CN113956325A - Fap激活的治疗剂以及其相关用途 - Google Patents

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H.赖
D.G.桑福德
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Abstract

公开了被成纤维细胞激活蛋白(FAP)选择性地切割和激活的细胞毒性蒽环霉素(例如多柔比星)和其它治疗剂的前药。所述前药用于将细胞毒性和其它制剂靶向递送到表达FAP的组织，包括癌症(例如，实体肿瘤)。也提供了包含所述前药的医药化合物，以及使用所述前药治疗特征在于FAP上调的病症(例如，癌症、纤维变性、和炎症)的方法。

Description

FAP激活的治疗剂以及其相关用途
本申请是原案申请日为2015年6月15日、申请号为201580043350.9(国际申请号为PCT/US2015/035798)、发明名称为“FAP激活的治疗剂以及其相关用途”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2014年9月16日提交的美国临时专利申请号62/051,033，和2014年6月13日提交的美国临时专利申请号62/011,989的权益。
背景技术
癌症的特征是在没有外部信号的正常调节下的细胞增殖，以及转移并侵入其它组织的潜能。多年来，化疗是多种癌症的主要治疗。传统化疗实质上通过毒化快速分裂的细胞起作用。因此，其对癌细胞本身具有相对低的选择性，出现了掉发、腹泻和其它形式的肠胃不适、以及骨髓抑制的常见副作用。这些偏离目标的副作用常会限制剂量，且一般对疗效造成约束。
例如，多柔比星(也称为羟基柔红霉素)是一种用于癌症化疗的药物。其是一种蒽环类抗生素，与天然产物柔红霉素密切相关。类似于所有蒽环类，其通过插入DNA起作用，存在危及生命的心脏损伤的最严重的副作用。多柔比星常用于治疗大范围的癌症，包括血液恶性肿瘤、多种癌、和软组织肉瘤。
抗癌治疗如果选择性地靶向于癌细胞将会被极大地改善。已提出并发展了多种方法以实现癌症治疗剂的选择性靶向的目的。例如，将细胞毒性剂连接至单克隆抗体及能够特异地结合到某些肿瘤抗原的其抗原特异性片段。
叶酸靶向的脂质体多柔比星(FTL-Dox)的作用在叶酸受体(FR)-体外过表达肿瘤，尤其在KB人癌细胞中被充分表征。Riviere等人《药物靶向杂志(J Drug Targeting)》19(1):14-24(2011)研究了静脉内注射到患有KB肿瘤的小鼠中的FTL-Dox的抗肿瘤活性。向小鼠施用游离Dox、非靶向的聚乙二醇化脂质体Dox(PL-Dox)、或FTL-Dox的单静脉内注射。FTL和PL类似地累积在肿瘤组织中，但是FTL的循环清除率更快。与接受PL-Dox(20mg/kg)的小鼠相比，利用FTL-Dox(20mg/kg)治疗的小鼠表现出更大的肿瘤生长抑制，以及几乎50％的寿命增加。Riviere等人总结出虽然全身施用的FTL具有提高抗癌药物体内递送的潜能，但是如果实现肿瘤靶向的好处，则其通过表达FR的正常组织的去除必须被阻断。
膜结合的蛋白酶目前作为肿瘤发生、血管生成、和转移的关键介质出现。成纤维细胞激活蛋白α(FAPα，或简单地FAP；EC 3.4.21.-)(也称为分离酶或170kDa黑素瘤膜结合明胶酶)是一种属于丝氨酸蛋白酶家族的同二聚体整合膜蛋白。Scanlan等人(1994)，《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》91:5657-61；和WO 97/34927(以引用的方式并入)。
正常成人组织一般不能表达可检测量的FAP。反之，FAP在上皮癌的反应性基质成纤维细胞、治愈伤口的肉芽组织、以及骨和软组织肉瘤的恶性细胞中表达。FAP被认为涉及在发育、组织修复、和上皮癌发生期间成纤维细胞生长或上皮-间质相互作用的控制。明显地，大多数常见类型的上皮癌(包括90百分比以上的乳腺、非小细胞肺癌、和结肠直肠癌)含有表达FAP的基质成纤维细胞。Scanlan等人《美国国家科学院院刊》91:5657-61(1994)。因为在成人中，其表达限于病理位点(包括癌症、纤维变性、关节炎、创伤、和炎症)，所以FAP可提供对治疗剂的靶特异性。
Firestone等人的美国专利号6,613,879(以引用的方式并入)公开了能够通过人FAP的催化作用被转换成细胞毒性或细胞抑制药物的前药。前药包括被FAP识别的切割位点。
PCT公布WO 2013/033396(以引用的方式并入)公开了蛋白酶体抑制剂的FAP激活的前药，其中蛋白酶体抑制剂连接到FAP底物，使得当蛋白酶体抑制剂因FAP切割而从前药释放时，蛋白酶体抑制剂以500nM或更少的Ki抑制蛋白酶体的蛋白水解活性。
发明内容
本发明大体上涉及多种制剂的前药，该前药被成纤维细胞激活蛋白(FAP)选择性地切割以释放制剂。本发明的一个方面涉及治疗剂(例如细胞毒性和细胞抑制化合物)的前药，其被成纤维细胞激活蛋白(FAP)选择性地切割和激活。本发明的另一个方面涉及显像剂的前药，其被FAP选择性地切割以释放功能性显像剂从而累积在FAP激活的附近。
在某些实施例中，本发明提供用于制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的FAP底物。在FAP底物被FAP切割时，前药以其活性形式或以易代谢成其活性形式的形式释放制剂。
在某些实施例中，本发明提供一种用于制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的FAP底物，其中所述制剂是药物。在FAP底物被FAP切割时，前药以其活性形式或以易代谢成其活性形式的形式释放制剂。前药具有制剂的活性形式的少于50％的治疗活性，以及更优选地少于60％、70％、80％、90％、95％、或甚至98％。FAP底物具有比脯氨酰基内肽酶(EC3.4.21.26；PREP)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km；以及甚至更优选地高至少100倍、1000倍、5000倍、或甚至10,000倍的kcat/Km。在某些实施例中，前药的特征可进一步在于以下特征中的一个或多个：
·前药具有比单独制剂的治疗指数高至少2倍的治疗指数，以及更优选地高至少5、10、50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍；
·当基于等效剂量比较时，相对于单独施用制剂，更大百分比的活性制剂位于靶组织(即，表达FAP的组织)中，即，对于前药相对于单独制剂的等效剂量，位于靶组织相对于位于其它组织(例如血液、肝或心脏)的活性制剂的比例高至少2倍，以及优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的最大耐受剂量比单独制剂的最大耐受剂量高至少2倍，以及甚至更优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的细胞渗透性比单独制剂的细胞渗透性小至少50％，以及甚至更优选地小至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或甚至99.9％；及/或
·前药的循环半衰期比单独制剂的循环半衰期长至少25％，以及甚至更优选地长至少50％、75％、100％、150％、200％、500％、750％、或甚至1000％。
在某些实施例中，药物制剂包含游离胺，FAP底物可通过与FAP底物部分的C-末端羰基的共价键直接偶合到游离胺，以在两个部分之间产生酰胺键；或自我牺牲型连接物可在FAP底物与制剂部分之间以桥偶合到游离胺。
在其它实施例中，制剂部分包含除了自我牺牲型连接物可偶合的胺，或可另外与FAP底物的C-末端羰基形成键(其所得共价键可被FAP切割)的胺以外的官能团。
在某些实施例中，FAP底物具有比至少一种哺乳动物“DPP IV活性-和/或结构-同系物”(DASH)酶(例如DPP-2、DPP-4、DPP-7、DPP-8、和/或DPP-9)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km，以及甚至更优选地高至少50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍。
在某些实施例中，本发明提供一种用于活性药物制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到药物制剂的FAP底物。在FAP底物被FAP切割时，药物制剂以其活性形式或以易代谢成其活性形式的形式释放。前药具有药物制剂的活性形式的少于50％的治疗活性，以及更优选地少于60％、70％、80％、90％、95％、或甚至98％。FAP底物具有比脯氨酰基内肽酶(EC 3.4.21.26；PREP)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km，以及甚至更优选地高至少100倍、1000倍、5000倍、或甚至10,000倍的kcat/Km。在某些实施例中，前药的特征可进一步在于以下特征中的一个或多个：
·前药具有比制剂的治疗指数高至少2倍的治疗指数，以及更优选地高至少5、10、50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍；
·当基于等效剂量比较时，相对于单独施用制剂，更大百分比的活性药物制剂位于靶组织(即，表达FAP的组织)中，即，对于前药相对于单独制剂的等效剂量，位于靶组织相对于位于其它组织(例如血液、肝或心脏)的活性药物制剂的比例高至少2倍，以及优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的最大耐受剂量比单独制剂的最大耐受剂量高至少2倍，以及甚至更优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的细胞渗透性比制剂的细胞渗透性小至少50％，以及甚至更优选地小至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或甚至99.9％；及/或
·前药的循环半衰期比单独制剂的循环半衰期长至少25％，以及甚至更优选地长至少50％、75％、100％、150％、200％、500％、750％、或甚至1000％。
在某些实施例中，药物制剂包含游离胺，FAP底物可通过与FAP底物部分的C-末端羰基的共价键直接偶合到游离胺，以在两个部分之间产生酰胺键；或自我牺牲型连接物可在FAP底物与药物制剂部分之间以桥偶合到游离胺。
在其它实施例中，药物制剂部分包含除了自我牺牲型连接物可偶合的胺，或可另外与FAP底物的C-末端羰基形成键(其所得共价键可被FAP切割)的胺以外的官能团。
在某些实施例中，FAP底物具有比至少一种其它哺乳动物“DPP IV活性-和/或结构-同系物”(DASH)酶(例如DPP-2、DPP-4、DPP-7、DPP-8、和/或DPP-9)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km，以及甚至更优选地高至少50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍。
在某些实施例中，FAP底物是寡肽。在某些实施例中，寡肽包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的C-末端脯氨酸。优选地，键是可被FAP的蛋白水解活性切割的键，例如酰胺键。优选地，连接物导致FAP的P1'特异性(即，被FAP识别为P1'残基)。在某些实施例中，寡肽包含N-末端阻断基团。
在某些实施例中，前药包括自我牺牲型连接物，例如杂环自我牺牲型部分。示例性自我牺牲型连接物包括His-Ala、对-氨基苄氧基羰基(PABC)、和2,4-二-(羟甲基)苯胺。
在某些实施例中，制剂是抗癌剂。
在某些实施例中，制剂不是肽或肽基部分。
在某些实施例中，制剂不是蛋白酶体抑制剂。
在某些实施例中，本发明提供一种用于制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的FAP底物，其中所述制剂是细胞毒性或细胞溶解药物。在FAP底物被FAP切割时，细胞毒性或细胞溶解制剂以其活性形式或以易代谢成其活性形式的形式释放。前药具有单独细胞毒性或细胞溶解制剂的活性形式的少于50％的治疗活性，以及更优选地少于60％、70％、80％、90％、95％、或甚至98％。FAP底物具有比脯氨酰基内肽酶(EC 3.4.21.26；PREP)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km，以及甚至更优选地高至少100倍、1000倍、5000倍、或甚至10,000倍的kcat/Km。在某些实施例中，前药的特征可进一步在于以下特征中的一个或多个：
·前药具有相对于单独制剂的小于50％的针对肿瘤细胞的细胞毒性或细胞溶解活性，以及甚至更优选地少至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％、或甚至99.99％的细胞毒性或细胞溶解活性；
·前药具有比单独制剂的治疗指数高至少2倍的治疗肿瘤的治疗指数，以及更优选地高至少5、10、50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍；
·当基于等效剂量比较时，相对于单独施用制剂，更大百分比的制剂位于靶组织(即，表达FAP的组织)中，即，对于前药相对于单独制剂的等效剂量，位于靶组织相对于位于其它组织(例如血液、肝或心脏)的活性制剂的比例高至少2倍，以及优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的最大耐受剂量比单独制剂的最大耐受剂量高至少2倍，以及甚至更优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的细胞渗透性比单独制剂的细胞渗透性小至少50％，以及甚至更优选地小至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或甚至99.9％；及/或
·前药的循环半衰期比单独制剂的循环半衰期长至少25％，以及甚至更优选地长至少50％、75％、100％、150％、200％、500％、750％、或甚至1000％。
在某些实施例中，本发明提供一种用于细胞毒性或细胞溶解制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到药物制剂的FAP底物。在FAP底物被FAP切割时，细胞毒性或细胞溶解制剂以其活性形式或以易代谢成其活性形式的形式释放。前药具有细胞毒性或细胞溶解制剂的活性形式的少于50％的治疗活性，以及更优选地少于60％、70％、80％、90％、95％、或甚至98％。FAP底物具有比脯氨酰基内肽酶(EC 3.4.21.26；PREP)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km，以及甚至更优选地高至少100倍、1000倍、5000倍、或甚至10,000倍的kcat/Km。在某些实施例中，前药的特征可进一步在于以下特征中的一个或多个：
·前药具有相对于制剂的小于50％的针对肿瘤细胞的细胞毒性或细胞溶解活性，以及甚至更优选地少至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％、或甚至99.99％的细胞毒性或细胞溶解活性；
·前药具有比制剂的治疗指数高至少2倍的治疗指数，以及更优选地高至少5、10、50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍；
·当基于等效剂量比较时，相对于单独施用制剂，更大百分比的活性药物制剂位于靶组织(即，表达FAP的组织)中，即，对于前药相对于单独制剂的等效剂量，位于靶组织相对于位于其它组织(例如血液、肝或心脏)的活性药物制剂的比例高至少2倍，以及优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的最大耐受剂量比单独制剂的最大耐受剂量高至少2倍，以及甚至更优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的细胞渗透性比单独制剂的细胞渗透性小至少50％，以及甚至更优选地小至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或甚至99.9％；及/或
·前药的循环半衰期比单独制剂的循环半衰期长至少25％，以及甚至更优选地长至少50％、75％、100％、150％、200％、500％、750％、或甚至1000％。
为了进一步说明，制剂可选自包含以下的群组：蒽环霉素、长春花药物(例如，长春花生物碱，比如长春新碱、长春花碱、和依托泊苷)、丝裂霉素、博来霉素、叶酸衍生物(例如氨基蝶呤、氨甲喋呤和二氯甲氨蝶呤)、细胞毒性核苷类似物(例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞苷、氟尿苷、叠氮胸苷、阿巴卡韦、和氟达拉滨)、蝶啶家族的药物、烯二炔类、鬼臼毒素、抗雄激素(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、和醋酸环丙孕酮)、抗叶酸剂(例如，氨甲喋呤)、拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑替康和依立替康)、烷化剂(例如，环磷酰胺、顺铂、卡铂、和异环磷酰胺)，包括氮芥烷化剂，例如美法仑、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他赛)、萘酰亚胺(例如氨萘非特)、替拉扎明(SR-4233)、和用作靶向辐射致敏剂的化合物(例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、拓扑异构酶抑制剂、和顺铂)。
在一个实施例中，前药可由以下通式表示
Figure BDA0003256608780000071
或其医药上可接受的盐，其中：
R1表示(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(例如，叔丁氧基)、(C1-C10)烷基-C(O)-(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基、芳基、芳基(C1-C10)烷基、杂芳基、或杂芳基(C1-C10)烷基，其中任意R1任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)；或-C(＝X)R1表示N-末端阻断的α氨基酸残基以及X是O；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
R3表示H或(C1-C6)烷基；
R4不存在或表示一个、两个或三个取代基，每个独立地选自由以下组成的群组：(C1-C6)烷基、-OH、-NH2、和卤素；
X表示O或S；
Cyt’单独地或与–L-NH组合表示少了一个氢原子的细胞毒性化合物或细胞抑制化合物；以及
L表示4至8元环或作为细胞毒性化合物或细胞抑制化合物的一部分的大型疏水性基团并被FAP识别为P'1残基；或L是在FAP切割后代谢以释放Cyt’的自我牺牲型连接物，
其中前药被FAP+基质细胞选择性地转换成细胞毒性化合物或细胞抑制化合物。
在某些实施例中，前药被FAP+基质细胞选择性地体内转换成细胞毒性化合物或细胞抑制化合物。
在某些优选的实施例中，前药可由以下通式表示
Figure BDA0003256608780000072
或其医药上可接受的盐，其中：
R1表示杂芳基多环部分；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
Cyt’单独地或与–L-NH组合表示少了一个氢原子的细胞毒性化合物或细胞抑制化合物；以及
L表示4至8元环或作为细胞毒性化合物或细胞抑制化合物的一部分的大型疏水性基团并被FAP识别为P'1残基；或L是在FAP切割后代谢以释放Cyt’的自我牺牲型连接物，
其中前药被FAP+基质细胞选择性地转换成细胞毒性化合物或细胞抑制化合物。
在某些实施例中，前药被FAP+基质细胞选择性地体内转换成细胞毒性化合物或细胞抑制化合物。
在其它优选的实施例中，前药可由以下通式表示
Figure BDA0003256608780000081
或其医药上可接受的盐，其中：
R1表示杂芳基部分；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
Cyt’单独地或与–L-NH组合表示少了一个氢原子的细胞毒性化合物或细胞抑制化合物；以及
L表示4至8元环或作为细胞毒性化合物或细胞抑制化合物的一部分的大型疏水性基团并被FAP识别为P'1残基；或L是在FAP切割后代谢以释放Cyt’的自我牺牲型连接物，
其中前药被FAP+基质细胞选择性地转换成细胞毒性化合物或细胞抑制化合物。
在某些实施例中，前药被FAP+基质细胞选择性地体内转换成细胞毒性化合物或细胞抑制化合物。
在某些实施例中，本发明提供细胞毒性蒽环霉素(例如多柔比星)和被FAP选择性地切割和激活的其它治疗剂的前药。在某些实施例中，本发明提供细胞毒性蒽环霉素(例如多柔比星)和被与脯氨酰基内肽酶EC 3.4.21.26(PREP)相关(即，但不是被其切割和激活)的FAP选择性地切割和激活的其它治疗剂的前药。
无意受限于任何特定理论或作用机理，发明人认为文中公开的非-细胞毒性、非-细胞抑制前药被FAP原位切割以释放前体细胞毒性或细胞抑制化合物，其然后自发转换成细胞毒性或细胞抑制化合物，从而实现向细胞毒性或细胞抑制化合物的表达FAP的细胞的靶向递送。
本发明的一个方面是由式I表示的前药
Figure BDA0003256608780000091
或其医药上可接受的盐，其中：
R1表示(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(例如，叔丁氧基)、(C1-C10)烷基-C(O)-(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基、芳基、芳基(C1-C10)烷基、杂芳基、或杂芳基(C1-C10)烷基，其中任意R1任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
R3表示H或(C1-C6)烷基；
R4不存在或表示(C1-C6)烷基、-OH、-NH2、和卤素；
X表示O或S；
L表示键，或-N(H)-L-表示自我牺牲型连接物；以及
Cyt’表示细胞毒性化合物或细胞抑制化合物的残基。
本发明的一个方面是一种医药组合物，其包含本发明的前药，或其医药上可接受的盐；以及医药上可接受的载剂。
本发明的一个方面是一种治疗特征在于成纤维细胞激活蛋白(FAP)上调的病症的方法，其包含向需要其的受试者施用治疗有效量的本发明的前药，或其医药上可接受的盐。
在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症选自由以下组成的群组：癌症(例如，实体肿瘤)、纤维变性、和炎症。
本发明的一个方面是一种治疗癌症的方法，其包含向需要其的受试者施用治疗有效量的本发明的前药，或其医药上可接受的盐。
附图说明
图1描述3099DOX及其因FAP的激活。
图2是描述3099DOX被FAP和PREP激活的体外酶动力学的图。
图3是描述多柔比星前药上重组FAP活性的速率的图。GP-DOX指z-GP-DOX。
图4是描述3099DOX被FAP激活的特异性的条形图。
图5是描述小鼠血浆中3099DOX和z-GP-DOX的体外激活的图。
图6是描述正常小鼠肌肉溶胞物中3099DOX的体外稳定性的图。显示了z-GP-DOX的数据用于对比。所显示数据是在37℃下消化12h后。
图7是描述正常小鼠在通过静脉注射单次施用20mg/kg 3099DOX后3099DOX(“前药”)和多柔比星(“弹头”)的药物动力学的图。
图8是描述在注射20mg/kg 3099DOX(三角形)或8mg/kg多柔比星(圆形)后体内血浆多柔比星(DOX)浓度的图。mpk，mg/kg。
图9是描述在实例中所述的HEK-FAP肿瘤模型研究中所用的小鼠中多柔比星(DOX；“弹头”)和3099DOX(“前药”)的体内组织分布的图。在静脉给药6mg/kg3099DOX后1小时，得到样品。
图10是描述在实例中所述的HEK-FAP肿瘤模型研究中体内肿瘤生长的图。***，p<0.05，相对于媒剂；ns，不显著，相对于媒剂；mpk，mg/kg。
图11是描述在实例中所述的HEK-FAP肿瘤模型研究中存活率的图；mpk，mg/kg。
图12显示了吉西他滨前药的结构，和显示了与PREP相比，吉西他滨前药被FAP选择性地激活的图。
图13显示了两种Akt抑制剂前药的结构，和显示了与PREP相比，Akt抑制剂前药被FAP选择性地激活的图。
图14显示了多柔比星前药5057DOX的结构，和显示了与PREP相比，多柔比星前药被FAP选择性地激活的图。
图15显示了两种FAP激活的Akt抑制剂，样式化ARI-5173(图15A)和ARI-5174(图15B)的结构。两种前药看起来被HEK-mFAP细胞表达的FAP激活。添加FAP抑制剂5057阻断此激活。
图16是描述ARI-5173(图16A)和ARI-5174(图16B)的FAP激活的动力学的一对图。
图17A是描述小鼠肝转移中FAP活性的图。
图17B是描述小鼠肝转移中FAP活性的图。
图18A是描述3099DOX的激活动力学的图。
图18B是描述5057DOX的激活动力学的图。
图19是描述血浆FAP活性被3099DOX和5057DOX抑制的药物动力学的图。圆形，20mg/kg 3099DOX；方形，80mg/kg 3099DOX；三角形，20mg/kg 5057DOX；倒三角形，80mg/kg5057DOX。
图20A是描述在利用指定剂量的5057DOX或3099DOX治疗的正常小鼠中前药的血浆药物动力学的图；mpk，mg/kg。
图20B是描述在利用指定剂量的5057DOX或3099DOX治疗的正常小鼠中“弹头”的血浆药物动力学的图；mpk，mg/kg。
图21是描述在静脉注射2mg/kg 5057DOX后的指定时间处的患有肿瘤的HEK-FAP小鼠中5057DOX和“弹头”的组织分布的四个图。虚线表示从正常小鼠的药物动力学研究得到的5057DOX或“弹头”的近似血浆浓度。
图22是描述在HEK-FAP小鼠中9mg/kg 5057DOX相对于媒剂的效力的图，其中不包括接种(即，开始治疗)后第33天具有>200mm3的肿瘤的动物。
图23是描述9mg/kg 5057DOX(方形)相对于媒剂的效力以及9mg/kg 3099DOX(倒三角形)相对于媒剂HEK-FAP小鼠的效力的图，其中不包括接种(即，开始治疗)后第33天具有>200mm3的肿瘤的动物。
具体实施方式
成纤维细胞激活蛋白(FAP)是一种属于二肽基肽酶(DPP-IV)样亚家族的脯氨酰基后切割丝氨酸蛋白酶。FAP和脯氨酰基寡肽酶(PREP；EC 3.4.21.26)是可在内部脯氨酸残基的C-末端侧切割的唯一已知的哺乳动物蛋白酶。FAP的P4-P1切割特异性需要P1处的脯氨酸，和P2处的甘氨酸或D-氨基酸，优选P3处的不带电的小氨基酸，并容忍P4处的大多数氨基酸。PREP不同于FAP，在组成上普遍表达。
本发明利用FAP的酶活性和特异性，和自我牺牲型连接物的性质，以提供能够将细胞毒性或细胞抑制化合物靶向递送到表达FAP的细胞(例如，上皮癌的反应性基质成纤维细胞、治愈伤口的肉芽组织、以及骨和软组织肉瘤的恶性细胞)的非细胞毒性、非细胞抑制前药。
本发明的一个方面是一种用于制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的FAP底物，其中所述制剂是药物；在FAP底物被FAP切割时，前药以其活性形式或以易代谢成其活性形式的形式释放制剂；前药具有制剂的活性形式的少于50％的治疗活性；以及FAP底物具有比脯氨酰基内肽酶(EC3.4.21.26；PREP)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km。
在某些实施例中，前药的特征可进一步在于以下特征中的一个或多个：
·前药具有比单独制剂的治疗指数高至少2倍的治疗指数，以及更优选地高至少5、10、50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍；
·当基于等效剂量比较时，相对于单独施用制剂，更大百分比的活性制剂位于靶组织(即，表达FAP的组织)中，即，对于前药相对于单独制剂的等效剂量，位于靶组织相对于位于其它组织(例如血液、肝或心脏)的活性制剂的比例高至少2倍，以及优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的最大耐受剂量比单独制剂的最大耐受剂量高至少2倍，以及甚至更优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的细胞渗透性比单独制剂的细胞渗透性小至少50％，以及甚至更优选地小至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或甚至99.9％；及/或
·前药的循环半衰期比单独制剂的循环半衰期长至少25％，以及甚至更优选地长至少50％、75％、100％、150％、200％、500％、750％、或甚至1000％。
本发明的一个方面是一种用于制剂的成纤维细胞激活蛋白(FAP)依赖性释放的前药，其包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的FAP底物，其中所述制剂是细胞毒性或细胞溶解药物；在FAP底物被FAP切割时，前药释放细胞毒性或细胞溶解制剂；FAP底物具有比脯氨酰基内肽酶(EC 3.4.21.26；PREP)切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km；以及前药的特征可进一步在于以下特征中的一个或多个：
·前药具有相对于单独制剂的小于50％的针对肿瘤细胞的细胞毒性或细胞溶解活性，以及甚至更优选地少至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％、或甚至99.99％的细胞毒性或细胞溶解活性；
·前药具有比单独制剂的治疗指数高至少2倍的治疗肿瘤的治疗指数，以及更优选地高至少5、10、50、100、250、500、1000、5000、或甚至10,000倍；
·当基于等效剂量比较时，相对于单独施用制剂，更大百分比的制剂位于靶组织(即，表达FAP的组织)中，即，对于前药相对于单独制剂的等效剂量，位于靶组织相对于位于其它组织(例如血液、肝或心脏)的活性制剂的比例高至少2倍，以及优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的最大耐受剂量比单独制剂的最大耐受剂量高至少2倍，以及甚至更优选地高至少5、10、100、或甚至1000倍；
·前药的细胞渗透性比单独制剂的细胞渗透性小至少50％，以及甚至更优选地小至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或甚至99.9％；及/或
·前药的循环半衰期比单独制剂的循环半衰期长至少25％，以及甚至更优选地长至少50％、75％、100％、150％、200％、500％、750％、或甚至1000％。
在某些实施例中，FAP底物具有比至少一种哺乳动物“DPP IV活性-和/或结构-同系物”(DASH)酶切割的kcat/Km高至少10倍的FAP切割的kcat/Km。
在某些实施例中，制剂是抗癌剂。
在某些实施例中，抗癌剂选自包含以下的群组：蒽环霉素、长春花药物、长春新碱、长春花碱、依托泊苷、丝裂霉素、博来霉素、叶酸衍生物、氨基蝶呤、氨甲喋呤、二氯甲氨蝶呤、细胞毒性核苷类似物、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞苷、蝶啶家族的药物、烯二炔类、鬼臼毒素、抗雄激素、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、抗叶酸剂、拓扑异构酶抑制剂、拓扑替康、依立替康、烷化剂、环磷酰胺、顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氮芥烷化剂、美法仑、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、萘酰亚胺、氨萘非特、替拉扎明(SR-4233)、和用作靶向辐射致敏剂的化合物。
在某些实施例中，FAP激活的前药在被FAP切割时释放细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制剂。示例性CDK抑制剂是地那西比(dinaciclib)(MK-7965、SCH 727965)、CDK1、CDK2、CDK5、和CDK9的抑制剂。在患有晚期恶性肿瘤的患者中进行地那西比和阿瑞吡坦(aprepitant)组合效果的I期试验。其它CDK抑制剂是已知的。例如，伐匹瑞朵(flavopiridol)是一种非选择性CDK抑制剂，其正进行慢性淋巴细胞白血病(CLL)的人临床试验。Senderowicz等人.《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》16(9):2986-2999(1998)。CDK抑制剂的额外实例包括AY1000394(参见拜耳知识产权GmbH的WO 2013/139734)、默克专利GmbH的WO 2014/078637中公开的化合物、P276-00、(R)-罗可嘌呤(roscovitine)(也称为seliciclib)、和阿瓦昔定(alvocidib)。
Figure BDA0003256608780000131
Figure BDA0003256608780000141
Figure BDA0003256608780000151
在某些实施例中，FAP激活的前药在被FAP切割时释放磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。一种示例性PI3K抑制剂是布帕司滨(buparlisib)，也称为BKM120，一种具有潜在抗肿瘤活性的脂类激酶的全类I磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的口服生物可利用的特异性口服抑制剂。PI3K抑制剂BKM120以ATP-竞争性方式特异地抑制PI3K/AKT激酶(或蛋白激酶B)信号传导途径中的I类PIK3，从而抑制二级信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的产生以及PI3K信号传导途径的激活。PI3K信号传导途径的激活常与肿瘤发生相关。
Figure BDA0003256608780000152
在某些实施例中，FAP激活的前药在被FAP切割时释放有丝分裂原-激活的蛋白激酶(MEK)抑制剂。一种示例性MEK抑制剂是TAK-733，一种具有潜在抗肿瘤活性的MEK1和MEK2(MEK1/2)的口服生物可利用的小分子抑制剂。MEK抑制剂TAK-733选择性地结合到MEK1/2并抑制MEK1/2的活性，阻止MEK1/2依赖性效应蛋白和转录因子的激活，此可导致生长因子介导的细胞信号传导和肿瘤细胞增殖的抑制。MEK1/2(MAP2K1/K2)是双特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，其在RAS/RAF/MEK/ERK路径的激活中起关键作用并常在多种肿瘤细胞中上调。
Figure BDA0003256608780000161
在某些实施例中，FAP激活的前药在被FAP切割时释放B-Raf激酶(BRAF)抑制剂。一种示例性BRAF抑制剂是甲磺酸达拉非尼(dabrafenib mesylate)(GSK 2118436)。
Figure BDA0003256608780000162
在某些实施例中，FAP激活的前药在被FAP切割时释放组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。一种示例性HDAC抑制剂是恩替诺特(entinostat)，也称为SNDX-275和MS-275。
Figure BDA0003256608780000163
在某些实施例中，FAP底物是寡肽。
在某些实施例中，寡肽包含通过键或自我牺牲型连接物共价地连接到制剂的C-末端脯氨酸。优选地，键是可被FAP的蛋白水解活性切割的键，例如酰胺键。优选地，连接物是导致FAP的P1'特异性(即，被FAP识别为P1'残基)的连接物。
在某些实施例中，寡肽包含N-末端阻断基团。
在某些实施例中，FAP底物通过自我牺牲型连接物共价地连接到制剂。
在某些实施例中，自我牺牲型连接物选自由His-Ala、对-氨基苄氧基羰基(PABC)、和2,4-二-(羟甲基)苯胺组成的组群。
本发明的一个方面是由式I表示的前药
Figure BDA0003256608780000171
或其医药上可接受的盐，其中：
R1表示(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(例如，叔丁氧基)、(C1-C10)烷基-C(O)-(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基、芳基、芳基(C1-C10)烷基、杂芳基、或杂芳基(C1-C10)烷基，其中任意R1任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
R3表示H或(C1-C6)烷基；
R4不存在或表示(C1-C6)烷基、-OH、-NH2、或一个或两个卤素；
X表示O或S；
L表示键，或-N(H)-L-表示自我牺牲型连接物(例如，-NH-(CH2)4-C(O)-或-NH-(CH2)3-C(O)-)；以及
Cyt’表示细胞毒性化合物的残基或细胞抑制化合物的残基。
在某些实施例汇总，Cyt’表示细胞毒性化合物的残基。细胞毒性化合物是能够杀死或损伤细胞或细胞群体的化合物。根据本发明使用的细胞毒性化合物包括抗癌剂，包括，但不限于，博来霉素、美法仑、氨甲喋呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、长春花碱、二氟核苷酸、紫杉醇、蒽环霉素、及其类似物。蒽环霉素及其类似物特定地包括，例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、放线菌素、博来霉素、普卡霉素、和丝裂霉素。在某些实施例中，Cyt’表示蒽环霉素或其类似物的残基。在某些实施例中，Cyt’表示多柔比星的残基。
在某些实施例中，Cyt’表示细胞抑制化合物的残基。细胞抑制化合物是能够抑制细胞或细胞群增殖，通常不杀死或损伤细胞或细胞群的化合物。
在某些实施例中，L表示键。
在某些实施例中，-N(H)-L-表示自我牺牲型连接物。例如，在一个实施例中，自我牺牲型连接物是-NH-(CH2)4-C(O)-。在一个实施例中，自我牺牲型连接物是-NH-(CH2)3-C(O)-。
在某些实施例中，自我牺牲型连接物是对-氨基苄氧基羰基(PABC)。
在某些实施例中，自我牺牲型连接物是2,4-二-(羟甲基)苯胺。
在某些实施例中，R1表示(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。
在某些实施例中，R1表示(C1-C10)烷氧基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。例如，在某些实施例中，R1表示甲氧基。作为另一个实例，在某些实施例中，R1表示叔丁氧基。
在某些实施例中，R1表示(C1-C10)烷基-C(O)-(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。
在某些实施例中，R1表示(C3-C8)环烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。例如，在某些实施例中，R1表示环丙基。
在某些实施例中，R1表示(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。
在某些实施例中，R1表示芳基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。例如，在某些实施例中，R1表示苯基。
在某些实施例中，R1表示芳基(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。例如，在某些实施例中，R1表示苄基。
在某些实施例中，R1表示杂芳基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。在某些实施例中，R1表示含N的杂芳基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。在某些实施例中，R1表示含O的杂芳基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。在某些实施例中，R1表示含S的杂芳基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。
在某些实施例中，R1表示杂芳基(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。在某些实施例中，R1表示含N的杂芳基(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。在某些实施例中，R1表示含O的杂芳基(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。在某些实施例中，R1表示含S的杂芳基(C1-C10)烷基，任选地被独立地选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基、和巯基(-SH)。
在某些实施例中，R1表示环状芳香族部分的基团，优选地包括5-12个环原子的单环、二环、或三环，优选地是包括例如1-4个氮原子的环状杂芳香族，甚至更优选地是包括不作为芳香族系统的一部分(即，可在环平面上延伸)的至少一对孤对电子的碱性环状杂芳香族部分，例如喹啉和异喹啉，但是也可以是含碱性和非碱性氮原子的杂芳香环，例如，咪唑或嘌呤。
在某些实施例中，R1表示喹啉基。
在某些实施例中，R1表示异喹啉基。
在某些实施例中，R2表示H。
在某些其它实施例中，R2表示(C1-C6)烷基。例如，在某些实施例中，R2表示甲基。
在某些实施例中，R3表示H。
在某些其它实施例中，R3表示(C1-C6)烷基。例如，在某些实施例中，R3表示甲基、乙基、丙基、或异丙基。在某些实施例中，R3是甲基。
在某些实施例中，R4是不存在的。
在某些其它实施例中，R4表示(C1-C6)烷基。例如，在某些实施例中，R4表示甲基。
在某些实施例中，R4表示-OH。
在某些实施例中，R4表示-NH2。
在某些实施例中，R4表示一个或两个卤素。例如，在某些实施例中，R4表示环的单F取代，或在其它实施例中的两个F取代。作为另一个实例，在某些实施例中，R4表示环的单Cl取代，或在其它实施例中的两个Cl取代。
在某些实施例中，X表示O。
在某些其它实施例中，X表示S。
在某些实施例中，细胞毒性化合物或细胞溶解化合物是蒽环霉素，以及L是键。
例如，蒽环霉素部分可由下式表示
Figure BDA0003256608780000201
其中，
Rc表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、或(C1-C6)烷酰氧基(C1-C6)烷基，特别是甲基、羟甲基、二乙氧基乙酰氧基甲基、或丁酰氧基甲基；
Rd表示氢、羟基、或(C1-C6)烷氧基，特别是甲氧基；
Re和Rf中的一个表示氢原子；另一个表示氢原子或羟基或四氢吡喃-2-基氧基(OTHP)。
例如，在多个实施例中，蒽环霉素选自由多柔比星、柔红霉素、地托比星、卡诺比星(carminorubicin)、表柔比星、依索比星、伊达比星、吡柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、放线菌素、博来霉素、普卡霉素、和丝裂霉素组成的组群。
在某些实施例中，蒽环霉素是多柔比星。
在某些实施例中，细胞毒性化合物或细胞溶解化合物是核苷类似物，L是自我牺牲型连接物。
在某些实施例中，核苷类似物选自由以下组成的群组：吉西他滨、曲沙他滨、拉米夫定、和阿糖胞苷。
在某些实施例中，核苷类似物是吉西他滨。
在某些实施例中，核苷类似物是曲沙他滨。
在某些实施例中，核苷类似物是拉米夫定。
在某些实施例中，核苷类似物是阿糖胞苷。
在某些实施例中，细胞毒性化合物或细胞溶解化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶的同工型中的一种或多种的活性的抑制剂，Akt(也称为PKB；下文中称为“Akt”)，例如被取代的二氮杂萘化合物。在本发明预期FAP激活的前药的临床中的示例性Akt抑制剂包括，但不限于：AEterna Zentari的哌立福辛(KRX-0401)；Merck的MK-2206；和GlaxoSmithKline的GSK-2141795。例如，本发明前药的Akt抑制剂部分可由下式表示：
Figure BDA0003256608780000211
其中，
E、F、G、H、I、J、K、L、和M独立地选自：C或N，其中每个E、F、G、H、I、J、K、L、和M独立地任选地被R1取代；
环Y是(C4-C7)环烷基，所述环烷基任选地被选自由以下组成的群组中的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CO2H、卤素、CN、OH、和NH2；
R1选自由以下组成的群组：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤代、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m—(C1-C10)烷基、和(C＝O)aOb-杂环基，其中所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选地被选自R6的一个或多个取代基取代；
R2独立地选自由以下组成的群组：氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤代、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m—(C1-C10)烷基、和(C＝O)aOb-杂环基，其中所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选地被选自R6的一个或多个取代基取代；
R6选自由以下组成的群组：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb芳基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、卤代、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N═O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m—(C1-C10)烷基、和(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，其中所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基、和环烷基任选地被选自R6a的一个或多个取代基取代；
R6a选自由以下组成的群组：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、卤代、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C1-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、和(C1-C6)亚烷基-CO2H，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂环基任选地被选自由以下组成的群组中的多达三个取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代、和N(Rb)2；
R7和R8独立地选自由以下组成的群组：H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-杂环基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra、和(C＝O)aN(Rb)2，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、和炔基任选地被选自R6a的一个或多个取代基取代，或R7和R8可与它们所连接的氮一起形成每个环具有3-7个成员以及任选地包含除了氮的一个或两个额外的选自N、O、和S的杂原子的单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环任选地被选自R6a的一个或多个取代基取代；
Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；
Rb单独地是：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C═O)aOb(C1-C6)烷基、或S(O)mRa；
a是0或1；
b是0或1；
m是0、1、或2；以及
p独立地是0、1、2、3、4、或5。
在优选的实施例中，Akt抑制剂部分在下式中表示：
Figure BDA0003256608780000231
示例性FAP激活的AKT抑制剂包括以下：
Figure BDA0003256608780000232
Figure BDA0003256608780000241
Figure BDA0003256608780000242
以及
Figure BDA0003256608780000243
在某些实施例中，药物制剂是紫杉烷，例如紫杉醇或多西他赛。一个示例性紫杉醇的FAP激活的前药是：
Figure BDA0003256608780000251
在某些实施例中，药物制剂是细胞毒性核苷类似物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞苷、氟尿苷、叠氮胸苷、阿巴卡韦、或氟达拉滨。示例性核苷类似物的FAP激活的前药包括：
Figure BDA0003256608780000252
Figure BDA0003256608780000253
以及
Figure BDA0003256608780000254
就式I而言，在某些实施例中，-C(X)R1是在生理pH下相对于细胞毒性化合物或细胞抑制化合物减少前药的细胞渗透性的部分。例如，在多种实施例中，前药的细胞渗透性比细胞毒性化合物或细胞抑制化合物的细胞渗透性少10百分比、20百分比、30百分比、40百分比、50百分比、60百分比、70百分比、75百分比、80百分比、85百分比、90百分比、或95百分比。在某些实施例中，前药的细胞渗透性比细胞毒性化合物或细胞抑制化合物的细胞渗透性少50百分比。
就式I而言，在某些实施例中，-C(X)R1包含在生理pH下离子化的一个或多个官能团。
就式I而言，在某些实施例中，-C(X)R1是被在生理pH下离子化的一个或多个官能基取代的酰基(C1-C10)烷基。
就式I而言，在某些实施例中，-C(X)R1通过式HO2C-(C1-C10)烷基-C(O)-表示。
例如，在某些实施例中，-C(X)R1通过式HO2C-(CH2)2-C(O)-表示。
在某些实施例中，-C(X)R1选自由以下组成的群组：甲酰基、丹磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、琥珀酰基、和甲氧基琥珀酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是甲酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是丹磺酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是乙酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是苯甲酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是三氟乙酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是琥珀酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是甲氧基琥珀酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1选自由以下组成的群组：芳基(C1-C6)酰基和杂芳基(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是芳基(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是杂芳基(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被选自由以下组成的群组的芳基取代的(C1-C6)酰基：苄基、萘基、菲基、苯酚基、和苯胺基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被苄基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被萘基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被菲基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被苯酚基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被苯胺基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被选自由以下组成的群组的芳基取代的(C1)酰基：苄基、萘基、菲基、苯酚基、和苯胺基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被苄基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被萘基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被菲基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被苯酚基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，芳基(C1-C6)酰基是被苯胺基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，-C(X)R1是杂芳基(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被选自由以下组成的群组的杂芳基取代的(C1-C6)酰基：吡咯基、呋喃基、硫代苯基(也称为噻吩基)、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡咯基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被呋喃基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被硫代苯基(也称为噻吩基)取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被咪唑基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被恶唑基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被噻唑基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被三唑基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡唑基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡啶基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡嗪基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被哒嗪基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被嘧啶基取代的(C1-C6)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被选自由以下组成的群组的杂芳基取代的(C1)酰基：吡咯基、呋喃基、硫代苯基(也称为噻吩基)、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡咯基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被呋喃基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被硫代苯基(也称为噻吩基)取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被咪唑基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被恶唑基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被噻唑基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被三唑基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡唑基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡啶基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被吡嗪基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被哒嗪基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，杂芳基(C1-C6)酰基是被嘧啶基取代的(C1)酰基。
在某些实施例中，前药通过选自由以下组成的群组的式表示：
Figure BDA0003256608780000281
Figure BDA0003256608780000282
以及
Figure BDA0003256608780000283
在一个实施例中，前药由下式表示：
Figure BDA0003256608780000291
在一个实施例中，前药是N-((R)-1-((R)-2-(((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺，或其医药上可接受的盐。
在一个实施例中，前药是N-((R)-1-((R)-2-(((2S,3R,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺，或其医药上可接受的盐。
在一个实施例中，前药是N-((R)-1-((R)-2-(((2S,3S,4S,6R)-6-(((1S,3S)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基))吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺，或其医药上可接受的盐。
在一个实施例中，前药是N-((R)-1-((R)-2-(((2S,3S,4S,6R)-6-(((1S,3S)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)-3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺，或其医药上可接受的盐。
本发明的一个方面是一种医药组合物，其包含本发明的前药和医药上可接受的载剂。在一个实施例中，医药组合物包含两种或更多种本发明的前药。
本发明的一个方面是一种制造本发明的医药组合物的方法。该方法包括将本发明的化合物与医药可接受的载剂组合的步骤。在一个实施例中，该方法进一步包括配制医药组合物用以特定施用途径(例如，用以口服或用以静脉施用)的步骤。
本发明的一个方面涉及一种封装医药品，其包含在医药上可接受的赋形剂中配制的文中所述的前药，结合描述推荐剂量和/或调配物对患者的施用的说明书(手写和/或图示)。
本发明的一个方面涉及一种治疗特征在于成纤维细胞激活蛋白(FAP)上调的病症的方法，其包含将治疗有效量的本发明的前药施用给需要其的受试者。特征在于FAP上调的病症包括，但不限于，癌症(例如，实体肿瘤)、异常细胞增殖、纤维变性、和炎症。在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症选自由以下组成的群组：癌症、纤维变性、和炎症。
在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症是癌症(例如，实体肿瘤)。
在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症是乳腺癌。
在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，特征在于FAP上调的病症是炎症。
在某些实施例中，治疗特征在于FAP上调的病症的方法进一步包含将治疗有效量的化疗剂施用给需要其的受试者。
在某些实施例中，治疗特征在于FAP上调的病症的方法进一步包含将治疗有效量的消炎剂施用给需要其的受试者。
本发明的一个方面涉及一种治疗癌症的方法，其包含将将治疗有效量的本发明的前药施用给需要其的受试者。
在一个实施例中，癌症是乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，癌症是结肠直肠癌。
在某些实施例中，治疗癌症的方法进一步包含将治疗有效量的化疗剂施用给需要其的受试者。
定义
在本发明的上下文中，“药物”应意指在疾病的治疗中作为助剂施用给人或动物的化合物。具体地讲，药物是活性药剂。
术语“细胞毒性化合物”应意指一种对活细胞有毒的化合物，特别是破坏或杀死细胞的药物。术语“细胞抑制化合物”应意指一种抑制细胞生长和繁殖因此阻止细胞增殖的化合物。
如文中所用，“生理pH”意指与生命相容的组织或血液pH。生理pH一般是6.8至8.4。在一个实施例中，生理pH是7.0至8.0。在一个实施例中，生理pH是7.2至7.8。
如文中所用，术语“治疗(treat或treating)”意指阻止、减缓或停止受试者的疾病或病症的进展，减少其至少一个症状，和/或将其消除。在一个实施例中，“治疗”意指减缓或停止受试者的疾病或病症的进展，减少其至少一个症状，和/或将其消除。
如文中所用，术语“受试者”指活的哺乳动物。在一个实施例中，受试者是小鼠、大鼠、仓鼠；豚鼠、兔、猫、狗、山羊、绵羊、猪、马、牛、或非人类灵长类动物。在另一个实施例中，受试者是人。
就用于治疗而言的“治疗有效量”的化合物指制剂中化合物的量，根据所治疗疾病或病症的临床上可接受的标准或化妆品目的(例如，在可用于任意医学治疗的合理的利益/风险比下)，当作为所期给药方案(对于哺乳动物，优选地人)的一部分施用时，其减轻症状，改善病症，或减缓疾病病症的发作。
术语“自我消去型连接物”或“自我牺牲型连接物”指通过化学键将两个或更多个分子连接在一起的暂时性扩展剂、间隔剂、或占位体单体，该化学键在限定条件下被切割以释放两个分子。一般来讲，自我消去型或自我牺牲型连接物可以是直链或支链，并可将两个或更多个相同分子连接在一起，或可将两个或更多个不同分子连接在一起。自我牺牲型部分可被定义为双官能化学基团，其能够将两个间隔的化学部分共价地连接在一起形成通常稳定的分子，通过酶切割将所述间隔的化学部分中的一个从分子中释放出来；以及在所述酶切割后，自发地从双官能
化学基团的其余部分中切割以释放所述间隔的化学部分中的另一个。根据本发明，自我牺牲型部分通过酰胺键在其一端直接地或间接地通过间隔单元共价地连接到FAP底物以及在另一端共价地连接到悬垂在药物上的化学反应部位(官能基)。共轭物在酶(即，FAP)不存在下能够切割自我牺牲型部分的酰胺键。自我消去型连接物或自我牺牲型连接物可在例如生理条件、酸性条件、碱性条件下，或在特定化学制剂存在下降解、分解、或分段。自我消去型连接物的实例包括，但不限于，对-氨基苄氧基羰基(PABC)和2,4-二-(羟甲基)苯胺。示例性自我牺牲型连接物可参见例如美国专利7,754,681(以引用的方式并入)。
如文中所用，术语“前药”涵盖在生理条件下转换成治疗活性剂的化合物。一种制造前药的常见方法包括在生理条件下水解以暴露所需分子的选定部分。在其它实施例中，前药通过宿主动物的酶活性转化。在一个实施例中，前药具有相对于由其得到或释放的游离或活性药物的少于10百分比的活性。在一个实施例中，前药具有相对于由其得到或释放的游离或活性药物的少于5百分比的活性。在一个实施例中，前药具有相对于由其得到或释放的游离或活性药物的少于1百分比的活性。
如文中所用，“本发明的前药”或“本发明的化合物”指文中公开的任意式I前药。除非如果另外地具体排除，术语“本发明的前药”或“本发明的化合物”进一步涵盖式I的该前药的医药上可接受盐。
术语“医药上可接受的盐”指前药的任意相对无毒性的无机或有机酸加成盐。这些盐可在前药的最终分离和纯化期间，或通过单独地将游离碱形式的纯化前药与适宜的有机或无机酸反应，以及分离因此形成的盐来原位制备。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、和月桂基磺酸盐等。参见例如Berge等人(1977)《医药用盐(Pharmaceutical Salts)》,《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》66:1-19。
在其它情况中，本发明的化合物可包含一个或多个酸性官能团，因此能够与医药上可接受的碱形成医药上可接受的盐。在这些情况中，术语“医药上可接受的盐”指前药的任意相对无毒性的无机或有机碱加成盐。这些盐可同样在前药的最终分离和纯化期间，或通过单独地将游离酸形式的纯化前药与适宜的碱(例如医药上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐)、与氨、或与医药上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来原位制备。典型碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝盐等。用于配制碱加成盐的典型的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Berge等人，如上所述)。
如文中所用，短语“医药上可接受的赋形剂”或“医药上可接受的载剂”意指涉及将本发明化合物从身体的一个器官或部分携带或运送到身体的另一个器官或部分的一种医药上可接受的物质、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装物质。每个载剂在与调配物的其它成分相容、对患者无害、以及基本上无热原性的意义上必须是“可接受的”。可用作医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖、和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇、和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)用于医药调配物的其它非毒性相容物质。在某些实施例中，本发明的医药组合物是无热原性的，即，当向患者施用时不引起明显的温度升高。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域认可的并包括向宿主施用一种或多种本发明组合物。如果在临床表现出不希望的病症(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)前施用，则治疗是预防性的，(即，其防止宿主发生不希望的病症)，而如果在表现出不希望的病症后施用，则治疗是治疗性的，(即，希望减轻、改善或稳定存在的不希望的病症或其副作用)。
术语“氨基酸残基”或“氨基酸”用以涵盖所有化合物，无论天然或合成的，其包括氨基官能团和酸官能团(包括氨基酸类似物和衍生物)。在某些实施例中，本发明所预期的氨基酸是在蛋白中发现的天然存在的那些氨基酸，或该氨基酸的天然存在的合成代谢或分解代谢物(其包含氨基和羧基)。
根据以下列表，天然存在的氨基酸通过传统的三个字母和/或单个字母缩写(相当于氨基酸的俗名)来识别。缩写在肽领域是被接受的并由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐。
Figure BDA0003256608780000331
术语“氨基酸残基”进一步包括文中所示任意特定氨基酸的类似物、衍生物、和同类物，以及C-末端或N-末端保护的氨基酸衍生物(例如，利用N-末端或C-末端保护基团修饰)。
如文中所用，术语“肽”指通过肽键或通过修饰的肽键连接在一起的氨基酸残基序列。术语“肽”希望涵盖肽类似物、肽衍生物、肽模拟物和肽变体。术语“肽”被认为包括具有任意长度的肽。文中所述的肽序列根据公认的惯例书写，从而N-末端氨基酸在左边，C-末端氨基酸在右边。
如文中所用，术语“肽类似物”指包含一个或多个非天然存在的氨基酸的肽。非天然存在的氨基酸的实例包括，但不限于，D-氨基酸(即，具有与天然存在形式相反手性的氨基酸)、N-α-甲基氨基酸、C-α-甲基氨基酸、β-甲基氨基酸、β-丙氨酸(β-Ala)、正缬氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、4-氨基丁酸(γ-Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、6-氨基己酸(ε-Ahx)、鸟氨酸(orn)、羟基脯氨酸(Hyp)、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、环己基丙氨酸、α-氨基异丁酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、3-氨基丙酸、2,3-二氨基丙酸(2,3-diaP)、D-或L-苯基甘氨酸、D-或L-2-萘基丙氨酸(2-Nal)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、D-或L-2-噻吩基丙氨酸(Thi)、D-或L-3-噻吩基丙氨酸、D-或L-1-,2-,3-或4-芘基丙氨酸、D-或L-(2-吡啶基)-丙氨酸、D-或L-(3-吡啶基)-丙氨酸、D-或L-(2-吡嗪基)-丙氨酸、D-或L-(4-异丙基)-苯基甘氨酸、D-(三氟甲基)-苯基甘氨酸、D-(三氟甲基)-苯基丙氨酸、D-对-氟苯基丙氨酸、D-或L-对-二苯基丙氨酸、D-或L-对-甲氧基二苯基丙氨酸、甲硫氨酸亚砜(MSO)和高精氨酸(Har)。其它实例包括D-或L-2-吲哚(烷基)丙氨酸以及D-或L-烷基丙氨酸，其中烷基是被取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、或异戊基，和膦酰基-或硫酸化(例如，-SO3H)非羧酸酯氨基酸。
非天然存在的氨基酸的其它实例包括3-(2-氯苯基)-丙氨酸、3-氯-苯基丙氨酸、4-氯-苯基丙氨酸、2-氟-苯基丙氨酸、3-氟-苯基丙氨酸、4-氟-苯基丙氨酸、2-溴-苯基丙氨酸、3-溴-苯基丙氨酸、4-溴-苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、2-甲基-苯基丙氨酸、3-甲基-苯基丙氨酸、4-甲基-苯基丙氨酸、2,4-二甲基-苯基丙氨酸、2-硝基-苯基丙氨酸、3-硝基-苯基丙氨酸、4-硝基-苯基丙氨酸、2,4-二硝基-苯基丙氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、1,2,3,4-四氢norharman-3-羧酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、五氟苯基丙氨酸、2,4-二氯-苯基丙氨酸、3,4-二氯-苯基丙氨酸、3,4-二氟-苯基丙氨酸、3,5-二氟-苯基丙氨酸、2,4,5-三氟-苯基丙氨酸、2-三氟甲基-苯基丙氨酸、3-三氟甲基-苯基丙氨酸、4-三氟甲基-苯基丙氨酸、2-氰基-苯基丙氨酸、3-氰基-苯基丙氨酸、4-氰基-苯基丙氨酸、2-碘-苯基丙氨酸、3-碘-苯基丙氨酸、4-碘-苯基丙氨酸、4-甲氧基苯基丙氨酸、2-氨基甲基-苯基丙氨酸、3-氨基甲基-苯基丙氨酸、4-氨基甲基-苯基丙氨酸、2-氨基甲酰基-苯基丙氨酸、3-氨基甲酰基-苯基丙氨酸、4-氨基甲酰基-苯基丙氨酸、间酪氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、苯乙烯基丙氨酸、2-氨基-5-苯基-己酸、9-蒽基丙氨酸、4-叔丁基-苯基丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、4,4'-二苯基丙氨酸、苯甲酰基苯基丙氨酸、α-甲基-苯基丙氨酸、α-甲基-4-氟-苯基丙氨酸、4-噻唑基丙氨酸、3-苯并噻吩基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、2-(5-溴噻吩基)-丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、2-呋喃基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、烯丙基甘氨酸、2-氨基-4-溴-4-戊烯酸、炔丙基甘氨酸、4-氨基环戊-2-烯羧酸、3-氨基环戊烷羧酸、7-氨基-庚酸、二丙基甘氨酸、2-哌啶酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、环丙基甘氨酸、环丙基丙氨酸、2-甲氧基-苯基甘氨酸、2-噻吩基甘氨酸、3-噻吩基甘氨酸、α-苄基-脯氨酸、α-(2-氟-苄基)-脯氨酸、α-(3-氟-苄基)-脯氨酸、α-(4-氟-苄基)-脯氨酸、α-(2-氯-苄基)-脯氨酸、α-(3-氯-苄基)-脯氨酸、α-(4-氯-苄基)-脯氨酸、α-(2-溴-苄基)-脯氨酸、α-(3-溴-苄基)-脯氨酸、α-(4-溴-苄基)-脯氨酸、α-苯乙基-脯氨酸、α-(2-甲基-苄基)-脯氨酸、α-(3-甲基-苄基)-脯氨酸、α-(4-甲基-苄基)-脯氨酸、α-(2-硝基-苄基)-脯氨酸、α-(3-硝基-苄基)-脯氨酸、α-(4-硝基-苄基)-脯氨酸、α-(1-萘基甲基)-脯氨酸、α-(2-萘基甲基)-脯氨酸、α-(2,4-二氯-苄基)-脯氨酸、α-(3,4-二氯-苄基)-脯氨酸、α-(3,4-二氟-苄基)-脯氨酸、α-(2-三氟甲基-苄基)-脯氨酸、α-(3-三氟甲基-苄基)-脯氨酸、α-(4-三氟甲基-苄基)-脯氨酸、α-(2-氰基-苄基)-脯氨酸、α-(3-氰基-苄基)-脯氨酸、α-(4-氰基-苄基)-脯氨酸、α-(2-碘-苄基)-脯氨酸、α-(3-碘-苄基)-脯氨酸、α-(4-碘-苄基)-脯氨酸、α-(3-苯基-烯丙基)-脯氨酸、α-(3-苯基-丙基)-脯氨酸、α-(4-叔丁基-苄基)-脯氨酸、α-二苯甲基-脯氨酸、α-(4-二苯基甲基)-脯氨酸、α-(4-噻唑基甲基)-脯氨酸、α-(3-苯并[b]硫代苯基甲基)-脯氨酸、α-(2-硫代苯基甲基)-脯氨酸、α-(5-溴-2-硫代苯基甲基)-脯氨酸、α-(3-硫代苯基甲基)-脯氨酸、α-(2-呋喃基甲基)-脯氨酸、α-(2-吡啶基甲基)-脯氨酸、α-(3-吡啶基甲基)-脯氨酸、α-(4-吡啶基甲基)-脯氨酸、α-烯丙基-脯氨酸、α-丙炔基-脯氨酸、γ-苄基-脯氨酸、γ-(2-氟-苄基)-脯氨酸、γ-(3-氟-苄基)-脯氨酸、γ-(4-氟-苄基)-脯氨酸、γ-(2-氯-苄基)-脯氨酸、γ-(3-氯-苄基)-脯氨酸、γ-(4-氯-苄基)-脯氨酸、γ-(2-溴-苄基)-脯氨酸、γ-(3-溴-苄基)-脯氨酸、γ-(4-溴-苄基)-脯氨酸、γ-(2-甲基-苄基)-脯氨酸、γ-(3-甲基-苄基)-脯氨酸、γ-(4-甲基-苄基)-脯氨酸、γ-(2-硝基-苄基)-脯氨酸、γ-(3-硝基-苄基)-脯氨酸、γ-(4-硝基-苄基)-脯氨酸、γ-(1-萘基甲基)-脯氨酸、γ-(2-萘基甲基)-脯氨酸、γ-(2,4-二氯-苄基)-脯氨酸、γ-(3,4-二氯-苄基)-脯氨酸、γ-(3,4-二氟-苄基)-脯氨酸、γ-(2-三氟甲基-苄基)-脯氨酸、γ-(3-三氟甲基-苄基)-脯氨酸、γ-(4-三氟甲基-苄基)-脯氨酸、γ-(2-氰基-苄基)-脯氨酸、γ-(3-氰基-苄基)-脯氨酸、γ-(4-氰基-苄基)-脯氨酸、γ-(2-碘-苄基)-脯氨酸、γ-(3-碘-苄基)-脯氨酸、γ-(4-碘-苄基)-脯氨酸、γ-(3-苯基-烯丙基-苄基)-脯氨酸、γ-(3-苯基-丙基-苄基)-脯氨酸、γ-(4-叔丁基-苄基)-脯氨酸、γ-二苯甲基-脯氨酸、γ-(4-二苯基甲基)-脯氨酸、γ-(4-噻唑基甲基)-脯氨酸、γ-(3-苯并硫代ienyl甲基)-脯氨酸、γ-(2-噻吩基甲基)-脯氨酸、γ-(3-噻吩基甲基)-脯氨酸、γ-(2-呋喃基甲基)-脯氨酸、γ-(2-吡啶基甲基)-脯氨酸、γ-(3-吡啶基甲基)-脯氨酸、γ-(4-吡啶基甲基)-脯氨酸、γ-烯丙基-脯氨酸、γ-丙炔基-脯氨酸、反式-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-溴-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-溴-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-溴-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-硝基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(1-萘基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-萘基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2,5-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2,3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-氰基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-氰基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-羟基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-羟基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2,3-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3,5-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-吡啶基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-吡啶基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(4-吡啶基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-噻吩基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(3-噻吩基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-(2-呋喃基)-吡咯烷-3-羧酸、反式-4-异丙基-吡咯烷-3-羧酸、4-膦酰基甲基-苯基丙氨酸、苄基-磷酸苏氨酸、(1'-氨基-2-苯基-乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-2-环己基-乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-2-[3-溴-苯基]乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-2-[4-(苄基氧基)苯基]乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-2-[3,5-二氟-苯基]乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-2-[4-氨基甲酰基-苯基]乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-2-[苄基氧基-乙基])环氧乙烷、(1'-氨基-2-[4-硝基-苯基]乙基)环氧乙烷、(1'-氨基-3-苯基-丙基)环氧乙烷、(1'-氨基-3-苯基-丙基)环氧乙烷、和/或其保护基团变体。
如文中所用，术语“肽衍生物”指包含一般不是天然存在的肽的一部分的额外化学或生化部分的肽。肽衍生物包括其中氨基末端和/或羧基末端和/或一个或多个氨基酸侧链已经利用适宜的化学取代基衍生化的肽、以及环状肽、二肽、肽的多聚体、与其它蛋白或载体融合的肽、糖基化肽、磷酸化肽、与亲脂性部分(例如，己酰基、月桂基、硬脂酰基部分)共轭的肽和与抗体或其它生物配体共轭的肽。可用于衍生肽的化学取代基的实例包括，但不限于，烷基、环烷基和芳基；酰基，包括烷酰基和芳酰基；酯；酰胺；卤素；羟基；氨甲酰基等。取代基也可以是阻断基团，例如Fmoc(芴基甲基-O-CO-)、苄氧羰基(苄基-O-CO-)、单甲氧基琥珀酰基、萘基-NH-CO-、乙酰基氨基-己酰基和金刚烷基-NH-CO-。其它衍生物包括C-末端羟甲基衍生物、O-修饰的衍生物(例如，C-末端羟甲基苄基醚)和N-末端修饰的衍生物，包括取代的酰胺，例如烷基酰胺和酰肼。如文中详述，取代基可以是“保护基团”。
如文中所用，术语“肽模拟物”指一种在结构上类似于肽并包含模拟肽的功能的化学部分的化合物。例如，如果肽包含两个具有功能活性的带电的化学部分，模拟物在空间定向和受限制的结构上放置两个带电的化学部分以使带电的化学功能在三维空间中保持。因此术语肽模拟物希望包括等排体。如文中所用，术语“等排物”指因为化学结构的立体构象类似(例如结构匹配对肽特异的结合位点)而导致的可替代肽的化学结构。肽模拟物的实例包括包含一个或多个主链修饰的肽(即，酰胺键模拟物)，这在本领域中是熟知的。酰胺键模拟物的实例包括，但不限于，-CH2NH-、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2SO-、-CS-NH-和-NH-CO-(即，反转的肽键)(参见，例如，Spatola,Vega Data第1卷,第3期,(1983)；Spatola,《氨基酸、肽和蛋白的化学和生物化学(Chemistry andBiochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins)》,Weinstein编辑,MarcelDekker,New York,第267页(1983)；Morley,J.S.,Trends Pharm.Sci.第463-468页(1980)；Hudson等人,Int.J.Pept.Prot.Res.14:177-185(1979)；Spatola等人,《生命科学(LifeSci.)》38:1243-1249(1986)；Hann,J；Chem.Soc.Perkin Trans.1,307-314(1982)；Almquist等人,J.Med Chem.23:1392-1398(1980)；Jennings-White等人,TetrahedronLett.23:2533(1982)；Szelke等人,EP 45665(1982)；Holladay等人,TetrahedronLett.24:4401-4404(1983)；以及Hruby,《生命科学(Life Sci.)》31:189-199(1982))。肽模拟物的其它实例包括被一个或多个苯并二氮杂取代的肽(参见，例如，James,G.L.等人(1993)《科学(Science)》260:1937-1942)和包含交联以形成内酰胺或其它环状结构的主链的肽。
如文中所用，术语“变体肽”指一种其中与肽对应的氨基酸序列相比一个或多个氨基酸残基被缺失、添加或取代的肽。一般来讲，当变体包含一个或多个氨基酸取代时，它们是“保守”取代。保守取代涉及一个氨基酸残基被具有类似侧链性质的另一个残基替换。如本领域中已知，二十个天然存在的氨基酸可根据它们侧链的理化性质分组。适宜的分组包括：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸和色氨酸(疏水性侧链)；甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、和谷氨酰胺(极性、不带电的侧链)；天冬氨酸和谷氨酸(酸性侧链)和赖氨酸、精氨酸和组氨酸(碱性侧链)。氨基酸的另一个分组是苯丙氨酸、色氨酸、和酪氨酸(芳香族侧链)。保守取代涉及一个氨基酸被来自相同组的另一个氨基酸取代。
在某些实施例中，-C(X)R1表示N-末端阻断的α氨基酸残基，其中X是O。N-末端阻断的氨基酸残基是被共价地连接到该残基的氨基的保护基团的存在修饰的氨基酸残基。
如文中所用，短语“保护基团”意指其保护潜在反应性官能团免于不期望的化学转化垫的暂时性取代基。
术语“氨基-保护基”或“N-末端保护基”指在合成步骤期间用以保护氨基酸或肽的α-末端或另外地保护氨基酸或肽的氨基免于不期望的反应的那些基团。常用的N-保护基团在Greene的《有机合成中的保护基团(Protective Groups In Organic Synthesis)》,(John Wiley&Sons,纽约(1981))中有所公开，以引用其的方式并入文中。另外，保护基团可用作前药，其例如通过酶水解易被体内切割以释放生物活性的母体。α-N保护基团包含低碳数的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基(“Ac”)、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基等；其它酰基包括2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团例如苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、二异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯基硫代羰基等；芳烷基例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。另外其它实例包括乙基、琥珀酰基、甲氧基琥珀酰基、环庚基、己二酰基、壬二酰基、丹磺酰基、苄氧基羰基、甲氧基azelaly、甲氧基己二酰基、甲氧基环庚基、和2,4-二硝基苯基。
术语“羧基保护基团”或“C-末端保护基团”指用以阻断或保护羧酸官能团的羧酸保护酯或酰胺基团但进行涉及化合物的其它官能位点的反应。羧基保护基团在Greene的《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》第152-186页(1981)中公开，其以引用方式并入文中。另外，羧基保护基团可用作前药，从而羧基保护基团可例如通过酶水解易体内切割以释放生物活性的母体。该羧基保护基团对于本领域的技术人员是熟知的，已广泛地在青霉素和头孢菌素领域中用以保护羧基，如以引用的方式并入文中的美国专利号3,840,556和3,719,667中所述。典型的羧基保护基团是C1-C8低碳数烷基(例如，甲基、乙基或叔丁基等)；芳烷基例如苯乙基或苄基和其取代的衍生物例如烷氧基苄基或硝基苄基等；芳烯基例如苯基乙烯基等；芳基或其取代的衍生物例如5-茚满基等；二烷基氨基烷基例如二甲基氨基乙基等)；烷酰基氧基烷基例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；环烷酰基氧基烷基例如环丙基羰氧基甲基、环丁基羰氧基甲基、环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基等；芳酰氧基烷基例如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳烷基羰氧基烷基例如苄基羰氧基甲基、2-苄基羰氧基乙基等；烷氧基羰基烷基或环烷氧基羰基烷基例如甲氧基羰基甲基、环己基氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰氧基烷基或环烷基氧基羰氧基烷基例如甲氧基羰氧基甲基、叔丁基氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基-1-乙基、1-环己基氧基羰氧基-1-乙基等；芳氧基羰氧基烷基例如2-(苯氧基羰氧基)乙基、2-(5-茚满基氧基羰氧基)乙基等；烷氧基烷基羰氧基烷基例如2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-酰基氧基)乙基等；芳烷基氧基羰氧基烷基例如2-(苄基氧基羰氧基)乙基等；芳烯基氧基羰氧基烷基例如2-(3-苯基丙烯-2-基氧基羰氧基)乙基等；烷氧基羰基氨基烷基例如叔丁基氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基例如甲基氨基羰基氨基甲基等；烷酰基氨基烷基。例如乙酰基氨基甲基等；杂环羰氧基烷基例如4-甲基哌嗪基羰氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基例如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低碳数烷基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基例如(5-叔丁基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基例如(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。典型的酰胺羧基保护基团是氨基羧基和低碳数烷基氨基羰基。例如，天冬氨酸可在α-C-末端被酸不稳定基团(例如，叔丁基)保护并在β-C-末端被氢化不稳定基团(例如，苄基)保护，然后在合成期间选择性地去保护。如上所述，保护的羧基也可以是低碳数烷基、环烷基或芳烷基酯，例如，甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、仲丁酯、异丁酯、戊酯、异戊酯、辛酯、环己酯、苯基乙酯等或烷酰基氧基烷基、环烷酰基氧基烷基、芳酰基氧基烷基或芳烷基羰基氧基烷基酯。
“脂族链”包含以下定义的烷基、烯基和炔基类别。直链脂族链限于非支链的碳链部分。如文中所用，术语“脂族基团”指直链、支链、或环状脂族烃基并包括饱和和不饱和的脂族基团，例如烷基、烯基、或炔基。
“烷基”指具有指定碳原子数，或多达30个碳原子(如果没有指定)的完全饱和的环状或非环状、支链或非支链碳链部分。例如，具有1至8个碳原子的烷基指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、和辛基的部分，以及作为这些部分的位置异构体的那些部分。具有10至30个碳原子的烷基包括癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，C1-C30直链，C3-C30支链)，或更优选地20个或更少。
“环烷基”意指单-或二环或桥连饱和碳环，每个具有3至12个碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有5-12个碳原子，以及更优选地在其环结构中具有6-10个碳。
除非碳数另外地指出，如文中所用，“低碳数烷基”意指烷基，如上定义，但是在其主链结构中具有1至10个碳，更优选地1至6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。同样，“低碳数烯基”和“低碳数炔基”具有类似的链长。在整个申请中，优选的烷基是低碳数烷基。在某些实施例中，文中指定为烷基的取代基是低碳数烷基。
“烯基”指具有指定碳原子数，或多达26个碳原子(如果对碳原子数没有具体限制)；以及在该部分中具有一个或多个双键的任意环状或非环状、支链或非支链不饱和碳链部分。具有6至26个碳原子的烯基的实例是己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、和二十四碳烯基，在其多个异构体形式中，其中不饱和键可位于基团中任意处并可具有关于双键的(Z)或(E)构型。
“炔基”指烯基范围的烃基部分，但是在该部分中具有一个或多个三键。
术语“烷硫基”指具有连接其的硫部分的如上定义的烷基。在某些实施例中，“-烷硫基-”部分由-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基、和-(S)-(CH2)m-R1中的一个表示，其中m和R1如下定义。典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
如文中所用，术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”指具有连接其的氧部分的以下定义的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基称为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R1中的一个表示，其中m和R1如下所述。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并指未取代的和取代的胺，例如，可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000411
其中R3、R5和R6每个独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R1，或R3和R5与它们所连接的N原子一起完成一个在环结构中具有4至8个原子的杂环；R1表示烯基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、或多环基；以及m是0或1至8的范围中的整数。在某些实施例中，R3或R5中只有一个可以是羰基，例如R3、R5、和氮一起不形成酰亚胺。在甚至更多的某些实施例中，R3和R5(以及任选地R6)每个独立地表示氢、烷基、烯基、或-(CH2)m-R1。因此，如文中所用，术语“烷基胺”意指具有连接其的取代或未取代的烷基的以上定义的胺基，即，R3和R5中至少一个是烷基。在某些实施例中，氨基或烷基胺是碱性，意指其具有pKa≥7.00的共轭酸，即，这些官能团的质子化形式具有相对于水的高于约7.00的pKa。
如文中所用，术语“芳基”包括5至12元取代的或未取代的单环和多环芳香族基团，其中环的每个原子是碳(即，碳环芳基)。优选地，芳基包括5至12元环，更优选地6至12元环。术语“芳基”也包括具有两个或更多个环状环的多环状环体系，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳香族，例如，其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、和/或杂环基。碳环状芳基包括苯、萘、蒽、菲、苯酚、苯胺等。
如文中所用，术语“杂芳基”包括5至12元取代的或未取代的单环或多环状芳香族基团，其中芳香族环或环体系中的一个或多个原子是杂原子。优选地，杂芳基包括5至12元环，更优选地6至10元环。术语“杂芳基”也包括具有两个或更多个环状环的多环状环体系，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂芳香族，例如，其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。杂芳基包括取代的或未取代的芳香族5至12元环结构，更优选地6至10元环，其环结构包括一个至四个杂原子。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、嘌呤、喹啉、异喹啉、咔唑等。
术语“杂环基”或“杂环状基团”指3至18元环结构，更优选地5至12元环，更优选地6至10元环，其环结构包括一个至四个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、氧杂蒽、吩恶噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮杂萘、喹恶啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩恶嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、恶唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺酸内酯等。杂环可在一个或多个位置处被如上所述的取代基取代，例如，卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰基、亚磺酰基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN等。
术语“羰基”是本领域认可的并包括可由下式表示的该部分：
Figure BDA0003256608780000421
其中X是键或表示氧或硫，以及R7表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R1或医药上可接受的盐，R8表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R1，其中m和R1如上定义。当X是氧以及R7或R8不是氢时，式表示“酯”。当X是氧，R7如上定义时，该部分在文中被称为羧基，特别是当R7是氢时，式表示“羧酸”。当X是氧，R8是氢时，式表示“甲酸酯”。一般来讲，当上式中的氧原子被硫替代时，式表示“硫代羰基”。当X是硫以及R7或R8不是氢时，式表示“硫代酯”基。当X是硫以及R7是氢时，式表示“硫代羧酸”基团。当X是硫以及R8是氢时，式表示“硫代甲酸酯”基团。在另一方面，当X是键，以及R7不是氢时，上式表示“酮”基团。当X是键，以及R7是氢时，上式表示“醛”基团。
如文中所用，术语“硫代草酰胺”指可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000431
其中Rt选自由以下组成的群组：氢、烷基、环烷基、芳烷基、或芳基，优选地，氢或烷基。“硫代草酰胺-衍生的”化合物或“硫代草酰胺类似物”指其中一个或多个酰胺基团已经被一个或多个相应的硫代草酰胺基团替换的化合物。硫代草酰胺在本领域中也被称为“硫代酰胺”。
如文中所用，术语“被取代的”希望包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛的方面中，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包括例如文中如上所述的那些。可允许的取代基可以是用于适宜的有机化合物的一个或多个以及相同的或不同的。对于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或文中所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任意可允许的取代基。本发明不希望以任何方式被有机化合物的可允许的取代基限制。应理解，“取代”或“被取代”包括隐含的附带条件以使该取代根据被取代的原子和取代基的所允许的化合价，取代得到稳定的化合物，例如，其不自发地发生例如重排、环化、消除等的转换。
如文中所用，术语“硝基”意指-NO2；术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br、或-I；术语“巯基”意指-SH；术语“羟基”意指-OH；术语“磺酰基”意指-SO2-，术语“叠氮基”意指–N3；术语“氰基”意指–CN；术语“异氰酸根合”意指–NCO；术语“硫代氰酸根合”意指–SCN；术语“异硫氰酸根合”意指–NCS；以及术语“氰氧基”意指–OCN。
术语“氨磺酰基”是本领域认可的并包括可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000432
其中R3和R5如上定义。
术语“硫酸根”是本领域认可的并包括可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000433
其中R7如上定义。
术语“磺酰胺”是本领域认可的并包括可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000441
其中R3和R8如上定义。
术语“磺酸酯根”是本领域认可的并包括可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000442
其中R7是电子对、氢、烷基、环烷基、或芳基。
如文中所用，术语“亚砜基”或“亚磺酰基”指可由下式表示的部分：
Figure BDA0003256608780000443
其中R12选自由以下组成的群组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基、或芳基。
术语“DASH丝氨酸蛋白酶”意指其二肽基肽酶(DPP)IV活性和/或结构同系物。这些蛋白是通过它们的共同的后脯氨酸切割的丝氨酸二肽酶机理结合的酶。
如文中所用，每个表达(例如，烷基、m、n等，当在任意结构中出现一次以上时)的定义希望与其在相同结构中其它处的定义无关。
对于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版本，《化学和物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)》，第67版，1986-87，内封，识别化学元素。
本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明预期在本发明范围内的所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其消旋混合物、和其其它混合物。额外的不对称碳原子可存在于例如烷基的取代基中。所有这些异构体以及其混合物希望包括在本发明中。
如果需要例如本发明的化合物的特定对映体，可通过不对称合成或通过利用手性助剂衍生化制备，其中分离得到的非对映混合物并切割辅基以提供所期的纯对映体。替换地，当分子包含碱性官能基(例如氨基)或酸性官能基(例如羧基)时，利用适宜的光学活性酸或碱形成非对映盐，然后进行由本领域中熟知的分级结晶或色谱方法因此形成的非对映异构体的拆分，随后回收纯对映异构体。
联合治疗
本发明的化合物可与其它治疗剂组合。本发明的化合物和其它治疗剂可同时地或顺序地施用。当同时地施用其它治疗剂时，它们可在相同或分开的调配物中施用，但是它们基本上同时施用。当其它治疗剂的施用与本发明化合物的施用在时间上分开时，其它治疗剂和本发明化合物按顺序施用。这些化合物的施用的时间间隔可以是几分钟或可以更长。
本发明的化合物也可与抗癌疗法结合施用。抗癌疗法包括癌症药物、辐射、和外科手术。如文中所用，“癌症药物”指一种施用给受试者以治疗癌症的制剂。如文中所用，“治疗癌症”包括阻止癌症的发展、减轻癌症的症状、和/或抑制确定的癌症的生长。在一个实施例中，“治疗癌症”意指减轻癌症的症状和/或抑制确定的癌症的生长，无论在原发部位还是转移。文中描述了用于治疗癌症的多种药物。对于本说明书的目的，癌症药物被分为化疗剂、免疫治疗剂、癌症疫苗、激素疗法、和生物应答调节剂。
化疗剂可选自由以下组成的组群：氨甲喋呤、长春新碱、阿霉素、顺铂、含氯乙基亚硝基脲的非糖类、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博来霉素、多柔比星、达卡巴嗪、紫杉醇、fragyline、葡甲胺GLA、戊柔比星、卡莫司汀和泼立氟泼散、MMI270、BAY 12-9566、RAS法尼基转移酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MMP、MTA/LY231514、LY264618/罗莫特松(Lometexol)、格兰莫雷克(Glamolec)、CI-994、TNP-470、美新(Hycamtin)/托泊替康(Topotecan)、PKC412、伐司朴达(Valspodar)/PSC833、诺消灵(Novantrone)/米托蒽醌(Mitroxantrone)、美他特(Metaret)/苏拉明(Suramin)、巴马司他(Batimastat)、E7070、BCH-4556、CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、英赛尔(Incel)/VX-710、VX-853、ZD0101、ISI641、ODN 698、TA 2516/马迷司他(Marmistat)、BB2516/马迷司他(Marmistat)、CDP 845、D2163、PD183805、DX8951f、Lemonal DP 2202、FK 317、毕西巴尼(Picibanil)/OK-432、AD 32/戊柔比星(Valmbicin)、美他特龙(Metastron)/锶衍生物、泰道(Temodal)/替莫唑胺(Temozolomide)、伊瓦瑟(Evacet)/脂质体多柔比星、Yewtaxan/紫杉醇、Taxol/紫杉醇、希罗达(Xeload)/卡培他滨(Capecitabine)、氟铁龙(Furtulon)/脱氧氟尿苷(Doxifluridine)、环派克斯(Cyclopax)/口服紫杉醇、口服Taxoid、SPU-077/顺铂(Cisplatin)、HMR 1275/弗拉平度(Flavopiridol)、CP-358(774)/EGFR、CP-609(754)/RAS癌基因抑制剂、BMS-182751/口服铂、UFT(替加氟(Tegafur)/尿嘧啶)、尔吉咪唑(Ergamisol)/左旋咪唑、氟尿嘧啶(Eniluracil)/776C85/5FU增强子、开普拓(Campto)/左旋咪唑、坎普特莎(Camptosar)/伊立替康(Irinotecan)、图莫得(Tumodex)/雷替曲塞(Ralitrexed)、克拉立平(Leustatin)/克拉屈滨(Cladribine)、Paxex/紫杉醇,多丝尔(Doxil)/脂质体多柔比星、楷莱(Caelyx)/脂质体多柔比星、福达华(Fludara)/氟达拉滨(Fludarabine)、Pharmarubicin/表柔比星(Epirubicin)、DepoCyt、ZD1839、LU 79553/二-萘酰亚胺、LU 103793/海兔毒素、Caetyx/多柔比星脂质体、Gemzar/吉西他滨、ZD 0473/Anormed、YM 116、碘粒子、CDK4和CDK2抑制剂、PARP抑制剂、D4809/Dexifosamide、Ifes/Mesnex/异环磷酰胺、Vumon/替尼泊苷、Paraplatin/Carboplatin、Plantinol/顺铂、Vepeside/足叶乙戒、ZD 9331、Taxotere/多烯紫杉醇、鸟噤呤阿拉伯糖苷前药、Taxane类似物、亚硝脲、烷化剂例如melphelan和环磷酰胺、氨鲁米特、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、盐酸阿糖胞苷、更生霉素、盐酸更生霉素、雌二醇氮芥磷酸钠、足叶乙戒(VP16-213)、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟脲(羟基脲)、异环磷酰胺、干扰素α-2a、α-2b、醋酸亮丙瑞林(LHRH释放因子类似物)、洛莫司汀(Lomustine)(CCNU)、盐酸氮芥(氮芥)、巯基嘌呤、美司钠(Mesna)、米托坦(Mitotane)(o.p'-DDD)、盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone HCl)、奥曲肽(Octreotide)、普卡霉素(Plicamycin)、盐酸甲基节肼(Procarbazine HCl)、链脲霉素、拧檬酸三苯氧胺、硫鸟嘌呤、塞替派、硫酸长春花碱、安吖啶(m-AMSA)、阿扎胞苷、促红细胞生成素、六曱蜜胺(HMM)、白细胞介素2、丙脒腙(甲基-GAG；曱基乙二醛二脒腙；MGBG)、喷司他丁(2'脱氧助间型霉素)、司莫司汀(曱基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)和硫酸长春地辛；但不因此限制。
免疫治疗剂可选自由以下组成的群组：瑞布他昔(Ributaxin)、赫赛汀(Herceptin)、瓜达米特(Quadramet)、依决洛单抗(Panorex)、IDEC-Y2B8、BEC2、C225、Oncolym,SMART M195、ATRAGEN、Ovarex、Bexxar、LDP-03、ior t6、MDX-210、MDX-11、MDX-22、OV103、3622W94、抗-VEGF、Zenapax、MDX-220、MDX-447、MELIMMUNE-2、MELIMMUNE-1、CEACIDE、Pretarget、NovoMAb-G2、TNT、Gliomab-H、GNI-250、EMD-72000、LymphoCide、CMA676、Monopharm-C、4B5、ior egf.r3、ior c5、BABS、抗-FLK-2、MDX-260、ANA Ab、SMART 1D10Ab、SMART ABL 364Ab和ImmuRAIT-CEA，但不因此限制。
癌症疫苗可选自由以下组成的群组：EGF、抗独特型癌症疫苗、gp75抗原、GMK黑素瘤疫苗、MGV神经节苷脂共轭疫苗、Her2/neu、Ovarex、M-Vax、O-Vax、L-Vax、STn-KHLtheratope、BLP25(MUC-1)、脂质体独特型疫苗、Melacine、肽抗原疫苗、毒素/抗原疫苗、基于MVA的疫苗、PACIS、BCG疫苗、TA-HPV、TA-CIN、DISC-病毒和ImmuCyst/TheraCys，但不因此限制。
本发明化合物也可与消炎剂结合施用。消炎剂包括非甾体消炎药物(NSAID)、元素金、肾上腺皮质类固醇、维生素D、维生素E、和他汀类(HMG-Co-A还原酶抑制剂)。NSAI包括，不限于，阿司匹林、胆碱水杨酸盐、塞来考昔、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、水杨酸镁、甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxen sodium)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、罗非考昔(rofecoxib)、双水杨酸酯(salsalate)、水杨酸钠(sodium salicylate)、舒林酸(sulindac)、托美丁钠(tolmetinsodium)、和伐地考昔(valdecoxib)。肾上腺皮质类固醇包括，不限于，倍他米松(betamethasone)、皮质醇(氢化可的松)、可的松、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟替卡松(fluticasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、四氢皮质醇(tetrahydrocortisol)、和去炎松(triamcinolone)。他汀类包括，不限于，阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、和辛伐他汀(simvastatin)。
剂量&给药方案
如上所述，“有效量”指足以实现所期生物效果的任意量。结合文中提供的教导，通过在多种活性化合物和加权因素(例如效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的严重程度和优选的施用模式)中选择，可规划出不引起实质性不需要的毒性但有效治疗特定受试者的有效预防性或治疗性治疗方案。用于任意特定应用的有效量可随诸如所治疗的疾病或病症、所施用的本发明的特定化合物、受试者尺寸、或疾病或病症的严重性的因素变化。本领域的技术人员可根据经验确定本发明的特定化合物的有效量和/或其它治疗剂，而不必过度试验。通常优选的是，可使用最大给药量，即，根据一些医学判断的最高安全给药量。可考虑每天多次给药以实现化合物的适宜的全身水平。可例如通过药物在患者中的峰值或维持血浆水平的测量值测定适宜的全身水平。“给药量”和“剂量”在文中可交换使用。
对于文中所述的任意化合物，治疗有效量可最初由动物模型来确定。治疗有效给药量也可由对人类测试的本发明化合物和已知显示类似药理活性的化合物(例如其它相关的活性剂)的人类数据测定。与肠胃外施用相比，经口施用需要更高的剂量。可根据所施用化合物的相对生物利用率和效力调整施用的剂量。基于本领域熟知的上述方法和其它方法调整剂量以实现最大效力完全属于技术人员的能力范畴。
一般来讲，活性化合物或化合物的每日静脉给药量是约0.001毫克/kg/天至100毫克/kg/天。希望在每天一次或多次施用中，0.05至5毫克/kg范围内的静脉给药量会产生所期结果。本发明也考虑按照其它时刻表的静脉给药，例如，每隔一天、每半周、每周、每两周、和每月。本发明也考虑用于其它肠胃外施用途径的类似给药。
一般来讲，活性化合物或化合物的每日口服给药量是约0.001毫克/kg/天至1000毫克/kg/天。希望在每天一次或多次施用中，0.5至50毫克/kg范围内的口服给药量会产生所期结果。本发明也考虑按照其它时刻表的口服给药，例如，每隔一天、每半周、每周、每两周、和每月。
剂量可适当地调整以实现所期药物水平(局部或全身)，这取决于施用模式。例如，期望静脉施用是每天低一个或多个数量级给药量。在受试者对此给药量反应不明显的情况中，在患者容忍允许的范围内，可使用甚至更高的给药量(或通过不同的更局部的递送途径的有效的更高给药量)。可考虑每天多次给药以实现化合物的适宜的全身水平。
医药调配物&施用模式
本发明的调配物在医药可接受的溶液中施用，该溶液通常包含医药可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容载剂、佐剂、和任选地其它治疗成分。
为了用于治疗，可通过将本发明化合物递送到所需表面的任意模式，将有效量的本发明化合物施用给受试者。施用本发明的医药组合物可通过技术人员已知的任意方式实现。施用途径包括但不限于口服、静脉、肌内、腹膜内、皮下、直接注射(例如，注射到肿瘤中)、粘膜、吸入、和局部。
对于口服，化合物(即，本发明化合物，和其它治疗剂)易通过将活性化合物与本领域熟知的医药可接受载剂组合来配制。该载剂能够将本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等以被待治疗的受试者口服摄入。用于口服的医药制剂可以固体赋形剂得到，优选地研磨所得混合物，并加工颗粒的混合物，在添加适宜的助剂后(如需要)，得到片剂或糖衣丸核。适宜的赋形剂特定地讲是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇；纤维素制剂比如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PV)。如需要，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸纳。任选地，口服调配物也可以在盐水或缓冲液(例如，EDTA)中配制以中和内部酸性条件或可在没有任何载剂下施用。
也特别考虑了以上单个组分或多个组分的口服剂型。该组分可在化学上被修饰以使衍生物的递送是有效的。一般来讲，所希望的化学修饰是将至少一个部分连接到组成分子本身，其中该部分允许(a)酸水解的抑制；和(b)从胃或肠中吸收到血流中。也希望组分的整体稳定性增加以及在体内的循环时间增加。该部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis，《可溶性聚合物-酶加合物(Soluble Polymer-Enzyme Adducts)》,In:Enzymes asDrugs,Hocenberg and Roberts,编,Wiley-Interscience,New York,N.Y.,第367-383页(1981)；Newmark等人,J Appl Biochem 4:185-9(1982)。可使用的其它聚合物是聚-1,3-二氧戊环和聚-1,3,6-三氧杂环己烷。如上所述，用于药物用途的优选的是聚乙二醇部分。
对于组分(或衍生物)，释放位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠、或回肠)、或大肠。本领域的技术人员具有不溶于胃中，但在十二指肠或肠的其它位置释放物质的可利用的调配物。优选地，释放将通过保护本发明化合物(或衍生物)或通过在胃环境外(例如在肠中)释放生物活性物质避免胃环境的有害作用。
为了确保完整的耐胃性，对至少pH5.0不可渗透的包衣是必需的。用作肠衣的更常见的惰性成分的实例是醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S、和虫胶。这些包衣可以混合膜使用。
包衣或包衣混合物也可用在片剂上，其不用以抵抗胃环境。此可包括糖衣、或使片剂更易吞服的包衣。胶囊可由硬壳(例如明胶)组成以递送干治疗物(例如，粉末)；对于液体形式，可使用软质明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是厚淀粉或其它可食用的纸。对于丸剂、锭剂、模制片剂或者片剂研磨物，可以使用湿法成块技术。
治疗物可以作为粒度约1mm的颗粒或小球形式的微细多颗粒包括调配物中。用于胶囊施用的材料的调配物也可以作为粉末、轻微压缩的栓剂或甚至作为片剂。治疗物可通过压缩制得。
可包括着色剂和调味剂。例如，可配制(例如通过脂质体或微球包封)本发明化合物，然后进一步包含在可食用产品(例如含着色剂和调味剂的冷藏饮料)中。
可利用惰性物质稀释或增加治疗物的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐可也以用作填料，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些市售的稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。
崩解剂可包括在固体剂型的治疗物的调配物中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂，Explotab。可使用羟乙酸淀粉钠、Amberlite、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、海藻酸钠、明胶、橘皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。粉状树胶可用作崩解剂和粘合剂并且这些可包括例如琼脂、刺梧桐树胶或黄蓍胶的粉状树胶。海藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
粘合剂可用以将治疗剂保持在一起以形成硬质片剂并包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、黄耆胶、淀粉和明胶。其它包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可用于醇溶液中以粒化治疗物。
防摩擦剂可包括在治疗物的调配物中以在调配过程期间阻止粘结。润滑剂可用作治疗物与模壁之间的层体，这些可包括但不限于；硬脂酸(包括其镁和钙盐)、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可使用可溶性润滑剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、具有多种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可添加助流剂，其可在配制期间改善药物的流动性质并在压缩期间有助于重排。助流剂可包括淀粉、滑石、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了有助于治疗物溶解到水性环境中，可添加表面活性剂作为湿润剂。表面活性剂可包括阴离子洗涤剂，例如月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。可使用的阳离子洗涤剂可包括苯扎氯铵和苯索氯铵。可包括在调配物中作为表面活性剂的潜在非离子洗涤剂包括月桂聚乙二醇400、聚烃氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可单独地或以不同比率的混合物存在于本发明化合物或衍生物的调配物中。
可口服的医药制剂包括由明胶制得的推入式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制得的密封胶囊。推入式胶囊可包含与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软质胶囊中，活性化合物可溶于或悬浮在适宜液体(例如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇)中。此外，可添加稳定剂。也可使用配制成口服施用的微球。微球在本领域中已被充分定义。用于口服施用的所有调配物应具有适于该施用的剂量。
对于颊部施用，组合物可采用以传统方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入施用，根据本发明使用的化合物可宜利用适宜的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体)，以由压缩包装或喷雾器提供的气溶胶喷雾的形式递送。在加压气溶胶的情况中，通过提供阀以递送计量量来测定剂量单位。可配制包含化合物和适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒。
文中也考虑了本发明化合物(或其衍生物)的肺部递送。当吸入并穿过肺上皮层进入血流时，本发明化合物(或其衍生物)被递送到哺乳动物肺部。吸入分子的其它报道包括Adjei等人,Pharm Res 7:565-569(1990)；Adjei等人,Int J Pharmaceutics 63:135-144(1990)(醋酸亮丙瑞林)；Braquet等人,J Cardiovasc Pharmacol 13(增刊5):143-146(1989)(内皮素-1)；Hubbard等人,Annal Int Med 3:206-212(1989)(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等人,1989,J Clin Invest 84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人,1990,《蛋白质的气溶胶化(Aerosolization of Proteins)》,呼吸道药物递送研讨会事项II(Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II),Keystone,Colorado,March,(重组人生长激素)；Debs等人,1988,J Immunol 140:3482-3488(干扰素γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人,美国专利号5,284,656(粒细胞集落刺激因子)。一种用于药物的肺部递送以发挥全身作用的方法和组合物在Wong等人的1995年9月19日发布的美国专利号5,451,569中有所描述。
希望用于实施本发明的是被设计用以治疗物的肺部递送的大范围的机械装置，包括但不限于喷雾器、计量给药吸入器、和粉末吸入器，所有这些对于本领域的技术人员是熟悉的。
适于实施本发明的市售装置的一些具体实例是Ultravent喷雾器，由Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.制造；Acorn II喷雾器，由Marquest MedicalProducts,Englewood,Colo.制造；Ventolin计量给药吸入器，由Glaxo Inc.,ResearchTriangle Park,North Carolina制造；和Spinhaler粉末吸入器，由Fisons Corp.,Bedford,Mass制造。
所有这些装置需要使用适于分配本发明化合物(或衍生物)的调配物。一般来讲，每个调配物针对使用的装置类型并可涉及使用除了用于治疗的常见稀释剂、佐剂和/或载剂外的适宜的推进剂物质。同样，考虑使用脂质体、微胶囊或微球体、包合复合物、或其它类型的载剂。本发明的化学修饰的化合物也可制备成不同调配物，这取决于化学修饰的类型或所用装置的类型。
适用于喷雾器(喷射或超声)的调配物一般包含以约0.1至25mg本发明的生物活性化合物/mL溶液的浓度溶于水中的本发明化合物(或衍生物)。调配物也可包括缓冲剂和单糖(例如，用于本发明化合物稳定和渗透压的调整)。喷雾器调配物也可包含表面活性剂，以减少或阻止由表面诱导的形成气溶胶的溶液的雾化所导致的本发明化合物的聚集。
用于计量给药吸入器装置的调配物一般包含含有借助于表面活性剂悬浮在推进剂中的本发明化合物(或衍生物)的微细粉末。推进剂可以是用于此目的的任意常见物质，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、或烃，包括三氯氟甲烷、二氟二氯甲烷、二氯四氟乙醇、和1,1,1,2-四氟乙烷、或其组合。适宜的表面活性剂包括山梨糖醇酐三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的调配物包含含有本发明化合物(或衍生物)的微细干粉末并也可包含填充剂，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、或甘露醇，其量利于粉末从装置中分配，例如，调配物的50重量％至90重量％。本发明化合物(或衍生物)宜以具有小于10微米(μm)，最优选地0.5至5μm的平均粒径的颗粒形式制备以最有效地递送到肺部深处。
也考虑本发明的医药组合物的经鼻递送。经鼻递送允许在将治疗物施用到鼻部后直接将本发明的医药组合物送到血流，而无需将产品沉积在肺中。用于经鼻递送的调配物包括具有葡聚糖或环葡聚糖的那些。
对于经鼻施用，有效装置是与计量给药喷雾器连接的小硬质瓶。在一个实施例中，计量给药量通过将本发明医药组合物溶液吸入到具有限定体积的室中来递送，该室具有尺寸确定的孔以在压缩室中液体时通过形成喷雾气溶胶化气溶胶调配物。压缩室以施用本发明的医药组合物。在一个具体实施例中，室是活塞配置。该装置可购得。
替换地，使用具有尺寸确定的孔或开口以当挤压时通过形成喷雾气溶胶化气溶胶调配物的塑料挤压瓶。在瓶顶一般可见开口，顶端一般锥形化以部分地配合在鼻道中以有效地施用气溶胶调配物。优选地，经鼻吸入器将提供计量量的气溶胶调配物，以施用测定给药量的药物。
当希望全身递送化合物时，可将化合物配制成通过注射的肠胃外施用，例如通过大剂量注射或连续输注。注射用调配物可以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多次给药容器中，含有添加的防腐剂。组合物可采用诸如在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并可包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的医药调配物包括以水溶性形式的活性化合物的水溶液。替换地，活性化合物的悬浮液可被制成适宜的油状注射悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油(例如芝麻油)、或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯、或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地，悬浮液也可包含适宜稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的制剂。
替换地，活性化合物可呈粉末形式以在使用前利用适宜媒剂(例如，无菌的无热原水)复水。
化合物也可被配制成直肠或阴道组合物例如栓剂或滞留灌肠剂，例如，包含传统栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)。
除了上述调配物，化合物也可被配制成贮库型制剂。该长效调配物可利用适宜的聚合或疏水材料(例如以在可接受油中的乳液形式)或离子交换树脂配制、或配制成微溶衍生物，例如微溶盐。
医药组合物也可包含适宜的固体或凝胶相载剂或赋形剂。该载剂或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物(例如聚乙二醇)。
适宜的液体或固体医药制剂形式是例如用于吸入、微胶囊化、螺旋化、涂覆到微观金颗粒上、包含在脂质体、喷雾、气溶胶、植入皮肤的小球中、或者干燥凝固在尖锐物体上以刮入皮肤的水溶液或盐水溶液。医药组合物也包括颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、悬浮液、霜剂、滴液或活性化合物延长释放的制剂，其中通常使用如上所述的制备赋形剂和添加剂和/或助剂，例如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂。医药组合物适用于多种药物递送系统。关于药物递送方法的简述，参见以引用的方式并入文中的Langer R,《科学(Science)》249:1527-33(1990)。
本发明化合物和任选地其它治疗物可自身(纯态)或以医药可接受盐形式施用。当用于医药时，盐应是医药可接受的，但非医药可接受盐通常可用以制备其医药可接受盐。此盐包括，但不限于，由以下酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。同样，此盐可被制成碱金属盐或碱土金属盐，例如羧酸基团的钠、钾或钙盐。
适宜缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；和磷酸和盐(0.8-2％w/v)。适宜的防腐剂包括苯扎氯胺(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
本发明的医药组合物包含有效量的本发明化合物和任选地包括在医药可接受载剂中的治疗剂。术语“医药可接受载剂”意指适于施用给人类或其它脊椎动物的一种或多种相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质。术语“载剂”表示有机或无机成分(天然或合成)，活性成分与其组合以利于施用。医药组合物的组分也能够以没有实质上损害所期药效的相互作用的方式，与本发明化合物混合，以及彼此混合。
治疗剂(特定地包括但不限于本发明化合物)可以颗粒提供。文中所用的颗粒意指纳米颗粒或微米颗粒(或在一些情况中更大颗粒)，其整体上或部分上由本发明化合物或文中所述的其它治疗剂组成。颗粒可在由包衣(包括，但不限于，肠衣)包围的核中包含治疗剂。治疗剂也可分散在整个颗粒中。治疗剂也可被吸附在颗粒中。颗粒可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、即时释放、及其任意组合等。除了治疗剂，颗粒可包括常用于医药领域的那些材料中的任一种，包括，但不限于，可溶蚀的、不可溶蚀的、生物可降解的或生物不可降解的材料或其组合。颗粒可以是包含溶液状态或半固体状态的本发明化合物的微胶囊。颗粒可以实质上是任何形状。
生物不可降解和生物可降解的聚合材料科都可用以制造递送治疗剂的颗粒。该聚合物可以是天然或合成聚合物。根据释放所需的时间长度选择聚合物。特别令人关注的生物粘附聚合物包括在Sawhney H S等人(1993)《大分子(Macromolecules)》26:581-7中所述的生物可溶蚀的水凝胶，其教示内容被并入文中。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酐、聚丙烯酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、和聚(丙烯酸十八烷基酯)。
治疗剂可包含在控释系统中，术语“控释”用以指任何含药物的调配物，其中药物从调配物中释放的方式和模式被控制。这指立即和非立即释放调配物，非立即释放调配物包括但不限于持续释放和延迟释放调配物。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)在其传统含义上指在延长的时间段内逐渐释放药物的药物调配物，其优选地，但不必在延长的时间段内得到基本上恒定的药物血液水平。术语“延迟释放”在其传统含义上指在调配物施用与药物从其释放之间存在延时的药物调配物。“延迟释放”可或可不涉及在延长的时间段内药物的逐渐释放，并因此可或可不是“持续释放”。
长期持续释放植入物可特别用于治疗慢性病症。如文中所用，“长期”释放意指植入物被构造和布置以递送治疗水平的活性成分长达至少7天，优选地30-60天。长期持续释放植入物对于本领域的技术人员是熟知的并包括以上所述的一些释放系统。
现在已详细描述了本发明，将参照以下实例更清晰地理解，以下实例包括在文中只是为了说明并不用以限制本发明。
实例
实例1
3099DOX的合成
Figure BDA0003256608780000551
方案。试剂和条件：i.H-Pro-OBzl，EDCI、HOBt、DIEA；ii.4N HCl的二氧六环，92％分两步；iii.盐酸异烟酰氯，DIEA，86％；iv.H2/Pd-C，93％；v.EDCI，HOSu；vi.多柔比星.HCl，磷酸盐缓冲液，DMSO，81％分两步。
化合物1的合成
在冰水浴冷却下，将EDCI.HCl(2.9g，15mmol)、HOBt(1.6g，12mmol)和DIEA(2.0mL，11.5mmol)加入N-Boc-D-Ala-OH(1.9g，10mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中。在室温下，将所得混合物搅拌20分钟，利用冰水浴再次冷却并依序添加L-脯氨酸苄基酯盐酸盐(2.54g，10.5mmol)和另2.0mL DIEA。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后真空浓缩。利用乙酸乙酯(150mL)溶解残余物，依序利用0.1N KHSO4(3×40mL)、NaHCO3水溶液(3×40mL)、盐水(30mL)冲洗。在无水MgSO4上干燥有机相，过滤，并真空蒸发以得到N-Boc-D-Ala-L-Pro-OBzl，然后在冰水冷却下，将其加入4N HCl在二氧六环(30mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物与二氯甲烷(3×30mL)在真空中共蒸发以完全干燥。因此得到呈白色粉末的化合物1(2.9g，92％分两步)。
化合物2的合成
在冰水浴冷却下，搅拌化合物1(2.8g，8.9mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液。然后缓慢地添加DIEA(4.6mL，27mmol)，随后在10分钟内分批添加盐酸异烟酰氯(1.75g，9.8mmol)。在室温下，搅拌所得混合物5小时直到反应完全，然后利用更多二氯甲烷(100mL)稀释，利用水(20mL)、NaHCO3水溶液(2×20mL)、NaCl水溶液(20mL)冲洗，在无水MgSO4上干燥，过滤，真空蒸发以得到粗制化合物2，利用硅胶快速柱层析(CH2Cl2:MeOH，20:1)进一步纯化以得到纯产物2(2.9g，86％)。
化合物3的合成
将化合物2(1.5g，3.9mmol)加入10％Pd-C(0.15g)在甲醇(20mL)中的悬浮溶液中。在减压下将该混合物脱气并放在H2(50psi)中。室温下搅拌该混合物3小时直到反应完全。然后通过硅藻土过滤去除催化剂。真空浓缩滤液至完全干燥以得到呈白色粉末的化合物3(1.05g，93％)。
3099DOX的合成
在冰水浴冷却下，将EDCI.HCl(785mg，3.15mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.38g，3.3mmol)加入化合物3(0.87g，3.0mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，真空浓缩，再溶于DMSO(10mL)中以制得溶液A。
在冰水浴冷却下，在充分搅拌下，将pH 7.8磷酸盐缓冲液(50mL)缓慢地加入多柔比星盐酸盐(1.9g，3.3mmol)在DMSO(140mL)中的另一种溶液中。然后，添加溶液A并在室温下搅拌所得混合物8小时，利用冰水浴再次冷却，利用水(80mL)和二氯甲烷(800mL)稀释。将有机相分配并分离，利用NaCl水溶液(2×200mL)冲洗，在无水Na2SO4上干燥，浓缩并利用硅胶快速柱层析(CH2Cl2:MeOH，20:1至7:1)纯化以得到呈粘性深红色粉末的纯化合物3099DOX，利用2:3乙腈-水将其再溶解并冻干以得到良好的浅红色粉末(2.0g，81％分两步)。
分析
(i)化合物3099DOX的LCMS
0-3min：2％B；3-20min：2-98％B；20-25min：98％B。
在Old LCMS上利用1.8μm粒径柱进行。
计算分子量，816；在13.5分钟处观察到峰值，839.2:[M+Na],403.2。
(ii)1H NMR(D2O/ACN-d3,1:1)显示了2:8比率的两个旋转异构体。
(iii)1H NMR(CDCl3)显示了单个旋转异构体。
(iv)纯度分析
HPLC条件：
柱：Agilent Eclipsc Plus C18,4.6×50mm，1.8μm粒径
柱温： 27±2℃
样品温度： 室温
流速： 0.5mL/min
UV检测波长： 254nm
流动相： A：0.1％CF3COOH的水溶液
B：0.08％CF3COOH的乙腈溶液
梯度泵程序：
Figure BDA0003256608780000571
在开始分析前利用起始组成流动相平衡柱。
保留时间：13.48分钟；纯度：99.39％(TAN)。
(v)3099DOX的稳定性试验(固体粉末，开口小瓶)
Figure BDA0003256608780000572
实例2
吉西他滨前药的合成
用于4735系列(3099-His-Pro-吉西他滨)的一般合成方案按照‘3+2’方法(方案1)。PID 4735D的典型合成途径总结在方案2中。由市售的羟基-脯氨酸(Hyp)得到被取代的脯氨酸类似物(方案3)。也提供了用于3852C(3099-吉西他滨)的方案(方案4)。
Figure BDA0003256608780000581
方案1：得到4735类似物的一般合成途径
Figure BDA0003256608780000591
方案2：得到4735D的合成途径
试剂和条件：i.HATU、DIEA、DMF；ii.1N LiOH、THF，85％分两步；iii.HCl、His(Trt)-OMe、HATU、DIEA、DMF；iv.4N HCl的二氧六环；v.盐酸异烟酰氯、DIEA、DCM，82％分三步；vi.1N LiOH、THF，90％；vii.HATU、DIEA、DMF；viii.4N HCl的二氧六环，80％分两步；ix.HATU、DIEA、DMF；x.95％TFA/DCM，67％分两步。
Figure BDA0003256608780000601
方案3：得到被取代的脯氨酸类似物的合成途径
试剂和条件：i.Boc2O、THF、H2O、NaHCO3；ii.BnBr、Na2CO3、DMF；iii.2,2-Di-N-丙基乙酰氯、DIEA、DCM，64％分三步；iv.H2、Pd/C、MeOH，98％。
Figure BDA0003256608780000602
方案4：得到3852C的合成途径
试剂和条件：i.HATU、DIEA、DMF；ii.4N HCl的二氧六环；iii.盐酸异烟酰氯、DIEA、DCM，78％分三步；iv.H2、Pd/C、MeOH，95％；v.HATU、DIEA、DMF，87％。
实验部分
肽偶合和去保护：在冰水浴冷却下，将Boc-AA1-OH(1当量)、HCl、NH2-AA2-OBn(1当量)和HATU(1当量)加入无水DMF(40mL)中。添加DIEA(2当量)并在室温下将所得混合物搅拌30分钟。利用乙酸乙酯(150mL)溶解残余物，依序地利用0.1N KHSO4、NaHCO3水溶液和盐水冲洗。在无水MgSO4上干燥有机相，过滤，并真空蒸发以得到粗制Boc-AA1-NH2-AA2-OBn。
然后，在冰水冷却下，将Boc-AA1-NH2-AA2-OBn加入4N HCl在二氧六环(30mL)中的溶液中。在室温下，将所得混合物搅拌2小时然后真空浓缩。在真空中，将残余物与二氯甲烷共蒸发以得到HCl，NH2-AA1-NH2-AA2-OBn。
将Boc-AA1-NH2-AA2-OBn加入10％Pd-C在甲醇中的悬浮溶液中。在减压下将该混合物脱气并放在H2(50psi)中。室温下搅拌该混合物3小时直到反应完全。然后通过硅藻土过滤去除催化剂。真空浓缩滤液以得到呈白色粉末的Boc-AA1-NH2-AA2-OBn。
实例3
多柔比星前药
Figure BDA0003256608780000611
实例4
3099DOX通过FAP激活的酶动力学
利用SpectraMax M2e微板读数器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)测量FAP的Michaelis-Menten酶动力学。测定在FAP缓冲液(50mM Tris，140mM NaCl，pH 7.5)中在25℃下进行，分别在380和460nm的激发和发射波长下连续地监测荧光。利用GP-AMC(Bachem,Torrance,CA,USA)、Ac-(D)-AP-AFC(MP Biomedicals,Solon,OH,USA)和等效于其各自的Km值0.1-5倍的试验制品浓度，并利用5-10nM酶确定动力学常数(kcat和Km)。所有测定重复三次，并根据利用GraphPad软件拟合的Michaelis-Menten曲线，利用非线性回归分析计算结果。
在37℃下，将8.5x10-6 M至6.9x10-4 M范围内的多种浓度下的3099DOX与1.34x10-8 M FAP或PREP一起温育，并测量释放的多柔比星。动力学分析结果显示在图2中。虽然3099DOX基本上没有被PREP激活，但是3099DOX以Vmax＝5.877x10-9 M/sec，Km＝1.12x10-5 M，kcat(Vmax/[E])＝0.44sec-1，和kcat/Km＝39171M-1sec-1被激活。
实例5
对多柔比星前药的重组FAP活性的速率
在重组FAP存在下，在37℃下，将3099DOX、z-GP-DOX、和3996DOX温育24小时。在1、4、12、和24小时处测量释放的多柔比星。结果显示在图3中。3099DOX比z-GP-DOX或3996DOX明显更快地得到游离多柔比星，在大概8小时内达到最大值。
实例6
3099DOX被FAP激活的特异性
在37℃下，每个都在100μM下的多柔比星前药3099DOX、z-GP-DOX、和3996DOX被5mg/mL FAP、PREP、或二肽基肽酶IV(DPP IV)消化24小时。测量每个测定的总多柔比星。结果显示在图4中。多柔比星因FAP而不是因为PREP也不是因为DPP IV从3099DOX中释放出来。类似量的多柔比星因FAP和PREP从z-GP-DOX中释放出来，但是因DPP IV基本上没有。只有约15％的多柔比星因FAP从3996DOX中释放出来，但是因PREP或DPP IV基本上没有。
实例7
在小鼠血浆中3099DOX的激活
将多柔比星、3099DOX、或z-PG-DOX加入小鼠血浆中以得到含等摩尔最终浓度的100μM的药物或前药的样品。然后，将所得样品在37℃下温育12小时，并在0、4、和12h处测量多柔比星。结果显示在图5中。3099DOX在小鼠血浆中被激活比z-PG-DOX快约25％。
实例8
3099DOX在小鼠肌肉裂解物中的稳定性
将3099DOX或z-PG-DOX加入刚制得的小鼠肌肉裂解物中以得到含等摩尔最终浓度的100μM的前药的样品。然后，将所得样品在37℃下温育12小时，并在12h处测量多柔比星。结果显示在图6中。与肌肉裂解物一起温育的3099DOX基本上不释放多柔比星，但是在相同条件下温育的z-PG-DOX释放大量的多柔比星。
实例9
3099DOX在正常小鼠中的药物动力学
以单次静脉内(iv)注射向正常的健康小鼠施用20mg/kg体重的3099DOX。然后，在施用后，在5、15、30、60、120、和240分钟时收集血液，并从每个血液样品中制备血浆。在蛋白碰撞后，通过LC-MS分析测量前药(3099DOX)和多柔比星(“弹头”)的血浆浓度。结果显示在图7中。
实例10
多柔比星在正常小鼠中的药物动力学
以单次静脉(iv)注射向正常的健康小鼠施用20mg/kg体重的3099DOX或8mg/kg体重的多柔比星。然后，在施用后，在5、15、30、60、120、和240分钟时收集血液，并从每个血液样品中制备血浆。在蛋白碰撞后，通过LC-MS分析测量多柔比星的血浆浓度。结果显示在图8中。
实例11
HEK-FAP肿瘤模型
利用小鼠FAP或模拟载体(Fox Chase Cancer Center,Philadelphia,PA,USA)稳定地转染人胚胎肾(HEK)细胞并在不含酚红的补充有2mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、4.5g/L葡萄糖、100I.U.青霉素、100μg/mL链霉素和1％人AB血清(VWR,Radnor,PA,USA)的RPMI 1640细胞培养基中培养。
然后，将小鼠分成五个治疗组。当肿瘤尺寸是100mm3时，开始治疗。组1中的动物以单次静脉注射只接受媒剂，每周一次。组2中的动物以单次静脉注射接受2mg/kg(3.7μmole/kg)多柔比星，每周一次。组3-5中的动物以单次静脉注射分别接受6、9、或12mg/kg(7.4、11.1、或14.8μmole/kg)3099DOX，每周一次。在开始治疗后，监测肿瘤尺寸(体积)、体重、和存活率，长达70天。此外，在此研究结束时，测量3099DOX和多柔比星的组织分布。
实例12
3099DOX在HEK-FAP模型中的组织分布
在最后一次给药3099DOX后1小时，从实例11中所述的HEK-FAP肿瘤模型研究的组3中的动物收集组织。测定心脏、肿瘤、和血浆中3099DOX(前药)和多柔比星(“弹头”)的浓度。结果显示在图9中。与心脏和血浆相比，多柔比星集中在肿瘤组织中(约300nM)。与心脏和肿瘤相比，3099DOX集中在血浆中(约250nM)。
实例13
3099DOX在HEK-FAP肿瘤模型中的效力
在实例11中所述的HEK-FAP肿瘤模型中监测肿瘤生长。结果显示在图10中。对于媒剂治疗的对照而言，达到500mm3肿瘤尺寸的平均天数是41天。对于多柔比星治疗的组2而言，达到500mm3肿瘤尺寸的平均天数是41-43天。在先前任一组成显著对比的是，对于3099DOX-治疗的组3、4、和5而言，达到500mm3肿瘤尺寸的平均天数分别是51天、57天、和63天。后三个数值相对于媒剂在统计学上是显著的(p<0.05)(Dunnett多重比较检验)。
实例14
3099DOX在HEK-FAP肿瘤模型中的效力
同样在实例11中所述的HEK-FAP肿瘤模型中监测存活率。结果显示在图11中。利用3099DOX治疗的动物具有比利用单独媒剂或多柔比星治疗的动物明显更长的存活率。从图11中显而易见，在3099DOX治疗的动物中，存活率以剂量依赖性方式延长。
实例15
FAP激活的多柔比星前药对多种肿瘤系的细胞毒性
将来自多种肿瘤衍生的细胞系的细胞与多柔比星或3099DOX一起温育，后者在FAP存在或不存在下，测定每个的EC50。结果显示在下表中。
Figure BDA0003256608780000641
实例16
额外的FAP激活的多柔比星前药
Figure BDA0003256608780000642
Figure BDA0003256608780000651
Figure BDA0003256608780000661
Figure BDA0003256608780000671
Figure BDA0003256608780000681
实例17
MK-2206前药
Figure BDA0003256608780000682
Figure BDA0003256608780000691
实例18
Akt抑制剂前药
Figure BDA0003256608780000701
Figure BDA0003256608780000711
实例19
紫杉醇前药
Figure BDA0003256608780000712
*利用Agilent Eclipsc Plus C18 RP-HPLC柱(4.6×50mm，1.8μm)记录保留时间(tR)，采用溶剂梯度A)水(0.1％TFA)和B)乙腈(0.08％TFA)，并在0.5mL/min下。HPLC保留时间的头3分钟用于洗脱梯度2％B，然后6分钟的2％至98％B，98％保持后5分钟。
实例20
Xaa-boroPro相关的前药
Figure BDA0003256608780000721
实例21
FAP相对于PREP的选择性
将重组酶(FAP或PREP)以12nM、24nM、或48nM的反应浓度与240nM 5057DOX在FAP缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，140mM NaCl)中组合并在37℃下温育。在0、10、20、或30分钟时通过添加等体积的10μM Val-boroPro(FAP抑制剂)将反应停止。通过液体层析/质谱(LCMS)测量多柔比星。代表性结果显示在图14中。
实例22
5057DOX在HEK-FAP小鼠中的组织分布
通过静脉内注射向患有肿瘤的HEK-FAP小鼠施用2mg/kg 5057DOX。然后，在施用5057DOX后20或40分钟，将小鼠处死并收集组织用以分析。将肿瘤、心脏、肺、肾、肝、肌肉、脾、胃、小肠、大肠、胰腺、脑、和骨髓组织单独地放入裂解缓冲液中，均化，涡旋混合，在湿冰上温育40分钟，超声破碎3次，长达3秒，在4℃下离心30分钟，然后分析裂解液中的前药和“弹头”。代表性结果显示在图21中。
实例23
5057DOX在HEK-FAP小鼠中的效力
在接种肿瘤后第33天，通过静脉内注射，向HEK-FAP小鼠施用9mg/kg 5057DOX或媒剂对照。每天监测肿瘤体积。将在第33天(即，利用5057DOX治疗的那天)肿瘤体积小于200mm3的小鼠的代表性结果显示在图22中。将3099DOX的比较数据显示在图23中。
引用并入
在以上说明书中提及的所有美国专利以及美国和PCT公布的专利申请的全文以引用的方式并入文中。
等效方案
为了清楚地理解已通过说明和实例的方式详细描述了本发明，对于本领域的技术人员显而易见的是，可以通过在条件、配方、和其它参数的广泛且等效范围内修改或改变本发明来进行本发明而不影响本发明或其任何具体实施例的范围，并且希望将这些修改或改变涵盖在所附权利要求的范围之内。

Claims (14)

1.一种由以下通式表示的前药
Figure FDA0003256608770000011
或其医药上可接受盐，其中：
R1表示(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基-C(O)-(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基、芳基、芳基(C1-C10)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C10)烷基，其中任何R1任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、羧酸酯、氰基、氨基、硝基和巯基(-SH)；或-C(＝X)R1表示N-末端阻断的α氨基酸残基以及X是O；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
R3表示(C1-C6)烷基；
R4不存在或表示一个、两个或三个取代基，每个独立地选自(C1-C6)烷基、-OH、-NH2或卤素；
X表示O或S；
Cyt’表示细胞毒性核苷类似物；以及
L表示键或-N(H)-L-表示在FAP切割后代谢以释放Cyt’的自我牺牲型连接物，
其中所述前药被FAP+基质细胞选择性地转换成所述细胞毒性核苷类似物，且所述前药的细胞渗透性比所述细胞毒性核苷类似物单独的细胞渗透性低至少50％。
2.权利要求1所述的前药，所述前药由下式表示
Figure FDA0003256608770000021
或其医药上可接受盐，其中：
R1表示杂芳基部分或-C(＝X)R1表示N-末端阻断的α氨基酸残基；
R2表示H或(C1-C6)烷基；
Cyt’表示细胞毒性核苷类似物；以及
L表示键或在所述前药的FAP切割后代谢以释放所述细胞毒性核苷类似物的自我牺牲型连接物，
其中所述前药被FAP+基质细胞选择性地转换成所述细胞毒性核苷类似物，且所述前药的细胞渗透性比所述细胞毒性核苷类似物单独的细胞渗透性低至少50％。
3.权利要求1或权利要求2所述的前药，其中R1表示杂芳基部分或-C(＝X)R1表示在生理pH下相对于Cyt’减少所述前药的细胞渗透性的N-末端阻断的α氨基酸残基。
4.权利要求1或权利要求2所述的前药，其中所述自我牺牲型连接物选自：His-Ala、对氨基苄氧基羰基(PABC)和2,4-二(羟甲基)苯胺。
5.权利要求1或权利要求2所述的前药，其中所述细胞毒性核苷类似物是曲沙他滨、拉米夫定、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞苷、氟尿苷、叠氮胸苷、阿巴卡韦或氟达拉滨。
6.一种具有下式的前药
Figure FDA0003256608770000022
Figure FDA0003256608770000031
Figure FDA0003256608770000041
或其医药上可接受盐。
7.一种医药组合物，其包含：权利要求1、2或6中任一项所述的前药或其医药上可接受盐；以及医药上可接受载剂。
8.权利要求7所述的医药组合物，其中所述前药呈粉末形式以利用适宜媒剂复水。
9.权利要求8所述的医药组合物，其中所述前药的粉末形式通过冻干形成。
10.权利要求7所述的医药组合物，其中所述医药上可接受载剂包括糖。
11.权利要求10所述的医药组合物，其中所述糖是乳糖。
12.权利要求8所述的医药组合物，其被配制以利用适宜媒剂复水，用于大剂量注射或连续输注。
13.一种用于治疗有需要的受试者的其中成纤维细胞激活蛋白(FAP)上调的病症的方法，所述方法包括将权利要求1、2或6中任一项所述的前药或其医药上可接受盐施用给有需要的受试者。
14.权利要求13所述的方法，其中所述病症选自癌症、纤维变性和炎症。
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