JP7093912B2 - Fap活性化治療剤及びそれに関連する使用 - Google Patents
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Description
・プロドラッグは、薬剤単独の治療指数よりも少なくとも2倍大きい、及びより好ましくは少なくとも5、10、50、100、250、500、1000、5000、またはさらには10,000倍大きい治療指数を有する、
・等用量基準で比較したとき、薬剤単独での投与と比べて、より大きな割合の活性剤が、標的組織、即ち、FAPを発現する組織に局在化される、即ち、他の組織(血液、肝臓、または心臓など)と比べて標的組織に局在化される活性剤の割合が、薬剤単独と比べたプロドラッグの等用量に関して、少なくとも2倍大きい、及び好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍大きい、
・プロドラッグの最大耐量は、薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも2倍多い、及びさらにより好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍多い、
・プロドラッグの細胞透過性は、薬剤単独の細胞透過性よりも少なくとも50%低い、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには99.9%低い、かつ/あるいは
・プロドラッグの循環半減期は、薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも25%長い、及びさらにより好ましくは少なくとも50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%、またはさらには1000%長い。
・プロドラッグは、薬剤の治療指数よりも少なくとも2倍大きい、及びより好ましくは少なくとも5、10、50、100、250、500、1000、5000、またはさらには10,000倍大きい治療指数を有する、
・等用量基準で比較したとき、薬剤単独での投与と比べて、より大きな割合の活性薬物剤が、標的組織、即ち、FAPを発現する組織に局在化される、即ち、他の組織(血液、肝臓、または心臓など)と比べて標的組織に局在化される活性薬物剤の割合が、薬剤単独と比べたプロドラッグの等用量に関して、少なくとも2倍大きい、及び好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍大きい、
・プロドラッグの最大耐量は、薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも2倍多い、及びさらにより好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍多い、
・プロドラッグの細胞透過性は、薬剤の細胞透過性よりも少なくとも50%低い、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには99.9%低い、かつ/あるいは
・プロドラッグの循環半減期は、薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも25%長い、及びさらにより好ましくは少なくとも50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%、またはさらには1000%長い。
・プロドラッグは、薬剤単独と比べて、腫瘍細胞に対して50%未満の細胞毒性または細胞溶解性活性、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、またはさらには99.99%未満の細胞毒性または細胞溶解性活性を有する、
・プロドラッグは、腫瘍の治療に関して、薬剤単独の治療指数よりも少なくとも2倍大きい、及びより好ましくは少なくとも5、10、50、100、250、500、1000、5000、またはさらには10,000倍大きい治療指数を有する、
・等用量基準で比較したとき、薬剤単独での投与と比べて、より大きな割合の薬剤が、標的組織、即ち、FAPを発現する組織に局在化される、即ち、他の組織(血液、肝臓、または心臓など)と比べて標的組織に局在化される活性剤の割合が、薬剤単独と比べたプロドラッグの等用量に関して、少なくとも2倍大きい、及び好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍大きい、
・プロドラッグの最大耐量は、薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも2倍多い、及びさらにより好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍多い、
・プロドラッグの細胞透過性は、薬剤単独の細胞透過性よりも少なくとも50%低い、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには99.9%低い、かつ/あるいは
・プロドラッグの循環半減期は、薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも25%長い、及びさらにより好ましくは少なくとも50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%、またはさらには1000%長い。
・プロドラッグは、薬剤と比べて、腫瘍細胞に対して50%未満の細胞毒性または細胞溶解性活性、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、またはさらには99.99%未満の細胞毒性または細胞溶解性活性を有する、
・プロドラッグは、薬剤の治療指数よりも少なくとも2倍大きい、及びより好ましくは少なくとも5、10、50、100、250、500、1000、5000、またはさらには10,000倍大きい治療指数を有する、
・等用量基準で比較したとき、薬剤単独での投与と比べて、より大きな割合の活性薬物剤が、標的組織、即ち、FAPを発現する組織に局在化される、即ち、他の組織(血液、肝臓、または心臓など)と比べて標的組織に局在化される活性薬物剤の割合が、薬剤単独と比べたプロドラッグの等用量に関して、少なくとも2倍大きい、及び好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍大きい、
・プロドラッグの最大耐量は、薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも2倍多い、及びさらにより好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍多い、
・プロドラッグの細胞透過性は、薬剤の細胞透過性よりも少なくとも50%低い、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには99.9%低い、かつ/あるいは
・プロドラッグの循環半減期は、薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも25%長い、及びさらにより好ましくは少なくとも50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%、またはさらには1000%長い。
R1は、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ(例えば、tert-ブチルオキシ)、(C1-C10)アルキル-C(O)-(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C10)アルキル、アリール、アリール(C1-C10)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1-C10)アルキル、を表し、任意のR1は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、シアノ、アミノ、ニトロ、及びチオ(-SH)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、または-C(=X)R1はN末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、XはOであり、
R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R4は、不在であるか、または1つ、2つ、または3つの置換基を表し、各々は(C1-C6)アルキル、-OH、-NH2、及びハロゲンから独立して選択され、
Xは、OまたはSを表し、
Cyt’は、単独で、または-L-NHと組み合わせて、水素原子が1つ少ない、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物を表し、
Lは、細胞毒性化合物もしくは細胞増殖抑制化合物の一部であり、かつP’1残基としてFAPによって認識される、4~8員環または大きい疎水性基を表すか、またはLは、FAP切断後に代謝されてCyt’を放出する自壊的リンカーであり、
プロドラッグが、FAP+間質細胞によって細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物に選択的に変換される。
R1は、ヘテロアリール多環式部分を表し、
R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
Cyt’は、単独で、または-L-NHと組み合わせて、水素原子が1つ少ない、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物を表し、
Lは、細胞毒性化合物もしくは細胞増殖抑制化合物の一部であり、かつP’1残基としてFAPによって認識される、4~8員環または大きい疎水性基を表すか、またはLは、FAP切断後に代謝されてCyt’を放出する自壊的リンカーであり、
プロドラッグは、FAP+間質細胞によって細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物に選択的に変換される。
R1は、ヘテロアリール部分を表し、
R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
Cyt’は、単独で、または-L-NHと組み合わせて、水素原子が1つ少ない、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物を表し、
Lは、細胞毒性化合物もしくは細胞増殖抑制化合物の一部であり、かつP’1残基としてFAPによって認識される、4~8員環または大きい疎水性基を表すか、またはLは、FAP切断後に代謝されてCyt’を放出する自壊的リンカーであり、
プロドラッグは、FAP+間質細胞によって細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物に選択的に変換される。
R1は、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ(例えば、tert-ブチルオキシ)、(C1-C10)アルキル-C(O)-(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C10)アルキル、アリール、アリール(C1-C10)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1-C10)アルキルを表し、任意のR1は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、シアノ、アミノ、ニトロ、及びチオ(-SH)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R4は、不在であるか、(C1-C6)アルキル、-OH、-NH2、またはハロゲンを表し、
Xは、OまたはSを表し、
Lは結合を表す、または-N(H)-L-は自壊的リンカーを表し、
Cyt’は、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物の残基を表す。
・プロドラッグは、薬剤単独の治療指数よりも少なくとも2倍大きい、及びより好ましくは少なくとも5、10、50、100、250、500、1000、5000、またはさらには10,000倍大きい治療指数を有する、
・等用量基準で比較したとき、薬剤単独での投与と比べて、より大きな割合の活性剤が、標的組織、即ち、FAPを発現する組織に局在化される、即ち、他の組織(血液、肝臓、または心臓など)と比べて標的組織に局在化される活性剤の割合が、薬剤単独と比べたプロドラッグの等用量に関して、少なくとも2倍大きい、及び好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍大きい、
・プロドラッグの最大耐量は、薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも2倍多い、及びさらにより好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍多い、
・プロドラッグの細胞透過性は、薬剤単独の細胞透過性よりも少なくとも50%低い、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには99.9%低い、かつ/あるいは
・プロドラッグの循環半減期は、薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも25%長い、及びさらにより好ましくは少なくとも50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%、またはさらには1000%長い。
・プロドラッグは、薬剤単独と比べて、腫瘍細胞に対して50%未満の細胞毒性または細胞溶解性活性、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、またはさらには99.99%未満の細胞毒性または細胞溶解性活性を有する、
・プロドラッグは、腫瘍の治療に関して、薬剤単独の治療指数よりも少なくとも2倍大きい、及びより好ましくは少なくとも5、10、50、100、250、500、1000、5000、またはさらには10,000倍大きい治療指数を有する、
・等用量基準で比較したとき、薬剤単独での投与と比べて、より大きな割合の薬剤が、標的組織、即ち、FAPを発現する組織に局在化される、即ち、他の組織(血液、肝臓、または心臓など)と比べて標的組織に局在化される活性剤の割合が、薬剤単独と比べたプロドラッグの等用量に関して、少なくとも2倍大きい、及び好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍大きい、
・プロドラッグの最大耐量は、薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも2倍多い、及びさらにより好ましくは少なくとも5、10、100、またはさらには1000倍多い、
・プロドラッグの細胞透過性は、薬剤単独の細胞透過性よりも少なくとも50%低い、及びさらにより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには99.9%低い、かつ/あるいは
・プロドラッグの循環半減期は、薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも25%長い、及びさらにより好ましくは少なくとも50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%、またはさらには1000%長い。
R1は、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ(例えば、tert-ブチルオキシ)、(C1-C10)アルキル-C(O)-(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C10)アルキル、アリール、アリール(C1-C10)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1-C10)アルキルを表し、任意のR1は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、シアノ、アミノ、ニトロ、及びチオ(-SH)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R4は、不在であるか、(C1-C6)アルキル、-OH、-NH2、または1つもしくは2つのハロゲンを表し、
Xは、OまたはSを表し、
Lは結合を表す、または-N(H)-L-は自壊的リンカー(例えば、-NH-(CH2)4-C(O)-または-NH-(CH2)3-C(O)-)を表し、
Cyt’は、細胞毒性化合物の残基または細胞増殖抑制化合物の残基を表す。
Rcは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、または(C1-C6)アルカノイルオキシ(C1-C6)アルキル、特にメチル、ヒドロキシメチル、ジエトキシアセトキシメチル、またはブチリルオキシメチルを表し、
Rdは、水素、ヒドロキシル、または(C1-C6)アルコキシ、特にメトキシを表し、
Re及びRfのうちの1つは水素原子を表し、もう1つは水素原子またはヒドロキシもしくはテトラヒドロピラニ-2-イルオキシ(OTHP)基を表す。
E、F、G、H、I、J、K、L、及びMは、CまたはNから独立して選択され、各E、F、G、H、I、J、K、L、及びMは独立して、任意選択で、R1で置換され、
環Yは、(C4-C7)シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意選択で、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、CN、OH、及びNH2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1-C10)アルキル、(C=O)aOb-アリール、(C=O)aOb(C2-C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2-C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1-C6)ペルフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3-C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)アルキル、及び(C=O)aOb-ヘテロシクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、任意選択で、R6から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R2は、オキソ、(C=O)aOb(C1-C10)アルキル、(C=O)aOb-アリール、(C=O)aOb(C2-C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2-C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1-C6)ペルフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3-C8)シクロアルキル、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)アルキル、及び(C=O)aOb-ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、任意選択で、R6から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R6は、(C=O)aOb(C1-C10)アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C10)アルケニル、C2-C10)アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)アルキル、及び(C=O)aOb(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、任意選択で、R6aから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R6aは、(C=O)aOb(C1-C10)アルキル、Oa(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C0-C6)アルキレン-アリール、(C1-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、及び(C1-C6)アルキレン-CO2Hからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、任意選択で、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1-C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2からなる群から選択される最大3つの置換基で置換され、
R7及びR8は、H、(C=O)aOb(C1-C10)アルキル、(C=O)aOb(C3-C8)シクロアルキル、(C=O)aOb-アリール、(C=O)aOb-ヘテロシクリル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aN(Rb)2からなる群から独立して選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、任意選択で、R6aから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、またはR7及びR8は、それらが結合される窒素と共に、各環に3~7員を有し、任意選択で、窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、該単環式または二環式複素環は、任意選択で、R6aから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、
Rbは独立して、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1-C6)アルキル、またはS(O)mRaであり、
aは、0または1であり、
bは、0または1であり、
mは、0、1、または2であり、
pは独立して、0、1、2、3、4、または5である。
本発明の文脈において、「薬物」は、疾患の治療の補助としてヒトまたは動物に投与することができる化学化合物を意味するものとする。特に、薬物は活性薬理学的作用剤である。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせることができる。本発明の化合物及び他の治療剤は、同時にまたは順次に投与され得る。他の治療剤が同時に投与されるとき、それらは同じまたは異なる製剤において投与され得るが、実質的に同時に投与される。他の治療剤の投与が本発明の化合物の投与とは一時的に分離されるとき、他の治療剤は、本発明の化合物と順次に投与される。これらの化合物間の時間の分離は数分程度であるか、またはそれ以上長くてもよい。
上述のように、「有効量」は、所望の生物学的作用を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書に提供される教示と共に、様々な活性化合物、ならびに効力、相対的生体利用能、患者の体重、有害副作用の重篤度、及び好ましい投与モードなどの重み付け要因から選択することにより、実質的に望ましくない毒性をもたらさず、尚も特定の対象を治療するのに有効である有効な予防または治療レジメンを計画することができる。任意の特定の用途のための有効量は、治療される疾患もしくは状態、投与される本発明の特定の化合物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重篤度などのこのような要因により変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、本発明の特定の化合物及び/または他の治療剤の有効量を経験的に決定することができる。最大用量、つまり、ある医学的判断に従う最高安全用量が使用されることが一般的に好ましい。1日当たりの多用量は、化合物の適切な全身レベルを達成することが企図され得る。適切な全身レベルは、例えば、患者の薬物のピークまたは持続血漿レベルを測定することにより決定することができる。「用量」及び「投薬量」は、本明細書において互換的に使用される。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、相溶性担体、アジュバンド、及び任意選択で他の治療成分を慣例的に含有し得る薬学的に許容される溶液において投与される。
3099DOXの合成
EDCI.HCl(2.9g、15mmol)、HOBt(1.6g、12mmol)、及びDIEA(2.0mL、11.5mmol)を、氷水浴冷却下で無水DMF(40mL)中のN-Boc-D-Ala-OH(1.9g、10mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、氷水浴で再び冷却し、L-プロリンベンジルエステル塩酸塩(2.54g、10.5mmol)、続いて別に2.0mLのDIEAを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に真空中で凝縮した。残留物を酢酸エチル(150mL)で溶解し、0.1N KHSO4(3×40mL)、水性NaHCO3(3×40mL)、鹹水(30mL)で順次に洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、N-Boc-D-Ala-L-Pro-OBzlを得、次にこれを、氷水浴冷却下で、ジオキサン(30mL)中4N HClの溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、次に真空中で凝縮した。残留物を真空中でジクロロメタン(3×30mL)と同時蒸発させて完全に乾燥させた。これにより、白色粉末として化合物1を得た(2.9g、2ステップにわたって92%)。
無水ジクロロメタン(100mL)中の化合物1(2.8g、8.9mmol)の溶液を氷水浴冷却下で攪拌した。次に、DIEA(4.6mL、27mmol)をゆっくり添加し、続いてイソニコチノイルクロリド塩酸塩(1.75g、9.8mmol)を10分かけて少しずつ添加した。反応が完了するまで得られた混合物を室温で5時間攪拌し、次にさらなるジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(20mL)、水性NaHCO3(2×20mL)、水性NaCl(20mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗化合物2を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し(CH2Cl2:MeOH、20:1)、純粋な生成物2を得た(2.9g、86%)。
化合物2(1.5g、3.9mmol)をメタノール(20mL)中10%Pd-C(0.15g)の懸濁溶液に添加した。混合物を減圧下で脱気し、H2(50psi)下に設置した。反応が完了するまで、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、セライトを通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を真空中で完全に乾燥するまで濃縮し、白色粉末として化合物3を得た(1.05g、93%)。
EDCI.HCl(785mg、3.15mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(0.38g、3.3mmol)を、氷水浴冷却下で無水DMF(25mL)中の化合物3(0.87g、3.0mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、真空中で濃縮し、DMSO(10mL)に再溶解して溶液Aを作製した。
(i)化合物3099DOXのLCMS。
0~3分:2%B;3~20分:2~98%B;20~25分:98%B。
Old LCMSで、1.8μm粒径カラムで実行。
計算値MW、816;13.5分でのピークが観察された、839.2:[M+Na]、403.2。
HPLC条件:
カラム:Agilent Eclipsc Plus C18、4.6×50mm、1.8μm粒径
保持時間:13.48分;純度:99.39%(TAN)。
ゲムシタビンプロドラッグの合成
4735シリーズ(3099-His-Pro-ゲムシタビン)の一般合成スキームは‘3+2’アプローチ(スキーム1)に従った。PID 4735Dの代表的な合成経路はスキーム2に要約される。置換プロリン類似体は市販のヒドロキシル-プロリン(Hyp)から得た(スキーム3)。3852C(3099-ゲムシタビン)のスキームも提供される(スキーム4)。
ペプチドカップリング及び脱保護:Boc-AA1-OH(1当量)、HCl、NH2-AA2-OBn(1当量)、及びHATU(1当量)を、氷水浴冷却下で無水DMF(40mL)に添加した。DIEA(2当量)を添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。残留物を酢酸エチル(150mL)で溶解し、0.1N KHSO4、水性NaHCO3、及び鹹水で順次に洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗Boc-AA1-NH2-AA2-OBnを得た。
FAPによる3099DOX活性化の酵素速度論
FAPのミカエリス・メンテン型酵素速度論は、SpectraMax M2eマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)を用いて測定された。アッセイを、25℃のFAP緩衝液(50mMトリス、140mM NaCl、pH7.5)中で実施し、それぞれ、380及び460nmの励起及び発光波長で蛍光を絶えず監視した。 速度定数(kcat及びKm)は、GP-AMC(Bachem,Torrance,CA,USA)、Ac-(D)-AP-AFC(MP Biomedicals,Solon,OH,USA)、及びそれらのそれぞれのKm値の0.1~5倍に等しい試験物質濃度、及び5~10nM酵素を用いて決定された。全てのアッセイは3つ組で実施され、結果はGraphPadソフトウェアを用いたミカエリス・メンテン曲線適合に依存する非線形回帰分析で計算された。
ドキソルビシンプロドラッグに対する組換えFAP活性の速度
3099DOX、z-GP-DOX、及び3996DOXを、37℃で24時間、組換えFAPの存在下でインキュベートした。放出されたドキソルビシンを、1、4、12、及び24時間で測定した。結果を図3に示す。3099DOXはz-GP-DOXまたは3996DOXのいずれかよりも大幅に速く遊離ドキソルビシンをもたらし、約8時間で最大に達した。
FAPによる3099DOX活性化の特異性
各々100μMのドキソルビシンプロドラッグ3099DOX、z-GP-DOX、及び3996DOXを、37℃で24時間、5mg/mLのFAP、PREP、またはジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)で消化した。総ドキソルビシンは各アッセイに関して測定された。結果を図4に示す。ドキソルビシンは、FAPによって3099DOXから放出されたが、PREPまたはDPP IVのいずれかからは放出されなかった。類似する量のドキソルビシンがFAP及びPREPによってz-GP-DOXから放出されたが、DPP IVによって本質的に全く放出されなかった。約15パーセントほどのみのドキソルビシンがFAPによって3996DOXから放出されたが、PREPまたはDPP IVからは本質的に全く放出されなかった。
マウス血漿における3099DOXの活性化
ドキソルビシン、3099DOX、またはz-PG-DOXをマウス血漿に添加して、100μMの等モル最終濃度の薬物またはプロドラッグを含有するサンプルを生成した。次に、得られたサンプルを37℃で12時間インキュベートし、ドキソルビシンを0、4、及び12時間で測定した。結果を図5に示す。3099DOXは、マウス血漿において、z-PG-DOXよりも約25パーセント速く活性化された。
マウスの筋肉溶解物における3099DOXの安定性
3099DOXまたはz-PG-DOXを、新しく調製したマウスの筋肉溶解物に添加して、100μMの等モル最終濃度のプロドラッグを含有するサンプルを生成した。次に、得られたサンプルを37℃で12時間インキュベートし、ドキソルビシンを12時間で測定した。結果を図6に示す。筋肉溶解物とインキュベートされた3099DOXは本質的にドキソルビシンを放出しなかったが、同じ条件下でインキュベートされたz-GP-DOXは大量のドキソルビシンを放出した。
正常なマウスにおける3099DOXの薬物動態
正常で健康なマウスに、単回静脈内(iv)注射で20mg/kg体重の3099DOXを投与した。次に、投与5、15、30、60、120、及び240分後に血液を回収し、各血液サンプルから血漿を調製した。プロドラッグ(3099DOX)及びドキソルビシン(「ウォーヘッド」)の血漿濃度は、タンパク質衝突後にLC-MS分析により測定された。結果を図7に示す。
正常なマウスにおけるドキソルビシンの薬物動態
正常で健康なマウスに、単回静脈内(iv)注射で20mg/kg体重の3099DOXまたは8mg/kg体重のドキソルビシンのいずれかを投与した。次に、投与5、15、30、60、120、及び240分後に血液を回収し、各血液サンプルから血漿を調製した。ドキソルビシンの血漿濃度は、タンパク質衝突後にLC-MS分析により測定された。結果を図8に示す。
HEK-FAP腫瘍モデル
ヒト胚性腎臓(HEK)細胞をマウスFAPまたはmockベクター(Fox Chase Cancer Center,Philadelphia,PA,USA)で安定して遺伝子導入し、2mM L-グルタミン、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、100I.Uペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び1%ヒトAB血清(VWR,Radnor,PA,USA)で補足された、フェノールレッドなしのRPMI 1640細胞培養培地中で培養した。
HEK-FAP腫瘍モデルにおける3099DOXの組織分布
3099DOXの最終投薬の1時間後に、実施例11に記載されるHEK-FAP腫瘍モデル研究の群3の動物から組織を回収した。3099DOX(プロドラッグ)及びドキソルビシン(「ウォーヘッド」)の濃度は、心臓、腫瘍、及び血漿において決定された。結果を図9に示す。ドキソルビシンは、心臓及び血漿と比較して、腫瘍組織(約300nM)に集中した。3099DOXは、心臓及び腫瘍と比較して、血漿(約250nM)に集中した。
HEK-FAP腫瘍モデルにおける3099DOXの有効性
実施例11に記載されるHEK-FAP腫瘍モデルにおいて、腫瘍成長を監視した。結果を図10に示す。500mm3の腫瘍の大きさに達するまでの平均日数は、ビヒクル処理された対照に関して41であった。500mm3の腫瘍の大きさに達するまでの平均日数は、ドキソルビシン処置された群2に関して、41~43であった。前者の群のいずれかとは著しく対照的に、500mm3の腫瘍の大きさに達するまでの平均日数は、3099DOX処置された群3、4、及び5に関して、それぞれ、51、57、及び63であった。後者の3つの値は、ビヒクルに対して統計的に有意であった(p<0.05)(ダネットの多重比較試験)。
HEK-FAP腫瘍モデルにおける3099DOXの有効性
実施例11に記載されるHEK-FAP腫瘍モデルにおいて、生存も監視した。結果を図11に示す。3099DOXで処置された動物は、ビヒクル単独またはドキソルビシンのいずれかで処置された動物よりも大幅に長く生存した。図11から明らかなように、3099DOX処置された動物における生存は、用量依存様式で長くなった。
様々な腫瘍系に対するFAP活性化ドキソルビシンプロドラッグの細胞毒性
様々な腫瘍由来細胞系からの細胞をドキソルビシンまたは3099DOXとインキュベートし、後者はFAPの存在下または不在下で行われ、各々に関してEC50が決定された。結果を下の表に示す。
パクリタキセルプロドラッグ
PREPに対するFAPの選択性
12nM、24nM、または48nMの反応濃度で、FAP緩衝液(50mM トリス-HCl、pH7.4、140mM NaCl)中240nM 5057DOXと組換え酵素(FAPまたはPREP)を組み合わせ、37℃でインキュベートした。等容量の10μM Val-boroPro(FAP阻害剤)を添加することにより、0、10、20、または30分で反応を停止させた。ドキソルビシンは、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)により測定された。代表的な結果を図14に示す。
HEK-FAPマウスにおける5057DOXの組織分布
腫瘍を有するHEK-FAPマウスに、静脈内注射により2mg/kgの5057DOXを投与した。次に、5057DOXの投与20または40分後にマウスを安楽死させ、分析のために組織を回収した。腫瘍、心臓、肺、腎臓、肝臓、筋肉、脾臓、胃、小腸、大腸、膵臓、脳、及び骨髄組織を別個に溶解緩衝液に設置し、均質化し、ボルテックスにかけ、湿った氷上で40分間インキュベートし、3秒間の超音波処理を3回行い、4℃で30分間遠心分離し、次いでプロドラッグ及び「ウォーヘッド」に関して溶解物を分析した。代表的な結果を図21に示す。
HEK-FAPマウスにおける5057DOXの有効性
腫瘍接種33日後に、HEK-FAPマウスに、静脈内注射により9mg/kgの5057DOXまたはビヒクル対照を投与した。腫瘍体積を毎日監視した。33日目(即ち、5057DOXでの処置の日)に腫瘍体積が200mm3未満のマウスの代表的な結果を図22に示す。3099DOXの比較データを図23に示す。
上記の説明で言及される全ての米国特許ならびに米国及びPCT公開特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
理解を明確にする目的のために、例示及び実施例によりある程度詳細に本発明をここで十分に説明したが、これらが本発明の範囲またはその任意の特定の実施形態に影響を与えることなく、広くかつ同等の条件、製剤、及び他のパラメータの範囲内で本発明を修正または変更することにより実施することができ、またはそのような修正または変更が添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されることは、当業者には明らかであろう。
Claims (26)
- 次の一般式によって表されるプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、
R1は、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、(C1-C10)アルキル-C(O)-(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C10)アルキル、アリール、アリール(C1-C10)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1-C10)アルキルを表し、任意のR1が、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、シアノ、アミノ、ニトロ、及びチオ(-SH)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
-C(=X)R1は、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、
R2は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し、
R3は、(C1-C6)アルキルを表し、
R4は、不在であるか、または1つ、2つ、または3つの置換基を表し、各々は(C1-C6)アルキル、-OH、-NH2、及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Xは、Oを表し、
Cyt’は、アントラサイクリンを表し、かつ
Lは結合を表す、又は、-N(H)-L-は、プロドラッグのFAP切断後に代謝されてアントラサイクリンを放出する、自壊的リンカーを表し、
プロドラックがFAP酵素による切断によってアントラサイクリンに選択的に変換され、かつプロドラッグの細胞透過性が、アントラサイクリン単独の細胞透過性よりも少なくとも50%低く、
前記薬学的組成物は、注射による非経口投与のために処方される、薬学的組成物。 - 前記R1が、ヘテロアリール多環式部分を表す、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記-C(=X)R1が、生理学的pHで、FAP切断により放出される細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物と比べてプロドラッグの細胞透過性を減少させる部分を含む、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表す、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記-C(=X)R1が、生理学的pHでイオン化される1つ以上の官能基を含む、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表す、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記-C(=X)R1が、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、該末端ブロック基が生理学的pHでイオン化される1つ以上の官能基で置換されたアシル(C1-C10)アルキルである、請求項1に記載の薬学的組成物
- 前記-C(=X)R1が、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、該末端ブロック基が式HO2C-(C1-C10)アルキル-C(O)-で表される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記-C(=X)R1が、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、XはOであり、該末端ブロック基がホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、及びメトキシスクシニルからなる群から選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記-C(=X)R1が、N末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、該末端ブロック基がアリール(C1-C6)アシル及びヘテロアリール(C1-C6)アシルからなる群から選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記アリール(C1-C6)アシルが、ベンジル、ナフタレニル、フェナントレニル、フェノリル、及びアニリニルからなる群から選択されるアリールで置換された(C1-C6)アシルである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記ヘテロアリール(C1-C6)アシルが、ピリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールで置換された(C1-C6)アシルである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記R4が、1つもしくは2つのハロゲンを表す、請求項1または3のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びマイトマイシンからなる群から選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記Lが複素環を含む自壊的リンカーである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記自壊的リンカーが、His-Ala、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)、及び2,4-ビス(ヒドロキシメチル)アニリンからなる群から選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記プロドラッグが、好適なビヒクルで構成するための粉末形態である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記プロドラッグの粉末形態が、凍結乾燥により形成される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が糖類である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記糖類がラクトースである、請求項19に記載の薬学的組成物。
- ボーラス注射または連続注入のために製剤化される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- さらに、対象に注射して投与した場合、20mg/kgのプロドラッグの用量を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 維芽細胞活性化タンパク質(FAP)が上方制御される障害を治療するための、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記障害が癌である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が乳癌腫である、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が軟組織肉腫である、請求項24に記載の薬学的組成物。
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