CN109503449A - 一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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张大为
周强
白有银
高明飞
付新雨
姚宝元
谭汝鹏
孔祥南
刘鲜
赵廷
王曦
孙春
卢荣昌
刘雨雷
魏昕睿
于凌波
马汝建
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明涉及一种3‑硝基吖丁啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂无水甲醇中加入硼氢化钠反应得到化合物2，第二步，化合物2与咪唑，三苯基膦和碘在甲苯中反应得到化合物3，第三步，化合物3与尿素，亚硝酸钠和间苯三酚在N,N‑二甲基甲酰胺中反应得到最终化合物4，反应式如下：

Description

一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯（CAS:1445951-55-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。由于四元环对酸和强碱对不稳定，所以五元环六元环合成硝基的方法完全不适用。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂无水甲醇中加入硼氢化钠反应得到化合物2，第二步，化合物2与咪唑，三苯基膦和碘在甲苯中反应得到化合物3，第三步，化合物3与尿素，亚硝酸钠和间苯三酚在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到最终化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为0℃到室温，反应时间为1小时；第二步反应温度为100℃，反应时间为1小时；第三步反应温度为50℃，反应时间为4天。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮，通过三步合成3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯，该方法路线短，收率可高达36.8% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物1 (200 g, 1.17 mol) 溶入无水甲醇(2 L)中，然后降温到0℃加入硼氢化钠 (66.2 g, 1.75 mol)，反应升到室温搅拌一个小时。TLC显示反应完毕。减压浓缩掉甲醇后，将混合物倒入水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到无色的油状化合物2 (198g, 90%纯度)，收率为98%。
1(400 M; CDCl3) ，δ 4.59 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.83-3.8(m, 2 H), 2.71 (s, 1 H), 1.45 (s, 3 H)。
第二步：将化合物2 (100 g, 0.4 mol)溶入到无水甲苯(2 L)，然后依次加入咪唑(196.4 g, 2.88 mol), 三苯基膦 (454.4 g, 1.73 mol), 碘 (351.6 g, 1.38 mol)。这时反应升温至100℃后反应一小时。TLC 显示反应完毕。该反应降温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液除去过量的三苯基膦和碘，有机相分层后再用饱和的无水亚硫酸氢钠萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用石油醚打浆得到黄色的油状化合物3 (308g, 90%纯度)，收率为94%。
1(400 M; CDCl3) ，δ 4.63-4.59 (m, 2 H), 4.45-4.43 (m, 1 H), 4.27-4.23(m, 2 H), 1.47-1.36 (m, 9 H)。
第三步：将化合物3(185 g, 0.65 mol)溶入到N,N-二甲基甲酰胺(2 L)中，依次加入尿素 (78.5 g, 1.30 mol), 间苯三酚 (82.4 g, 0.65 mol) 和 亚硝酸钠 (225.5 g,3.27 mol), 然后反应升温到50℃ 反应 4 天。 TLC 显示反应完毕。该反应降温至室温，加入水和乙酸乙酯溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化得到白色的固体纯化合物4 (47 g,90%纯度)，收率为40%。
1(400 M; CDCl3) δ 5.12-5.07 (m, 1 H), 4.39-4.28 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。

Claims (4)

1.一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步，首先由化合物1在溶剂无水甲醇中加入硼氢化钠反应得到化合物2，第二步，化合物2与咪唑，三苯基膦和碘在甲苯中反应得到化合物3，第三步，化合物3与尿素，亚硝酸钠和间苯三酚在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到最终化合物4，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步维持0℃到室温反应1小时。
3.根据权利要求1所述的一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度为100℃，反应时间为1小时。
4.根据权利要求1所述的一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步反应温度为50℃，反应时间为4天。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039904A (zh) * 2004-10-14 2007-09-19 艾博特股份有限两合公司 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物
CN101679351A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 艾博特股份有限两合公司 适用于治疗对血清素5-ht6受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物
CN102212026A (zh) * 2010-04-01 2011-10-12 上海艾特斯医药科技有限公司 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法
WO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN108290863A (zh) * 2015-09-04 2018-07-17 昂科艾伦迪治疗法公司 可用作人壳多糖酶抑制剂的经取代的氨基三唑

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039904A (zh) * 2004-10-14 2007-09-19 艾博特股份有限两合公司 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物
CN101679351A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 艾博特股份有限两合公司 适用于治疗对血清素5-ht6受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物
CN102212026A (zh) * 2010-04-01 2011-10-12 上海艾特斯医药科技有限公司 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法
CN108290863A (zh) * 2015-09-04 2018-07-17 昂科艾伦迪治疗法公司 可用作人壳多糖酶抑制剂的经取代的氨基三唑
WO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

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