリオメチル）プリン（２．１０ｇ、１２．２４mmol）及びＮａＯＨ（２．００ｇ、５０mmol）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨ値をＨＣｌで６に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）で溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２５７mg、収率１３．７％）］を白色の固体として得た。

工程３：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［［６−オキソ−７−（トリジュウテリオメチル）プリン−１−イル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

標題化合物を、実施例５８、工程３と類似の方法で、７−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−プリン−６−オン（４０mg、０．２６mmol）及び５−（クロロメチル）−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（７８mg、０．２６mmol）から、白色の固体（４０mg、収率３７％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１６。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.72 - 4.56 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H)。

実施例化合物５９：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（８−ジュウテリオ−７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物５９の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：８−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製

アセトニトリル（８mL）中の７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（２００mg、１．３３mmol）とＮＢＳ（２８４mg、１．６０mmol）との混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルと混合し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（５０mg、１６％）を白色の固体として得た。

工程２：８−ジュウテリオ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

８−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（１．４０ｇ、６．１１mmol）、Ｄ_２Ｏ（５mL）、ＣＤ_３ＯＤ（１０mL）、Ｚｎ（３．９１ｇ、６１．１３mmol）、及びＤＣＯＯＤ（２．９３ｇ、６１．１３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液をＨＰＬＣで精製して、標題化合物（５１０mg、５５％）を白色の固体として得た。

工程３：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（８−ジュウテリオ−７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の８−ジュウテリオ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（３０mg、０．２０mmol）、５−（クロロメチル）−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（５９mg、０．２０mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（５４mg、０．４０mmol）、及びＴＢＡＩ（３．６mg、０．０１mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３２mg、収率３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１４．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.53 - 3.25 (m, 2H), 2.23 - 2.46 (m, 2H)。

実施例化合物６０：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（２−ジュウテリオ−７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

標題化合物を、実施例５８、工程３と類似の方法で、５−（クロロメチル）−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１１９mg、０．４０mmol）及び２−ジュウテリオ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（６０mg、０．４０mmol）から、白色の固体（２４mg、収率１５％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１３。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H)。

実施例化合物６３：trans−３−［３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物６３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノールの調製

ＮａＢＨ_４（２．１６ｇ、５６．７５mmol）を、ＭｅＯＨ（１００mL）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１０．０ｇ、５６．７５mmol）の溶液に０℃で加えた。得られた溶液を０．５時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、石油／酢酸エチル（４：１）を用いて溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（９．８０ｇ、収率９６％）を無色の固体として得た。

工程２：１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−３−フルオロベンゼンの調製

ＤＣＭ（６０mL）中の３−ベンジルオキシシクロブタノール（６．３ｇ、３５．３５mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（７．４２ｇ、５３．０２mmol）、ＤＭＡＰ（１７．２５ｇ、１４１．３９mmol）、４Ａモレキュラーシーブ（１０ｇ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１４．１４ｇ、７０．７０mmol）の混合物を、酸素下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、石油／酢酸エチル（９：１）を用いて溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．７０ｇ、収率１７％）を黄色の油状物として得た。

工程３：（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタノールの調製

エタノール（１０mL）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１７ｇ）と１−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）−３−フルオロ−ベンゼン（１．７０ｇ、６．２４mmol）との混合物を、水素下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、石油／酢酸エチル（８４：１６）を用いて溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これが、標題化合物（９８０mg、収率８６％）を白色の固体としてもたらした。

工程４：trans−３−［３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（６６５mg、３．２９mmol）を、テトラヒドロフラン（５mL）中の３−（３−フルオロフェノキシ）シクロブタノール（２００mg、１．１０mmol）、５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３２６mg、１．３２mmol）及びＰＰｈ_３（８６２．８４mg、３．２９mmol）の溶液に２５℃で１時間加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２０：１）を用いて溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１５０mg、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１３．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)。

実施例化合物６４：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（１−メチル−７−オキソ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物６４の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：４−アミノ−３−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム４−メチルベンゼンスルホナートの調製

バイアルに、ジメチルスルホキシド（５．０mL）中の５−アミノ−１−ベンジル−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０．１ｇ、４６．５mmol）とメチル４−メチルベンゼンスルホナート（１０．５mL、６９．７mmol）との懸濁液を加え、バイアルを、１５０℃まで５分間予熱したヒーティングブロック中に置いた。次に、均質な溶液を室温まで冷やし、冷エタノール（１００mL）を加え、そして混合物を氷浴中で冷却した。混合物をフリット漏斗に通して濾過し、沈殿物をエタノール（２５mL）ですすいだ。沈殿物を集め、減圧下で乾燥して、標題化合物（６．３３ｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋］：２３２．１。

工程２：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミドの調製

窒素でパージした、エタノール（２５０mL）中の５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−トリアゾール−１−イウム−４−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホナート（６．２９ｇ、１５．６mmol）とギ酸アンモニウム（２．９５ｇ、４６．８mmol）の懸濁液に、パラジウム担持炭素（１０重量％）（１．６６ｇ、１．５６mmol）を加え、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物をフリット漏斗に通して濾過し、固体を熱エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（〜５００mL）に溶解し、そして濾過し、ＥｔＯＡｃ（〜２００mL）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．２８ｇ、５８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.05 (s, 2H)。

工程３：１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製．

マイクロ波バイアルに、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド（１．２６ｇ、８．４８mmol）を、続いてホルムアミド（２．３６mL、５９．４mmol）を加え、反応物をマイクロ波放射下で４５分間、２００℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、沈殿を生じた。混合物を氷浴中で冷やし、固体を減圧濾過により集めた。沈殿物を少量の冷やしたＥｔＯＨで洗浄し、集め、減圧下で乾燥して、ベージュ色の固体（９１５mg、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34 (s, 3H)。

工程４：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（１−メチル−７−オキソ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

標題化合物を、実施例５８、工程３と類似の方法で、１−メチル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（２５mg、０．１７mmol）及び５−（クロロメチル）−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（（５０mg、０．１７mmol）から、白色の固体（４０mg、収率５８％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１４．０。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (s, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 2H)。

実施例化合物６５：trans−２−［［４−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの調製

実施例化合物６５の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミドの調製

ＨＡＴＵ（４．１０ｇ、１０．７８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．１９mmol）、２，２−ジメトキシエタンアミン（１．５１ｇ、１４．３８mmol）及びＤＩＥＡ（４．６４ｇ、３５．９４mmol）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１ｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。

工程２：４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの調製

ＨＣｌ（１Ｍ、２０mL）を、水（７mL）中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ、１．７７mmol）の溶液に２５℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過により集めて、標題化合物（４２０mg、収率５２％）を白色の固体として得た。

工程３：２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの調製

トルエン（５mL）中の４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４２０mg、２．３３mmol）とＴｓＯＨ（２０１mg、１．１７mmol）との混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１００mg、収率２６％）を黄色の固体として得た。

工程４：trans−２−［［４−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの調製

標題化合物を、実施例５８、工程３と類似の方法で、２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９０mg、０．５６mmol）及び５−（クロロメチル）−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１９９mg、０．６７mmol）から、白色の固体（２４mg、収率１０％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４２５．１。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.68 - 3.66 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H)。

実施例化合物７０：trans−３−［３−（３−クロロフェノキシ）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン

実施例化合物７０の全反応スキームは、以下のとおりである：

水素化ホウ素ナトリウム（２１５mg、５．６８mmol）を、メタノール（１９mL）中の３−ベンジルオキシシクロブタノン（１．００ｇ、５．６８mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜８０％ｉＰＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムにより、標題化合物（８８０mg、８７％）を澄明な油状物として得た。

工程２：（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートの調製

ＤＩＡＤ（１．６９mL、８．５３mmol）を、ＴＨＦ（４３mL）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（８００mg、４．２６mmol）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２．１４ｇ、８．５３mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．２４ｇ、８．５３mmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃で２日間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２５ｇ、収率８８％）を澄明な油状物として得た。

工程３：（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートの調製

Ｎ_２下、ＥｔＯＨ（３３mL）中の（３−ベンジルオキシシクロブチル）４−メチルベンゼンスルホナート（１．１１ｇ、３．３４mmol）とＰｄ担持炭素（１０重量％）（５３３mg、０．５０mmol）との混合物を、バルーンを用いてＨ_２で逆充填し（３×）、一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５９７mg、収率７４％）を澄明な油状物として得た。

工程４：（１ｓ，３ｓ）−３−（５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートの調製

ＤＩＡＤ（４４９μL、２．２７mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３７５mg、１．５１mmol）、（３−ヒドロキシシクロブチル）４−メチルベンゼンスルホナート（４７６mg、１．９６mmol）及びトリフェニルホスフィン（５９４mg、２．２７mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。同量のＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィンを加え、反応物を５０℃で７時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜８０％（３：１ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５４７mg、収率７７％）を白色の固体として得た。

工程５：trans−３−［３−（３−クロロフェノキシ）シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＭＳＯ（１．１mL）中の［３−［５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロブチル］４−メチルベンゼンスルホナート（１００mg、０．２１mmol）、３−クロロフェノール（４４μL、０．４２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３８mg、０．４２mmol）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、ｉＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜８０％（３：１ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製した。この化合物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの４０％でChiralpak OJ columnを用いるキラルＳＦＣで更に精製した。これが、標題化合物（１０．９mg、収率１２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４２９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.90 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.69 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H)。

実施例化合物８３：３−（（４−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

実施例化合物８３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

無水酢酸（１５．１mL、１６０mmol）を、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（２．５０ｇ、１４．６mmol）とオルトギ酸トリエチル（１５．１mL、９０．７mmol）との混合物に加えた。反応混合物を２時間還流し、それを２０℃まで冷却し、これによって沈殿物の形成が生じた。イソプロパノール（２０mL）を加え、固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．１０ｇ、６．０６mmol、収率４２％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８２．０。

工程２：６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

４−メトキシベンジルアルコール（０．３９mL、３．１７mmol）を、ＤＭＦ（１３mL）中の水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２５．８mmol）（鉱油中６０％）の懸濁液に加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．３４ｇ、１２．９mmol）を加え、反応混合物を８５℃で１時間加熱した。ＤＭＦ（１３mL）中のナトリウム（４−メトキシフェニル）メタノラート（３．１７mmol）の第二溶液を、上記のとおり調製し、それを反応混合物に２０℃で加えた。得られた混合物を８５℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を３つの部分に分割し、それらの各々を、１０mMギ酸アンモニウム（水中）中のＭｅＣＮの溶液、ｐＨ＝３．８（５〜４０％の勾配）を用いるＣ−１８カラムの逆相クロマトグラフィーで精製した。３つの生精製における純粋画分を合わせた。ＭｅＣＮのほとんどをエバポレーションし、得られた混合物を凍結乾燥して、６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．４２ｇ、５．０１mmol、収率３９％）を微褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ⁻］２８２．１。

工程３：３−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＭＦ（１１mL）を、６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６５mg、０．５８０mmol）、５−（クロロメチル）−３−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１７４mg、０．５８０mmol、実施例９２、工程３で調製）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４３mg、０．１２mmol）及び炭酸セシウム（５６９mg、１．７５mmol）の混合物に加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物をブラインで洗浄した（３×）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレーションした。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの溶液（１〜４％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶液（５０％）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで再精製して、３−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（９０mg、０．１６mmol、収率２８％）を微紫色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 2H)。

工程４：３−（（４−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの調製

トリフルオロ酢酸（０．３０mL、３．９mmol）を、３−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３３mg、０．０６０mmol）に加えた。反応混合物を１分間撹拌し、溶媒をエバポレーションした。残留物をＤＣＭと共に２回、共エバポレーション（co-evaporalted）して、３−（（４−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２６mg、０．０６０mmol、収率１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２６．０。

工程５：３−（（４−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの調製

ＤＭＦ（０．３mL）中のヨードメタン（４．１μL、０．０７０mmol）の溶液を、３−（（４−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２６mg、０．０６０mmol）に加えた。炭酸カリウム（２５mg、０．１８mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、炭酸セシウム（５９mg、０．１８mmol）を加え、反応混合物を更に３０分間撹拌した。得られた混合物を、１０mMギ酸アンモニウム（水中）中のＭｅＣＮの溶液、ｐＨ＝３．８（３５〜５５％の勾配）を用いる半分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（column X-Bridge ３０×５０）で直接精製した。純粋な画分を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、３−（（４−（（trans）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５．０mg、０．０１１mmol、収率１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４０．０；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H)。

実施例化合物８５：３−（３−（３−クロロフェノキシ）プロピル）−５−（（５−メチル−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

標題化合物を、実施例８５、工程２と類似の方法で、５−（５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（５０mg、０．１９mmol）及び１−（３−ブロモプロポキシ）−３−クロロベンゼン（４８mg、０．１９mmol）から、白色の固体（１４mg、収率１７％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２７。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H)。

実施例化合物８６：１−（［４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

実施例化合物８６の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：１−（３−ブロモプロポキシ）−３−クロロ−ベンゼンの調製

アセトニトリル（１５mL）中の３−クロロフェノール（０．０３mL、２３．３４mmol）、１，３−ジブロモプロパン（９．４ｇ、４６．５６mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（９．６６ｇ、７０．０１mmol）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、石油／酢酸エチル（４／１）で溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４ｇ、１６．０３mmol、収率６８．７％）を黄色の油状物として得た。

工程２：１−（［４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の７−メチル−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（５０mg、０．２０mmol、ＴＢＡＩ（７．４mg、０．０２mmol）、炭酸カリウム（８３．５mg、０．６０mmol）、及び１−（３−ブロモプロポキシ）−３−クロロベンゼン（５０．４mg、０．２０mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（５１．４mg、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１６。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H)。

実施例化合物９２：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン

実施例化合物９２の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノンの調製

１５０mLの圧力容器に、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（１５７mg、０．６１０mmol）、（rac）−ＢＩＮＡＰ（３７９mg、０．６１０mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（６．１mL、４２．６mmol）を入れ、１，４−ジオキサン（３２mL）、水（３．２mL）及び２−シクロペンテン−１−オン（１．００ｇ、１２．２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間バブリングし、それを１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶液（１０〜１５％の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇカラム）で精製して、３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン（１．８８ｇ、１０．６mmol、収率８７％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H)。

工程２：３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノールの調製

ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン（５００mg、２．８１mmol）の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５９mg、４．２１mmol）を加えた。３０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加え、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（３×）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノール（４５９mg、２．５５mmol、収率９１％）の１．５：１ジアステレオマー混合物を無色の油状物として得た。粗物質を次の工程でそのまま用いた。

工程３：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

標題化合物を、実施例７１、工程４と類似の方法で、１．５：１ジアステレオマー混合物の３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノールと５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（実施例化合物１、工程５に従って調製）とから調製した。得られた４つの異性体を、以下の条件［Column：IA、１０×２５０mm、５um、アイソクラチック３５％ＭｅＯＨ、１０mL／分、１００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：２０分］を用いてＳＦＣで分離した。標題化合物、５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを、第２に溶離した化合物として白色の固体として得た（保持時間＝１０．５分）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１１．１；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)。

実施例化合物９３：trans−３−［［４−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］−５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル

実施例化合物９３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：５−［［（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−３−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（３．３２ｇ、１６．４１mmol）を、Ｎ_２（ｇ）下で、５−［［（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１．９４ｇ、５．４７mmol）、（１ｓ，３ｓ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オール（１．３０ｇ、７．１１mmol）、テトラヒドロフラン（１００mL）、ＰＰｈ_３（４．３１ｇ、１６．４３mmol）の溶液に滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１．２０ｇ、４２％）を褐色の固体として得た。

工程２：５−（ヒドロキシメチル）−３−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

５−［［（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−３−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１．２０ｇ、２．３１mmol）、テトラヒドロフラン（３０mL）、ＴＢＡＦ（１Ｍ）（２．５４mL、２．５４mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（６００mg、９２％）を褐色の固体として得た。

工程３：５−（クロロメチル）−３−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

５−（ヒドロキシメチル）−３−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（２００mg、０．７１mmol）、ジクロロメタン（２０mL）、塩化チオニル（４２３．８２mg、３．５６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮して、標題化合物（２１０mg、９９％）を褐色の油状物として得た。

工程４：trans−３−［［４−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］−５−メチル−４−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの調製

標題化合物を、実施例５８、工程３と類似の方法で、５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（２４mg、０．１３mmol）及び５−（クロロメチル）−３−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（４０mg、０．１３mmol）から、白色の固体（２７mg、収率４５％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４４９．１。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H)。

実施例化合物９４：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−５−［（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物９４の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチルアセタートの調製

ブロモ（４−クロロフェニル）マグネシウム（１２mL、５５．６１mmol）を、窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（６０mL）中の３−オキソシクロブチルアセタート（１．２８ｇ、９．９９mmol）の溶液に滴加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（９．６０ｇ、２５％）を無色の油状物として得た。

工程２：３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブチルアセタートの調製

ＤＡＳＴ（７７０mg、４．７７mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）中の３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチルアセタート（９００mg、３．７３mmol）の溶液に滴加した。得られた溶液を−１０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いて溶離したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（６００mg、６６％）を無色の油状物として得た。

工程３：３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブタン−１−オールの調製

ＭｅＯＨ（０．５mL、２．７mmol）中の３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブチルアセタート（６００mg、２．４７mmol）、メタノール（１０mL）、及びナトリウムメチラート（５．４Ｍ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を３０mgのＡｃＯＨでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４００mg（８１％））を黄色の固体としてもたらした。

工程４ trans−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−５−［（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

ＤＩＡＤ（８８４mg、４．３７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブタン−１−オール（３５０mg、１．７４mmol）、５−（４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（４２９mg、１．７５mmol）、及びＰＰｈ_３（１．４０ｇ、５．２４mmol）の溶液に０℃で滴加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで更に精製して、標題化合物（２９mg、４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２８。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 - 9.01 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.52 - 7.51 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 - 4.29 m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 4H)。

実施例化合物９８：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５−［（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン

実施例化合物９８の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：２−（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸メチルの調製

２−クロロ酢酸メチル（１．０mL、１２．０mmol）を、ＤＭＦ（３９mL）中のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．５０ｇ、９．７０mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７０ｇ、１９．０mmol）及びＴＢＡＩ（１８０mg、０．４８mmol）の混合物に滴加した。反応物を室温で４時間撹拌した。粗混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜７０％（３：１ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．８９ｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。

工程２：２−（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセトヒドラジドの調製

ＭｅＯＨ（５５mL）中の２−（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸メチル（２．４０ｇ、１１．０mmol）とヒドラジン一水和物（５．３mL、１１０mmol）との混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、白色の固体を濾過により集めた。固体を冷ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１．１３ｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。

工程３：５−（（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＭＦ（１３mL）中の２−（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトヒドラジド（１．１３ｇ、５．１６mmol）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２９ｇ、７．７３mmol）との混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。白色の固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過により回収して、標題化合物（８１８mg、収率６５％）を白色の固体として得た。

工程４：３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＩＡＤ（１２９μL、０．６５mmol）を、ＴＨＦ（４０mL）中の５−［（４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（８０．０mg、０．３３mmol）、３−（４−クロロフェニル）シクロブタノール（１１９mg、０．６５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１７１mg、０．６５mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜８０％（３：１ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製した。この化合物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの３５％でセルロース−３カラムを用いるキラルＳＦＣで更に精製した。これが、標題化合物（６８．７mg、収率５１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４１０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.63 (dddd, J = 10.0, 8.7, 5.9, 4.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 2H)。

実施例化合物１００：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン

実施例化合物１００の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：３−（４−クロロフェニル）シクロペンタノンの調製

標題化合物を、実施例９１、工程１と類似の方法で、４−クロロフェニルボロン酸及び２−シクロペンテン−１−オンから、無色の油状物として調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.20 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.67 (dd,J= 18.1, 7.6 Hz, 1H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H)。

工程２：３−（４−クロロフェニル）シクロペンタノールの調製

標題化合物を、実施例６７、工程２と類似の方法で、３−（４−クロロフェニル）シクロペンタノンから、無色の油状物として調製した。粗製の１．５：１ジアステレオマー混合物を、次の工程でそのまま用いた。

工程３：５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

標題化合物を、実施例７１、工程４と類似の方法で、１．５：１ジアステレオマー混合物の３−（４−クロロフェニル）シクロペンタノールと５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（実施例化合物１、工程５に従って調製）とから調製した。得られた４つ異性体を、以下の条件［Column：AD １０×２５０mm、５um アイソクラチック５５％ＭｅＯＨ、１０mL／分１００Bar、カラム温度：３５℃、実施時間：１５分］を用いるＳＦＣで分離した。標題化合物、５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを、４番目に溶離した化合物として白色の固体として得た（保持時間＝１２．７分）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２７．０；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.34 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H)。

実施例化合物１０３：３−［３−［（trans）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

実施例化合物１０３の全反応スキームは、以下のとおりである：

工程１：１−（ジフルオロメトキシ）−４−ビニル−ベンゼンの調製

メチルトリフェニルフェニルホスホニウムヨージド（９．１６ｇ、２２．７mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（３５mL）中のカリウムtertブトキシド（２．５４ｇ、２２．７mmol）の懸濁液にゆっくりと加えた。３０分後、テトラヒドロフラン（９mL）中の４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．３mL、１７．４mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間３０撹拌するにまかせた。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、１−（ジフルオロメトキシ）−４−ビニル−ベンゼン（２．７２ｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H)。

工程２：３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノンの調製

１，２−ジクロロエタン（５３mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．２２mL、２３．９mmol）の溶液を含有している、窒素下で加熱乾燥したＲＢＦに、−１５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．８mL、２８．７mmol）を加えた。次に、１，２−ジクロロエタン（３mL）中の１−（ジフルオロメトキシ）−４−ビニル−ベンゼン（２．７１ｇ、１５．９mmol）及び２，４，６−トリメチルピリジン（３．８mL、２８．７mmol）の溶液を、滴加した。得られた混合物を一晩還流した。水（１５mL）を加え、得られた混合物を更に４時間還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、それを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びＤＣＭに注いだ。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサン（０〜３０％の勾配）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２つの画分を得た。第１の画分は、３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノン（７５２mg、収率２２％）を黄色の油状物として得た。第２の画分は、残留した２，４，６−トリメチルピリジンが混在していた。次に、それを酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物の第２の産物（７００mg、収率２１％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.49 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H)。

工程３：３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノールの調製

メタノール（１２mL）中の３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノン（７５０mg、３．５３mmol）の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３４mg、３．５３mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で４０分間撹拌した。メタノールをエバポレーションし、残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（０〜４０％の勾配）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５７５mg、収率７６％）を帯黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.48 (t, J= 74.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)；１２：１のcis：trans比率を観察した。

工程４：３−［３−［（trans）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの調製

標題化合物を、実施例７１、工程４と類似の方法で、３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノール（１２：１ cis：trans比率）及び５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（実施例化合物１、工程５に従って調製）から調製した。得られた異性体混合物を、Chiralpak IA、５um、２０×２５０mm、１２mL／分、１５：１５：７０メタノール：ジクロロメタン：ヘキサン、５〜４０mg／注入を用いてキラルＨＰＬＣで精製して、３−［３−［（trans）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４５．０。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7. 19 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H)。

実施例化合物１０５：trans−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン

実施例化合物１０５の全反応スキームは、以下のとおりである：

ブロモ−（４−クロロフェニル）マグネシウム（２−Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ）（１３．７mL、１３．４mmol）を、Ｎ_２下、−７８℃で、ＴＨＦ（１７mL）中の（３−オキソシクロブチル）アセタート（１．７２ｇ、１３．４mmol）の溶液に滴加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水／ｉＰｒＯＡｃにおいて分配し、そしてｉＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカに吸着させ、０〜５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．１９ｇ、収率３７％）を澄明な油状物として得た。

Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（１．１０mL、５．４４mmol）を、Ｎ_２下、０℃で、ＤＣＭ（４９mL）中の［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］アセタート（１．１９ｇ、４．９４mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３／ＤＣＭにおいて分配し、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜４０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８６９mg、収率７３％）を澄明な油状物として得た。

工程３：３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブタノールの調製

ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（１．０mL、０．７２mmol）を、０℃で、ＭｅＯＨ（１４mL）中の［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］アセタート（８６９mg、３．５８mmol）の溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、ＡｃＯＨ（４１μL、０．７２mmol）を用いて０℃でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を水／ｉＰｒＯＡｃに注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜６０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６６４mg、収率９２％）を帯橙色の固体として得た。この化合物は、放置すると不安定になる傾向があるので、次の工程ですぐに用いた。

工程４：３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブチル）−５−（（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

ＤＩＡＤ（６５９μL、３．３２mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）中の５−［（７−メチル−６−オキソ−プリン−１−イル）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（５５０mg、２．２２mmol）、３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−シクロブタノール（６６７mg、３．３２mmol）及びトリフェニルホスフィン（８７２mg、３．３２mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、３０〜８０％（３：１ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製した。この化合物を、ＣＯ_２中のメタノール中の０．１％水酸化アンモニウムの３０％でセルロース−３カラムを用いるキラルＳＦＣで更に精製した。これが、標題化合物（２６６mg、収率２８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］：４３１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (pd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 4H)。

実施例２：実施例化合物のＩＣ_５０決定

ヒト及びラットのＴＲＰＡ１チャネルへの化合物のＩＣ_５０（有効濃度）をFLIPR Tetra装置を用いて決定した。ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートに播き、３７℃で一晩インキュベートして、３７℃で１時間、続いて室温で１５分間、ＢＤカルシウム指示色素をロードした。アッセイ緩衝液は、０．０２％ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨを７．４に再調整）を含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）であった。

色素ロード及びプレート冷却の後、FLIPR Tetraを用いて化合物を細胞に添加した。次にプレートを化合物と共に室温で２０分間インキュベートした後、アゴニストを添加した。このインキュベーションの後、約ＥＣ_８０濃度のシンナムアルデヒド（ヒトＴＲＰＡ１については７５μM、ラットＴＲＰＡ１については４５μM）を添加してチャネルを活性化し、シンナムアルデヒド誘発性カルシウム流入の遮断を測定した。

ＩＣ_５０の結果は、ヒル（Hill）係数（ｎ）を１．５に固定したまま、標準ヒル関数にフィッティングさせた。ヒル係数を固定すると、一般にＩＣ_５０決定の変動性が減少する。結果を検証する前に、ＩＣ_５０の結果を個別に調べて、ＭＩＮ及びＭＡＸポイントが正しく設定されていることを確認した。

本開示の化合物についてのＩＣ_５０（ｈＴＲＰＡ１ＩＣ_５０（マイクロモル））の結果を以下の表１に示すが、ここで、「ｈＴＲＰＡ１」は、ｈＴＲＰＡ１ＣＨＯＣａ２＋ＭＡＸＥＶＯ（ＩＣ_５０）のことをいう。

実施例３：薬物動態解析

本開示の幾つかの化合物について、特定の薬物動態特性を評価した。結果を以下の表２に示すが、ここで：「ＲＬＭ−ＣＬ_ｈｅｐ」は、mL/分/kgでのラット肝臓ミクロソームクリアランスを表し；「ＨＬＭ−ＣＬ_ｈｅｐ」は、mL/分/kgでのヒト肝臓ミクロソームクリアランスを表し；そして「ラットＩＶＰＫ」は、１mg/kgのラットＩＶ用量についての、mL/分/kgでの肝臓クリアランスを表す。表１に報告されているｈＴＲＰＡ１のＩＣ_５０データは、以下の表２に繰り返されている。本開示の化合物は、ｈＴＲＰＡ１ＩＣ_５０によって測定されるような高い効力と、ＲＬＭ−ＣＬ_ｈｅｐ、ＨＬＭ−ＣＬ_ｈｅｐ及びＲａｔＩＶＰＫによって測定されるような高い安定性との予想外の組合せを提供することが発見された。

ヒト肝臓ミクロソームクリアランス（mL/分/kg）及びラット肝臓ミクロソームクリアランス（mL/分/kg）は、Ackley et al, "Metabolic Stability Assessed by Liver Microsomes and Hepatocytes", in "Optimization in Drug Discovery" in the "Methods in Pharmacology and Toxicology" series (ISSN 1557-2153), pp. 151-162 (Yan, Ed., Print ISBN 978-1-58829-332-9, Springer (2004)により記載された方法によって、更には、Cerep、Cyprotex、Bd Bioscienceなどによる市販のアッセイキットを用いることによって測定してもよい。以下の表２に報告されている結果についてのＲＬＭ−ＣＬ_ｈｅｐ及びＨＬＭ−ＣＬ_ｈｅｐミクロソーム安定性反応は、０．５mg/mlタンパク質、１mM ＮＡＤＰＨ及び最終化合物濃度１μMを含む１００mM ＫＰｉ中で行われた。反応液を３７℃で０、２０、４０及び６０分間インキュベートし、そして各割り当て時点で反応混合物のアリコートを、内部標準を含む氷冷アセトニトリルに添加した。続いて試料を３０００×ｇで１０分間遠心し、上清を水に希釈して、次にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

実施例４：実施例化合物のプロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳ同定

表１の化合物についてのプロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳＭ＋１データを以下の表３に示す。プロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳＭ＋１は、本明細書中の他の場所に記載の方法により行った。

この説明では、最良の態様を含む本発明を開示するために、また任意のデバイス又はシステムを製造及び使用すること、並びに任意の組み込まれた方法を実行することを含めて、当業者が本発明を実施することを可能にするために実施例を使用する。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い付く他の例を含み得る。このような他の例は、それらが特許請求の範囲の文字どおりの記載と異ならない構造要素を有する場合、又はそれらが特許請求の範囲の文字どおりの記載とは非実質的な差を有する等価の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、置換及び非置換の６−６縮合二環式ヘテロアリール及び６−５縮合二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｘは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−；−ＳＯ_２−、及び−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｙは、置換及び非置換のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキレン又はＣ_２−４アルケニレンの１個以上の炭素は、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよい）；
Ｂは、置換及び非置換の５員アリール、６員アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６−６縮合二環式アリール、６−６縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール、６−５縮合二環式ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−ヘテロアリール、６−５縮合二環式アリール−シクロアルキレン及び６−６縮合二環式アリール−ヘテロアリールから選択され；そして
ｖは、０又は１である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
Ａが、以下：

［式中、
各Ｒ^２は、−Ｃ_１−４アルキル、−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ジュウテリウム、及び−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択され、ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−４アルキル、−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、ハロ、ジュウテリウム、及び−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキルから選択され；そして
ｑは、０又は１である］
から選択される、請求項１記載の化合物。
各Ｒ^２が、ジュウテリウム、−ＣＨ_３、−ＣＤ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃｌ、及びＦから独立に選択され；そして
Ｒ^３が、ジュウテリウム及び−ＣＮから選択される、請求項２記載の化合物。
Ａが、以下：

から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
Ｙが、置換及び非置換のＣ_２−３アルキレン、Ｃ_２アルケニレン及びＣ_４−８シクロアルキレンから選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
Ｙが、−Ｃ_１−４アルキル、−ハロＣ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−シクロプロピル、ジュウテリウム、及び−ジュウテリオ−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｙが、ハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、及び−Ｃ_３−４シクロアルキルの少なくとも１個で置換されている、請求項６記載の化合物。
Ｙが、Ｆ、−ＣＨ_３、−ＯＨ又は−シクロプロピルで置換されている、請求項７記載の化合物。
Ｙが、以下：

［式中、^＊は、キラル中心であって、（ｉ）Ｒ立体配置若しくはＳ立体配置の、又は（ii）複数の式（Ｉ）で示される化合物についてＲ及びＳ立体配置の混合物の、キラル中心を意味する］
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
Ｂが、以下：

［式中、
ｒは、０、１及び２から独立に選択され、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−フェニル、

から選択され；
ｔは、０及び１から選択され、Ｒ^５は、ハロゲンであり；そして
ｕは、０及び１から選択され、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキル；及び

から選択される］
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
−Ｏ−ハロＣ_１−４アルキルが、−ＯＣＨＦ_２及び−ＯＣＦ_３から選択され；ハロＣ_１−４アルキルが、−ＣＨＦ_２及び−ＣＦ_３から選択され；そしてＣ_１−４アルコキシが、−ＯＣＨ_３である、請求項１０記載の化合物。
Ｂが、以下：

から選択される、請求項１０又は請求項１１記載の化合物。
Ｘが、−ＣＨ_２−である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
以下：

から選択される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
内科治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
呼吸器障害を処置又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
呼吸器障害の処置用又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状を処置又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
疾患又は症状が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害、胃腸の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素症に関連する障害である、請求項２１記載の化合物。
疾患又は症状が、疼痛、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２２記載の化合物。
ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状の処置用又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
疾患又は症状が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害、胃腸の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素症に関連する障害である、請求項２４記載の使用。
疾患又は症状が、疼痛、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２５記載の使用。
ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法であって、ＴＲＰＡ１と請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩とを接触させることを含む、方法。
哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は症状を処置するための方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
疾患又は症状が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能障害、胃腸の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素症に関連する障害である、請求項２８記載の方法。
疾患又は症状が、疼痛、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２９記載の方法。