JP3507486B2 - 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 - Google Patents

顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は治療用タンパク質の肺内投与に係わり、特
に、治療上有効量の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−CS
F）を呼吸系を介して全身投与することに係わる。
発明の背景 Ｇ−CSFは、造血を調節するホルモン様糖タンパク質
であり、骨髄中に認められる正常造血前駆細胞のクロー
ン増殖及び成熟に必要とされる〔Welte et al.,Proc.
Natl.Acad.Sci.,Vol.82,pp.1526−1530（1985）〕。特
にＧ−CSFは、低濃度で存在すると、in vitroで使用し
た場合に好中顆粒球コロニーの産生を刺激することが知
られている。Ｇ−CSFは更に好中球移動を増強すること
も知られている〔Gabrilove,J.,Seminars in Hematol
ogy,Vol.26,No2,pp1−４（1989）〕。更にＧ−CSFは、
抗体仲介細胞性細胞障害によって腫瘍細胞をin vitro
で殺す好中球の能力を著しく増大し得る〔Souza et a
l.,Science,Vol.232,pp.61−65（1986）〕。
ヒトにおいて、内因性Ｇ−CSFは血漿中で検出可能で
ある〔Jones et al.,Bailliere's Clinical Hemato
logy,Vol.2,No1,pp.83−111〕。Ｇ−CSFは、線維芽細
胞、マクロファージ、Ｔ細胞、トロホブラスト、内皮細
胞及び上皮細胞によって産生され、17番目の染色体上に
位置する４つのエクソンと５つのイントロンからなる単
一コピー遺伝子の発現産物である。この遺伝子座の転写
は、特異的にプロセシングされて、一方は成熟長がアミ
ノ酸177個であり、他方は成熟長がアミノ酸174個である
２つの形態のＧ−CSFの発現をもたらすmRNA種を生成す
る。アミノ酸174個からなる形態は、in vivoで特定の
生物学的活性が最大であることが判っている。Ｇ−CSF
は種交差反応性であり、ヒトＧ−CSFを、マウス、イヌ
またはサルのような他の哺乳動物に投与すると、持続的
な好中白血球増加が誘起される〔Moore et al.,Proc.
Natl.Acad.Sci.,Vol.84,pp.7134−7138（1987）〕。
ヒトＧ−CSFは多数の供給源から入手し、精製するこ
とができる。天然ヒトＧ−CSF（nhG−CSF）は、培養ヒ
ト腫瘍細胞系の上清から単離することができる。例えば
米国特許第4,810,643号（Souza）（この特許は参照によ
り本明細書の一部を構成するものとする）を参照する
と、組換えDNA技術の開発によって、真核宿主細胞の発
現産物としてグリコシル化形態のＧ−CSF、及び原核宿
主細胞の発現産物として非グリコシリル化形態のＧ−CS
Fを工業規模で生産することが可能となった。
Ｇ−CSFは、化学療法または放射線療法から生じる造
血不良を補償するために好中球産生を刺激する手段とし
て、癌の治療に有効であることが判っている。Ｇ−CSF
を治療薬として有効利用するには、患者に該タンパク質
を全身投与する必要がある。経口投与も試みられたが、
最近では、静脈注射、筋肉注射または皮下注射による非
経口投与がヒトにとって好ましい投与経路であり、治療
上十分な量のＧ−CSFを血流に送達する唯一の実用的方
法であると考えられている。これには例えばTakada et
al.,Chem.Pharm.Bull.,Vol.37,No3,pp.838−839（198
9）を参照されたい。
比較的大きい分子を肺内送達することは知られていな
くはないが、量的正当性が実証された例は数件しかな
い。ロイプロリドアセテート（leuprolide acetate）
は、経口利用度が低い黄体形成ホルモン放出ホルモン
（LHRH）アゴニスト活性を有するノナペプチドである。
動物実験は、ロイプロリドアセテートのエーロゾル製剤
を吸入すると血液中に有意なレベルをもたらすことを示
している〔Adjei et al.,Pharmaceutical Research,
Vol.7,No.6,pp.565−569（1990）;Adjei et al.,Inte
rnational Journal of Pharmaceutics,Vol.63,pp.13
5−144（1990）〕。
内皮細胞によって産生されるアミノ酸21個の血管収縮
神経ペプチドであるエンドテリン（Endothelin）−１
（ET−１）は、エーロゾルによってモルモットに投与す
ると動脈血圧を低下させることが判った〔Braquet et
al.,Journal of Cardiovascular Pharmacology,Vo
l.13,付録.5,s.143−146（1989）〕。
エーロゾル投与を使用してヒト血漿α１−アンチトリ
プシンを、その薬剤の一部が全身循環系に取り込まれる
量で肺系に送達し得る可能性が、Hubbard et al.,Ann
als of Internal Medicine,Vol.III,No.3,pp.206−2
12（1989）によって報告されている。
α１−プロテイナーゼ阻害剤をイヌ及びヒツジに肺内
投与すると、該物質の一部が血流中に移動することも判
った〔Smith et al.,J.Clin.Invest.,Vol.84,pp.1145
−1146（1989）〕。
試験動物を用いた実験から、組換えヒト成長ホルモン
はエーロゾルにより投与すると肺から迅速に吸収され、
皮下注射によるものと比較してずっと速い成長をもたら
すことが判明した〔Oswein et al.,“Aerosolization
of Proteins",Proceedings of Symposium on Re
spiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,Ma
rch,1990〕。肺にエーロゾル投与した後の血流中には組
換え型のサイトカインγインターフェロン（IFN−γ）
及び腫瘍壊死因子α（TNF−α）も認められた〔Debs e
t al.,The Journal of Immunology,Vol.140,pp.348
2−3488（1988）〕。
発明の要約 本発明は、Ｇ−CSFが肺経路によって哺乳動物に全身
投与され得るという新規知見に基づいている。典型的に
はこれは、治療上有効量のＧ−CSF流を、呼吸中の哺乳
動物の口腔中に導くことにより行われる。重要な、しか
も驚くべきことには、そうすると十分な量のＧ−CSFが
肺内に沈積され、肺から血流中に吸収され、血中好中球
レベルを高める結果となる。更にこれは、吸収を向上す
るように特別に設計された吸収増強剤またはタンパク質
誘導体を使用するような特別手段に頼る必要なしに行わ
れる。Ｇ−CSFの肺内投与は、注射によるＧ−CSFの全身
送達に代わる健康組織に無害な有効な代替法を提供す
る。
本発明は、天然Ｇ−CSFの一次構造コンホーメーショ
ン（即ち連続アミノ酸残基配列）の一部または全部を有
し、従ってその１つ以上の生物学的特性を有する任意の
精製単離ポリペプチドを使用して実施し得る。上述のSo
uzaの特許並びにWelteら及びNicolaらの文献を含む多数
の文書が、Ｇ−CSFの生産方法を記述している。
一般に、本発明の実施に有効なＧ−CSFは、哺乳動物
由来の天然単離純粋物、化学的合成産物、またはゲノム
もしくはcDNAクローニングや遺伝子合成によって得られ
た外因性DNA配列の原核細胞もしくは真核細胞宿主の発
現産物とすることができる。適当な原核細胞宿主として
は種々の細菌（例えばE.coli）細胞を挙げることができ
る。適当な真核細胞宿主としては酵母（例えばS.oerevi
siae）及び哺乳動物（例えばチャイニーズハムスター卵
巣、サル）細胞を挙げることができる。使用する宿主に
従って、Ｇ−CSF発現産物を哺乳動物または他の真核細
胞の炭水化物を用いてグリコシル化してもよいし、非グ
リコシル化であってもよい。Ｇ−CSF発現産物は、（位
置−１に）開始アミノ酸残基メチオニンを含むことがで
きる。本発明はかかる形態の全てのＧ−CSFの使用を考
えているが、工業的実現性が最大であることから、特に
E.coli誘導の組換えＧ−CSFが好ましい。
本発明の実施に使用しようとするものは、限定的では
ないが、ネブライザー、投与量計量式吸入器（metered
dose inhalers）及び粉末吸入器を含む治療用生成物
の肺内送達用に設計された広範囲にわたる機械装置であ
り、これら全てが当業者には公知である。
本発明の実現に適した市販装置の幾つかの特定の例と
しては、Mallinckrodt Inc.,St.Louis,Missouri製のUl
traventネブライザー;Marquest Medical Products,En
glewood,Colorado製のAcorn IIネブライザー;Glaxo I
nc.,Research Triangle Park,North Carolina製のVe
ntolin投与量計量式吸入器；及びFisons Corp.,Bedfor
d,Massachusetts製のSpinhaler粉末吸入器を挙げること
ができる。
上記全ての装置は、Ｇ−CSFを分配するのに適した製
剤の使用を必要とする。一般に、かかる製剤は使用する
装置のタイプに特定のものであり、適当な噴射剤と、通
常の希釈剤に加えてＧ−CSF治療に有効なアジュバント
及び／または担体とを使用することもある。本発明を実
施するためにほとんどの一般タイプの肺内送達装置に使
用し得るＧ−CSF製剤を以下に記載する。
ネブライザー用Ｇ−CSF製剤 ジェット型または超音波型のネブライザーに使用する
のに適したＧ−CSF製剤は典型的には、Ｇ−CSFを水に溶
液1m当たりＧ−CSF約0.1〜25mgの濃度で溶解した溶液
からなる。製剤は更に緩衝液及び単糖（例えばタンパク
質安定化及び浸透圧調節のため）を含むこともできる。
使用し得る緩衝液の例としては酢酸ナトリウム、クエン
酸塩及びグリシンを挙げることができる。緩衝液は、溶
液のpHを３〜４の範囲に調整するのに適した組成及びモ
ル濃度を有するのが好ましい。一般にこれに適した緩衝
液のモル濃度は2mM〜50mMである。使用し得る糖の例と
してはマンニトール及びソルビトールを挙げることがで
き、通常は製剤の１〜10重量％の量で使用する。
ネブライザー用製剤は、エーロゾルを形成する上で溶
液の噴霧により生じるタンパク質の表面誘発凝集を少な
くまたは防止するために、界面活性剤を含むこともでき
る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びアルコール
並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
ような種々の慣用の界面活性剤を使用し得る。量は通常
は製剤の0.001〜４重量％の範囲とする。これに特に好
ましい界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートである。
投与量計量式吸入器用Ｇ−CSF製剤 投与量計量式吸入器に使用するＧ−CSF製剤は一般
に、界面活性剤によって噴射剤中に懸濁されたＧ−CSF
を含む微細粉末からなる。噴射剤は、この目的で使用さ
れる任意の慣用物質、例えばクロロフルオロカーボン、
ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボ
ン、または、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール及び
1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、また
はこれらの組合せとすることができる。適した界面活性
剤としてはソルビタントリオレート及びダイズレシチン
を挙げることができる。オレイン酸も界面活性剤として
有効となり得る。
粉末吸入器用Ｇ−CSF製剤 粉末吸入器から分配するためのＧ−CSF製剤は、Ｇ−C
SFを含む微細乾燥粉末からなり、更に、ラクトース、ソ
ルビトール、スクロースまたはマンニトールのような増
量剤を、吸入器からの粉末の分配を容易にする量、例え
ば製剤の50〜90重量％の量で含む得る。Ｇ−CSFは最も
有利には、肺末端に最も効果的に送達するために平均粒
径が10μｍ（即ちミクロン）以下、より好ましくは１〜
５μｍの粒状形態に製造すべきである。
本発明は、治療量、即ち全身血液中の好中球レベルを
高めるのに十分な量のタンパク質を投与することからな
る。特定のケースにおいて治療上有効な量は、その患者
における正常血中好中球レベル、治療中の症状または疾
患の重さ、好中球減少の程度、患者の体調など、熟練医
師が考慮する種々のファクターに従う。一般に、少なく
とも血中好中球数が異常に低く落ち込んでいる場合に
は、治療を受けている個体の正常血中好中球レベルが回
復されるような投与処方に従う。ヒトにおいては、正常
血中好中球レベルは、血液１μ当たり好中球約5000〜
6000である。ヒトにおいて好中球数が1000以下である
と、通常重症の好中球減少症の兆候とみなされ、患者が
高い感染の危険性にあると考えられる。化学療法から誘
導された好中球減少症を患う癌患者における臨床試験で
は、24時間ごとに３〜５μg/kgを皮下注射投与すると、
急性の血中好中球レベル不良を1000以上に高めるのに有
効であることが判った。後述する動物を使っての基本実
験に基づくと、ヒトを含むほとんどの哺乳動物において
肺内送達のための投与量（以降は吸入量と称する）は、
特定の血中好中球レベルに達するのに必要な対応する皮
下投与量の３〜10倍となることが推定される。
当業者には認識されるように、適当な吸入量を送達す
るための操作条件は、使用する機械装置のタイプに従っ
て変化する。ネブライザーのようなエーロゾル送達装置
においては、投与頻度及び操作時間は主にエーロゾル中
の単位体積当たりのＧ−CSF量によって左右される。一
般に、ネブライザー用溶液中、即ちエーロゾル中のタン
パク質濃度がより高い程、操作時間はより短くてよい。
投与量計量吸入器のような装置は他の装置より高いエー
ロゾル濃度を与え、従って所望の結果を得るためにより
短い時間で操作される。
粉末吸入器のような他の装置は、所与の１回量の活性
物質が装置から完全に放出されるまで使用するように設
計されている。装置に装填された１回量は、１回の投与
に分配するのに適正な吸入量のＧ−CSFを含むように調
製される。
Ｇ−CSFは、化学療法関連好中球減少症のような好中
球不良症状を治療することにおいて有効であることが判
っているが、Ｇ−CSFは、感染に応戦したり、血中好中
球レベルが正常値以上に上昇することが医療上有益とな
り得る他の異常または疾患を治療することにおいても有
効となることが期待される。更に研究がなされれば、後
者のケースにおいてＧ−CSFを投与するのに適当な投与
量に関する情報も得られるであろう。本発明は、Ｇ−CS
Fが注射によって治療用に投与されているほとんどの場
合において健康組織に無害な代替法として適用可能であ
る。
図面の簡単な説明 図１は、ハムスターにおける血中好中球レベルに及ぼ
す皮下投与rhG−CSFの作用を表わすグラフである。
図２は、種々の濃度のrhG−CSF水溶液を使用し、Acor
n IIネブライザーーまたはUltraventネブライザーーか
ら生成されたエーロゾルに暴露した後のハムスターにお
ける血中好中球レベルの棒グラフである。
図３は、rhG−CSFの皮下投与及びエーロゾル投与から
生じた血中好中球レベルの比較を示すグラフである。
詳細説明 上述したように、Ｇ−CSFを非経口投与すると、末梢
血中の好中球数が増大することが知られている。組換え
ヒトＧ−CSF（rhG−CSF）のエーロゾルを吸入しても好
中球数が増大することを示す実験を行った。使用したrh
G−CSFは、アミノ末端メチオニン基を有する全hG−CSF
ポリペプチドを含む、前述のSouzaの特許の図７に示さ
れたアミノ酸配列を有するE.coli誘導組換え発現産物で
あった。これは、該特許に記載されている手順を使用し
て製造することができる。
ハムスターへの皮下投与 種々の量のrhG−CSFを皮下投与した後の４〜６週齢の
雄のゴールデンシリアンハムスター（Charles River
Laboratories,Wilmington,Massachusetts）の血液中の
好中球数の変化を測定する実験を最初に実施した。rhG
−CSFを殺菌蒸留水で4mg/m溶液に調製し、0.9％無菌
生理食塩水で希釈し、直ちに種々の量を、１グループ３
〜５匹の試験動物からなる10グループのハムスターの下
方背部に皮下注射した。24時間後に各ハムスターから、
ハロタン麻酔下に心臓穿刺によって血液を採取した。部
分（differential）及び全部（complete）の血球数カウ
ントを実施することにより血液中の好中球の数を決定し
た。図１に示したかかる実験の結果から、体重1kg当た
り約100μｇ（μg/kg）までの投与量においては、rhG−
CSF注射の24時間後の好中球数は投与量と共に増大して
いることが判る。投与量応答曲線は、それ以上の投与量
においては横ばいを示した。
エーロゾル特性分析及び投与 rhG−CSFを含むエーロゾルへの吸入暴露を、In−Tox
Products（Albuquerque,NM）製の小動物暴露チャンバ
を使用して実施した。動物チャンバにある中央の12のポ
ートのみを使用し、動物チャンバのエーロゾル分配マニ
ホールドの端部ポートは封止した。このようにチャンバ
を改良すると、ネブライザーによって供給される空気
は、暴露の間に10匹のハムスターを維持するのに適当と
なった。暴露チャンバ内のエーロゾル濃度を測定するた
めに、動物ポートの１つと排気ラインとからフィルター
サンプルを取った。残りの使用可能な動物ポートからエ
ーロゾルをサンプリングし、QCM（石英結晶モニター）
カスケードインパクター（California Instruments,In
c.,Sierra Madre,CA）を用いて粒径分布を暴露の間ず
っと定期的に測定した。このカスケートインパクターは
240m／分しか取り込まず、暴露チャンバ内の気流パタ
ーンを乱すことなくエーロゾルの粒径分布を測定し得
る。
動物暴露実験を行なう前に、Ultraventネブライザー
またはAcorn IIネブライザー（いずれもジェット型）の
いずれかを使用し、20mg/mアルブミン溶液から生成さ
れたエーロゾルの濃度及び粒径分布を暴露チャンバ内で
測定した。表１は、チャンバ内の２つの箇所（ノーズ及
び出口）で測定したエーロゾルの粒径分布及び平均アル
ブミン濃度を示す。UltraventはAcorn IIよりもはるか
に小さい粒径のエーロゾルを生成したが、Acorn IIはよ
り濃縮されたエーロゾルを生成した。最初の5mが放出
されてエーロゾル生成が衰えるまで（操作空気流速に従
ってAcorn IIにおいては10または15分間、Ultraventに
おいては20分間）操作したとき、２つのネブライザーは
おおよそ等量のタンパク質を動物に送達した。
ネブライザーからの吸入暴露の間にエーロゾルによっ
てハムスターに分配されたＧ−CSFの推定量は、式： Ｄ＝ηVCΔｔ で決定される。但し、Ｄは吸入量であり、ηは沈積係数
（fractional deposition）であり、Ｖは通気流速であ
り、Ｃはエーロゾル濃度であり、Δｔは操作時間であ
る。エーロゾル濃度測定値（Ｃ）及びネブライザー操作
時間（Δｔ）を、成熟ハムスターにおける安静時通気流
速（Ｖ）30m／分、沈積係数（η）0.5と合わせて使う
ことにより、ネブライザー用溶液のＧ−CSF濃度5mg/m
〜10mg/mで、吸入量は100μg/kg（例えば100gのハム
スターにおいては10μｇ）となることが判った。これ
は、肺内送達によって最高の好中球応答を生み出すと推
定された量であった。
Ｇ−CSFのハムスターへのエーロゾル投与 エーロゾル暴露を行なうのに使用する溶液を、1mg/m
の非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートを含む無菌蒸留水中で凍結乾燥rhG−C
SFを再構成することにより調製した。暴露エーロゾルを
生成するためにネブライザーで使用する溶液を、Ｇ−CS
Fを濃度１〜15mg/mで用いて調製した。
各々が10匹のハムスターからなるグループ（成熟雄ゴ
ールデンシリアン）を、rhG−CSFを含むエーロゾルに暴
露した。ハムスターを閉込め用の試験管内に入れ、約５
分間順応させた。次いで試験管を暴露チャンバ内に挿入
し、エーロゾル暴露を開始した。暴露後、ハムスターを
ケージに戻し、餌及び水を自由にとらせた。暴露の24時
間後に血液試料を採取し、皮下注射後の血液試料を評価
するのに使用したのと同じ手順で血中好中球濃度を測定
した。
各暴露の間に、エーロゾル濃度及び粒径分布を測定し
た。ネブライザー溶液中の種々の濃度のＧ−CSFを使用
することにより、Ｇ−CSF投与量を暴露ごとに変化させ
た。
Ｇ−CSFを含むエーロゾルに暴露したハムスターは、
未処置の被検動物及び水と界面活性剤（ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート）のみを含むエーロゾル
に暴露した被検動物と比較すると、好中球濃度が上昇し
ていることが判った。図２は、グラフ中に記載した濃度
のrhG−CSFネブライザー用溶液から生成されたエーロゾ
ルに暴露された被検動物において、好中球数の増加が認
められたことを示している。グラフから判るように、Ｇ
−CSFエーロゾル暴露から得られる循環好中球レベル
は、1mg/mの低いＧ−CSF濃度を用いてさえ（Ultraven
tネブライザー使用）、Ｇ−CSFを含まないエーロゾルに
暴露したグループよりも有意に高かった（ｐ＜0.05）。
対照に対する好中球レベルの増加の統計的危険率は、他
の全てのグループにおいてｐ＜0.001であった。血中好
中球レベルの増加は、ネブライザー溶液中のＧ−CSF濃
度の増加と濃度5mg/mまで相関した。より濃度の高い
Ｇ−CSFネブライザー溶液を用いると、50μg/kg以上の
量を皮下注射して得られる最大値にほぼ等しい血液１μ
当たり好中球数15,000の最高応答が認められた。より
濃度の低いＧ−CSF溶液、例えば5mg/mの溶液を使用し
た２つのネブライザーによって得られる好中球応答には
ほとんど差はなかった。5mg/m以上のＧ−CSF濃度にお
いては、Acorn IIネブライザーはUltraventよりも高い
好中球応答の増加を与えた。
界面活性剤を含まない5mg/m G−CSF溶液から生成さ
れるエーロゾルへの吸入暴露によって引き出されるハム
スターにおける好中球応答（9,910±960好中球／μ）
は、界面活性剤を含む皮下注射50μg/kg（10,935±1,39
0好中球／μ）または界面活性剤を含まない溶液から
調製した皮下注射50μg/kg（10,270±430好中球／μ
）を用いて得られる結果と有意な差はなかった。これ
らの値は、エーロゾル試験においては10匹の被検動物、
または注射においては５匹の被検動物の平均及び標準誤
差として記録したものである。この実験から、界面活性
剤は、Ｇ−CSF用の水性エーロゾル製剤の必須成分では
ないと結論される。
ハムスター肺におけるＧ−CSFエーロゾルの沈積係数 治療量のＧ−CSFが肺を介して効率的且つ経済的に送
達され得るか確認するために、暴露の間に被検動物に送
達された量を推定した。送達または沈積量は、被検動物
が吸入した薬剤の量と、エーロゾル粒子が肺内に沈積す
る効率（沈積係数）との積で表される。後者は、エーロ
ゾル暴露後のハムスターの肺から回収されたＧ−CSFの
量を測定することにより決定した。
肺内に沈積したＧ−CSFは、Acorn IIネブライザーに
よって生成されたエーロゾルに暴露した各々４匹ずつの
２グループの被検動物において測定した。エーロゾル暴
露の直後に、４匹のハムスターの肺全部を摘出し、3m
の冷たい緩衝生理食塩水を含むガラス製組織粉砕機に入
れ、ホモジナイズした。ホモジネートを２回遠心し、最
終上清を透明な試験管に移し、ラジオイムノアッセイ
（Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA）を使用してＧ−CSF
をアッセイした。この手順を使用した対照実験におい
て、既知量のＧ−CSFが打ち込まれた肺ホモジネート試
料からはＧ−CSFの75％が回収され得ると判断された。
エーロゾル暴露後の肺内のＧ−CSFの全ての測定値を、
肺組織からのこのＧ−CSF回収率（fractional recover
y）に対して補正した。
5mg/mタンパク質溶液から生成されるエーロゾルに1
1分間暴露した動物グループにおいては、平均3.1±0.3
μｇのＧ−CSFが肺内に沈積され、20mg/m溶液から生
成されるエーロゾルに11分間暴露した動物グループにお
いては、平均20.0±4.0μｇのＧ−CSFが沈積した。暴露
の間に測定されたエーロゾル中のＧ−CSF濃度及び安静
時通気流速（30m／分）を基にすると、5mg/mグルー
プの被検動物は22μｇのＧ−CSF（68μg/×0.030／
分×11分）を吸入し、20mg/mグループは暴露時間内に
69μｇのＧ−CSF（208μg/×0.030／分×11分）を
吸入した。Ｇ−CSF吸入量と肺からの回収量とを用い
て、肺内の沈積効率（沈積係数×100）は、5mg/mグル
ープにおいては14％、20mg/mグループにおいては29％
であると推算された。
好中球濃度の増加をエーロゾル投与量と相関させるた
め、エーロゾル暴露後の肺内で測定されるＧ−CSFから
決定された沈積係数を使用して、エーロゾルによって投
与されたＧ−CSF量を推定した。
表２は、ネブライザー溶液中の種々の濃度のＧ−CSF
を使用するエーロゾル暴露において推定された吸入量及
び沈積量を示している。Ｇ−CSFエーロゾル濃度は、暴
露の間に回収されたフィルター試料の重量を測定し、そ
の重量を、溶液中のＧ−CSFに対する界面活性剤（1mg/m
）の割合に対して補正した。吸入量はエーロゾル濃
度、安静時通気流速（30m／分）及び暴露時間（Acorn
IIにおいては11分間、Ultraventにおいては20分間）か
ら計算した。沈積量は、吸入量及び沈積係数測定値（0.
29）から計算した。
図３は、先に計算した投与レベルでのＧ−CSFの皮下
投与及びエーロゾル投与後の好中球応答を示す。エーロ
ゾルを用いて得られた好中球応答を皮下注射によって得
られたものと比較すると、１〜100μg/kgの治療上重要
な投与量範囲において、沈積量は注射におおよそ等しい
ことが判る。
以上、本発明を特にエーロゾル溶液及びネブライザー
の使用に関して説明したが、生物学的物質を肺内送達す
るのに適した任意の慣用手段を使用して本発明に従って
Ｇ−CSFを投与し得ることが理解される。実際、投与量
計量吸入器もしくは粉末吸入器または他の装置が好まし
かったり、特定の要求に最も良く適合する場合もある。
上記説明は、これらの装置の幾つかの使用についての範
例である。他の適用も当業者の能力内にある。従って本
発明は、上述の特定の実施態様のみの適用によって実施
することに制限されるとみなさるべきではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウインタース，マーク・エイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 94041、マウンテン・ビユー、テイキー タ・アベニユー・700 (72)発明者 ピツト，コーリン・ジイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・ 91361、サウザンド・オークス、リーワ ード・サークル・2379 (56)参考文献 特表 昭63−502342（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500270（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−500636（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−507090（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/72 A61P 31/00 A61P 37/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血中の好中球レベルを高めるのに十分な量
    のＧ−CSFをその必要がある哺乳動物の呼吸中に該哺乳
    動物の口腔内に導くことによって哺乳動物に肺内投与す
    るためのＧ−CSF製剤。
  2. 【請求項２】請求項１に記載のＧ−CSF製剤が医薬的に
    不活性の担体中に含まれた医薬組成物。
  3. 【請求項３】水性媒質中の溶液または非水性媒質中の懸
    濁液の形態である請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】乾燥粉末の形態である請求項２に記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】Ｇ−CSFが10ミクロンより小さい粒径を有
    する請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】Ｇ−CSFが１〜５ミクロンの粒径を有する
    請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】Ｇ−CSFがヒトＧ−CSFである請求項１に記
    載のＧ−CSF製剤。
  8. 【請求項８】ヒトＧ−CSFが組換えヒトＧ−CSFである請
    求項７に記載のＧ−CSF製剤。
  9. 【請求項９】前記組換えヒトＧ−CSFが、形質転換され
    た真核または原核宿主細胞中での発現産物である請求項
    ８に記載のＧ−CSF製剤。
  10. 【請求項１０】前記宿主細胞が原核細胞である請求項９
    に記載のＧ−CSF製剤。
  11. 【請求項１１】前記宿主細胞がE.coliである請求項10に
    記載のＧ−CSF製剤。
  12. 【請求項１２】肺内投与に適しており且つ哺乳動物の肺
    内に沈積し得る機械装置から分配するのに適した請求項
    １のＧ−CSF製剤。
  13. 【請求項１３】前記装置が、ネブライザー、投与量計量
    吸入器または粉末吸入器である請求項12に記載のＧ−CS
    F製剤。
  14. 【請求項１４】前記装置がジェット型ネブライザーであ
    る請求項13に記載のＧ−CSF製剤。
  15. 【請求項１５】前記装置が超音波ネブライザーである請
    求項13に記載のＧ−CSF製剤。
  16. 【請求項１６】前記哺乳動物がヒトである請求項１に記
    載のＧ−CSF製剤。
  17. 【請求項１７】前記投与が血液１μｌ当たり好中球が10
    00を超える血中好中球レベルをもたらす請求項16に記載
    のＧ−CSF製剤。
  18. 【請求項１８】前記投与が、血液１μｌ当たり好中球が
    約5000〜6000の血中好中球レベルをもたらす請求項16に
    記載のＧ−CSF製剤。
  19. 【請求項１９】好中球減少症を治療するために使用され
    る請求項１に記載のＧ−CSF製剤。
  20. 【請求項２０】感染を治療するために使用される請求項
    １に記載のＧ−CSF製剤。
  21. 【請求項２１】感染を予防するために使用される請求項
    １に記載のＧ−CSF製剤。
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