JP2018526399A - ヒトキチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール - Google Patents

ヒトキチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール Download PDF

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Abstract

ピペリジニル環で置換されたアミノトリアゾール化合物であって、ピペリジニル環それ自体もヘテロ環で置換される化合物が開示される。これらの化合物は、酸性哺乳動物キチナーゼおよびキトトリオシダーゼの阻害剤である。また、この化合物を使って、アレルゲンによって引き起こされる喘息反応、ならびに急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、歯科疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および癌を処置する方法も開示される。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１５年９月４日出願の米国仮特許出願第６２／２１４，２９９号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
酸性哺乳動物キチナーゼ（ＡＭＣａｓｅ；Ｍｒ＝約５２．２ｋＤ）は、分泌酵素で、通常は、胃、唾液腺、および肺で認められる。酸性ｐＨが最適であるという点において哺乳動物酵素中で独特なこの酵素は、人工のキチン様基質の加水分解を触媒する。この酵素は、ＩＬ−１３依存性機構を通してＴｈ２炎症中に誘導される。キチナーゼは、寄生生物および他の感染病原体に対する自然免疫において重要な役割を果たすと考えられている。調節不全により産生される場合、この酵素はまた、アレルギーおよび／または喘息の発病に重要な役割を果たす可能性がある。
喘息は、気道の慢性炎症性疾患であり、可逆的気道閉塞および気道過敏症（ＡＨＲ）の再発性症状の発現を特徴とする。典型的な臨床症状には、息切れ、喘鳴、咳および胸部絞扼感が含まれ、命に関わるまたは致命的になる場合がある。既存の治療法は、症候性気管支痙攣および肺炎症低減することに重点が置かれているが、喘息患者の加速的肺衰弱における長期気道リモデリングの役割に対して認識が高まっている。気道リモデリングは、いくつかの病理学的特徴を指し、これらには、上皮平滑筋および筋線維芽細胞過形成および／または異形成、上皮下線維増およびマトリックス沈着を含む。
アレルギー性喘息は、空中アレルゲンに対する適切でない炎症反応により開始されるという考え方が一般に受け入れられている。喘息患者の肺は、リンパ球、マスト細胞および、特に好酸球の強い浸潤を示す。抗原感作および抗原暴露された、ＩＬ−１３遺伝子導入マウスの肺中で、ＡＭＣａｓｅが顕著に発現する。ＡＭＣａｓｅのｍＲＮＡは、既知の肺疾患のない患者からの肺組織では、容易には検出されないが、喘息患者の組織中の上皮細胞および上皮下細胞中で組織学および形態計測学的に検出された。
発表された予備調査（Ｚｈｕ Ｚ，Ｚｈｅｎｇ Ｔ，Ｈｏｍｅｒ ＲＪ，Ｋｉｍ ＹＫ，Ｃｈｅｎ ＮＹ，Ｃｏｈｎ Ｌ，Ｈａｍｉｄ Ｑ，ａｎｄ Ｅｌｉａｓ ＪＡ．Ａｃｉｄｉｃ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｈｉｔｉｎａｓｅ ｉｎ ａｓｔｈｍａｔｉｃ Ｔｈ２ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ＩＬ−１３ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：１６７８−１６８２，２００４；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｌｌｏｓａｍｉｄｉｎ，ａ ｃｈｉｔｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ３９０：１０３−１０８，２００９）は、ＡＭＣａｓｅが、アレルギー性喘息マウスモデルのＴｈ−２駆動炎症反応において一定の役割を果たしていることを示唆している。Ｔｈ−１応答が関与しているようには思われない。Ｔｈ−１を発現しているマウスモデルでは治療効果が観察されなかったが、Ｔｈ−２ではそうではなかった（Ｆｉｔｚ ＬＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｉｄｉｃ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｈｉｔｉｎａｓｅ ｉｓ ｎｏｔ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４６：７１−９，２０１１）。Ｔｈ−１細胞は、主に、病原体に対する宿主防御に関与することから、この結果は、予測されるものであろう。
キトトリオシダーゼ１（ＣＨＩＴ１、Ｍｒ＝約５２ｋＤまたは約３９ｋＤ）は、キチン含有真核生物病原体の細胞壁を消化する自然免疫メディエータとして、骨髄性細胞および肺上皮細胞で主に発現されるキチナーゼである。ＣＨＩＴ１は、循環酵素で、内部キチン分解およびグリコシル基転移活性の両方を有する。キチン認識および自然免疫応答における役割に加えて、ＣＨＩＴ１は、線維性肺疾患の発病に関連している。肺線維症は、ブレオマイシン誘導肺線維症動物モデルのＣＨＩＴ１ノックアウトマウスで有意に減少し、このキチナーゼが肺の組織リモデリングおよび線維形成に一定の役割を果たしていることが示唆された。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、現在の薬物療法に抵抗性であり、診断後の生存期間中央値がわずか３〜５年である進行性線維増殖性疾患である。ＩＰＦは、肺実質の正常な構造を破壊する過度のマトリックス沈着を特徴とする壊滅的な疾患である。ＩＰＦの重要な病理学的特徴には、線維芽細胞巣、肺のハニカム状外観に関連する上皮嚢胞の領域、およびＩＩ型細胞過形成の領域に付随する軽度リンパ形質細胞性間質性炎症が含まれる。それぞれの形態の肺線維症の病因は、十分に理解されないままである。それらはそれぞれ、肺機能を徐々に失い、呼吸困難が進行し、ほとんどの形態で、最終的に死亡に至る。
ＩＰＦ患者の予後が不良であることから、特にＣＨＩＴ１に関連して、ＩＰＦの臨床転帰を改善する治療戦略として使用できる新規標的に対する大きなニーズが発生する。ＣＨＩＴ１過剰発現は、炎症および組織リモデリングを特徴とする、ＩＰＦ（Ｂａｒｇａｇｌｉ Ｗ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｔｏｔｒｉｏｓｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．１０１（１０）：２１７６−８１，２００７）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｌｅｔｕｖｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ ｃｈｉｔｉｎｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｔｒｉｏｓｉｄａｓｅ ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１７６（２）：６３８−４９，２０１０）を含む線維性間質性肺疾患（ＩＬＤ）で認められ、興味深いことに、ＴＧＦβシグナル伝達の強力な増幅器であることが明らかになった（Ｌｅｅ ＣＧ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｔｉｎａｓｅ １ ｉｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈａｔ ａｕｇｍｅｎｔｓ ＴＧＦ−β１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９（５）：２６３５−４４，２０１２）。調査は、ＣＨＩＴ１活性は、対照に比べて、ＩＰＦ患者のＢＡＬ中で上昇したことが示され、これが、ＩＰＦ患者の肺で認められるリモデリングおよび組織損傷の原因である可能性があることを示唆する。従って、ＣＨＩＴ１は、肺病変のある患者群が疾患重症度と相関する高レベルの循環ＣＨＩＴ１活性を示す、全身性硬化症（ＳＳｃ）などの他のＩＬＤの線維形成に関与する可能性があることが考えられる。
ＡＭＣａｓｅおよびＣＨＩＴ１により媒介される疾患、障害および状態については、以降でさらに詳細に考察される。
ＡＭＣａｓｅおよびＣＨＩＴ１を阻害する置換アミノトリアゾールについては既に記載されている（国際出願第２０１５／０９５７０１号、および米国特許仮出願第６２／０９４，４４６号を参照されたい）。
ＡＭＣａｓｅおよびＣＨＩＴ１の阻害を調査し、喘息およびアレルギー反応またはＣＯＰＤならびに線維増殖性疾患などのＡＭＣａｓｅまたはＣＨＩＴ１の発現上昇に関連する状態の治療法を見つけるための現在進行中のニーズが存在する。特に、ＡＭＣａｓｅおよびＣＨＩＴ１を効果的に阻害し、それにより、これらの状態の処置のための治療薬として機能し得る新しい分子足場に対するニーズが存在する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）、
Figure 2018526399
 ［式中、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ−、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−、または−Ｃ（＝ＣＨ２）−であり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は、存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
またはＲ１およびＲ２は、介在する原子と共に炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）−を表し；
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、または多形を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）、
Figure 2018526399
 （式中、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−であり、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−である場合、ＯまたはＮ原子は環Ａに共有結合し；
環Ａは、任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）−を表し；
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、または多形を提供する。
本明細書においては、治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物も提供される。
特定の態様では、医薬組成物は、ステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アセチロサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ薬物、ｒｉｔｕｘｉｎ、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される１種または複数の第２の治療薬も含む。
別の態様では、本発明は、細胞または組織中の酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、細胞または組織を、本発明の少なくとも１種の化合物、または本発明の医薬組成物と接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、細胞または組織中のキトトリオシダーゼ１（ＣＨＩＴ１）を阻害する方法を提供し、該方法は、細胞または組織を、本発明の少なくとも１種の化合物、または本発明の医薬組成物と接触させることを含む。
本明細書では、酸性哺乳動物キチナーゼの異常発現または活性に関連する疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法も提供され、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、または本発明の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
本発明は、ＣＨＩＴ１の異常発現または活性に関連する疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法も提供し、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、または本発明の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
本明細書では、アレルギー性疾患、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、歯科疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、腎疾患、皮膚疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、線維性障害、蓄積症、および癌からなる群より選択される疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法も提供され、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、または本発明の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
本発明は、細胞または組織中のキトトリオシダーゼおよび酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する方法をさらに提供し、該方法は、細胞または組織を、本発明の少なくとも１種の化合物、または本発明の医薬組成物と接触させることを含む。
本発明は、アミノトリアゾール４−アミノピペリジン小分子化合物のヘテロ環（例えば、置換モルホリンまたはピペラジン）による化学修飾により、分子の剛性が増加し、その結果、その分子形状が固定されるという予想外の発見に基づいている。この幾何学的剛性により、多くの分子特性が有利なように変化し、酸性哺乳動物キチナーゼに対する予想外の阻害効力を生じる。
したがって、本発明によるアミノトリアゾール化合物は、喘息およびアレルギー反応などの上方制御された調節不全のＡＭＣａｓｅ活性に関連する障害、ならびに上方制御された調節不全ＣＨＩＴ１活性に関連する障害の処置に有用である。
定義
冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、１つの、または１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）、その冠詞の文法的対象を意味するものとして本明細書で使用される。例えば、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
用語の「基」および「ラジカル」は、本明細書では同義に使用され、当該分子の一部を意味し、共有結合（または前に記載のパラグラフから生じた結果としての結合）により分子の残部に結合している。
本明細書で使われる用語は、単一ダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」により先行および／または後置され、指定置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示し、単一ダッシュは単結合を示すことができ、ダブルダッシュは二重結合を示す。単一またはダブルダッシュがない場合には、置換基とその親部分との間に単結合が形成されていると理解され、さらに、置換基は、ダッシュが別義を示すことがない限り、「左から右へ」読まれることが意図されている。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、同じ官能基を示し、同様に、アリールアルキルおよび−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
本明細書で使用される場合、用語の「単結合」は、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｏなどの２つの原子間の単一の共有結合を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキル」は、飽和脂肪族基を意味する専門用語で、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む。Ｃの後の下付き文字は、直鎖または分岐鎖アルキルの炭素原子の数（または数の範囲）を示す。特定の実施形態では、直鎖または分枝アルキルは、主鎖に、約３０個またはそれ未満の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、あるいは、約２０個もしくはそれ未満、１０個もしくはそれ未満、または好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の代表的な例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ３アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。アルキルは、既に定義した基、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルなどのより大きな部分の一部であってよい。（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分を介して分子の残部に結合している。
用語の「シクロアルキル」は、単環または二環式または架橋飽和もしくは部分飽和炭素環を意味し、それぞれ３〜１２個の炭素原子を有する。特定のシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜８個、または３〜６個の炭素原子を有する。特定のシクロアルキルは、それらの環構造中に５〜１２個の炭素原子を有し、その環構造中に６〜１０個の炭素原子を有してもよい。好ましくは、シクロアルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、これは、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を表す。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系には、架橋単環および縮合二環が含まれる。架橋単環には、単環式シクロアルキル環が含まれ、これは、単環の２つの非隣接炭素原子が、１〜３個の追加の炭素原子の間のアルキレン架橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−（ｗは１、２、または３）の形の架橋基）により連結している。二環系の代表的な例には、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系には、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式シクロアルキル環が挙げられる。架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合する。シクロアルキル基は任意に置換されていてもよい。特定の実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した５または６員単環式シクロアルキル環であり、この縮合二環式シクロアルキルは任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語の「シクロアルキルアルキル」は、１個または複数のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロヘキシルメチル基である。
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロシクリル」は、非芳香族環系のラジカルを意味し、限定されないが、単環、二環、および三環が含まれ、これらは、完全飽和であり得るか、または１つまたは複数の不飽和単位を含み得（誤解を避けるために記すと、この不飽和度が芳香族環系を生ずることはない）、また、少なくとも１個の、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を含む、３〜１４個、または３〜１２個の原子を有する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、５〜１０個の環員を有し、その環員の内の１〜４個は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。例示を目的としたヘテロ環の例を以下に示すが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１、３−ジオキサニル、１、３−ジオキソラニル、１、３−ジチオラニル、１、３−ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、ジオキサラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１、１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニル。ヘテロシクリル基は、後述のように、１個または複数の置換基により任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、二価のヘテロシクリル（ヘテロシクロアルキル）基、すなわち、環式アルキレン基を意味し、３〜１０員を有し、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。一例は、ピペリジン−２，３−ジカルボン酸、すなわち、この化合物では、ピペリジン環は、ヘテロシクリレン基である。
用語の「ヘテロ原子」は、当該分野で認められており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。例示的ヘテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレン、あるいは、酸素、窒素または硫黄が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１個または複数のヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アルケニル」は、２〜１０炭素を含み、少なくとも１個の、２個の水素の除去により形成された炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましくは、アルケニルは、２〜６個の炭素を含む。アルケニルの代表的な例には、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の不飽和結合（単一または複数）は、その部分のどこにでも位置することができ、二重結合（単一または複数）のまわりの（Ｚ）または（Ｅ）配置をとることができる。二重結合のまわりの配置のみが異なる分子は、幾何異性体と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表的な例には、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。
用語の「アルキレン」は当該分野で認められており、本明細書で使用される場合、上記で定義のように、アルキル基の２個の水素原子を除去することにより得られるジラジカルに関する。一実施形態では、アルキレンは、二置換アルカン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルロメチル）シアノなどの置換基で、２つの位置で置換されたアルカンを意味する。すなわち、一実施形態では、「置換アルキル」は、「アルキレン」である。
用語の「アミノ」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、非置換および置換アミンの両方、例えば、一般式：
Figure 2018526399
 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄであり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と共に、環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成し；Ｒｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルであり；ｘは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数である）で表し得る部分を意味する。特定の実施形態では、ただ１つのＲａまたはＲｂはカルボニルであってよく、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、および窒素は一緒にイミドを形成しない。他の実施形態では、ＲａおよびＲｂ（および必要に応じてＲｃ）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄである。特定の実施形態では、用語の「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アミド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味し、アミド基は、窒素を介して親分子部分に結合する。アミドの例には、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−などのアルキルアミドが挙げられる。
用語の「アシル」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、ＲＣＯ−の形の任意の基またはラジカルを意味し、Ｒは、任意の有機基、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである。代表的アシル基には、アセチル、ベンゾイル、およびマロニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「アミノアルキル」は、１個または複数のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態では、用語の「アミノアルキル」は、アミノメチル基を意味する。
用語の「アミノアシル」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、１個または複数のアミノ基で置換されたアシル基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アミノチオニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄で置換されたため、ＲＣ（Ｓ）−の形であるアミノアシルの類似体を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」は、−Ｎ３基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、およびｎ−プロピルチオが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「メルカプトアルキル」は、−ＳＨ部分で置換されたアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキルの代表的な例には、メルカプトメチル、メルカプトエチル、およびメルカプト−ｎ−プロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。この基は、カルボキシメチル、すなわち、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−などの別の置換基の一部を形成できる。
用語の「アリール」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、単環式、二環式、および多環式芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インデン、２，３−ジヒドロインデン、およびピレンを含むことを意味する。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、１個または複数の次記に示すものなどの置換基で置換されてもよい：ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）アルコキシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、アミノアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロアルコキシル、シアノ、など。用語の「アリール」はまた、２環またはそれを超える環を有する多環系を含み、２個またはそれを超える炭素は２個の隣接する環に共通であり（環は「縮合環」である）、少なくとも１個の環は、芳香族炭化水素であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。多環アリール環系の代表的な例には、限定されないが、次記が挙げられる：アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、および、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イル。特定の実施形態では、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、または（ｉｉ）５または６員単環式シクロアルキル、５または６員単環式シクロアルケニル、または５または６員単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニル環であり、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、用語の「アリール」は、フェニル基を意味する。
用語の「ヘテロアリール」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、環構造中に、窒素、酸素、または硫黄などの１個または複数のヘテロ原子を含む、３〜１４個、５〜１４個、３〜１２個、または３〜１０個の合計原子を有する単環式または二環式芳香族基を意味する。より好ましいヘテロアリール基は、５〜１０個の環員を有し、その内の１〜４個の環員が、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である。代表的ヘテロアリール基には、例えば、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニル、などが挙げられる。いずれのヘテロアリールも、１つまたは複数の環位置で、次記などの１個または複数の置換基により任意に置換され得る：ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチルなど）、シアノ、など。用語の「ヘテロアリール」はまた、２環またはそれを超える環を有する多環系を含み、多環内の２個またはそれを超える炭素が２つの隣接する環に共有され（環は「縮合環」である）、少なくとも１個の環が環構造内に１個または複数のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。二環式ヘテロアリールの代表的な例には、限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オンイルが挙げられる。いずれのヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールも、以降で詳述するように、任意に置換され得る。
用語の「アラルキル」、「アリールアルキル」、または「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、専門用語であり、本明細書で使用される場合、アルキル基、例えば、アリール基で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、その部分は、アルキル基を介して親分子に付加される。アラルキルの一例は、ベンジル基、すなわち、フェニル−メチル−基である。
用語の「アリーレン」は当該分野で認められており、本明細書で使用される場合、上記で定義のアリール基の２個の水素原子を除去することにより得られるジラジカルに関する。代表的アリーレン基は、１，４−フェニレンである。
用語の「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、または「ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に付加されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルキル基を意味する。好ましくは、アルコキシ基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。代表例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。
用語の「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義の−Ｃ（＝Ｏ）−により表されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。アルコキシカルボニルは、別の部分、例えば、メトキシカルボニルメチルの一部を形成できる。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「アリールカルボニル」は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例には、限定されないが、ベンゾイルおよび（２−ピリジニル）カルボニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキルカルボニルオキシ」および「アリールカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。アリールカルボニルオキシの代表的な例には、限定されないが、フェニルカルボニルオキシが挙げられる。
用語の「アルケノキシ」または「アルケノキシル」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルケニル基を意味する。アルケノキシルの代表的な例には、限定されないが、２−プロペン−１−オキシル（すなわち、（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−）およびビニルオキシ（すなわち、（ＣＨ２＝ＣＨ−Ｏ−）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアリール基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。
用語の「シアノ」および「ニトリル」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、−ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
用語の「ハロ」または「ハロゲン」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、一部または全ての水素がハロゲン原子で置換されている、本明細書で定義のアルキル基を意味する。用語の「ハロアルコキシル」は、一部または全ての水素がハロゲン原子で置換されている、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。代表的（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
用語の「ヒドロキシ」は専門用語であり、本明細書で使用される場合、−ＯＨを意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルの代表的な例には、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、および２，３−ジヒドロキシペンチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「スルホニル」は、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのより大きな部分の一部を形成し得る基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「シリル」は、シリル（Ｈ３Ｓｉ−）基のヒドロカルビル誘導体（すなわち、（ヒドロカルビル）３Ｓｉ−）を含み、炭化水素ラジカルは、炭化水素、例えば、エチル、フェニルからの水素原子を除去することにより形成される１価の基である。炭化水素ラジカルは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの多くのシリル基を提供するために変えることができる異なる基の組合せとすることができる。
本明細書で使用される場合、用語の「シリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子に付加された本明細書で定義のシリル基を意味する。
本発明の組成物中に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性形状で存在し得る。さらに、本発明の化合物は光学的に活性であってもよい。本発明では、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む全てのこのような化合物は、本発明の範囲内に入ることが意図されている。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのこのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
用語の「ラセミ混合物」は、等比率の、分子の第１のエナンチオマーと、この分子の第２のエナンチオマーを含む混合物を意味し、第２のエナンチオマーは第１のエナンチオマーの鏡像である。
用語の「スカレミック混合物」は、分子の立体異性体の非ラセミ混合物を意味する。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成により、またはキラル補助基を用いて誘導し、得られたジアステレオマー混合物を分離して、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得ることにより調製し得る。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、続けて、このように形成されたジアステレオマーを当該技術分野において周知の分別再結晶またはクロマトグラフ手段による分離を行い、その後、純粋なエナンチオマーが回収される。
有機化合物は、多くの場合、２種以上の結晶型が生じ、それらは、融点、安定性、溶解度、生物学的利用能などの物理的および生物学的特性が異なり得る。このような結晶型は多形と呼ばれる。本発明の式（Ｉ）の化合物の全ての多形およびそれらの塩は、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
多くの化学元素が同位体として存在し得るので、本発明の式（Ｉ）の化合物の分子内のそれらの存在量は、天然における量と同じであっても、変わってもよい。いくつかの同位体は、異なる分光特性または生物学的特性を示し、この現象は、レシピエントの身体中の薬物の分布および代謝の分析に使用し得る。式（Ｉ）の化合物の、いずれかの構成元素の同位体の天然または非天然存在量の両方を有する全ての形態は、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
「置換された」または「〜で置換された」は、このような置換が置換される原子と置換基の許容される価数に従い、置換が、例えば、転位、断片化、分解、環化、脱離、またはその他の反応などによる自然発生的変化をしない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されよう。
用語の「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことも意図されている。広義の態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式と環式、分岐と非分岐、炭素環式とヘテロ環式、芳香族と非芳香族置換基が含まれる。例示的置換基には、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）アルコキシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、アミノアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロアルコキシル、シアノ、またはその他の上記の置換基が挙げられる。許容可能置換基は、適切な有機化合物に対し、１個または複数および同じまたは異なる置換基であってよい。本発明では、窒素などのヘテロ原子は、水素および／または本明細書で記載のヘテロ原子の価数を満たす任意の許容可能な有機化合物の置換基を有してもよい。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基により何らかの形で限定することを意図するものではない。
本明細書で使用される場合、語句の「保護基」は、望ましくない化学的変換から反応性官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野についての概説がある（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。保護形態の本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
「飽和」または「完全飽和」化合物は、参照化学構造が炭素−炭素多重結合を何ら含まないことを意味する。例えば、本明細書で定義の飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピル、などを含む。
「不飽和」または「部分飽和」化合物は、参照化学構造が１つまたは複数の炭素−炭素多重結合を含んでよいが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義の不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、などを含む。
本発明では、化学元素は、元素の周期表、ＩＵＰＡＣバージョン、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６、表紙裏、に従って特定される。
本明細書のその他の化学用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）により例示されるような当該技術分野における通常の使い方に従っている。別に定めのない限り、本明細書で使われる全ての技術科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本開示の化合物は、互変異性型として存在し得ることは、当業者には明らかである。例えば、以下の構造は、トリアゾール基のいくつかの互変異性型を示す。
Figure 2018526399
本明細書では、それぞれの化合物に対し１個のみの互変異性型が示されるが、化合物の全てのこのような互変異性型が本開示の範囲内に含まれる。
別に定める場合を除き、本明細書で示す構造体は、構造の全ての立体化学的形態、すなわち、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置を含むことも意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学的異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内にある。ＲおよびＳ立体化学的異性体の両方、ならびにそれらの全ての混合物は、本開示の範囲内に含まれる。
「薬学的に許容可能な」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す語句として本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、用語の「薬学的に許容可能な塩」は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびその他の酸を含む無機酸または有機酸に由来する塩を含む。薬学的に許容可能な塩型は、塩を含む分子の比率が１：１でない形態を含み得る。例えば、塩は、１分子の塩基当たり、２個以上の無機または有機酸分子、例えば、式Ｉの化合物の１分子当たり２個の塩酸分子を含んでよい。別の例としては、塩は、１分子の塩基当たり、１個未満の無機または有機酸分子、例えば、酒石酸の１分子あたり、２分子の式Ｉの化合物を含んでよい。
本明細書で使用される場合、プロトン性溶媒は、酸素に結合した水素原子（ヒドロキシル基の場合のように）または窒素に結合した水素原子（アミン基の場合のように）を有する溶媒である。一般論として、化学変化を起こしやすいＨ＋を含む任意の溶媒は、プロトン性溶媒と呼ばれる。このような溶媒の分子は、プロトン（Ｈ＋）を試薬に容易に供与する。対照的に、非プロトン性溶媒は、酸素に結合した水素原子（ヒドロキシル基の場合のように）または窒素に結合した水素原子（アミン基の場合のように）を有さない溶媒であり、水素を供与できない。
本明細書で使用される場合、極性プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解するプロトン性溶媒である。一般に、これらの溶媒は高い誘電定数および高い極性を有する。極性プロトン性溶媒の非限定的例には、酢酸、アンモニア、エタノール、ギ酸、イソプロパノール、メタノール、ｎ−ブタノール、ニトロメタン、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、および水が挙げられる。
本明細書で使用される場合、極性非プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解するが、酸性水素を欠く溶媒であり、これらの溶媒は通常、中程度から高い誘電定数および極性を有する。極性非プロトン性溶媒の非限定的例には、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、非極性非プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解するが、酸性水素を欠く溶媒であり、これらの溶媒は通常、低い誘電定数および極性を有する。非極性非プロトン性溶媒の非限定的例には、ベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、およびトルエンが挙げられる。
通常の技量を有する医師または獣医師なら、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を得るために必要な量より少ないレベルの用量の医薬組成物または化合物から開始し、所望の効果が達成されるまで、徐々に用量を増加するであろう。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢および病歴に応じて変化すると一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子には、限定されないが、患者状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、投与方法、特定の化合物の生物学的利用能、および、必要に応じ、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療薬が含まれ得る。薬剤の複数回の投与により、さらに多くの合計用量を送達できる。効力および投与量を決定する方法は、当業者にとって既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４−１８８２；参照により本明細書に組み込まれる）。
「調節」または「調節する」は、機能、状態または障害の、処置、予防、抑制、増強または誘導を意味する。
用語の「処置」は、予防処置および／または治療処置を含む。用語の「予防または治療」処置は当該技術分野において承認されており、１種または複数の目的の組成物の宿主への投与を含む。望まれない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床症状前に投与される場合、処置は予防的であり、すなわち、これは、宿主を望まれない状態の発症に対し保護し、一方、望まれない状態の発症後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既存の望まれない状態またはその副作用を減弱、緩和、または安定化させることが意図される）。
本明細書で使用される場合、「対象」は、１つまたは複数の本明細書で記載の疾患および障害に罹患している、または罹患する可能性のある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児などの温血動物を意味する。
「ＥＣ５０」は、特定の試験化合物により誘導、誘発または増強される特定の反応の最大発現の５０％の用量依存反応を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
「ＩＣ５０」は、反応を測定するアッセイにおいて、最大反応の５０％抑制を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
本発明の化合物
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、
Figure 2018526399
 （式中、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ−、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合には、Ｒ１は存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−、または−Ｃ（＝ＣＨ２）−であり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
またはＲ１およびＲ２は、介在する原子と共に炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に−Ｃ（Ｏ）−を表し；
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、または多形に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ−、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが単結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−であり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）−を表し；
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはメトキシである。
特定の実施形態では、Ｗは、クロロまたはブロモである。
特定の実施形態では、Ｗはクロロである。
特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ６はＨである。
特定の実施形態では、Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である。
特定の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。
特定の実施形態では、Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
特定の実施形態では、Ｙは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
特定の実施形態では、Ｙは単結合である。
特定の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。
特定の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。
特定の実施形態では、Ｙは−ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｙは−Ｎ−である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、下記からなる群より選択される−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。
Figure 2018526399
特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−である。
特定の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより任意の位置で任意に置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、下記からなる群より選択される−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。
Figure 2018526399
 特定の実施形態では、Ｒ２はハロ（１，４−フェニレン）メチルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ４はＨである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）により表される。
Figure 2018526399
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、
Ｗは、ブロモまたはクロロであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが単結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｒ１は存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソブチル、メトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニルメチル、またはカルボキシメチルであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（ＣＨ３）−であり；
ＺがＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ２−（ｐ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２−シクロヘキシルであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり；および
Ｒ６は、ＨまたはＯＨである。
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）、
Figure 2018526399
 （式中、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−であり、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−の場合、ＯまたはＮ原子は、環Ａに共有結合し；
環Ａは、任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に−Ｃ（Ｏ）−を表し；
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい）により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、または多形を提供する。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはメトキシ、好ましくはクロロである。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６はＨである。
特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−、好ましくは−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。
特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。
特定の実施形態では、Ｒ４はＨである。
特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
特定の実施形態では、環Ａは、ピリジル環などのヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換されてもよいフェニル環である。例えば、環Ａは、１つまたは複数のハロ、例えば、クロロにより置換されたフェニル環であってよい。
特定の実施形態では、本発明は、次の構造式のいずれか１つの化合物に関する。
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
本発明の化合物の塩、水和物、および溶媒和物は、薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物であるのが好ましい。溶媒和物は、本発明の化合物の分子に加えて、化学量論量または非化学量論量の１種または複数の溶媒、例えば、水、エタノール、または酢酸エチルを含んでよい。水と形成された溶媒和物は、水和物と呼ばれる。
本明細書で記載の化合物は、好酸球性食道炎、角結膜炎、季節性アレルギー性結膜炎、ドライアイ症候群、または鼻ポリープを伴うもしくは伴わない慢性鼻副鼻腔炎などの炎症性疾患の処置に有用である。化合物は、真菌、蠕虫および寄生生物などの感染病原体により引き起こされる疾患の処置に使用できる。化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または限定されないが、炎症性腸疾患または関節リウマチを含む自己免疫疾患の処置に使用できる。
本発明の医薬組成物
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
キャリア、または例えば、賦形剤または希釈剤の的確な性質は、組成物に対する所望の用途に依存すると思われ、獣医学への使用に好適しまたは許容されおよび／またはヒトへの使用に好適しまたは許容され得る。組成物は、１種または複数の追加の治療薬を含む、１種または複数の追加の化合物を必要に応じ含めてよい。
本発明の化合物は他の治療薬と組み合わせることができる。本発明の化合物および他の治療薬を同時にまたは順次に投与してよい。他の治療薬が同時に投与される場合は、それらは、同じまたは別の製剤で投与できるが、それらは実質的に同時に投与される。他の治療薬および本発明の化合物の投与が、時間的に間隔があけられる場合には、他の治療薬は、本発明の化合物と相互に順次に投与される。これら化合物の投与の間の時間の分離は、わずかの時間であってよく、またはさらに長くてもよい。
本発明の化合物と共に投与し得る他の治療薬の例には、ステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ薬物、ｒｉｔｕｘｉｎ、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物およびステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アセチロサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ薬物、ｒｉｔｕｘｉｎおよびその他のＢ細胞標的化薬剤、ＴＮＦ−標的化薬剤、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される第２の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
上述のように、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分である任意の量を意味する。本明細書で提供される教示と併せて、種々の活性化合物から選択することにより、および効力、相対的生物学的利用能、患者体重、有害副作用の重症度および好ましい投与方法などの因子を重み付けすることにより、実質的望ましくない毒性をもたらさず、しかも、特定の対象の処置に有効な予防または治療処置計画を立案することができる。任意の特定の用途に対する有効量は、治療される疾患または状態、投与される本発明の特定の化合物、対象の大きさまたは疾患または状態の重症度などの因子に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、本発明の特定の化合物および／または他の治療薬の有効量を経験的に決定することができる。一般に、最大用量、すなわち、いくつかの医学判断に従って最大安全用量が使用されるのが好ましい。適切な化合物の全身レベルを達成するために、１日当たり複数用量が意図されてよい。適切な全身レベルは、例えば、患者の薬物のピークまたは持続血漿中濃度の測定により決定できる。「用量」および「投与量」は本明細書において同義に用いられる。
通常、活性化合物の毎日の経口用量は、ヒト対象に対し、１日当たり約０．０００１ミリグラム／ｋｇ、１日当たり０．００１ミリグラム／ｋｇ、または１日当たり０．０１ミリグラム／ｋｇ〜１日当たり約１００ミリグラム／ｋｇまたは１日当たり１０００ミリグラム／ｋｇであろう。０．５〜５０ミリグラム／ｋｇの範囲の経口用量の、１日に１回または数回の投与により、所望の結果が得られることが予測される。投与量を適切に調節して、投与方法に応じて、局所的または全身性の、所望の治療効果を達成または維持するのに十分な所望の薬物レベルを達成し得る。例えば、静脈内投与は、１日当たり１桁〜数桁低い用量となるはずであることが予測される。このような用量で対象の反応が不十分である場合には、患者の耐容性が許す限りにおいて、さらに高い用量（または異なる、より局所化した送達経路による有効なより高い用量）を用い得る。適切な化合物の全身レベルを達成するために、１日当たり複数用量が意図される。化合物は、特に、投与方法、処置される特異適応および処方医師の判断に応じて、週１回、週数回（例えば、１日おき）、１日１回または１日に複数回、投与し得る。
一実施形態では、本発明の化合物の静脈内投与は通常、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
特定の用途に対する化合物の有効投与量および投与方法の決定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。有効投与量は、最初は、インビトロ活性および代謝アッセイから推定し得る。例えば、動物での使用に対する化合物の初期投与量は、インビトロアッセイで測定して、特定の化合物のＩＣ５０またはそれを超える代謝活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように処方し得る。所望の投与経路を介した特定の化合物の生物学的利用能を考慮に入れた、このような循環血液または血清濃度を達成する投与量の計算は、十分に当業者の能力の範囲内にある。初期化合物の投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定できる。本明細書で記載のいずれかの化合物に対して、治療有効量は、最初は動物モデルから決定できる。治療有効量は、人間で試験した本発明の化合物に対するヒトデータ、および他の関連活性薬剤などの類似の薬理学的活性を示す既知の化合物に対するヒトデータからも決定できる。非経口的投与に対しては、より高い用量が必要となる場合がある。適用される用量は、相対的生物学的利用能および投与化合物の効力に基づいて調節できる。上記の方法および当該技術分野において周知のその他の方法に基づいて、最大効力を得るための用量の調節は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
本発明の配合物は、薬学的に許容可能な溶液で投与でき、これは、通常、薬学的に許容可能な濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合性のあるキャリア、アジュバント、および必要に応じてその他の治療成分を含み得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造し得る。組成物は、薬学的に使用可能な製剤への化合物の処理を容易にする、１種または複数の生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて、従来の方法で処方し得る。
治療での使用のために、本発明の化合物を所望の表面に送達する任意の方法で有効量の本発明の化合物を対象に投与できる。本発明の医薬組成物の投与は、当業者に既知の任意の手段により達成し得る。投与経路には、限定されないが、経口、頬側、経鼻、直腸、経腟、経眼、局所、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、クモ膜下腔内、直接注入（例えば、膿瘍中に）、粘膜、吸入、およびガス注入が含まれる。
経口投与に対しては、化合物（すなわち、本発明の化合物、および他の治療薬）を、活性化合物（単一または複数）を当該技術分野において周知の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に処方することができる。このようなキャリアは、本発明の化合物を、処置される対象が経口摂取するための、錠剤、丸薬、糖衣錠、ロゼンジ剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁物などとして処方することを可能にする。経口使用される製剤は、固体賦形剤として、必要に応じ、好適な補助剤を添加した後、得られた混合物を必要に応じ粉砕し、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、作製することができる。適切な賦形剤は、特に、結合剤、フィラー、潤滑剤、崩壊剤、および湿潤剤である。好適なフィラーには、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えてもよい。必要に応じて、経口製剤は、内部酸条件を中和するために生理食塩水または緩衝液、例えば、ＥＤＴＡ中で処方してもよく、またはキャリアを全く加えないで投与してもよい。
また、特に、上記成分または複数成分の経口剤形が意図されている。成分または複数成分は、誘導体の経口送達が効果的となるように、化学修飾をしてもよい。一般に、意図される化学修飾は、少なくとも１つの部分の成分分子それ自体への結合であり、前述の部分は、（ａ）酸加水分解の抑制、および（ｂ）胃または腸からの血流中への取り込みを可能とする。また、成分または複数成分の全体安定性の増加、および身体中の循環時間の増加が望ましい。このような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリンが挙げられる。Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ，Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３６７−３８３（１９８１）中の、Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ，“Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｅｎｚｙｍｅ Ａｄｄｕｃｔｓ”；Ｎｅｗｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４：１８５−９（１９８２）。使用し得る他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカンである。上記に示したように、医薬品への使用に好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。
成分（または誘導体）に関し、放出の部位は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であってよい。当業者は、胃で溶解しないが、腸中の十二指腸または他の場所で物質を放出する、利用可能な配合物を有している。放出は、本発明の化合物（または誘導体）の保護または腸中などの胃環境を通り過ぎた位置での生物学的活性物質の放出により、胃環境の有害作用を回避するのが好ましい。
完全な胃中耐性を確保するために、少なくともｐＨ５．０で不透過性のコーティングが不可欠である。腸溶性コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギット Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、オイドラギット Ｌ、オイドラギット Ｓ、およびシェラックである。これらコーティングは、混合フィルムとして使用し得る。
コーティングまたはコーティングの混合物は、錠剤に対しても使用でき、これは、胃に対する保護を意図するものではない。これには、糖コーティング、または錠剤を嚥下し易くするコーティングを含めてもよい。カプセル剤は、乾燥治療薬（例えば、粉剤）の送達のためにハードシェル（ゼラチンなど）から構成されてよく、液体形態に対しては、ソフトゼラチンシェルを使用し得る。カシェ剤のシェル材料は、肉厚のデンプンまたはその他の食用紙であり得る。丸薬、ロゼンジ剤、成形錠剤または粉薬錠剤に対しては、モイストマッシング法（ｍｏｉｓｔ ｍａｓｓｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用できる。
この技術は、治療薬を、粒径約１ｍｍの顆粒またはペレットの形の微細多粒子として製剤中に含めることができる。カプセル剤投与用の配合物はまた、粉末として、軽く圧縮した充填物として、あるいは錠剤としてもよいであろう。治療薬は、圧縮により調製し得る。
着色剤および香味剤を全て含めてもよい。例えば、本発明の化合物（または誘導体）を処方して（例えば、リポソームまたは微小球カプセル化により）、その後、着色剤および香味剤を含む冷蔵飲料などの食品中にさらに含めてもよい。
不活性の物質で治療薬を希釈してもまたは治療薬の体積を増やしてもよい。これらの希釈剤には、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、改変デキストランおよびデンプンを含み得る。カルシウムトリホスフェート、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを含む特定の無機塩をフィラーとして使ってもよい。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ １５００、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓおよびＡｖｉｃｅｌｌである。
崩壊剤を、治療薬の固形剤形への配合物中に含めてもよい。崩壊として使用される物質には、限定されないが、デンプンをベースにした市販の崩壊剤：Ｅｘｐｌｏｔａｂを含むデンプンが挙げられる。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ウルトラミロペクチン、ナトリウムアルギネート、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジおよびベントナイトを全て使用し得る。別の形態の崩壊剤は、不溶性のカチオン性交換樹脂である。粉末状ガムを崩壊剤および結合剤として使用してもよく、これらは、寒天、カラヤまたはトラガントなどの粉末状ガムに含めることができる。アルギン酸およびそのナトリウム塩も崩壊剤として有用である。
結合剤を使って、治療薬を一緒に保持し、硬質錠剤を形成してもよく、これらには、アラビアゴム、トラガント、デンプンおよびゼラチンなどの天然産物由来の物質を含めてもよい。その他のものには、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、両方ともアルコール溶液中で使用して、治療薬を造粒し得る。
減摩剤を、治療薬の配合物中に含めて、配合プロセス中の固着を防いでもよい。潤滑剤は、治療薬と型壁とのあいだの層として使用してよく、これらには、限定されないが、マグネシウムおよびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油およびワックスが挙げ得る。ナトリウムラウリルスルフェート、マグネシウムラウリルサルフェート、種々の分子量のポリエチレングリコール：カーボワックス４０００および６０００などの可溶性潤滑剤も使用し得る。
配合中の薬物の流動特性を改善し、圧縮中の再配置を支援し得る流動促進剤を添加し得る。流動促進剤には、デンプン、滑石、発熱性シリカおよび水和シリコアルミネートを挙げ得る。
治療薬の水性環境への溶解を助けるために、湿潤剤として界面活性剤を加えてもよい。界面活性剤には、ナトリウムラウリルスルフェート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネートおよびジオクチルナトリウムスルホネートなどのアニオンデタージェントが挙げられ得る。使用可能なカチオンデタージェントには、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含めることができる。界面活性剤として配合物中に含め得る有望な非イオンデタージェントには、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０および６０、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の配合物中に、単独でまたは種々の比率の混合物として、存在し得る。
経口使用ができる製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密閉ソフトカプセルが挙げられる。プッシュ・フィット型カプセルは、フィラー（例えば、ラクトースなど）、結合剤（例えば、デンプンなど）、および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および必要に応じて安定化剤との混合として有効成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールに溶解または懸濁し得る。さらに、安定化剤が加えてもよい。経口投与用に処方されたマイクロスフェアも使用し得る。このようなマイクロスフェアは、当該技術分野において明確に定義されている。経口投与される配合物はすべて、このような投与経路に好適な投与量でなければならない。
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁液剤の形態をとることが可能であり、またはそれらの製剤は、使用前に水もしくは他の適切なビークルを用いて構成するための乾燥製品として提供し得る。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビークル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油）、および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を使用する従来の方法によって調製し得る。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、調味料、着色剤、および甘味剤も含み得る。
医薬組成物は、必要に応じ、化合物（単一または複数）を含有する１つまたは複数の単位剤形を含め得るパックまたはディスペンサー装置で提供してもよい。パックには、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含めてもよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与のためのインストラクションを添付してもよい。
頬側に投与の場合、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはロゼンジ剤の形態としてよい。
局所投与の場合、化合物は、当該技術分野において周知のように液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤などとして処方してよい。全身性配合物には、注射による投与用、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内または腹腔内投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口または肺内投与用に設計されたものが含まれる。
吸入による投与の場合、本発明により使用するための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の好適なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与の形態で都合よく送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを備えることによって決定され得る。吸入器または吹き入れ器で使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含めて処方し得る。
本明細書では、本発明の化合物（またはその誘導体）の肺送達も意図されている。本発明の化合物（または誘導体）は、吸入の間に哺乳動物の肺に送達され、肺上皮内層を通り抜けて血流に送達される。吸入分子に関する他の報告には、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ７：５６５−５６９（１９９０）；Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１３５−１４４（１９９０）（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）；Ｂｒａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３（ｓｕｐｐｌ．５）：１４３−１４６（１９８９）（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１）；Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ３：２０６−２１２（１９８９）（α−１−ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８４：１１４５−１１４６（α−１−ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）；Ｏｓｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，“Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＩ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｍａｒｃｈ，（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ）；Ｄｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４０：３４８２−３４８８（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ）およびＰｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，２８４，６５６号（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）が挙げられる。全身的な効果のための薬物の肺送達の方法と組成物は、１９９５年９月１９日発行のＷｏｎｇらによる米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。
治療薬の肺送達用に設計された、限定されないが、噴霧器、定量吸入器、および粉末吸入器を含む広範囲の機械装置が本発明の実施での使用のために意図されており、これらはすべて当業者によく知られている。
本発明の実施に好適する市販の装置のいくつかの具体例は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．により製造されたＵｌｔｒａｖｅｎｔ噴霧器；Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏ．により製造されたＡｃｏｒｎ ＩＩ噴霧器；Ｇｌａｘｏ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａにより製造されたＶｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器；Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．により製造されたＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器；およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されたＲｅｓｐｉｍａｔ Ｓｏｆｔ Ｍｉｓｔ Ｉｎｈａｌｅｒ、である。その他の手動式または人力式吸入装置も同様に適用可能である。
このような装置は全て、本発明の化合物（または誘導体）の投与に好適する配合物の使用が必要となる。通常、それぞれの配合物は、用いられる装置のタイプに特異的であり、治療に有用な通常の希釈剤、アジュバントおよび／またはキャリアに加えて、適切な噴射材料の使用を必要とし得る。また、リポソーム、マイクロカプセルまたはマイクロスフェア、包接錯体、または他のタイプのキャリアの使用が意図されている。本発明の化学修飾化合物を、化学修飾のタイプまたは用いる装置のタイプに応じて、異なる配合物として調製してもよい。
噴射、超音波、またはソフトミストタイプのいずれかの噴霧器と共に使用するために好適する配合物は、典型的には、１ｍＬの溶液当たり約０．１〜２５ｍｇの生物学的に活性な本発明の活性化合物の濃度で水に溶解した本発明の化合物（または誘導体）を含む。配合物は、緩衝液および単糖（例えば、本発明の化合物の安定化および浸透圧の調節のために）を含んでもよい。噴霧器配合物は、エアロゾルの形成中に溶液の霧化により生じた本発明の化合物の表面誘起凝集を減らすまたは防ぐために、界面活性剤を含んでもよい。
計量式吸入装置で使用するための配合物は通常、界面活性剤を使用して噴射剤中に懸濁した本発明の化合物（または誘導体）を含む微細化粉末を含む。噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、もしくはトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノールおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、またはこれらの組み合わせなどの本目的に用いられるいずれの従来の物質であってもよい。好適する界面活性剤にはソルビタントリオレエート、および大豆レシチンが挙げられる。オレイン酸も界面活性剤として有用であり得る。
粉末吸入器装置から投与するための配合物には、本発明の化合物（または誘導体）を含む微細化乾燥粉末が含まれ、また、装置からの粉末の分散を容易にする量、例えば、配合物の５０〜９０重量％のラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの増量剤も含まれ得る。本発明の化合物（または誘導体）は、深肺への最も効率的な送達のために、１０マイクロメートル（μｍ）未満、最も好ましくは０．５〜５μｍの平均粒径の粒子形態で好適に調製する必要がある。
本発明の医薬組成物の鼻腔内送達も意図されている。鼻腔内送達は、治療薬の鼻への投与後に、肺中に薬品の沈着を必要とすることなく、本発明の医薬組成物の血流への直接の通過を可能とする。鼻腔内送達用の配合物には、デキストランまたはシクロデキストランを含むものが含まれる。
経鼻投与の場合、有用な装置は、小さいハードボトルであり、これに定量噴霧器が取り付けられている。一実施形態では、本発明の医薬組成物溶液を所定の容積のチャンバ中に吸引することにより一定量が送達され、チャンバーは、チャンバー中の液体が圧縮されている場合、噴霧形成によりエアロゾル配合物をエアロゾル化する寸法の開口部を有する。チャンバーは本発明の医薬組成物を投与するように圧縮されている。特定の実施形態では、チャンバーはピストン装置である。かかる装置は市販されている。
あるいは、圧縮すると、噴霧を形成することによりエアロゾル配合物をエアロゾル化する寸法のアパーチャまたは開口部を備えたプラスチックスクイーズボトルが使用される。開口部は通常、ボトルの先端に認められ、エアロゾル配合物の効率的投与のために、先端は通常、部分的に鼻腔に適合するようにテーパーが付いている。好ましくは、経鼻吸入器は、測定用量の薬物を投与するために、一定量のエアロゾル配合物を提供する。
化合物は、全身投与を行うのが望ましい場合、注入、例えば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与用に処方され得る。注入用の配合物は、単位剤形、例えば、アンプル、または防腐剤を添加した複数回投与用容器で提供し得る。組成物は、無菌懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビークル中の乳剤などの形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含めてもよい。
非経口投与のための医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、必要に応じて油性の注入用懸濁剤として調製してよい。好適な親油性の溶媒またはビークルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームが挙げられる。水性の注入用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含めてもよい。必要に応じて、懸濁剤には、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増大させる好適な安定剤または薬剤を含めてもよい。
あるいは、活性化合物は、好適なビークル、例えば、無菌の、発熱性物質非含有水、緩衝液、デキストロース溶液を使用前に用いて構成するための粉末の形態であってよい。この目的のために、活性化合物を、凍結乾燥などの任意の既知の技術により乾燥して、使用前に再構成してよい。
化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含む、座薬または停留浣腸剤などの直腸または経腟用組成物として処方してもよい。
経粘膜投与の場合、浸透する必要があるバリヤーに対して適切な浸透剤が配合物に使用される。このような浸透剤は、当技術分野において既知である。
経眼投与の場合、化合物（単一または複数）は、眼に対する投与に好適する、液剤、乳剤、懸濁剤などとして配合してよい。化合物の眼への投与に好適する種々のビークルが当技術分野において既知である。
前述した配合物に加えて、長期送達用として、化合物は、例えば、埋め込みまたは筋肉注射による投与のために、デポー製剤としても処方し得る。このような、長時間作用型配合物は、好適なポリマーまたは疎水性物質と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方し得る。あるいは、経皮吸収用に、化合物をゆっくり放出する接着ディスクまたは貼付剤として製造された経皮送達システムを使用してもよい。この目的のために、浸透賦活薬を使用して、化合物の経皮侵入を容易にしてもよい。
医薬組成物は、好適な固相またはゲル相キャリアまたは賦形剤を含んでもよい。このようなキャリアまたは賦形剤の例には、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを挙げられる。
好適な液体または固体製剤形態は、例えば、吸入用の水性または食塩水溶液；皮膚埋め込み用のマイクロカプセル化、渦巻化、顕微鏡的金粒子へのコーティング、リポソーム中への包含、噴霧された、エアロゾル、ペレット；または皮膚への引っ掻き傷を付けるための鋭利な物体上での乾燥形態である。医薬組成物はまた、顆粒、粉末、錠剤、コート錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、活性化合物の遅延性放出を伴う滴剤または製剤を含み、これらの製剤では、賦形剤および添加剤および／または助剤、例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、調味料、甘味料または可溶化剤が、上述のように、習慣的に使用される。医薬組成物は、種々の薬剤デリバリーシステムによる使用に好適する。薬物送達方法に関する簡単な概説は、Ｌａｎｇｅｒ Ｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−３３（１９９０）を参照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物および必要に応じて他の治療薬は、それ自体（未希釈）または薬学的に許容可能な塩の形で投与してよい。薬物中に使用される場合、塩は薬学的に許容可能である必要があるが、薬学的に許容可能でない塩は、好都合にも、薬学的に許容可能なその塩を調製するために使用し得る。このような塩には、限定されないが、次の酸から調製される塩が挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩としても調製できる。通常、このような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液中で可溶性がより大きいが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成され得る。
化合物は、別の選択肢として、医薬組成物それ自体で、または水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドの形で処方してもよい。
好適な緩衝剤には、酢酸および塩（１〜２ｗ／ｖ％）；クエン酸および塩（１〜３ｗ／ｖ％）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５ｗ／ｖ％）；およびリン酸および塩（０．８〜２ｗ／ｖ％）が含まれる。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％）；クロロブタノール（０．３〜０．９ｗ／ｖ％）；パラベン（０．０１〜０．２５ｗ／ｖ％）およびチメロサール（０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％）が含まれる。
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物および必要に応じて、薬学的に許容可能なキャリア中に含まれる治療薬を含む。用語の「薬学的に許容可能なキャリア」は、１つまたは複数の適合性のある固体または液体フィラー、希釈剤またはカプセル化物質で、ヒトまたはその他の脊椎動物への投与に好適する物質を意味する。用語の「キャリア」は、有効成分の適用を促進するために組み合わされる、天然または合成の有機または無機成分を意味する。医薬組成物の成分はまた、所望の薬剤効率を実質的に損ない得る相互作用がないように、本発明の化合物と、および成分相互と混合できる。
特に、限定されないが、本発明の化合物を含む治療薬（単一または複数）は、粒子として提供し得る。本明細書で使用される場合、粒子は、全体または一部として、本発明の化合物または本明細書に記載の他の治療薬（単一または複数）からなり得るナノ粒子または微粒子（またはいくつかの事例では、より大きな粒子）を意味する。粒子は、限定されないが、腸溶コーティングを含むコーティングにより取り囲まれたコア中に治療薬（単一または複数）を含んでよい。治療薬（単一または複数）はまた、粒子全体に分散してもよい。治療薬（単一または複数）はまた、粒子中に吸着されてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびこれらの任意の組み合わせなど、を含む任意の次数の放出動力学に従ってよい。粒子は、治療薬（単一または複数）に加えて、限定されないが、浸食性、非侵食性、生物分解性、または非生物分解性物質またはこれらの組み合わせを含む薬学および医学の当該技術分野において定常的に使われるいずれかの物質を含んでよい。粒子は、溶液状態または半固形状態の本発明の化合物を含むマイクロカプセルであってもよい。粒子は、実質上任意の形状であってよい。
非生分解性および生分解性ポリマー物質の両方を、治療薬（単一または複数）を送達するための粒子の製造に使うことができる。このようなポリマーは、天然または合成ポリマーであってよい。ポリマーは、望まれる放出時間に基づいて選択される。特に興味のある生体付着性ポリマーには、Ｓａｗｈｎｅｙ Ｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２６：５８１−７に記載の生体内分解性ヒドロゲルが挙げられる。この文献の教示は、本明細書に組み込まれる。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が含まれる。
治療薬（単一または複数）は、制御放出系に含まれてもよい。用語の「制御放出」は、配合物からの薬物放出の方法およびプロファイルが制御されている任意の薬物含有配合物を意味することを意図している。これは、即時ならびに非即時放出配合物を意味し、非即時放出配合物は、限定されないが、持続放出および遅延放出配合物を含む。用語の「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」（「徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とも呼ばれる」）は、通常の意味で使用され、薬物の長期間にわたる段階的放出をもたらし、好ましくは、必ずではないが、長時間にわたり実質的に一定の薬物血中レベルをもたらす薬物配合物を意味する。用語の「遅延放出」は、通常の意味で使用され、配合物の投与と、それからの薬物の放出との間に遅延時間が存在する薬物配合物を意味する。「遅延放出」は、長期間にわたる薬物の段階的放出を必要としてもそうでなくてもよく、したがって、「持続放出」であってもそうでなくてもよい。
長期持続放出埋め込みの使用は、慢性状態の処置に特に好適する場合がある。本明細書で使用される場合、「長期」放出は、埋め込みにより、少なくとも７日間、好ましくは３０〜６０日間にわたり、治療レベルの有効成分が送達されるように構成され、配置されることを意味する。長期持続放出埋め込みは、当業者によく知られており、上述の放出系のいくつかを含む。
本明細書で記載の組成物および方法に対するその他の好適な修正および適応は、当業者に既知の情報を考慮すれば、本明細書に含まれる本発明の記載から容易に明らかとなり、また、本発明の、またはそれらのいずれかの実施形態の範囲を逸脱することなくなし得ることは、関連技術分野の当業者には理解されよう。
方法および使用
本明細書で示すように、本発明の化合物は、酸性哺乳動物キチナーゼ（「ＡＭＣａｓｅ」）およびキトトリオシダーゼ１（「ＣＨＩＴ１」）の酵素活性および生物活性を阻害するために有用である。
したがって、本発明は、細胞または組織中の酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、細胞または組織を、本発明による少なくとも１種の化合物、または本発明による医薬組成物と接触させることを含む。
同様に、本発明は、細胞または組織中のキトトリオシダーゼ１を阻害する方法を提供し、該方法は、細胞または組織を、本発明による少なくとも１種の化合物、または本発明による医薬組成物と接触させることを含む。
他の態様では、本発明は、酸性哺乳動物キチナーゼの異常発現または活性に関連する疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法を提供し、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
同様に、本発明は、キトトリオシダーゼ１の異常発現または活性に関連する疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法を提供し、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、酸性哺乳動物キチナーゼの異常発現または活性に関連する疾患、障害、または状態には、アレルギー性疾患、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、歯科疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および癌が挙げられる。
さらなる実施形態では、キトトリオシダーゼ１の異常発現または活性に関連する疾患、障害、または状態には、喘息または特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性障害が挙げられる。他の実施形態では、このような疾患および障害には、ＩＰＦまたは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの線維性間質性肺疾患が挙げられる。
さらに、本発明は、真菌、蠕虫、および寄生生物などの感染病原体により引き起こされる疾患を処置する方法を提供し、該方法は、有効量の１種または複数の本発明の化合物を、このような処置を必要とする対象に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、アレルギーを処置する方法を提供し、該方法は、有効量の１種または複数の本発明の化合物を、このような処置を必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、このようなアレルギーは、チリダニ、カビ、ゴキブリおよびその他の昆虫、ペットまたは他の哺乳動物からのフケ、花粉、芽胞、カビ、その他の真菌源、およびその他の植物抗原などの生物源、または化学薬品などの非生物源（例えば、イソシアネート）などの種々の抗原のいずれかにより引き起こされる。
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の喘息の処置に有用な治療薬のスクリーニング方法を提供し、該方法は、（ａ）酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質を化合物（例えば、本発明の化合物）および前述のキチナーゼの基質と接触させること、および（ｂ）化合物がキチナーゼの活性を阻害するかどうかを判定すること、を含み、化合物がキチナーゼの活性を阻害する場合には、化合物は喘息の処置に有用な治療薬である。
他の態様では、本発明は、喘息の処置の効力をモニターする方法を提供し、該方法は、（ａ）本発明の化合物を哺乳動物に投与すること、および（ｂ）化合物の投与後に、哺乳動物中の酸性哺乳動物キチナーゼの発現をモニターすること、を含み、酸性哺乳動物キチナーゼの発現の低下は、化合物が喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎またはその他のＴｈ−２媒介または関連疾患などのアレルギー性疾患の処置に有用であることを示す。
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の喘息の処置に有用な治療薬のスクリーニング方法を提供し、該方法は、（ａ）キトトリオシダーゼ１タンパク質を化合物（例えば、本発明の化合物）および前述のタンパク質の基質と接触させること、および（ｂ）化合物がキトトリオシダーゼ１の活性を阻害するかどうかを判定すること、を含み、化合物がキトトリオシダーゼ１の活性を阻害する場合には、化合物は喘息の処置に有用な治療薬である。
他の態様では、本発明は、喘息および他のアレルギー性疾患の処置の効力をモニターする方法を提供し、該方法は、（ａ）本発明の化合物を哺乳動物に投与すること、および（ｂ）化合物の投与後に、哺乳動物から得られた、気管支肺胞洗浄液、喀痰、または組織中のＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−４、エオタキシン、またはＩｇＥなどの炎症メディエータ、または好酸球、好中球、またはリンパ球などの炎症細胞の発現をモニターすること、を含み、発現の低下は、化合物が喘息、または枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎またはその他のＴｈ−２媒介または関連疾患などのアレルギー性疾患の処置に有用であることを示す。
別の態様では、本発明は、対象の喘息を処置するための薬剤の効力を評価する方法を提供し、該方法は、
ａ）対象の第１の時点で収集した試料における、酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質の発現レベルを検出するステップ、
ｂ）薬剤の投与後の１つまたは複数の時点で、ステップａ）を反復するステップ、および
ｃ）ステップａ）で検出した酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質の発現レベルと、ステップｂ）で検出した発現レベル（単一または複数）とを比較するステップ、を含み、
少なくとも１つのその後の時点に比べて、第１の時点での酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質のより高い発現レベルは、その薬剤が喘息の処置に効果的であることを示す。
特定の実施形態では、このような方法により特定された薬剤は、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー反応、またはＴｈ−２関連障害の処置に効果的である。
あるいは、喘息またはアレルギー反応の処置用の薬剤の効力は、哺乳動物から得られた、気管支肺胞洗浄液、喀痰、または組織中の、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−４、エオタキシン、ＩｇＥなどの炎症メディエータの発現レベルの測定により、または好酸球、好中球、またはリンパ球などの炎症細胞の量を測定することにより評価できる。特定のこのような実施形態では、発現レベルが薬剤投与の前および後で測定できる。薬剤の投与後に炎症メディエータの発現レベルまたは炎症細胞のレベルが低下する場合には、このような薬剤は、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー反応、またはＴｈ−２関連障害の処置に効果的である。
本発明の別の態様は、喘息を処置するための薬剤を特定する方法を提供し、該方法は、
ａ）酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質を含む試料と、薬剤とを接触させること、および
ｂ）薬剤の酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質の活性を阻害する能力を決定すること、を含み、酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質の活性の低下により、喘息の処置のための薬剤が特定される。
特定の実施形態では、酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質の活性は、酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質により加水分解される試薬を使った蛍光アッセイにより評価される。特定の実施形態では、試薬は、４−メチルウンベリフェリルＢ−Ｄ−Ｎ，Ｎ’−ジアセチルキトビオシド水和物である。
治療用途
本発明の化合物は、酸性哺乳動物キチナーゼ（ＡＭＣａｓｅ）およびキトトリオシダーゼ１（ＣＨＩＴ１）の酵素および生物活性を阻害するのに有用である。ＡＭＣａｓｅは、喘息の動物モデルおよび喘息で死亡したヒトにおいて誘導されることが示され、一方で、ＡＭＣａｓｅに対する抗血清を用いた、またはアロサミジンによる（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：１６７８−１６８２，２００４）、またはデスメチルアロサミジン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌａｌｌｏｓａｍｉｄｉｎ）（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ３９０：１０３−１０８，２００９）によるＡＭＣａｓｅの阻害は、マウスの炎症を低減することが示された。さらに、これらの調査は、ＩＬ−１３と、ＡＭＣａｓｅの誘導とを明確に関連付け、また、アレルギー性炎症は、ＡＭＣａｓｅ酵素活性に依存することを明確にした。ＣＨＩＴ１の過剰発現は、特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む線維性間質性肺疾患と関連付けられている。
より具体的には、本発明は、細胞中のＡＭＣａｓｅを阻害する方法を提供し、該方法は、細胞と、少なくとも１種の本発明による化合物、または本明細書に記載のその組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象のＡＭＣａｓｅの発現または活性と関連する疾患または状態の処置または予防方法を提供する。例えば、疾患、障害、または状態は、アレルギー性疾患、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、歯科疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー鼻炎、鼻ポリープ含有または非含有慢性鼻副鼻腔炎、結膜炎、角結膜炎、季節性アレルギー性結膜炎、ドライアイ症候群、好酸球性食道炎、セリアック病、食物アレルギー、過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、好酸球性中耳炎、好酸球性肺炎、およびＩｇＧ４媒介疾患などのアレルギー性疾患の処置に有用である。
特定の実施形態では、アレルゲンにより生ずる反応は、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である。
特定の実施形態では、アレルゲンにより生ずる反応は、１つまたは複数の症状の発生を特徴とし、これらには、眼の充血、かゆみ、鼻水、湿疹、聴覚障害、じん麻疹、喘息発作、肺の粘液産生増大、咳、喘鳴、および息切れが含まれ得る。
本発明の化合物を使って処置可能な代表的急性および慢性炎症性疾患には、真菌性疾患、寄生虫感染、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、間質性肺疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ヘルマンスキーパドラック症候群およびアルツハイマー病（ＡＤ）が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の方法により処置される疾患または状態は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、乾癬、強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、およびサルコイドーシスからなる群より選択される自己免疫障害である。
本発明による化合物はまた、歯周炎などの歯科疾患およびインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）などの代謝疾患の処置に有用である。
特定の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス誘導線維症および肝硬変、ならびにアルコール性線維症からなる群から選択される肝疾患の処置方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌の処置に使用され、癌は、神経膠芽腫、乳癌、結腸癌、原発性および転移性肺癌、中皮腫、骨肉腫、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、転移性腎癌、白血病、およびリンパ腫からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、処置を受ける対象は、哺乳動物である。例えば、本明細書で記載の方法および使用は、ヒトの医療用に好適する。あるいは、方法および使用はまた、獣医学的状況にも好適し、本発明は温血の動物、鳥類および爬虫類に投与し得る。温血の動物には、例えば、全ての非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーおよび類人猿）、反芻動物（例えば、雌ウシ、ヒツジおよびヤギ）、ブタ科動物（例えば、ブタ）、ウマ科動物（例えば、ウマ、ラバおよびロバ）、ラクダ科動物（例えば、ラクダおよびヒトコブラクダ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウサギ科動物（例えば、ウサギ）、ネズミ亜科動物（例えば、マウスおよびラット）、テンジクネズミ科動物（例えば、モルモット）、アレチネズミ亜科動物（例えば、スナネズミ）、キヌゲネズミ亜科動物（例えば、ハムスター）、イタチ科動物（例えば、ケナガイタチおよびイタチ）およびチンチラ科動物（例えば、チンチラ）が挙げられる。鳥類には、鳥類クラスの動物、例えば、全てのキジ科の鳥（例えば、ニワトリおよびウズラ）、ガン亜科の鳥（例えば、ガチョウ）、カモ科の鳥（例えば、アヒル）、シチメンチョウ科の鳥（例えば、七面鳥）、ｄａｒｕｄｕｅｌｉｎｅ（例えば、カナリヤ）、インコ科の鳥（例えば、オウム、コンゴウインコ、インコおよびセキセイインコ）、オウム科の鳥（例えば、バタンインコ）およびハト科の鳥（例えば、ハトおよびキジバト）が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明は、好ましくは、家畜化した伴侶動物および生産動物および繁殖動物に投与される。
喘息
上述のように、ＡＭＣａｓｅタンパク質は、喘息の動物モデルの肺中および喘息で死亡したヒトで誘導されることが示された（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：１６７８−１６８２，２００４，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ３９０：１０３−１０８，２００９，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ １８：５６９−５７９，２０１１）。さらに、これらの研究者はまた、ＡＭＣａｓｅに対する抗血清によるＡＭＣａｓｅの阻害により、またはＡＭＣａｓｅ酵素活性の阻害剤により、マウスの炎症および気道応答性亢進が低減されることを示した。また、これらの調査は、詳しく記載されたＴｈ−２インターロイキンＩＬ−１３と、ＡＭＣａｓｅタンパク質発現の誘導とを明確に関連付けた。これらの調査は、ＩＬ−１３媒介アレルギー性炎症は、ＡＭＣａｓｅの酵素活性を阻害することにより低減または除去できることも示し、アレルギー性炎症が部分的または全体的にＡＭＣａｓｅ酵素活性に依存していることを立証した。本発明の一実施形態では、ＡＭＣａｓｅの酵素活性またはＡＭＣａｓｅの生物活性を阻害する化合物を喘息および／または喘息症状を有する対象に投与して、関連炎症を抑制し、病徴を軽減することができる。
鼻炎
別の実施形態では、これらの症候群がＩＬ−１３に関連しており（Ａｋｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３１：１４７９−１４９０，２０１３）、ＡＭＣａｓｅが鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎から上皮細胞により産生される（Ｒａｍａｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．２０：３３０−３３５，２００６．，Ｌａｌａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２３（１）：８−１４，２００９．，Ｇｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．４０（１）：６４−６９，２０１１）ことがわかっているので、本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー鼻炎、または慢性鼻副鼻腔炎の対象に投与して、その疾患を処置できる。
眼疾患
ＡＭＣａｓｅは、結膜炎、角結膜炎、季節性アレルギー性結膜炎、およびドライアイ症候群の炎症メディエータとして明確に実証された（Ｂｕｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２（４３）：１−４，２０１１；Ｍｕｓｕｍｅｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｎｅａ ２８（６）：６６７−６７２，２００９）。さらに、炎症性眼疾患の動物モデルにおけるＡＭＣａｓｅの阻害は、炎症を軽減することが示された（Ｂｕｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．３：２４７−２５２，２００８）。キチナーゼタンパク質は、黄斑変性症の患者の眼組織中で増加していることも示された（Ｒａｋｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４４（４）１７４０−１７４６，２００３）。したがって、本発明の態様は、炎症性および他の眼疾患を本明細書で記載の１種または複数の化合物の製剤を使って処置することである。
他のアレルギー性疾患
好酸球性中耳炎は、ＡＭＣａｓｅ誘導サイトカインＩＬ−１３を伴うこと（Ｏｈｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ６３：１７１−１８０，２０１４）およびＡＭＣａｓｅはＩＬ−１３炎症および病状の態様を媒介することが知られている。アトピー性湿疹は、もう一つのアレルギー性疾患であり、臨床的重症度は、皮膚病変部のＩＬ−１３のレベルと相関している（Ｓｚｅｑｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，ｅｐｕｂ ２０１５）。
アレルギー性接触皮膚炎はまた、疾患に対する相補的な検査として提案もされているＩＬ−１３を伴う（Ｍａｒｔｉｎｓ ａｎｄ Ｒｅｉｓ，Ｊ．．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，２７（３）：３９０−３９３，２０１３）。
これらの状態がすべて、ＡＭＣａｓｅ発現上昇に対する強力な刺激薬であるＩＬ−１３に関連すること、およびＡＭＣａｓｅの阻害が、ＩＬ−１３媒介炎症を低減することが示されていることを考えると、本明細書で記載の１種または複数の化合物による対象の処置は、これらの疾患の改善に繋がることが予測される。
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）
ＥｏＥは、好酸球、ＣＤ８＋リンパ球、Ｆｃε受容体Ｉ、マスト細胞、コラーゲン沈着、およびエオタキシン−３（ＣＣＬ２６）ｍＲＮＡの存在を含むＴｈ−２炎症により媒介される状態である。ＥｏＥは、抗原が、多くの場合食物であるが花粉の場合もある、その他のアレルギー性疾患と関連している。既存の処置は、低い効力（抗原曝露を除く試み）であり、副作用（局所ステロイドに続けて、経口ステロイド、その後、機械的拡張）がある。ＥｏＥのマウスモデルでは、ＡＭＣａｓｅレベルは、食道組織中で増加する。重要なのは、ＡＭＣａｓｅ阻害剤のアロサミジンが、多くの好酸球、食道リモデリング、およびエオタキシン−１タンパク質を含む好酸球炎症を抑制することである（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８（１）：３５−４２，２０１４）。本明細書で記載の１種または複数の化合物によるＥｏＥの対象の処置により、病徴を減らすまたは治癒することが予測される。
セリアック病、食物アレルギー、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患
セリアック病の形態は、多くの場合、ＥｏＥと関連し、さらに、高組織好酸球を含むアレルギー性疾患の顕著な特徴も有する（Ｍｅｈｔａ ａｎｄ Ｆｕｒｕｔａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．３５（３）：４１３−４３７，２０１５）。セリアック病はまた、小麦アレルギーとは別の自己免疫障害として定義されており、また、過敏性腸症候群といくつかの重なり合う点がある（Ｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２１（２７）：８２２１−８２２６，２０１５）。ＭｅｈｔａとＦｕｒｕｔａはまた、炎症性腸疾患を、疾患原因に好酸球を伴うものとして含めた。したがって、ＡＭＣａｓｅは胃腸管中で構成的に発現し（Ｂｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．５３：１２８３−１２９２，２００５）、これらの疾患では少なくとも部分的にアレルギー性炎症に関与しているので、これらの疾患または類似の疾患を有する対象のＡＭＣａｓｅの阻害は、記載のＡＭＣａｓｅ阻害剤により処置できる。
自己免疫疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）およびインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）またはＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患に対しては、ＡＭＣａｓｅおよび１８グリコシルハイドロラーゼファミリー中の他のタンパク質の発現上昇の証拠が存在する。また、これらのタンパク質は自己免疫を活性化し得るという証拠も存在する（Ｓｅｋｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，６０（１）４９−５４，２００１，Ｔｓｕｒｕｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９（７）：１４５９−１４６６，２００２，Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．，２６（１）：３５−４１，２００５）。
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）
キチナーゼは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）およびＩＢＤモデルの発病において一定の役割を果たすことが示された。ＩＢＤ症状を、腸バイオームを変えることにより変更できるという増加傾向の多くの証拠が存在する（Ｓｔｒｏｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：５１４−５２１，２００７．，Ｚａｔｏｒｓｋｉ ａｎｄ Ｆｉｃｈｎａ，１：１５−１６，２０１４）。また、特にクローン病において（Ｃｈａｓｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４０：１７２０−１７２８，２０１１）、病原性細菌株が、細菌キチン結合タンパク質およびキチナーゼ様分子を介して大腸上皮細胞に結合することが確認された（Ｋａｗａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８：８８３−８９５，２００８）。ＣＤ中の病原性細菌株は、上皮細胞への結合を介して腸内粘膜に侵入し、また、マウスＩＢＤモデルでの調査は、マウスが、キチナーゼタンパク質を介して大腸上皮細胞に対し高い結合能力を有する細菌に感染すると、大腸炎が増強されることを示した（Ｌｏｗ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４５（３）：６０２−６１２，２０１３）。腸炎（ＵＣ、ＣＤ、過敏性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、および／または他の腸疾患）の哺乳動物の本発明の１種または複数の化合物の製剤による処置を使って、疾患および病徴を処置することができる。
関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）
キチナーゼ様タンパク質は、ＲＡおよびＯＡ患者由来の関節軟骨細胞および滑膜線維芽細胞および血清中で過剰発現している（Ｈａｋａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８（３４）：２５８０３−２５８１０，１９９３，Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（３２）：１９４１５−１９４２０，１９９６，Ｖｏｌｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２８（３）：１７１−１７９，１９９９，Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ８（２）：８７−９５，２０００）。キチナーゼ様タンパク質の血清濃度は、ＲＡおよびＯＡにおける関節炎症および関節破壊と相関する（Ｋｚｙｓｈｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ２：１２８−１４６，２００７）。主要なサイトカインであり、ＲＡの処置のための標的であるＩＬ−６は、少なくとも１種のキチナーゼ様タンパク質の発現を上昇させることが知られている（Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ．１５（２）１９４−２０２，２００６）。さらに、キチナーゼタンパク質は、ＲＡ白血球中のＴｈ１免疫応答を誘導し、滑膜細胞の増殖を刺激することが知られており（Ｋｚｙｓｈｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ２：１２８−１４６，２００７）、したがって、ＲＡの慢性炎症を増強し、永続化させることができる。
多発性硬化症（ＭＳ）
キチナーゼタンパク質は、再発性寛解ＭＳおよび視神経脊髄炎患者の脳脊髄液中で上昇している。これらのキチナーゼは、炎症メディエータ放出および刺激を受けた炎症細胞のインビトロ血液脳関門を通る移動を増大させた（Ｃｏｒｒｅａｌｅ ａｎｄ Ｆｉｏｌ，Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒ．１７（５）：５２１−３１，２０１１）。本明細書で記載の化合物を使って、多発性硬化症および関連神経疾患を処置できる。
糖尿病
増殖糖尿病網膜症の患者では、硝子体中で、健康な個体に比べてＩＬ−１３が増加し、特に、血管結合組織膜を発生した領域ではレベルが上昇しており、網膜症の一因となる（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，９９（５）：６２９−６３４，２０１４）。本発明の化合物の適用により、ＩＬ−１３効果の下流メディエータのＡＭＣａｓｅを阻害し、糖尿病性網膜症を妨げることが予測できる。非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病では、キチナーゼ様分子の血漿中濃度は、インスリン抵抗性と関連し（Ｒａｔｈｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，５５（２）：５３−５９，２００６）、糖尿病のリスクのある小児は、正常な小児に比べて、キチナーゼタンパク質レベルの上昇を示す（Ｋｙｒｇｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ６１（４）５６２−５６８，２０１２）。１種または複数の本発明の化合物を用いた糖尿病または糖尿病前症の対象の処置により、糖尿病を処置または防止できることが合理的に予測できる。
シェーグレン症候群（ＳＳ）
キチナーゼ発現はＳＳ患者で増加し、レベルは、疾患重症度と相関し（Ｇｒｅｅｎｗｅｌｌ−Ｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６３（１０）：３１０３−３１１５，２０１１）、この症候群の対象は、本明細書の化合物により処置できることを示す。
アテローム性動脈硬化症
キチナーゼおよび結合ファミリータンパク質は、アテローム斑における活性化したマクロファージの指標であり、酵素レベルはアテローム斑で５５倍まで増加し（Ｂｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（４０）：２５６８０−２５６８５，１９９８．，Ａｒｔｉｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２３（９）：１６４５−１６５２，２００３）、血管平滑筋細胞遊走を生ずる。キチナーゼがアテローム性動脈硬化症の発病に関与するので、本発明に記載のキチナーゼの阻害剤は、罹患した対象のアテローム性動脈硬化症を処置、防止し、または回復させることが合理的に予測できる。
サルコイドーシス
この場合も、キチナーゼが、サルコイドーシスの患者の血清中で上昇し（Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６４（１）：５７−６２，２００４）、肺中でサルコイド肉芽腫において産生される（Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐ．Ｍｅｄ．９９（４）：３９６−４０２，２００５）。本明細書で記載のキチナーゼ阻害剤を使って、サルコイドーシスの対象を処置できる。
肝疾患
増加したキチナーゼは、非アルコール性の脂肪肝の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者のクッパー細胞中で合成され、肝星細胞の活性化を刺激し、肝線維症の進行におけるキチナーゼタンパク質の一定の役割を示唆する（Ｍａｌａｇｕａｒｎｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ ５５（９）：１３１３−１３２０，２００６，Ｍａｌａｇｕａｒｎｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１０（９）：２０６０−２０６９，２００６）。キチナーゼファミリータンパク質はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘導線維症および肝硬変、ならびにアルコール性および非アルコール性肝線維症にも関連する（Ｓｈａｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３８（３）：５７７−５８８，２００３，Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１２（９）：９８９−９９３，２０００）。また、アルコール性脂肪性肝炎；非アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪酸肝疾患（代謝および心臓血管疾患の背景で発生する）；ウイルス性に誘導された肝線維症；および自己免疫の背景を有する原発性胆汁性肝硬変が、慢性炎症および線維症と関連し、結果として、本発明で記載の化合物を使って種々の肝疾患を処置できる。
腎疾患
炎症および線維症は、糖尿病性腎症を含む腎症、巣状分節性糸球体硬化症、尿細管間質性線維症、移植後線維症、ならびに後腹膜線維症／オーモンド病などの多くの腎疾患に付随する。本明細書で記載の化合物を使って、これらの障害の対象を処置し、症状を軽減し、悪化および疾患進行を低減し得る。
皮膚疾患
増加した線維症は、皮膚損傷および過度のまたは肥厚性瘢痕、ケロイドの形成に付随する慢性炎症；強皮症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患と関連している。本発明で記載の化合物は、これらの疾患の予防または処置に効果的であることが合理的に予測される。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
キチナーゼファミリータンパク質は、シガレットの煙への暴露により増加し、ＣＯＰＤの患者では極めて高レベルで存在し（Ｎｉｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐ．Ｒｅｓ．，１２：３９−５０，２０１１；Ｌｅｔｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１７６：６３８−６４９，２０１０）、キチナーゼは、その他の肺組織破壊を媒介する炎症誘発性メディエータの放出を刺激する。肺機能とキチナーゼ発現との間の遺伝的連関も確立されている（Ａｍｉｎｕｄｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１３１（７）：１１０５−１１１４，２０１２）。本明細書で記載の化合物を使って、ＣＯＰＤの対象を処置し、症状を軽減し、悪化および疾患進行を低減し得る。
間質性肺疾患、強皮症およびヘルマンスキーパドラック症候群
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および他の間質性肺疾患は、肺組織および血漿中の増加したキチナーゼと関連があり、また、ＴＧＦβ線維化促進活性を高め（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．７（１）：１４−２１，２０１５；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９（５）：２６３５−４４，２０１２）、キチナーゼタンパク質が損傷の一因となる（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２５（８）：３１７８−３１９２，２０１５；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，６（２４０）：２４０ｒａ７６，２０１４）。したがって、キチナーゼの阻害剤は、肺線維性の変化を有する対象を処置することを合理的に予測できる。
嚢胞性線維症（ＣＦ）
キチナーゼ様タンパク質は、ＣＦ中で上昇しており、また、疾患重症度と相関している（Ｈｅｃｔｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，６（９）：ｅ２４３９９−２４４０５，２０１１）。したがって、本発明の１種または複数の化合物によるＣＦ患者の処置は、症状および疾患重症度または進行を改善することが予測できる。
アルツハイマー病（ＡＤ）
アルツハイマー病では、キチナーゼファミリーｍＲＮＡおよびタンパク質が患者の脳で極めて上昇しており、これらのタンパク質はまた、マウスＡＤモデルで、病原性選択的活性化ミクログリア細胞とも関連している（Ｃｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｆｌａｍｍ．３：２７−３８ ２００６）。キチナーゼ発現はまた、虚血性脳血管性痴呆（ＣｖＤ）で上昇している（ＤｉＲｏｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３（１０）２６４８−２６５６，２００６）。本明細書で記載の１種または複数の化合物によるＡＤまたはＣｖＤの対象の処置は、疾患病状および進行を低減させることが予測される。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＯＣＳ）および子宮内膜症
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＯＣＳ）は、大きく増加した血清キチナーゼ活性を有する低悪性度の慢性炎症状態である（Ａｌａｎｂａｙ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ．２０１２；２８６：１０６５；Ａｙｄｏｇｄｕ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１２；１２０：２６１）。子宮内膜症の患者の血漿中のキチナーゼ活性も、大きく増加する（Ａｌａｎｂａｙ ｅｔ ａｌ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２；２８：２２０）。本明細書で記載の１種または複数の化合物によるＰＯＣＳまたは子宮内膜症の対象の処置は、疾患病状および進行を低減させることが予測される。
他の疾患および用途
キチンはほとんどの真菌および昆虫の増殖に必要であり、また、これらの生物の増殖中にキチンリモデリングが必要となり、これには、キチンを分解するキチナーゼ活性ならびにキチン合成、キチナーゼ活性阻害剤および、したがってこれらの生物をリモデリングする、外骨格を取り除く、などの能力を含むために、本発明に記載の化合物は、医学、農業、食品加工および生産、またはキチナーゼ阻害がキチン含有生物の生存を低下させると思われるその他の用途にも同様に使用できる。これらには、限定されないが、アスペルギルス症、クリプトコッカス症などの哺乳動物の真菌性疾患および真菌感染または虫害により引き起こされる植物病、限定されないが、マラリアおよびその他の寄生虫症を含む熱帯病が挙げられる。実際に、キチナーゼ活性は、マラリアで上昇し（Ｂａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．３３１（１−２）：７９−８５，２００３）、したがって、キチナーゼの阻害は、寄生生物を不活化または他の方法で無力にするのに有用であり得る。
蓄積症
キチナーゼは、ゴーシェ病において強力に発現上昇している（Ｂｕｓｓｉｎｋ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｃｙｔｏｌ．２００６；２５２：７１−１２８）。したがって、本明細書で記載の化合物によるキチナーゼの阻害は、ゴーシェ病、ファブリー病、リソソーム性蓄積症、ニーマンピック病、腎性システイン症、Ｘ連鎖グロボトリアオシルセラミドーシス（ｇｌｏｂｏｔｉａｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｏｓｉｓ）などの蓄積症の進行を遅らせることが予測される。
癌
キチナーゼおよびキチナーゼ様タンパク質は、神経膠芽腫（Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１１；２８６：１５３３２−４３；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１；１２８：１３１６−２６）または星状細胞腫（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；１１６：２６８８）などの脳腫瘍、乳癌（Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００３；８０：１５−２１）、結腸癌（Ｎｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｐｅｌｌｏｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｆｉｊｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；１８：２６１３；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１１；１７９：１４９４）、原発性および転移性肺癌（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ２０１５；３６：９０１−７；Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００４；４６：３３３−４０）、中皮腫（Ｃｏｒｒａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｄｅｃ；３３（１２）：５５１７）、骨肉腫、悪性黒色腫（Ｍａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５；７５：４８７−９６）、卵巣癌（Ｈｏｇｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２００９；９：８；Ｄｕｐｏｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００４；２２：３３３０）、子宮頸癌（Ｎｇｅｒｎｙｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１４；５１：４５−５２．）、前立腺癌（Ｊｅｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；２１：７２３）、肝臓癌（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；１３９：１０４３−５４）、胃癌（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ ２０１２；１２５：１７７７）、転移性腎癌（Ｚｈａｎｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ２０１４；３５：１２１３１−７）、白血病またはリンパ腫などの血液系腫瘍（Ｍａｃｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ．２０１１；１０：１０３０；Ｍａｒｃｈｅｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｖｅｔ Ｐａｔｈｏｌ．２００６；４３：７７３−６；Ｍａｒｃｈｅｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．２００３；５０：１０３）および炎症性の背景を有する他のタイプの癌（Ｑｕｅｒｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１１；２：７４；Ｅｕｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９；１５：５２４９；Ｒｏｓｌｉｎｄ ａｎｄ Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００９；５１１：１５９）を含む多くの癌中で過剰発現している。実際に、より高い血漿中濃度は、予後不良を示し、いくつかの癌で転移の可能性が増加する（Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ．，１５（２）：１９４−２０２，２００６）。キチナーゼおよびキチナーゼ様タンパク質の生物学的機能の、本発明に記載の１種または複数の化合物による阻害が、癌患者に対し治療的有用性があることが期待される。
実施例
発明は下記実施例によりさらに説明されるが、実施例は、特許請求された発明の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
材料ならびに調製および特性評価方法
本開示の化合物は、既知の化学反応および手順を使って調製され得る。本開示の化合物を合成する代表的な方法が以下で提示される。所望の目標化合物に対し要求される置換基の性質により、好ましい合成方法が決定されることが多いことが理解される。これらの方法の全ての可変基は、特に下記で定義されない場合、それらは一般的記述で記載されている通りである。
当業者は、本開示により包含される化合物を作製するために、以下の実施例によって示されているように、出発物質および反応条件は変わってもよく、反応の順序は変更されてもよく、また追加のステップを採用してもよいことを理解するであろう。本開示化合物を合成するために有用な一般に既知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的参考文献が利用できる（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８、を参照されたい）。
反応は、用いられる試薬および材料に適切で、行われる変換に好適する溶媒中で実施される。分子上に存在する官能基が、提案された変換に適合する必要があることは、有機合成の分野の当業者には理解されるであろう。これは、時には、本開示の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更するまたは別のものに対し、１つの特定のプロセススキームを選択する判断が必要となる場合もあるであろう。
いくつかの事例では、いくつかの上記変換を達成するために特定の反応性官能基の保護が必要となる場合がある。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基を取り付けるおよび除去するために必要な条件は、有機合成の分野の当業者には明らかであろう。熟練専門家に対する多くの代替物を記載した信頼すべき説明は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３中に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９中に、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ；”Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１中に、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４中に、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２中に、および／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４中に認められる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。特許を含む、本出願において言及する全ての論文および参考文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の調製のための代表的合成手順は、以下で概説される。他に断らない限り、置換基は上記で定義と同じ意味を有する。
出発物質は、市販品入手源から得ることができる、または当業者に既知の十分に確立された文献の方法により調製できる。
市販の全ての溶媒、基質および試薬は、さらに精製することなく使用した。ＴＬＣ分析は、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ，ＵＫから入手したプレコートガラスプレート（０．２±０．０３ｍｍ厚さ、ＧＦ−２５４、粒径０．０１〜０．０４ｍｍ）を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、Ｆｌｕｋａから入手した高純度グレードシリカゲル（細孔径６０Å、２２０〜４４０メッシュ粒径、３５〜７５μｍ粒径）を使用して実施した。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光計およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００、６００、および７００ＭＨｚ分光計（それぞれ、ＤＲＸ４００、ＤＸＲ５００、ＤＲＸ６００、およびＤＸＲ７００）で、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
全てのスペクトルを市販の適切な重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｄ２Ｏ、ＣＤ３ＯＤなど）中で記録した。
共鳴は、テトラメチルシランに対する百万分率で与えられる。データは次のように報告される：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）、カップリング定数（Ｊ（Ｈｚ））および積分値。
ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ＰＤＡ １９９６紫外検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５セパレーションモジュールおよびＫｉｎｅｔｅｘ２．１／５０ｍｍ、２．６μｍ Ｃ１８カラム（水中アセトニトリルの３−１００％グラジエント（６分間）、０．３ｍＬ／分流量で溶出）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００質量検出器、ならびにＳＰＤ−Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＬＣ−２０ＡＤセパレーションモジュールおよびＬｕｎａ、Ｃ１８、２μｍ、１００Ａ、１５０ｘ３ｍｍカラム（水中アセトニトリルの１５−９０％グラジエント（１３分間）、０．５ｍＬ／分流量で溶出）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０質量検出器で採取した。
ヒトＡＭＣａｓｅ活性アッセイ
組換えヒトＡＭＣａｓｅを用いた酵素アッセイを使用して、化合物の阻害活性を確定した（Ｂｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００１，ＪＢＣ：２７６）。アッセイは、９６ウエルプレート形式で、それぞれの反応を１００μＬの合計容積で実施した。４−メチルウンベリフェリルＢ−Ｄ−Ｎ，Ｎ’−ジアセチルキトビオシド水和物を酵素の基質として使用した。ＡＭＣａｓｅによる加水分解時に、基質が４−メチルウンベリフェリル（４ＭＵ）を放出する。これは、塩基性ｐＨ下でイオン化されると、４６０ｎｍで蛍光を発光する。
簡単に説明すると、４０μＬの基質を各ウエルに加え、続けて、１０μＬの化合物希釈液および５０μＬのｈＡＭＣａｓｅ組換え酵素溶液を加えた。暗所で、ｐＨ５．２のクエン酸塩緩衝液中、３７℃で６０分間、振盪を加えながら反応を実施した。その後、各ウエルに１９５μＬの反応停止バッファ（ｐＨ１０．５）を加えて、反応を停止した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ蛍光プレートリーダーで、３５５ｎｍの励起波長を用いて反応生成物の蛍光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使って、ＩＣ５０値を計算した。
ヒトＣＨＩＴ１活性アッセイ
組換えヒトＣＨＩＴ１を用いた酵素アッセイを使用して、化合物の阻害活性を確定した（Ｂｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００１，ＪＢＣ：２７６）。アッセイは、９６ウエルプレート形式で、それぞれの反応を１００μＬの合計容積で実施した。４−メチルウンベリフェリルβ−Ｄ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリアセチルキトトリオースを酵素の基質として使用した。ＣＨＩＴ１による加水分解時に、基質が４−メチルウンベリフェリル（４ＭＵ）を放出する。これは、塩基性ｐＨ下でイオン化されると、４６０ｎｍで蛍光を発光する。
簡単に説明すると、４０μＬの基質を各ウエルに加え、続けて、１０μＬの化合物希釈液および５０μＬのＣＨＩＴ１組換え酵素溶液を加えた。暗所で、ｐＨ５．２のクエン酸塩緩衝液中、３７℃で６０分間、振盪を加えながら反応を実施した。その後、各ウエルに１９５μＬの停止液（ｐＨ１０．５）を加えて、反応を停止した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ蛍光プレートリーダーで、３５５ｎｍの励起波長を用いて反応生成物の蛍光を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使って、ＩＣ５０値を計算した。
表１に開示の化合物は、一般に、約０．０１μＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値を有する。それらの活性範囲を、以下の通り割り付けた：
Ａ：＜０．１μＭ；
Ｂ：０．１〜１μＭ；
Ｃ：１〜１０μＭ；および
Ｄ：１０〜１００μＭ。
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
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Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
Figure 2018526399
基本合成手順
基本手順Ｉ
α−アミノ酸の対応するアミノアルコールへの還元
Figure 2018526399
 アミノ酸の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・ＤＭＳ；３当量）を０℃で滴加する（注意：発泡！）。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩還流した後、クロマトグラフィーにより出発物質が存在しないことがわかる。混合物を室温まで冷却し、６ＭのＨＣｌ（出発物質に対し８当量）を注意深く加え（注意：発泡！）、混合物を再度１．５時間還流する。混合物を室温まで冷却し、４ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを１０にする。生成物を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で数回抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮する。粗生成物をエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）でトリチュレートし、濾別する。
基本手順ＩＩ
アミノアルコールまたはＮ−Ｂｏｃジアミンのクロロアセチルクロリドを用いたアミノ選択的アシル化
Figure 2018526399
 ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアミノアルコールまたはＮ−Ｂｏｃジアミンの溶液に、トリエチルアミン（アミノアルコールに対し１．２当量）を加え、溶液を０℃に冷却する。クロロアセチルクロリド（アミノアルコールに対し１当量）を、反応の内部温度が５℃を超えないように、ゆっくり加える。次に、冷却浴を取り除き、混合物をさらに２０分間撹拌する。ＴＬＣにより、この時点で出発物質の完全な消費が示される。次にジエチルエーテル（反応に使用したＴＨＦの２倍の体積）を加え、全反応混合物を１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、粗生成物を得る。通常、熱ジエチルエーテルからの結晶化により、９８％＋の純度のアミドアルコールまたはアミドアミンが得られる。
基本手順ＩＩＩ
アミド形成試薬を用いたα−ブロモ酸によるアミノアルコールのアミノ選択的アシル化
Figure 2018526399
 α−ブロモ酸のジクロロメタン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、出発α−ブロモ酸に対して１当量）、カップリング試薬（１当量；通常はＴＢＴＵまたはＨＡＴＵであるが、その他のよく使われるカップリング試薬も同様に使用し得る）およびアミノアルコール（１当量）を順に加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。この後、ＴＬＣチェックにより出発物質の完全な消費が示されるため、反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、ブラインで順に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および蒸発乾固させて、粗生成物を得て、これを結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製する。
基本手順ＩＶ
α−ハロアミドのモルホリン−３−オンへの環化
Figure 2018526399
 α−ハロアミド（すなわち、α−クロロアミドまたはα−ブロモアミド）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、３当量のナトリウムハイドライド（ＮａＨ）を全て一度に加え（大きな規模で作業する場合、ＮａＨの添加の前に溶液を冷却するのが望ましい）、反応混合物を室温で２時間撹拌する。その後、ブラインの滴下により余剰のＮａＨを注意深くクエンチした後、追加量のブライン（ＴＨＦの初期体積と同じ）を加えて相分離を生じさせる。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出する。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去する。粗生成物は、ほとんどの場合、追加の精製を何ら行わずとも次のステップで使用するのに十分に純粋である。
基本手順Ｖ
モルホリン−３−オンのモルホリンへの、または２−ピペラジノンのピペラジンまたはアミドのアミンへの還元
Figure 2018526399
 モルホリン−３−オンまたは２−ピペラジノンまたはアミドのＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、３当量のＢＨ３・ＤＭＳ錯体を加え、反応混合物を３時間還流した後、ＴＬＣチェックにより出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を室温まで冷却し、２ＭのＨＣｌ（出発物質に対し６当量）を注意深く加える。得られた反応混合物を２時間還流し、冷却して室温に戻す。その後、６ＭのＮａＯＨの滴加により溶液のｐＨを強アルカリ（ｐＨ：約１０）に調節する。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出する。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を留去する。得られた粗生成物は、ほとんどの場合、追加の精製を何ら行わずとも次のステップで使用するのに十分に純粋である。
基本手順ＶＩ
２級環式アミン（すなわち、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン−３−オン、など）を有する環式ケトン（すなわち、Ｎ−保護ピペリド−４−オン）の還元的アミノ化
Figure 2018526399
 環式２級アミンを１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、０．６５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オン（環式アミンに対し１．５当量）中に溶解し、氷酢酸（ＡｃＯＨ）（環式アミンに対し２当量）を加え、混合物を４時間撹拌する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、２当量］を一度に加え、濃厚混合物を室温で一晩撹拌する。この後、５％の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（使用ＤＣＥの体積の２倍）を加え、２相性混合物を３０分間撹拌する。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出する。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥後濾過し、溶媒を留去して、粗生成物を得る。これは通常、シリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製を必要とする。
基本手順ＶＩＩ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ−）基のアミンからの取り外し
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンを４Ｍの適切な有機溶媒（例えば、ＡｃＯＥｔ、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ）中のＨＣｌ溶液（５ｍＬ／ｍｍｏｌの出発物質）で、出発物質の完全消費に必要な時間（通常、３０分〜２時間）処理する。その後、減圧下で揮発成分を除去し、目的の化合物をその塩酸塩の形で得る。粗生成物は通常、次のステップで使用するのに十分に純粋であるが、ジエチルエーテルを用いて追加のトリチュレーションを行うことは何らかの着色不純物の除去の手助けになり得る。
基本手順ＶＩＩＩ
２，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール環の２級アミンへの塩酸塩への導入
Figure 2018526399
 ２級アミン塩酸塩、無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２当量）およびＳ，Ｓ’−ジメチル−Ｎ−シアノ−ジチオイミノカルボネート（１．２モル当量）を、アセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌの出発物質）に加え、得られた溶液を１〜７時間還流する（ＴＬＣでモニターする）。その後、ヒドラジン一水和物（３〜５当量）を加え、反応物をさらに２〜５時間追加で還流した後、室温まで冷却し、固形物を濾別する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を適切な溶媒からの結晶化により、または通常のシリカゲルもしくは逆相Ｃ−１８シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＩＸ
混合無水物によるカルボキシル基の活性化とそれに続くアミドの形成
Figure 2018526399
 カルボン酸をジクロロメタン（ＤＣＭ）（溶解度に応じて、３〜８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１．２当量）を加える。溶液を−１５℃に冷却し、アルキル（通常、メチル、エチルまたはイソブチル）クロロホルメート（１．２当量）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌し、この時点で、適切なアミン（未希釈、１．２当量）またはアンモニア水を加える。反応混合物を室温まで暖めて、通常、一晩撹拌するが、反応性アミンの場合には、カップリングは通常、数分以内に完了する。粗生成物を単離し、有機相（ＤＣＭ）を１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、およびブラインで順次洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および蒸発乾固させて、粗生成物を得て、これを結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製する。
基本手順Ｘ
アミンからのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ−）の取り外しと、それに続く、６員環（すなわち、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オンなど）および７員環（１，４−オキサゼピン、１，４−ベンゾオキサゼピン、１，４−ベンゾジアゼピンなど）への環化
Figure 2018526399
 典型的Ｂｏｃ−基取り外し手順（基本手順ＶＩＩを参照されたい）の粗製アミン塩酸塩を、メタノール（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（５当量）を加え、混合物を適切な時間にわたり還流する（ＴＬＣチェック）。メタノールおよび余剰トリエチルアミンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に加え、酸／塩基水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾別して濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＩ
Ｂｏｃ保護アミノ酸の、対応するＢｏｃ保護アミノアルコールへの混合無水物を介した還元
Figure 2018526399
 出発Ｂｏｃ保護アミノ酸をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、基本手順ＩＸに記載のように、カルボキシル基を混合無水物の形成により活性化する。沈殿したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を素早く濾別し、濾液をより大きな丸底フラスコに移す。その後、ＮａＢＨ４（２当量）の水（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中懸濁液を、注意深く加え（注意：激しい発泡！）、反応混合物を室温で一晩撹拌する。使用ＴＨＦと同体積の１ＭのＮａＯＨを加え、混合物をさらに３０分撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出する。溶液の乾燥と溶媒の除去により、通常は次のステップに直接使用するのに十分に純粋な生成物が得られるが、適切な溶媒による結晶化またはトリチュレーションにより、純度をさらに向上させ得る。
基本手順ＸＩＩ
デスマーチンペルヨージナンを用いた、Ｂｏｃ保護アミノアルコールの対応するＮ−保護アミノアルデヒドへの酸化
Figure 2018526399
 Ｂｏｃ保護アミノアルコールのジクロロメタン（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．１当量）を加え、反応の進行をＴＬＣで追跡する。通常、２時間後、完全な変換が達成され、反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、全ての酸化種を除去する。反応混合物をジクロロメタンで５倍に希釈し、生成物を１ＭのＮａＯＨを用いる塩基後処理により単離する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および蒸発乾固して粗生成物を得る。これは、通常は次のステップに直接使用するのに十分な純度であるが、適切な溶媒による結晶化またはトリチュレーションにより、純度をさらに向上させ得る。
基本手順ＸＩＩＩ
Ｂｏｃ保護アミノアルデヒドのアミノ酸のメチルエステルを用いた還元的アミノ化
Figure 2018526399
 アミノ酸メチルエステル塩酸塩のＤＣＥ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中懸濁液に、Ｂｏｃ保護アミノアルデヒド（１当量）および氷酢酸（１〜２当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を一度に加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、基本手順ＶＩでの記載と同じ方法で生成物を単離する。使用する出発物質が適度に純粋であれば、粗生成物はたいていの場合さらなる精製を要しない。
基本手順ＸＩＶ
２級アミン（直鎖または環式）のホルムアルデヒドによるＮ−メチル化
Figure 2018526399
 ２級アミン（またはその塩）をジクロロエタン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、３当量のホルマリン水溶液、続けてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４当量）をこの溶液に加える。反応混合物を室温で２〜３時間激しく撹拌（ＴＬＣチェック）した後、基本手順ＶＩでの記載と同じ方法で粗生成物を単離する。
基本手順ＸＶ
２級アミンのＮ−スルホニル化
Figure 2018526399
 出発物質のアミン、トリエチルアミン（６当量）、スルホニルクロリド（３当量）を無水ピリジン（５ｍＬ／ｍｍｏｌの出発物質）中に溶解し、得られた赤橙色溶液を室温で２時間撹拌する。その後、エチレンジアミン（出発物質に対し３当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈（使用したピリジンの４倍量）し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。それを無水ＭｇＳＯ４でさらに乾燥し、濾過して、減圧下溶媒を除去する。粗生成物は通常、結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製が必要となる。
基本手順ＸＶＩ
アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ−）基の脱保護
Figure 2018526399
 無水の脱気ジクロロメタン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＡｌｌｏｃ保護アミンの溶液に、５モル％のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびフェニルシラン（１０当量）を加える。反応混合物を室温で１〜３時間激しく撹拌する（ＴＬＣチェック）。この後、２ＭのＨＣｌを反応物に添加し、相分離させる。水性相を６ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ１２にアルカリ化し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去して、粗製アミンを得た。これは通常、次のステップで使用するのに十分な純度である。
基本手順ＸＶＩＩ
アルデヒドおよびキラルスルホンアミドからのスルフィニミンの形成
Figure 2018526399
 アルデヒド（ＳまたはＲ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１当量）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２当量）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を、２時間還流後、撹拌しながら一晩わずかに加熱する。無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ／１ｍＬの使用した溶媒）を加え、１５分後、反応物をセライトパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＶＩＩＩ
アリル−グリニャール試薬のキラルスルフィニミンへの添加
Figure 2018526399
 光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィミンのジクロロメタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の冷却した（−２０℃）溶液に、適切なグリニャール試薬の溶液（１．５当量、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中の１Ｍ）を滴加する。添加の完了後、冷却バスを取り外し、反応物を室温まで温める。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ込んだ後、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮する。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＩＸ
キラルホモアリルスルフィンアミドの（置換）アリルブロミドによるＮ−アルキル化
Figure 2018526399
 スルフィンアミドのＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ナトリウムハイドライド（２当量）を加える。２０分後、（置換）アリルブロミド（１．５当量）を滴加し、反応混合物を１時間撹拌する。この後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ込んだ後、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮する。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＸ
Ｎ−アリル化キラルホモアリルスルフィンアミドの閉環メタセシス
Figure 2018526399
 出発物質のジクロロメタン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、第１世代または第２世代グラブス触媒（５モル％）を加え、反応混合物を１．５時間還流する。この後、反応混合物を冷却し、濃縮する。目的の生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶媒系のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離する。
基本手順ＸＸＩ
ヒドロキシル基のアルキルハライドによるアルキル化
Figure 2018526399
 アルコールの乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ナトリウムハイドライド（３当量）を加える。５分後、適切なアルキルハライド（１．５当量）を加え、反応混合物を室温で出発物質の完全消費まで撹拌する（ＴＬＣチェック）。その後、これを塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ込み、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮する。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶媒系のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＸＩＩ
アミド形成試薬を用いたカルボン酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からのワインレブアミドの形成
Figure 2018526399
 カルボン酸のジクロロメタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１当量）を加え、続けて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）を加える。ＴＢＴＵ（１．１当量）を反応混合物に加え、反応物を、ＴＬＣで判定して、室温で出発物質の完全消費に必要な時間（通常、１６〜２４時間）撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、２ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮する。生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン系を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＸＩＩＩ
光延反応を介したＢｏｃ保護アミノアルコールのフェノールを用いたカップリング
Figure 2018526399
 フェノール（１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ保護アミノアルコール（１．２５当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、不活性ガス（通常アルゴン）の雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１．５当量）を加え、混合物を−１５℃に冷却する。ＤＩＡＤ（１．５当量）をこの温度で滴加した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、油性残留物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン系を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順ＸＸＩＶ
ワインレブアミドの対応するアルデヒドへの還元
Figure 2018526399
 ワインレブアミド（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、不活性ガス雰囲気下で、リチウムアルミニウム水素化物を０℃で加え、混合物を、ＴＬＣにより判定して、この温度で出発物質が消費されるまで（通常、３０分〜２時間）撹拌する。反応物を硫酸水素カリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をジエチルエーテル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮する。粗製アルデヒドは、次のステップで直接使用するのに十分な純度である。
基本手順ＸＸＶ
アミンからのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ−）の取り外しと、それに続く７員環（すなわち、ベンゾオキサゼピン）の環化およびその後のイミンのアミンへの還元
Figure 2018526399
 典型的Ｂｏｃ−基取り外し手順（基本手順ＶＩＩを参照されたい）の粗製アミン塩酸塩を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（１．１当量）を加え、混合物を７０℃に１〜２時間加熱する。室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を加え、混合物を一晩撹拌する。余剰の還元剤を炭酸水素ナトリウムの５％水溶液（使用したＤＣＥの２倍量）で分解し、生成物をジクロロメタンで抽出する。層を分離させ、水層をジクロロメタンでさらに抽出する。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過、濃縮する。粗製アミンは、追加の精製を行わずとも次のステップで使用するのに十分に純粋である。
Figure 2018526399
実施例１の合成
実施例１
（Ｓ）−３−（４−（３−（４−クロロベンジル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１）
Figure 2018526399
 光学的に純粋なＬ−ｐ−クロロフェンアラニン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｌａｎｉｎｅ）（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸）−１ａから出発し、基本手順Ｉに記載のようにして、標記化合物（１ｂ）を得た。８．６ｇの化合物１ｂ（８７％収率、４６．５ｍｍｏｌ）を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮＯ；実測値：１８５．７／１８７．７（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（１ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＩに記載のようにして、化合物１ｂから標記化合物を得た。８５％の収率が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ２；実測値：２６２．２／２６４．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３
（５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−３−オン（１ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＶにしたがって化合物１ｃから標記化合物（１ｄ）を５９％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ２；実測値：２２６．２／２２８．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４
（５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン（１ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって化合物１ｄから標記化合物（１ｅ）を６４％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ；実測値：２１２．２／２１４．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（１ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩで記載のように、ステップ４の生成物（化合物１ｅ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いて還元的アミノ化反応に供した。基本手順ＶＩＩにしたがって、還元的アミノ化の粗生成物をＢｏｃ−基の取り外しに直接供した。このようにして得られた標記化合物の粗製塩酸塩を酢酸エチルと２ＭのＮａＯＨの間で分配し、有機層を分離して、２ＭのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。これを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去して、生成物（１ｆ）得た。これは、次のステップで使用するのに十分な純度である。２つのステップを通して、７８％の収率が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２９５．１／２９７．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｑ，Ｊ＝３．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ６
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１）の合成
化合物１ｆから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって標記化合物を合成した。５６％の収率が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３７７．１／３７９．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２
５−（４−（３−（４−クロロベンジル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２）の合成
Figure 2018526399
 ラセミｐ−クロロフェニルアラニン（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸）から出発して、実施例１に類似の方法で標記化合物２を得た（５１％の全体収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ；３７６．９；実測値：３７７．１／３７９．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−ブロモベンジル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３）の合成
Figure 2018526399
 Ｌ−ｐ−ブロモフェニルアラニン（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸）から出発して、実施例１に類似の手順にしたがい、標記化合物３を得た（６２％の全体収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ；実測値：４２１．５／４２３．５（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４）の合成
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド（４ａ）の合成
Figure 2018526399
 アミド結合形成試薬としてＴＢＴＵを使って、基本手順ＩＩＩに記載の方法で、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（１ｂ）と、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸とを、カップリングさせた。１．０ｇの出発物質から１．１ｇの標記化合物４ａを得た（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１の溶媒系を使ったシリカゲルクロマトグラフィー後、白色固体、６４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＣｌＮＯ２；実測値：３２０．７／３２２．７（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリン−３−オン（４ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＶにしたがって１．１ｇの化合物４ａから標記化合物（４ｂ）を７９％収率（２．７１ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）で得た。ＨＰＬＣによる９２％純度の粗生成物をその後のステップに直接使用した。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮＯ２；実測値：２４０．１／２４２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ．Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリン（４ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって１．１ｇのモルホリノン４ｂから標記化合物（４ｃ）を９０％収率（９５％を超える純度）で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ；実測値：２２６．４／２２８．４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；５００ＭＨｚ）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって４ｃ（６．０２ｍｍｏｌ、１．３６ｇ）から標記化合物（４ｄ）を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２００：１溶媒系のクロマトグラフィー後、４ｄを収率４５％（２．７１ｍｍｏｌ、１．１ｇ）で得た。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：４０９．２／４１１．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；５００ＭＨｚ）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（４ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって化合物４ｂから標記化合物（４ｅ）を、粗生成物のジエチルエーテルによるトリチュレーション後に７９％の収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３０９．９／３１１．９（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ６
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって化合物４ｅ（１．８６ｍｍｏｌ、６４０ｍｇ）から標記化合物（４）を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１００：１）溶媒系のシリカゲルクロマトグラフィーとそれに続くＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの結晶化により、７２％の収率（１．３４ｍｍｏｌ、４５５ｍｇ）で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３４１．８／３４３．８（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−エチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５）の合成
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−２−ブロモブタン酸を使ったこと以外は、実施例４と同様にして標記化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４０５．１／４０７．０（Ｍ＋１）＋、４０３．１／４０５．１（Ｍ−１）−
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ ７．３８（ｄ，ＪＡＡ’ＢＢ’＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，ＪＡＡ’ＢＢ’＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−イソプロピルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６）の合成
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブタン酸を使用したこと以外は、実施例４と同様にして標記化合物６を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４１９．０／４２１．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｂｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−イソブチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７）の合成
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸を使用したこと以外は、実施例４と同様にして標記化合物７を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４３３．１／４３４．９（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）：δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，６Ｈ）。
実施例８
（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド（８）の合成
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（８ａ）の合成
Figure 2018526399
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（オキシラン−２−イルメトキシ）シラン（４．５ｍＬ、２６．５４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（１ｂ）（４．９ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）の１−プロパノール中溶液を、１５時間加熱還流した。得られた黄色溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨの０〜１０％勾配）で標記化合物を単離した。６．０６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の化合物８ａを得た（７５％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ３２ＣｌＮＯ３Ｓｉ；実測値：３７４．０／３７６．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−１−アミン（８ｂ）の合成
Figure 2018526399
 ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、６．９ｍＬ、３３．２１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ、０．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のアミノジオール８ａ（６．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で順に加えた。２分後、冷却浴を取り外し、得られた白色懸濁液を室温で７０分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌの追加分（０．８ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、エーテル、および水性リン酸緩衝液（０．０５Ｍ）とブライン（２００ｍＬ）の１／１混合物の間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してビス−トリメチルシリルエーテル８ｂを淡黄色液体として得た（８．３ｇ、９９％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３
Ｎ−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶにしたがって化合物８ｂ（８．３ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物（８ｃ）を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：１０溶媒系のシリカゲルクロマトグラフィー後に、７１％の収率（７．６ｇ、無色油）で得た。（８．３ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，９Ｈ），−０．１１（ｓ，６Ｈ）。
ステップ４
Ｎ−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８ｄ）の合成
Figure 2018526399
 ナトリウムメトキシド（１２２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をスルホンアミド８ｃ（７．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１１２ｍＬ）中溶液に室温で一度に加えた。得られた溶液を４０分間撹拌後、減圧下で濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルと、塩化アンモニウムの飽和水溶液とブラインの１／１混合物、との間で分配した。有機層を分離し、水層を、追加分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮してジオール８ｄを白色固体として得た（５．４７ｇ、９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３８ＣｌＮＯ５ＳＳｉ；実測値：５２８．３／５３０．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
ステップ５
（Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（８ｅ）の合成
Figure 2018526399
 ジオール８ｄ（５．４７ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、５．９ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびトシルクロリド（ＴｓＣｌ、２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を、順に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。油性残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８ｅを透明油として得た（５．６ｇ、８０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ４４ＣｌＮＯ７Ｓ２Ｓｉ；実測値：７０５．４／７０７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ６
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロベンジル）−４−トシルモルホリン（８ｆ）の合成
Figure 2018526399
 炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３００ｍＬ）中のトシレート８ｅ（５．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した後、酢酸エチルと、塩化アンモニウムの飽和水溶液とブラインの１／１混合物、との間で分配した。有機層を分離し、水層を、追加分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥抽出物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １／２０）で精製し、Ｎ−トシルモルホリン８ｆを白色固体として得た（２．７ｇ、６６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮＯ４ＳＳｉ；実測値：５３３．４／５３５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７
（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−トシルモルホリン−２−イル）メタノール（８ｇ）の合成
Figure 2018526399
 Ｎ−トシルモルホリン８ｆ（０．６３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（２．５ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、その後未希釈ＡｃＯＥｔ）で精製して、アルコール８ｇを得た（０．５６ｇ、９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓ；実測値：３９６．０／３９８．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ８
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−トシルモルホリン−２−カルボン酸（８ｈ）の合成
Figure 2018526399
 アルコール８ｇ（０．９７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のアセトン中０℃に冷却した溶液に、ジョーンズ試薬（希釈硫酸とアセトン中の三酸化クロムの溶液）を、全ての基質が消費されるまで（４．３ｍＬの２．６Ｍジョーンズ試薬）滴加した。次に、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、続けて水、ブライン／０．５ＭのＥＤＴＡの混合物で洗浄し、乾燥、濃縮して、酸８ｈを白色発泡体として得た（０．９２ｇ、９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ５Ｓ；実測値：４３２．０／４３４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ９
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−トシルモルホリン−２−カルボキサミド（８ｉ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＸにしたがって化合物８ｈ（０．９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から標記化合物（８ｉ）を、白色発泡体として、９２％の収率で得た（２．１０ｍｍｏｌ、０．８２ｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ；実測値：４０９．０／４１１．０（Ｍ＋１）＋、４３１．０／４３３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１０
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド（８ｊ）の合成
Figure 2018526399
 ナフタレン（１．４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を、ナトリウム（０．３１ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６．８ｍＬ、０．５ｍＬ／１ｍｍｏｌのＮａ）中の激しく撹拌した懸濁液に、一度に加えた。得られた緑色懸濁液を、室温で２時間撹拌した。その後、緑色溶液を、アミド（８ｉ）（０．８２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に−７０℃で、反応溶液が濃緑色に変わるまで滴加した（５ｍＬのＮａＣ１０Ｈ８を添加した）。反応物を１０分後−７０℃で飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温まで暖めた。その後、混合物を、エーテルと、ＮａＨＣＯ３とブラインの混合物、との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １／２、次いで、未希釈ＡｃＯＥｔ、その後、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ２／１の溶媒系）により精製した。モルホリン８ｊを白色固体として得た（０．２９ｇ、５６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２５５．６／２５７．６（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−（４−クロロベンジル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｋ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって化合物８ｊ（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物（８ｋ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：１、次に、未希釈ＡｃＯＥｔ、次に、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １０／１）後に、３２％の収率で得た（３．６５ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４；実測値：４３８．２／４４０．２（Ｍ＋１）＋
ステップ１２
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩（８ｌ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、Ｂｏｃ保護基を化合物８ｋ（０．３７ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）から取り外し、粗製標記化合物８ｌを８７％の収率で得て（１２０ｍｇ）、これを次のステップに直接使用した。
ステップ１３
（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド（８）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、トリアゾール環をピペリジン８ｌに取り付けて、目的の生成物（８）を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより単離した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、標記化合物８を白色粉末として得た（２８％の収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２；実測値：４２０．１／４２２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例９
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド（９）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、ＴＢＤＭＳ−（Ｒ）−グリシジルエーテル（その（Ｓ）−エナンチオマーの代わりに）を（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２ｂ）と反応させたこと以外は、実施例８と同様にして標記化合物９を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２；実測値：４２０．０／４２２．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１０）
Figure 2018526399
 ステップ１
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−４−トシルモルホリン（１０ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩにしたがって化合物８ｇ（０．８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から標記化合物（１０ａ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：１０〜１：１）後に、９５％の収率で得た（１．９ｍｍｏｌ、０．７８ｇ、白色固体）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ；実測値：４１０．０／４１２．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，５．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）モルホリン（１０ｂ）の合成
Figure 2018526399
 前に化合物８ｉで記載のようにして、化合物１０ａ（７８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）からトシル保護基を取り外した。３４０ｍｇの標記化合物１０ｂを７０％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ２；実測値：２５５．８／２５７．８（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，）δ ７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって化合物１０ｂ（１．５１ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）から標記化合物（１０ｃ）を８７％の収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：４３９．２／４４１．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（１０ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、Ｂｏｃ保護基を化合物１０ｃ（１．０３ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）から取り外し、標記化合物１０ｄ得た（９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：３３９．０／３４１．０（Ｍ＋１）＋
ステップ５
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１０）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩを使って化合物１０ｄ（１．０３ｍｍｏｌ、４１０ｍｇ）から標記化合物（１０）を５５％の収率で合成した（０．５６ｍｍｏｌ、２３７ｍｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４２１．１／４２３．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．４２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１１）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｒ）−２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド（１１ａ）の合成
Figure 2018526399
 アミド結合形成試薬としてＴＢＴＵを使って、基本手順ＩＩＩにしたがって、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２ｂ）（１０．２ｍｍｏｌ、１．８９ｇ）と、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン酸とを、カップリングさせた。標記化合物１１ａを７０％の収率で得た（２．９６ｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＣｌＮＯ３；実測値：４１５．３／４１７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−３−オン（１１ｂ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１１ａ（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムハイドライド（ＮａＨ）（０．４４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌで注意深くクエンチし、エチルエーテルで抽出した。有機成分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して標記化合物１１ｂを黄色油として得た（０．８５ｇ、８９％収率）。これは、次のステップに使用するのに十分な純度であった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ３；実測値：３３４．１／３３６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ３
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−イル）メタノール（１１ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１１ｂ（０．８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を２７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．８ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応混合物を加熱を加えながら約２４時間撹拌した。この後、ＴＬＣ分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を２ＭのＨＣｌで注意深くクエンチし、加熱を１時間継続した。反応混合物を冷却し、エーテルで洗浄した。水相をｐＨ１２にアルカリ化し、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。０．４８ｇ（７４％収率）の標記化合物１１ｃを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ２；実測値：２４２．２／２４４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物１１ｃ（０．４５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペリド−４−オンの還元的アミノ化を行った。標記化合物１１ｄを５６％の収率で得た（０．４４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：４２５．１／４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ ７．２８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩにしたがって、化合物１１ｄをＯ−アルキル化した。標記化合物１１ｅを７４％収率で得た（０．３４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：４５３．１／４５５．１（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（１１ｆ）
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、Ｂｏｃ保護基を化合物１１ｅから取り外し、標記化合物（１０ｆ）を９５％の収率で得た。これは、次のステップに使用するのに十分な純度であった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：３５３．２／３５５．２（Ｍ＋１）＋
ステップ７
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１１）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩを使って化合物１１ｆから標記化合物（１１）を４５％の収率で得た（１８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４３５．１／４３７．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１２）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１２ａ）の合成
Figure 2018526399
 アミノアルコール１１ｃ（２．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（２．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣによりほぼ完全な出発物質の消費が示された。揮発成分を減圧下除去し、残留物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：１のカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノアルコール１２ａを無色油として得た（３．１４ｇ、７７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ４；実測値：２４２．１／２４６．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）＋
ステップ２
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−カルボン酸（１２ｂ）の合成
Figure 2018526399
 アルコール１２ａ（１．８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ジョーンズ試薬（１２ｍＬ、２．６Ｍ）を滴加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌した後、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）（５ｍＬ）を加えた。１０分後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、留去して標記化合物１２ｂを白色発泡体として得た（１．７ｇ、９１％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ５；実測値：３７８．３／３８０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、２５６．１／２５８．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）＋
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メチルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（１２ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＸにしたがって化合物１２ｂ（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２ｃ）を、７９％の収率で得た（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：３９１．７／３９３．７（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ４
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩（１２ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩに記載のように、Ｂｏｃ保護モルホリン１２ｃ（０．３３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中の４ＭのＨＣｌ（ガス）で処理した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製モルホリン塩酸塩１２ｄを次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２６９．２／２７１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（メチルカルバモイル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、アミン１２ｄ（０．８９ｍｍｏｌ、２３９ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンから出発して、還元的アミノ化を行った。クロマトグラフによる精製後、標記化合物１２ｅを６２％収率で得た（０．５５ｍｍｏｌ、２４９ｍｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４；実測値：４５２．２／４５４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩（１２ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩに記載のように、Ｂｏｃ保護ピペリジン１２ｅ（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中の４ＮのＨＣｌ（ガス）で処理した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製ピペリジン塩酸塩１２ｆを次のステップに直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２；実測値：３５２．４／３５４．４（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１２）の合成
Figure 2018526399
 化合物１２ｆから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。逆相クロマトグラフィーによる精製により、最終化合物１２を６７％の収率で得た（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２；実測値：４３４．０／４３６．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，＋７５℃，７００ＭＨｚ）δ ７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−イル）プロパン−２−オール（１３）
Figure 2018526399
 ステップ１
４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（１３ａ）の合成
Figure 2018526399
 Ｂｏｃ保護アミノ酸１２ｂ（１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（０．２６ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＴＬＣで判定して反応完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去して、０．４ｇ（４０％収率）の標記化合物１３ａを、次のステップでの使用に十分な純度の黄色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ５；実測値：３９３．１／３９５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３ｂ）の合成
Figure 2018526399
 エステル１３ａ（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液（１．１ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を室温で滴加した。１０分後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して０．４ｇ（１．０８ｍｍｏｌ、１００％収率）の粗製アルコール１３ｂを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮＯ４；実測値：３９３．２／３９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、２７０．０／２７２．０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）＋
ステップ３
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−イル）プロパン−２−オール２，２，２−トリフルオロアセテート（１３ｃ）の合成
Figure 2018526399
 ０．４ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の化合物１３ｂを、３ｍＬのジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で室温で３０分間処理し、その後、揮発成分を減圧下除去し、粗製標記化合物１３ｃ（０．３７ｇ；９０％収率）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ２；実測値：２７０．１／２７２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ ７．３４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｄ）の合成
Figure 2018526399
 アミン１３ｃ（０．９７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンから出発して、基本手順ＶＩにしたがって、還元的アミノ化を行った。クロマトグラフによる精製後、標記化合物１３ｄを７９％収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：４５４．１／４５６．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ ７．２９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン−２−イル）プロパン−２−オール２，２，２−トリフルオロアセテート（１３ｅ）の合成
Figure 2018526399
 ０．３８ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の化合物１３ｄを、３ｍＬのジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸で室温で３０分間処理し、その後、揮発成分を減圧下で除去し、粗製標記化合物１３ｅ（１２５ｍｇ；５８％収率）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：３５３．４／３５５．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ）δ ７．３９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）モルホリン−２−イル）プロパン−２−オール（１３）の合成
Figure 2018526399
 化合物１３ｅから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。逆相クロマトグラフィーによる精製後、最終化合物１３を得た（収量（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ））。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４３５．１／４３７．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ）δ ７．３９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１４）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）モルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩにしたがって、化合物１４ａ（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を８６％の収率で得た（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：４６７．２／４６９．２（Ｍ＋１）＋
ステップ２
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン２，２，２−トリフルオロアセテート（１４ｂ）の合成
Figure 2018526399
 ０．１６ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の化合物１４ａを、１．５ｍＬの５０％トリフルオロ酢酸を用いて室温で処理し、その後、揮発成分を減圧下除去し、粗製標記化合物１４ｂを次のステップに直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：３６７．２／３６９．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ）δ ７．３７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）モルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１４）の合成
Figure 2018526399
 化合物１４ｂから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。逆相クロマトグラフィーによる精製後、最終化合物１４を２９％の収率で得た（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４４９．１／４５１．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ）δ ７．４０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１５
（Ｒ）−５−（２−（４−クロロベンジル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１５）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶＩＩにしたがって、ｐ−クロロフェニルアセトアルデヒド（６．５ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．０９ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ）から化合物１５ａを、収率６７％で得た（７．３５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯＳ；実測値：２５８．１／２６０．１（Ｍ＋１）＋
ステップ２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶＩＩＩにしたがって、１５ａ（７．３５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）から、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：４のカラムクロマトグラフィー後に、化合物１５ｂを５８％の収率で得た（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮＯＳ；実測値：３００．１／３０２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８１−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
（Ｓ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＸにしたがって、１５ｂ（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）から、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：３のカラムクロマトグラフィー後に、化合物１５ｃを７１％の収率で得た（０．７８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯＳ；実測値：３４０．２／３４２．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（４−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１５ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸにしたがって、１５ｃ（０．７８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：１０のカラムクロマトグラフィー後に、化合物１５ｄを９４％の収率で得た（０．６７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯＳ；実測値：３１２．２／３１４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン（１５ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基質１５ｄ（０．６２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、触媒量のパラジウム炭素を加えた。反応混合物を水素下で一晩撹拌した。この後、触媒をセライトパッドを通して濾別し、濾液を濃縮乾固して、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：４）を使ったカラムクロマトグラフィーにより精製して０．４８ｇ（１．５３ｍｍｏｌ、７７％収率）の生成物１５ｅを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮＯＳ；実測値：３１４．２／３１６．２（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン（１５ｆ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１５ｅ（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いて室温で１時間処理した後、反応物を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ／１ＮのＮａＯＨの間で分配し、相を分離させた。水性相をＤＣＭで抽出後、有機成分を合わせ、乾燥、濃縮して、０．２３ｇの化合物１５ｆ（１．１ｍｍｏｌ；７２％収率）を遊離アミンとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ；実測値：２１０．２／２１２．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｐ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（１５ｇ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物１５ｆおよびＮ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンの還元的アミノ化を行った。標記化合物を４０％収率で得た（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：３９３．１／３９５．１（Ｍ＋１）＋
ステップ８
（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１，４’−ビピペリジン塩酸塩（１５ｈ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物１５ｇからのＢｏｃ保護基の取り外しを行った。標記化合物（１５ｈ）をＨＣｌ塩として、９１％の収率で得た（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２；実測値：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋１）＋
ステップ９
（Ｒ）−５−（２−（４−クロロベンジル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１５）の合成
Figure 2018526399
 化合物１５ｈから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。標記化合物（１５）を２８％の収率で得た（０．１０ｍｍｏｌ；４０ｍｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６；実測値：３９１．０／３９３．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６５−２．３４（ｍ，５Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６
エチル（６Ｒ）−１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロベンジル）−［１，４’−ビピペリジン］−３−カルボキシレート（１６）
Figure 2018526399
 ステップ１
エチル２−（（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）メチル）アクリレート（１６ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＸにしたがって、１５ｂ（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：２０〜１：８）勾配を使ったカラムクロマトグラフィー後、化合物１６ａを８４％の収率で得た（２．４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮＯ３Ｓ；実測値：４３４．１／４３６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），５．７０−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
エチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−６−（４−クロロベンジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１６ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸにしたがって、１６ａ（２．４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および第２世代グラブス触媒から、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１０）勾配を使ったカラムクロマトグラフィー後、化合物１６ｂを８１％の収率で得た（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓ；実測値：３８４．１／３８６．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
エチル（６Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−６−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１６ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１６ｂ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水エタノール中溶液に、ホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応物を１時間撹拌した後、初期体積の１／３に濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えて、得られた懸濁液をセライトパッドを通して濾過した。濾液を１ＭのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ；９９％収率）の標記化合物１６ｃを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮＯ３Ｓ；実測値：４０８．９／４１０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ４
エチル（６Ｒ）−６−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１６ｄ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１６ｃ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（ガス）／１，４−ジオキサン溶液を用いて室温で１時間処理した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、０．８２ｇ（２．５８ｍｍｏｌ；９９％収率）の塩酸塩型ピペリジン１６ｄを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ２；実測値：２８２．２／２８４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ５〜７
エチル（６Ｒ）−１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロベンジル）−［１，４’−ビピペリジン］−３−カルボキシレート（１６）の合成
基本手順ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを使った還元的アミノ化）、基本手順ＶＩＩ（Ｂｏｃ脱保護）および基本手順ＶＩＩＩ（トリアゾール環形成）に記載のように、ピペリジン１６ｄの残りの合成ステップを遂行した。
１８０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ；１６％収率）の標記化合物１６を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４４７．１／４４９．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
（６Ｒ）−１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロベンジル）−［１，４’−ビピペリジン］−３−カルボン酸（１７）
Figure 2018526399
 化合物１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、１時間還流後、揮発成分を減圧下で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。２５ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ；５４％収率）の標記化合物１７を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４１９．１／４２１．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）δ ７．３６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
（６Ｒ）−１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−３−カルボン酸（１８）
Figure 2018526399
 ステップ１
エチル（６Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−６−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１８ａ）の合成
Figure 2018526399
 新しく調製したＬＤＡの溶液（５ｍＬのＴＨＦ中の２．３２ｍｍｏｌ）に、化合物１６ｃ（０．６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間後、ヨウ化メチル（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に暖め、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６）を使ったカラムクロマトグラフィーにより、０．１４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ；２２％収率）の標記化合物１８ａを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮＯ３Ｓ；実測値：４２２．１／４２４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
エチル（６Ｒ）−６−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１８ｂ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１８ａ（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（ガス）／１，４−ジオキサン溶液を用いて室温で１時間処理した。その後、反応混合物を濃縮乾固して、０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ；９７％収率）の塩酸塩型のピペリジン１８ｂを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ２；実測値：２９６．１／２９８．１（Ｍ＋１）＋
ステップ３〜５
エチル（６Ｒ）−１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−３−カルボキシレート（１８ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンによる還元的アミノ化）、基本手順ＶＩＩ（Ｂｏｃ脱保護）および基本手順ＶＩＩＩ（トリアゾール環形成）に記載のようにして、ピペリジン１８ｂのその後の３つの合成ステップを遂行した。３０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ；３つのステップ全体で１９％収率）の化合物１８ｃを合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４６１．０／４６３．０（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（６Ｒ）−１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−３−カルボン酸（１８）の合成
Figure 2018526399
 化合物１８ｃ（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、２ＭのＨＣｌを用いて中性ｐＨに酸性化し、減圧下溶媒を除去した。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。２ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ；７％収率）の標記化合物１８を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４３３．１／４３５．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ ７．４０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７１−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１９）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１９ａ）の合成
Figure 2018526399
 ｐ−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン（１８．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のアセトン−水（１５０ｍＬ：１５０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続けて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させた。水層を２ＭのＨＣｌを使ってｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから結晶化し、１８．０ｇの生成物１９ａを白色固体として得た（８０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ４；実測値：２９９．８／３０１．８（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）−４−ジアゾ−３−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１９ｂ）の合成
Figure 2018526399
 酸１９ａ（１７．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（４．８７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。１５分後、ジアゾメタン（３４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）中溶液を−３０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。余剰のジアゾメタンを酢酸（１５ｍＬ）で分解した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮して生成物１９ｂをオレンジ色の固体として得た（１８．０ｇ；９６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３；実測値：３２４．１／３２６．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（１９ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１９ｂ（１８ｇ、６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１３５：１５ｍＬ）中溶液に、銀トリフルオロアセテート（１．５７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２５ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中溶液に−５℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。この後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。０℃で、ｐＨが２〜３になるまで、１ＭのＨＣｌを水層に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物をジエチルエーテルから結晶化して、７ｇの１９ｃを４０％の収率で白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ４；実測値：３１２．３／３１４．３（Ｍ−１）−
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１９ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩＩ（１９ｃの溶解度を向上させるために、ＤＣＭ／ＤＭＦの１０：１混合物を反応溶媒として使用した）にしたがって、１９ｃ（７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）から、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜１：１の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後、化合物１９ｄを９３％の収率で得た（７．４ｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：３８０．１／３８２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑｄ，Ｊ＝３．８，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）−４−オオキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバメート（１９ｅ）の合成
Figure 2018526399
 １９ｄ（６．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（４８ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）中のビニルマグネシウムクロリドを０℃で加えた。混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物１９ｅをヘキサン−酢酸エチル（１０：１〜５：１の勾配溶離）を使ってフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２．０ｇを白色固体として得た（３２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ３；実測値：３２３．８／３２５．８（Ｍ＋１）＋
ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｆ）の合成
Figure 2018526399
 １９ｅ（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４．２７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、４ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物１９ｆを、ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜２：１の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４８０ｍｇを無色の油として得た（４３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ３；実測値：３４６．１／３４８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０（ｑｄ，Ｊ＝３．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｈ）の合成
Figure 2018526399
 １９ｆ（４７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ホウ化水素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１ＮのＮａＯＨを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチル（６：１〜１：１）を使ってフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１８７ｍｇ（ヒドロキシ基の位置で未知の配置を有する１９ｇの単一ジアステレオマー）および２００ｍｇ（ヒドロキシ基の位置で未知の配置を有する１９ｈの単一ジアステレオマー）の生成物１９ｇおよび１９ｈが無色油としてそれぞれ４０％および４２％の収率で得られた。
１９ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３；実測値：３４９．０／３５１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
１９ｈ
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３；実測値：３４９．０／３５１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ８
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｉ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩ（溶解度を向上させるために、ＤＭＦを反応溶媒として使用した）にしたがって、１９ｇ（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜５：１の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後、化合物１９ｉを９７％の収率で得た（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、白色固体）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯ３；実測値：３６２．１／３６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ９
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピペリジン塩酸塩（１９ｊ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、１９ｉ（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、化合物１９ｊを９３％の収率で白色固体として得た（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ；実測値：２４０．１／２４２．２（Ｍ＋１）＋
ステップ１０
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン塩酸塩（１９ｋ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、１９ｊ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１０：１〜１：４の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後、化合物１９ｋを得た。次のステップで、フラッシュクロマトグラフィー後に得られた物質を酢酸エチルに溶解し、それを６ＭのＨＣｌ水溶液に移すことにより、Ｂｏｃ保護基を取り外した。強酸性水層を４ＭのＮａＯＨで塩基化してｐＨを１０にした後、酢酸エチルで３回抽出した。あわせた有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮して、９０ｍｇの生成物１９ｋを無色油として得た（０．２８ｍｍｏｌ；５１％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３２３．３／３２５．２（Ｍ＋１）＋
ステップ１１
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１９）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１９ｋ（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、分取逆相クロマトグラフィーにより精製後、化合物１９を３５％の収率で得た（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、白色固体）。
メトキシ基の位置で未知の配置を有する単一ジアステレオマー
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３，４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１．３，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｑｄ，Ｊ＝４．６，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｑｄ，Ｊ＝３．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２０）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩ（溶解度を向上させるために、ＤＭＦを反応溶媒として使用した）にしたがって、１９ｈ（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後、化合物２０ａを７８％の収率で得た（０．４６ｍｍｏｌ；１５０ｍｇ、白色固体）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯ３；実測値：３６２．１／３６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピペリジン塩酸塩（２０ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、２０ａ（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、化合物２０ｂを９０％の収率で得た（０．４３ｍｍｏｌ；１６５ｍｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ；実測値：２４０．２／２４２．２（Ｍ＋１）＋
ステップ３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン塩酸塩（２０ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、２０ｂ（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１０：１〜１：４の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後、化合物２０ｃを得た。次のステップで、フラッシュクロマトグラフィー後に得られた物質を酢酸エチルに溶解し、それを６ＭのＨＣｌ水溶液に移すことにより、Ｂｏｃ保護基を取り外した。強酸性水層を４ＭのＮａＯＨで塩基化してｐＨを１０にした後、酢酸エチルで３回抽出した。あわせた有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮して、６５ｍｇの生成物２０ｃを無色油として得た（０．２０ｍｍｏｌ；４６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３２３．２／３２５．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２０）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、２０ｃ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、分取逆相クロマトグラフィーによる精製後、化合物２０を５６％の収率で得た（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、白色固体）。
メトキシ基の位置で未知の配置を有する単一ジアステレオマー
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４０５．１／４０７．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１
（１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（２１）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩにしたがって、１−Ｂｏｃ−ピペコリン酸（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）から、化合物２１ａを７３％の収率で得た（１７ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、白色固体）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３；実測値：２１６．１（Ｍ＋１）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｂ）の合成
Figure 2018526399
 アルコール２１ａ（２．３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３２．０５ｍｍｏｌ）、続けて、三酸化硫黄ピリジン錯体（３．４ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌後、酢酸エチルと２ＭのＨＣｌとの間で分配した。有機層を２ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル使用）により精製して、１．１７ｇ（５．４９ｍｍｏｌ；５１％収率）のアルデヒド２１ｂを得て、これを直ちに次の反応に使用した。
ステップ３
１−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３（５Ｈ）−オン（２１ｃ）の合成
Figure 2018526399
 １−クロロ−４−ヨードベンゼン（１．５７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（５．１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を滴加した後、−７８℃で１時間撹拌した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のアルデヒド２１ｂ（１．１７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。２０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、一晩放置した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、１．５５ｇの二環式生成物２１ｃを得た（６．１８ｍｍｏｌ；９４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ２；実測値：２５２．２／２５４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４
（４−クロロフェニル）（ピペリジン−２−イル）メタノール（２１ｄ）の合成
Figure 2018526399
 １．５５ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）の化合物２１ｃを、６ＭのＨＣｌ中に懸濁し、一晩還流後、蒸発乾固させた。残留物を１ＭのＫ２ＣＯ３とＡｃＯＥｔとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、０．８０ｇのアミノアルコール生成物２１ｄを得た（３．５６ｍｍｏｌ；５８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ；２２５．１、実測値：２２６．２（Ｍ＋１）＋
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（２１ｅ）の合成
Figure 2018526399
 アミノアルコール２１ｄ（０．４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を３日間還流した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水、１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．２１ｇの化合物２１ｅを得た（０．５１ｍｍｏｌ；２９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：４０９．６／４１１．６（Ｍ＋１）＋
ステップ６
［１，４’−ビピペリジン］−２−イル（４−クロロフェニル）メタノール（２１ｆ）の合成
Figure 2018526399
 化合物２１ｅ（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を３ＮのＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３０分撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルの間で分配した。水層をＡｃＯＥｔで３回洗浄した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、０．１３ｇの遊離アミン２１ｆを得た（０．４２ｍｍｏｌ；８３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３０９．４／３１０．４（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（１’−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（２１）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、２１ｆ（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から化合物２１を得た。生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発乾固させた。２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、蒸発乾固させて、生成物２１を６％収率で塩酸塩として得た（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３９１．５／３９３．５（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
５−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２２）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２２ａ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１９ｂ（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃に冷却し、酢酸ロジウム（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、相分離させて、水層をジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下濃縮した。標記生成物（２２ａ）をＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１５）溶媒系を使ってフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．５ｇの化合物２２ａを得た（５．１ｍｍｏｌ；４６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ３；実測値：２９６．１／２９８．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２２ｂ）の合成
Figure 2018526399
 化合物２２ａ（１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ホウ化水素ナトリウム（０．２３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、１５ｍＬの１ＭのＮａＯＨを加え、メタノールを減圧下で留去した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：５）溶媒系を使ってフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１．３ｇ（４．３６ｍｍｏｌ；８６％収率）の化合物２２ｂを得た（ジアステレオマーの１０：１の比率の混合物）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ３；実測値：３２０．２／３２２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ジアステレオ異性体Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，７００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ジアステレオ異性体Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，７００ＭＨｚ）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２２ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩ（溶解度を向上させるために、ＤＭＦを反応溶媒として使用した）にしたがって、２２ｂ（０．４０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後、化合物２２ｃを９９％を超える収率で得た（１．３４ｍｍｏｌ；４１８ｍｇの９：１の比率のジアステレオマー混合物）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ３；実測値：３３４．１／３３６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ジアステレオ異性体Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，７００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ジアステレオ異性体Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，７００ＭＨｚ）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２２ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物２２ｃ（４１８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌ（ガス）で処理した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、２５６ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ、７７％収率）のアゼチジン２２ｄをその塩酸塩として得た（９：１の比率のジアステレオマーの混合物）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ；実測値：２１２．１／２１４．１（Ｍ＋１）＋
ジアステレオ異性体Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，６００ＭＨｚ）δ ７．３５−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔｄ，Ｊ＝４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，６．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，３．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
ジアステレオ異性体Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，６００ＭＨｚ）δ ７．３９−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．６，７．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５〜７
５−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２２）の合成
基本手順ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いた還元的アミノ化）、基本手順ＶＩＩ（Ｂｏｃ脱保護）および基本手順ＶＩＩＩ（トリアゾール環形成）に記載のように、アゼチジン２２ｄの残りの合成ステップを遂行した。１４２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ；３ステップの合計で３７％の収率）の、単一ジアステレオマー（未知の配置；おそらくシス）の形の標記化合物２２を合成した（微量のジアステレオマーは逆相クロマトグラフィーにより最終精製で除去した）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３７７．０／３７８．９（Ｍ＋１）＋、３７５．１／３７７．０（Ｍ−１）−
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
５−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２３）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（２３ａ）の合成
Figure 2018526399
 化合物２２ｂ（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の−７８℃に冷却された溶液に、３５０μＬ（２．６８ｍｍｏｌ）の（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温まで暖め、室温で一晩撹拌した。これを５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１５）を使ったフラッシュクロマトグラフィー精製により、２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ；５０％収率）の標記化合物（２３ａ）が単一ジアステレオマーとして得られた（配置は確定されていない；おそらくトランス）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＦＮＯ２；実測値：３００．２／３０２．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５℃，６００ＭＨｚ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄｔｄ，Ｊ＝３．０，６．２Ｈｚ，ＪＨＦ＝６０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２３ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物２３ａ（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌ（ガス）で処理した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、１５０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、１００％収率）のアゼチジン２３ｂを塩酸塩として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＦＮ；実測値：２００．１／２０２．１（Ｍ＋１）＋
ステップ３〜５
５−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２３）の合成
基本手順ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いた還元的アミノ化）、基本手順ＶＩＩ（Ｂｏｃ脱保護）および基本手順ＶＩＩＩ（トリアゾール環形成）に記載のように、アゼチジン２３ｂ（０．６３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の残りの合成ステップを遂行した。
１３４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の標記化合物２３を、３ステップ全体として５９％の収率で合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＦＮ６；実測値：３６５．０／３６７．０（Ｍ＋１）＋、３６３．０／３６５．０（Ｍ−１）−
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄｔ，ＪＨＦ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＪＨＦ＝２３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ＪＨＦ＝２２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２４
（Ｒ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２４）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２４ａ）の合成
Figure 2018526399
 Ｄ−プロリン２０ｇ（１７３．７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）中溶液に、水酸化ナトリウム１３．９ｇ（３４７．４４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ ３９．８ｇ（１８２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｐＨ約９で、２日間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。アセトンを留去した。残りの水性相をジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体残留物をヘキサンで洗浄し、乾燥した。３１．１ｇ（１４４ｍｍｏｌ；８３％収率）の生成物２４ａを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４；実測値：２１６．１（Ｍ＋１）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｂ）の合成
Figure 2018526399
 酸２４ａの１０ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタンカルボニルジイミダゾール中溶液に、１１．３ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン６．８ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物を塩酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を使ったカラムクロマトグラフィーにより精製した。６．１９ｇの化合物２４ｂを無色油として得た（２４．２ｍｍｏｌ；５２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４；実測値：２５９．１（Ｍ＋１）＋、２８１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ４．７０，４．６０（ｍ，ｍ，１Ｈ，２配座異性体），３．７９，３．７２（ｓ，ｓ，３Ｈ，２配座異性体），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８，３．４０（ｍ，ｍ，１Ｈ，２配座異性体），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４６，１．４１（ｓ，ｓ，９Ｈ，２配座異性体）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｃ）の合成
Figure 2018526399
 アミド２４ｂの３．０ｇ（１１．６１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ジエチルエーテルに溶解し、−７０℃に冷却した。前に、マグネシウム８７５ｍｇ（３６．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ブロモクロロベンゼン６．６７ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）から生成した、ｐ−クロロフェニルマグネシウムブロミドを、アミド２４ｂ溶液に−７０℃で滴加した。グリニャール試薬を添加後、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で１５分間クエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｍの塩酸およびブラインで洗浄した。溶媒を留去し、油性残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を使ってカラムクロマトグラフィーで精製した。２．４７ｇ（８．０ｍｍｏｌ；６９％収率）の生成物２６ｃを白色結晶性固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ３；実測値：３１０．０／３１２．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ７．９４，７．９０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，２配座異性体），７．４７，７．４３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，２配座異性体），５．２８，５．２７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，２配座異性体），３．６８，３．６２（ｍ，ｍ，１Ｈ，２配座異性体），３．５６，３．４８（ｍ，ｍ，１Ｈ，２配座異性体），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４６，１．２６（ｓ，ｓ，９Ｈ，２配座異性体）。
ステップ４
（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）ピロリジン（２４ｄ）の合成
Figure 2018526399
 ケトン２４ｃの１ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、無水塩化アルミニウム１．２９ｇ（９．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン１．５５ｍＬ（９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の撹拌後、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応を４ＭのＮａＯＨおよびブラインの混合物でクエンチした。水性相をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。６３２ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ；９９％収率）の生成物２４ｄを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ；実測値：１９５．９／１９７．９（Ｍ＋１）＋
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（４−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、２４ｄ（６３２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から、メタノール／ジクロロメタン（１：５０）を使ったフラッシュクロマトグラフィー後に、化合物２４ｅを４４％の収率で得た（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、黄色油）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：３７９．１／３８１．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６
（Ｒ）−４−（２−（４−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン塩酸塩（２４ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物２４ｅ（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６．５ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）中の２ＮのＨＣｌ（ガス）で処理した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、４４７ｍｇの２４ｆを塩酸塩として得た（１．４２ｍｍｏｌ、９９％を超える収率、黄色結晶）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２；実測値：２７９．２／２８１．２（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（Ｒ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２４）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、２４ｆ（４４７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から化合物２４を得た。生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、２０１ｍｇの標記化合物２４を得た（０．５６ｍｍｏｌ；３９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６；実測値：３６１．０／３６３．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ）：δ ７．３６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５
（Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（２５）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２５ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＸにしたがって、Ｂｏｃ−Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニン（１．４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５）を、白色粉末として、９７％の収率で得た（１．３６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：２９９．０（Ｍ＋１）＋、３２１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（２５ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、アミド２５ａの標記化合物への還元を行った。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒系（勾配溶離７０：１〜２０：１）を使ったフラッシュシリカゲルカラム精製により、３６０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、２８％収率）の純粋な生成物２５ｂが得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２８５．３／２８７．３（Ｍ＋１）＋
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２−クロロアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（２５ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＩに記載のように、３６０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のアミン２５ｂを、クロロアセチルクロリドと反応させた。水系後処理後の粗生成物２５ｃは、追加の精製を行わずとも次のステップで使用するのに十分に純粋であることがわかった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３；実測値：３６１．３／３６３．３（Ｍ＋１）＋、３８３．３／３８５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ４
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−クロロアセトアミド塩酸塩（２５ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、Ｂｏｃ保護基の取り外しを行った。３５５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の標記化合物２５ｄを得た（２ステップ合計で９０％収率）。塩酸塩の形の粗生成物２５ｄを、次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ；実測値：２６１．２／２６３．２（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（２５ｅ）の合成
Figure 2018526399
 ３５５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の化合物２５ｄを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、無水炭酸カリウム（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を順に添加した。反応物を５０℃で５時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して、生成物を、勾配溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒系（勾配溶離４０：１〜５：１）を使ったフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１６０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ；６０％収率）の標記化合物（２５ｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２２５．２／２２７．２（Ｍ＋１）＋
ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（４−クロロベンジル）−５−オキソピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物２５ｅのＮ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを使った還元的アミノ化を行った。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）溶媒系を使った、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、１７５ｍｇの標記化合物２５ｆを得た（０．４３ｍｍｏｌ；６０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３；実測値：４０８．４／４１０．４（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩（２５ｇ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物２５ｆのＢｏｃ脱保護を行って、９６ｍｇの標記化合物２５ｇを得た（０．３１ｍｍｏｌ、７２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ；実測値：３０８．４／３１０．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８
（Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（２５）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、アミノトリアゾール合成を行った。９０ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の出発物質２５ｇから、逆相クロマトグラフィーによる精製後に、４３ｍｇの目標化合物２５を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ；実測値：３９０．０／３９２．０（Ｍ＋１）＋、３８８．０／３９０．１（Ｍ−１）−
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ ７．２８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２６）
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、２−ピペラジノン２５の標記化合物２６への還元を行った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣカラムにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、１３ｍｇ（３４％収率）の標記化合物２６を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ７；実測値：３７６．０／３７８．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．４０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２７）
Figure 2018526399
 ステップ１
メチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド）プロパノエート（２７ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＸに記載のように、Ｂｏｃ−Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニンを、Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩とカップリングさせた。酢酸エチルから結晶化後、１．３ｇの標記化合物２７ａを得た（９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５；実測値：３９９．１／４０１．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）７．２０（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
ステップ２
（３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１，６−ジメチルピペラジン−２，５−ジオン（２７ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｘにしたがって、メチルエステル２７ａから出発して、標記化合物を、アミノ基の酸性脱保護と、それに続く、即時閉環により調製した。酢酸エチルからの結晶化後に、０．６４ｇの標記化合物２７ｂを得た（７３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２６６．９／２６８．９（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ ８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−１，２−ジメチルピペラジン（２７ｃ）の合成
Figure 2018526399
 ０．６２ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の２，５−ジケトピペラジン２７ｂのＴＨＦ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、２ｍＬのＢＨ３・ＤＭＳ錯体を加え、反応混合物を５時間還流した後、ＴＬＣチェックにより出発物質の完全な消費が示された。それを室温まで冷却し、８ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを注意深く加え（注意：発泡！）、反応混合物を再度２時間還流し、冷却して室温に戻した。その後、６ＭのＮａＯＨの滴加により溶液のｐＨを１３にした。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルでさらに抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、０．５３ｇの生成物２７ｃ（２．２６ｍｍｏｌ、９４％収率）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２；実測値：２３８．６／２４０．６（Ｍ＋１）＋
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを使って、化合物２７ｃの還元的アミノ化を行った。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）溶媒系を使って、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、０．３６ｇの標記化合物２７ｄを得た（０．８５ｍｍｏｌ；３８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ２；実測値：４２２．１／４２４．１（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（２７ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって化合物２７ｄのＢｏｃ脱保護を行った。粗製塩酸塩を酢酸エチルと、２ＭのＫ２ＣＯ３溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。０．１８ｇの標記化合物２７ｅを得た（０．５６ｍｍｏｌ；６６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３；実測値：３２２．１／３２４．１（Ｍ＋１）＋
ステップ６
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２７）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、アミノトリアゾール合成を行った。１８０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の出発物質２７ｅから、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）溶媒系を使ったシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、８０ｍｇの目標化合物２７を得た（０．２０ｍｍｏｌ；収率３５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ７；実測値：４０４．２／４０６．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ ７．３８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２８）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンメチルエステルの代わりにメチル（メチルアミノ）アセテート塩酸塩（サルコシンメチルエステル塩酸塩）を使ってＢｏｃ−Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニンをカップリングしたこと以外は、実施例２７およびその中間体と同様にして、標記化合物を調製した。
２７０ｍｇの標記化合物２８を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ７；実測値：３９０．２／３９２．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ １０．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ）２．９１−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，７Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２９）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップでＮ−メチル−Ｌ−アラニンメチルエステルの代わりに、メチル（イソブチルアミノ）アセテート塩酸塩（Ｎ−イソブチルグリシンメチルエステル塩酸塩）を使ってＢｏｃ−Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニンをカップリングしたこと以外は、実施例２７およびその中間体と同様にして、標記化合物を調製した。
５０ｍｇの標記化合物２９を合成した。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３４ＣｌＮ７；実測値：４３２．２／４３４．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ ７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．１０−２．６３（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．２４（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３０
（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（３０）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（３０）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩに記載のように、Ｂｏｃ−Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニンを、標記化合物へ還元した。１５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の出発物質から、１１．５ｇの化合物３０ａを得た（４０．２ｍｍｏｌ、８１％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ３；実測値：２８５．９／２８７．９（Ｍ＋１）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（３０ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＩにしたがって、化合物３０ａを標記化合物へ酸化した。１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）の出発物質から、８．５ｇ（２９．９ｍｍｏｌ、８５％収率）の化合物３０ｂを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３；実測値：２８３．９／２８５．９（Ｍ＋１）＋
ステップ３
メチル（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（３０ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＩＩにしたがって、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を使って、化合物３０ｂ（２．８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の還元的アミノ化を行った。粗生成物３０ｃ（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ；７９％収率）は、追加の精製を行わずとも次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５；実測値：３８７．１／３８９．１（Ｍ＋１）＋
ステップ４
メチル（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（３０ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＶにしたがって、水性のＨＣＨＯ（０．７２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を使ったアミン３０ｃ（３．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル化を行った。粗生成物をシリカゲル（クロロホルム／ＭｅＯＨ（２０：１）溶媒系）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇの標記化合物３０ｄを得た（２．９９ｍｍｏｌ；３９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５；実測値：４０１．１／４０３．１（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（３０ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｘにしたがって、化合物３０ｄ（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）の環化を行った。０．６１ｇ（２．２７ｍｍｏｌ；７６％収率）の生成物３０ｅを得た。これは、次のステップに使用するのに十分な純度であった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２６９．１／２７１．１（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（３０ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、３０ｅ（０．６１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の還元を行った。０．４５ｇの生成物３０ｆを得た（１．７６ｍｍｏｌ；７９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２５５．３／２５７．３（Ｍ＋１）＋
ステップ７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いて化合物３０ｆ（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の還元的アミノ化を行った。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）溶媒系を使ったフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、７１ｍｇの標記化合物３０ｇを得た（０．１６ｍｍｏｌ；２７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３；実測値：４３８．０／４４０．０（Ｍ＋１）＋
ステップ８
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール塩酸塩（３０ｈ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物３０ｇを、５ｍＬの１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液中で１時間撹拌した。揮発成分を減圧下除去し、７１ｍｇ（１００％）の標記化合物３０ｈを塩酸塩の形で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ；実測値：３３８．２／３４０．２（Ｍ＋１）＋
ステップ９
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３０）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物３０ｈから開始して、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。逆相クロマトグラフィーで精製して、３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の最終化合物３０を得た（４４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ；実測値：４２０．１／４２２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３１）
Figure 2018526399
 化合物３０ｂを、第３の合成ステップでＬ−セリンメチルエステルの代わりにＬ−ｐ−クロロフェニルアラニンメチルエステルを用いて還元的にアミノ化した以外は、実施例３０およびその中間体と同様にして標記化合物３１を調製した。８３ｍｇの標記化合物３１を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ７；実測値：５１４．２／５１６．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ ７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｂｓ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３２）
Figure 2018526399
 化合物３０ｂを、第３の合成ステップでＬ−セリンメチルエステルの代わりにＬ−シクロヘキシルアラニンメチルエステルを使って還元的にアミノ化したこと以外は、実施例３０およびその中間体と同様にして標記化合物を調製した。５９ｍｇの標記化合物３２を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ４０ＣｌＮ７；実測値：４８６．３／４８８．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．９２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．４９（ｍ，１２Ｈ），１．７９（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．００（ｍ，７Ｈ），０．９９−０．７１ ｍ，２Ｈ）。
実施例３３
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−イソブチル−４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３３）
Figure 2018526399
 化合物３０ｂを、第３の合成ステップで、Ｌ−セリンメチルエステルの代わりにＬ−ロイシンメチルエステルを使って還元的にアミノ化したこと以外は、実施例３０およびその中間体と同様にして標記化合物を調製した。３７ｍｇの標記化合物３３を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３６ＣｌＮ７；実測値：４４６．２／４４８．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．２（ｍ，９Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３４
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３４）
Figure 2018526399
 ステップ１
メチル（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）アミノ）アセテート（３４ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＩＩにしたがって、アルデヒド３０ｂおよびグリシンメチルエステル塩酸塩から標記化合物を合成した。２．４９ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の化合物３４ａを得た（９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：３５７．２／３５９．２（Ｍ＋１）＋
ステップ２
（Ｓ）−６−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（３４ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｘにしたがって、化合物３４ａから標記化合物を合成した。０．９７ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の化合物３４ｂを得た（６４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２２５．２／２２７．２（Ｍ＋１）＋
ステップ３
（Ｓ）−６−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−オン（３４ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶにしたがって、化合物３４ｂから標記化合物を合成した。０．４５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物３４ｃを得た（３７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ；実測値：３０３．１／３０５．１（Ｍ＋１）＋
ステップ４
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルホニル）ピペラジン（３４ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物３４ｃから標記化合物を合成した。０．２９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物３４ｄを得た（８７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ；実測値：２８９．２／２９１．２（Ｍ＋１）＋
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、標記化合物の合成を、化合物３４ｄを使って、Ｎ−Ｂｏｃピペリド−４−オンの還元的アミノ化により行った。０．３６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の化合物３４ｅを得た（８７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ；実測値：４７２．２／４７４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩（３４ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物３４ｅから標記化合物を合成した。０．２６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の化合物３４ｆを得た（９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ；実測値：３７２．２／３７４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３４）の合成
Figure 2018526399
 化合物３４ｆから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。１７０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の最終化合物を合成した（５４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ；実測値：４５４．２／４５６．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０６（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６８ ２．４８（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−トシルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３５）
Figure 2018526399
 第３の合成ステップで、メシルクロリドの代わりにトシルクロリドを用いて化合物３４ｂをスルホニル化したこと以外は、実施例３４およびその中間体と同様にして標記化合物を調製した。３７ｍｇの標記化合物３５を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ；実測値：５３０．１／５３２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．４７（ｍ，９Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３６）
Figure 2018526399
 ステップ１
（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ビス（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（３６ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＩＩにしたがって、Ｌ−ｐ−クロロフェンアラニン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｌａｎｉｎｅ）メチルエステルおよびＮ−保護アミノアルデヒド３０ｂによる還元的アミノ化により得られた化合物３１ｃ（実施例３１の合成における中間体）を、基本手順Ｘにしたがって、脱保護および環化して、ピペラジノン３６ａを得た。１．０ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の化合物３６ａを合成した（８３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ；実測値：３４９．３／３５１．３（Ｍ＋１）＋
ステップ２
（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ビス（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−オン（３６ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶにしたがって、化合物３６ａから標記化合物を合成した。０．２１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の化合物３６ｂを得た（５０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ；実測値：４２７．５／４２９．５（Ｍ＋１）＋
ステップ３
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルホニル）ピペラジン（３６ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物３６ｂから標記化合物を合成した。０．２０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の化合物３６ｃを得た（９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ；実測値：４１３．５／４１５．５（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．３３−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物３６ｃから標記化合物を合成した。０．３０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物３６ｄを得た（８３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ；実測値：５９７．１／５９９．１（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩（３６ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物３６ｄから標記化合物を合成した。０．１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物３６ｅを得た（６６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ；実測値：４９７．１／４９９．１（Ｍ＋１）＋
ステップ６
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３６）の合成
Figure 2018526399
 化合物３６ｅから出発して、基本手順ＶＩＩＩにしたがって、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。２５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の最終化合物３６を合成した（２０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２Ｓ；実測値：５７８．０／５８０．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３７）
Figure 2018526399
 ステップ１
メチル（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパノエート（３７）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＩＩにしたがって、中間体３０ｂおよびＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩から標記化合物を合成した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：６）溶媒系を使ったカラムクロマトグラフィーで精製後、１０．２ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の化合物３７ａを得た（７２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：３７１．２／３７３．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．２６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペラジン−２−オン（３７ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｘにしたがって、化合物３７ａから標記化合物を合成した。５．８ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の化合物３７ｂを得た（８９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２３９．０／２４１．０（Ｍ＋１）＋
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３７ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物３７ｂ（３．７４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（５．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルに直接ロードして、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン溶媒系（勾配溶離１：８〜１：１）を使ったカラムクロマトグラフィーで精製して３．７０ｇの標記化合物３７ｃを得た（１０．９ｍｍｏｌ；７０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：３３９．１／３４１．１（Ｍ＋１）＋
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７ｄ）の合成
Figure 2018526399
 ２ＭのＨＣｌを加えず、その代わりに、反応混合物を水（３０ｍＬ）で注意深くクエンチした後、１５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを加え、反応物をジエチルエーテルで数回抽出したこと以外は、基本手順Ｖにしたがって標記化合物を合成した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後濃縮して、５．５ｇの化合物３７ｄを得た（１６．９ｍｍｏｌ；９９％収率）。これは、次のステップで使用するのに十分な純度であることがわかった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２６９．２／２７１．２（Ｍ＋１−ｔＢｕ）＋、２２５．１／２２７．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）＋
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（（アリルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物３７ｄと、Ｎ−Ａｌｌｏｃ−ピペリド−４−オンとを反応させることにより標記化合物の合成を行った。５．５ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の出発物質３７ｄから、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：２）溶媒系を使ったクロマトグラフィー精製後、２．６４ｇの化合物３７ｅを得た（５．３６ｍｍｏｌ、３１％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ４；実測値：４９２．２／４９４．２（Ｍ＋１）＋
ステップ６
アリル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（３７ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物３７ｅからＢｏｃ保護基の取り外しを行った。２．１ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）の標記化合物３７ｆを得た（９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２；実測値：３９２．０／３９４．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９２−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ７
アリル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｇ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶにしたがって、中間体３７ｆから、標記化合物を合成した。０．３４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の化合物３７ｇを得た（８５％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ；実測値：４７０．１／４７２．１（Ｍ＋１）＋
ステップ８
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（３７ｈ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶＩにしたがって、中間体３７ｇから標記化合物を合成した。
２６０ｍｇの標記化合物３７ｈ（０．６７ｍｍｏｌ；９３％収率）を得た。これは、次のステップで使用するのに十分な純度であった。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ；実測値：３８６．２／３８８．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ），δ ７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ９
５−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３７）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物３７ｈから出発して、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。３２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の最終化合物３７を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ；実測値：４６８．３／４７０．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８
１−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３８）
Figure 2018526399
 ステップ１
アリル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−５−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ａ）の合成
Figure 2018526399
 中間体３７ｆ（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン中溶液に、無水酢酸（０．１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌後、０．１ＭのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、０．２３ｇの標記化合物３８ａを無色の油として得た（０．５３ｍｍｏｌ；７１％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３；実測値：４３４．１／４３６．１（Ｍ＋１）＋
ステップ２および３
１−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３８）の合成
基本手順ＸＶＩおよび基本手順ＶＩＩＩにしたがって、それぞれ、化合物３８ａから出発して、Ａｌｌｏｃ−基の取り外しおよび１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。２８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の最終化合物３８を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ；実測値：４３２．１／４３４．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，＋７５℃，５００ＭＨｚ）δ ７．３４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．６４（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３９）
Figure 2018526399
 ステップ１
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（（アリルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３９ａ）の合成
Figure 2018526399
 中間体３７ｆ（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン中溶液に、メチルクロロホルメート（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌後、０．１ＭのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、０．２６ｇの標記化合物３９ａを無色油として得た（０．５８ｍｍｏｌ、７７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４；実測値：４４９．１／４５１．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ ７．２３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９６−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１３（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．３９（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２および３
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３９）の合成
基本手順ＸＶＩおよび基本手順ＶＩＩＩにしたがって、それぞれ、化合物３９ａから出発して、Ａｌｌｏｃ−基の取り外し、および１，２，４−トリアゾール環形成を行った。５７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の最終化合物３９を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２；実測値：４４８．０／４５０．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．４４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０
メチル２−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）アセテート（４０）
Figure 2018526399
 ステップ１
アリル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ａ）の合成
Figure 2018526399
 化合物３７ｆ（０．８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．４７ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（０．７２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間加熱した。固形物を濾過により除去し、濾液をシリカゲルに吸収させ、生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：２）を使ったカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７９ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の標記化合物４０ａを得た（９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４；実測値：４６４．１／４６６．１（Ｍ＋１）＋
ステップ２および３
メチル２−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）アセテート（４０）の合成
基本手順ＸＶＩおよび基本手順ＶＩＩＩにしたがって、それぞれ化合物４０ａから出発して、Ａｌｌｏｃ−基の取り外し、および１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の最終化合物４０を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２；実測値：４６２．２／４６４．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ９．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．１６（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１
２−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（４１）
Figure 2018526399
 化合物４０（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ中で、３時間還流後、揮発成分を減圧下で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。６５ｍｇの標記化合物４１を得た（０．１４ｍｍｏｌ；６０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２；実測値：４４８．１／４５０．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２
（Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（４２）
Figure 2018526399
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−クロロフェニル）−１−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（４２ａ）の合成
Figure 2018526399
 化合物１９ａ（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３．４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続けて、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５４ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．１３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液および１ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）溶媒系を使ったフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１．２７ｇの標記化合物４２ａを得た（３．０７ｍｍｏｌ；９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５；実測値：４１５．４／４１７．４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４２ｂ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４２ａ（１．３８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（３３ｍＬ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解後、Ｉ２（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油性残留物をＥｔ２Ｏに溶解後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で２回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を未希釈ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）溶媒系を使ってフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．８８ｇの標記化合物を得た（２．７２ｍｍｏｌ；８２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：３２２．７／３２４．７（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）−立体障害回転に起因する２つの配座異性体が存在する δ
｛［７，６２（第１異性体，ｂｒｓ），７．５８（第２異性体，ｂｒｓ）］，１Ｈ｝，｛［７．２５（第２異性体，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（第１異性体，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）］，２Ｈ｝，｛［７，０８（第１異性体，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（第２異性体，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）］，２Ｈ｝，｛［６．３６（第２異性体，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．１０（第１異性体，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）］，１Ｈ｝，｛［５．６７（第２異性体，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４２（第１異性体，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）］，１Ｈ｝，｛［４．９９−４．９５（第１異性体，ｍ），４．８０−４．７６（第２異性体，ｍ）］，１Ｈ｝，｛［３．０２−２．９６（第１異性体，ｍ），２．９０−２．８６（第２異性体，ｍ）］，２Ｈ｝，｛［１．３５（第１異性体，ｓ），１．１７（第２異性体，ｓ）］，９Ｈ｝
ステップ３
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（４２ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４２ｂ（０．５８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルシランＥｔ３ＳｉＨ（１．４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、続けて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．３ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、揮発成分を減圧下除去し、残留物を１ＭのＮａＯＨとＤＣＭの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して０．３２ｇの標記化合物４２ｃを得た（１．４２ｍｍｏｌ；７９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２２５．２／２２７．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４〜６
（Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（４２）の合成
基本手順ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いた還元的アミノ化）、基本手順ＶＩＩ（Ｂｏｃ脱保護）および基本手順ＶＩＩＩ（トリアゾール環形成）に記載のように、ピペラジノン４２ｃの残りの合成ステップを遂行した。１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の標記化合物４２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ；実測値：３９０．１／３９２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．７５（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３
（Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４３）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピルメタンスルホネート（４５ａ）の合成
Figure 2018526399
 基質３０ａ（１．８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、メシルクロリド（０．７３ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌の１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２ＭのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、２．０９ｇの生成物４３ａを白色固体として得た（５．７６ｍｍｏｌ；９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ；実測値：３８６．１／３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２
メチル（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）チオ）アセテート（４３ｂ）の合成
Figure 2018526399
 アセトニトリル中のメシレート４３ａ（２．０９ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコレート（０．６５ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、３０分間加熱還流した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機成分を２ＭのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、２．１ｇの生成物４３ｂを黄色油として得た（５．６１ｍｍｏｌ；９８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ；実測値：３７４．１／３７６．１（Ｍ＋１）＋
ステップ３
メチル（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）スルホニル）アセテート（４３ｃ）の合成
Figure 2018526399
 ４３ｂ（２．１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に、過酢酸（２．１ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ、ＡｃＯＨ中３９％）を滴加した後、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、粗製４３ｃを次のステップで使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ６Ｓ；実測値：４０６．１／４０８．１（Ｍ＋１）＋
ステップ４
（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）チオモルホリン−３−オン１，１−ジオキシド（４３ｄ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４３ｃ（５．７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサンで処理し、１時間撹拌した後、濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れ、２ＭのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体を得た。着色された不純物をジエチルエーテルでのトリチュレーションにより除去し、０．５２ｇの化合物４３ｄを白色固体として得た（１．９０ｍｍｏｌ；２ステップを合わせて、３３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ３Ｓ；実測値：２７４．１／２７６．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４３ｅ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４３ｄ（０．４２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応物を撹拌しながら１時間加熱した。この後、ＴＬＣ分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水で注意深くクエンチした。１ＮのＮａＯＨを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、０．４ｇの生成物４３ｅを得た（１．５３ｍｍｏｌ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ；実測値：２６０．１／２６２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（４−クロロベンジル）−１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、アミン４３ｅ（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンから出発して、還元的アミノ化を行い、０．６１ｇの生成物４３ｆを得た（１．３８ｍｍｏｌ；９０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ；実測値：４４３．１／４４５．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ ７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４３ｇ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩに記載のように、Ｂｏｃ脱保護を行った。化合物４３ｇの粗製塩酸塩を、２ＭのＮａＯＨと、酢酸エチルとの間で分配することにより、遊離塩基に変換した。相を分離させ、有機相を通常の方法で乾燥した。溶媒を留去して、０．４２ｇの標記化合物４３ｇを得た（１．２２ｍｍｏｌ；８９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ；実測値：３４３．０／３４５．０（Ｍ＋１）＋
ステップ８
（Ｓ）−４−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４３）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物４３ｇから出発して、１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；１５％収率）の標記化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ；実測値：４２５．０／４２７．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，）δ ７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４
５−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４４）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、（２Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の代わりに（２Ｓ）−２−ブロモプロピオン酸を使用したこと以外は、実施例４と同様にして標記化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３９１．１／３９３．１（Ｍ ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５
５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４５）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールおよび（２Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールおよび（２Ｓ）−２−ブロモプロピオン酸を使ったこと以外は、実施例４と同様にして標記化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３９１．２／３９２．９（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）：δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６
５−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４６）
Figure 2018526399
 ステップ１
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４６ａ）の合成
Figure 2018526399
 Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０．００ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１１．９５ｇ、８６．５０ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化メチル（５．４０ｍＬ、８６．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより基質の存在が示された。追加の炭酸カリウム（５．９８ｇ；４３．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．７ｍＬ；４３．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２日間撹拌した後、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物を濾過し、固体残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相の蒸発後、９．３７ｇの生成物を黄色がかった油として得た（３８．２２ｍｍｏｌ；８８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５；実測値：１４５．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、２６８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４６ｂ）の合成
Figure 2018526399
 ４６ｂ（５ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（６．９４ｇ、１０１．９０ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＢＤＭＳＣｌ（４．６１ｇ；３０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された後で、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：１）で精製し、６．７０ｇの４６ｂを無色の油として得た（１８．６３ｍｍｏｌ；９２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ５Ｓｉ；実測値：２６０．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、３８２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ ［４．４３−４．４０（ｍ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２Ｈ］，［３．７４（ｓ）；３．７２（ｓ）；３Ｈ］，［３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ）；１Ｈ］，［３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．３Ｈｚ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ）；１Ｈ］，２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），［１．４６（ｓ）；１．４１（ｓ）；９Ｈ］，０８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（４６ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４６ｂ（６．７０ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦおよび１００ｍＬのＭｅＯＨの混合物中に溶解した。水酸化リチウム水和物の１００ｍＬの水中の溶液を、反応混合物に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された後で、反応混合物を濃縮した。水残留物を０℃で２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、留去して５．１３ｇの生成物４６ｃを黄色がかった油として得た（１４．８５ｍｍｏｌ；８０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ３１ＮＯ５Ｓｉ；実測値：２４６．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、３６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、３４４．１（Ｍ−１）−
ステップ４
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６ｄ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４６ｃ（１０ｇ；１４．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ；３７．１２ｍｍｏｌ）、続けて、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；３．６１ｇ；２２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１７ｇ；２２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製し、４．１５ｇの４６ｄを無色の油として得た（１０．６８ｍｍｏｌ；７２％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓｉ；実測値：２８９．７／２９０．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、４１１．１／４１２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ ［４．８２（ｂｒｓ）；４．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１Ｈ］，４．４５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，４．８Ｈｚ），［３．７９（ｓ）；３．７２（ｓ）；３Ｈ］，［３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３Ｈｚ）；３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３Ｈｚ）；１Ｈ］，［３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ）；３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ）；１Ｈ］，３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），［１．４５（ｓ）；１．４１（ｓ）；９Ｈ］，０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
ステップ５
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６ｅ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４６ｄ（１．００ｇ；２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液に、前に、ｐ−ブロモクロロベンゼンから生成したｐ−クロロフェニルマグネシウムブロミド（６．６７ｇ；３４．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のマグネシウム（８７５ｍｇ；３６．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７０℃で加えた。反応物を−７０℃で１５分間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）で精製し、９７０ｍｇの４６ｅを無色の油として得た（２．２０ｍｍｏｌ；８６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３４ＣｌＮＯ４Ｓｉ；実測値：３４０．０／３４１．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、４６２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），［３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ）；１Ｈ］，［３．３４（ｍ）；３．３０（ｍ）；１Ｈ］，２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），［１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８，４．８Ｈｚ）；１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７，４．８Ｈｚ）；１Ｈ］，［１．３４（ｓ）；１．１１（ｓ）；９Ｈ］，０．８３（ｓ，９Ｈ），［０．０４（ｓ）；０．０３（ｓ）；６Ｈ］。
ステップ６
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール（４６ｆ）の合成
Figure 2018526399
 ４６ｅ（９７０ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に、アルゴンでＡｌＣｌ３（８８０ｍｇ；６．６０ｍｍｏｌ）、続けて、トリエチルシラン（１．０５ｍＬ；６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５分間撹拌後、ＬＣＭＳチェックにより、反応の完了が示された。反応物を４ＭのＮａＯＨでクエンチし、塩化ナトリウムで飽和させ、セライトを通して濾過した。生成物を水相からＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、留去して１．０４ｇの生成物４６ｆを黄色がかった油として得た（９９％を超える収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ；実測値：２１１．９（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４６ｇ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４６ｆ（８４０ｍｇ；３．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）中溶液に、水（８ｍＬ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ；７．９４ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを１２に調節した。Ｂｏｃ２Ｏ（９５４ｍｇ；４．３７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応混合物を濃縮してアセトンを除去した。水残留物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、７１ｍｇの４６ｇを無色の油として得た（０．２３ｍｍｏｌ；６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ３；実測値：２１１．０／２１３．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、２５６．０／２５７．８（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋、３３３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ８
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（４６ｈ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩにしたがって、化合物４６ｇ（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４６ｈ）を９９％の収率で得た（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、透明油）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３；実測値：２２６．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、２７０．０（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋、３４９．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ９
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン塩酸塩（４６ｉ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物４６ｈ（８７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、白色固体として得た（７０ｍｇ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ；実測値：２２６．０／２２７．９（Ｍ＋１）＋
ステップ１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６ｊ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物４６ｉ（７０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、黄色がかった油として得た（１２９ｍｇ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：４０９．１（Ｍ＋１）＋
ステップ１１
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン二塩酸塩（４６ｋ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物４６ｊ（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、白色固体として得た（１０３ｍｇ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３０９．２（Ｍ＋１）＋
ステップ１２
３−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４６）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物４６ｋ（１０３ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）から標記化合物４６を調製した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、４６をＴＦＡ塩として得た（１１ｍｇ；８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３９１．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４７
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール（４７）
Figure 2018526399
 ステップ１
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（４７ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物４６ｇ（２７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、白色固体として得た（２０４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ；９３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２；実測値：２１２．０／２１３．９（Ｍ＋１）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物４７ａ（２０４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、透明の油として得た（１４７ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；４５％収率）。
ステップ３
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩（４７ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物４７ｂ（１４７ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、白色粉末として得た（１３５ｍｇ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２９５．１（Ｍ＋１）＋
ステップ４
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール（４７）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物４７ｃ（１３５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から標記化合物４７を合成した。これを逆相クロマトグラフィーで精製し、ＴＦＡ塩として得た（８０ｍｇ、４４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３７７．２（Ｍ＋１）＋
実施例４８
（５Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−オール（４８）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４８ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＩにしたがって、化合物４６ｇ（１．００ｇ；３．２１ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、白色固体として得た（８３９ｍｇ；２．７１ｍｍｏｌ；８４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ３；実測値：２１０．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、２５４．２（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋
ステップ２
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４８ｂ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４８ａ（４００ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ溶液；８６０μＬ；２．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで暖め、２日間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製し、透明の油として得た（１５２ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；３６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３；実測値：２７０．２（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
（５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−オールトリフルオロアセテート（４８ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４８ｂ（１５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ；６７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳの指示から判断して、反応は１時間後に完了した。混合物をＤＣＭで希釈し、蒸発乾固した。生成物を暗黄色油として得た（１５５ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ；実測値：２２６．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｄ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４８ｃ（１５６ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６４μＬ；０．４６ｍｍｏｌ）、続けて、１−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オン（１０２ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応を５％ＮａＨＣＯ３溶液で３０分間クエンチし、層を分離させた。有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製し、４８ｄを透明の油として得た（１２６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；６７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：４０９．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔｔ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｑｄ，Ｊ＝１１２．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
（５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オールジフルオロアセテート（４８ｅ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４８ｄ（１５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２３１μＬ；３．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時後、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。混合物をＤＣＭで希釈し、蒸発乾固して標記生成物を黄色油として得た（１６６ｍｇ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３０９．３（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（５Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−オール（４８）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物４８ｅ（１６６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）から標記化合物４８を合成した。これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、ＴＦＡ塩として得た（６９ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；４４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３９１．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９
５−（４−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４９）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４９ａ）の合成
Figure 2018526399
 Ｎ−メチルモルホリンの代わりにＥｔ３Ｎ（２．５当量）を使用したこと以外は、基本手順ＩＸにしたがって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１．５ｇ；６．９６８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．９２ｇ；７．６６５ｍｍｏｌ）から標記化合物４９ａを合成した。生成物４９ａを無色の油として得て（１．４２ｇ；３．４６ｍｍｏｌ；４９％収率）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５；実測値：３１１．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、４３３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２〜４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｘ（Ｂｏｃ脱保護、続けて、ジケトピペラジンへの環化）、基本手順Ｖ（アミド基の還元）および基本手順ＶＩ（Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いた還元的アミノ化）にしたがった反応の順に、化合物４９ａ（１．４２ｇ；３．４６ｍｍｏｌ）から化合物４９ｂを調製し、無色の油として得た（７２０ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ；４８％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ２；実測値：４３４．３／４３６．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｓ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４９ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物４９ｂ（６９８ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（６ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＥｔ中ＨＣｌの２．６７Ｍ溶液（６ｍＬ；１６．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により示された基質の不十分な変換のために、６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。相を分離させ、有機相を６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相を４ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ約１４までアルカリ化し、生成物をＡｃＯＥｔ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物（６５４ｍｇ；１．６０７ｍｍｏｌ）を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
ステップ６
５−（４−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４９）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物４９ｃ（６５４ｍｇ；１．６０７ｍｍｏｌ）から、標記化合物４９を調製し、白色固体として得た（２５９ｍｇ；０．６２２ｍｍｏｌ；３８％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ７；実測値：２０８．７（Ｍ＋２）２＋、４１６．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール（５０）
Figure 2018526399
 ステップ１
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５０ａ）の合成
Figure 2018526399
 Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５．００ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）の３２５ｍＬのＭｅＣＮ中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．９３ｇ、１２９．７６ｍｍｏｌ）、続けて、ＭｅＩ（８．１ｍＬ、１２９．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより、基質の存在が示された。追加のＭｅＩ（４．０ｍＬ、６４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流した。新たなＬＣＭＳチェックで、反応の完了が示されると、反応混合物を濾過し、固体残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒の留去後、１６．０６ｇの生成物５０ａを黄色がかった油として得た（９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５；実測値：１４６．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、２６８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ２
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５０ｂ）の合成
Figure 2018526399
 化合物５０ａ（１６．０６ｇ；６５．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２（１．４６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、続けて、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．８７ｇ；１５０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。翌日、さらなるＭｇ（ＣｌＯ４）２およびＢｏｃ２Ｏ（４４．３０ｇ；２０３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、白色結晶性固体として得た（１３．５１ｇ；６８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ５；実測値：３０２，４．２（Ｍ＋１）＋、３２４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），［３．６１（ｓ）；３．５８（ｓ）；３Ｈ］，３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），［１．３６（ｓ）；１．２９（ｓ）；９Ｈ］，［１．０８（ｓ）；１．０７（ｓ）；９Ｈ］。
ステップ３
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５０ｃ）の合成
Figure 2018526399
 化合物５０ｂ（１３．５１ｇ；４４．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（４５０ｍＬ／２２０ｍＬ）中に溶解した。その後、水酸化リチウム水和物（９．９７ｇ；２３７．６０ｍｍｏｌ）の水（２２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応混合物を濃縮してＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、水性の残留物を２ＭのＨＣｌを用いて０℃でｐＨ４に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の留去後、１２．１３ｇの生成物５０ｃを白色固形油として得た（９４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５；実測値：３１０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、２８６．０（Ｍ−１）−
ステップ４
（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｄ）の合成
Figure 2018526399
 化合物５０ｃ（１２．１３ｇ；４２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．７ｍＬ；１０５．５２ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＤＩ（１０．２７ｇ；６３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１８ｇ；６３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５／１）により精製し、５０ｄを白色結晶性固体として得た（９．３４ｇ；６７％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５；実測値：３３１．４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：４．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｂｒｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−クロロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｅ）の合成
Figure 2018526399
 ５０ｄ（４．５０ｇ；１３．６２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、以前にｐ−ブロモクロロベンゼンから生成したｐ−クロロフェニルマグネシウムブロミド（５．２２ｇ；２７．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のマグネシウム（６９５ｍｇ；２８．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７０℃加えた。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、５０ｅを白色結晶として得た（２．１１ｇ；４０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ４；実測値：３２６．３（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：７．９４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ），［１．３５（ｓ）；１．１２（ｓ）；９Ｈ］，［１．０５（ｓ）；１．０２（ｓ）；９Ｈ］。
ステップ６
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｆ）の合成
Figure 2018526399
 化合物５０ｅ（２．１１ｇ；５．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（２．９５ｇ；２２．０８ｍｍｏｌ）、続けて、トリエチルシラン（３．５ｍＬ；２２．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応を氷でクエンチし、層を分離させた。有機層を２ＭのＨＣｌで抽出した。合わせた水層をヘキサンで洗浄した。水残留物のｐＨをＫＨＣＯ３で８に調節し、アセトン（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を濃縮し、ＮａＣｌで飽和させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、白色結晶性固体として得た（９２８ｍｇ；５４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮＯ３；実測値：２５６．２（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（５０ｇ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物５０ｆ（２５０ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）から、標記化合物５０ｇを合成し、白色固体として得た（１９５ｍｇ；９８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ；実測値：２１２．２（Ｍ＋１）＋
ステップ８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｈ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物５０ｇ（１９５ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物５０ｈを調製し、透明の油として得た（２１２ｍｇ；６８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：２９５．４（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、３９５．４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
ステップ９
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩（５０ｉ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物５０ｈ（２１２ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）から、標記化合物５０ｉを調製し、白色固体として得た（１９３ｍｇ；９８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２９５．４（Ｍ＋１）＋
ステップ１０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−オール（５０）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物５０ｉ（１９３ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）から、標記化合物５０を合成した。これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、ＴＦＡ塩として得た（１０５ｍｇ；３３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３７７．４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：７．３８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１
３−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５１）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、４６ｇの代わりに化合物５０ｆを使用したこと以外は、実施例４６と同様にして標記化合物５１を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：３９１．４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ：７．３７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，３Ｈ）。
実施例５２
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５２）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン−２−オール（５２ａ）の合成
Figure 2018526399
 反応をアルゴン雰囲気下で実施した。４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１ｇ；４．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＥｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液（１１．６ｍＬ；３２．９ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、生成物５２ａ（０．８２ｇ；８２％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ；実測値：２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１９６．２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
ステップ２〜５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＩＩ（クロロアセチルクロリドを使ったアミノアルコールの選択的アシル化）、基本手順ＩＶ（α−ハロアミドのモルホリン−３−オンへの環化）、基本手順Ｖ（モルホリン−３−オンのモルホリンへの還元）および基本手順ＶＩ（１−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを用いた還元的アミノ化）にしたがった反応の順に、化合物５２ａ（０．８２ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）から化合物５２ｂを調製し、ワックス状固体として得た（０．４７１ｇ；４ステップ合計収率２９％）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：４２３．３［Ｍ＋１］＋
ステップ６〜７
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５２）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩおよび基本手順ＶＩＩＩにしたがった反応の順に、化合物５２ｂ（０．４７１ｇ；１．１１５ｍｍｏｌ）から化合物５２を調製し、白色固体として得た（０．１８１ｇ；２ステップの合計収率４０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４０５．３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３
５−（４−（（３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−２，２，６−トリメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５３）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、クロロアセチルクロリドの代わりにラセミクロロプロピオニルクロリドを使用したこと以外は、実施例５２と同様にして標記化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４１９．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２８−７．２１（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５４
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５４）
Figure 2018526399
 ステップ１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−３−オール（５４ａ−Ｉ）および（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）ピペリジン−３−オール（５４ａ−ＩＩ）のジアステレオマー混合物の合成
Figure 2018526399
 ｒａｃ−１−ベンジル−３，４−エポキシピペリジン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）（文献：Ｉａｎ Ｓ．Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１５５８−１５６５．に記載の手順にしたがって調製）および臭化リチウム（１．０４４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリン（４ｃ）（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌後、５０℃に４時間加熱した。反応の進行を反応混合物の少量試料のＬＣＭＳ分析によりモニターした。２８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加えた。アセトニトリルと減圧下留去し、残留物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で留去し、粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１０：１〜１：１０の勾配溶離）を使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２．３ｇの（５４ａ−Ｉ）および（５４ａ−ＩＩ）を白色固体として得た（７５％収率、ジアステレオマーの１：１混合物）。
純粋なジアステレオマーの一部を、移動相としてジクロロメタン−メタノール（２５：１）を使った分取ＴＬＣで生成物の分離により得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：４１５．２／４１７．２（Ｍ＋１）＋
より極性の低いジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
より極性の高いジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．６，１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
（２Ｓ，５Ｓ）−４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリン（５４ｂ−Ｉ）および（２Ｓ，５Ｓ）−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリン（５４ｂ−ＩＩ）のジアステレオマー混合物の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩにしたがって、ＴＨＦ中のナトリウムハイドライド（ＮａＨ）およびヨウ化メチルを使って、３．０ｍｍｏｌスケールで化合物（５４ａ−Ｉ）および（５４ａ−ＩＩ）のジアステレオマー混合物から標記化合物を合成した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール（５０：１〜１０：１の勾配溶離）を使ったフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇの（５４ｂ−Ｉ）および（５４ｂ−ＩＩ）を黄色がかった油として得た（４７％収率、ジアステレオマー１：１混合物）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：４２９．２／４３１．２（Ｍ＋１）＋
ステップ３
（３Ｒ，４Ｒ）−アリル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（５４ｃ−Ｉ）および（３Ｓ，４Ｓ）−アリル４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（５４ｃ−ＩＩ）のジアステレオマー混合物の合成
Figure 2018526399
 （５４ｃ−Ｉ）および（５４ｃ−ＩＩ）（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジアステレオマー混合物のジクロロメタン（１０ｍＬ）中０℃の溶液に、アリルクロロホルメート（２２４μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。付加が終了すると、反応混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。この後、粗製反応混合物のＬＣＭＳ分析により、完全変換が示され、反応物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離させ、水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を留去し、粗生成物を、水−アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ（１０：１〜１：５の勾配溶離）を使った逆相クロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの（５４ｃ−Ｉ・ＴＦＡ）および（５４ｃ−ＩＩ・ＴＦＡ）を黄色がかった油として得た（５３％収率、ジアステレオマーの１：１混合物、ＴＦＡ塩）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：４２３．２／４２５．２（Ｍ＋１）＋
ステップ４〜５
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５４−Ｉ）および３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−２−メチルモルホリノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５４）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＶＩおよび基本手順ＶＩＩＩにしたがって、それぞれ４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌの化合物（５４ｃ−Ｉ・ＴＦＡ）および（５４ｃ−ＩＩ・ＴＦＡ）から出発して、Ａｌｌｏｃ−基の取り外し、および１，２，４−トリアゾール環の形成を行った。水−アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ（５：１〜２：１の勾配溶離）を使った逆相クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離し、３０ｍｇの５４（ｄｒ＞９５：５、より極性の高いジアステレオマー）を得た。極性のより低いジアステレオマー５４−Ｉの精製はうまく行かなかった。
より極性の高いジアステレオマー５４：
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２；実測値：４２３．２／４２５．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５５）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロベンジル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（５５ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩにしたがって、化合物３０ａ（５２０ｍｇ；１．８１９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（０．２０ｍＬ；１．９１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物５５ａを合成し、透明の油として得た（３１７ｍｇ；０．９３８ｍｍｏｌ；５１％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ３；実測値：（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋ ２３８．１
ステップ２〜３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンジル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｂ）の合成
Figure 2018526399
 Ｂｏｃ−基の取り外し（基本手順ＶＩＩ）および１−Ｂｏｃ−ピペリド−４−オンを使った還元的アミノ化（基本手順ＶＩ）を含む２段階法で、化合物５５ａ（２１０ｍｇ；０．６２１ｍｍｏｌ）から、標記化合物５５ｂを調製し、黄色油として得た（２３６ｍｇ；０．５６０ｍｍｏｌ；９０％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋ ４２１．３
ステップ４〜５
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５５）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物５５ｂ（２３６ｍｇ；０．５６０ｍｍｏｌ）から、標記化合物５５を合成した。これをカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １００：１→１００：５）により精製し、白色発泡体を得た（１０６ｍｇ；０．２６３ｍｍｏｌ；４７％収率）。
実施例５６
（Ｓ）−５−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５６）
Figure 2018526399
 ステップ１〜２
（Ｓ）−メチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）プロパノエート（５６ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩおよびＸＩＶにしたがって、化合物３０ｂ（９６０ｍｇ；３．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、透明の油として得た（１．１２ｇ；２．９１ｍｍｏｌ；８６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：２８５．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、３８５．２／３８６．９（Ｍ＋１）＋
ステップ３〜４
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン（５６ｂ）の合成
Figure 2018526399
 Ｅｔ３Ｎの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用したこと以外は、Ｂｏｃ−基の取り外し（基本手順ＶＩＩ）および７員環の環化（基本手順Ｘ）を含む２段階法で、化合物５６ａ（１．０４ｇ；２．７０ｍｍｏｌ）から、標記化合物５６ｂを調製した。生成物５６ｂを褐色の結晶質固体として得た（６９８ｍｇ、９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２５３．１／２５４．９（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジアゼパン（５６ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、化合物５６ｂ（６９５ｍｇ；２．７５ｍｍｏｌ）から、標記化合物５６ｃを合成し、黄色油として得た（５６２ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ；８６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２；実測値：２３９．１／２４１．０（Ｍ＋１）＋
ステップ６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロベンジル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物５６ｃ（５５８ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物５６ｄを合成し、黄色油として得た（８８５ｍｇ；２．１０ｍｍｏｌ；９０％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ２；実測値：３２２．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、４２２．２／４２３．６（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−４−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパンジヒドロクロリド（５０ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物５６ｄ（８８０ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）から、標記化合物５６ｅを合成し、白色粉末として得た（７８８ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ；８８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３；実測値：３２２．２（Ｍ＋１）＋
ステップ８
（Ｓ）−３−（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミントリフルオロアセテート（５６）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物５６ｅ（５５５ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）から、標記化合物５６を合成した。これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、ＴＦＡ塩として得た（２６ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；５％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ７；実測値：４０４．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５７
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５７）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−メチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）アミノ）ベンゾエート（５７ａ）の合成
Figure 2018526399
 ３０ｂの１．５０ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）の５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中溶液に、メチル２−アミノベンゾエート８００ｍｇ（５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、室温まで１時間かけて冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの２．８０ｇ（１３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２日間撹拌した後、ＬＣＭＳチェックにより反応の完了が示された。反応を５％ＮａＨＣＯ３溶液で３０分間クエンチし、層を分離させた。有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）により精製し、７５５ｍｇの５７ａを白色固体として得た（１．８０ｍｍｏｌ；３４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：３１９．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、３６３．１／３６４．９（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ ７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０，（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
（Ｓ）−メチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（５７ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＩＶにしたがって、化合物５７ａ（５００ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、透明の油として得た（４６１ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；８９％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４；実測値：３３３．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋、４３３．２／４３５．０（Ｍ＋１）＋
ステップ３〜４
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オン（５７ｃ）の合成
Figure 2018526399
 Ｅｔ３Ｎの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用したこと以外は、Ｂｏｃ−基の取り外し（基本手順ＶＩＩ）および７員環の環化（基本手順Ｘ）を含む２段階法で、化合物５７ｂ（４６１ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）から、標記化合物５７ｃを調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製し、５７ｃを透明の油として得た（１３７ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；４４％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３０１．２／３０３．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ，），７．３２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（５７ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、化合物５７ｃ（１３０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）から、標記化合物５７ｄを合成し、黄色がかった油として得た（１２２ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；９８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２；実測値：２８７．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，３Ｈ）。
ステップ６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物５７ｄ（１２２ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物５７ｅを合成し、透明の油として得た（７８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；３８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ２；実測値：４７０．６／４７１．６／４７２．４（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン二塩酸塩（５７ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物５７ｅ（７８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）から、標記化合物５７ｆを合成し、白色粉末として得た（７６ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３；実測値：３７０．１（Ｍ＋１）＋
ステップ８
（Ｓ）−３−（４−（３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミントリフルオロアセテート（５７）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物５７ｆ（７６ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物５７を合成した。これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、ＴＦＡ塩として得た（２２ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；２３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７；実測値：４５２．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｓ，１Ｈ），２．０２（ｂｓ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８
（Ｓ）−５−（４−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５８）
Figure 2018526399
 ステップ１
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５８ａ）の合成
Figure 2018526399
 ５−クロロアントラニル酸（１０００ｍｇ；５．８２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中懸濁液に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（６９２ｍｇ；２．３３１ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却後、沈殿物を濾別し、冷ＤＣＭで洗浄し、乾燥して白色固体を得た（１．１２８ｇ；５．７０９ｍｍｏｌ；９８％収率）。
ステップ２
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５８ｂ）の合成
Figure 2018526399
 ５８ａ（１１２５ｍｇ；５．６９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、粉末状炭酸ナトリウム（７２４ｍｇ；６．８３３ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化メチル（０．５３ｍＬ；８．５４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、混合物を０℃に冷却し、砕氷（５ｇ）および１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を注意深く加えた。沈殿した固形物を濾別し、冷水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物を黄色固体として得て（９６０ｍｇ；４．５３６ｍｍｏｌ；８０％収率）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（５８ｃ）の合成
Figure 2018526399
 ５８ｂ（１１４０ｍｇ；５．３８７ｍｍｏｌ）およびＬ−４−クロロフェニルアラニン（１１２９ｍｇ；５．６５６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１１ｍＬ）中混合物を、１８時間加熱還流した。この後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１）は反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）と共に激しく撹拌した。その後、生成物をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ １０：１→１：１）により精製し、白色固体として得た（１２６２ｍｇ；３．６１３ｍｍｏｌ；６７％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２；実測値：３４９．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４
（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（５８ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、化合物５８ｃ（１２４５ｍｇ；３．５６５ｍｍｏｌ）から、標記化合物５８ｄを合成し、黄色油として得た（１．１４０ｇ；３．５４８ｍｍｏｌ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２；実測値：３２１．２（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物５８ｄ（１１４０ｍｇ；３．５４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物５８ｅを合成し、黄色油として得た（１２３７ｍｇ；２．４５１ｍｍｏｌ；２ステップ後の収率６３％）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２；実測値：５０４．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．７，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６
（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン塩酸塩（５８ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物５８ｅ（１．２２ｇ；２．４１８ｍｍｏｌ）から、標記化合物５８ｆを合成し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ７
（Ｓ）−５−（４−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５８）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物５８ｆ（１．０６６ｇ；２．４１８ｍｍｏｌ）から、標記化合物５８を合成した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ系）により精製し、淡黄色固体として得た（９３０ｍｇ；１．９１６ｍｍｏｌ；７９％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ７；実測値：２４３．８（Ｍ＋２）２＋、４８６．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ７．２６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５９）
Figure 2018526399
 ステップ１
２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５９ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩＩにしたがって、サリチル酸（１０．００ｇ；７２．３５ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、無色の油として得た（６．９８ｇ；３８．５４ｍｍｏｌ；５３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３；実測値：１８２．０（Ｍ＋１）＋
ステップ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（５９ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩＩＩにしたがって、化合物５９ａ（１．２７ｇ；７．００ｍｍｏｌ）および３０ａ（２．５０ｇ；８．７５ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、白色固体として得た（２６０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５；実測値：４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ホルミルフェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（５９ｃ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩＶにしたがって、５９ｂ（２６０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、透明の油として得た（２１７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；９６％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ４；実測値：２９０．０／２９２．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，４．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５９ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＶにしたがって、５９ｃ（２１７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、黄色がかった油として得た（１５０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；９８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ；実測値：２７４．１／２７６．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７００ＭＨｚ）δ ７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｓ，３Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５９ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物５９ｄ（１５０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、透明の油として得た（４６ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１８％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：４５７．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｓ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ６
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン二塩酸塩（５９ｆ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物５９ｅ（４６ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物５９ｆを合成し、白色粉末として得た（４３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：３５７．１（Ｍ＋１）＋
ステップ７
（Ｓ）−３−（４−（３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５９）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物５９ｆ（４３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物５９を合成した。これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、ＴＦＡ塩として得た（２８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；６３％収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ；実測値：４３９．０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，７００ＭＨｚ）δ ７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｓ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６０）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、サリチル酸の代わりに５−フルオロサリチル酸を使用したこと以外は、実施例５９と同様にして標記化合物６０を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ；実測値：４５７．１／４５９．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１
（Ｓ）−５−（４−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６１）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、サリチル酸の代わりに５−クロロサリチル酸を使用したこと以外は、実施例５９と同様にして標記化合物５９を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ；実測値：４７３．１／４７５．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：７．２６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２
（Ｓ）−５−（４−（７，９−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６２）
Figure 2018526399
 第１の合成ステップで、サリチル酸の代わりに３，５−ジクロロサリチル酸を使用したこと以外は、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ６Ｏ；実測値：２５５．２（Ｍ＋２）２＋、５０９．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６３）
Figure 2018526399
 ステップ１
（Ｓ）−メチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）イソニコチネート（６３ａ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＸＸＩＩにしたがって、メチル３−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシレート（４９５ｍｇ；３．２３２ｍｍｏｌ）および化合物３０ａ（９６７ｍｇ；３．３９４ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。収率を高めるために、２当量のトリフェニルホスフィン（１．９８ｇ；６．７８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．３４ｍＬ；６．７８８ｍｍｏｌ）を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ系）により精製して、標記生成物を白色固体として得た（１．０ｇ；２．３７５ｍｍｏｌ；７３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
（Ｓ）−メチル３−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）イソニコチネート（６３ｂ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩにしたがって、化合物６３ａ（９９０ｍｇ；２．３５２ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、固体として得た（８４０ｍｇ；２．３５１ｍｍｏｌ；９９％収率）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３；実測値：３２１．１（Ｍ＋１）＋
ステップ３
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（６３ｃ）の合成
Figure 2018526399
 粗製物６３ｂ（８４０ｍｇ；２．３５１ｍｍｏｌ）のキシレン（２３ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（８ｍＬ；５８．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。この後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化後、生成物を白色固体として得た（３５４ｍｇ；１．２２６ｍｍｏｌ）。濾液を濃縮し、上述のと同様にして、環化および結晶化に供し、第２の収量（９６ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）を得て、合計収率６６％となった（４４０ｍｇ；１．５５８ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２；実測値：２８９．１（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（６３ｄ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順Ｖにしたがって、化合物６３ｃ（４４１ｍｇ；１．５２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成し、油として得た（４１５ｍｇ；１．５１０ｍｍｏｌ；９９％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ；実測値：２７５．１（Ｍ＋１）＋
ステップ５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｅ）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩにしたがって、化合物６３ｅ（４１０ｍｇ；１．４９２ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製し、ガラスとして得た（２０７ｍｇ；０．４５１ｍｍｏｌ；２９％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３；実測値：４０２．２（Ｍ＋１−ｔＢｕ）＋、４５８．３（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ６
（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（６３ｆ）の合成
Figure 2018526399
 化合物６３ｅ（２１０ｍｇ；０．４３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。この後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により反応の完了が示された。混合物を４ＮのＮａＯＨを用いてアルカリ化し、ｐＨを約１４に調節し、生成物をＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を油として得て（１５４ｍｇ；０．４３０ｍｍｏｌ；９８％収率）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ７
（Ｓ）−５−（４−（３−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６３）の合成
Figure 2018526399
 基本手順ＶＩＩＩにしたがって、化合物６３ｆ（１５４ｍｇ；０．４３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物６３を合成した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ系）により精製し、白色固体として得た（１４０ｍｇ；０．３１８ｍｍｏｌ；７２％収率）。
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ；実測値：２２０．７（Ｍ＋２）２＋、４４０．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、および米国を指定したＰＣＴ出願公報は、それぞれの個々の公報または特許が具体的に、個別に参照により組み込まれることが示されているかのごとく、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書の全ての定義を含めた本出願が優先する。
等価物
前述の明細書は、当業者に本発明の実施を可能とするのに十分であると考えられる。本発明は、提供された実施例により範囲を限定されるべきものではない。理由は、これらの実施例は本発明の一態様の例示にすぎないことが意図されており、その他の機能上等価な実施形態も本発明の範囲内に含まれるためである。本明細書で示され、記載されたものに加えて、本発明に関する種々の変更が前述の記載から当業者に明らかになり、また、これらは添付の請求項の範囲に包含されるであろう。本発明の利点および目的は、本発明のそれぞれの実施形態により必ずしも包含されるものではない。

Claims (73)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2018526399
     （式中、
    Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ−、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｙが単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｒ１は存在せず；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
    Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−、または−Ｃ（＝ＣＨ２）−であり；
    Ｚが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は存在せず、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
    またはＲ１およびＲ２は、介在する原子と共に炭素環またはヘテロ環を形成し；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
    Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）−を表し；
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい）
    で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、または多形。
  2. Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ−、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｙが単結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｒ１は存在せず；
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
    Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−であり；
    Ｚが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は存在せず、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプトアルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
    Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）−を表し；
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはメトキシである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｗは、クロロまたはブロモである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｗは、クロロである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘは、−ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｙは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｙは、単結合である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｙは、−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｙは、−ＣＨ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｙは、Ｎである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１は、下記
    Figure 2018526399
     からなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｚは、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｚは、−ＣＨ−である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである、請求項２４または２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、請求項２４または２５に記載の化合物。
  28. Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより任意の位置で任意に置換されてもよい、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、請求項２４または２５に記載の化合物。
  29. Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項２４または２５に記載の化合物。
  30. Ｒ２は、下記
    Figure 2018526399
     からなる群より選択される−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである、請求項２４または２５に記載の化合物。
  31. Ｒ２は、ハロ（１，４−フェニレン）メチルである、請求項２４または２５に記載の化合物。
  32. Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ３は、Ｈである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ５は、Ｈである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 式（Ｉ’）：
    Figure 2018526399
     により表される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｗは、ブロモまたはクロロであり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙは、単結合、−ＣＨ−、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｙが単結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｒ１は存在せず、
    Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソブチル、メトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニルメチル、またはカルボキシメチルであり；
    Ｚは、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（ＣＨ３）−であり；
    Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ２は存在せず、
    Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ２−（ｐ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２−シクロヘキシルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれＨであり；および
    Ｒ６は、ＨまたはＯＨである、
    請求項１に記載の化合物。
  40. 式（ＩＩ）：
    Figure 2018526399
     （式中、
    Ｗは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ−であり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−であり、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−の場合、ＯまたはＮ原子は環Ａに共有結合し；
    環Ａは、任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＣ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ≡ＣＨであり；および
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨであり；または
    Ｒ６は、これと結合した炭素原子と共に−Ｃ（Ｏ）−を表し；
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルのいずれかは、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい）
    により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体または多形。
  41. Ｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはメトキシである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｗは、クロロである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ６は、Ｈである、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−である、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ３は、Ｈである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ４は、Ｈである、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ５は、Ｈである、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 環Ａは、ヘテロアリール環である、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 環Ａは、ピリジル環である、請求項４９に記載の化合物。
  51. 環Ａは、任意に置換されてもよいフェニル環である、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 環Ａは、１個または複数のハロにより置換されるフェニル環である、請求項５１に記載の化合物。
  53. 環Ａは、１個または複数のクロロにより置換されるフェニル環である、請求項５２に記載の化合物。
  54. 下記の構造式：
    Figure 2018526399
    Figure 2018526399
    Figure 2018526399
    Figure 2018526399
    Figure 2018526399
    Figure 2018526399
    のいずれか１つにより表される、請求項１または請求項４０に記載の化合物。
  55. 治療有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
  56. ステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アセチロサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ薬物、ｒｉｔｕｘｉｎおよびその他のＢ細胞標的化薬剤、ＴＨＦ−標的化薬剤、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される治療有効量の治療薬をさらに含む、請求項５５に記載の組成物。
  57. 細胞または組織中の酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する方法であって、細胞または組織を、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含む、方法。
  58. 細胞または組織中のキトトリオシダーゼを阻害する方法であって、細胞または組織を、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含む、方法。
  59. 酸性哺乳動物キチナーゼの異常発現または活性に関連する疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法であって、治療有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、または請求項５５に記載の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
  60. キトトリオシダーゼの異常発現または活性に関連する疾患、障害、もしくは状態の処置または予防方法であって、治療有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、または請求項５５に記載の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
  61. 前記疾患、障害、または状態は、アレルギー性疾患、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、歯科疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、腎疾患、皮膚疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、線維性障害、蓄積症、および癌からなる群から選択される、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記疾患、障害、または状態は、喘息、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー鼻炎、鼻ポリープ含有または非含有慢性鼻副鼻腔炎、結膜炎、角結膜炎、季節性アレルギー性結膜炎、ドライアイ症候群、好酸球性食道炎、セリアック病、食物アレルギー、過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、好酸球性中耳炎、好酸球性肺炎、およびＩｇＧ４媒介疾患からなる群より選択されるアレルギー性疾患である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記疾患、障害、または状態は、真菌性疾患、寄生虫感染、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ヘルマンスキーパドラック症候群、およびアルツハイマー病からなる群より選択される急性または慢性炎症性疾患である、請求項６１に記載の方法。
  64. 前記疾患、障害、または状態は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、強皮症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、およびサルコイドーシスからなる群より選択される自己免疫障害である、請求項６１に記載の方法。
  65. 前記疾患、障害、または状態は、歯周炎である、請求項６１に記載の方法。
  66. 前記疾患、障害、または状態は、インスリン依存性糖尿病および非インスリン依存性糖尿病からなる群より選択される代謝疾患である、請求項６１に記載の方法。
  67. 前記疾患、障害、または状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス誘導線維症および肝硬変、ならびにアルコール性線維症からなる群から選択される肝疾患である、請求項６１に記載の方法。
  68. 前記疾患は、神経膠芽腫、乳癌、結腸癌、原発性および転移性肺癌、中皮腫、骨肉腫、悪性黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、転移性腎癌、白血病、およびリンパ腫からなる群から選択される癌である、請求項６１に記載の方法。
  69. 前記疾患は、腎症（例えば、糖尿病性腎症）、巣状分節性糸球体硬化症、尿細管間質性線維症、移植後線維症、および後腹膜線維症（オーモンド病）からなる群より選択される腎疾患である、請求項６１に記載の方法。
  70. 前記疾患は、線維性障害である、請求項６１に記載の方法。
  71. 前記線維性障害は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記疾患は、ゴーシェ病、ファブリー病、リソソーム性蓄積症、ニーマンピック病、腎性システイン症、およびＸ連鎖グロボトリアオシルセラミドーシス（ｇｌｏｂｏｔｉａｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｏｓｉｓ）からなる群より選択される蓄積症である、請求項６１に記載の方法。
  73. 細胞または組織中のキトトリオシダーゼおよび酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する方法であって、細胞または組織を、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含む、方法。
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