JP2006508070A - 8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンエーテル誘導体及びニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents

8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンエーテル誘導体及びニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物
【化165】
Figure 2006508070

(式中、Xは水素、必要に応じて水酸基、メトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル、又はCO(C1−2アルキル)を表し;Zは−CR10CH−、又は、−CH10−;及びR、R、R、R、R及びRは本明細書で定義されているとおりである。)に関する。本化合物は、うつ病、不安、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐又はヘルペス後神経痛の治療又は予防に特に役立つ。

Description

本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用なアザビシクロ化合物のクラスに関する。より具体的には、本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1)受容体アンタゴニストとして有用である、1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの置換されたベンジルエーテル誘導体である。
本発明は、式(I)の化合物及び医薬的に許容される塩又はそのN−オキシドを提供する。
Figure 2006508070
(式中、Xは、水素、必要に応じてヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基で置換されているC1−4アルキルを表し、又はCO(C1−2アルキル)であり;
Zは、−CR10CH−又は−CHCR10−であり;
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルキル、フルオロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、NO、CN、SR、SOR、SO、CO、CONR、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであり、R及びRは、各々独立に水素又はC1−4アルキルを表し;
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロC1−6アルキルであり、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−6アルコキシであり;
は、水素、ハロゲン又はフルオロC1−6アルキルであり;
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、CO、CONR、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルを表し、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルを表し、R及びRは前に定義するとおりであり;
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、CFを表し、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−6アルコキシを表し;
は、水素、ヒドロキシ、COR、CO、COCONR、COCO、C1−6アルキル、C2−6アルケニルを表し、又は[CO、CONR、ヒドロキシ、CN、COR、NR、C(NOH)NR、CONHフェニル(C1−4アルキル)、COCO、CONHNR、C(S)NR、CONR1−6アルキルR14、CONR112−6アルケニル、CONR112−6アルキニル、COCONR、CONRC(NR)NR、CONRヘテロアリール及び(C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される1、2若しくは3個の置換基で必要に応じて置換されている)フェニルから選択される基により置換されている]C1−6アルキルを表し;
又は、Rは、式、−CHC≡CCHNRの基を表し(式中、R及びRは、下記のように定義される。);
又は、Rは、必要に応じてオキソで置換されており、=O又は=Sで必要に応じて置換されている1、2、又は3個の窒素原子を含有する5員又は6員複素環により置換されており、必要に応じて式Y−NRの基で置換されているC1−6アルキルを表し;
Yは、C1−6アルキレン又はC3−6シクロアルキルであり、
は、水素又はC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルを表し、又はC1−4アルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されているC2−4アルキルを表し;
は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、フェニルを表し、又はC1−4アルコキシ、ヒドロキシル、CO、NR、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはN、O及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4、5若しくは6員の複素環式脂肪族環から選択される基で置換されているC1−4アルキルを表し;
又は、R、R及びそれらが結合している窒素原子は、4個から7個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し、該環は、メチル、ヒドロキシ、CO(C1−2アルキル)、フェニル、ベンジル又は(C1−4アルコキシ若しくはヒドロキシル基で必要に応じて置換されている)C1−4アルコキシから選択される1個又は2個の基で必要に応じて置換されており、必要に応じて二重結合を含み、酸素又は硫黄環原子、S(O)又はS(O)基、又は、NH若しくはNR部分(ここでRはC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フェニル又はベンジルである。)の一部となり得る第2の窒素原子を必要に応じて含んでもよく;
又は、R、R及びそれらが結合している窒素原子は、6−12環原子の非芳香族のアザビシクロ環系を形成し;
又は、Y、R及びそれらが結合している窒素原子は、必要に応じて酸素環原子を含有していてもよい4−7環原子の複素環式脂肪族環を形成し、;
は、水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシC1−4アルキル、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、アリール、アリール(CH)、アリールオキシ、アリール(CH)オキシ、シアノ、ハロゲン、NR、CHNR、SR12、SOR12、SO12、OSO12、NRCOR12、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、CONHNH、CHOR13、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−4アルキル(これらの式中、Rは、前に定義するとおりである。)を表し;
10は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し;
11は、水素又はC1−6アルキルを表し;
12は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルキルを表し、又は必要に応じてC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される1、2、又は3個の置換基で置換されているフェニルを表し;
13は、ヒドロキシ、COR、CO、CONR及びヘテロアリールから選択される基(ここで、Rは前に定義するとおりである。)により置換されているC1−4アルキルを表し;
14は、OR、CONR又はヘテロアリールを表す。)
式(I)の化合物の好ましいクラスは、式中Xが水素、メチル又はヒドロキシメチルであるものである。
式(I)の化合物の別の好ましいクラスは、Rが水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はCFであるものである。
式(I)の化合物の別の好ましいクラスは、Rが水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はCFであるものである。
が水素、フッ素、塩素又はCFである式(I)の化合物のクラスも好ましい。
特に好ましい式(I)の化合物のクラスは、Rがフッ素、塩素又はCFであるものである。
別の特に好ましい式(I)の化合物のクラスは、Rが水素、フッ素、塩素又はCFであるものである。
が水素、フッ素、塩素又はCFである式(I)の化合物のクラスも特に好ましい。
及びRが、フェニル環の3及び5位にあることが好ましい。
より好ましくは、Rが3−フルオロ又は3−CFである。
より好ましくは、Rが5−フルオロ又は5−CFである。
より好ましくは、Rが水素である。
が3−F又は3−CF、Rが5−CFであり、Rが水素であるものが最も好ましい。
さらに好ましい式(I)の化合物のクラスは、Rが水素原子又はフッ素原子であるものである。
別の好ましい式(I)の化合物のクラスは、Rが水素原子であるものである。
さらに好ましい式(I)の化合物のクラスは、Rが水素原子又はC1−6アルキル基(特にメチル)であり、又は前に定義しているように2個又は3個の窒素原子を含有する5員複素環で置換されている、C1−3アルキル基具体的にはCH、CH(CH)及びCHCH及び特にCHである。
具体的には、該5員環は、1,3−イミダゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール4−イル、2−オキソ−1,3−イミダゾール−4−イル及び3−オキソ−1,2,4−トリアゾール5−イルから選択される複素環であり、これらの環のいずれも必要に応じて基−Y−NRで置換されている。
特に好ましい複素環は、以下から選択される。
Figure 2006508070
とりわけ、5員複素環は、1,2,4−トリアゾール−3−イル又は3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−5−イル基である。
式(I)の化合物の別の好ましいクラスは、Rが水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、NR、CHNR、SO、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル又はCHOR13を表し、前記フェニルが必要に応じてC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されている化合物である。
式(I)の化合物のさらに好ましいクラスは、Rが水素、ヒドロキシ、C1−4アルコキシC1−2アルキル(特にメトキシメチル)、ヒドロキシC1−2アルキル(特にヒドロキシメチル)、シアノ、CHNR、SO12(特にR12がフェニル)、CH(OH)R12(特にR12がフェニル)、COR12(特にR12がフェニル)、CO12(特にR12がC1−2アルキル、例えばメチル)、CONR、ヘテロアリール、又はCHOR13を表す化合物である。
基RがNR、CHNR又はCONRを表す場合には、Rが水素又はC1−4アルキル(特にメチル)であることが好ましく;Rが水素、C1−6アルキル、C1−4アルコキシであり、又はメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェニルオキシ若しくはヘテロアリール基から選択される基により置換されているC1−3アルキル(ここで前記フェニル又はフェニルオキシ基は必要に応じて1個、2個又は3個のハロゲン原子又はメトキシ基で置換されてもよく、前記ヘテロアリール基はフラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はキノリニルであることが好ましく、その各ヘテロアリール基は必要に応じてメチル又はフェニル基で置換されていてもよい。)であり;又はR及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルから選択される複素環式脂肪族環を表す(該ピペリジニル基は必要に応じてメチル、CO(C1−2アルキル)、フェニル又はベンジル基、および必要に応じてヒドロキシル基で置換されていてもよく、前記ピペラジニル基は必要に応じて遊離の窒素原子上でフェニル又はベンジル基で置換されていてもよい。)。
基Rがヘテロアリール基を表す場合には、前記基はオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであることが好ましく、これらの各基は、必要に応じて、C1−4アルキル、C1−2アルコキシC1−2アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、CHCONR、CHCOR、CHCO、CHSR12、CHSOR12又はCHSO12により置換されていてもよい。
式(I)の化合物の別の好ましいクラスは、R10が水素、フッ素又はヒドロキシを表すものであるが、特にR10が水素であるものが好ましい。
本発明の化合物のある好ましいグループは、式(Ia)のグループ及び医薬的に許容されるその塩である。
Figure 2006508070
(式中、R、R、R及びXは、式(I)に関して定義されたとおりであり、Zは−CR10CH−であることが好ましい。)
式(I)の化合物に関して、Y(存在する場合)は、直鎖、分枝鎖又は環状基でありうる。Yには、1−4個の炭素原子が含有されることが好ましいが、1個又は2個の炭素原子が含有されるのが最も好ましい。特に好ましくは、基YはCHである。
NR基が4−7個の環原子の複素環式脂肪族環を表し、該環に二重結合が含まれる場合、特に好ましい基は3−ピロリンである。
NR基が非芳香族アザビシクロ環系を表す場合、このような系には、6−12個、好ましくは7−10個の環原子が含有されうる。適切な環には、5−アザビシクロ[2.1.1]ヘキシル、5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、6−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.2]デシル、7−アザビシクロ[4.3.1]デシル、7−アザビシクロ[4.4.l]ウンデシル及び8−アザビシクロ[5.4.1]ドデシル、特に5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び6−アザビシクロ[3.2.1]オクチルが含まれる。
が、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4、5又は6員の複素環式脂肪族環で置換されているC1−4アルキル基を表す場合、適切な環には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノが含まれる。特に好ましいのは、窒素を含有する複素環式脂肪族環であり、特にピロリジノ及びモルホリノ環が好ましい。
特に適切な部分−Y−NRには、YがCH又CHCHであり、NRがアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノ及びモルホリノであるものが含まれる。
特に、YがCHであるのが好ましく、NRがジメチルアミノ、アゼチジニル又はピロリジノであるのが好ましいが、特にジメチルアミノである。
式(I)において、又はあらゆる置換基において変数が2回以上現れる場合、各々の出現に対するその定義は他の全ての出現時の定義から独立である。
がオキソ(=O)基を表す場合、R10は存在せず、基Zは実際に−C(O)CH−又は−CHC(O)−を表すことが理解されるであろう。
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という語は、その基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル及びt−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ及びt−ブトキシが含まれる。
本明細書中で用いられる場合、「フルオロC1−6アルキル」及び「フルオロC1−6アルコキシ」という語は、1個以上(特に、1−3個)の水素原子がフッ素原子で置換されているC1−6アルキル又はC1−6アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロC1−4アルキル」という語は、1個以上(特に、1−3個)の水素原子がフッ素原子で置換されているC1−4アルキル基を意味する。特に好ましいものは、フルオロC1−3アルキル及びフルオロC1−3アルコキシ基、例えば、CF、CHCHF、CHCHF、CHCF、OCF、OCHCHF、OCHCHF又はOCHCFであり、とりわけ、CF、OCF及びOCHCFである。
本明細書中で用いられる場合、「ヒドロキシC1−6アルキル」という語は、1個又はそれ以上(特に1−3個)の水素原子がヒドロキシ基で置換されているC1−6アルキル基を意味する。ヒドロキシC1−3アルキル基が好ましいが、とりわけ1個の水素原子がヒドロキシル基に置換されている、例えば、CHOH、CHCHOH及びC(CHOHが好ましい。
本明細書中で言及するシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表しうる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルでありうる。
同様に、本明細書中で言及するシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシ又はシクロブトキシを表しうる。
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、その基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例にはビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「アリール」という語は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はトリフルオロメチルから選択される1、2又は3個の置換基により何れの環が必要に応じて置換されていてもよい、6、10又は12個の炭素原子を含有する単環式、縮合二環式又は直鎖二環式芳香環を意味する。このような基の具体的な例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。フェニルが特に好ましい。
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「ヘテロアリール」という語は、5−10個の環員を含有し、そのうち1−4個がN、O及びSから選択されるヘテロ原子であってよく、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CO、トリフルオロメチル又はフェニルから選択される1個又は2個の置換基で必要に応じて置換されている、単環式、又は縮合二環式のヘテロ芳香環を意味する。このような基の具体的な例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドール、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール及びキノリニルが含まれる。フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルが特に好ましい。上記の環が置換されている場合、好ましい置換基には、メチル及びフェニル基が含まれる。
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。特に言及しない限り、最も適切なハロゲンはフッ素及び塩素であり、そのうちフッ素が好ましい。
本発明のさらなる局面において、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩、特に酸付加塩の形態で調製することができる。
医薬に使用する場合、式(I)の化合物の塩は非毒性の医薬的に許容される塩であろう。しかし、他の塩も、本発明による化合物又はそれらの非毒性の医薬的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の医薬的に許容される適切な塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することによって形成することができる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分を有している、四級アンモニウム塩も含まれうる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの医薬的に許容される適切な塩には金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩;及び、例えばカルシウム又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が含まれうる。
これらの塩は通常の手段により、例えば、塩が不溶である溶媒もしくは媒質中で、又は真空中もしくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基形態を1当量以上の適切な酸と反応させることにより、又は、適切なイオン交換樹脂で既存の塩の陰イオンを別の陰イオンと交換することにより形成することができる。
上記式(I)の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に属する。通常、そのようなプロドラッグは、必要とされる式(I)の化合物へとインビボで容易に変換可能な、式(I)の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs(プロドラッグのデザイン)」,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。
プロドラッグは、活性な薬物を放出するために体内での変換を必要とし、かつ親薬物分子よりも優れた送達特性を有する、生物学的に活性な物質(「親薬物」又は「親分子」)の薬理学的に不活性な誘導体であってもよい。インビボでの変換は、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、又は感受性官能基の還元もしくは酸化の結果として起こり得る。
式(I)の化合物の溶媒和物及びそれらの塩、例えば、水和物も、本発明の範囲に属する。
本発明の化合物は少なくとも3つの非対称中心を有し、従って、鏡像異性体及びジアステレオ異性体の両者として存在することができる。このような異性体及びそれらの混合物の全てが本発明の範囲に包含されることを理解しなければならない。
好ましい式(I)及び(Ia)の化合物は、例えば実施例1の化合物で取られているような、即ち式(Ib)
Figure 2006508070
で示されるような、1、2及び5位の立体化学を有する。
本明細書中で引用される様々な置換基の好ましい定義は、単独で、又は組み合わせて採用することができ、特に言及しない限り、式(Ia)及び式(Ib)によって表される化合物の好ましいクラスとともに本発明の化合物の一般式に適用できることが理解されるであろう。
本発明は、さらに、1種類以上の式(I)の化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与又は吸入もしくは吹送による投与のための単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、又は坐剤であることが好ましい。錠剤、ピル、カプセル又はウエハース等の経口組成物が特に好ましい。
本発明の化合物の処方に適する医薬組成物のより詳細な説明は米国特許第6,071,927号に開示されており、その内容を本明細書中に参照して組み込まれ(特に、第8欄、50行から第10欄、4行を参照)。
本発明は、さらに、式(I)の化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と組合せることを含む、式(I)の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
式(I)の化合物は、過剰のタキキニン活性、特にサブスタンスP活性の存在を特徴とする様々な臨床症状の治療において価値の高いものである。本発明の化合物が有用である臨床症状、使用及び治療方法の包括的なリストが米国特許第6,071,927号に開示されており、その内容を本明細書中に参照により組込む(特に、第10欄、14行から第22欄、18行を参照)。
特に、本発明の化合物は様々な中枢神経系の障害の治療に有用である。このような障害には、気分障害、例えば、うつ病、より具体的には抑うつ性障害、例えば、単式偶発性もしくは再発性大抑うつ性障害及び気分変調性障害又は双極性障害、例えば、I型双極性障害、II型双極性障害及び気分循環性障害;並びに不安障害、例えば、広場恐怖を伴うもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴を伴わない広場恐怖症、例えば、特定の恐怖症、例えば、動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全般性不安障害が含まれる。
本発明の化合物は痛覚及び疼痛の治療においても特に有用である。痛みが主である疾患及び症状には、軟組織及び末梢損傷、例えば、急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、筋骨格性疼痛、特に外傷後の、脊椎痛、筋膜疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開による疼痛、及び火傷が含まれる。
本発明の化合物は呼吸器疾患、特に、過剰の粘液分泌を伴うもの、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人型呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣の治療において;炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼けの治療において;及びアレルギー性疾患、例えば、湿疹及び鼻炎の治療においても特に有用である。
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸症候群等の消化管の炎症性障害及び疾患を含む、胃腸(GI)障害の治療においても特に有用である。
本発明の化合物は、急性、遅延又は予期嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、及び頭蓋内圧の変化によって誘発される嘔吐の治療においても特に有用である。とりわけ、式(I)の化合物は、癌の化学療法において日常的に用いられるものなどの抗新生物(細胞毒性)剤により、ならびに癌の治療等での放射線治療を含む放射線により誘発される嘔吐の治療において、ならびに術後悪心及び嘔吐の治療において有用である。
本発明の化合物は優れた薬理学的特性を有するので治療において本化合物を低用量で用いることができ、これにより、望ましくない副作用の危険性が最小限に抑えられる。
過剰のタキキニンに関連する症状の治療において、適切な投与量レベルは1日あたり約0.001−50mg/kg、特には1日あたり約0.01−約25mg/kg、例えば、約0.05−約10mg/kgである。
例えば、痛覚の神経伝達に関与する症状の治療において、適切な投与量レベルは1日あたり約0.001−25mg/kg、好ましくは1日あたり約0.005−10mg/kg、特に1日あたり約0.005−5mg/kgである。本化合物は1日あたり1−4回、好ましくは、1日あたり1回又は2回の投薬計画で投与することができる。
嘔吐の治療において、適切な投与量レベルは1日あたり約0.001−10mg/kg、好ましくは1日あたり約0.005−5mg/kg、特に1日あたり0.01−3mg/kgである。本化合物は1日あたり1−4回、好ましくは、1日あたり1回もしくは2回の投薬計画で投与することができる。
精神障害の治療において、適切な投与量レベルは1日あたり約0.001−10mg/kg、好ましくは1日あたり約0.005−5mg/kg、特に1日あたり0.01−3mg/kgである。これらの化合物は1日あたり1−4回、好ましくは、1日あたり1回もしくは2回の投薬計画で投与することができる。
あらゆる治療で使用する際に必要な式(I)の化合物の量が、選択される特定の化合物又は組成物だけではなく、投与経路、治療する症状の性質、及び患者の年齢及び症状に従って変化し、最終的に主治医の判断に任されることが理解されるであろう。
本明細書中で使用される場合、「治療(treatment)」という語は、前述のいずれかの症状の発症又は再発を防ぐための予防的使用を含む。
一般的なプロセス(A)によると、式(I)の化合物は、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応により調製することができる。
Figure 2006508070
(式中、LGは、脱離基を表し、必要ならば、後に塩基の存在下で脱保護される。)
適切な脱離基には、ハロ、例えば、トシレート、メシレート又はトリフレート等のクロロ、ブロモ、又はヨード、スルホン酸誘導体が含まれる。
本反応において有用な好ましい塩基には、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属アミド及び水素化物が含まれる。
適宜には、本反応は、ジメチルホルムアミド又はエーテル等の適切な有機溶媒中において、例えば1,2−ジメトキシエタン中において、ほぼ0℃の温度で実施される。
別の一般的なプロセス(B)によると、Xがメチル又はヒドロキシメチルである式(I)の化合物を、式(IV)
Figure 2006508070
の化合物の反応により、次の何れかの条件下で調製することができる。
(a)(Rがメチルである場合)エステル、例えば酢酸エチル、又は、アルコール、例えばエタノール、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中での接触水素添加条件(例えば、H、炭素担持Pd(OH))で行う、又は、
(b)(Rがヒドロキシメチルである場合)還元条件(例えばボラン又はBH.THF)に置き、その後に、適宜に、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は水、又はそれらの混合物等の溶媒中にて、過酸化水素及び水酸化ナトリウムなどの塩基、で処理を行う。
別の一般的なプロセス(C)によれば、式(I)の化合物は、式(VI)
LG−R6a(VI)
の化合物との反応による、本明細書の以降の記載において式(V)
Figure 2006508070
で表される、対応する式(I)の化合物(RがHである)の相互変換により、調製することができる(式(VI)中、R6aは、式(I)に関して定義されているとおり(Hを除いて)の式Rの基であるか又はその前駆物質であり、LGは、アルキル又はアリールスルホニルオキシ基(例えばメシレート又はトシレート)又はハロゲン原子(例えば臭素、塩素又はヨウ素)等の脱離基であり;R6aが前駆基である場合、基Rに変換される(このプロセスにおいて、何れの反応基も保護してよく、所望であれば、後に脱保護される。)。)。
例えば、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、炭酸カリウム等の酸受容体の存在下において、従来の方法でこの反応を行うことができる。
基を導入するための他の適切な法は、例えば、国際特許明細書WO95/18124に記載されている。
別の一般的なプロセス(D)によると、式中、Xが水素である式(I)の化合物を、式(VII)
Figure 2006508070
の化合物の還元により調製することができる。
適切な還元条件には、パラジウム又は白金又はそれらの水酸化物もしくは酸化物等の金属触媒を用いた、好ましくは、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、又は、エステル、例えば酢酸エチル、又は、有機酸、例えば酢酸、又はそれらの混合物中等の適切な溶媒中での接触水素添加;又は、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを用いた還元が含まれる。
別の一般的なプロセス(E)によると、式中、XがCOCHである式(I)の化合物は、式(II)の化合物と式(VIII)
Figure 2006508070
のジアゾ化合物を反応させることによって調製することができる。
この反応は、適宜には、適切な溶媒中、例えば、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、又は、例えばベンゼンのような芳香族炭化水素中等で、酢酸ロジウム(II)二量体等のロジウム触媒の存在下で行われる。本反応は、例えば前記溶媒の還流温度等、高温で行われることが好ましい。
式中、XがCHOH又はCHである式(I)の化合物を、式中XがCOCHである式(I)の対応する化合物から従来法により調製することができる。例えば0℃から15℃の間の温度、好ましくは5℃から10℃の間の温度といった低温において、アルコール、例えばエタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム等のホウ化水素を用いて第1級アルコールに還元することによって調製される。XがCHである対応する式(I)の化合物を、2段階反応により第1級アルコールから調製することができる。最初に、イミダゾール及びトリフェニルホスフィンの存在下におけるヨウ素との反応によりCHOH基をCHI基に変換する。次に、メタノール等の適切な溶媒中で、接触水素添加条件下(例えば、活性炭担持パラジウム触媒及びトリメチルアミンの存在下で水素を与える)での、ヨウ素の処理により所望の化合物が得られる。
適切な手順の更なる詳細については、添付する実施例で明らかにする。
式(II)の中間体を、対応する式(IX)
Figure 2006508070
の化合物の還元により調製することができる。
適切な還元剤は当業者にとって容易に自明であり、例えば、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、又は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。還元は、適宜には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はアルコール、例えばメタノール、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で行われる。
それらの化合物が市販されていない場合、上記の式(III)の中間体を、添付の実施例に記載されている手順、又は、当業者にとって容易に明らかとなる代替手順により調製することができる。
式(IX)の化合物は、パラジウムもしくは白金、又はそれらの水酸化物もしくは酸化物等の金属触媒を用いて、好ましくは、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、又は、エステル、例えば酢酸エチル、又は、有機酸、例えば酢酸、又はそれらの混合物中等の適切な溶媒中での接触水素添加により式(X)
Figure 2006508070
の化合物から調製することができる。
式(II)の中間体は、テトラヒドロフラン中でK−SelectrideTM(カリウムトリ−sec−ブチルホウ化水素)を用いて処理することにより(X)の化合物から調製することもできる。
式中、Rがα−メチルベンジル、ベンジル又はアリルである式(X)の化合物は、式(XI)
Figure 2006508070
の化合物(又は、OがOHである対応する化合物であり、およびその化合物は、臭素イオン又は塩素イオン等の対イオンと会合している。)から、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)等の有機塩基の存在下において、式RCH=CHのビニル化合物、特にこの式中、Rがシアノ、SO13(特にR13がフェニルである)又はCO13(特にR13がtert−ブチルである)であるものとの反応により、調製することができる。本反応は、適宜には、芳香族炭化水素(例えばトルエン)等の非プロトン性溶媒中で行われる。
式(XI)の化合物のアクリロニトリルとの反応は、R置換基が2炭素架橋の何れかの炭素原子上に位置している化合物の調製に特に適している。
トルエン、ピリジン、又はテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物等の溶媒中でのジメチルチタノセンとの反応により、式(XII)
Figure 2006508070
の化合物から式(IV)の化合物を調製することもできる。
式(II)の化合物をL−SelectrideTM(リチウム−tri−sec−ブチルホウ化水素)と反応させて、その後に式(XIII)の化合物
Figure 2006508070
(この式中、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素である。)で処理することにより、式(XII)の化合物を調製することもできる。
上記の一般プロセス(A)に記載されている方法に従い、式(XIV)
Figure 2006508070
の化合物を式(III)の化合物と反応させることにより、式(VII)の化合物を調製することもできる。
例えば、水素化リチウムアルミニウム又は好ましくは水素化ホウ素ナトリウムといった金属水素化物を用いて還元反応を行うことにより、対応する式(X)の化合物から、式(XIII)の化合物を調製することができる。該還元は、適宜には、例えばテトラヒドロフランといったエーテル、又は例えばメタノールといったアルコール、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で行われる。
上記のプロセスの好ましい実施形態において、Rはベンジル基である。上述の様々な還元反応により、適宜には、ベンジル基が水素原子で置換される。Rが水素原子である式(I)の化合物が、他の式(I)の化合物に対して、特に好ましい前駆物質であるということが上記の考察から理解されるであろう。
式(VIII)の化合物は、既知の物質であるか、又は、文献にある既知の方法と類似した方法により調製することができる(例えば、R.T.Lewisら、 J.Org.Chem.(2000)65:2615を参照)。
式(XI)及び(XIII)の化合物は、既知の物質であるか、又は、本明細書中に記載の方法と類似した方法により調製することができる。
本発明のさらなる化合物を調製するために、当業者にとって容易に自明な方法を用いて、上記の一般的方法を適宜に改変できることが理解されるであろう。
上記の合成手順中のいずれの間であっても、関与するあらゆる分子上に存在する感受性基又は反応性基を保護することが必要な場合があり、及び/又は望ましいものでありうる。これは、Protective Groups in Organic Chemistry(有機化学の保護基)、J.F.W.McOmie編、Plenum Press、1973;及び T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成の保護基)、John Wiley & Sons、1991に記載のもの等、従来の保護基を用いて達成することができる。当業者にとって公知の方法を用いて、その後の都合のよい段階でその保護基を除去することができる。これらの保護基は、本分野において公知の方法を用いて、その後の適宜の段階で除去することができる。
国際特許明細書WO 93/01165の36−39頁に記述されている方法により、本発明の例示されている化合物を試験した。該試験方法において、ヒトNK受容体に対して本化合物が活性を有し、そのIC50が100nM未満であることが明らかとなった。
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の調製を説明するために用いるものである。
説明1
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド
トルエン(250ml)中の3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジン(20g、116mmol)の懸濁液を還流温度で30分間加熱した。臭化ベンジル(20ml)を添加して、還流温度で反応混合物を6時間加熱し、その後氷浴中で冷却した。濾過により固形の残渣を回収し、エーテルで2回洗浄して未精製N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(36.5g、91%)を得て、更なる精製を行わずに次のステップで使用した。
Figure 2006508070
説明2
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(説明1;4.91g、14.3mmol)、フェニルビニルスルホン(4.2g、25mol)、トリエチルアミン(2.8ml、20mmol)及び1,4−ジオキサン(50ml)の混合物を還流温度で一晩加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合物を飽和NaHCO水溶液に注ぎ込み、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル 10−70%)によりその残渣を精製して、黄色から橙色の泡状物質として表題化合物を得た(4.84g、78%)。イソヘキサン:ジエチルエーテルからの結晶化により、黄色の菱面晶として生成物を得た。
Figure 2006508070
説明3
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
メタノール(50ml)及び酢酸エチル(50ml)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明2;11g、25.6mmol)の溶液に、水(2ml)中のスラリーとして炭素担持10%パラジウムカーボン(1g)を添加した。その混合物を30psiで1時間、水素添加した。反応混合物をCeliteTMのパッドで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン(1L)で洗浄し、合わせた濾過物を真空中で濃縮して表題化合物を得た(10.8g、98%)。
Figure 2006508070
説明4
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明3;3.05g、7.03mmol)を熱いTHF(10ml)中に溶解しメタノール(150ml)を添加した。その混合物を還流温度で2分間加熱して+5℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(600mg、15.8mmol)を添加した。この反応混合物を20分間、+5℃にて撹拌した。冷却槽を除去し、この混合物を室温にて90分間撹拌した。飽和NaHCO水溶液(10ml)を添加し、その混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した(3×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。固形残渣をアセトン:イソヘキサンから結晶化し、白色結晶として表題化合物を得た(2.95g、97%)。
Figure 2006508070
説明5a及び5b
(1R,2RS,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オール
+5℃にて、メタノール(40ml)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明2;3.5g、11.8mol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(450mg、11.8mmol)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、飽和NaHCOで反応を停止させ、真空中で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルで水相を抽出した(3×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮し、光学異性体のアルコールの、4.4:1の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを行い、その後結晶化させてジアステレオ異性体を分離した。
説明5a−(1R,2R,5S,6R)異性体:
Figure 2006508070
説明5b−(1R,2S,5S,6R)異性体:
Figure 2006508070
説明6
(1R,2S,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン
室温にて、無水THF(3ml)中の(1R,2S,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ [3.2.1]オクト−3−エン−2−オール(説明5b;256mg、0.6mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル) ベンジルブロミド(0.8ml)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(94mg、60%油性、2.45mmol)を添加した。この反応混合物を+50℃にて30分間撹拌し、その後室温まで冷却して、ジエチルエーテル(70ml)で処理した。この混合物を水、食塩水で2回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−30%)で精製し、表題化合物を得た(400mg、定量的)。
Figure 2006508070
説明7
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
無水ジクロロメタン(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明4;0.98g、2.25mmol)、トリエチルアミン(0.6ml)、N,N−ジメチルアミノピリジン(100mg)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.6ml、3.33mmol)の溶液を室温にて6日間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル5−30%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(1.05g、69%)。
Figure 2006508070
説明8
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−20℃にて、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明4;1.9g、4.36mmol)、リン酸水素二ナトリウム(4.5g)、THF(15ml)及びメタノール(30ml)の撹拌混合物に、10%ナトリウムアマルガム(6.4g)を3回に分けて添加した。その反応混合物を−20℃から0℃にて1時間撹拌し、各添加の前に−20℃まで冷却した。反応混合物の反応を食塩水により停止させ、慎重にデカンテーションを行い、酢酸エチルで抽出した(4×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル1:1)、(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オールと(1R,2R)−N−ベンジル−1−アミノ−1−フェニルシクロヘプト−5−エン−2−オールとが2:1の割合で混合している分離しない混合物を得た。この混合物をジクロロメタン(10ml)、トリエチルアミン(1.5ml)、N,N−ジメチルアミノピリジン(100mg)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(1.33ml)で処理し、室温にて26時間撹拌した後、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−4%)、表題化合物(1.13g、48%)及び(1R,2R)−1−アミノ−N−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニルシクロヘプト−5−エン(0.6g,26%)を得た。
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン:
Figure 2006508070
(1R,2R)−1−アミノ−N−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニルシクロヘプト−5−エン:
Figure 2006508070
説明9
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
THF(350ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明4;25g、57.7mmol)の−78℃の溶液(350ml)に、リチウムナフタレニド(200ml、テトラヒドロフラン中に0.6M)を滴下添加した。その混合物に飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止させ、室温まで加温した。その反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。有機層を水で洗い(×2)、その後、乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、5、15及び40%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、表題化合物を回収した(14.3g、84.6%)。
m/z(ES)294([M+H])。
説明10
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン
2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(50g、0.29mol)、炭酸ナトリウム(64g、0.60mol)、トルエン(600ml)及び水(300ml)を、コンデンサー及びNバブラー付きの2リットルの三口フラスコ中で混合した。30分間にわたり、50℃まで加温する間、反応混合物にNが一定して流れるようにした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10g)を水でスラリーにして前記反応混合物に添加し、4−フルオロベンゼンボロン酸(46g、0.33mol)をエタノール(100ml)中でスラリーにして添加した。その反応混合物を5時間還流し、その後冷却し、室温にて3日間撹拌した。有機層をデカントして真空中で濃縮し、水層を炭酸カリウムで飽和させて酢酸エチルで抽出した(×4)。有機物を混合して真空中で濃縮し、次に酢酸エチル(200ml)を添加して、その混合物を加熱した。上記フラスコ中に沈降した黄色粉末を濾取して、表題化合物を得た(25.1g、46%)。
m/z(ES)191([M+H])。
説明11
1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)−3−オキシピリジニウムベタイン
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン(説明10;24.25g、0.13mol)を、N下にてトルエン(300ml)中で80℃になるまで加熱し、次に、臭化ベンジル(15.46ml、0.13mol)を添加し、その混合物を115℃にて16時間撹拌した。その反応混合物を氷中で冷却し、固体を濾取して、ジエチルエーテルで洗い(×2)、黄色固体として表題化合物を得た(30.33g、66%)。
m/z(ES)281([M+H])。
説明12
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
1−ベンジル−2−(4−フルオロフェニル)−3−オキシピリジニウムベタイン(説明11;30.33g)をメタノール(500ml)中で、AmberliteTMISA400(Cl)樹脂(4N 水酸化ナトリウム、水及びメタノールで予め洗浄したもの)とともに、室温にて1時間撹拌した。該樹脂を濾過して除去し、濾過液を真空中で濃縮して茶色の油状物質を得た(24.35g、87.28mmol)。その油状物質を1,4ジオキサン(150ml)中に溶解し、フェニルビニルスルホン(24.96g、148.38mmol)を添加し、その混合物をN下で還流しながら24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機物を除去し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮して茶色の油状物質を得た。その反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し[イソヘキサン中に30% ジエチルエーテル]、橙色の油状物質として表題化合物を得た(13.88g、23%)。
m/z(ES)448([M+H])。
説明13
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明12;13.88g、31.05mmol)をメタノール(25ml)及び酢酸エチル(25ml)中で溶解し、10%水酸化パラジウム(1.80g)を添加して、30psiで30分間、その混合物に対して水素添加を行った。その混合物を濾過して真空中で濃縮し、黄色の油状物質として表題化合物を得た(11.65g、84%)。
m/z(ES)450([M+H])。
説明14
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明13;11.65g、25.95mmol)をメタノール(100ml)中で撹拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム(981mg、25.95mmol)を添加して、その混合物を室温にて2時間撹拌した。その反応混合物の反応を水で停止させた後、真空中で濃縮して、水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ真空中で濃縮して、クリーム状の固体を得て、それをジエチルエーテル中で練和し、濾過して、クリーム色の固体として表題化合物を得た(7.26g、62%)。
m/z(ES)452([M+H])。
説明15
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明14;10.72g、23.77mmol)をTHF(200ml)で溶解し、その後−78℃まで冷却し、緑色が永続的に観察されるまでリチウムナフタレニドを添加した。次に各部分を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、次いで酢酸エチルで抽出して(×3)、その抽出物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。その抽出物を合わせて、黄色の油状物質/固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[イソヘキサン中、20−40%酢酸エチル]、黄色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製して[イソヘキサン中、25%酢酸エチル]、透明な黄色油状物質として表題化合物を得た(5.37g、73%)。
m/z(ES)312([M+H])。
説明16
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン中の(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明15;1.23g、3.95mmol)、及びトリエチルアミン(0.61ml、4.35mmol)を、4−ジメチルアミノピリジン(5個の結晶)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドと共に室温にて週末の間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出して(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[イソヘキサン中に10%−20%酢酸エチル]、黄色の固体として表題化合物を得た(1.27g、58%)。
m/z(ES)552([M+H])。
説明17
(1R,2R,5R)−ベンジル−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−ベンジル−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明16;1.27g、2.30mmol)に、ジメチルビス(シクロペンタジエニル)チタニウム(11.23ml、トルエン中に1.23M、13.8mmol)を添加し、N下で、80℃にて3時間、反応混合物を暗所で撹拌した。この反応混合物をメタノール(5ml)、水(0.5ml)及び炭酸水素ナトリウムとともに、40℃にて1時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮して、緑色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[イソヘキサン中、5%酢酸エチル]、橙色の油状物質として表題化合物を得た(923mg、73%)。
m/z(ES)550([M+H])。
説明18a及び18b
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(255g、0.745mol)、アクリル酸tert−ブチル(470ml)、トリエチルアミン(150ml)及び1,4−ジオキサン(1L)の混合物を還流しながら15時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を飽和NaHCO水溶液(1L)に注ぎ込み、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液に抽出した(3×500ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(750g、イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−20%)、黄色−橙色泡状物質として、(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オンと(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オンとの2:1の混合物を得た(205g、70%)。この異性体をシリカゲルで分離し(イソヘキサン:ジエチルエーテル)、イソヘキサン:ジエチルエーテルから結晶化させ、黄色の菱面晶を得た。
説明18a:(1R,5S,6R)−異性体:
Figure 2006508070
説明18b:(1R,5S,6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明19a及び19b
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明18;26g、66mol)、10%活性炭担持パラジウム(3.5g、3.3mmol)、酢酸エチル(50ml)及びメタノール(100ml)の混合物を水素雰囲気中(1atm)、室温にて1時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン(500ml)で処理し、CeliteTMのパッドを通して濾過した。その濾過ケーキをジクロロメタンでよく洗い、濾過物を濃縮して固体として表題化合物を得た(26g、100%)。異性体をシリカゲル(イソヘキサン:酢酸エチル)で分離し、アセトン:イソヘキサンから結晶化させて、無色結晶として純粋なケトンを得た。
説明19a−(6R)−異性体:
Figure 2006508070
説明19b−(6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明20
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
室温にて、メタノール(700ml)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明19a;76g、0.23mol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.7g、0.23mol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、水で反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
Figure 2006508070
説明21a及び21b
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール;及び(1R,2S,5S,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明19b;750mg、1.91mmol)をTHF(5ml)に溶解し、メタノール(25ml)を添加した。その混合物を+5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(184mg、4.8mmol)で処理した。その反応混合物を45分間撹拌し、飽和NHCl(10ml)水溶液で反応を停止させ、真空中で濃縮した。水性の残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮し、ジアステレオ異性体の10:1混合物として未精製の生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−30%)、表題化合物の(1R,2R,5S,6S)−異性体(710mg、92%)と、(1R,2S,5S,6S)−異性体(59mg、8%)とを得た。
説明21a−(1R,2R,5S,6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明21b−(1R,2S,5S,6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明22
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明21a;670mg、1.1mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(1ml、5.45mmol)の撹拌混合液に、水素化ナトリウム(60%油性、110mg、2.75mmol)を添加した。この反応混合物を20時間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−5%)、表題化合物を得た(826mg、78%)。
Figure 2006508070
説明23a、23b、23c及び23d
(1R,5S,6RS)−6−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン;及び(1R,5R,6RS)−7−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
トルエン(250ml)中の3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジン(15g、116mmol)の懸濁液を還流温度で30分間加熱した。臭化アリル(30ml)を添加して、その反応混合物を還流しながら20時間加熱し、氷浴により冷却した。固体を濾過し、エーテルで2回洗って、未精製の3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(プロプ−2−エニル)−ピリジニウムブロミドを得て、これをアクリロニトリル(100ml)、トリエチルアミン(15ml)及び1,4−ジオキサン(200ml)での処理に使用し、還流しながら28時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物を飽和NaHCO水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮し、(6R):(6S):(7R):(7S)=7:8:1:5の比率の位置及び立体異性体の未精製混合物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで異性体を分離した(イソヘキサン:酢酸エチル)。
説明23a−(1R,5S,6R)−異性体:
Figure 2006508070
説明23b−(1R,5S,6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明23c−(1R,5S,7S)−異性体:
Figure 2006508070
説明23d−(1R,5S,7R)−異性体:(混合物からの顕著なシグナル)
Figure 2006508070
説明24
(1R,2R,5S,6R)−6−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
−70℃において、THF(20ml)中の(1R,5S,6R)−6−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明23a;1.6g、6mmol)の撹拌溶液に、THF中のK−Selectride(R)の溶液(1M、20ml、20mmol)を滴下添加した。この反応混合物をゆっくりと0℃まで90分間にわたり加熱し、2M NaOH(40ml)とH(35%、10ml)との混合液で慎重に反応を停止させた。この混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタン中に抽出した(3×100ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−4%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(1.1g、68%)。
Figure 2006508070
説明25
(1R,2R,5S,7S)−7−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
−78℃において、THF(7ml)中の(1R,5S,7S)−7−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明23c;295mg、1.11mmol)の撹拌溶液に、THF中のK−Selectride(R)の溶液(1M、6.5ml、6.5mmol)を滴下添加した。この反応混合物をゆっくりと+15℃まで6時間にわたり加熱し、2M NaOH(8ml)とH(35%、2ml)との混合液で慎重に反応を停止させた。この混合物を20分間撹拌した。この混合物を飽和NaSO水溶液で処理し、ジクロロメタンに抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(50mg、17%)。
Figure 2006508070
説明26
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(4−クロロブト−2−イニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
60℃において、ジメチルホルムアミド(4ml)中の(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;400mg、0.93mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(2ml)中の1,4−ジクロロブチン(0.23ml、2.33mmol)及び炭酸カリウム(386mg、2.79mmol)に添加した。この反応混合物をN下で、60℃にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮して褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[ジクロロメタン中に2.5%−7.5%メタノール]褐色の油状物質として表題化合物を得た。
m/z(ES)516/518([M+H])。
説明27
(1R,2R,5R)−8−(4−アジドブト−2−イニル)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(4−クロロブト−2−イニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明26;254mg、0.49mmol)及びアジ化ナトリウム(35mg、0.54mmol)を室温にて、ジメチルホルムアミド(3ml)中で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出して(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、橙色の油状物質として表題化合物を得た。
m/z(ES)523([M+H])。
説明28a及び28b
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヨードエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヨードエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例127;398mg、0.61mmol)を、トリフェニルホスフィン(241mg、0.92mmol)、イミダゾール(63mg、0.92mmol)及びヨウ素(234mg、0.92mmol)で処理した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ヘキサンで溶出した。白色固体として表題化合物を単離した(306mg、66%)。
m/z(ES)760([M+H])。
説明29
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(20g、58.3mmol)、アクリロニトリル(50ml、755mmol)及びトリエチルアミン(20ml、143mmol)を混合し、1,4−ジオキサン(150ml)中で、還流しながら20時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、25、35及び45%のジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物を回収した(4.4g、24%)。
Figure 2006508070
説明30
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
メタノール(100ml)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明29;7.1g、22.6mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(20%)(700mg)を添加した。その混合物をParrTM装置に移し、45psiで20分間、水素添加した。CeliteTMを通してこの混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮し、表題化合物を回収した(6.9g、96%)。
Figure 2006508070
説明31
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明30;6.9g、21.8mmol)にメタノール(100ml)及びTHF(30ml)の混合液を吸収させた。この懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ濾過して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、35%及び50%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得た(4.8g、70%)。
Figure 2006508070
説明32
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(30ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明31;3g、9.4mmol)、トリエチルアミン(2g、20mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.6mmol)の氷冷溶液に、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(2.76g、10mmol)を滴下添加した。その混合物を室温にて20時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、その後、酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥(MgSO)させ濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、10及び20%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、表題化合物を得た(4.87g、93%)。
Figure 2006508070
説明33a及び33b
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
アジ化ナトリウム(1g、14.9mmol)、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明32、2.76g、4.95mmol)及び塩化アンモニウム(0.8g、14.9mmol)を120℃にて18時間撹拌した。冷却しながら、その混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗い(×3)、その後乾燥(MgSO)させ濾過して濃縮し、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−6−(テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(60%)を得た。これをアセトニトリル(60ml)中に溶解させた。この溶液に対して、炭酸カリウム(1.42g、10mmol)及びヨウ化メチル(1.42g、10mmol)を添加した。30分後、その混合物を真空中で濃縮し、次に、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、10、20及び50%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物:異性体A(1.28g、43%)及び異性体B(0.83g、27%)を得た。
説明33a−(異性体A):
Figure 2006508070
説明33b−(異性体B):
Figure 2006508070
説明34
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
トルエン(20ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明33b;0.83g、1.35mmol)の溶液に、ジメチルビス(シクロペンタジエニル)チタニウム(12ml、トルエン中0.45M溶液)を添加した。この混合物を100℃にて3時間撹拌した。室温になるように冷却しながら、この混合物をジエチルエーテル:イソヘキサンの1:1の100mlに注ぎ込んだ。CeliteTMを通してその混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、10、20及び50%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得た(0.57g、69%)。
Figure 2006508070
説明35
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
説明33aの生成物から、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明34)に対する方法と同類の方法で調製した。
Figure 2006508070
説明36
(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(5g、14.6mmol)、1−フルオロアクリル酸エチル(7g、59mmol)、トリエチルアミン(3ml、21mmol)、ヒドロキノン(50mg)及び1,4−ジオキサン(20ml)の混合物を、還流しながら20時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を飽和NaHCO溶液に注ぎ込み、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い(×3)、乾燥(NaSO)させて濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−20%)、表題化合物を得た(470mg、8.5%)。
Figure 2006508070
説明37
(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明36;795mg、66mol)、10%活性炭担持パラジウム(250mg)、酢酸エチル(5ml)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気中(1atm)で室温にて1時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン(500ml)で処理し、CeliteTMパッドを通して濾過した。その濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
Figure 2006508070
説明38
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
室温にて、(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明37)、THF(2ml)とメタノール(8ml)の撹拌混合液に、水素化ホウ素ナトリウム(100mg、2.6mmol)を添加した。その反応混合物を15分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥(MgSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−25%)、表題化合物を得た。
Figure 2006508070
説明39a及び39b
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(150g、0.44mol)、アクリロニトリル(300ml)、トリエチルアミン(95ml)、ヒドロキノン(125mg)及び1,4−ジオキサン(650ml)の混合物を還流しながら(80℃)68時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を飽和NaHCO水溶液(1L)に注ぎ込み、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液に抽出した(3×500ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮し、(6R):(6S):(7R):(7S)=5:4.2:1:1.9の比率の位置及び立体異性体混合物を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)により異性体を分離した。
説明39a−(1R,5S,6R)−異性体:
Figure 2006508070
説明39b−(1R,5S,6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明40
(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明39b、44g、140mmol)、10%活性炭担持パラジウム(11g、10mmol)、酢酸エチル(200ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)、室温にて1.5時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン(500ml)で処理し、CeliteTMパッドを通して濾過した。CeliteTMケーキをジクロロメタンでよく洗い、固形生成物を溶解した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
Figure 2006508070
説明41
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
メタノール(300ml)中の(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明40)の撹拌氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.8g、47mmol)を添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−20%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(31g)。
Figure 2006508070
説明42
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(100ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明41;31g)、トリエチルアミン(18ml、243mmol)の撹拌溶液に、室温にて30分間にわたり、トリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(23ml、76mmol)を滴下添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した(3×100ml)。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮して、表題化合物を得た。
Figure 2006508070
説明43
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[2−(2−メトキシエトキシメチル)テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明42;43g)、アジ化ナトリウム(27g)、塩酸トリエチルアミン(55g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)の混合物を+130℃にて7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(500ml)で処理し、酢酸エチル中に抽出した(4×200ml)。合わせた有機抽出物を水(3×200ml)及び食塩水で洗った。合わせた水総を酢酸エチルで再び抽出した(2×200ml)。有機相を少量の水(50ml)で洗った。その合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮し、未精製の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(47g)を得て、これを炭酸カリウム(25g)及びアセトニトリル(220ml)と混合し、+70℃まで温め、最後に2−メトキシエトキシメチルクロライド(20ml)で処理した。この反応混合物を15分間撹拌し、室温まで冷却し、その後水(500ml)で処理して、酢酸エチル中に抽出した(3×200ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮し、異性体AとBとの比率がそれぞれ、1:1.5である混合物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで位置異性体を分離した(イソヘキサン:ジエチルエーテル)。
説明43a−(異性体A):
Figure 2006508070
説明43b−(異性体B):
Figure 2006508070
説明44a及び44b
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−78℃にて、THF(50ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明43a;10.7g、19mmol)の撹拌溶液に、10分間にわたり、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(1.6M、14ml、22.4mmol)を滴下添加した。その混合物を5分間撹拌し、THF(40ml)中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(10.4g、33mmol)溶液を10分間にわたり添加した。この反応混合物を−78℃にて1時間撹拌し、食塩水により反応を停止させ、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液中に抽出した。2M NaOH、水、食塩水で有機相を2回洗い、乾燥し(NaSO)濃縮して、1:1のエピ異性体の混合物を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した(イソヘキサン:ジエチルエーテル)。
説明44a−(1R,2R,5S,6S)−異性体:
Figure 2006508070
説明44b−(1R,2R,5S,6R)−異性体:
Figure 2006508070
説明45
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明44a;4.5g、7.7mmol)、エーテル(30ml)中の1M塩酸溶液及びメタノール(50ml)の混合物を室温にて90分間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO水溶液で処理し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 20−80%)、表題化合物を得た(2.5g、70%)。
Figure 2006508070
説明46
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヨードエトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例176;0.2g、0.28mmol)、トリフェニルホスフィン(0.11g、0.415mmol)、イミダゾール(28mg、0.415mmol)及びヨウ素(105mg、0.415mmol)を室温にて18時間撹拌した。この反応混合物を5%チオ硫酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、10及び20%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物、193mg、84%を得た。
Figure 2006508070
説明47
(1R,2R,5R)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
10%炭素担持パラジウム(4g)を水中(25ml)のスラリーとして、エタノール(250ml)中の(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明9;29.3g、100mmol)及び1,4−シクロヘキサジエン(80g、1mol)の溶液に添加した。その混合物を60℃にて6時間加熱した。混合物を室温まで冷却しながら、CeliteTMを通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、5及び10%のメタノール/ジクロロメタン/1%アンモニアで溶出して、表題化合物を回収した(12.2g、60%)。
δ(400MHz,CDCl):7.35−7.20(5H,m),3.70(1H,s),3.69−3.62(1H,m),2.22−1.34(8H,m).
説明48
(1S,2S,5S)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(−)−ジベンゾイル酒石酸塩
熱い酢酸エチル(250ml)中の(1R,2R,5R)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明47;11g、54.2mmol)の溶液に、酢酸エチル(100ml)中の(−)−ジベンゾイル酒石酸(4.85g、13.5mmol)の溶液を滴下添加した。イソプロピルアルコール(500ml)を添加し、混合物を還流しながら1時間加熱した。その混合物を室温までゆっくりと冷却した後、濾過して表題化合物を得た(4.8g、46%、e.e.>99%)。
Figure 2006508070
説明49
(1R,2R,5R)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(+)−ジベンゾイル酒石酸塩
説明48の結晶化から得た母液を10%炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮し、説明48と同様の手法で(+)−ジベンゾイル酒石酸で処理し、表題化合物を得た(4.98g,48%,e.e.>99%)。
説明50
(1R,2R,5R)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,2R,5R)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(+)−ジベンゾイル酒石酸塩(説明49;4.5g、5.9mmol)、ジクロロメタン(100ml)、水(100ml)及び飽和NaHCO水溶液(50ml)の混合物を、室温にて15分間激しく撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した(10×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、表題化合物を得た(2.2g、92%)。
説明51
(1R,2R,5R)−1−フェニル−2−トリエチルシリルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明50;2.2g、10.7mmol)、トリエチルアミン(4ml、28mmol)及びジクロロメタン(20ml)の撹拌溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメテンスルホネート(2.6ml、11.5mmol)を室温にて10分間にわたり滴下添加した。反応混合物を20分間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させた。相分離させた。その水相をジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮し、表題化合物を得た(4.33g)。
Figure 2006508070
説明52
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−2−トリエチルシリルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−1−フェニル−2−トリエチルシリルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明51;100mg、0.315mmol)、臭化ベンジル(0.5ml)、炭酸カリウム(380mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで処理し、水、食塩水で洗い、乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物(107mg、83%)を得た。
Figure 2006508070
説明53
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−2−トリエチルシリルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明52;107mg、0.26mmol)、2M塩酸(3ml)及びメタノール(6ml)の混合物を+55℃にて15分間撹拌し、その後真空中で濃縮して飽和NaHCO水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮し、表題化合物を得た(79mg、96%)。
Figure 2006508070
説明54
(1S,2S,5S)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1S,2S,5S)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(−)−ジベンゾイル酒石酸塩(説明48;614g、0.8mmol)、ジクロロメタン(50ml)、5% NaHCO水溶液(50ml)の混合物を室温にて15分間激しく撹拌した。相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した(5×15ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮し、表題化合物を得た(326mg、定量的)。
説明55
(1S,2S,5S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1S,2S,5S)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明54;326mg、1.6mmol)、トリエチルアミン(0.7ml)及びジクロロメタン(5ml)の撹拌溶液に、室温で30分間にわたり、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメテンスルホネート(0.35ml、1.5mmol)を滴下添加した。その反応混合物を20分間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させた。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮し、表題化合物を得た(592mg)。
Figure 2006508070
説明56
(1S,2S,5S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1S,2S,5S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明55;237mg)、臭化アリル(0.4ml)、炭酸カリウム(230mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を室温にて2時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルで処理し、水及び食塩水で洗った後、乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−25%)残渣を精製し、表題化合物(230mg、98% 2段階)を得た。
Figure 2006508070
説明57
(1S,2S,5S)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1S,2S,5S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明56;230mg、0.64mmol)、2M塩酸(3ml)及びメタノール(6ml)の混合物を+55℃にて5日間にわたり撹拌し、その後真空中で濃縮して、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させた。その混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア)で残渣を精製し、表題化合物(116mg、74%)を得た。
Figure 2006508070
説明58
N−[(R,S)−α−(2−フリル)ベンジル]−1(S)−フェニルエチルアミン
2−ベンゾイルフラン(9.98g、58.0mmol)、1(S)−フェニルエチルアミン(9.0ml、70mmol)及びチタニウム(IV)イソプロポキシド(25ml、85mmol)の混合物を、80℃にて2時間撹拌した。その混合物を室温まで温度を下げ、メタノール(300ml)で希釈して、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.63g、69.5mmol)を分割して添加し、冷却槽から引き上げ、その混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、その残渣を水(90ml)で練和し、固体を得た。メタノール(450ml)で希釈し、濾過して濾過ケーキをメタノールで洗った。濾過液を蒸発させ、水(200ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×100ml)。合わせた抽出物を乾燥(MgSO)し、蒸発させて、黄色油状物質として表題化合物を得た(15.30g、95%)。
m/z(ES)278([M+H])、156(100%)。
説明59
1−(1(S)−フェニルエチル)−3−オキシ−2−フェニルピリジニウムベタイン
THF(80ml)中のN−[(R,S)−α−(2−フリル)ベンジル]−1(S)−フェニルエチルアミン(説明58;10.67g、38.5mmol)の溶液を水(40ml)で希釈し、2℃まで冷却した。5分間にわたり臭素(2.2ml、43mmol)を滴下添加し、得られた混合物を0℃にて20分間撹拌した。冷却槽を取り去り、その混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム(200ml)水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。合わせた抽出物を乾燥(MgSO)させ、少量になるまで濃縮し、酢酸エチルを添加した。その混合物を蒸発させて、得られた固体を酢酸エチル(20ml)で練和し、得られた固体を吸引下で回収して、酢酸エチルで洗って、真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(3.13g、30%)。酢酸エチルの濾過液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の5−20%のメタノールにより溶出を行うことによって精製し、酢酸エチルから結晶化させて、さらに表題化合物を得た(1.37g、22%)。
Figure 2006508070
説明60
(1S,5R,6S,9S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
トルエン(100ml)中の、1−(1(S)−フェニルエチル)−3−オキシ−2−フェニルピリジニウムベタイン(説明59;1.49g、5.41mmol)、アクリル酸tert−ブチル(16ml、0.11mol)及びヒドロキノン(21.5mg、0.20mmol)の混合物を95℃にて4日間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/イソヘキサンの2:1混合液、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中の5% ジエチルエーテルで溶出し、表題化合物を得た(0.463g、21%)。クロマトグラフィーから得られた未精製分画のイソヘキサン再結晶化により、さらなる生成物が得られた(0.300g、14%)。
m/z(ES)404([M+H])。
説明61
(1S,5R,6S,9S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
酢酸エチル(75ml)中の(1S,5R,6S,9S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明60;0.754g、1.87mmol)の溶液に、5%炭素担持パラジウム(79.8mg)を添加し、ParrTM装置で2時間、混合物に水素添加した(30psi ma×)。濾過及び蒸発により黄白色(off−white)固体として表題化合物が得られた(0.76g、100%)。
m/z(ES)406([M+H])。
説明62
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヨード)エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(60ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ)エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例185;3.00g、4.52mmol)、トリフェニルホスフィン(1.78g、6.79mmol)及びイミダゾール(0.46g、6.76mmol)の溶液に、ヨウ素(1.72g、6.78mmol)を添加した。この混合物を室温にて45分間撹拌し、イソヘキサン(60ml)で希釈して濾過した。濾過液を蒸発させ、残渣を10%酢酸エチル/イソヘキサンに溶解し、シリカで処理した。この混合物を濾過し、10%酢酸エチル/イソヘキサンでシリカを洗った。この濾過液を蒸発させ、白色固体として表題化合物を得た(3.07g、88%)。
m/z(ES)774([M+H])。
(実施例1)
(1R,2R,5S,6R,8S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、無水THF(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明4;1.08g、2.5mmol)、18−クラウン−6(132g、0.5mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(1.5ml、7.8mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(182mg、60%油性、4.55mmol)を添加した。反応混合物を4日間撹拌し、食塩水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−30%)で残渣を精製し、固体として表題化合物を得た(1.36g,83%)。
m/z(ES)661[M+H]
(実施例2)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R,8S)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例1;450mg、0.68mmol)、5%活性炭担持パラジウム(1g、0.47mmol)及びエタノール(20ml)の混合物を、+65℃にて8時間、水素雰囲気下(1atm)で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(233mg、60%)。エーテル性HClで処理して表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)430[M+H]。
(実施例3)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例2;233mg、0.41mmol)、オルトリン酸水素二ナトリウム(420mg)、THF(1ml)及びメタノール(4ml)の撹拌混合液に、10%ナトリウムアマルガム(400mg)を2回に分けて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、食塩水で反応を停止させ、慎重にデカントし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物の遊離塩基を得た(30mg)(部分的に脱フッ素化された生成物が混入)。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)430[M+H]
(実施例4)
(1R,2S,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2S,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン(説明6;390g、0.59mol)、10%活性炭担持パラジウム(473mg)及びエタノール(25ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)、+70℃にて2時間攪拌し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(250mg、74%)。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン−エーテルから再結晶化させた。
m/z(ES)430[M+H]。
(実施例5a及び5b)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明7;595mg、0.88mmol)を、トルエン中のジメチルビス(シクロペンタジエニル)チタニウムの溶液(0.2M、40ml)で処理した。反応混合物を90℃にて暗所で40時間撹拌した。混合物を40℃まで冷却し、固形のNaCO(2.7g)を添加し、次にメタノールと水との混合液(9:1、20ml)を添加した。混合物を2時間撹拌し、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−35%、0.5%トリエチルアミン含有)で残渣を精製し、(1R,2R,5S,6R)−2−{1[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンと(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンとの1.3:1の混合物を得た(556mg)。
未精製混合物(200mg)をI−プロパノール(5ml)、酢酸エチル(5ml)及び10%活性炭担持パラジウム(450mg)で処理し、水素雰囲気下(1atm)、50℃にて20時間撹拌した。室温まで冷却した後、CeliteTMパッドに通してその混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(各20mg)。エーテル性HClで処理して(1S)−異性体の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン:イソヘキサンから再結晶させた。
実施例5a−(1S)異性体(塩酸塩):
Figure 2006508070
実施例5b−(1R)異性体(遊離塩基):
Figure 2006508070
(実施例6a及び6b)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−15℃にて、THF(7ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{1[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンと(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンとの1.3:1の混合物(実施例5の調製過程で得られた中間生成物;356mg)の撹拌溶液に、THF中のボラン−THF複合体溶液(1M、3ml)を滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、その後一晩撹拌した。氷浴を用いて冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(2M、6ml)及び過酸化水素水(1.5ml)の混合液をその混合物に滴下添加した。氷浴を取り去り、反応混合物を室温にて30分間撹拌し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(60ml)で処理した。その混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(各100mg)。
実施例6a−(1R)異性体:
Figure 2006508070
実施例6b−(1S)異性体:
Figure 2006508070
(実施例7)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例6a;100mg、0.143mmol)、10%活性炭担持パラジウム(300mg)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)、65℃にて6時間撹拌した。室温まで冷却した後、CeliteTMパッドに通して混合物を濾過し濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(58mg、67%)。エーテル性HClで処理することにより表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)600[M+H]
(実施例8)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルオキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例6b;99mg、0.14mmol)、10%活性炭担持パラジウム(300mg)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で、65℃にて6時間撹拌した。室温まで冷却した後、CeliteTMパッドに通して混合物を濾過し濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(65mg)。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン:イソヘキサンから再結晶化させた。
m/z(ES)600[M+H]
(実施例9a及び9b)
(1R,2R,5R)−2−{1−(S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルオキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5R)−2−{1−(R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルオキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明9;821mg、1.54mmol)をトルエン中のジメチルビス(シクロペンタジエニル)チタニウム溶液(0.2M、30ml)で処理した。反応混合物を暗所で82℃にて2.5時間撹拌した。混合物を40℃まで冷却し、固形のNaCO(2g)を添加し、次にメタノールと水との混合液(9:1、20ml)を添加した。混合物を40℃にて1時間撹拌し、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−35%、0.5%トリエチルアミン含有)で残渣を精製し、(1R,2R,5S,6R)−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンと(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンとの10:1混合物を得た。この未精製混合物の2/5をl−プロパノール(8ml)、酢酸エチル(8ml)及び10%活性炭担持パラジウム(340mg)で処理し、水素雰囲気下(1atm)、室温にて12時間撹拌した。混合物をCeliteTMパッドに通して濾過し、濃縮して、表題化合物の7:1(S:R)混合物を得た。この異性体を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール)で分離し、塩酸塩に変換した。
実施例9a−(S)異性体(HCl塩):
Figure 2006508070
実施例9b−(R)異性体(HCl塩):
Figure 2006508070
(実施例10a及び10b)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{(1RS)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−25℃にて、THF(7ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例9の調製由来)の撹拌溶液に、THF中のボラン−THF複合体の溶液(1M、4ml)を滴下添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め(6時間)、その後一晩撹拌した。氷浴を用いて冷却した後、上記混合物に対して、水酸化ナトリウム水溶液(2M、6ml)及び過酸化水素水(1.5ml)の混合液を滴下添加した。氷浴を取り去り、反応混合物を室温にて30分間撹拌し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(60ml)で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した(3×25ml)。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル、0−80%)で残渣を精製し、表題化合物の(1R)異性体(183mg)と表題化合物の1S)異性体(202mg)とを得た。
実施例10a−(1R)異性体:
Figure 2006508070
実施例10b−(1S)異性体:
Figure 2006508070
(実施例11)
(1R,2R,5R)−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−1−フェニルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例10a;106mg、0.192mmol)、10%活性炭担持パラジウム(330mg)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)、65℃にて1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、CeliteTMパッドに通して混合物を濾過し濃縮して、油状物質として表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン:ジエチルエーテルから再結晶化させた。
m/z(ES)460[M+H]
(実施例12)
(1R,2R,5R)−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例10b;100mg、0.18mmol)、10%活性炭担持パラジウム(350mg)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気中(1atm)、65℃にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、CeliteTMパッドに通して混合物を濾過し濃縮して、油状物質として表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン:イソヘキサンから再結晶化させた。
m/z(ES)460[M+H]
(実施例13)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
0℃にて、THF(2ml)の溶液中で、(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明9;151mg、0.52mmol)を水素化ナトリウム(41mg、60%油性、1.03mmol)で処理し、室温まで温めた。混合物を0℃まで再び冷却し、2,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(0.24ml、1.30mmol)を添加し、混合物を50℃まで2日間加熱した。さらに臭化ベンジルを1.30mmol添加し、混合物を50℃にて、2日間さらに加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル(×3)で抽出し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中の25%酢酸エチル]により精製して表題化合物を得た。
(実施例14)
(1R,2R,5R)−2−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例13;321mg、0.62mmol)を酢酸エチル(5ml)及び氷酢酸(1ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(50mg)を添加した。混合物に対して、40psiで一晩水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し真空中で濃縮した。油状物質を塩基性化し(1N 水酸化ナトリウム)、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮して黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、10%メタノール]により精製して、表題化合物の遊離塩基を得た。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の1N塩化水素を1等量添加して塩酸塩を調製し、固体を濾取し、60℃にて真空中で乾燥させた。
m/z(ES)430([M+H])。
(実施例15)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明9;348mg、1.19mmol)をTHFに溶解し、水素化ナトリウム(71mg、60%油性、1.79mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ臭化ベンジルを添加し、反応混合物を50℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中5%−15%酢酸エチル]により精製して、表題化合物を得た(205mg、35%)。
m/z(ES)498([M+H])。
(実施例16)
(1R,2R,5R)−2−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ)フェニルメトキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ)フェニルメトキシ]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例15;205mg、0.41mmol)を酢酸エチル(5ml)及び氷酢酸(1ml)に溶解し、Nで5分間脱気した。10%水酸化パラジウム(30mg)を添加し、混合物に対して50psiで一晩水素添加を行った。反応混合物を濾過し、メタノールで洗い、真空中で濃縮して、透明な油状物質を得た。これを塩基性化(1N水酸化ナトリウム)し、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、透明な油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%−7.5%メタノール]で精製して白色固体を得、それをジエチルエーテルで練和し、濾取して、60℃にて真空中で乾燥させ表題化合物を得た(20mg、12%)。
m/z(ES)408([M+H]
(実施例17)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(320mg、60%油性、7.98mmol)をイソヘキサンで洗い(×3)、次にTHF(8ml)及び(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明15;1.24g、3.99mmol)を添加し、室温にて10分間、その混合物を撹拌し、3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジルを添加し、反応混合物を60℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中5%酢酸エチル]により精製して、表題化合物を得た(1.51g、58%)。
m/z(ES)538([M+H]
(実施例18)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例17;1.51g、2.81mmol)を酢酸エチル(20ml)及び氷酢酸(2ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(200mg)を添加し、45psiで一晩水素添加を行った。反応混合物を濾過し、次に真空中で濃縮した。得られた油状物質を塩基性化(4N水酸化ナトリウム)し、その溶液を酢酸エチルで抽出した(×3)。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%メタノール]で精製し、黄色の油状物質を得て、静置して固化させ表題化合物を得た(506mg、40%)。ジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を、表題化合物(31g、0.06mmol)に添加して塩酸塩を調製した。形成された白色固体をジエチルエーテルで練和し、濾過して、60℃にて真空中で乾燥させた(29.8mg、89%)。
m/z(ES)448([M+H]
(実施例19)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例18;268mg、0.60mol)、炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)及びN−ホルミル−2−クロロアセタミドラゾン(138mg、1.02mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)中で混合し、60℃にて45分間加熱した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×2)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。次に未精製化合物をトルエンに溶解し、120℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の泡状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]により精製して、橙色の固体を得た(148mg、47%)。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加して塩酸塩を調製した。生成された固体を練和し、濾取して真空中で60℃にて乾燥させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(108mg、68%)。
m/z(ES)529([M+H]
(実施例20)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−[(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例18;101mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(159mg、1.15mmol)、及び1−メチル−3−クロロメチル−1,2,4トリアゾール(386mg、2.30mmol)をジメチルホルムアミド中で混合し、80℃にて5日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%メタノール]により精製して所望の生成物を得た。ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加して塩酸塩を調製した。その塩をさらにSC×カートリッジを用いてメタノール、次にメタノール中のアンモニアで溶出して精製した。アンモニアの洗液を回収し、真空中で濃縮してジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加して塩酸塩を調製した。形成された固体を濾過し、60℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た。
m/z(ES)544([M+H])。
(実施例21a及び21b)
(1R,2R,SR)−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5R)−2−{(1S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[1−3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明17;923mg,1.68mmol)を酢酸エチル(20ml)及び氷酢酸(2ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(100mg)を添加した。反応混合物に対して室温にて40psiで一晩水素添加を行った。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、塩基性化(4N水酸化ナトリウム)し、酢酸エチルで抽出して(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、橙色の油状物質を得た。2種類の異性体の混合物を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製して不必要な異性体を得た後、ローバークロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%メタノール]で精製して所望する異性体を得た。
ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加して、1(R)−異性体(200mg)及び(1S)−異性体(25mg)の遊離塩基を塩酸塩に調製した。固体を濾過し、真空中で60℃にて乾燥させた(60mg)。
実施例21a−(1R)異性体(HCl塩):
Figure 2006508070
実施例21b−(1S)異性体(HCl塩):
Figure 2006508070
(実施例22)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明22;826mg、1.33mmol)、10%活性炭担持パラジウム(470mg、0.44mmol)、酢酸エチル(10ml)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た(500g、71%)。
Figure 2006508070
(実施例23)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−メトキシカルボニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例22;50mg、0.094mmol)、メタノール(0.3ml)及びジエチルエーテル中の1M HClの混合物を室温にて10日間撹拌し、還流しながら5時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
m/z(ES)488[M+H]
(実施例24)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
THF(50ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明20;5.8g、14.7mmol)及び18−クラウン−6(5.3g、20mmol)の溶液を、氷浴で冷却しているTHF(10ml)中の水素化ナトリウム(60%油性、800mg、THFで2回洗浄)の撹拌懸濁液に添加した。その混合物を5分間撹拌し、シリンジを用いて3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(1ml、5.45mmol)を添加した。反応混合物を6日間撹拌し、飽和NHCl水溶液に注ぎ込み、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液に抽出した(3×100ml)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(4.92g、54%)。
Figure 2006508070
(実施例25)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例24;240mg、0.39mmol)、10%活性炭担持パラジウム(470mg、0.40mmol)、エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて1時間撹拌し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−25%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(135g、66%)。
m/z(ES)530[M+H]
(実施例26)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−メトキシカルボニル−1−フェニル−8−アザビシクロ{3.2.1}オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;44mg,0.08mmol)、メタノール(0.1ml)、ジクロロメタン(0.6ml)及びジエチルエーテル(1ml)中の1M HClの混合物を室温に3週間維持した。その混合物を濃縮して白色固体として表題化合物を得た。
m/z(ES)488[M+H]
(実施例27)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;20mg、0.04mmol)、ジクロロメタン(1ml)及びジエチルエーテル(0.5ml)中の1M HClの混合物を室温に2週間維持した。白色固体を濾取し、ジクロロメタン:ジエチルエーテルの1:1混合液で洗い、表題化合物を得た(11mg)。
m/z(ES)474[M+H]
(実施例28)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ヒドロキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、ジクロロメタン(2ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;100mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン中のDIBAL−H溶液(1M、1.3ml、1.3mmol)を滴下添加した。その混合物を45分間撹拌し、次にジクロロメタン(25ml)で抽出し、少量の飽和NaSO水溶液で反応を停止させ、さらに1時間撹拌した。CeliteTMパッドに通して混合物を濾過し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を得た(85mg、96%)。
Figure 2006508070
(実施例29)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ヒドロキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ヒドロキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例28;85mg、0.15mmol)、10%活性炭担持パラジウム(125mg、0.12mmol)、エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製し、酢酸エチル:イソヘキサンから再結晶させた。
m/z(ES)460[M+H]
(実施例30)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
THF中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ヒドロキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例28;100mg、0.18mmol)、15−クラウン−5(80mg、0.36mmol)及び水素化ナトリウム(油中60%分散;22mg、0.55mmol)を3−クロロメチル−1−メチル−1,2,4−トリアゾール塩酸塩で処理し、60℃にて18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、50−75%酢酸エチル/ヘキサンで抽出して残渣を精製し、透明な油状物質を得た(75mg、64%)。このN−ベンジル化合物(75mg、0.12mmol)、5%炭素担持パラジウム(40mg)、メタノール(10ml)及び2N塩酸(0.5ml)に対して、ParrTM装置を用いて36時間水素添加を行った。混合物を濾過して真空中で濃縮した。その残渣をジクロロメタンに入れ、水で洗った。有機物を分離し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。エーテル性塩化水素で残渣を処理し、得られた塩をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物を得た(38mg、56%)。
m/z(ES)555([M+H])。
同様の方法で次の4種類の化合物を調製した。
(実施例31)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−メトキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)474([M+H]
(実施例32)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(N,N−ジメチルアセトアミドイルオキシメチル)メトキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)545([M+H]
(実施例33)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−ヒドロキシプロピルオキシメチル)メトキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)518([M+H])。
(実施例34)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メトキシプロピルオキシメチル)メトキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)532([M+H])。
(実施例35)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、THF(4ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;73mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム(3M、1ml、3mmol)の溶液を添加した。その混合物を20時間撹拌し、さらに臭化メチルマグネシウム(1ml)を添加した。8時間後、飽和NHCl水溶液(15ml)及び25%アンモニア水溶液(15ml)により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−20%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(56mg、82%)。
Figure 2006508070
(実施例36)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例35;56mg、0.10mmol)、10%活性炭担持パラジウム(200mg、0.2mmol)、エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、酢酸エチル:イソヘキサンから再結晶化させた。
m/z(ES)530[M+H]
(実施例37)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;340mg、0.55mmol)、ジクロロメタン(8ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)の混合物を室温にて24時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(2.5ml)で処理し、続いてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(204mg、2.1mmol)、トリエチルアミン(0.7ml、5mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(450mg、2.35mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(26mg、0.21mmol)で処理した。その混合物を6時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(260mg、78%)。
Figure 2006508070
(実施例38)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例37;420mg、0.69mol)、10%活性炭担持パラジウム(375mg、0.35mmol)、エタノール(25ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製し、酢酸エチルから再結晶化させた。
m/z(ES)517[M+H]
(実施例39)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルカルボニロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
−78℃にて、THF(8ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(実施例38;310mg、0.56mmol)の撹拌懸濁液に、フェニルリチウム(シクロヘキサンエーテル中、1.8M、1.5ml、2.7mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃にて3時間撹拌し、冷水浴を取り除いた。混合物を室温にて10分間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。アミンをエーテル性HClで処理して塩酸塩を調製し、酢酸エチル:ジエチルエーテルから再結晶化させた。
m/z(ES)534[M+H]
(実施例40a及び40b)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−[(RS)−1−フェニルヒドロキシメチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−78℃にて、ジクロロメタン(5ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;750mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン中のDIBAL−Hの溶液(1M、4ml、4mmol)を滴下添加した。−78℃にて反応混合物を20分間撹拌し、酢酸エチル(0.5ml)、次いでジクロロメタン(30ml)及び水数滴を加えて反応を停止させた。混合物を室温まで温め、固体のNaSOとともに1時間撹拌した。CeliteTMパッドに通して混合物を濾過した。濾過液を濃縮して未精製のアルデヒド(553mg)を得て、これを精製せずに次のステップで使用した。+5℃にて、THF中のアルデヒド(184mg)の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中の臭化フェニルマグネシウム溶液(3M、0.5ml、1.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌し、飽和NHCl水溶液(15ml)及び25%アンモニア水溶液(15ml)で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−20%)で残渣を精製し、エピメリックなアルコールの1.4:1混合物を得て、分取TLCにより分離した。アミンをエーテル性HClで処理して塩酸塩を調製した。
実施例40a−6−[(S)−1−フェニルヒドロキシメチル]−エピマー(塩酸塩):−
Figure 2006508070
実施例40b−6−[(R)−1−フェニルヒドロキシメチル]−エピマー(塩酸塩):−
Figure 2006508070
(実施例41)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オン
−75℃にてTHF(10ml)中の(1R,2R,5S,6R,8S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例1;340mg、0.51mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中、1.5M、0.45ml、0.67mmol)の溶液を滴下添加した。−75℃から−60℃にて反応混合物を15分間撹拌し、酸素ガスを15分間通した。反応混合物を0℃まで加温し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し(イソヘキサン:ジエチルエーテル 0−100%)、表題化合物(53mg、20%)及び出発化合物(250mg、73%)を得た。
Figure 2006508070
(実施例42)
(1R,2R,5S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オン
(1R,2R,5S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オン(実施例41;53mg、0.1mmol)、5%活性炭担持パラジウム(230mg、0.11mmol)エタノール(10ml)の混合物を、水素雰囲気下(1atm)で室温にて45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン:ジエチルエーテルから再結晶化させた。
m/z(ES)444[M+H]
(実施例43)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オール
+5℃にて、メタノール(3ml)中の(1R,2R,5S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オン(実施例41;50mg、0.09mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(55mg、1.44mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル 10−45%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(35mg、70%)。
Figure 2006508070
(実施例44)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オール
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オール(実施例43;35mg、0.065mol)、5%活性炭担持パラジウム(150mg、0.07mmol)エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製し、イソヘキサン:ジエチルエーテルから再結晶化させた。
m/z(ES)446[M+H]
(実施例45)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−メトキシ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オール(実施例43;22mg、0.041mmol)、ヨウ化メチル(0.5ml)、水素化ナトリウム(40mg,1mmol)及びTHF(2ml)の混合物を室温で24時間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。シリカゲルの分取TLC(イソヘキサン:ジエチルエーテル 30%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(17mg、75%)。
Figure 2006508070
(実施例46)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−メトキシ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−メトキシ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例45;17mg、0.031mmol)、5%活性炭担持パラジウム(106mg、0.05mmol)エタノール(10ml)の混合物を、水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
Figure 2006508070
(実施例47)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ホルミル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、ジクロロメタン(6ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−[{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}メトキシ]−6−ヒドロキシメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例29;1.38g、2.5mmol)を、Dess−Martin ペルヨージナン(1.07g、2.5mmol)で処理し、1時間撹拌した。混合物を5%亜硫酸水素ナトリウム (50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)で処理し、5分間撹拌した。有機物を回収し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO)させて、真空中で濃縮し、黄色の泡状物質として表題化合物を得た(1.24g、91%)。
m/z(ES)566([M+H0])。
(実施例48)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−((1−メチルピロリド−2オン−5−イル)メチル)アミノメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
ジクロロエタン中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ホルミル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例47のベンジル誘導体;125mg、0.23mmol)及び5−アミノメチル−1−メチルピロリジン−2−オン(93mg、0.46mmol)を15分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97mg、0.46mmol)で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させて、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。透明な油状物質として表題化合物を単離し、既に述べたようにして脱ベンジル化した。
m/z(ES)570([M+H])。
同様の方法で次の4種類の化合物を調製した。
(実施例49)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−(3−メトキシ)プロピル)アミノメチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)531([M+H])。
(実施例50)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−モルホリニル)メチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)529([M+H])。
(実施例51)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(ピペリジン−3−オン−1−イル)メチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)542([M+H]
(実施例52)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[(3−メチル−3−エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]メチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
m/z(ES)613([M+H])。
(実施例53)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例24;3.37g、5.43mmol)、トリフルオロ酢酸(4ml)及びジクロロメタン(6ml)の混合物を還流しながら4.5時間撹拌し、次に真空中で濃縮して未精製表題化合物を得て、それをジクロロメタンから結晶化させた。
Figure 2006508070
(実施例54)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ヒドロキシ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
窒素下で、無水エーテル(5ml)中のトリフェニルチオアンチモネートを、無水エーテル(5ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸(実施例53の遊離塩基)及びN−ヒドロキシ−4−メチルチアゾリンジオンから(Joumal of Organic Chemistry,1993,58,2468−2477,Overmanら、で公表されている方法により)調製したエステルで処理し、5分間撹拌した。次にフラスコを大気中に開放し、3時間撹拌した。混合物をCeliteTMのプラグに通し、濾過液を10%炭酸カリウム溶液で洗った。有機層を回収し、水層をエーテルで洗った。合わせた有機物を乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、0−5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製し、透明な油状物質、153mg、77%を得た。上記で述べた方法で脱ベンジル化し、続いてジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を得た。
m/z(ES)446([M+H])。
(実施例55)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、THF(5ml)中の(1R,2R,5S,6R)−6−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明24;400mg、1.49mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(1ml、5.45mmol)及び18−クラウン−6(87mg、0.33mmol)の撹拌混合物に水素化ナトリウム(60%油性、100mg、2.5mmol)を添加した。反応混合物を22時間撹拌し、水で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(530mg、72%)。
Figure 2006508070
(実施例56)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、ジクロロメタン(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例55;500mg、1.01mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(465mg、3.0mmol)の撹拌混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64mg、0.055mmol)を添加した。反応混合物を30−35℃にて90分間撹拌し、2M NaOH水溶液(10ml)で処理した。その混合物を5分間撹拌し、水(30ml)で希釈してジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 10−40%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(392mg、85%)。エーテル性HClで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)455[M+H]
(実施例57)
(1R,2R,5S,7S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−7−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、THF(4ml)中の(1R,2R,5S,7S)−7−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明25;50mg、0.18mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(0.6ml、3.27mmol)及び18−クラウン−6(38mg、0.14mmol)の撹拌混合液に、水素化ナトリウム(60%油性、28mg、0.7mmol)を添加した。反応混合物を20時間撹拌し、食塩水で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(68mg、74%)。
Figure 2006508070
(実施例58)
(1R,2R,5S,7S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−7−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、ジクロロメタン(3ml)中の(1R,2R,5S,7S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−7−シアノ−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例57;68mg、0.14mmol)、1,3−ジメチル−バルビツール酸(70mg、0.5mmol)の撹拌混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg,0.011mmol)を添加した。反応混合物を30−35℃にて1時間撹拌し、2M NaOH水溶液(5ml)で処理した。その混合物を5分間撹拌し、水(30ml)で希釈し、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を得た(37mg、60%)。エーテル性HClで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)455[M+H]
(実施例59)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
0℃にて、THF(25ml)中の(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明9;1.69g、3.90mmol)を水素化ナトリウム(217mg、9.02mmol)で処理し、室温まで温めた。混合物を再び0℃まで冷却し、次に3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジルを添加して、混合物を50℃まで一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×2)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中、5%酢酸エチル]により精製して、黄色の油状物質として表題化合物を得た(1.43g、61%)。
m/z(ES)520([M+H])。
(実施例60)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例59;1.21g、2.33mmol)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(0.13mg)を添加した。氷酢酸(2ml)を添加し、混合物に対して室温にて40psiで一晩水素添加を行った。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。黄色の油状物質を塩基性化し(飽和炭酸水素ナトリウム水溶液)、その溶液をジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%−15%メタノール]で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た(0.80g、80%)。
m/z(ES)430([M+H])。
(実施例61)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−メチル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;117mg、0.27mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、炭酸カリウム(149mg、1.08mmol)及びヨウ化メチル(0.02ml、0.32mmol)を添加して、混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×2)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%−10%メタノール]により精製して、黄色の油状物質を得た。その油状物質をジエチルエーテル(2ml)に溶解し、ジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加し、黄色の固体として表題化合物を得て、それを濾過して、真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)444([M+H])。
(実施例62)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−[(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;202mg、0.47mmol)、N−ホルミル−2−クロロアセタミドラゾン(82mg、0.82mmol)及び炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)中、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。未精製油状物質をトルエンに溶解し、120℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出して(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。褐色の油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、橙色の油状物質を得たが、これをジエチルエーテルで練和するとクリーム色の泡状物質となった。この泡状物質をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加して塩酸塩を得て、これを真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)511([M+H])。
(実施例63)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−[(1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;180mg、0.42mmol)、N−メトキシカルボニル−2−クロロアセタミドラゾン(122mg、0.74mmol)、及び炭酸カリウムをジメチルホルムアミド(2ml)中、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を水に注いだ後、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。未精製の油状物質をトルエンに溶解し、120℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の固体を得た。これをローバークロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、黄色の固体を得た。その固体をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素1等量を添加して塩酸塩を得、これを濾取して、真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)527([M+H])。
(実施例64)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(2−ブロモアセチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;162mg、0.38mmol)をTHF(3ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.059ml、0.42mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却した後、臭化ブロモアセチル(0.037ml、0.42mmol)を添加し、混合物を室温まで温めた。さらに、トリエチルアミンの1.1等量(0.059ml)、及び臭化ブロモアセチル(0.037ml)を添加し、反応混合物を室温にて15分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させて、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
Figure 2006508070
(実施例65)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−(ピロリジン−1−イル)アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
THF(2ml)中で、(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(2−ブロモアセチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例64;143mg、0.26mmol)を、ピロリジン(0.024ml、0.29mmol)及びトリエチルアミン(0.040ml、0.29mmol)とともに4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、10%メタノール]で精製し、褐色の油状物質を得たが、これをジエチルエーテル中で練和すると薄茶色の固体となった。この固体をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の1N塩化水素の1等量を添加して塩酸塩を得て、これを濾取し、真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)541([M+H])。
(実施例66)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−[5−ジメチルアミノメチル−(1,2,3,トリアゾ−4−イル)メチル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
1,4−ジオキサン(3ml)中の(1R,2R,5R)−8−(4−アジドブト−2−イニル)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明27;256mg、0.54mmol)に、ジメチルアミンの過剰量を添加した。密封した試験管中で、反応混合物を80℃にて3時間加熱し、その後、反応物を冷却し真空中で濃縮して褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%−20%メタノール]により精製して褐色の固体を得た。その固体をジエチルエーテル中で練和し、ジエチルエーテル中の塩化水素(1N)の1等量を添加して塩酸塩を調製した。固体を濾取して真空中で60℃にて乾燥させた(65mg、20%)。
m/z(ES)568([M+H])。
(実施例67)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;345mg、0.80mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、炭酸カリウム(331mg、2.40mmol)を添加した。これを室温にて5分間撹拌し、次に2−ブロモエタノール(0.086ml、1.21mmol)を添加し、反応混合物を60℃にて5日間加熱した。生成物に変換された開始物質は少量だけだったので、さらに2−ブロモエタノールを25等量(1.42ml、20mmol)添加し、温度を一晩80℃まで上昇させた。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中、5%−20%酢酸エチル]により精製し、黄色の油状物質を得て、ジエチルエーテル中の塩化水素(1N)を1等量添加して塩酸塩を調製した。表題化合物を濾取し、真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)474([M+H])。
(実施例68)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(2−メシルオキシエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例67;173mg、0.37mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.062ml、0.44mmol)を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド(0.029ml、0.37mmol)を添加した。混合物を水とジクロロメタンとの間で抽出し(×3)、有機物を乾燥させ(MgSO)、真空中で濃縮し、透明な油状物質として表題化合物を得た(201mg、100%)。
m/z(ES)492([M+H])。
(実施例69)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−{2−(1,2,4−トリアゾール1−イル)エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
1,2,4−トリアゾール(25mg、0.37mmol)をアセトニトリル(2ml)及び水酸化ナトリウム(44mg、1.11mmol)に溶解した。これを室温にて30分間撹拌し、次にテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩及び(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−8−(2−メシルオキシエチル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例68;201mg、0.37mmol)を添加した。反応物を還流しながら2.5時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して(×3)、乾燥させ(MgSO)、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中5%メタノール]により精製して褐色の油状物質を得て、ジエチルエーテル中の塩化水素(1N)を1等量添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾取して真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)525([M+H])。
(実施例70)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
下、還流しながら、触媒の酢酸ロジウム(5mg)の存在下で、メチル2−ジアゾ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート(504mg、1.61mmol)をベンゼン(3ml)中の溶液として、ベンゼン(3ml)中の(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明9;430mg、1.47mmol)にゆっくりと添加した。反応混合物を真空中で濃縮して緑色の油状物質を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中15%酢酸エチル]で精製し、黄色の油状物質(大部分は1種類の異性体)として表題化合物を得た(735mg、87%)。
m/z(ES)578([M+H])。
(実施例71)
(1R,2R,5R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例70;735mg、1.27mmol)を、氷酢酸(0.5ml)を加えた酢酸エチル(10ml)溶解し、10%水酸化パラジウム(40mg)を添加した。混合物に対してParrTM装置で、40psiにて一晩水素添加を行った。CeliteTMに通して混合物を濾過し、真空中で濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で残渣を塩基性化した。次にその溶液を酢酸エチルで抽出し(×3)、抽出物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。得られた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、10%メタノール]で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た(5:1、所望するもの:所望しないもの)。(323mg、52%)。
m/z(ES)488([M+H])。
(実施例72)
(1R,2R,5R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−1−フェニル−8−[(1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例71;323mg、0.66mol)、炭酸カリウム(365mg、2.64mmol)、及びN−メトキシカルボニル−2−クロロアセタミドラゾン(192mg、1.16mmol)を、ジメチルホルムアミド中で60℃にて1時間加熱した。その後反応混合物を冷却して水(20ml)で洗い、酢酸エチルで抽出し(×2)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、橙色の油状物質を得た。これをトルエン(5ml)に溶解し、120℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、褐色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、橙色の固体として表題化合物を得た(164mg、42%)。
m/z(ES)585([M+H])。
(実施例73)
(1R,2R,5R)−2−{(1R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−1−フェニル−8−[(1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−1−フェニル−8−[(1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例72の方法に従い実施例71の「所望しない」異性体から調製;164mg、0.28mmol)をジエチルエーテル(2ml)に溶解し水素化ホウ素ナトリウムを添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、反応混合物の反応を水で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した(×3)。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、淡黄色の固体を得て、ジエチルエーテル中の塩化水素(1N)の1等量を添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾取して、60℃にて真空中で乾燥させた(53mg、32%)。
m/z(ES)557([M+H])。
(実施例74)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−[(2−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例60;99mg、0.23mmol)を、ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウム(127mg、0.92mmol)及びN−ホルミル−N−メチル−2−クロロアセタミドラゾン(59mg、0.39mmol)と混合し、80℃にて一晩加熱した。さらにアミドラゾン0.78mmol(118mg)を添加し、混合物をさらに80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出して(×3)乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]により精製して、黄色の油状物質を得た。この油状物質をメタノールに溶解し、SC×カートリッジを用い、メタノール、次にメタノール中の10%アンモニアにより抽出して精製した。アンモニアを含有する画分を濃縮して褐色の油状物質を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素(1N)の1等量を添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾取し、真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)525+([M+H])。
(実施例75)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例53;2.7mmol)の溶液をジオキサン中のアンモニア溶液(0.5M、10ml、5mmol)、トリエチルアミン(0.6ml、4.3mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(960mg、5.02mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(120mg,1mmol)で処理した。その混合物を24時間撹拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈して10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO水溶液で洗い、乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(850mg、56%)。
Figure 2006508070
(実施例76)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[4−メチルオキサゾール−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例75;250mg、0.44mmol)、クロロアセトン(1ml)及びN,N−ジメチルホルアミド(4ml)の混合物を120℃にて24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル(70ml)で希釈し、飽和NaHCO水溶液、水、及び食塩水で洗った。有機相を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(53mg、12%)。
Figure 2006508070
(実施例77)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[4−メチルオキサゾール−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[4−メチルオキサゾール−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例76;53mg、0.09mmol)、10%活性炭担持パラジウム(135mg)エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュしてCeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して分取TLC(ジクロロメタン:メタノール)で精製し、表題化合物を得た(38mg、84%)。エーテル性HClで処理することにより、表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)511([M+H])。
(実施例78)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[4−メチルチアゾール−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例75;300mg、0.53mmol)、Lawsson試薬(128mg)及びトルエンの混合物を80℃にて50分間撹拌して、真空中で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルアミド(2ml)及びクロロアセトン(0.4ml)で処理して、110℃にて20分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物の反応を飽和NaHCO水溶液で停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(50mg、18%)。
Figure 2006508070
(実施例79)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[4−メチルチアゾール(methylthioazol)−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジエチルエーテル(2ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ}−6−[4−メチルチアゾール−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例78;50mg、0.081mmol)の水溶液を1Mエーテル性HCl(0.3ml)で処理した。その混合物を真空中で濃縮した。10%活性炭担持パラジウム(180mg)エタノール(10ml)で残渣を処理し、水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュしてCeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して分取TLC(ジクロロメタン:メタノール)で精製し、表題化合物を得た(15mg、35%)。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)527([M+H])。
(実施例80)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;424mg、0.8mmol)、炭酸カリウム(770mg)、臭化アリル(0.5ml)及びN,N−ジメチルホルアミド(3ml)の混合物を室温にて3日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル:イソヘキサンの1:1混合液で処理し、水で洗い、乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(362mg、79%)。
Figure 2006508070
(実施例81)
(1R,2R,5S,6RS)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
+5℃にて、トルエン中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(0.5M、1.5ml、0.75mmol)を、THF(5ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例80;362mg、0.635mmol)の撹拌溶液に添加した。その混合物を15分間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した。有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮し、ジアステレオ異性体の4.6:1混合物として表題化合物を得た。
Figure 2006508070
(実施例82)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸−2−アセチルヒドラジド
(1R,2R,5S,6RS)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例81)、トリフルオロ酢酸(4ml)及びジクロロメタン(6ml)の混合物を室温にて一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸ヒドラジド(164mg、2.21mmol)、トリエチルアミン(0.5ml、3.6mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(350mg、1.8mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(47mg、0.38mmol)で処理した。その混合物を5時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(180mg、50%)。
Figure 2006508070
(実施例83a及び83b)
(1R,2R,5S,6RS)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−メチルオキサ−3,4−ジアゾ−2−イル)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸−2−アセチルヒドラジド(実施例82;180mg、0.32mmol)、五酸化リン(140mg)及びキシレン(3ml)の混合物を、還流しながら3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO水溶液で処理し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル 0−50%)で残渣を精製し、表題化合物(6S−異性体;82mg、47%)及び(6R−異性体;34mg、20%)を得た。
実施例83a−(6S)−異性体:
Figure 2006508070
実施例83b−(6R)−異性体:
Figure 2006508070
(実施例84)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−メチルオキサ−3,4−ジアゾ−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、ジクロロメタン(3ml)中の(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−メチルオキサ−3,4−ジアゾ−2−イル)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例83a;82mg、1.48mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(130mg、0.84mmol)の撹拌混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg、0.024mmol)を添加した。反応混合物を+40℃にて35分間撹拌し、2M NaOH水溶液(5ml)で処理した。その混合物を5分間撹拌し、次に水(30ml)で希釈して、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール 5%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(75mg、98%)。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)512[M+H]
(実施例85)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸セミカルバジド
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明22;250mg、0.4mmol)、トリフルオロ酢酸(0.8ml)及びジクロロメタン(1.2ml)の混合物を室温にて一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩(355mg、3.2mmol)、トリエチルアミン(1ml、7.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(457mg、4.2mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(35mg、0.28mmol)で処理した。混合物を室温にて週末の間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア)、表題化合物を得た(278mg、55%)。
Figure 2006508070
(実施例86)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸セミカルバジド(実施例85;273mg、0.44mmol)及び1M NaOH水溶液(20ml)の混合物を還流しながら40分間撹拌した。室温まで冷却した後、2M塩酸を用いて混合物を酸性化し、飽和NaHCO水溶液で処理し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。結晶性残渣を還流しながら少量のジクロロメタンと共に加熱し、固体として表題化合物を得た(120mg、45%)。
Figure 2006508070
(実施例87)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例86;66mg、0.11mmol)、10%活性炭担持パラジウム(180mg)、エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+60℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
Figure 2006508070
(実施例88)
1−N,N−ジメチルアミノ酢酸2−(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボヒドラジド
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例53;212mg、0.31mmol)、トリエチルアミン(0.3ml、2.15mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(226mg、1.2mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16mol)、N,N−ジメチルグリシンヒドラジド塩酸塩(185mg、0.97mmol)及びジクロロメタン(4ml)の混合物を室温にて1時間撹拌し酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を飽和NaHCO水溶液、水及び食塩水で洗った。有機層を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物を得た(170mg、82%)。
Figure 2006508070
(実施例89)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[(5−ジメチルアミノメチル)オキサ−3,4−ジアゾ−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1−N,N−ジメチルアミノ酢酸2−(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボヒドラジド(実施例88;162mg、0.24mmol)、五酸化リン(50mg)及びキシレン(4ml)の混合物を還流しながら3.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に対して飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物を得た(58mg、37%)。
Figure 2006508070
(実施例90)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[(5−ジメチルアミノメチル)オキサ−3,4−ジアゾ−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[(5−ジメチルアミノメチル)オキサ−3,4−ジアゾ−2−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例89;58mg、0.09mmol)、10%活性炭担持パラジウム(121mg)、エタノール(20ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物を得た(36mg、72%)。
m/z(ES)555[M+H]
(実施例91)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボヒドラジド
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例53;1.6g、2.35mmol)、トリエチルアミン(1ml、7.1mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(910mg、4.7mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(15ml)及びヒドラジン(THF中、1M溶液、5ml、5mmol)の混合物を室温にて週末の間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO水溶液、水、食塩水で洗った。有機層を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物を得た(1g、74%)。
Figure 2006508070
(実施例92)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−トリフルオロメチルオキサ−3,4−ジアゾ−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボヒドラジド(実施例91;105mg、0.18mmol)、無水トリフルオロ酢酸(0.05ml)、トリエチルアミン(0.2ml)及びジクロロメタン(2ml)の混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物の反応を飽和NaHCO水溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ、濃縮した。残渣をキシレン(4ml)及び五酸化リン(60mg)で処理し、還流しながら3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に対して飽和NaHCO水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。残渣(ジアステレオ異性体の2.5:1混合物)をシリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル、0−40%)で精製し、表題化合物を得た(36mg、30%)。
Figure 2006508070
(実施例93)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−トリフルオロメチルオキサ−3,4−ジアゾ−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−トリフルオロメチルオキサ−3,4−ジアゾ−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例92;36mg、0.05mmol)、10%活性炭担持パラジウム(125mg)及びエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物を得た。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)566[M+H]
(実施例94)
(1R,2R,5S,6R)−8−アリル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジメチルホルムアミド(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例25;2.1g、4.0mmol)、炭酸カリウム(1.7g、12.0mmol)及び臭化アリル(0.42ml、4.8mmol)を室温にて5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗った。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して精製した(1.8g、80%)。
Figure 2006508070
(実施例95)
(1R,2R,5S,6R)−8−アリル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(メトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メタノール(25ml)に塩化アセチル(5ml)を慎重に添加し、(1R,2R,5S,6R)−8−アリル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例94;1.23g、2.16mmol)を得られた溶液に溶解した。4週間静置した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(25ml)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×15ml)との間で分配し、有機層を乾燥(MgSO)させ、蒸発させて、粘性物質として表題化合物を残留させた(1.07g、94%)。
Figure 2006508070
(実施例96)
(1R,2R,5S,6R)−8−アリル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4Aの分子ふるい(100mg)を粉末状にした後、15分後に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に60%分散;30mg、0.75mmol)を、THF(5ml)中のアセトアミドオキシム(55mg、0.75mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を45分間撹拌し、その後THF(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−アリル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(メトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例95)の溶液に添加した。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、室温にて一晩静置し、さらに1.5時間還流を行った。溶媒を除去した後に残った残渣を水(15ml)と酢酸エチル(2×10ml)との間で分配し、有機層を乾燥(MgSO)、蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてイソヘキサン中35%酢酸エチルで溶出して精製し、粘性物質として表題化合物を得た(200mg、75%)。
m/z(ES)552([M+H])。
(実施例97)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−アリル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例96;81mg、0.15mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)及びジクロロメタン中のN,N−ジメチルバルビツール酸(70mg、0.45mmol)と混合し、35℃にて3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(×3)た。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、暗赤色の固体を得た。この固体を分取薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た。
m/z(ES)511([M+H])。
(実施例98)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−エチニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
0℃の、メタノール(3ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ホルミル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例47;165mg、0.3mmol)を炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)及びジメチル1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(81mg、0.5mmol)で処理し、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水とヘキサンとの間で残渣を分配した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、濾過して、真空中で濃縮し、白色の結晶性固体として表題化合物を得た(123mg、75%)。
m/z(ES)544([M+H])。
(実施例99)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1,2,3−トリアゾール5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
トルエン中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−エチニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例98;136mg、0.3mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.1ml、0.8mmol)を密封した試験管中で130℃にて48時間加熱した。その混合物を冷却し、メタノール及び水で反応を停止させた。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。脱ベンジル化した生成物をエーテル中のHCl、1.0等量で処理し、白色の結晶性固体として表題化合物を単離した(20mg、13%)。
m/z(ES)497([M+H])。
(実施例100)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−フェニルチオメチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−フェニルチオメチル−1,2,3−トリアゾール5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
トルエン(2ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−エチニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例98;96mg、0.2mmol)及びアジドメチルフェニルスルフィド(30μl、0.2mmol)を、密封した試験管中で110℃にて18時間加熱した。混合物を冷却して真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、10−50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製した。褐色の固体として表題化合物を単離した(62mg、50%)。
m/z(ES)710([M+H])。
(実施例101a及び101b)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
0℃にて、メタノール(6ml)及びTHF(2ml)中の(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−フェニルチオメチル−1,2,3−トリアゾール5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−フェニルチオメチル−1,2,3−トリアゾール5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例100;99mg、0.1mmol)及び塩化ニッケル(II)六水和物(233mg、1.0mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(112mg、2.9mmol)で処理した。黒色の沈殿物が形成され、その混合物を20分間撹拌した。CeliteTMに通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。分取TLCにかけ、1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶出して異性体を分割し、表題化合物(3−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル異性体:17mg)及び(1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル異性体:34mg)を回収し、合わせた収率は61%であった。
実施例101a:
Figure 2006508070
実施例101b:
Figure 2006508070
(実施例102)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1,2,3−トリアゾール5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
既に述べた方法と同類の方法により、(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例101a)から調製した。
m/z(ES)511([M+H])。
(実施例103)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
既に述べた方法と同類の方法により、(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例101b)から調製した。
m/z(ES)511([M+H])。
(実施例104)
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミドアジド−8−ベンジル2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸(実施例53の遊離塩基;377mg、0.67mmol)をジクロロメタン(10ml)及びジメチルホルムアミド(2滴)に溶解し、混合物を0℃まで冷却し、次に塩化オキサリル(0.063ml、0.72mmol)を添加した。次いで、混合物を放置して室温まで温め、2時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、未精製物を得た。酸塩化物(389mg、0.67mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(48mg、0.74mmol)を添加して、混合物を室温にて3日間撹拌した。さらにアジ化ナトリウムを48mg添加し、混合物をさらに一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、未精製物を得た。イソシアネート(394mg、0.70mmol)をTHF(3ml)及び水(3ml)中に溶解し、混合物を4時間還流させた。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し(×2)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(307mg、82%)。
m/z(ES)604[M+H])。
(実施例105)
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミドアジド−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミドアジド−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例104;240mg、0.40mmol)を酢酸エチル(10ml)及び氷酢酸(1ml)に溶解し、次に10% 水酸化パラジウム(30mg)を添加して、混合物に対して45psiで一晩水素添加を行った。次いで、反応混合物を濾過し、新鮮な触媒(30mg)を用いてさらに一晩混合物に対して水素添加を行った。反応混合物を濾過した後、真空中で濃縮して、塩基性化(basified)(飽和炭酸水素ナトリウム溶液)し、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、10%メタノール]で精製し、油状物質を得たが、これをイソヘキサンで濃縮すると白色固体となった。ジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素1等量を添加して塩酸塩を調製した。表題化合物を濾取して真空中で60℃にて乾燥させた。
m/z(ES)489([M+H])。
(実施例106)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルバミン酸メチルエステル
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例75;127mg、0.23mmol)をメタノール(5ml)中で撹拌した。水(93ml)中の水酸化カリウム(5.36g)溶液を調製し、臭素(1g)を添加した。臭素溶液10mlをメタノール中の上記アミドに添加し、次に反応混合物を70℃まで3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[25%イソヘキサン中酢酸エチル]により精製して表題化合物を得た(92mg、69%)。
m/z(ES)592([M+H])。
(実施例107)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例1;92mg、0.16mmol)を酢酸エチル(5ml)及び氷酢酸(0.5ml)に溶解し、次に10%水酸化パラジウム(20mg)を添加し、反応混合物に対して40psiで一晩水素添加を行った。次に混合物を濾過し、混合物を濾過し、メタノールで洗い、真空中で濃縮した。油状物質を塩基性化し(飽和炭酸水素ナトリウム溶液)、次にジクロロメタンで抽出し(×3)て有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、透明な油状物質を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素1等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、固体を濾取して真空中で60℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
m/z(ES)503([M+H])。
(実施例108)
(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例75;2.38g、4.23mmol)をブタノール(27ml)に溶解した。水(186ml)中の水酸化カリウム(10.72g)溶液を調製し、臭素(2g)を添加した。臭素溶液35mlをブタノール中の上記アミドに添加し、混合物を室温にて1時間撹拌し、次に70℃にて3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、10%−20%メタノール]で精製し、黄色の固体として表題化合物を得た(1.73g、76%)。
m/z(ES)535([M+H])。
(実施例109)
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミド−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例108;475mg、0.89mmol)、氷酢酸(0.076ml、1.34mmol)、トリエチルアミン(0.14ml、0.98mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(257mg、1.34mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2個の結晶)をジクロロメタン(4ml)中で混合し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で洗い、ジクロロメタンで抽出し(×3)た。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質として表題化合物を得た(384mg、75%)。
m/z(ES)577([M+H])。
(実施例110)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミド−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例109;384mg、0.67mmol)及びアジ化ナトリウムを0℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11ml、0.67mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し(×3)た。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、2.5%メタノール]により精製して、クリーム色の固体として表題化合物を得た(134mg、34%)。
m/z(ES)602([M+H])。
(実施例111)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例110;134mg、0.22mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、塩酸(2N)(1ml)及び10%水酸化パラジウム(50mg)を添加し、混合物に対して40psiで一晩水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製した。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の塩化水素1等量を添加して塩酸塩を調製した。表題化合物を濾取して真空中で乾燥させた(32mg、26%)。
m/z(ES)512([M+H])。
(実施例112)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メトキシプロポキサミド)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例108;527mg、0.99mmol)、3−メトキシプロピオン酸(0.14ml、1.49mmol)、トリエチルアミン(0.15ml、1.09mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(286mg、1.49mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(5個の結晶)をジクロロメタン(4ml)中で混合し、室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機物を回収した。水性物質をさらにジクロロメタン(×2)で抽出し、有機物と合わせ、乾燥(MgSO)させて、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、2.5%メタノール]で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た(368mg、60%)。
m/z(ES)621([M+H])。
(実施例113)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メトキシプロポキサミド)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メトキシプロポキサミド)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例112;179mg、0.29mmol)を、2N塩酸(1ml)とともにメタノール(5ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(40mg)を添加した。混合物に対して40psiで30分間水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を回収し、水層をさらにジクロロメタン(×2)で抽出した。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、次に未精製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、クリーム色の固体を得た。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の1N塩化水素を1等量添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して60℃にて真空中で乾燥させた(55mg、35%)。
m/z(ES)531([M+H])。
(実施例114)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例108;211mg、0.40mmol)、N,N’−ジメチルホルムアミドアジン(84mg、0.59mg)、及びp−トルエンスルホン酸(38mg、0.20mmol)をトルエン(4ml)中で混合し、N下で還流しながら一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。未精製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%−10%メタノール]で精製し、褐色の油状物質として表題化合物を得た(175mg、75%)。
m/z(ES)587([M+H])。
(実施例115)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例114;175mg、0.30mol)をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(0.5ml)及び10%水酸化パラジウム(40mg、10%)を添加して、反応混合物に対して45psiで1時間水素添加を行った。次に混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を回収した。水性物質をさらにジクロロメタン(×2)で抽出し、有機物を合わせて、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]により精製して、クリーム色の固体を得た(72mg、49%)。ジエチルエーテル中の塩化水素1等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して60℃にて真空中で乾燥させた。
m/z(ES)497([M+H])。
(実施例116)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(1H−テトラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
オルトギ酸トリエチル(3.5ml、19.22mmol)中の(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例108;209mg、0.39mmol)及び氷酢酸(1ml)を90℃まで加熱した。アジ化ナトリウム(250mg、3.85mmol)を添加し、混合物を90℃にてさらに一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、2.5%メタノール]で精製し、クリーム色の泡状物質として表題化合物を得た(154mg、56%)。
m/z(ES)588([M+H])。
(実施例117)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(1H−テトラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(1H−テトラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例116;154mg、0.26mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、2N塩酸(0.5ml)及び10%水酸化パラジウム(40mg、10%)を添加した。混合物に対して35psiで1時間水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、得られた油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、橙色の泡状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%メタノール]で精製し、次に薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン中、7.5%メタノール]によりさらに単離し、透明な油状物質を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素(1.0M)1等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して60℃にて真空中で乾燥させた(25mg、18%)。
m/z(ES)498([M+H])。
(実施例118)
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミド−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
オルトギ酸トリエチル(0.25ml)中の(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例108;256mg、0.48mmol)及びアジ化ナトリウム(75mg、1.15mmol)に、氷酢酸(2.5ml)を添加して、反応混合物を90℃にて3時間加熱した。反応混合物を冷却し、次に真空中で濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]により精製して、表題化合物を得た(66mg、24%)。
m/z(ES)577([M+H])。
(実施例119)
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミド−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−6−アセトアミド−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例118;66mg、0.11mmol)をメタノール(5ml)及び2N塩酸(1ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(20mg)を添加した。反応混合物に対して40psiで1時間水素添加を行った。次に混合物を濾過し、真空中で濃縮して、得られた油状物質を塩基性化(飽和炭酸水素ナトリウム溶液)し、ジクロロメタンで抽出し(×3)、乾燥させ(MgSO)、真空中で濃縮して、透明な油状物質を得た。その油状物質を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン中、10%メタノール]により精製し、白色の固体を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素(1.0M)1等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して60℃にて真空中で乾燥させた。
m/z(ES)487([M+H])。
(実施例120)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ピペリジニルカルボニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(2.5ml、0.18mmol)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例53)の0.07M溶液を、ピペリジン(0.25ml、2.5mmol)、トリエチルアミン(0.1ml、0.7mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(66mg、0.34mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.1mmol)の混合物に添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(100mg、88%)。
Figure 2006508070
(実施例121)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ピペリジニルカルボニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ピペリジニルカルボニル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例120;100mg、0.16mmol)、10%活性炭担持パラジウム(180mg)及びエタノール(10ml)の混合物を、水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(83mg、90%)。エーテル性HClで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
HCl塩:−
Figure 2006508070
上記のプロトコールを用いて表1に列挙されている化合物を調製した。
Figure 2006508070
Figure 2006508070
Figure 2006508070
(実施例122)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例53;2.7g、4mmol)、10%活性炭担持パラジウム(500mg)及びエタノール(30ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+40℃にて20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(2.6g)。
Figure 2006508070
(実施例123)
(1R,2R,5S,6R)−6−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例122;100mg、0.19mmol)、N−ベンジルピペラジン(0.1ml)、トリエチルアミン(0.1ml、0.7mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(44mg、0.23mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.1mmol)の混合物を調製した。この混合物を室温にて20分間撹拌し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で精製し、表題化合物を得た(102mg、85%)。
Figure 2006508070
上記のプロトコールを用いて表2に列挙されている化合物を調製した。
Figure 2006508070
Figure 2006508070
Figure 2006508070
(実施例124)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
窒素下で、還流しながら、ベンゼン(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明21a;0.57g、1.5mmol)及び触媒の酢酸ロジウム(9mg、0.02mmol)の溶液に、ベンゼン(5ml)中のメチル−2−ジアゾ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート[R.T.Lewisら、J.Org.Chem.,2000,65,2615の方法により調製]をゆっくりと添加した。蒸発させた後、残渣に対してクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)を行い、固体として表題化合物を単離した(836mg、85%)。
δ(400MHz、CDCl):1.43(9H,s),2.02(3H,m),2.23−2.53(2H,m),2.60(1H,m)3.63 and 3.77(3H,s,ジアステレオマーa and b),3.70(1H,br,s),3.78(1H,d,J 15.9Hz),4.10(1H,br,s),4.30(1H,d,J 15.9Hz),4.86 and 5.18(1H,s,ジアステレオマーb and a)、7.11−7.36(10H,m)、7.70 and 7.82(2H,s,ジアステレオマーb and a),7.78 and 7.95(2H,s,ジアステレオマーb and a)。
(実施例125)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例124;437mg、0.65mmol)及びトリフルオロ酢酸(3ml)を室温にて18時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、定量的に回収した。
m/z(ES)622([M+H])。
(実施例126)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(1−モルホリノカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸(実施例125;354mg、0.52mmol)、トリエチルアミン(0.15ml、1.05mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(64mg、0.52mmol)、モルホリン(0.1ml、1.05mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を室温にて72時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び10%クエン酸で洗った。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、白色の固体(279mg)を得た。還元が完全に行われるまで、THF中において水素化ホウ素リチウム(30mg)でこの物質を処理した。この混合物の反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにかけ、3:2ジクロロメタン/ジエチルエーテルで溶出することによりこの生成物のジアステレオ異性体を分離した。(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(1−モルホリノカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを白色の固体として(118mg)、及び、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(1−モルホリノカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(80mg)を単離されたが、トータルの収率は96%であった。(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(1−モルホリノカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを脱ベンジル化し、上述のようにして塩酸塩を調製し、表題化合物を得た。
m/z(ES)573([M+H])。
(実施例127)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
0℃、メタノール(15ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例125;0.99g、1.5mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(55mg、1.4mmol)で処理して、室温にて撹拌した。アセトンで反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機物を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮し、透明な泡状物質として表題化合物を得た(869mg、92%)。
m/z(ES)650([M+H])。
(実施例128a及び128b)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヨードエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヨードエトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明28;306mg、0.40mmol)、トリエチルアミン(61mg、0.6mmol)、10%活性炭担持パラジウム(100mg)、酢酸エチル(6ml)及びメタノール(1ml)を、ParrTM装置を用いて3時間水素と反応させた。混合物を濾過し、触媒を酢酸で洗った。濾過液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、10%クエン酸溶液及び5%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗った。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。白色の結晶性固体として表題化合物を単離した(230mg、90%)。
実施例128a及び128b:−δ(400MHz,CDCl):1.33 and 1.48(3H,d, J 6.5Hz,ジアステレオマー a and b),1.42(9H,s),1.92(2H,m),2.30(2H,m),2.69(1H,m),3.65(1H,d,J 16.3Hz),3.90Hz(2H,m),4.18(1H,m),4.55 and 4.63(1H,q,ジアステレオマー a and b),7.10−7.46(10H,m),7.59 and 7.85(2H,s,ジアステレオマー b and a);7.70 and 7.77(1H,s,ジアステレオマー a and b);m/z(ES)635([M+H])。
実施例128a:
Figure 2006508070
(実施例129)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(1−モルホリノカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例128)の混合物から、実施例126で説明した方法と類似の方法により調製した。
m/z(ES)557([M+H])。
(実施例130)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例128a;3.28g、5.18mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8ml)を添加して反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、次にジエチルエーテル(×3)で練和し、褐色の固体として表題化合物を得た(4.82g)。
m/z(ES)578([M+H])。
(実施例131)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸(実施例130;4.82g、6.99mmol)、トリエチルアミン(2.93ml、20.97mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.68g、13.98mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg)、及びジオキサン中のアンモニア(41.94ml、20.97mmol、0.5M溶液)をジクロロメタン(40ml)中で混合し、密封したフラスコ中で、室温にて2時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、有機物を除去して、水性物質をさらにジクロロメタン(×2)で抽出した。全ての有機物を合わせ、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、3%メタノール]で精製し、クリーム色の固体として表題化合物を得た(1.76g、60%)。
m/z(ES)577([M+H])。
(実施例132)
(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水(93ml)中の水酸化カリウム(5.36g)の溶液に、臭素(1g)を添加し、この溶液60mlを、t−ブタノール中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例131;1.76g、3.06mmol)に添加し、この混合物を室温にて30分間撹拌し、次に70℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。水性物質をジクロロメタン(×2)で抽出し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、クリーム色の泡状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、3%−10%−15%メタノール]により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(660mg、40%)。
m/z(ES)549([M+H])。
(実施例133)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例132;220mg、0.40mmol)、N,N’−ジメチルホルムアミドアジン(84mg、0.59mmol)及びp−トルエンスルホン酸(38mg、0.20mmol)をトルエン中で混合し、N下で還流しながら4時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して黄色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、黄色の泡状物質として表題化合物を得た(185mg、77%)。
m/z(ES)601([M+H])。
(実施例134)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例133;185mg、0.31mmol)をメタノール(5ml)及び2N塩酸(0.5ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(50mg)を添加した。その混合物に対して45psiで1.5時間、水素添加を行った。反応混合物を濾過し、次に真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を除去し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。得られた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]で精製し、ジエチルエーテル中の塩化水素(1.0M)1等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して、60℃にて真空中で乾燥させた(27mg、16%)。
m/z(ES)511([M+H])。
(実施例135)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−6−(1H−テトラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
オルトギ酸トリエチル(3ml)とともに氷酢酸(2ml)中の(1R,2R,5S,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例132;150mg、0.27mmol)を90℃まで加熱した。次に、アジ化ナトリウム(178mg、2.74mmol)を添加し、その混合物を90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質として表題化合物を得た(158mg、95%)。
m/z(ES)602([M+H])。
(実施例136)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−6−(1H−テトラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−1−フェニル−6−(1H−テトラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例135;158mg、0.26mmol)をメタノール(5ml)及び2N塩酸(0.5ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム(40mg)を添加し、その混合物に対して50psiで30分間、水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これを薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン中、5%メタノール]により精製し、白色の固体を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素1等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して60℃にて真空中で乾燥させた(41mg、28%)。
m/z(ES)512([M+H])。
(実施例137)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
THF(20ml)中の3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(2.5g,8.3mmol)及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明31;1.4g、4.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.3g、7.5mmol、60%油性)を分割して添加した。この混合物を50℃にて18時間撹拌し、次に氷浴で冷却し、水を滴下添加して反応を停止させた。混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、2.5、5、10及び20%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、表題化合物を得た(2.12g、88%)。
Figure 2006508070
(実施例138)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例137;4g、7.4mmol)、アジ化ナトリウム(1.4g、22mmol)及び塩化アンモニウム(1.2g、22mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中で120℃にて20時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水(250ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い(×3)、次いで、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、1、2及び4%のメタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を得た(2.7g、63%)。
Figure 2006508070
(実施例139a及び139b)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B);(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例138;0.5g、0.85mmol)、ヨウ化メチル(0.3g、2.1mmol)及び炭酸カリウム(0.29g、2.1mmol)をアセトニトリル(20ml)中で50℃にて2時間撹拌した。真空中で濃縮して、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、20、50及び75%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、表題化合物:異性体A(0.25g、49%)と異性体B(0.17g、33%)とを得た。
実施例139a−(異性体B):
Figure 2006508070
実施例139b−(異性体A):
Figure 2006508070
適切なハロゲン化物を用いて、類似の方法で、表3に列挙されている化合物を調製した。
Figure 2006508070
Figure 2006508070
(実施例140)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−{2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(20ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例138;0.5g、0.85mmol)、[N−(t−ブトキシカルボニル)エタノールアミン](0.15g、0.93mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.23g、0.88mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート、0.15g、0.86mmolを添加した。この混合物を室温にて2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、10、20及び30%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、表題化合物を得た(543mg、88%)。
Figure 2006508070
(実施例141)
(1R,2R,5S,6R)−6−[2−(2−アミノエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−{2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例140;0.54g)を20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中で90分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮し、表題化合物を得た(0.45g、96%)。
Figure 2006508070
(実施例142)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−{2−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−6−[2−(2−アミノエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例141;0.45g、0.71mmol)及びトリエチルアミン(101mg、1mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(90mg、0.78mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次に水で洗った(×2)。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮し、表題化合物を回収した(0.47g、94%)。
Figure 2006508070
(実施例143)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−{2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
N,N−ジメチルエタノールアミンを用いて、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−{2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例140)に対するものと類似の方法で調製した。
m/z(ES)659([M+H])。
(実施例144a及び144b)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−メトキシカルボニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メトキシカルボニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例138;2g、3.4mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.5ml、5.1mmol)及び炭酸カリウム(0.75g、0.51mmol)をアセトニトリル(20ml)中で45℃にて90分間撹拌した。この後、その混合物を真空中で濃縮し、残渣を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過し濃縮した。残留した透明な油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、10、20及び50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物:異性体A(1.2g、54%)及び異性体B(0.9g、40%)を回収した。
実施例144a−(異性体A):
Figure 2006508070
実施例144b−(異性体B):
Figure 2006508070
(実施例145)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−カルボキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水(5ml)及びTHF(5ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−メトキシカルボニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例144a;0.6g、0.91mmol)の溶液に、水酸化リチウム(40mg、0.9mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次に5%クエン酸溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮し、表題化合物を回収した(0.55g、94%)。
Figure 2006508070
(実施例146)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−{2−[(N,N−ジメチルカルバモイル)メチル]−2H−テトラゾール−5−イル}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジメチルアミン(THF中2.0M溶液)及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−カルボキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例145)を用いて、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例75)の方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006508070
(実施例147)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メタノール(10ml)及びTHF(2ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[2−(2−オキソプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(表3の化合物3i;0.2g、0.31mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.34mmol)を添加した。混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ25及び35%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物を回収した(189mg、95%)。
Figure 2006508070
(実施例148)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
−78℃の、THF(25ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[2−(2−オキソプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(表3の化合物3i;1.1g、1.7mmol)溶液に、臭化メチルマグネシウム(THF中、3.0M 、0.7ml、2.1mmol)を滴下添加した。この混合物を30分間、0℃まで加温し、飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、2.5、5及び10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得た(0.43g、39%)。
Figure 2006508070
(実施例149)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−メタンスルホニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
クロロホルム(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−メチルチオメチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(表3の化合物3g;130mg、0.2mmol)及び湿潤アルミナ(200mg)の懸濁液に、O×one(R)(370mg、0.6mmol)を添加した。この混合物を50℃まで18時間加熱し、次にCeliteTMに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮して表題化合物を回収した(92mg、68%)。
Figure 2006508070
(実施例150)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[2−(2−メトキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(表3の化合物3a;250mg、0.4mmol)及び水素化ナトリウム(24mg、0.6mmol、60%油性)の懸濁液に、ヨウ化メタン、85mg、0.6mmolを添加した。反応混合物を50℃にて2時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ1:2の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、表題化合物を回収した(246mg、95%)。
Figure 2006508070
(実施例151)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メタノール(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例139a;170mg、0.3mmol)溶液に、炭素担持パラジウム(10%)100mgを添加した。この混合物をParrTM装置に移し、45psiで2時間水素添加を行った。混合物をCeliteTMに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに残渣をかけ180:8:1のジクロロメタン:メタノール:アンモニアで溶出し、表題化合物を回収した(84mg、58%)。エーテル性HClで処理して塩酸塩を調製した。
m/z(ES)512[M+H]
(実施例152)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例151)に対する方法と類似の方法により、実施例139bから調製した。
Figure 2006508070
(実施例153a及び153b)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
メタノール(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エテニルオキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明34;360mg、0.58mmol)溶液に、水1ml中のスラリーとして水酸化パラジウム100mgを添加した。混合物をParrTM装置に移し、45psiで1時間水素添加を行った。混合物をCeliteTMに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣を中圧Lo−BarTMクロマトグラフィーにかけ、1.5%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、表題化合物:異性体A(124mg、40%)、異性体B(71mg、23%)を回収した。エーテル性HClで処理を行って、塩酸塩を調製した。
実施例153a−(異性体A)−HCl塩:
Figure 2006508070
実施例153b−(異性体B)−HCl塩:
Figure 2006508070
類似の方法で表4に列挙されている化合物を調製した。
Figure 2006508070
Figure 2006508070
(実施例154a及び154b)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
実施例153での方法と類似の方法で、説明35から調製した。
実施例154a−(異性体A)−HCl塩:
Figure 2006508070
実施例154b−(異性体B):
Figure 2006508070
(実施例155)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ベンゼン(30ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明31;7.186g、22.6mmol)と酢酸ロジウム(II)二量体(0.216g、0.452mol)の混合物を還流しながら加熱し、ベンゼン(30ml)中のメチル2−ジアゾ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−アセテート[R.T.Lewisら、J.Org.Chem.,2000,65,2615の方法により調製](7.7563g、24.86mmol)の溶液でゆっくりと処理した。添加終了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて10−20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオ異性体(6.0g、2.6:1の割合)の混合物を得た。酢酸エチル/ヘキサンを用いて結晶化を行い、主要なジアステレオ異性体を分離し、表題化合物を2回に分けて回収した(3.81g)。
m/z(ES)590([M+H])。
(実施例156)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
5−10℃にて、メタノール(25ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例155;2.408g、4mmol)を、水素化ホウ素ナトリウム(2.2698g、0.60mmol)により分割して処理した。アセトンで反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機物を分離して乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、白色の泡状物質として表題化合物を定量的収率で回収した。
Figure 2006508070
(実施例157)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
THF(6ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例156;0.7749g、1.35mmol)、臭化ベンジル(0.4618g、0.321ml、2.7mmol)、18−クラウン−6(0.714g、2.7mmol)及び水素化ナトリウム(0.1037g、4.32mmol)を60℃にて1時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、15%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して精製し、透明な油状物質として表題化合物を得た(712mg、79%)。
Figure 2006508070
(実施例158)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジメチルホルムアミド(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例157;0.7105g、1.07mmol)、アジ化ナトリウム(0.2087g、3.21mmol)及び塩化アンモニウム(0.172g、3.21mmol)を120℃にて18時間加熱した。さらにアジ化ナトリウム3.0eq及びトリエチルアミン塩酸塩3.0eqを添加して、混合物をさらに18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/ジクロロメタンにより溶出して精製し、表題化合物を得た(400mg、53%)。
Figure 2006508070
(実施例159a及び159b)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
アセトニトリル(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例158;0.403g、.57mmol)、ヨウ化メチル(0.2427g、0.107ml、1.71mmol)及び炭酸カリウム(0.236g、1.71mmol)を60℃にて2時間加熱した。混合物の反応を水で停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ1%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製し、混合分画とともに、表題化合物、(異性体A;60mg)及び(異性体B;70mg)を得た。
実施例159a−(異性体A):
Figure 2006508070
実施例159b−(異性体B):
Figure 2006508070
(実施例160)
(1R,2R,5S)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
メタノール(10ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フェニルメトキシエトキシ}−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例159b;0.0721g、0.1mmol)、5%活性炭担持パラジウム(60mg)及び酢酸(0.5ml)に対して、ParrTM装置において48時間水素添加を行った。WhatmanTM0.2μmフィルターを用いて混合物を濾過した。濾過液を真空中で濃縮してジクロロメタンに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。ボンドエルートカートリッジを用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。生成物を塩酸塩として単離し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
m/z(ES)542([M+H])。
(実施例161)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
実施例160の方法に従い、実施例159aから、調製した。
Figure 2006508070
(実施例162)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−チオアミド
トルエン(20ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキサミド(実施例75;0.64g、1.14mmol)の溶液に、Lawesson試薬(0.23g、0.57mmol)を添加した。この混合物を100℃にて1時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ2及び3%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を回収した(0.162g、25%)。
Figure 2006508070
(実施例163)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,4−トリアゾ−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−チオアミド(実施例162;0.16g、0.27mmol)、アセチルヒドラジド(0.2g、2.7mmol)及び粉砕した分子ふるいをキシレン中で還流しながら24時間撹拌した。CeliteTMに通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ1、2及び5%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を回収した(88mg、53%)。
Figure 2006508070
(実施例164)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1,3−イミダゾール−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
エタノール(20ml)中のグリオキサール(水中40%、0.15ml、0.85mmol)及び(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−ホルミル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例47のベンジル誘導体;0.3g、0.55mmol)の溶液を、エタノール(10ml)中のアンモニア飽和溶液に添加した。アンモニアガスをその溶液にさらに5分間、泡をたてて通気し、その後18時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮し、表題化合物を回収した(307mg、96%)。
Figure 2006508070
(実施例165)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(4−メチル−1,3−イミダゾール−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1,3−イミダゾール−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例164)と類似の方法で、メチルグリオキサールを用いて調製した。
Figure 2006508070
(実施例166)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
実施例153aと類似の方法で調製した。
m/z(ES)511[M+H]
(実施例167)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1,3−イミダゾール−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩
実施例153aと類似の方法で調製した。
m/z(ES)496[M+H]
(実施例168)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(1−メチル−1,3−イミダゾール−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩
実施例153aと類似の方法で調製した。
m/z(ES)510[M+H]
(実施例169)
(1R,2R,5S,6R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−(4−メチル−1,3−イミダゾール−2−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩
実施例153aと類似の方法で調製した。
m/z(ES)510[M+H]
(実施例170)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(60%油性、100mg、2.5mmol)をイソヘキサンで2回洗い、THF(3ml)中の懸濁液として、室温にて、THF(5ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明38;512mg、1.3mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(0.5ml、2.7mmol)、18−クラウン−6(360mg、1.37mmol)の撹拌混合液に添加した。反応混合物を40時間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合液に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(494mg、61%)。
Figure 2006508070
(実施例171)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−エトキシカルボニル−6−フルオロ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例170;52mg、0.085mmol)、10%活性炭担持パラジウム(123mg)、エタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)で残渣を精製し、表題化合物を得た(13mg、30%)。エーテル性HClでの処理により、表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)520[M+H]
(実施例172)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明45;205mg、0.44mmol)を、THF(2ml)中の水素化ナトリウム(60%油性、60mg、1.5mmol、イソヘキサンで2回洗浄)の撹拌混合液に添加し、続いて18−クラウン−6(40mg、1.5mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(0.4ml、2.16mmol)を添加した。反応混合物を還流温度まで加温し、室温にて一晩撹拌し、その後飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル、10−70%)で残渣を精製し、表題化合物を得た(303mg、97%)。
Figure 2006508070
(実施例173a及び173b)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−フルオロ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−フルオロ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例172;150mg、0.22mmol)、エーテル(3ml)中の塩化水素の1M溶液及びメタノール(3ml)の混合物を還流しながら9時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣(170mg)をジクロロメタン(3ml)、メタノール(0.5ml)、トリフェニルホスフィン(220mg、0.83mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(0.12ml、0.56mmol)で処理した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、真空中で濃縮して、異性体AとBとがそれぞれ1:3.3の混合比である混合物を得た。両異性体をシリカゲルのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル、0−20%)で分離した。
実施例173a−(異性体A):
Figure 2006508070
実施例173b−(異性体B):
Figure 2006508070
(実施例174)
(1R,2R,5S,6S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−6−フルオロ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ}−6−フルオロ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例173b;74mg、0.12mmol)の混合物を、塩化水素のエーテル溶液で処理して濃縮した。残渣をエタノール(20ml)中に溶解し、10%活性炭担持パラジウム(109mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下(1atm)で+60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア)で残渣を精製し、表題化合物を得た(52mg、82%)。エーテル性HClで処理することにより、表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)530[M+H]
(実施例175)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R,S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
還流しながら、N下、触媒量の酢酸ロジウム(II)二量体(45mg)の存在下で、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明45;10.2g、2.2mmol)に、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の溶液としてメチル2−ジアゾ−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1.86g、5.9mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を真空中で濃縮して、緑色の油状物質を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー[イソヘキサン中15%酢酸エチル]で精製し、ジアステレオ異性体の混合物として黄色の油状物質(550mg)を得た。
(実施例176)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジエチルエーテル(20ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1R,S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メトキシカルボニル)メトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例175;0.5g、0.66mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(15mg、0.69mmol)を添加した。1時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ5及び10%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を回収した(0.203g、43%)。
Figure 2006508070
(実施例177)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−フルオロ−6−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メタノール(3ml)及び酢酸エチル(5ml)中の(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヨードエトキシ}−6−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1− フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明46;193mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(38mg、0.38mmol)の溶液に、活性炭担持パラジウム(60mg)を添加した。この混合物に対して、ParrTM装置を用いて40psiで3時間水素添加を行った。CeliteTMパッドに通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(5ml)中の1.0M塩酸とメタノール(5ml)の混合物に溶解させ、還流しながら18時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を回収した(90mg、78%)。
Figure 2006508070
(実施例178)
(1R,2R,5S,6S)−8−ベンジル−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−フルオロ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例140と類似の方法で調製した。
Figure 2006508070
(実施例179)
(1R,2R,5S,6S)−2−{(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}−6−フルオロ−6−(2−メチル2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
実施例153aと類似の方法で調製した。
m/z(ES)544[M+H]
(実施例180)
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(60%油性、90mg、2.25mmol)をTHFで2回洗い、THF(5ml)中の(1R,2R,5R)−8−ベンジル−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明53;79mg、0.25mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(350mg、1.14mmol)、18−クラウン−6(110mg、0.41mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温にて24時間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)で残渣を精製し、表題化合物を得た(165mg)。
Figure 2006508070
(実施例181)
(1R,2R,5R)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5R)−8−ベンジル−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例180;165mg)、10%活性炭担持パラジウム(215mg)及びエタノール(15ml)の混合物を、水素雰囲気下(1atm)で+65℃にて45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、CeliteTMパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア)で残渣を精製し、表題化合物を得た(64mg、59%)。エーテル性HClの処理により表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)430[M+H]
(実施例182)
(1S,2S,5S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(60%油性、67mg、1.67mmol)をTHFで2回洗い、THF(2ml)中の(1S,2S,5S)−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明57;116mg、0.47mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(430mg、1.4mmol)、18−クラウン−6(33mg、1.25mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル)で残渣を精製し、表題化合物を得た。
Figure 2006508070
(実施例183)
(1S,2S,5S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
室温にて、ジクロロメタン(10ml)中の(1S,2S,5S)−2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−1−フェニル−8−(プロプ−2−エニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例182)、1,3−ジメチルバルビツール酸(270mg、1.9mmol)の撹拌混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物を30−35℃にて一晩撹拌し、2M NaOH水溶液(5ml)で処理した。その混合物を30分間撹拌し、次に水(30ml)で処理し、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を得た(166mg、81%、2段階)。エーテル性HClで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製した。
m/z(ES)430[M+H]
(実施例184)
(1S,2S,5R,6S,9S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
THF/メタノール(1:1、150ml)中の(1S,5R,6S,9S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明61;6.79g、16.7mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.63g、16.7mmol)を分割して添加した。窒素下で、混合物を室温にて50分間撹拌し、真空中で濃縮して水(250ml)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し(2×250ml)、合わせた抽出物を飽和食塩水(250ml)で洗い、合わせて、乾燥(MgSO)、蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た(6.78g、98%)。
m/z(ES)408([M+H])。
(実施例185)
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ)エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1,2−ジクロロエタン(100ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例184;6.32g、15.5mmol)及び酢酸ロジウム(II)二量体(322.4mg、0.73mmol)の還流溶液に、1,2−ジクロロエタン(50ml)中のメチル2−ジアゾ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート[R.T.Lewisら、J.Org.Chem.,2000,65,2615の方法により調製](7.41g、23.7mmol)の溶液を3時間にわたり滴下添加した。完全に添加し終わった後、混合物を還流しながらさらに30分間撹拌し、冷まして濾過し、真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中10%酢酸エチルに溶解し、シリカで処理した。シリカを濾過してイソヘキサン中10%酢酸エチルで洗った。濾過液を蒸発させて、橙色の泡状物質を得た(12.77g)。これをメタノール(250ml)に溶解し、冷水浴を使用することにより発熱反応を緩和させながら3回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(9.10g、0.24mol)で処理した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、少量になるまで濃縮し、水(500ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×250ml)。飽和食塩水(250ml)で抽出物を洗い、合わせて、乾燥(MgSO)させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の0−5%ジエチルエーテルで溶出して精製し、不純物の混じった分画をイソヘキサンで結晶化し、さらに母液をクロマトグラフィーにかけて、極性のより大きいジアステレオ異性体として表題化合物を得た(5.62g、55%)。
m/z(ES)644([M+H]);[α]+23.1.(c0.65,CHCl
(実施例186)
(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
酢酸エチル/メタノール(1:1、80ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヨード)エトキシ−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(説明62;3.07g、4.52mmol)及びトリエチルアミン(1ml)の溶液に、20%炭素担持水酸化パラジウム(0.62g)を添加し、混合物に対してParrTM装置(40psi最大)で3時間、水素添加を行った。その混合物を濾過して真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)で処理した後、ジクロロメタンで抽出した(2×50ml)。合わせた抽出物を乾燥(MgSO)させ、イソヘキサンで希釈し、蒸発させて、淡いクリーム色の固体として表題化合物を得た(2.35g、91%)。
m/z(ES)648([M+H])。
(実施例187)
(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(メチルアミノカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(70ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例186;1.93g、2.98mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(30ml)を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した(17時間)。その混合物を真空中で濃縮し、トルエン(5ml)で希釈し、蒸発させて、油状物質を得た。これをジエチルエーテル中に溶解し、蒸発させて泡状物質(2.44g)を得た。この物質の一部(0.75g、〜0.92mmol)をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.50ml、3.6mmol)及びDMAP(23.1mg、0.19mmol)で処理して、混合物を0℃まで冷却した。THF中のメチルアミン(2.0M;2.5ml、5.0mmol)、続いて1−(3−ジメチルアミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.44g、2.30mmol)を添加し、フラスコを密封して混合物を室温にて一晩(16時間)撹拌した。混合物を水(50ml)に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した(2×25ml)。有機抽出物を0.5M塩酸(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(25ml)、次に飽和食塩水(50ml)で洗い、合わせて、乾燥(MgSO)させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2.5−5%メタノールで溶出して精製し、白色の固体として表題化合物を得た(293.2mg、53%)。
m/z(ES)606([M+H]),501([M−PhCHCH+2H])。
(実施例188)
(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(1−メチルテトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(5ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(メチルアミノカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例187;288.8mg、0.478mmol)及びアジ化ナトリウム(51.8mg)の冷却混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(100μl、0.59mmol)を添加した。[注意:アジ化ナトリウム及びジクロロメタンが関わる反応について爆発が報告されている]。混合物を0℃から室温まで10分間にわたり温め、次に一晩(21時間)撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(25ml)に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した(2×20ml)。合わせた抽出物を乾燥(MgSO)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1:1酢酸エチル:イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得て(143.2mg、48%)、出発物質を回収した(47.5mg、16%)。
m/z(ES)630([M+H]),526([M−PhCHCH+2H])。
(実施例189)
(1S,2S,5R,6S,9R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
ジエチルエーテル中の1M塩化水素(250μl、0.25mmol)を含有するメタノール(10ml)中の、(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(1−メチルテトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例188;140.6mg、0.223mmol)の溶液に、20%炭素担持水酸化パラジウム(71.5mg)を添加した。混合物に対して、ParrTM装置(50psi最大)で3時間、水素添加を行い、濾過して、蒸発させ、メタノール−ジエチルエーテルから残渣を再結晶化させ、2回に分けて回収し表題化合物を得た(106.6mg、85%)。
m/z(ES)526([M+H]);[α]+61(c0.2,MeOH)。
(実施例190)
(1S,2S,5R,6S,9R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(メチルアミノカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−(メチルアミノカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例187)から、実施例189と類似の方法で調製した。
m/z(ES)501([M+H])。
(実施例191)
(1S,2S,5R,6S,9R)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−6−[(メチルアミノ)(メチルイミノ)メチル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩
0℃にて、トルエン(5ml)中のメチルアミン塩酸塩(226.5mg、3.35mmol)の懸濁液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウム(2.0M ;1.8ml、3.6mmol)をシリンジで添加した。0℃にて5分間撹拌し、氷浴を取り去り、室温まで温めた。室温にて30分間撹拌し、無色の溶液を得た。この溶液を、トルエン(5ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11R)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル))エトキシ−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例186;408.5mg、0.63mmol)の溶液にシリンジで添加した。得られた混合物を90℃にて窒素下で24時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加して反応を停止させた。室温にて1時間撹拌し、2M水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。抽出物を飽和食塩水(25ml)で洗い、合わせて、乾燥(MgSO)し、蒸発させ、淡黄色の泡状物質(429.1mg)を得た。この物質をTHF(50ml)に溶解し、2M塩酸(50ml)で処理した。得られた混合物を還流しながら2日間撹拌し、水(50ml)に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した(3×25ml)。4M水酸化ナトリウム(5ml)を添加して水相を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した(2×25ml)。抽出物を飽和食塩水(25ml)で洗い、合わせて、乾燥(MgSO)し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、過剰量のジエチルエーテル中1M塩化水素で処理し、粘性物質を得た。Varian C−18 Mega Bond ElutTMカートリッジ(10g)を用いたクロマトグラフィーにかけ、水中の10%−80%メタノールの勾配溶出により精製を行った。純粋な表題化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで希釈して濾過した。濾過液を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、泡状物質として表題化合物を得た(75.1mg)。
m/z(ES)514([M+H])。
(実施例192)
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ)エトキシ−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例185)及び18−クラウン−6(0.10g、0.38mmol)のTHF(25ml)溶液に、水素化ナトリウム(油中に60%分散;0.18g、4.5mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で室温にて20分間撹拌し、臭化ベンジル(0.50ml、4.2mmol)で処理し、60℃にて(油浴の温度)2時間撹拌した。反応混合物を水(125ml)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗い、合わせて、乾燥(MgSO4)、蒸発させた。イソヘキサンからの結晶化により、表題化合物を3回に分けて回収した(2.66g、93%)。
m/z(ES)754([M+H])。
(実施例193)
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(1−(2−シアノエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジクロロメタン(70ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例192;2.54g、3.37mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(30ml)を添加し、混合物を室温にて16時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、トルエン(5ml)で希釈し、油状物質になるまで蒸発させた。これをジエチルエーテルに溶解し、蒸発させて、泡状物質を得た(3.21g)。この物質をジクロロメタン(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.35ml、16.9mmol)、3−アミノプロピオニトリル(0.62ml、8.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(88.3mg、0.72mmol)で処理し、この混合物を0℃まで冷却した。1−(3−ジメチアミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.62g、8.45mmol)を添加し、混合物を室温にて16時間撹拌した。この混合物を1M塩酸(100ml)に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した(2×50ml)。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)、次に飽和食塩水(50ml)で洗い、合わせて、乾燥(MgSO)、蒸発させ、黄色の泡状物質(2.62g)を得た。この未精製アミドをジクロロメタン(35ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.27g、4.15mmol)を添加して、混合物を0℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.70ml、4.16mmol)を添加して、混合物を0℃にて10分間撹拌した。冷却槽を取り去り、反応混合物を室温にて26時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した(2×25ml)。合わせた抽出物を乾燥(MgSO)、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、40%酢酸エチル−イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得た(0.85g、33%)。
m/z(ES)775([M+H]),671([M−PhCHCH+2H])。
(実施例194)
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メタノール(20ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(1−(2−シアノエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例193;0.85g、1.1mmol)を10%水酸化ナトリウム(4ml)で処理し、室温にて一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮し、淡黄色の固体として表題化合物を得た(0.595g、84%)。
m/z(ES)722([M+H]
(実施例195a及び195b)
(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体A);及び(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(異性体B)
ジメチルホルムアミド(15ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例194;0.3245g、0.45mmol)、ヨウ化メチル(0.84ml、1.35mmol)及び炭酸カリウム(0.19g、1.35mmol)を60℃にて2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して精製し、油状物質として異性体B(136mg)を、及び白色の固体として異性体A(89mg)を回収した。
実施例195a−(異性体A):
Figure 2006508070
実施例195b−(異性体B):
Figure 2006508070
(実施例196)
(1S,2S,5R,6S,9S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ)エトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
メタノール(8ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例195a;0.09g、0.12mmol)及び20%炭素担持水酸化パラジウム(80mg)に対して、ParrTM装置を用いて2時間水素添加を行った。WhatmanTM0.2μmフィルターを用いて混合物を濾過した。濾過液を真空中で濃縮して、ジクロロメタンに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。ボンドエルートカートリッジを用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。通常の方法で塩酸塩を調製し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物を得た(37mg、54%)。
m/z(ES)542([M+H]
(実施例197)
(1S,2S,5R,6S,9S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ)エトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メタノール(8ml)中の(1S,2S,5R,6S,9S,11S)−2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニルメトキシ)エトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−(1−フェニルエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例195b;0.14g、0.19mmol)及び20%炭素担持水酸化パラジウム(118mg)に対して、ParrTM装置を用いて2時間水素添加を行った。WhatmanTM0.2μmフィルターを用いて混合物を濾過した。濾過液を真空中で濃縮して、ジクロロメタンに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。ボンドエルートカートリッジを用いて有機相を分離し、真空中で濃縮し、白色の泡状物質として表題化合物を得た(93mg、93%)。
m/z(ES)542([M+H]
(実施例198)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例156;0.3g、0.5mmol)、ヨウ化メチル(0.04g、0.02ml、0.3mmol)、水素化ナトリウム(0.04g、1.6mmol)及び18−クラウン−6(0.3g、1mmol)を60℃にて1時間加熱した。混合物の反応を水により停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥(MgSO)させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製した。白色の結晶性固体として表題化合物を単離した(285mg、97%)。
Figure 2006508070
(実施例199)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−6−シアノ−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例198;0.3g、0.5mmol)、アジ化ナトリウム(0.2g、1.4mmol)、塩化アンモニウム(0.1g、1.4mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)を窒素下、120℃にて48時間加熱した。混合物を冷まして水で希釈し、有機物を酢酸エチル中に抽出し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製し、表題化合物を得た(56mg、19%)。
Figure 2006508070
(実施例200)
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−6−(2−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
アセトニトリル中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−1−フェニル−6−(テトラゾール−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例199;0.05g、0.1mmol)、ヨウ化メチル(0.04g、0.02ml、0.3mmol)及び炭酸カリウム(0.04g、0.3mmol)を60℃にて1.5時間加熱した。この混合物の反応を水で停止させ、真空中で濃縮して、ボンドエルートカートリッジを用いて残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を回収し、真空中で濃縮して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。白色の固体として表題化合物を単離した(33mg、58%)。
m/z(ES)646([M+H]
(実施例201)
(1R,2R,5S,6R)−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−6−(2−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエトキシ}−6−(2−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例200;0.03g、0.05mmol)、5%炭素担持パラジウム(20mg)及び酢酸(0.5ml)をParrTM装置に2時間かけた。WhatmanTM0.2μmフィルターを用いて混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り入れ、NaHCOで洗い、ボンドエルートカートリッジを用いて相を分離した。有機物を真空中で濃縮して塩酸塩として表題化合物を単離した。
m/z(ES)556([M+H]

Claims (19)

  1. 式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩又はそのN−オキシド。
    Figure 2006508070
    (式中、Xは水素、必要に応じてヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基で置換されているC1−4アルキルを表し、又はCO(C1−2アルキル)を表し;
    Zは、−CR10CH−又は−CHCR10−であり;
    は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルキル、フルオロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、NO、CN、SR、SOR、SO、CO、CONR、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルであり、R及びRは、各々独立に水素又はC1−4アルキルを表し;
    は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロC1−6アルキルであり、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−6アルコキシであり;
    は、水素、ハロゲン又はフルオロC1−6アルキルであり;
    は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、CO、CONR、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルを表し、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキルを表し、R及びRは前に定義するとおりであり;
    は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、CFを表し、又はC1−4アルコキシで置換されているC1−6アルコキシを表し;
    は、水素、ヒドロキシ、COR、CO、COCONR、COCO、C1−6アルキル、C2−6アルケニルを表し、又は[CO、CONR、ヒドロキシ、CN、COR、NR、C(NOH)NR、CONHフェニル(C1−4アルキル)、COCO、CONHNR、C(S)NR、CONR1−6アルキルR14、CONR112−6アルケニル、CONR112−6アルキニル、COCONR、CONRC(NR)NR、CONRヘテロアリール及び(C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される1、2若しくは3個の置換基で必要に応じて置換されている)フェニルから選択される基により置換されている]C1−6アルキルを表し;
    又は、Rは、式、−CHC≡CCHNRの基を表し(式中、R及びRは、下記のように定義される。);
    又は、Rは、必要に応じてオキソで置換されており、=O又は=Sで必要に応じて置換される1、2、又は3個の窒素原子を含有する5員又は6員複素環により置換されており、必要に応じて式Y−NRの基で置換されているC1−6アルキルを表し;
    Yは、C1−6アルキレン又はC3−6シクロアルキルであり;
    は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルを表し、又はC1−4アルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されているC2−4アルキルを表し;
    は、水素又はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、フェニルを表し、又はC1−4アルコキシ、ヒドロキシル、CO、NR、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはN、O及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4、5若しくは6員の複素環式脂肪族環から選択される基で置換されているC1−4アルキルを表し;
    又は、R、R及びそれらが結合している窒素原子は、4個から7個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し、該環は、メチル、ヒドロキシ、CO(C1−2アルキル)、フェニル、ベンジル又は(C1−4アルコキシ若しくはヒドロキシル基で必要に応じて置換されている)C1−4アルコキシから選択される1個又は2個の基で必要に応じて置換されており、必要に応じて二重結合を含み、酸素又は硫黄環原子、S(O)若しくはS(O)基、又は、NH若しくはNR部分(ここでRはC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フェニル又はベンジルである。)の一部となり得る第2の窒素原子を必要に応じて含んでもよく;
    又は、R、R及びそれらが結合している窒素原子は、6−12環原子の非芳香族のアザビシクロ環系を形成し;
    又は、Y、R及びそれらが結合している窒素原子は、必要に応じて酸素環原子を含有していてもよい4−7環原子の複素環式脂肪族環を形成し;
    は、水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシC1−4アルキル、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、アリール、アリール(CH)、アリールオキシ、アリール(CH)オキシ、シアノ、ハロゲン、NR、CHNR、SR12、SOR12、SO12、OSO12、NRCOR12、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、CONHNH、CHOR13、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−4アルキル(式中、Rは、前に定義するとおりである。)を表し;
    10は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し;
    11は、水素又はC1−6アルキルを表し;
    12は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルキルを表し、又はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルを表し;
    13は、ヒドロキシ、COR、CO、CONR及びヘテロアリールから選択される基(ここで、Rは前に定義するとおりである。)により置換されているC1−4アルキルを表し;
    14は、OR、CONR又はヘテロアリールを表す。)
  2. が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はCFである、請求項1に記載の化合物。
  3. が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はCFである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  4. が水素、フッ素、塩素又はCFである、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
  5. が水素又はフッ素である、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
  6. が水素である、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
  7. が水素又はC1−6アルキルであり、又は、請求項1で定義するように2個又は3個の窒素原子を含有する5員複素環で置換されているC1−3アルキル基である、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
  8. Zが−CR10CH−である、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
  9. が水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、NR、CHNR、SO、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル又はCHOR13であり、前記フェニルが必要に応じてC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されている、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
  10. 10が水素、フッ素又はヒドロキシである、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
  11. Xが水素、メチル又はヒドロキシメチルである、請求項1から10の何れか一項に記載の化合物。
  12. 式(Ia):
    Figure 2006508070
    (式中、R、R及びRは、請求項1で定義されるとおりであり、Zは−CR10CH−である。)の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩。
  13. 1−2−、及び5−位の立体化学が、式(Ib):
    Figure 2006508070
    で示される、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
  14. 治療において使用するための、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
  15. 少なくとも1つの医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  16. 過剰なタキキニンを伴う生理的障害の治療又は予防を必要とする患者に、請求項1に記載の化合物のタキキニンを減少させる量を投与することを含む、過剰なタキキニンが関与して起こる生理的障害を治療又は予防するための方法。
  17. 疼痛若しくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病又は不安を治療もしくは予防するための、請求項16に記載の方法。
  18. 過剰なタキキニンを伴う生理的障害の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物の使用。
  19. 疼痛若しくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病又は不安の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物の使用。
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