JP2000500154A - モルホリン誘導体及び治療薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘは、１〜４個の窒素原子を含み、場合によっては環に１個の酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員のＣ−結合ヘテロ芳香族環であり；Ｙは、式−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷を有する基又はメチレン結合もしくはエチレン結合イミダゾリル基であり；Ｚは、水素、又は場合によってはヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a及びＲ^9bは種々の置換基であり；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アルキルであり；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員環のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキルであり；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和のヘテロ環又は非芳香族アザ二環式環系を形成する；及びｎは、０、１、又は２である］を有する化合物又は医薬として許容できるその塩に関する。本化合物は、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、及びヘルペス後神経痛の治療又は予防に特に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 モルホリン誘導体及び治療薬としてのそれらの使用 本発明はタキキニンアンタゴニストとして有用な一群のモルホリン誘導体に関 する。 タキキニンは、哺乳動物組織、即ち中枢神経系内並びに末梢神経系及び循環系 の両方に広く分布していることが知見された天然のペプチドの一群である。 タキキニンは保存されたカルボキシル末端配列によって特徴付けられる：Ｐｈ ｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂。 現在、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニュー ロメジンＬ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と命名されてい る３種の公知の哺乳動物のタキキニンがある（総説としてJ.E.Maggio，Peptides (1985)6(suppl.3),237-242 を参照されたい）。現在の命名法によると、サブス タンスＰ、ＮＫＡ、ＮＫＢの生物作用を仲介する３種のタキキニンレセプターを それぞれＮＫ₁、ＮＫ₂、ＮＫ₃レセプターと命名する。 痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー症、多発性硬化症、 モルヒネ禁断による衰弱、心臓血管系変化、熱傷により起る浮腫などの浮腫、リ ウマチ性関節炎・喘息／気管支過反応・アレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患 などの慢性の炎症性疾病、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症性疾病、 眼傷及び眼炎症性疾病、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、膀胱炎及び膀胱 排尿筋過反射症を含む膀胱機能の疾病におけるタキキニンレセプターアンタゴニ ストの有用性の証拠に関する総説が、“Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”，C.A.Maggi，R.Patacchini，P.Rovero及びA.Giachetti ，J.Auton.Pharmacol.(1993)13,23-93に記載されている。 例えば、サブスタンスＰはなかんずく痛覚の神経伝達に関与すると考えられて おり[1982 Substance P in the Nervous System，Ciba Foundation Symposium 9 1，13-34(Pitmanにより出版)中のOtsukaら、“Role of Substance P as a Senso ry Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia”、及びOtsukaとYan agisawa，“Does Substance P Act as a Pain Transmitter?”TIPS(1987)8,506- 510]、特に偏頭痛での痛みの伝達(B.E.B.Sandbergら、J.Med Chem,(1982)25,100 9)、関節炎（Levine ら、Science(1984)226,547-549）での痛みの伝達に関与す ると 考えられている。タキキニンはまた、炎症性腸疾患などの胃腸（ＧＩ）疾患及び ＧＩ管疾病［Mantyhら、Neuroscience(1988)25(3)，817-37、及び“Trends in C luster Headache”、Sicuteriら編、Elsevier Scientific Publishers，Amsterd am(1987)中の85頁D.Regoli］及び嘔吐［F.D.Tattersallら、Eur.J.Pharmacol.， (1993)250，R5-R6］に関与している。サブスタンスＰがある役割を果たす可能性 がある関節炎の神経性機構が存在するという仮説も提唱されている［Kiddら、“ A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis”The Lancet，11 novembe r with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis”J.Rheumatol.(1988)15(12),1 807-10］。それ故、サブスタンスＰは、リウマチ性関節炎及び骨関節症並びに結 合組織炎などの疾病での炎症性反応に関与すると考えられている［O′Byrneら、 Arthritis and Rheumatism(1990)33,1023-8］。タキキニンアンタゴニストが有 用であると考えられている他の疾病は、アレルギー性異常［Hameletら、Can.J.P harmacol.Physiol．(1988)66,1361-7］、免疫制御［Lotzら、Science(1988)241, 1218-21及びKimballら、J.Immunol．(1988)141(10),3564-9］、血管拡張、気管 支 痙攣、内臓の反射又は神経制御［Mantyhら、Proc.Natl.Acad.Sci.，USA(1988)85 ,3235-9］であり、及びアルツハイマー型老齢痴呆、アルツハイマー症、ダウン 症候群においてタキキニンアンタゴニストが有用であるのは、おそらくβ−アミ ロイドによって仲介される神経退化変化［Yanknerら、Science(1990)250,279-82 ］を阻止又は遅延することによるものである。 タキキニンアンタゴニストはまた小細胞ガン、特に小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ） の治療に有用でありうる［Langdonら、Cancer Reseach(1992)52,4554-7］。 サブスタンスＰは多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性の疾病［ J.Luber-Narodら、poster C.I.N.P．XVIIIth Congress，28th June-2nd July 19 92］、並びに膀胱排尿筋過反射症などの膀胱機能の病気［The Lancet，16th May 1992,1239］にも関与している可能性がある。 更にタキキニンは以下の病気に有用であることが示唆されている：うつ病、気 分変調、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルシなどの過敏症、アンギナ及びReynauld 病などの血管痙攣性疾患、強皮症及び好酸球性筋膜炎などの腺維組織増殖症及び 膠原病、 肩／手症候群などの反射性交感神経性萎縮症、アルコール中毒などの中毒、スト レス関連身体症、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫 増強又は抑制に関連した疾患［欧州特許第0436334号明細書］、結膜炎及び春季 カタルなどの眼の疾患、接触皮膚炎・アトピー性皮膚炎・じん麻疹・他の湿疹な どの皮膚疾患［欧州特許第0394989号明細書］。 欧州特許第0577394号明細書（1994年１月５日発行）は以下の一般式を有する モルホリン及びチオモルホリンであるタキキニンレセプターアンタゴニストを開 示する。 ［式中、 Ｒ¹は多種の置換基である； Ｒ²及びＲ³はとりわけ水素である； Ｒ⁴はとりわけ である； Ｒ⁵はとりわけ必要に応じて置換されたフェニルである； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は多種の置換基である； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂である； ＹはとりわけＯである； Ｚは水素又はＣ_1-4アルキルである。］ 本発明者らは現在、タキキニン特にサブスタンスＰの強力なアンタゴニストで ある非ペプチドの更なる一群を見出した。 化合物は経口及び注射により投与できるのが望ましい。強力な非ペプチドのタ キキニンアンタゴニストとして作用し、好都合な水溶解性により経口経路及び注 射経路の両方での投与のために特に容易に、例えば水媒質の中に処方されるある 特定の複数の化合物が現在発見されている。 本発明は、式（Ｉ） ［式中、 Ｘは、１〜４個の窒素原子を含み、場合によっては環に１個の酸素原子もしくは 硫黄原子を含む５もしくは６員のＣ−結合ヘテロ芳香族環である； Ｙは、式−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷を有する基、又はメチレン結合もしくはエチレン 結合イミダゾリル基である； Ｚは、水素、又は場合によってはヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであ る； Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルで ある(但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す)； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルであるか、Ｃ_1-4アルコキシで置換され たＣ_1-6アルコキシであるか、又はＣＦ₃である； Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、 ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルであるか、又はＣ_1-4 アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定 義通りである）： Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルであるか、Ｃ_1-4アルコキシで置換され たＣ_1-6アルコキシであるか、又はＣＦ₃である； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換 されたＣ_2-4アルキルである； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ 、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは ６員環のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された Ｃ_2-4アルキルである； あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽 和の４〜７個の環原子のヘテロ環を形成する（但し、場合によっては、該環は、 環に１個の酸素原子もしく は１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を 含んでもよい、及び場合によっては、該環は、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a(Ｒ^aは上記定義の 通りである)から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）； あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子 の非芳香族アザ二環式環系を形成する； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4 アルキルである； Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルである、又はＲ^9a及び Ｒ^9bは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共にＣ_5-7環を形成する；及び ｎは、０、１、又は２である］ を有する化合物及び医薬として許容できるその塩を提供する。 好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ₃であるものである。 別の好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ²が、水 素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ₃であるものである 。 Ｒ³が、水素、フッ素、塩素、又はＣＦ₃である式（Ｉ）を有する化合物のクラ スも好適である。 特に好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ¹が、フッ素、塩素、又は ＣＦ₃であるものである。 別の特に好適なクラスの式(Ｉ)を有する化合物は、Ｒ²が、水素、フッ素、塩 素、又はＣＦ₃であるものである。 Ｒ³が、水素、フッ素、塩素、又はＣＦ₃である式（Ｉ）を有する化合物のクラ スも特に好適である。 好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は、フェニル環の３位と５位に存在する。 より好ましくは、Ｒ¹は３−フルオロ又は３−ＣＦ₃である。 より好ましくは、Ｒ²は５−フルオロ又は５−ＣＦ₃である。 より好ましくは、Ｒ³は水素である。 最適には、Ｒ¹は３−Ｆ又は３−ＣＦ₃、Ｒ²は５−ＣＦ₃、Ｒ³は水素である。 更に好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ⁴が水素であるものである 。 別の好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ⁵が、水素、フッ素、塩素 、又はＣＦ₃であるものである。 好ましくは、Ｒ⁴は水素、Ｒ⁵は水素又は４−フルオロである。 更に別の好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ⁶が、水素、Ｃ_1-6アル キルであるか、又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルであるものであ る。 更に好適なクラスの式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ⁷が、水素、Ｃ_1-6アルキル であるか、又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルであるものである。 Ｒ⁶及びＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と共に、４、５、又は６個の環原子を 有する飽和ヘテロ環を形成する［ここで、該環は１個の酸素原子又は基ＮＲ⁸（ Ｒ⁸は水素又はメチル）を場合によっては含み、該環は、ヒドロキシＣ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^a又はＣＯ₂Ｒ^aによって場 合によって置換されていてもよい］式（Ｉ）の化合物のクラスも好適である。 特に、基ＮＲ⁶Ｒ⁷は好ましくは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アゼチジ ニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ ラジノ、ピペリジノ、又はピロリジノを表す。 Ｒ^9a及びＲ^9bは各々独立に、水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物のクラス も好適である。好ましくはＲ^9aは水素である。好ましくはＲ^9bは水素である。最 適にはＲ^9a及びＲ^9bは両方とも水素である。 上記から、特に適切なサブグループの本発明の化合物は、式（Ｉａ）［式中、 Ａ¹は、フッ素又はＣＦ₃； Ａ²は、フッ素又はＣＦ₃； Ａ³は、フッ素又は水素； Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関し定義した通りである］ を有する化合物及び医薬として許容できるその塩であることが 理解されよう。 式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物の好適な基Ｘは、１〜４個の窒素原子を 含み、場合によっては環に１個の酸素原子又は硫黄原子を含む５員のＣ−結合ヘ テロ芳香族環である。適する基には、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル及びオキサジアゾリル基が含ま れる。 式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物の特に好適な基Ｘは、２〜４個の窒素原 子を含み、場合によっては環に１個の硫黄原子を含む５員のＣ−結合ヘテロ芳香 族環である。 特に好適なクラスの式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物は、Ｘが、イミダゾ ル−２−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、チアゾリル−２−イル、又 はテトラゾリル基であるものである。 別の好適なクラスの本発明の化合物は、Ｙが式−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷を有する 基であるものである。 式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物の好適な基Ｚは、ヒドロキシ基で場合に よっては置換されたＣ_1-2アルキル基、特にメチル又はＣＨ₂ＯＨ基、特にメチル 基である。 基ＮＲ⁶Ｒ⁷が、環に１個の酸素原子もしくは硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ） 、もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を場合によっては含む、４〜７個の環原 子を有する飽和ヘテロ環を形成する場合、適切なヘテロ環基には、アゼチジニル 、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジ ノ、モルホリノ、及びチオモルホリノなどがある。 上記飽和ヘテロ環上の適切な置換基には、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、オキソ 、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ＣＨ₃、及びＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃などがある。 本明細書で使用する“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を 意味する。最適のハロゲンはフッ素及び塩素であり、フッ素が好ましい。 本明細書で使用する、基又は基の一部としての“アルキル”又は“アルコキシ ”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基 の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ-ブチル 、ｔ-ブチルなどである。適切なアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ −プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシ が含まれる。 基又は基の一部として“アルケニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であ り、少なくとも１つの二重結合を含むことを意味する。適切なアルケニル基の例 にはビニル及びアリルが含まれる。 基又は基の一部として“アルキニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であ り、少なくとも１つの三重結合を含むことを意味する。適切なアルキニル基の例 はプロパルギルである。 適切なシクロアルキル及びシクロアルキル−アルキル基にはシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシ クロブチルメチルが含まれる。 ＮＲ⁶Ｒ⁷基が４〜７個の原子のヘテロ脂肪族環を表し、該環が部分的に飽和さ れている場合、特に好適な基は３−ピロリンである。 ＮＲ⁶Ｒ⁷基が非芳香族アザ二環式環系を表す場合、このような系は６〜１２個 、好ましくは７〜１０個の環原子を含みうる。適切な環には、 ５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、 ５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、 ６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、 ２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、 ６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、 ６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、 ６−アザビシクロ［３．３．２］デシル、 ７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、 ７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル、 ８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、 特に ５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び ６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル が含まれる。 Ｒ⁷が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は ６員のヘテロ脂肪族環で置換されているＣ_2-4アルキル基を表す場合、適切な環 にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノが 含まれる。窒素含有ヘテロ脂肪族環、特にピロリジノ及びモルホリン環が特に好 ましい。 本発明の範囲内の特別の化合物には、以下のものが含まれる。 ４−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−（Ｒ）−（１ −（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３− （Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−２Ｈ−テトラゾル− ５−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−ジメチルアミノメチル）チアゾル−２−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−アミノ−５−チアゾリル）−３−（ Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； 及び医薬として許容できるそれらの塩。 医薬における使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬的に許容可能 な塩である。しかし、他の塩も本発明の化合 物又はその非毒性の医薬的に許容可能な塩の製造に有用でありうる。本発明の化 合物の適切な医薬的に許容可能な塩は、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸により 形成されるもののような酸付加塩を含む。アミン基の塩はまた、そのアミノ窒素 原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適切な有 機基を有する第４級アンモニウム塩を含みうる。更に、本発明の化合物が酸部分 を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩は、例えばナトリウム又はカリ ウム塩であるアルカリ金属塩及び例えばカルシウム又はマグネシウム塩であるア ルカリ土類金属塩のような金属塩を含みうる。 本発明の医薬的に許容可能な塩は、塩が不溶の溶媒もしくは媒質中、又は真空 下もしくは凍結乾燥で除かれる水などの溶媒中で１当量以上の適当な酸と産物の 遊離塩基形態を反応させること、あるいは適当なイオン交換樹脂上の別のアニオ ンで、存在している塩のアニオンを交換することなどの通常の手段により形成す ることができる。 本発明はその範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的 にこのようなプロドラッグは、in vivoで式 （Ｉ）の必要な化合物に容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体であ る。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製造の通常の方法は、例えば“Design o f Prodrugs”，H.Bundgaard編，Elsevier,1985に記載されている。 プロドラッグは生物学的活性物質（“親薬剤”又は“親分子”）の薬理的に不 活性な誘導体でありうる。該不活性誘導体は、体内で変換し活性薬剤を放出する ことが必要であり、親薬剤分子のデリバリー特性が改善されている。in vivoで の変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは 酵素的加水分解、又は感受性ある機能性の還元もしくは酸化などのある種の代謝 過程の結果でありうる。 本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物 を含む。 本発明の化合物は少なくとも３つの不斉中心を有し、それ故エナンチオマー及 びジアステレオ異性体の両方として存在しうる。すべてのこのような異性体及び それらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。 式（Ｉ）及び（Ｉａ）の好適な化合物は２−と３−の置換基はシスであり、２ −位置の好適な立体化学は実施例１の化合物 により所有されているもの（即ち２−（Ｒ）−）であり、３−位置の好適な立体 化学は実施例１の化合物により所有されているもの（即ち３−（Ｓ）−）であり 、Ｚ基が結合している炭素の好適な立体化学は、ＺがＣ_1-4アルキル（例えばメ チル）のとき（Ｒ）又はＺがヒドロキシで置換されたＣ_1-4アルキル（例えばＣ Ｈ₂ＯＨ）のとき（Ｓ）である。従って、例えば式（Ｉｂ）に示されるようであ る。 本発明は更に１つ以上の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体を共に含 む医薬組成物を提供する。 好ましくは、本発明の組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、又は吸入も しくは吹入投与用の、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液又は懸濁液のよ うな単位投与形態である。 錠剤のような固体組成物を製造する場合、主要な活性成分を 例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ス テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような 通常の錠剤化成分である医薬用担体及び例えば水である他の医薬用希釈剤と混合 し、本発明の化合物又は非毒性の医薬的に許容可能なその塩の均質な混合物を含 む固体の予め処方された組成物を形成させる。これらの予め処方された組成物を 均質というときは、組成物が錠剤、ピル及びカプセルなどの均等に有効な単位投 与形態に容易に細分しうるように、活性成分が組成物のどの部分でも一様に分散 していることを意味する。この固体の予め処方された組成物はその後、0.1〜約5 00mgの本発明の活性成分を含む上述の型の単位投与形態に細分される。新規組成 物の錠剤又はピルをコートし、又はさもなければ調合し、作用が延長されるとい う利点を有する投与形態を提供できる。例えば、錠剤又はピルは内部の投与成分 及び外部の投与成分を含みうる。後者は前者上の皮膜の形態である。２種の成分 を、胃で崩壊しにくくし、内部成分を十二指腸にそっくりそのまま送りこみ、又 は放出を遅延させるようにする腸溶層により分離することができる。多種にわた る物質をこのような腸溶層又は腸溶コーティングのために使 用できる。このような物質には、多数の高分子酸又は高分子酸とセラック、セチ ルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。 本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために含まれうる液体形態は 、水溶液、適切にフレーバーのついたシロップ、水又は油懸濁液、及び綿実油、 ゴマ油、ココナツ油又はピーナッツ油などの食物油を含むフレーバーのついたエ マルション並びにエリキシル剤及び同様の医薬ベヒクルを含む。水懸濁液用の適 切な分散剤又は懸濁剤は、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピ ロリドン又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムを含む。 注射投与用の好適組成物は、界面活性剤（又は湿潤剤もしくはサーファクタン ト）と混合した活性成分としての式（Ｉ）の化合物、又はエマルション（油中水 又は水中油エマルションとして）の形態での該化合物を含む。 適切な界面活性剤は特に非イオン活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタ ン（例えばTween^TM20、40、60、80、85）及び他のソルビタン（例えばSpan^TM20 、40、60、80、85）を含む。 界面活性剤を有する組成物は0.05〜5%の界面活性剤を含むのが便利である。好ま しくは0.1〜2.5%である。もし必要なら、他の成分、例えばマンニトール又は他 の医薬的に許容可能なベヒクルを加えてもよいことが理解されるであろう。 適切なエマルションは、市販の脂肪エマルション、例えばIntralipid^TM、Lipo syn^TM、Infonutrol^TM、Lipofundin^TM、Lipiphysan^TMを使用して製造できる。活 性成分は予め混合されたエマルション組成物に溶解されてもよいし、又は油（例 えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油、アーモンド油）及び リン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質、大豆レシチン）と水を混合する と形成されるエマルションに溶解してもよい。エマルションの強化を調整するた めに他の成分、例えばグリセロール又はグルコースを加えてもよいことが理解さ れるであろう。適切なエマルションは典型的には20%以下の油、例えば5〜20%を 含む。好ましくは、脂肪エマルションは0.1〜1.0μm、特に0.1〜0.5μmの脂肪小 滴を含み、5.0〜8.0の範囲のｐＨを有する。 特に好適なエマルション組成物は式（Ｉ）の化合物とIntralipid^TM又はその成 分（大豆油、卵リン脂質、グリセロー ル及び水）を混合することで製造されるものである。 吸入又は吹入用の組成物は医薬的に許容可能な水もしくは有機溶媒又はそれら の混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体組成物は上述の 適切な医薬的に許容可能な賦形剤を含みうる。好ましくは、組成物は、局所又は 全身の効果のために経口又は経鼻の呼吸経路で投与される。好適に滅菌された医 薬的に許容可能な溶媒中の組成物は不活性ガスの使用により噴霧できる。噴霧さ れた溶液は噴霧装置から直接的に吸入されてもよいし、又は噴霧装置が顔面マス ク、密閉テント又は間欠性正圧呼吸器に装着されてもよい。溶液、懸濁液又は粉 末の組成物は、好ましくは経口又は経鼻で、適当な方法で組成物を送り出す装置 から投与することができる。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法を提供する。該 方法は式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を混合することを 含む。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン活性過剰の存在、特に過剰サブスタンスＰ活 性の存在を特徴とする種々の臨床疾患の治療において価値がある。 即ち、例えば、タキキニン活性の過剰、特にサブスタンスＰ 活性の過剰は、中枢神経系の種々の疾患に関与する。このような疾患には、気分 障害、例えば抑鬱又は特に鬱病、例えば単一エピソード性又は反復性主要鬱病及 び気分変調障害、又は双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性II障害及び循環 気質障害；不安障害、例えば広場恐怖のある場合とない場合のパニック障害、パ ニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会 的恐怖症、強迫神経症、外傷性ストレス後障害と急性ストレス障害を含むストレ ス障害、及び全身性不安障害；精神分裂病及び他の精神病、例えば精神分裂病型 疾患、分裂情動性障害、妄想性疾患、短期間精神病、分配(shared)精神病及び妄 想もしくは幻覚のある精神病；デレリウム、痴呆、及び健忘性と他の認識性もし くは神経変性疾患、例えばアルツハイマー症、老人性痴呆、アルツハイマー型痴 呆、血管性痴呆、及び他の痴呆、例えば、ＨＩＶ症による痴呆、頭外傷、パーキ ンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイトフェルツ−ヤコブ病、又は多重 病因によるもの；パーキンソン病及び薬物誘起運動障害のような他の錐体外運動 障害、例えば、神経安定剤誘起パーキンソニズム、神経安定剤誘起悪性症候群、 神経安定剤誘起急性ジストニー、神経安定剤誘起急性静座不能、 神経安定剤誘起遅発性ジスケネジー及び薬物誘起起立性振せん；アルコール、ア ンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻 覚剤、吸入剤とエアロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン 誘導体、鎮静剤、催眠剤、及び抗不安剤の使用が原因の物質関連疾患、それらの 物質関連疾患には、依存性と乱用、中毒、禁断症状、中毒デレリウム、禁断症状 デレリウム、持続性痴呆、精神病、気分障害、不安障害、性的機能障害及び睡眠 障害などがある；癲癇；ダウン症候群；ＭＳやＡＬＳなどの脱髄疾患及び末梢ニ ューロパシーなどの他の神経病理疾患、例えば糖尿病と化学療法誘起ニューロパ シー、並びにヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛、及び 他の神経痛；脳梗塞などの急性もしくは慢性脳血管性ダメージによる脳血管疾患 、クモ膜下出血又は脳水腫などがある。 タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は、痛覚や疼痛にも関与する。それ 故、本発明の化合物は、疼痛がひどい疾患や状態、例えば軟組織や末梢ダメージ 、例えば急性外傷、骨関節炎、リウマチ性関節炎、筋肉−骨格痛、特に外傷後筋 肉−骨格痛、脊髄痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛、及 び火傷；深部痛や内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、 腹痛、婦人痛、例えば月経痛や陣痛；末梢神経疾患と関連する疼痛などの神経や 根ダメージに関連する疾患、例えば、神経エントラップメントや腕神経叢剥離、 切断、末梢ニューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根ダメージ、及 びクモ膜炎；しばしば癌痛と言われる癌関連疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄 又は脳幹ダメージによる疼痛；腰痛；挫骨神経痛；強直性脊椎炎；痛風；瘢痕痛 などの予防又は治療に有用である。 タキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、呼吸器疾 患、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症と喘 息、成人呼吸窮迫性症候群、及び気管支痙攣などの粘液分泌過剰と関連した呼吸 器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎、かゆ み症、及び日焼けなどの炎症性疾患；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；ツタウル シ過敏症などの過敏性疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；増殖性硝子体網 膜症などの細胞増殖に関連した眼疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹 、及び他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用でありうる。 タキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、乳癌、神 経節神経芽腫、及び小細胞肺癌などの小細胞癌を含む腫瘍の治療にも有用であり うる。 タキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、胃炎、胃 十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節と関連した疾患、潰瘍性大腸 炎、クローン病、過敏性腸疾患、及び化学療法、放射線照射、毒素、ウイルスも しくは細菌感染によって誘起される嘔吐などの、急性嘔吐、遅延嘔吐もしくは予 期嘔吐を含む嘔吐などの炎症性疾患とＧＩ管疾患を含む胃腸（ＧＩ）疾患、妊娠 、前庭性疾患、例えば運動障害、めまい、眩暈感、及びメニエール病、手術、偏 頭痛、頭蓋内圧の変動、胃−食道反射性疾患、酸消化障害、食品もしくは飲料の 過剰耽溺、酸性胃、胸やけもしくは嘔吐、胸やけ、例えば、エピソード性胸やけ 、夜間性胸やけ、もしくは食事で誘起される胸やけ、及び消化不良の治療にも有 用でありうる。 タキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、ストレス 関連身体症；肩／手症候群などの交感神経反射性ジストロフィー；移植組織拒絶 、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫亢進もしくは抑制に関連した疾患のよ うな逆免 疫反応；サイトカイン化学療法が原因の血漿遊出、膀胱炎、膀胱排尿筋過反射症 、及び失禁などの膀胱機能障害；強皮症及び好酸球性筋膜炎などの線維組織増殖 症及びコラーゲン病；血管拡張が原因の血流疾患、並びにアンギナ、血管性頭痛 、偏頭痛、及びレイノルド病などの血管痙攣疾患；上記疾患が原因である、もし くはそれらと関連する疼痛又は痛覚、特に偏頭痛の伝達を含む種々のその他の疾 患の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物はまた、上記疾患の組合せの治療、特に手術後の痛み並びに 手術後の悪心及び嘔吐の組合せの治療に価値がある。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭疾患、運動、手術 、偏頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘導される嘔吐などの、急性、遅延、又 は予期の嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。最も特別には、式（Ｉ）の化 合物は、ガンの化学療法に慣用的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒性）剤 によって誘導される嘔吐、及び他の医薬、例えばロリプラムによって誘導される 嘔吐の治療に有用である。 このような化学療法剤の例には、例えばナイトロジェンマスタード、エチレン イミン化合物、アルキルスルホン酸塩、並び にニトロソウレア、シスプラチン及びデカルバジンなどのアルキル化作用を有す る他の化合物などのアルキル化剤；例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴ ニストなどの代謝拮抗物質；例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン の誘導体などの有糸分裂阻害剤；及び細胞毒性抗生物質が含まれる。 化学療法剤の特定の例は、例えば“Nausea and Vomiting:Recent Research an d Clinical Advances”，J.Kucharczykら編、CRC Press Inc.，Boca Raton，Flo rida，USA（1991）177-203頁、特に188頁のD.J.Stewartによって記載されている 。普通に使用される化学療法剤には、シスプラチン、デカルバジン（ＤＴＩＣ） 、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプ トゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣ ＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジ ン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオ ロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、クロラムブシ ルが含まれる（R.J.Grallaら、Cancer Treatment Reports(1984)68(1),163-172 ）。 式（Ｉ）の化合物はまた、癌又は放射線宿酔などの治療にお けるように放射線療法を含む放射線によって誘起される嘔吐、並びに手術後悪心 と手術後嘔吐の治療において有用である。 式（Ｉ）の化合物は、嘔吐の軽減のために同時使用、分離使用又は逐次的使用 用の組合せの組成物としてもう一つの治療薬と一緒に投与されうることが理解さ れよう。このような組合せ組成物は、例えば対のパックの形態でありうる。 本発明の別の面では、オンダンセトロン、グラニセトロン又はトロピセトロン などの５−ＨＴ₃アンタゴニスト；例えば、メトクロプラミドなどのドーパミン アンタゴニストである他の抗嘔吐剤；又はバクロフェンなどのＧＡＢＡ_Bレセプ ターアゴニストと組合せての式(Ｉ)の化合物が含まれる。更に、式(Ｉ)の化合物 はデキサメタソン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソ リド、ブデソニド、又は米国特許第2,789,118号、第2,990,401号、第3,048,581 号、第3,126,375号、第3,929,768号、第3,996,359号、第3,928,326号、第3,749, 712号で開示されたものなどの他のもの、などの抗炎症性コルチコステロイドと 組合せて投与できる。デキサメタソン（デカドロン^TM）が特に好ましい。更に、 式（Ｉ）の化合物は、上述のアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、又は 細胞 毒性抗生物質などの化学療法剤と組合せて投与できる。一般的に、このような組 合せでの使用用の公知の治療薬の現在の利用できる投与形態は適切であろう。 F.D.Tattersallら、Eur.J.pharmacol.,(1993)250,R5-R6に記載されたシスプラ チン誘起嘔吐のフェレットモデルで試験すると、本発明の化合物は、シスプラチ ンにより誘起されるレッチングと嘔吐を減少させることが知見された。 式（Ｉ）の化合物はまた、痛み又は侵害受容及び／又は炎症及び炎症及びそれ らに関連する疾患、例えば、糖尿病及び化学療法誘起ニューロパシーなどのニュ ーロパシー、ヘルペス後神経痛及び他の神経痛、喘息、骨関節症、リウマチ性関 節炎、頭痛及び特に偏頭痛などの治療に有用である。 本発明は更に、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。 更なる面又は別の面によれば、本発明は、過剰のタキキニン、特に過剰のサブ スタンスＰと関連する生理学的疾患の治療のための医薬の製造での使用のために 式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明はまた、過剰のタキキニン、特に過剰のサブスタンスＰと関連する生理 学的疾患の治療又は予防の方法を提供する。 該方法は、その必要のある患者にタキキニンを減少させる量の式（Ｉ）の化合物 又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む。 ある特定の疾患の治療のために、本発明の化合物を他の薬理学的に活性な薬剤 と組合せることは望ましいことでありうる。例えば、喘息などの呼吸疾患の治療 のために、式（Ｉ）の化合物をβ₂−アドレナリンレセプターアゴニスト又はＮ Ｋ−２レセプターに作用するタキキニンアンタゴニストなどの気管支拡張薬と組 合せて使用できる。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張薬は、患者に同時に、逐次的 に、又は一緒に投与できる。 同様に、本発明の化合物は、欧州特許明細書第0480717号、第0604114号、米国 特許第4,859,692号、第5,270,324号に開示のものから選択される化合物のような ロイコトリエンＤ₄アンタゴニストなどのロイコトリエンアンタゴニストと一緒 に投与できる。この組合せは特に、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸器疾患 の治療に特に有用である。 それ故、本発明は喘息などの呼吸器疾患の治療方法を提供する。該方法は、そ の必要のある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管支拡張薬を投与 することを含む。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬的に許容可能な担体を 含む組成物を提供する。 偏頭痛の治療又は予防のために、本発明の化合物は、エルゴタミン又は５−Ｈ Ｔ₁アゴニスト、特にスマトリプタンなどの他の抗偏頭痛薬と組合せて使用でき ることが理解されよう。 同様に、行動性痛覚過敏(behavioural hyperalgesia)の治療のために、本発明 の化合物は、ジゾシルピンなどのＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の アンタゴニストと組合せて使用できる。 下部尿路の炎症性疾患、特に膀胱炎の治療又は予防のために、本発明の化合物 は、ブラジキニンレセプターアンタゴニストなどの抗炎症剤と組合せて使用でき る。 疼痛又は痛覚の治療又は予防のために、本発明の化合物は、アセトアミノフェ ン（パラセタモール）、アスピリンなどの他の鎮痛剤、及び他のＮＳＡＩＤ、特 にオピオイド鎮痛剤、特にモルフィネと一緒に使用できることが理解されよう。 特定の抗炎症剤には、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ケ トプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダックなどがある。本発 明の化合物と一緒に使用される適切 なオピオイド鎮痛剤には、モルフィネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチ ルモルフィネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモル ホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル 、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、 及びペンタゾシン；又は医薬として許容できるそれらの塩などがある。これらの オピオイド鎮痛剤の好適な塩には、硫酸モルフィネ、塩酸モルフィン、酒石酸モ ルフィン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、二酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジ アセチルモルフィネ、二酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボ ルファノール、塩酸オキシモルフォン、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノル フィン、酒石酸ブトルファノール、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩 酸メタドン、塩酸ナルブフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプ シレート（２−ナフタレンスルホン酸（１：１）一水和物）、及び塩酸ペンタゾ シンなどがある。 それ故、本発明の更なる面では、本発明の化合物、鎮痛剤、及び少なくとも１ 腫の医薬として許容できる担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 本発明の更なる、又は別の面では、疼痛又は痛覚の治療又は予防での同時、分 離、又は逐次使用のための混合組成物として、本発明の化合物と鎮痛剤を含む製 品を提供する。 抑鬱又は不安の治療用に、本発明の化合物が、他の抗鬱剤又は抗不安剤と一緒 に使用できることが理解されよう。 適切なクラスの抗鬱剤には、ノルエピネフィリン再吸収阻害剤、選択的セロト ニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、 モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンとノルアドレ ナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタ ゴニスト、α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、及び非典型的抗鬱剤な どがある。 適切なノルエピネフィリン再吸収阻害剤には、三環系三級アミン及び三環系二 級アミンなどがある。三環系三級アミンには、アミトリプチリン、クロミプラミ ン、ドキセピン、イミプラミン、及びトリミプラミン、並びに医薬として許容で きるそれらの塩などがある。三環系二級アミンの適切な例には、アモキサピン、 デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びに 医薬として許容できるそれらの塩など がある。 適切な選択的セロトニン再吸収阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン 、パロキセチン及びセルトラリン、並びに医薬として許容できるそれらの塩など がある。 適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド、フェネルジ ン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びに医薬として許容できるそれらの 塩などがある。 モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害剤には、モクロベミド、及び医薬 として許容できるその塩などがある。 本発明で使用される適切なセロトニンとノルアドレナリンの再吸収阻害剤には 、ベンラファキシン及び医薬として許容できるその塩などがある。 適切なＣＲＦアンタゴニストには、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６ ４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６、ＷＯ９４／１３６７７に 記載の化合物などがある。 適切な非典型的抗鬱剤には、ブプロピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾド ン及びビロキサジン、並びに医薬として許容できるそれらの塩などがある。 適切なクラスの抗不安剤には、ベンゾジアゼピン及び５− ＨＴ_1Aアゴニストもしくはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_1A部分的アゴニスト、 並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストなどがある。 適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロ ナゼパム、クロロゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパ ム及びプラゼパム、並びに医薬として許容できるそれらの塩などがある。 適切な５−ＨＴ_1Aレセプターアゴニストもしくはアンタゴニストには、特に５ −ＨＴ_1Aレセプター部分的アゴニストであるブスピロン、フェシノキサン、ゲピ ロン及びイプサペロン、並びに医薬として許容できるそれらの塩などがある。 それ故、本発明の更なる面では、本発明の化合物、抗鬱剤もしくは抗不安剤、 及び少なくとも１腫の医薬として許容できる担体もしくは賦形剤を含む医薬組成 物を提供する。 本発明の更なる、又は別の面では、抑鬱及び／又は不安の治療又は予防での同 時、分離、又は逐次使用のための混合組成物として、本発明の化合物と抗鬱剤も しくは抗不安剤を含む製品を提供する。 過剰のタキキニンに関連した疾患の治療において、適切な投 与レベルは約０．００１〜５０mg/kg（１日当り）、特に約０．０１〜約２５mg/ kg、例えば約０．０５〜約１０mg/kg（１日当り）である。 例えば、痛覚の神経伝達を含む疾患の治療において、適切な投与レベルは約０ ．００１〜２５mg/kg（１日当り）、好ましくは約０．００５〜１０mg/kg（１日 当り）、特に約０．００５〜約５mg/kg（１日当り）である。化合物は、１日当 り１〜４回、好ましくは１日当り１回又は２回の投与法で投与できる。 注射用組成物を使用して嘔吐を治療する場合には、適切な投与レベルは約０． ００１〜１０mg/kg（１日当り）、好ましくは約０．００５〜５mg/kg（１日当り ）、特に０．０１〜１mg/kg（１日当り）である。化合物は、１日当り１〜４回 、好ましくは１日当り１回又は２回の投与法で投与できる。 如何なる治療での使用に要求される式（Ｉ）の化合物の量は、特定の選択され る化合物又は組成物ばかりでなく、投与経路、治療される疾患の性質、患者の年 齢と状態によって変わり、結局、主治医の裁量によるということが理解されよう 。 一つの一般的方法（Ａ）により、Ｘが１，２，４−トリアゾル−３−イル基で ある式（Ｉ）の化合物は、式（II） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｚは式（Ｉ）に関して定義さ れている通りであり、Ｒ²⁰はフェニル又はＣ_1-6アルキルである） の化合物から、ヒドラジンと反応させて製造できる。 この反応は、通常の方法で、例えば、アルコールのような溶媒中で、例えば２ −プロパノール中で、５０〜１００℃という高温で、例えば約８０℃で行うこと ができる。 別の方法（Ｂ）により、式（Ｉ）の化合物は、式（III）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｚは式（Ｉ）に関して定義さ れている通りであり、Ｒ²¹は、アルキル−又はアリール−スルホニルオキシ基（ 例えばメシレート又はトシレート）などの脱離基であり、ｍは１又は２） の化合物から、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミン又はイミダゾール（好ましくはナトリウム 塩の形態で）と反応させて製造できる。 反応は、密封容器中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な有 機溶媒中で、好ましくは例えば６０℃などの高温及び高圧下で都合良く達成でき る。 別の方法（Ｃ）により、式（Ｉ）の化合物は、式（IV） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｘ、Ｚは式（Ｉ）に関して定 義されている通りであり、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子 、特に塩素であり、ｍ は１又は２）の化合物から、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミン又はイミダゾールとの反応に よって製造できる。 反応は、アルコール、例えばエタノールなどの適切な有機溶媒中、好ましくは 外温で都合良く行われる。 別の方法（Ｄ）により、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘによって表 されるヘテロ芳香族環は、式−（ＣＨ₂）_nＮＨ₂の基で置換されている）の化合 物を、塩基の存在下、式Ｒ⁶−Ｈａｌ及びＲ⁷−Ｈａｌのハロゲン化アルキルと、 又は飽和ヘテロ環（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記定義の通りであり、Ｈａｌは上記定 義の通りである）を形成する様に設計された適切な二ハロゲン化物と反応させる 相互変換により製造できる。 反応で使用される適切な塩基には、炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸カリウム 、などがある。 反応は、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、温度は 便利にも室温〜８０℃、好ましくは約６０℃で都合良く行われる。 飽和ヘテロ環を形成させるための適切な二ハロゲン化物には例えば、Ｈａｌ− （ＣＨ₂）₄−Ｈａｌ（ピロリジノ環を形成）、Ｈａｌ−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ −Ｈａｌ（モルホリノ環を 形成）、又はＨａｌ−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁸（ＣＨ₂）₂−Ｈａｌ（ピペラジノ環を形 成）などがある。 別の方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｚは式（Ｉ）に関して定義さ れた通りである）の化合物を、式（XI） Ｈａｌ−Ｘ−Ｙ （XI） （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素、又はヨウ素、特に臭素などのハロゲン原子であ る） の化合物と反応させて製造することができる。 反応は、パラジウム（０）触媒、例えばトリス（ジベンジリジンアセトン）ジ パラジウム（０）、及び触媒量の配位リガンド、例えば２，２′−ビス（ジフェ ニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はトリ−ｏ−トリル ホスフィン の存在下、適切な溶媒中で、例えばジオキサン又はトルエン中で、高温で都合良 く行なわれる。この反応は、S.Buchwald，Tetrahedron，vol．52，No.21，pp752 5-7546及びJ.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216に記載の化学に基づく。 式（II）の化合物は、P.J.Garrett，Tetrahedron（1993）49，165-176の方法 により、アミノカルボンイミデートとの反応によって式（Ｖ）の中間体から製造 できる。 式（III）の化合物は、上記方法（Ｄ）のように塩基の存在下、式（VI） Ｈａｌ−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＯＨ （VI） （式中、Ｈａｌ及びｍは上記定義の通りである） の中間体を式（VII） の化合物に添加して製造できる。次に、得られたアルコールは、高温、例えば還 流で、例えば塩化メシル又は塩化トシルを用いて、通常の方法で誘導体化できる 。 式（IV）の化合物は通常の方法で製造できる。即ち、例えば式（IV）の化合物 （式中、Ｘはチアゾリル基又はオキサゾリル基である）は、式（VIII） （式中、Ｑは硫黄原子又は酸素原子である）の化合物から、式Ｈａｌ−ＣＨ₂Ｃ （Ｏ）（ＣＨ₂）_m−Ｈａｌ（式中、各Ｈａｌは独立に上記定義の通りであり、ｍ は上記定義の通りである）の化合物と、塩基の存在下反応させて製造できる。反 応を、クロロホルムなどの適切な溶媒中、好都合にも室温〜選択した溶媒の還流 温度で行う。反応で使用する適切な塩基には、炭酸アルカリ金属塩、例えば重炭 酸ナトリウムなどがある。 式（VIII）（式中、ＱはＳである）の化合物は、式（IX） の化合物を、塩基の存在下硫化水素と反応させて製造できる。好都合にも、反応 は、アルコールなどの適切な有機溶媒、例えばエタノール中で行う。適切な塩基 には、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムtert−ブトキシドなどがある 。 同様に、式（VIII）（式中、ＱはＯである）の化合物は、通常の方法、例えば 濃硫酸、又はギ酸とＨＣｌもしくはＨＢｒ、又は酢酸とＢＦ₃を用いて、式（IX ）のシアン化物の部分的加水分解で製造できる。 あるいは、式（VIII）の化合物は、通常の方法を用い、式（Ｖ）の化合物を、 式（Ｘ） Ｒ³⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｑ （Ｘ） （式中、Ｑは上記定義の通りであり、Ｒ³⁰は、適切なアミン保護基、例えば、ベ ンジル基、又はｐ−トルエンスルホニル基のようなアルキル−もしくはアリール −スルホニル基である）のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応させて 製造できる。 式（IX）の化合物は、炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸カリウムのような塩基 の存在下、好都合にもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、室温 〜８０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を臭化シアンと反応させて製造できる。 式（VII）の化合物は、上記の方法及び下で説明する方法と同様な方法で製造 できる。このような方法は当業者に自明であり、更には、例えば、式（VII）（ 式中、Ｘはテトラゾリル基である）の化合物は、式（IX）の化合物を、アジ化ナ トリウム又はアジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモ ニウムからin situで製造されたもの）のような適切なアジドと反応させて製造 できる。反応は好都合にも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、溶 媒の還流温度のような高温で行う。 式（Ｖ）の化合物は、Ａｒ¹がＲ¹、Ｒ²、Ｒ³で置換された フェニル基を表し、Ａｒ²がＲ⁴、Ｒ⁵で置換されたフェニル基を表し、Ｐｈはフ ェニルを表す以下のスキームで示すように製造できる。 以下の参考文献には、当業者が開示内容を読めば、当業者が上記化学合成に適 用できる方法が記載されている。 （ｉ）D.A.Evansら、J.Am.Chem.Soc.,112,4011(1990) （ii）Yanagisawa,I.ら、J.Med.Chem.,27,849(1984) （iii）Duschinsky,R.ら、J.Am.Chem.Soc.,70,657(1948) （iv）Tebbe,F.N.ら、J.Am.Chem.Soc.,100,3611(1978) （ｖ）Petasis,N.A.ら、J.Am.Chem.Soc.,112,6532(1990) （vi）Takai,K.ら、J.Org.Chem.,52,4412(1987) 式（VI）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物は、公知化合物であるか、又は当業者に は自明である方法で製造できる。 本明細書に開示した実施例では、好適な異性体が主に製造される。好ましくな い異性体も少量成分として製造される。所望ならば、それらを単離し、それらを 用いて、通常の方法、例えば適切なキラルを用いるクロマトグラフィーで種々の 立体異性体を製造できる。しかし、当業者ならば、実施例は好適な異性体の製造 に最適化されているが、溶媒、試薬、クロマトグラフィーなどの改変を容易に行 い、他の異性体を得ることができることを理解しよう。 Ｌ−セレクトリドはトリ-sec-ブチルホウ水素化リチウムである。 上記中間体が市販されていなければ、それらは実施例記載の方法又は当業者に 自明である代替法により製造できる。 上記合成過程のいずれでもその間に、関係する任意の分子の感受性基又は反応 性基を保護することは必要であり、及び／又 は望ましいことはありうる。このことは通常の保護基、例えばProtective Group s in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編、Plenum Press,1973及びT.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Son s，1991に記載のものにより達成できる。保護基は当業界公知の方法を使用して 好都合の次の工程で除去できる。 本発明の代表的化合物群を、ＷＯ93/01165の３６〜３９頁記載の方法で試験し た。上記化合物群は１００ｎＭより小さいＮＫ１レセプターのＩＣ₅₀の活性を有 することが判明した。 以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。 参考例１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン キラル合成経由 工程Ａ： ３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキサゾリジノン 隔壁、窒素流入口、温度計、磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した１Ｌの３ 首フラスコに窒素を流入させ、無水エーテル１００ｍｌ中の４−フルオロフェニ ル酢酸５．０９ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。溶液を−１０℃に冷却し 、トリエチ ルアミン５．６０ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）、次に塩化トリメチルアセチル４． ３０ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。白色沈殿が直ちに生成した。得られ た混合物を−１０℃で４０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。 隔壁と磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコに窒 素を流入させ、脱水ＴＨＦ４０ｍｌ中の４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリ ジノン５．３１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。溶液をドライアイス／ア セトン浴中で１０分間撹拌し、次にヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム 溶液１８．８ｍｌをゆっくりと加えた。１０分後、リチウム化(lithiated)オキ サゾリジノン溶液を、カニューレを通して３首フラスコ中の上記混合物に加えた 。冷却浴を得られた混合物から取り外し、温度を０℃に上げた。反応を飽和塩化 アンモニウム水溶液１００ｍｌで止め、１Ｌのフラスコに移し、エーテルとＴＨ Ｆを真空除去した。濃縮混合物を塩化メチレン３００ｍｌと水５０ｍｌの間で分 配し、両層を分離した。有機層を２Ｎの塩酸水溶液１００ｍｌ、飽和重炭酸ナト リウム水溶液３００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。 溶出液として３：２ ｖ／ｖ のヘキサン／エーテルを 使用したシリカゲル４００ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより、油状物８ ．９５ｇを得たが、それは放置するとゆっくりと固化した。１０：１のヘキサン ／エーテルからの再結晶化により、標記化合物７．８９ｇ（８３％）を白色固体 として得た。ｍｐ ６４−６６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ⁺＋Ｈ， １００％），１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ，８５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ）， ３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），４．１６−４．３４（４Ｈ，ｍ ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．３３（９Ｈ，ｍ）。 分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃として計算：Ｃ，６９．００；Ｈ，５．１５；Ｎ，４ ．４７；Ｆ，６．０６；実測値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．４８ ；Ｆ，６．０８％。工程Ｂ： ３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニルアセチル−４−（Ｓ ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン 隔壁、窒素流入口、温度計、磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した１Ｌの３ 首フラスコに窒素を流入させ、トルエン中の１Ｍのカリウムビス（トリメチルシ リル）アミド溶液５８．０ｍｌとＴＨＦ８５ｍｌを入れ、−７８℃に冷却した。 隔壁と磁 気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコに窒素を流入さ せ、ＴＨＦ４０ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）− ベンジル−２−オキサゾリジノン（工程Ａから）７．２０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ ）の溶液を入れた。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス／アセトン浴中 で１０分間撹拌し、カニューレを通してカリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド溶液に混合物の内部温度が−７０℃以下に維持される速度で移した。アシルオ キサゾリジノンフラスコをＴＨＦ１５ｍｌでゆすぎ、その液をカニューレを通し て反応混合物に加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。隔壁と磁 気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコに窒素を流入さ せ、ＴＨＦ４０ｍｌ中の２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルアジ ド１０．８９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。アジド溶液をドライアイ ス／アセトン浴中で１０分間撹拌し、その後カニューレを通して反応混合物に混 合物の内部温度が−７０℃以下に維持される速度で移した。２分後、反応を氷酢 酸６．０ｍｌで止め、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反 応を止めた反応混合物を、酢酸エチル３００ｍｌと５０％飽和重炭酸 ナトリウム水溶液３００ｍｌの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ ムで脱水し、真空濃縮した。溶出液として２：１ ｖ／ｖ、次に１：１ ｖ／ｖの ヘキサン／塩化メチレンを使用したシリカゲル５００ｇのフラッシュクロマトグ ラフィーにより、標記化合物５．４５ｇ（６７％）を油状物として得た。ＩＲス ペクトル（ニート、ｃｍ^-1） ：２１０４，１７８１，１７０２。¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈ ｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），４．０９−４．１ ９（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７ ．０７−７．４７（９Ｈ，ｍ）。 分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃として計算：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．２７；Ｎ，１ ５．８１；Ｆ，５．３６；実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．１９；Ｎ，１５． ８０；Ｆ，５．３４％。工程Ｃ ： （Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸 ３：１ ｖ／ｖのＴＨＦ／水２００ｍｌ中の３−（（Ｓ）−アジド−（４−フ ルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（工 程Ｂから）５．４０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で１０分間撹拌した 。水酸化 リチウム一水和物１．２８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合 物を冷却して３０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン１００ｍｌと２５％ 飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌの間で分配し、両層を分離した。水層を 塩化メチレン１００ｍｌで２回洗浄し、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した 。得られた混合物を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、抽出液を合わせ、飽和 塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮 し、標記化合物２．３０ｇ（７７％）を油状物として得た。このものを更に精製 せずに次の工程で使用した。ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１１１、１ ７２４。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．０６（１Ｈ，ｓ），７ ．０８−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。工程Ｄ： （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン （Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸（工程Ｃから）２．３０（１ １．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持炭素触媒２．５０ｍｇ、３：１ ｖ／ ｖ 水／酢酸１６０ｍｌの混合物を水素雰囲気下１８時間撹拌した。反応混合物 をセライトで濾過し、フラスコとフィルターケーキを約１Ｌの３：１ ｖ ／ｖの水／酢酸でよくゆすいだ。濾液を容量約５０ｍｌまで真空濃縮した。トル エン３００ｍｌを加え、混合物を濃縮し、固体を得た。その固体を１：１ｖ／ｖ のメタノール／エーテル中に懸濁し、濾過し、脱水して、標記化合物１．９９ｇ （１００％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ３．９ ７（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（ ２Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。分割経由 工程Ａ´ 塩化（４−フルオロフェニル）アセチル トルエン５００ｍｌ中の４−（フルオロフェニル）酢酸１５０ｇ（０．９７４ ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの４０℃の溶液を、塩化チオニ ル２０ｍｌで処理し、４０℃に加熱した。塩化チオニルを更に６１．２ｍｌ滴下 して１．５時間かけて加えた。添加後、溶液を５０℃で１時間加熱し、溶媒を真 空除去し、残渣の油状物を減圧下（１．５ｍｍＨｇ）蒸留し、標記化合物１５０ ．４ｇ（８９．５％）を得た。ｂｐ＝６８−７０℃。工程Ｂ´ ： ２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル 塩化（４−フルオロフェニル）アセチル１５０．４ｇ（０．８７２ｍｏｌ）（ 工程Ａ´から）と臭素１７４．５ｇ（１．０９ｍｏｌ）の混合物を、４０−５０ ℃で５時間石英ランプで照射した。反応混合物をメタノール４００ｍｌに滴下し て加え、溶液を１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣の油状物を減圧下（ １．５ｍｍＨｇ）蒸留し、標記化合物１９８．５ｇ（９２％）を得た。 ｂｐ＝１０６-１１０℃。工程Ｃ´ ：メチル（±）−（４−フルオロフェニル）グリシン メタノール２５ｍｌ中の２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチ ル（工程Ｂ´から）２４．７ｇ（０．１ｍｏｌ）と塩化ベンジルトリエチルアン モニウム２．２８ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム６．８ｇ（ ０．１０５ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応 混合物を濾過し、濾液をメタノール５０ｍｌで希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇ 存在下５０ｐｓｉで１時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を真空除去した。残 渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を水、飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、標 記化合物９．８ｇを油状物として得た。工程Ｄ´ ： メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシナート ７：１ｖ／ｖのエタノール／水１１０ｍｌ中の（±）−（４−フルオロフェニ ル）グリシンメチル５８．４ｇの溶液を、７：１ｖ／ｖエタノール／水１１０ｍ ｌ中のＯ，Ｏ´−（＋）−ジベンゾイル酒石酸（（＋）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ ，０．０７９９ｍｏｌ）の溶液と混合し、得られた溶液を室温に放置した。結晶 化が完成した後、酢酸エチル（２２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を−２０℃ に冷却し、濾過し、（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンメチル，（＋） −ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９３．２％）３２．４ｇを得た。母液を真空濃縮し、遊離塩 基を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配することで遊離させた。得ら れた７：１ｖ／ｖのエタノール／水１１０ｍｌ中の遊離塩基の溶液を、７：１ｖ ／ｖのエタノール：水１１０ｍｌ中のＯ，Ｏ´−（−）−ジベンゾイル酒石酸（ （−）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ，０．０７９９ｍｏｌ）の溶液と混合し、得られ た溶液を室温に放置した。結晶化が終わったあと、酢酸エチル（２２０ｍｌ）を 加え、得られた混合物を−２０℃に冷却し、濾過し、（Ｒ）−（４−フルオロフ ェニル）グリシンメチル，（−）−ＤＢＴ 塩（ｅｅ＝７５．８％）４７．０ｇを得た。母液のリサイクルと（＋）−ＤＢＴ の添加により、第二の（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（＋） −ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９６．４％）を得た。（Ｓ）−アミノエステル（３９．８ｇ ）の２つの収穫を７：１ｖ／ｖのエタノール／水２００ｍｌに共に入れ、３０分 間加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルの添加、冷却、濾過により（Ｓ）−（４ −フルオロフェニル）グリシネート，（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＞９８％）３１． ７ｇを得た。エナンチオマー過剰率をキラルＨＰＬＣで測定した（Ｃｒｏｗｎｐ ａｋＣＲ（＋）ＨＣｌＯ₄水溶液中５％ＭｅＯＨ ｐＨ２ １．５ｍｌ／分 ４０ ℃ ２００ｎｍ）。 （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（＋）−ＤＢＴ塩１７．５ ｇと５．５Ｎ ＨＣｌ３２ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物 を真空濃縮し、残渣を水４０ｍｌに溶解させた。その水溶液を洗浄し（酢酸エチ ル３×３０ｍｌ）、両層を分離した。水層のｐＨを水酸化アンモニウムで７に調 整し、沈殿した固体を濾過し、標記化合物（ｅｅ＝９８．８％）７．４ｇを得た 。参考例２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン 工程（Ａ） ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１．１ｍｌとメタノール１１ｍｌ中（４℃）の （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−グリシン１．８７ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ ）（参考例１から）とベンズアルデヒド１．１２ｍｌ（１１．ｌｍｍｏｌ）の溶 液を、ホウ水素化ナトリウム１６５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴 を取除き、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。第二のベンズアルデヒド （１．１２ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ））とホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ（ ４．４ｍｍｏｌ））を反応混合物に加え、撹拌を１．５時間続けた。反応混合物 をエーテル１００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し、両層を分離した。水層を分離 し、濾過し、少量の不溶物質を除去した。濾液を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性 化し、沈殿した固体を濾過し、水、その後エーテルでよく濯ぎ、乾燥して、標記 化合物１．９５ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ3.3 3 (2H，AB q，J=8.4Hz)，3.85(1H,s)，6.79-7.16(4H,m)。工程Ｂ ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリ ノン Ｎ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン１．９５ｇ（７．５ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン３．９０ｍｌ（２２．５ｍ ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン６．５０ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物を１００℃で２０時間撹拌した（加熱 すると全ての固体が溶解した）。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をエ ーテル２５０ｍｌと０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液１００ｍｌの間で分配し、 両層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水３×１５ ０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。溶離液として３： １ｖ／ｖヘキサン／エーテルを使用するシリカゲル１２５ｇのフラッシュクロマ トグラフィーにより標記化合物１．５８ｇ（７４％）を油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ2.65(1H，dt，J=3.2，12.8Hz)，3.00(1H ，dt，J=12.8，2.8Hz)，3.16(1H，d，J=13.6Hz)，3.76(1H,d,J=13.6Hz)，4.24(1 H,s)，4.37(1H，dt，J=13.2，3.2Hz)， 4.54(1H，dt，J=2.8，13.2Hz)，7.07-7.56(9H，m)。 参考例３ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル オキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 脱水ＴＨＦ４０ｍｌ中の４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル ）−２−モルホリノン（参考例２）２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）溶液を−７ ８℃に冷却した。冷溶液を、 ｍｌで処理した。その間内部反応温度を−７０℃以下に保った。得られた溶液を ４５分間冷却したまま撹拌し、反応液に塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンゾイル３．６０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合 物を３０分間冷却したまま撹拌し、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ で止めた。反応を止めた混合物をエーテル３００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し 、両層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。水層をエーテル３０ ０ｍｌで抽出した。抽出液を脱水し、もとの有機層と併せた。一緒にした有機物 質を真空濃縮した。溶離液として３７：３ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを使 用するシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物４ ．０６ｇ（８０％）を固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)δ 2.50(1H，dt，J=3.4，12.0Hz)，2.97(1H，app d，J=12.0Hz)，2.99(1H，d，J=13 .6Hz)，3.72-3.79(1H，m)，3.82(1H，d，J=2.6Hz)，4.00(1H，d，J=13.6Hz)，4. 20(dt，J=2.4，11.6Hz)，6.22(1H，d，J=2.6Hz)，7.22，7.37(7H，m)，7.57(2H ，app d，J=6.8Hz)，8.07(1H，s)，8.47(2H，s)。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２８ （Ｍ＋Ｈ，２５％）、２７０（１００％）。分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₇ＮＯ₃として計 算：Ｃ，59.21；Ｈ，3.82；Ｎ，2.66；Ｆ，25.21；実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，4.0 5；Ｎ，2.50；Ｆ，25.18％。 参考例４ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 工程Ａ ：ジメチルチタノセン ０℃、暗所のエーテル５０ｍｌ中の二塩化チタノセン２．４９ｇ（１０．０ｍ ｍｏｌ）溶液を、エーテル中の１．４Ｍメチルリチウム溶液17.5mlで処理し、そ の間内部温度を５℃以下に 保った。得られた黄／橙色の混合物を室温で３０分間撹拌し、氷２５ｇをゆっく りと加えて反応を止めた。反応を止めた反応混合物をエーテル５０ｍｌと水２５ ｍｌで希釈し、両層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮 し、標記化合物２．０３ｇ（９８％）を光感受性固体として得た。ジメチルチア ノセンは、明確な化学分解なしに、トルエン中０℃で少なくとも２週間保存でき た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ-0.15(6H，s)，6.06(10H，s)。工程Ｂ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モル ホリン １：１ｖ／ｖのＴＨＦ／トルエン３５ｍｌ中の参考例３の化合物（２．５０ｇ ，４．９ｍｍｏｌ）とジメチルチタノセン（工程Ａから）２．５０ｇ（１２．０ ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃の油浴中で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し 、真空濃縮した。溶離液として３：１ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを使用す るシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１．７ １ｇ（６９％）を固体として得た。分析サンプルをイソプロパノールから再結晶 化により得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ2.42(1H，dt，J=3.6，12.0Hz)，2.90(1H ，app d，J=12.0Hz)，2.91(1H，d，J=13.6Hz)，3.62-3.66(1H，m)，3.72(1H，d ，J=2.6Hz)，3.94(1H，d，J=13.6Hz)，4.09(1H，dt，J=2.4，12.0Hz)，4.75(1H ，d，J=3.2Hz)，4.82(1H，d，3.2Hz)，5.32(1H，d，J=2.6Hz)，7.09(2H，t，J=8 .8Hz)，7.24-7.33(5H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.80(1H，s)，7.90(2H，s)。Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）５２６（Ｍ＋Ｈ，７５％），２７０（１００％）。分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₂ Ｆ₇ＮＯ₂として計算：Ｃ，61.72；Ｈ，4.22；Ｎ，2.67；Ｆ，25.31；実測値： Ｃ，61.79；Ｈ，4.10；Ｎ，2.65；Ｆ，25.27％。 参考例５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 説明４の化合物（４．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）とイソプロパノール（ １６ｍｌ）に溶解した。この溶液にパラジウム担持木炭（１．５ｇ）を加え、混 合物を４０ｐｓｉで３６時間水素化した。触媒をセライトによる濾過で除去し、 溶媒を真空除去した。残渣を１００％酢酸エチル、次に酢酸エチル中の １−１０％メタノールを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製 した。これにより異性体Ａ５００ｍｇ（１５％）と異性体Ｂ２．６ｇ（８０％） を清澄油状物として得た。異性体Ｂは放置すると結晶化した。標記化合物：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ1.16(3H，d，J=6.8MHz)，1.80(1H，br s) ，3.13(1H，dd，J=3.2，12.4Hz)，3.23(1H，dt，J=3.6，12.4Hz)，3.63(1H，dd ，J=2.4，11.2Hz)，4.01(1H，d，J=2.4Hz)，4.13(1H，dt，J=3.2，12.0Hz)，4.4 2(1H，d，J=2.4Hz)，4.19(1H，q，J=6.8Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.27-7.40(4H ，m)，7.73(1H，s)。ＭＳ（ＦＡＢ）４３８（Ｍ＋Ｈ，７５％）、１８０（１０ ０％）。ＨＣｌ塩生成。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の遊離塩基（０．７７ ｇ）の溶液にメタノール中の１Ｍ−ＨＣｌ（１．７５ｍｌ）を加えた。溶液を乾 固するまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加して結晶を生成させた。溶液を濾 過し、残渣をジェエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の塩酸塩ｍｐ２４８−２ ５０℃を得た。分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₇ＮＯ₂．ＨＣｌとして計算：Ｃ，50.70；Ｈ ，4.04；Ｎ，2.96；Ｃｌ，7.48；実測値：Ｃ，50.46；Ｈ，3.85；Ｎ，3.01；Ｃ ｌ，7.31％。参考例６ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノン 工程Ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬ中の（Ｓ）−フェニルグリシン１．５１ｇ （１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンズアルデヒド１．０ｍＬ（１０．０ｍｍｏ ｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。溶液をメタノール５ｍＬで希釈し、０ ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）で注意深く 処理した。冷浴を取外し、反応混合液を室温で１．５時間攪拌した。反応液を水 ２０ｍＬで希釈し、塩化メチレン２×２５ｍＬで抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ ６に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水５０ｍＬ、１：１ｖ／ｖメタノール／ エチルエーテル５０ｍＬ、エーテル５０ｍＬで洗浄し、乾燥し、生成物（融点２ ３０−２３２℃）１．８３ｇ（７６％）を得た。分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂として 計算：Ｃ，７４．６６；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８１；実測値：Ｃ，７４．１７ ；Ｈ，６．１９；Ｎ，５．８６％。工程Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェエニル−２−モルホリノン Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン（工程Ａから）４．００ｇ（１６． ６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．００ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロ モエタン１０．０ｍＬ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬの混合液を 、１００℃で２０時間攪拌した。混合液を冷却し、エチルエーテル２００ｍＬと 水１００ｍＬに分配した。層を分離し、有機層を水３×５０ｍＬで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を、９：１ｖ／ｖ、次いで４：１ヘ キサン／エチルエーテルで溶出するシリカゲル１２５ｇのフラッシュクロマトグ ラフィーで精製し、生成物を固体（融点９８−１００℃）として２．４１ｇ（５ ４％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５４−２．６８（ １Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ），３．１４（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４ ．２３（１Ｈ，ｓ），４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝ ３．２，１１．０Ｈｚ），７．２０−７．５６（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＦＡＢ） ：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ；１００％）。参考例７ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル オキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 脱水ＴＨＦ４０ｍｌ中の参考例１６の化合物２．６７（１０．０ｍｍｏｌ）の 溶液を−７８℃に冷却した。冷溶液をＴＨＦ中の その間内部反応温度を−７０℃以下に保った。得られた溶液を冷却しながら４５ 分間撹拌し、反応液に塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル３． ６０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物を冷却しながら ３０分間撹拌し、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで反応を止めた。 反応を止めた混合物をエーテル３００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し、両層を分 離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。水層をエーテル３００ｍｌで抽 出した。抽出液を脱水し、もとの有機層と一緒にした。一緒にした有機層を真空 濃縮した。溶離液として３７：３ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを使用するシリカ ゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物化合物４．０６ ｇ（８０％）を固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ2.5 0(1H，dt，J=3.4， 12.0Hz)，2.97(1H，app d，J=12.0Hz)，2.99(1H，d，J=13.6Hz)，3.72-3.79(1H ，m)，3.82(1H，d，J=2.6Hz)，4.00(1H，d，13.6Hz)，4.20(dt，J=2.4，11.6Hz) ，6.22(1H，d，J=2.6Hz)，7.22-7.37(7H，m)，7.57(2H，app d，J=6.8Hz)，8.07 (1H，s)，8.47(2H，s)。分析値；Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｆ₆ＮＯ₃として計算：Ｃ，61.29；Ｈ ，4.16；Ｎ，2.75；Ｆ，22.38；実測値：Ｃ，61.18；Ｈ，4.14；Ｎ，2.70；F,22 .13％。 参考例８ ４−ベンジル−２（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン １：１ｖ／ｖのＴＨＦ／トルエン３５ｍｌ中の参考例７の化合物２．５０ｇ（ ４．９ｍｍｏｌ）とジメチルチタノセン（説明４ａ）２．５０ｇ（１２．０ｍｍ ｏｌ）の溶液を油浴中で８０℃、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空 濃縮した。溶離液として３：１ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを使用するシリ カゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１．７１ｇ（ ６９％）を固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ2.42(1H ，dt，J=3.6，12.0Hz)， 2.89(app d，J=11.6Hz)，2.92(1H，d，J=13.6Hz)，3.61-3.66(1H，m)，3.73(1H ，d，J=2.8Hz)，4.00(1H，d，J=13.6Hz)，4.09(1H，dt，J=2.4，11.6Hz)，4.75( 1H，d，J=2.8Hz)，4.79(1H，d，J=2.8Hz)，5.36(1H，d，J=2.4Hz)，7.23-7.41(7 H，m)，7.63(1H，app d，J=7.2Hz)，7.79(1H，s)，7.91(2H，s)。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１，２５％）。分析値；Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｆ₆ＮＯ₂として計算：Ｃ ，63.90；Ｈ，4.57；Ｎ，2.76；Ｆ，22.46；実測値：Ｃ，63.71；Ｈ，4.53；Ｎ ，2.68；F,22.66％。 参考例９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン イソプロパノール／酢酸エチルの混合液（２５ｍｌ，３：２ｖ／ｖ）中の参考 例８の化合物（１．５ｇ）と１０％パラジウム担持炭素触媒（７５０ｍｇ）の混 合物を、水素雰囲気下４８時間撹拌した。触媒をセライトによる濾過で除去し、 反応フラスコとフィルターパッドを酢酸エチル（５００ｍｌ）で濯いだ。濾液を 真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、エピマーＡ（１０６ｍｇ） とエピマーＢ（８９９ｍｇ）を清澄油 状物として得た。標記化合物のエピマーＢは以下の分析値を有する。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ1.46(3H，d，J=6.8Hz)，1.92(1H，br s)，3.13( 1H，dd，J=3.0，12.6Hz)，3.24(1H，dt，J=3.6，12.6Hz)，3.62(1H，dd，J=3.6 ，11.2Hz)，4.04(1H，d，J=2.4Hz)，4.14(1H，dt，J=3.0，11.2Hz)，4.48(1H，d ，J=2.4Hz)，4.90(1H，q，J=6.8Hz)，7.21-7.32(7H，m)，7.64(1H，s)。ＭＳ（ ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４２０（Ｍ⁺＋１，２０％），１７８（１００％）。分析値；Ｃ₂₀ Ｈ₁₉Ｆ₆ＮＯ₂として計算：Ｃ，57.28；Ｈ，4.57；Ｎ，3.34；Ｆ，27.18；実測値 ：Ｃ，57.41；Ｈ，4.61；Ｎ，3.29；F,27.23％。 参考例１０ （Ｎ−フェニルシアノカルボンイミデート２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル モルホリン 標記化合物を、Garrett P.J．Tetrahedron（1993）49，165-176の方法に従い 合成した。参考例９の生成物（２．０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を２−プロパノー ル（４０ｍＬ）に溶解し、ジフェニルアミノカルボンイミデート（２．１８ｇ， ０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に１６時間加熱した。次に溶媒を除去 し、生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出するシリカで精製し、標記化 合物を油状物（１．２ｇ）として得た。 参考例１１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−シアノ−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 参考例５の生成物（２．０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ ２０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（７２７ｍｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、次に炭酸 カリウム（１．８９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃に１６時間 加熱した。次に、反応液を酢酸エチルに注ぎ、水とブラインで洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固させた。ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出するシリカ での精製により、標記化合物（２．０１ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４２−３．６ ０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．６Ｈｚ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ ．６Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２ Ｈ，ｓ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）。 参考例１２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−テトラゾル−５−イ ル−モルホリン 参考例１１の生成物（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド （１５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（７８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、次い で塩化アンモニウム（６４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６０℃に １６時間加熱した。次に、反応液を酢酸エチルに注ぎ、水とブラインで洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固した。ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出する シリカで精製し、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４４−３．５８（１Ｈ，ｍ）， ３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４ ．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ，６．８２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５ ２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１ Ｈ，ｓ）。 参考例１３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエ チル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）モルホリン 参考例１２の生成物（６１０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ ド（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７５７ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）、次 いで２−ブロモエタノール（２５６μＬ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を ６０℃に１６時間加熱した。次に、反応液を酢酸エチルに注ぎ、水とブラインで 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固した。ヘキサン−酢酸エチルで溶出す るシリカで精製し、標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６（１Ｈ ，ｂｒ ｔ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８９（１Ｈ， ｍ），３．９５−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２９（１Ｈ，ｍ），４ ．４５−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４． ８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ ．７Ｈｚ），７．５３−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。 参考例１４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ｐ−トルエン スルホニルエチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）モルホリン 参考例１３の生成物（３３５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ０ｍＬ）に溶解し、塩化トシル（２３２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、次いでトリ エチルアミン（１７１μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間加熱 還流した。次に、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水とブラインで洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固した。ヘキサン−酢酸エチルで溶出する シリカで精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ， ｓ），３．４６−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝３．９Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），４．１９−４．２４（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１１．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３４Ｈｚ），５．０５−５．０８（１Ｈ ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．５５−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．６７（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ）。 実施例１ ４−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（ Ｓ）−フェニルモルホリン 参考例１０の生成物（１．８０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（ ３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（１８０μＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応 液を８０℃に１６時間加熱した。次に溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン− メタノール混合液で溶出するシリカで精製し、標記化合物（０．４ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ ｚ），３．２２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ），３．９４ −４．００（１Ｈ，ｍ），４．５０（３Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６ ．５Ｈｚ），４．９６−５．０４（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７ ．５Ｈｚ），７．５０−７．６４（５Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｓ Ｍ⁺５０２。 実施例２ ２−（Ｒ）−１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−２Ｈ−テトラゾル−５− イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルフィン 参考例１４の生成物（２５０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア ミド（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２ｍＬ）を加え、反応液を密封チ ューブ中、６０℃で１６時間加熱した。次に、反応液を酢酸エチルに注ぎ、水と ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固した。ジクロロエタン−メ タノール混合液で溶出するシリカでの精製により、標記化合物（０．１３ｇ）を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１ ．６Ｈｚ，６．６５Ｈｚ），３．４３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７２ −３．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ），４．１２−４．１９ （１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８６−６．９ ４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）。Ｍ ／Ｓ Ｍ⁺５７７。 実施例３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）チアゾル−２−イル） −３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ａ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−アミノチオカルボニル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン エタノール（２５ｍＬ）中の参考例１１の生成物（１．０７ｇ）の溶液に、硫 化水素を１０分間泡立て通気した。カリウムtert−ブトキシド（０．０５ｇ）を 加え、硫化水素の添加を１６時間続け、その間溶液を５０℃に加熱した。氷酢酸 （０．１ｍＬ）を加え、溶媒を真空除去した。残渣の、石油エーテル（沸点６０ −８０℃）中の２０％酢酸エチル、５０％酢酸エチルで逐次的に溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーを行い、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）δ７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．７２（ ４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５１（２Ｈ，ｂｒ， ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．９５−４．９０（２Ｈ，ｍ ），４．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０−３．８（３Ｈ，ｍ），１． ３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 ｂ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（４−クロロメチル）チアゾル−２−イル）−３−（Ｓ ）−（４−フルオロフェニルモルホリン クロロホルム（２０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（０．５３４ｇ）の溶液に 、重炭酸ナトリウム（０．３９ｇ）と１，３−ジクロロアセトン（０．１６５ｇ ）を加えた。溶液を５０℃で３時間攪拌し、次に、３Åモレキュラーシーブを含 むDean and Stark装置中で２時間加熱還流した。冷却溶液を蒸発させ、残渣を、 石油エーテル（沸点６０−８０％）中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル で精製し、標記化合物（０．４８７ｇ） を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）δ７．７７（１Ｈ，ｓ），７ ．６１−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２． １Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４ ．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１ １．３Ｈｚ，３．３２Ｈｚ），３．９２−３．６２（３Ｈ，ｍ），１．４６（３ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 ｃ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）チアゾル−２− イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン エタノール（５ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物（０．１０９ｇ）の溶液にジエ チルアミン気体を飽和するまで通気した。フラスコを１６時間密封し、１６時間 目に溶媒を真空除去し、残渣を、酢酸エチル中２０％メタノールで溶出するシリ カゲルで精製した。蒸発後の残渣（０．０６３ｇ）をメタノール（１ｍＬ）中の １Ｍ ＨＣｌに溶解し、蒸発乾固し、ヘキサンで洗浄すいた。真空乾燥後、標記 化合物を泡状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，３６０ＭＨｚ）δ７．７６（１Ｈ，ｓ），７．５（４Ｈ，ｍ）， ７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．６５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３． ９１−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６２（６Ｈ，ｓ） ，１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），ＭＳ ｍ／ｚ（ＣＩ⁺）５７８（Ｍ ＋Ｈ）。 実施例４ ２−（Ｒ）−１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− ２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−アミノ−５−チアゾリル）−３−（Ｓ） −（４−フルオロフェニルモルホリン ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン（０．２ｇ）、２−アミノ−５−ブロモチアゾー ル（０．１４ｇ）、ナトリウム tert−ブトキシド（０．０１０５ｇ）、及びト リ−ｏ−トリルホスフィン（０．００７ｇ）の脱気溶液に、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２ｇ）を加えた 。溶液を脱気し、次に、窒素雰囲気下８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空除 去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒 蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％−４％メ タノール／アンモニア（１００：３）のグラジエントで溶出）にかけ、標記化合 物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．１１（１Ｈ，ｔｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ） ，３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ），３．６７−３．８ １（３Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｔ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｂｓ），４．９２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ ｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ＥＩ⁺５５２ （Ｍ＋Ｈ）。 以下の実施例で本発明の医薬組成物を説明する。実施例５Ａ 化合物１−２５ｍｇを含む錠剤 実施例５Ｂ 化合物２６−１００ｍｇを含む錠剤 式（Ｉ）の化合物、セルロース、乳糖、コーンスターチの一部を混合し、１０ ％コーンスターチペーストと共に粒状化する。得られた粒をふるいにかけ、乾燥 し、コーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得ら れた粒を圧縮し、１個の錠剤当り活性化合物１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇを含む錠剤を製造する。実施例６ 非経口用注射剤 リン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、塩化ナトリウムを水の一部に溶解する 。式（Ｉ）の化合物を溶液に溶解又は懸濁し、規定の容量にする。実施例７ 局所用製剤 白色ソフトパラフィンを、溶融するまで加熱した。液体パラフィンと乳化用ワ ックスを加え、溶解するまで撹拌する。式（Ｉ）の化合物を加え、撹拌を続け、 分散させた。その後混合物を冷却し、固体を得た。実施例８Ａ （界面活性剤）注射用製剤 式（Ｉ）の化合物を、市販のツイーン８０^TM（モノオレイン酸ポリオキシエチ レンソルビタン）と５％マンニトール水溶液（等張）の溶液に直接溶解させる。実施例８Ｂ （エマルション）注射用製剤 式（Ｉ）の化合物を市販のイントラリピッド（Intralipid）^TM(10又は20%)に 直接溶解し、エマルションを形成させる。実施例８Ｃ 別の（エマルション）注射用製剤 全ての物質は滅菌され、パイロジェンを含まない。式（Ｉ）の化合物を大豆油 に溶解する。その後、この溶液を卵リン脂質、グリセロール、水と混合してエマ ルションを形成させる。それからエマルションを滅菌バイアルに密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２３３ ２５７ ２５７ ２６３ ２６３ ２６５ ２６５ 417/04 ２６５ 417/04 ２６５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 テイール，マーテイン・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ウイリアムズ，ブライアン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ［式中、 Ｘは、１〜４個の窒素原子を含み、場合によっては環に１個の酸素原子もしくは 硫黄原子を含む５員もしくは６員のＣ−結合ヘテロ芳香族環である； Ｙは、式−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷を有する基、又はメチレン結合もしくはエチレン 結合イミダゾリル基である； Ｚは、水素、又は場合によってはヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであ る； Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、Ｃ ＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルであるか、又はＣ_1-4アルコキ シで置換されたＣ_1-4アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又は Ｃ_1-4アルキルを表す）； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルであるか、Ｃ_1-4アルコキシで置換され たＣ_1-6アルコキシであるか、又はＣＦ₃である； Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6ア ルケニル、Ｃ_2-6アルキニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4 アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定義通りである）： Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルであるか、Ｃ_1-4アルコキシで置換され たＣ_1-6アルコキシであるか、又はＣＦ₃である； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換 されたＣ_2-4アルキルである； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニルであるか、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ 、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは ６員のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4 アルキルである； あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽 和の４〜７個の環原子のヘテロ環を形成する（但し、場合によっては、該環は、 環に１個の酸素原子もしくは硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂ から選択される基を含んでもよい、及び場合によっては、該環は、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂ Ｒ^a（Ｒ^aは上記定義の通りである）から選択される１個もしくは２個の基で置換 されてもよい）； あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子 の非芳香族アザ二環式環系を形成する； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4 アルキルである； Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルである、 又はＲ^9a及びＲ^9bは一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に、Ｃ_5-7環を 形成する；及び ｎは、０、１、又は２である］ を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２． Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ₃で あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ²は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ₃で あることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ４． Ｒ³は、水素、フッ素、塩素、又はＣＦ₃であることを特徴とする請求項１ 〜３のいずれかに記載の化合物。 ５． Ｒ⁴は水素であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合 物。 ６． Ｒ⁵は、水素、フッ素、塩素、又はＣＦ₃であることを特徴とする請求項１ 〜５のいずれかに記載の化合物。 ７． Ｒ^9a及びＲ^9bは各々独立に水素又はメチルであることを特徴とする請求項 １〜６のいずれかに記載の化合物。 ８． 式（１ａ） ［式中、 Ａ¹は、フッ素又はＣＦ₃である； Ａ²は、フッ素又はＣＦ₃である； Ａ³は、フッ素又は水素である； Ｘは、１〜４個の窒素原子を含み、場合によっては環に１個の酸素原子もしくは 硫黄原子を含む５員もしくは６員のＣ−結合ヘテロ芳香族環である； Ｙは、式−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷を有する基、又はメチレン結合もしくはエチレン 結合イミダゾリル基である； Ｚは、水素、又は場合によってはヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであ る］ を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ９． Ｘは、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサ ゾリル、チアジアゾリル、及びオキサジアゾリルから選択されることを特徴とす る請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。 １０． Ｙは、式−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷を有する基であることを特徴とする請求 項１〜９のいずれかに記載の化合物。 １１． Ｚは、場合によってはヒドロキシ基で置換されたＣ_1-2アルキル基であ ることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 １２． ４−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−（Ｒ） −（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） −３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−２Ｈ−テトラゾル− ５−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（４−ジメチルアミノメ チル）チアゾル−２−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； から選択される化合物又は医薬として許容できるその塩。 １３． 治療で使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。 １４． 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物及び医薬として許容できる担 体又は賦形剤を含む医薬組成物。 １５． タキキニン過剰と関連する生理的疾患の治療又は予防方法であって、そ の必要のある患者に、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物を投 与することを特徴とする該方法。 １６． 疼痛又は炎症の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。 １７． 偏頭痛の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。 １８． 嘔吐の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。 １９． ヘルペス後神経痛の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。 ２０． タキキニン過剰と関連する生理的疾患の治療用又は予 防用の医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。 ２１． 疼痛又は炎症の治療用又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜１２ のいずれかに記載の化合物の使用。 ２２． 偏頭痛の治療用又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜１２のいず れかに記載の化合物の使用。 ２３． 嘔吐の治療用又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれ かに記載の化合物の使用。 ２４． ヘルペス後神経痛の治療用又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜 １２のいずれかに記載の化合物の使用。 ２５． 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）式（II） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、及びＺは請求項１で定義され た通りであり、Ｒ²⁰はフェニル又はＣ_1-6アルキルである） を有する化合物を、ヒドラジンと反応させること；又は （Ｂ）式（III） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｘ及びＺは請求項１で定義さ れた通りであり、Ｒ²¹は脱離基であり、ｍは１又は２である） を有する化合物を、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミン又はイミダゾールと反応させること； 又は （Ｃ）式（IV） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｘ及びＺは請求項１で定義さ れた通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、ｍは１又は２である） を有する化合物を、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミン又はイミダゾールと反応させること； 又は （Ｄ）式（Ｉ）［式中、Ｘによって表されるヘテロ芳香族環は式−（ＣＨ₂）_nＮ Ｈ₂で置換されている］を有する化合物を、塩基の存在下、式Ｒ⁶−Ｈａｌ及びＲ⁷ −Ｈａｌのハロゲン化アルキルと、又は飽和ヘテロ環を形成するように設計さ れた適当な二ハロゲン化物（但し、Ｒ⁶及びＲ⁷は請求項１で定義された通りであ り、Ｈａｌは上記定義の通りである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を相互変 換すること； （Ｅ）式（Ｖ） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、及びＺは請求項１に記載の通 りである） を有する化合物を、式（XI） Ｈａｌ−Ｘ−Ｙ （XI） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子である） を有する化合物と反応させること； を含み、 必要ならば、各工程後、存在する保護基を除去し、 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物として得ら れるときは、必要ならば、該混合物を分割し所望のエナンチオマーを得、 及び／又は、所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩を医薬として許 容可能なその塩又はプロドラッグに変換することを含む該方法。