UA123362C2 - Феноксиметильні похідні - Google Patents

Феноксиметильні похідні Download PDF

Info

Publication number
UA123362C2
UA123362C2 UAA201802822A UAA201802822A UA123362C2 UA 123362 C2 UA123362 C2 UA 123362C2 UA A201802822 A UAA201802822 A UA A201802822A UA A201802822 A UAA201802822 A UA A201802822A UA 123362 C2 UA123362 C2 UA 123362C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
chloro
alkyl
triazol
butyl
Prior art date
Application number
UAA201802822A
Other languages
English (en)
Inventor
Жером Херт
Даніель Хунцикер
Даниель Хунцикер
Хольгер Кюне
Томас Любберс
Райнер Е. Мартін
Райнер Э. МАРТИН
Патріціо Маттей
Патрицио Маттей
Вернер НАЙДХАРТ
Ханс Ріхтер
Ханс РИХТЕР
Маркус Рудольф
Еммануель Пінар
Эммануель Пинар
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA123362C2 publication Critical patent/UA123362C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/04—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of ether, acetal or ketal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Description

Й чан ІДЕ а У ще ЕКЗ шень
Кез Ке
В де ВаА, Вв, Кс, Вс: і МУ є такими, як визначено тут, композиції, що включають зазначені сполуки та способи застосування зазначених сполук.
КА
Її 2 ІС рі Я Сг А Ї он ЦИ Здо
Й р Й Йой Ме о Кнннкс Доююююхх . г
Кв я
Що К вс З з
ІК
Даний винахід відноситься до органічних сполук, що застосовуються для терапії або профілактики у ссавців, і, зокрема, до інгібіторів аутотаксину (АТХ), які є інгібіторами продукції лізофосфатидилової кислоти (ІРА) і, таким чином, модуляторами рівнів ІРА ї асоційованого сигналінгу, для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних порушень, холестатичної та інших форм хронічного свербіння і гострого і хронічного відторгнення трансплантата органів.
В даному винаході запропоновані нові сполуки формули (І)
КА ц ! о. М
Ксі Ес (І) де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) арил, заміщений Кс, Все: і Кег, мії) гетероциклоалкіл, заміщений Кс, Вс: і сг, і мії) гетероарил, заміщений Кс, Вс і Кег;
Вв вибраний з групи, що складається з з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, ії) С:-Св-алкілсульфоніл, їм) Сз-Св-циклоалкілсульфоніл, м) Сі-Св-алкілсульфоніламіно, мі) Сз-Св-циклоалкілсульфоніламіно, мії) амінокарбоніл, мії) ціано, їх) галоген, х) гало-Сі-Св-алкокси, хі) гало-С:і-Св-алкіл, хії) гетероциклоалкіл, і хії) гетероарил, заміщений одним Н, С:і-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алюкокси-С1-Св- алкілом;
Всі Ксі незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, і мі) галоген; або Кв і Кс, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з наступних: ї) Сз-Св-циклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н,
С.-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, ії) гетероциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н,
С.-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, ії) арил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, С1- Св-алкілу, гало-Сі-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, і їм) гетероарил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, Сі-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу;
М вибраний з кільцевих системА, В, С,0О,Е, Бі;
3--А
М Ков її Жд!
ГФ) А м --КО Ко й р А ) -
М че Мн х а сом
М
Корі
А ; в; ; С ; б ай
Код
Кор? Кор; М
МН МН МН
М М М р ; Е ; Е ;
Ков не
МН шия /
М а ;
А", АЗ і А" являють собою -СН- і Аг являє собою -СВог-,
А! являє собою -М-, А? являє собою -СНог2-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -
СсН-,
А", АЗ і А" являють собою -СН- і Аг являє собою -ІМ-,
А", Аг і Аз являють собою -СН- і АЗ являє собою -М-, або
А і Аз являють собою -СН-, Аг являє собою -СВр»- і А" являє собою -М-; один з Аз і АбЄ являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СВІ Вм-;
Во: вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, її) Сі-Св-алкіл, ії) гало-Сі-Св-алкокси, їм) гало-С1-Св-алкіл, і м) Сз-Св-циклоалкілу;
Вог вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, їм) С:і-Св-алкоксикарбоніл, м) Сі-Св-алкілкарбоніл, мі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мії) С1-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, їх) гідрокси-С1-Св-алкокси,
х) гідрокси-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, хі) гідрокси-С1-Св-алкіламіно, хії) гідрокси-С-Св-алкіл, хії) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, хім) дигідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, хм) дигідрокси-С1-Св-алкіламіно, хмі) дигідрокси-С1-Св-алкіл, хмії)гало-С1-Св-алкокси, хміїї) гало-С1-Св-алкіл, хіх) гетероциклоалкіл, хх) гетероциклоалкілкарбоніл, і ххі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Воз вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, ії) С:-Св-алкоксикарбоніл, їм) Сі-Св-алкілкарбоніл, м) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) гало-С1-Св-алкокси, їх) гало-С1-Св-алкіл, х) гідрокси-С:-Св-алкіл, і хі) дигідрокси-С:-Св-алкіл,
Во вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, ії) С:-Св-алкоксикарбоніл, їм) Сі-Св-алкілкарбоніл, м) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) гало-С1-Св-алкокси, їх) гало-С1-Св-алкіл, х) гетероциклоалкілкарбоніл, хі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами, і хії) арил, заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, С1-Св-алкілу,
Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-Сі-Св-алкокси;
Во, Кові Ко7 незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) н, її) Сі-Св-алкіл, її) С--Св-алкокси їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) Сз-Св-циклоалкіл, і мії) Сз-Св-циклоалкокси;
Вов вибраний з групи, що складається з наступних:
БО ) н, її) Сі-Св-алкіл, її) Сі-Св-алкокси, їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) Сз-Св-циклоалкіл, мії) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл, мії) Сі-Св-алкоксикарбоніл, їх) С1-Св-алкілкарбоніл, х) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, бо хі) гетероциклоалкілкарбоніл, і хії) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) Сз-Св-циклоалкілсульфоніл, їх) карбокси, х) ціано, хі) Сз-Св-циклоалкіл, хії) Сз-Св-циклоалкокси, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хім) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хм) С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хмі) Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хмії)гало-С1-Св-алкіл, хміїї) гало-С1-Св-алкокси, хіх) галоген, хх) гідрокси, ххі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, ххії)амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, ххіїї) гетероарил, заміщений одним Н, С:-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, гало-С1-Св- алкілом, гало-Сі-Св-алкокси,бензилом або арилом, дебензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, С:-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси, ххім) гетероциклоалкіл-Сі-Св-алкокси, заміщений одним Н, С:-Св-алкілом, Сз-Св- циклоалкілом, гало-Сі-Св-алкілом, гало-С1-Св-алкокси, бензилом або арилом, дебензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з НН, С:-Св-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси, і хху)гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н, С1-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, гало-Сі-Св-алкілом, гало-Сі-Св-алкокси, бензилом або арилом, дебензил і арил заміщені одним- трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-Св- алкілу і гало-С1-Св-алкокси;
Всезі Ког незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, її) Сі-Св-алкіл, їм) Сз-Св-циклоалкіл, м) гало-Сі-Св-алкокси, і мі) гало-С1-Св-алкіл;
Вії Км незалежно вибрані з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, 5О ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, їм) С:1-Св-алкоксикарбоніл-С:-Св-алкіл, м) Сб1-Св-алкіл, мі) карбокси-С.:-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкіл, їх). гідрокси-С1-Св-алкіл, х) феніл, і хі) гетероарил-С:-Св-алкіл; 60 Во вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл; або Емі Коразом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Аутотаксин (АТХ) являє собою секретований фермент, також званий ектонуклеотидна пірофосфатаза/фосфодіестераза 2 або лізофосфоліпаза О, яка важлива для конвертації лізофосфатидилхоліну (РОС) в біоактивну сигнальну молекулу лізофосфатидилової кислоти (ГРА). Було показано, що рівні ГРА в плазмі добре корелюють з активністю АТХ і, отже, передбачається, що АТХ є важливим джерелом позаклітинної ГРА. Ранні експерименти з прототипами інгібіторів АТХ показали, що така сполука здатна інгібувати синтезуючу активність
ІРА в плазмі мишей. Робота, виконана в 1970-х і початку 1980-х показала, що ГРА може викликати широкий діапазон клітинних відповідей; включаючи скорочення гладком'язових клітин, активацію тромбоцитів, клітинну проліферацію, хемотаксис та інші. ГРА опосередковує свої ефекти через сигналінг до деяких рецепторів, зв'язаних з (з-білком (СРСЕ5); перші члени були спочатку позначені як рецептори Ед9у (ген диференціювання ендотеліальних клітин) або ген-1 вентрикулярної зони (м729-1), проте в даний час називаються рецепторами І РА. Класична група в даний час складається з І РАТ/Едд-2//27а-1, І РАФ/ЕО9-4 і І РАЗ/Ед9-7. Нещодавно було описано три додаткові ІГРА рецептори І РА4/р2уЗ/оРА23, І РАБ/ОРНО92 і І РАб/рг2у5, які більш тісно пов'язані з нуклеотид-селективними пуринергічними рецепторами, ніж з класичними рецепторами ГРА1-3. Сигнальна вісь АТХ-ГРА залучена в великий діапазон фізіологічних і патофізіологічних функцій, включаючи, наприклад, функції нервової системи, розвиток судин, серцево-судинну фізіологію, репродукцію, функціонування імунної системи, хронічне запалення, метастазування і прогресування пухлин, фіброз органів, а також ожиріння та/або інші хвороби обміну речовин, такі як цукровий діабет. Таким чином, збільшена активність АТХ та/або збільшений рівень ІГРА, змінює експресію рецепторів І РА ії змінені відповіді на ГРА можуть сприяти ініціації, прогресуванню та/або розвитку деяких різних патофізіологічних станів, пов'язаних з віссю АТХ/ РА.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань, порушень або
Зо станів, які асоційовані з активністю аутотаксину та/або біологічною активністю лізофосфатидилової кислоти (І РА).
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, розкриті тут, інгібують активність аутотаксину і, таким чином, інгібують продукцію ГРА і модулюють рівні ІРА і асоційований сигналінг. Інгібітори аутотаксину, описані тут, застосовуються як агенти для лікування або запобігання захворювань або станів, при яких активність АТХ та/або сигналінг
ІРА бере участь, залучений в етіологію або патологію захворювання, або іншим чином асоційований з щонайменше одним симптомом захворювання. Ось АТХ-ІРА залучена, наприклад, в ангіогенез, хронічне запалення, аутоїмунні захворювання, фіброзні захворювання, пухлини і метастазування і прогресування раку, очні захворювання, захворювання обміну речовин, такі як ожиріння та/або цукровий діабет, стани, такі як холестатичний або інші форми хронічного свербіння, а також гостре або хронічне відторгнення трансплантата органів.
Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (І) та їх вищевказані солі і ефіри та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб виробництва зазначених сполук, проміжних сполук, фармацевтичних композицій, лікарських засобів, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, застосування зазначених сполук, солей або ефірів для лікування або профілактики порушень або станів, які асоційовані з активністю
АТХ та/або біологічною активністю лізофосфатидилової кислоти (ІРА), зокрема для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних порушень, холестатичної або інших форм хронічного свербіння, і гострого або хронічного відторгнення трансплантата органів, і застосування зазначених сполук, солей або ефірів для одержання лікарських засобів для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних порушень, холестатичної і інших форм хронічного свербіння і гострого і хронічного відторгнення трансплантата органів. Більш конкретно, сполуки формули (І) та їх вищезгадані солі і ефіри, та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання зазначених сполук, проміжні сполуки, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, що містять зазначені сполуки, їх бо фармацевтично прийнятні солі або ефіри для лікування або профілактики очних захворювань,
зокрема глаукоми.
Термін "Сі-в-алкокси" означає групу формули-О-К", де ЕК" являє собою Сі-в-алкільну групу.
Приклади Сі--алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. Конкретними прикладами є метокси та ізопропокси.
Термін "Сі-в-алкокси-С:-в-алкіл" означає С|і-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню С:-в-алкільної групи замінено на С;:-в-алкокси групу. Конкретними прикладами є метоксиметил, метоксіетил, етоксиметил, етоксіетил, ізо-пропоксиметил і ізо-пропоксіетил.
Конкретний приклад являє собою метоксієтил.
Термін "Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(Сі-Св-алкіл)уаміно-Сі-Св-алкіл" означає аміно-С1- Св-алкіл, де атом азоту заміщений Сі-Св-алкільною групою і С.і-Св-алкокси-С1-Св- алкілкарбонільною групою. Конкретним прикладом є амінометил, де атом азоту заміщений метилом і метоксиметилкарбонілом.
Термін "Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К являє собою С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкільну групу. Приклади С:-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонільної групи включають групи, де К' являє собою метоксиметил, метоксіетил, етоксиметил, етоксіеєетил, ізо-пропоксиметил та ізо-пропоксіетил. Конкретним прикладом є група, де К являє собою метоксиметил.
Термін "С:-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніламіно-Сі-Св-алкіл" означає аміно-Сі-Св-алкільну групу, де атом азоту заміщений Н і Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонільною групою. Конкретним прикладом є амінометил, де атом азоту заміщений Н і метоксиметилкарбонілом.
Термін "Сі-Св-алкоксикарбоніл-Сі-Св-алкіл' означає Сі-в-алкільну групу, де щонайменше один 3 атомів водню Сі-в-алкільної групи замінено на С:-Св-алкоксикарбонільну групу.
Конкретними прикладами є групи, де Сі-Св-алкоксикарбонільна група являє собою метоксикарбоніл або етоксикарбоніл і С:-в-алкільна групая вляє собою метил або етил. Більш конкретними прикладами є метоксіоксопропіл і етоксіоксоетил.
Термін "Сі-Св-алкоксикарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К являє собою Сі1-Св- алкокси групу. Приклади Сі-Св-алкоксикарбонільної групи включають групи, де К' являє собою метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси, п-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. Конкретним прикладом є групи, де К' являє собою метокси або трет-бутокси.
Зо Термін "С:-в-алкіл" означає моновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу з 1-6 атомів вуглецю. Приклади Сі-в-алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, п- бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. Конкретні алкільні групи включають метил, ізопропіл і трет-бутил.
Термін "С:-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яаміно-Сі-Св-алкіл" означає аміно-Сі-Св-алкіл, де атом азоту заміщений С1-Св-алкільною групою і Сі-Св-алкілкарбонільною групою. Конкретним прикладом є амінометил, де атом азоту заміщений метилом і метилкарбонілом або етилкарбонілом.
Термін "С1-Св-алкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К являє собою С1-Св- алкільну групу. Приклади Сі-Св-алкілкарбонільної групи включають групи, де КЕ являє собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. Конкретним прикладом є група, де К' являє собою метил.
Термін "С:і-Св-алкілкарбоніламіно-Сі-Св-алкіл" означає аміно-Сі-Св-алкіл, де атом азоту заміщений Н і Сі-Св-алкілкарбонільною групою. Конкретним прикладом є амінометил, де атом азоту заміщений Н і метилкарбонілом або етилкарбонілом.
Термін "С1-Св-алкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)2-К, де В являє собою Сі1-Св- алкільну групу. Конкретним прикладом є група, де ЕК являє собою метил.
Термін "С1-Св-алкілсульфоніламіно" означає групу формули -МН-5(0)2-К, де К являє собою
С1і-Св-алкільну групу. Конкретним прикладом є група, де К' являє собою метил.
Термін "аміно" означає групу -МН».
Термін "аміноалкіл" означає С:-в-алкільну групу, де один з атомів водню С-в-алкільної групи замінено на аміногрупу. Конкретними прикладами є амінометил, аміноетил, амінопропіл і амінобутил.
Термін "амінокарбоніл" означає групу формули -С(0)-МН».
Термін "амінокарбоніл-С1-Св-алкокси" означає Сі-в-алкокси групу, де один з атомів водню Сч- в-алкокси групи замінено на амінокарбонільну групу. Конкретним прикладом є група, де Сч-6- алкокси група являє собою метокси.
Термін "арил" означає фенільну або нафтильну групу. Конкретний приклад являє собою феніл.
Термін "карбокси" означає групу-СООН. бо Термін "карбокси-С1-Св-алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де один з атомів водню С(і-6-
алкільної групи замінено на карбокси групу. Конкретними прикладами є карбоксиметил і карбоксіетил.
Термін "ціано" означає -СЕМ групу.
Термін "ціано-С1-Св-алкіл" означає Сз-в-алкільну групу, де один з атомів водню Сі-в-алкільної групи замінено на ціаногрупу. Конкретними прикладами є ціанометил, ціаноетил, ціанопропіл і ціанобутил. Конкретний приклад являє собою ціанопропіл.
Термін "Сз-я-циклоалкокси" означає групу формули -О-К", де К' являє собою Сз-в-циклоалкіл.
Конкретним прикладом є група, де ЕК являє собою циклопропіл.
Термін "Сз-я-циклоалкіл" означає моновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з 3-8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічна означає кільцеву систему, що складається з двох насичених карбоциклів, що мають два загальних атоми вуглецю.
Прикладами моноциклічних циклоалкілів Є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біцикличних Сз-в-циклоалкілів Є біцикло(2.2.1)|гептаніл або біцикло/2.2.2|октаніл. Конкретними Сз--циклоалкільними групами є циклобутил, циклопропіл, циклопентил і циклогексил.
Конкретними прикладами" Сз-в-циклоалкілу", утвореного замісниками Кв і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, є циклопентил або циклогексил, більш конкретно циклопентил.
Термін "Сз-в-циклоалкіл-Сі--алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню Сі-в-алкільної групи замінено на Сз-в-циклоалкільну групу. Конкретним прикладом є циклопропілметил.
Термін "Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С1-Св-алкіл" означає аміно-С:1-Св-алкіл, де атом азоту заміщений С.і-Св-алкільною групою і Сз-Св-циклоалкілкарбонільною групою.
Конкретним прикладом є амінометил, де атом азоту заміщений метилом (ІК циклопропілкарбонілом.
Термін "Сз-Св-циклоалкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К являє собою Сз-
Св-циклоалкільну групу. Прикладами Сз-Св-циклоалкілкарбонілу є групи, де К' являє собою циклопропіл.
Термін "Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-Сі-Св-алкіл" означає аміно-Сі-Св-алкіл, де атом
Зо азоту заміщений Н і Сз-Св-циклоалкілкарбонільною групою. Конкретним прикладом є амінометил, де атом азоту заміщений Н і циклопропілкарбонілом.
Термін "Сз-Св-циклоалкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)2-Е, де Е" являє собою Сз-
Св-циклоалкільну групу. Прикладами Сз-Св-циклоалкілсульфонілу є групи, де К являє собою циклопропіл.
Термін "Сз-Св-циклоалкілсульфоніламіно" означає групу формули -МН-5(0)2-К, де К' являє собою Сз-Св-циклоалкільну групу. ПрикладамиСз-Св-циклоалкілсульфонілу є групи, де К' являє собою циклопропіл.
Термін "дигідрокси-Сі-Св-алкокси" означає С:-в-алкокси групу, де два з атомів водню дигідрокси-С1-Св-алкокси групи, розташованих на різних атомах вуглецю, кожен замінений на гідроксигрупу. Конкретним прикладом є дигідроксипропокси. Додатковим конкретним прикладом є 2,3-дигідроксипропокси.
Термін "дигідрокси-Сі-Св-алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де два з атомів водню С-6- алкільної групи, розташованих на різних атомах вуглецю, кожен замінений на гідроксигрупу.
Конкретним прикладом є дигідроксипропіл. Додатковим конкретним прикладом є 2,3- дигідроксипропіл.
Термін "дигідрокси-С1-Св-алкіламіно"ї означає групу формули -МН-К, де К являє собою дигідрокси-С1-Св-алкільну групу. Прикладами дигідрокси-Сі-Св-алкіламіно є групи, де К' являє собою дигідроксипропіл, більш конкретно 2,3-дигідроксипропіл.
Термін "дигідрокси-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно" означає групу формули -МЕЕ", де К являє собою С:-Св-алкіл і Е" являє собою дигідрокси-С1-Св-алкільну групу. Прикладом дигідрокси-Сі-
Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно є дигідроксипропіл(метил)аміно, додатковим конкретним прикладом є 2,3-дигідроксипропіл(метил)аміно.
Термін "гало-С.1-вє-алкокси" означає С:-в-алкокси групу, де щонайменше один з атомів водню
Сі-Св-алкюкокси групи замінений однаковими або різними атомами галогенів. Конкретними прикладами є дифторметокси, трифторметокси, дифторетокси і трифторетокси. Більш конкретним прикладом є трифторметокси.
Термін "галоген" і "гало" використовуються взаємозамінно тут і означають фтор, хлор, бром або йод. Конкретними галогенами є хлор і фтор.
Термін "гало-С:-в-алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню С- бо в-алкільної групи однаковими або різними атомами галогенів. Конкретними прикладами є дифторметил, трифторметил, дифторетил і трифторетил. Більш конкретний приклад являє собою трифторметил.
Термін "гетероарил", самостійно або в комбінації, означає моновалентну ароматичну гетероциклічну моно- або біциклічну кільцеву системи з 5-12 кільцевих атомів, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, кільцеві атоми, що залишилися, є вуглецем. Приклади гетероарильної групи включають піроліл, Ффураніл, тіеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотіеніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазол, бензоізотіазоліл, бензооксіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хиноксалініл і бензотіофеніл.
Конкретними гетероарил групами є піроліл, фураніл, тіеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, бензофураніл і бензотіофеніл. Більш конкретними гетероарильними групами є бензоксазолоніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піразоліл, піридиніл і піримідиніл.
У разі замісника ВА, конкретними гетероарильними групами є бензоксазолоніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридиніл і піримідиніл. Більш конкретними прикладами є ізоксазоліл і піридиніл.
У разі замісника Вв, конкретними гетероарильними групами є оксадіазоліл, імідазоліл, 1,3,4- оксазоліл і 1,2,4-оксазоліл.
Конкретним прикладом гетероциклоалкілу, утвореного замісниками Кв і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, є тіазоліл.
У разі замісника Нс, конкретними гетероарильними групами є ізоксазоліл, оксазоліл і піразоліл. Більш конкретними прикладами є ізоксазоліл і піразоліл.
Термін "гетероарил-С:і-Св-алкіл" означає алкільну групу, де один з атомів водню С:1-Св- алкільної групи замінено на гетероарильну групу.
У разі замісника Км, конкретними гетероарилалкільними групами є піридинілалкіл і тіофенілалкіл, більш конкретно піридинілметил і тіофенілметил.
Зо Термін "гетероциклоалкіл" самостійно або в комбінації означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему з 4-9 кільцевих атомів, що містить 1,2, або 3 кільцевих гетероатома, вибраних з М, О і 5, інші кільцеві атоми є вуглецями.
Біциклічний означає такий, що складається з двох насичених циклів з двома загальними кільцевими атомами, тобто міст, що розділяє два кільця, являє собою або простий зв'язок, або ланцюг з одного або двох кільцевих атомів. Прикладами моноциклічних насичених гетероциклоалкілів є 4,5-дигідро-оксазоліл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-піролідин-
З-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-тіеніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл. Прикладами біцикличних насичених гетероциклоалкілів є 8-аза- біцикло|3.2.1|октил, хінуклідиніл, 8-оксо-3-аза-біцикло|3.2.1|октил, 9-аза-біциклоЇ3.3.1|ноніл, 3- окса-9-аза-біцикло|3.3.1|ноніл або З-тіа-9-аза-біциклоЇ3.3.ї|ноніл. Прикладами частково ненасичених гетероциклоалкілів є дигідрофурил, імідазолініл, дигідро-оксазоліл, тетрагідро- піридиніл або дигідропіраніл.
У разі замісника Ког, конкретним прикладом гетероциклоалкілу є гідроксіазетидиніл, більш конкретно 3-гідроксіазетидин- 1-іл.
У разі замісника Ка, конкретним прикладом гетероциклоалкілу є тетрагідропіраніл.
У разі замісника Кв, конкретним прикладом гетероциклоалкілу є морфолініл.
Конкретним прикладом гетероциклоалкілу, утвореного замісником К» і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, є піперидиніл, морфолініл, піролідиніл і метилпіперазиноніл.
Термін "гетероциклоалкіл-С:-є-алкокси" означає С:-є-алюокси групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено на гетероциклоалкільну групу. Конкретними прикладами є тетрагідропіранілметокси і тетрагідрофуранілметокси.
Термін "гетероциклоалкіл-Сі-є-алкіл" означає С:і-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню Сі-в-алкільної групи замінено на гетероциклоалкільну групу. Конкертними прикладами гетероциклоалкіл-Сі--алкілу є групи, де гетероциклоалкільна група являє собою метилпіперазиндіоніл, піролідиноніл і оксазолідиноніл і де Сі-в-алкільна група являє собою метил.
Термін "гетероциклоалкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К' представляє бо гетероциклоалкільну групу. Прикладами гетероциклоалкілкарбонільної групи є групи, де Е"
являє собою 4,5-дигідро-оксазоліл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-піролідин-З-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіеніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, піролідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл, або оксазепаніл.
У разі замісника Коз, конкретним прикладом гетероциклоалкілкарбонільної групи є група, де
Е являє собою піролідиніл.
Термін "гідрокси" означає групу -ОН.
Термін "гідрокси-Сі-є-алкокси" означає С:і-в-алкокси групу, де один з атомів водню С-6- алкокси замінений на огідрокси групу. Конкретними прикладами є гідроксіетокси (і гідроксипропокси. Більш конкретним прикладом є гідроксіетокси.
Термін "тідрокси-С:і-є-алкіл" означає Сі-в-алкільну групу, де один з атомів водню С(і-6- алкільної групи замінено на гідрокси групу. Конкретними прикладами є гідроксиметил і гідроксіетил. Більш конкретним прикладом є гідроксіетил.
Термін "тідрокси-С1-Св-алкіламіно" означає групу формули -МН-К, де К являє собою гідрокси-С1-Св-алкільну групу. Приклади гідрокси-С1-Св-алкіламіно включають групи, де К являє собою гідроксіетил або гідроксипропіл. Конкретним прикладом є група, де К' - гідроксіетил.
Термін "гідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)уаміно"ї означає групу формули -МКЕ, де К являє собою Сі-Св-алкіл і КЕ" являє собою гідрокси-С1-Св-алкільну групу. Приклади гідрокси-С1-Св- алкіл(Сі-Св-алкіллуаміно груп включають групи, де К являє собою метил, етил, пропіл або ізопропіл і де ЕК" являє собою гідроксіетил або гідроксипропіл. Конкретним прикладом є група, де
Е являє собою метил і КЕ являє собою гідроксіетил.
Термін "триалкілсиліл-Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл" означає С:-Св-алкіл, де один з атомів водню С:-в-алкільної групи замінено на триалкілсиліл-Сі-Св-алюокси. Конкретним прикладом є триметилсилілетоксиметил.
Термін "триалкілсиліл-Сі-Св-алюокси" означає Сі-Св-алюокси, де один з атомів водню С-6- алкокси групи замінено на триалкілсиліл. Конкретним прикладом є триметилсилілетоксил.
Термін "триалкілсиліл" означає групу формули-5і(К)з, де кожний К' являє собою незалежно вибрану Сі-Св-алкільну групу. Конкретним прикладом є групи, де К' являє собою метил, етил,
Зо пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. Більш конкретними прикладами є групи, де всі ЕК є однаковими, більш конкретно, де К' являє собою метил.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п., переважно, соляна кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн і т. п. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію і магнію і т. п. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни їі основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін,
М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли і т. п. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, метансульфонової кислоти та лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворитися назад в вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Термін "захисна група" означає групу, яка селективно блокує реакційноздатну ділянку в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути проведена бо селективно в іншій незахищеній реакційноздатній ділянці, в значенні зазвичай пов'язаних з нею в синтетичної хімії. Захисні групи можуть бути видалені на відповідній стадії. Типові захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи.
Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2 або 7), флуоренілметилоксикарбоніл (Рітос) і бензил (Вп). Додатково конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і флуоренілметилоксикарбоніл (Етос). Більш конкретною захисною групою є трет-бутоксикарбонільна (ВОС) група.
Скорочення мкМ означає мікромоль і є еквівалентним позначенню нм.
Скорочення мкл означає мікролітр і є еквівалентним позначенню иї.
Скорочення мкг означає мікрограм і є еквівалентним позначенню на.
Сполука формули (І) може містити кілька асиметричних центрів і може бути присутньою у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "К" або "5" конфігурації.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, зокрема сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
В даному винаході запропоновані нові сполуки формули (І)
КА ц ; О.М
Ксі Ес (І) де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси,
Зо м) гало-С1-Св-алкіл, мі) арил, заміщений Кс, Ве: і Ког, мії) гетероциклоалкіл, заміщений Кс, Вс: і сг, і мії) гетероарил, заміщений Кс, Вс і Кег;
Вввибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, ії) С:-Св-алкілсульфоніл, їм) Сз-Св-циклоалкілсульфоніл, м) Сі-Св-алкілсульфоніламіно, мі) Сз-Св-циклоалкілсульфоніламіно, мії) амінокарбоніл, мії) ціано, їх) галоген, х) гало-Сі-Св-алкокси, хі) гало-С1-Св-алкіл, хії) гетероциклоалкіл, і хії) гетероарил, заміщений одним Н, С:і-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алюкокси-С1-Св- алкілом;
Всі Ксі незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси,
м) гало-С1-Св-алкіл, і мі) галоген; або Ев і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з наступних: ї) Сз-Св-циклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н,
С.-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, ії) гетероциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н,
С.-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, ії) арил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, С1-
Св-алкілу, гало-Сі-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, і їм) гетероарил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, Сі-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу;
М вибраний з кільцевих системА, В, С,0О,Е, Гі о; 2 3.-А
М Ков їй Жд!
Ге) 4 м --0 Ко рн рн А у З
М МН
Х не АН сш-/
М М
Кри
А ; В ; (9; ; б ай
Кора
Ко? Ко; М
МН МН МН
М М М р ; Е ; Е ;
Ков еК
МН ши /
М а ;
А", АЗ і А" являють собою -СН-, і Агявляє собою -СВрог-,
А! являє собою -М-, А? являє собою -СВог2г-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -
СНУ,
А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -М-,
А", Аг і Ат являють собою -СН-, і Аз являє собою -М-, або
А і Аз являють собою -СН-, Аг являє собою -СВр»- і А" являє собою -М-; один з Аз і АбЄ являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СВІ Вм-;
Во: вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл,
ії) гало-Сі-Св-алкокси, їм) гало-С1-Св-алкіл, і м) Сз-Св-циклоалкілу;
Вог вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, ії) галоген, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, їм) С:і-Св-алкоксикарбоніл, м) Сі-Св-алкілкарбоніл, мі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мії) С1-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, їх) гідрокси-С1-Св-алкокси, х) гідрокси-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, хі) гідрокси-С1-Св-алкіламіно, хії) гідрокси-С-Св-алкіл, хії) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, хім) дигідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, хм) дигідрокси-С1-Св-алкіламіно, хмі) дигідрокси-С1-Св-алкіл, хмії)гало-С1-Св-алкокси, хміїї) гало-С1-Св-алкіл, хіх) гетероциклоалкіл, хх) гетероциклоалкілкарбоніл, і ххі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Воз вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, ії) С:-Св-алкоксикарбоніл, їм) Сі-Св-алкілкарбоніл, м) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) гало-С1-Св-алкокси, їх) гало-С1-Св-алкіл, х) гідрокси-С:-Св-алкіл, і хі) дигідрокси-С1-Св-алкіл,
Во вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, ії) С:-Св-алкоксикарбоніл, їм) Сі-Св-алкілкарбоніл, м) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) гало-С1-Св-алкокси, їх) гало-С1-Св-алкіл, х) гетероциклоалкілкарбоніл, і хі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Во, Вов і Ко? незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) н, її) Сі-Св-алкіл, її) Сі-Св-алкокси, їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) Сз-Св-циклоалкіл, і мії) Сз-Св-циклоалкокси; 60 Вов вибраний з групи, що складається з наступних:
) нн, її) Сі-Св-алкіл, її) С--Св-алкокси їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) Сз-Св-циклоалкіл, мії) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл, мії) Сі-Св-алкоксикарбоніл, їх) С1-Св-алкілкарбоніл, х) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, хі) гетероциклоалкілкарбоніл, і хії) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) Сз-Св-циклоалкілсульфоніл, їх) карбокси, х) ціано, хі) Сз-Св-циклоалкіл, хії) Сз-Св-циклоалкокси, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хім) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хм) С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хмі) Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хмії)гало-Сі-Св-алкіл, хміїї) гало-С1-Св-алкокси, хіх) галоген, хх) гідрокси, ххі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, ххії)амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, ххіїї) гетероарил, заміщений одним Н, С:-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, гало-С1-Св- алкілом, гало-С1-Св-алкокси, бензилом або арилом, де бензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, С:-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси, ххім) гетероциклоалкіл-Сі-Св-алкокси, заміщений одним Н, С:-Св-алкілом, Сз-Св- циклоалкілом, гало-С1-Св-алкілом, гало-С1-Св-алкокси, бензилом або арилом, де бензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з НН, С:-Св-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси, і хху)гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н, С1-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, гало-Сі-Св-алкілом, гало-С1-Св-алююкси, бензилом або арилом, де бензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, С1-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-
Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси;
Все: і Ке2 незалежно вибрані з групи, що складається з наступних:
БО ) нн, ії) галоген, її) Сі-Св-алкіл, їм) Сз-Св-циклоалкіл, м) гало-Сі-Св-алкокси, і мі) гало-С1-Св-алкіл;
Ві і Км незалежно вибрані з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: 60 хії) Н,
хії) С--Св-алкокси, хім) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, хм) С1-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкіл, хмі) Сі-Св-алкіл, хмії)карбокси-С:-Св-алкіл, хміїї) Сз-Св-циклоалкіл, хіх) Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, хх) гідрокси-С1-Св-алкіл, ххі) феніл, і ххії)гетероарил-С:-Св-алкіл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл; або Емі Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні в даному винаході запропоновані нові сполуки формули (І)
КА ц ! о. М
Ксі ес (І) де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) арил, заміщений Кс, Ве: і Ког, мії) гетероциклоалкіл, заміщений Кс, Вс: і сг, і мії) гетероарил, заміщений Кс, Вс і Кег;
Вввибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл,
Зо її) Сз-Св-циклоалкіл, ії) С:-Св-алкілсульфоніл, їм) Сз-Св-циклоалкілсульфоніл, м) Сі-Св-алкілсульфоніламіно, мі) Сз-Св-циклоалкілсульфоніламіно, мії) амінокарбоніл, мії) ціано, їх) галоген, х) гало-Сі-Св-алкокси, хі) гало-С:і-Св-алкіл, хії) гетероциклоалкіл, і хії) гетероарил, заміщений одним Н, С:і-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алюкокси-С1-Св- алкіл;
Всі Ксі незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, і мі) галоген; або Ев і Ксразом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з наступних: ї) Сз-Св-циклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н,
С.-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, ії) гетероциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н,
С.-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, ії) арил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, С1- Св-алкілу, гало-Сі-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, і їм) гетероарил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, Сі-Св-алкілу, гало-С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкілу і Сз-Св-циклоалкілу;
М вибраний з кільцевих системА, В, С, О і Е; 2
А
32- ц Коб її Хд
Ге) А м -щко Ко п й А
М З
М чн МН
Х Б се
М
Кри
А ; в ; (о; ; 6
А й до
Код
Ко? 2 сн -637 / рі - -
М М р ; Е ;
А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -СВог-,
А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -
СсН-,
А", АЗ і А" являють собою -СІН-, і Аг являє собою -М-,
А", Аг і А" являють собою -С-, і АЗ являє собою -М-, або
А! і АЗ являють собою -СН-, Аг являє собою -СВрог-, і Ат являє собою -М-; один з А?» і АЄ являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СНІ Вм-;
Во: вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Н, її) Сі-Св-алкіл, ії) гало-Сі-Св-алкокси, їм) гало-С1-Св-алкіл, і м) Сз-Св-циклоалкілу;
Вог вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Н, ії) галоген, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, їм) С:і-Св-алкоксикарбоніл, м) Сі-Св-алкілкарбоніл, мі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл,
Зо мії) С1-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, їх) гідрокси-С1-Св-алкокси, х) гідрокси-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, хі) гідрокси-С1-Св-алкіламіно,
хії) гідрокси-С-Св-алкіл, хії) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, хім) дигідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, хм) дигідрокси-С1-Св-алкіламіно, хмі) дигідрокси-С1-Св-алкіл, хмії)гало-С1-Св-алкокси, хміїї) гало-С1-Св-алкіл, хіх) гетероциклоалкіл, хх) гетероциклоалкілкарбоніл, і ххі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Воз вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, ії) С:-Св-алкоксикарбоніл, їм) Сі-Св-алкілкарбоніл, м) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) гало-С1-Св-алкокси, їх) гало-С1-Св-алкіл, х) гідрокси-С:-Св-алкіл, і хі) дигідрокси-С1-Св-алкіл,
Во вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, ії) С:-Св-алкоксикарбоніл, їм) Сі-Св-алкілкарбоніл, м) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл,
Зо мі) Сі-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) гало-С1-Св-алкокси, їх) гало-С1-Св-алкіл, х) гетероциклоалкілкарбоніл, і хі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Во, Вов і Ко? незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) н, її) Сі-Св-алкіл, її) С-Св-алкокси їм) гало-Сі-Св-алкокси, м) гало-С1-Св-алкіл, мі) Сз-Св-циклоалкіл, і мії) Сз-Св-циклоалкокси,
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) Сз-Св-циклоалкілсульфоніл, їх) карбокси, х) ціано, хі) Сз-Св-циклоалкіл, хії) Сз-Св-циклоалкокси, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хім) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, 60 хм) С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл,
хмі) Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хмії)гало-Сі-Св-алкіл, хміїї) гало-С1-Св-алкокси, хіх) галоген, хх) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, ххі) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, ххії)гетероарил, заміщений одним Н, С:і-Св-алкілом, Сз-Св-циклоалкілом, гало-С1-Св-алкілом, гало-Сі-Св-алююкси, бензилом або арилом, де бензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, С:1-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу ігало-С1-Св-алкокси, ххіїї) гетероциклоалкіл-Сі-Св-алюкокси, заміщений одним НН, Сі-Св-алкілом, Сз-Св- циклоалкілом, гало-С1-Св-алкілом, гало-С1-Св-алкокси, бензилом або арилом, де бензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з НН, С:-Св-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси, і ххім) гетероциклоалкіл-Сі-Св-алкіл, заміщений одним НН, С.:-Св-алкілом, Сз-Св- циклоалкілом, гало-С1-Св-алкілом, гало-С1-Св-алкокси, бензилом або арилом, де бензил і арил заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з НН, С:-Св-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-С1-Св-алкокси;
Все: і Ке2 незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, її) Сі-Св-алкіл, їм) Сз-Св-циклоалкіл, м) гало-Сі-Св-алкокси, і мі) гало-С1-Св-алкіл;
Ві і Км незалежно вибрані з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних:
Ко) ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, їм) С:1-Св-алкоксикарбоніл-С:-Св-алкіл, м) Сб1-Св-алкіл, мі) карбокси-С.:-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкіл, їх). гідрокси-С1-Св-алкіл, х) феніл, і хі) гетероарил-С:-Св-алкіл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл; або Емі Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, 5О її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) арил, заміщений Кос і Ксі, м) гетероциклоалкіл, заміщений Ко і Ксі, і мі) гетероарил, заміщений Ке і Кен;
Вввибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і) С:-Св-алкілсульфоніл, її) С:-Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбоніл, 60 м) ціано,
мі) галоген, мії) гетероциклоалкіл, і мії) гетероарил, заміщений одним Н, Сі-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкілом;
Вс: являє собою Н і Кс вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл, і ії) галоген; або Ев ії Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з наступних: її) гетероциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Ні
Сі-Св-алкілу, і ії) гетероарил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С1-Св- алкілу;
М вибраний з кільцевих системА, В, С, О і Е; 2 3--А 4 Коб її Хд!
ГФ) А м -щО Ко п п А у -
М МН
Х ке АН -/
М М
Ко
А ; В ; (9; ; 6 ди
Ког
Ко? Ко? М
МН МН МН
М М М р ; Е ; Е ;
А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -СВог-,
А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -
СНУ,
А", АЗ і Ат являють собою -СН-, і Аг являє собою -М-, або
А! і Аз являють собою -СН-, Аг являє собою -СВр»г-, і Ат'являє собою -М-; один з Аз і АбЄ являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СВІ Вм-;
Вої являє собою Сі1-Св-алкіл;
Вог вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ії) галоген, її) гідрокси-Сі-Св-алкокси, їм) гідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, м) гідрокси-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, мії) дигідрокси-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, і мії) гетероциклоалкіл;
Воз вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н,
її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, її) С:-Св-алкоксикарбоніл, і їм) Сі-Св-алкілкарбоніл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, і) С:-Св-алкоксикарбоніл, ії) гетероциклоалкілкарбоніл, їм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами, і м) арил, заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, Сі-Св-алкілу,
Сз-Св-циклоалкілу, гало-С1-Св-алкілу і гало-Сі-Св-алкокси;
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі). Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хії) гало-С1-Св-алкіл, хім) галоген,
Хм) гідрокси, хмі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, хмії)амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, хміїї) гетероарил, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом, хіх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкокси, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом, і хх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або С1-Св-алкілом;
Все: і Ке2 незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, ії) Сі-Св-алкіл, і їм) гало-Сі-Св-алкокси;
Ві і Емявляють собою Н;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, їм) С:1-Св-алкоксикарбоніл-С:-Св-алкіл, м) Сб1-Св-алкіл, мі) карбокси-С:-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкіл, їх). гідрокси-С1-Св-алкіл, х) феніл, і хі) гетероарил-С:-Св-алкіл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл; або Емі Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, 60 її) ціано-С1-Св-алкіл,
її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) арил, заміщений Кос і Ксі, м) гетероциклоалкіл, заміщений Ко і Ксі, і мі) гетероарил, заміщений Ке і Кен;
Вввибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і) С:-Св-алкілсульфоніл, її) С:-Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбоніл, м) ціано, мі) галоген, мії) гетероциклоалкіл, і мії) гетероарил, заміщений одним Н, Сі-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкілом;
Вс: являє собою Н, і Кс вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, її) Сі-Св-алкіл, і ії) галоген; або Ев і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з наступних: її) гетероциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і
Сі-Св-алкілу, і ії) гетероарил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С1-Св- алкілу;
М вибраний з кільцевих системА, В, С, О і Е; 2 3.-А
А 1
Н І СА ра о Од
М -5803- рр р
Х -
М МН
Х С, ДН ш- /
М М
Корі
А ; В ; ІФ); ; 6
А ра д?
Код й МН - / /ч -. - м М р ; Е ;
А", АЗ і А" являють собою -СН-, і Агявляє собою -СВрог-,
А! являє собою -М-, А? являє собою -СНог2-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -
СН-,
Ко) А", АЗ і Ат являють собою -СН-, і Аг являє собою -М-, або
А! і Аз являють собою -СН-, Аг являє собою -СВр»г-, і Ат'являє собою -М-; один з Аз і Аб являє собою -МАоз-,а інший являє собою -СВІ Вм-;
Вої являє собою Сі1-Св-алкіл;
Вог вибраний з групи, що складається з наступних:
) нн, ії) галоген, її) гідрокси-Сі-Св-алкокси, їм) гідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, м) гідрокси-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, мії) дигідрокси-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, і мії) гетероциклоалкіл;
Воз вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, її) С:-Св-алкоксикарбоніл, і їм) Сі-Св-алкілкарбоніл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, і) С:-Св-алкоксикарбоніл, ії) гетероциклоалкілкарбоніл, і їм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Вевибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі). Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хії) гало-Сі-Св-алкіл, хім) галоген,
Хм) гідрокси, хмі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, хмії)амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, хміїї) гетероарил, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом, хіх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкокси, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом, і хх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або С1-Св-алкілом;
Все: і Ке2 незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, ії) Сі-Св-алкіл, і їм) гало-Сі-Св-алкокси;
Ві і Емявляють собою Н;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: хії) Н, хії) С--Св-алкокси, 5О хім) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, хм) С1-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкіл, хмі) Сі-Св-алкіл, хмії)карбокси-С:-Св-алкіл, хміїї) Сз-Св-циклоалкіл, хіх) Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкіл, хх) гідрокси-С1-Св-алкіл, ххі) феніл, і ххії)гетероарил-С:-Св-алкіл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних: бо Ї) Н,
її) Сі-Св-алкіл; або Емі Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) арил, заміщений Кос і Ксі, м) гетероциклоалкіл, заміщений Ко і Ксі, і мі) гетероарил, заміщений Ке і Кен;
Вввибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і) С:-Св-алкілсульфоніл, її) С:-Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбоніл, м) ціано, мі) галоген, мії) гетероциклоалкіл, і мії) гетероарил, заміщений одним Н, Сі-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкілом;
Вс: являє собою Н, і Кс вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл, і ії) галоген; або Ев і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з наступних: її) гетероциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і
С:-Св-алкілу, і ії) гетероарил, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С1-Св- алкілу;
М вибраний з кільцевих системА, В, С, О і Е; 2 3.-А
Н Її тА ра о од
М -35- 00 й у - МН
М х Мей с-м
М
Корі
А ; в ; С ; 6
А ди
Ера т МН - / Мн ші шк /
М р ; Е ;
А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -СВог-,
А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -
СНУ,
А", АЗ і А" являють собою -СІН-, і Аг являє собою -М-, або
А! і АЗ являють собою -СН-, Аг являє собою -СВрог-, і Ат являє собою -М-; один з А?» і АЄ являє собою -МАНоз- а інший являє собою -СВІ Ам-;
Вої являє собою Сі1-Св-алкіл;
Вог вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, її) гідрокси-Сі-Св-алкокси, їм) гідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, м) гідрокси-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, мії) дигідрокси-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, і мії) гетероциклоалкіл;
Воз вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, її) С:-Св-алкоксикарбоніл, і їм) Сі-Св-алкілкарбоніл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, і) С:-Св-алкоксикарбоніл, ії) гетероциклоалкілкарбоніл, і їм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами;
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн,
Зо ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі). Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хії) гало-Сі-Св-алкіл, хім) галоген, хм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, хмі) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, хмії)гетероарил, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом, хміїї) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкокси, заміщений одним Н або С.:-Св-алкілом, і хіх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом;
Все: і Ке2 незалежно вибрані з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, ії) Сі-Св-алкіл, і їм) гало-Сі-Св-алкокси;
Ві і Емявляють собою Н;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, їм) С:1-Св-алкоксикарбоніл-С:-Св-алкіл, м) Сб1-Св-алкіл, 60 мі) карбокси-С.:-Св-алкіл,
мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкіл, їх). гідрокси-С1-Св-алкіл, х) феніл, і хі) гетероарил-С:-Св-алкіл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл; або Емі Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ка вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) арил, заміщений Кос і Ксі, м) гетероциклоалкіл, заміщений Ко і Ксі, і мі) гетероарил, заміщений Ко і Кс.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КА вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, її) ціано-С1-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, їм) феніл, заміщений Ко і сі, м) тетрагідропіраніл, заміщений Ко і Кс, і мі) гетероарил, заміщений Кс і Ксі, де гетероарил вибраний з бензоксазолонілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, піразинілу, піразолілу, піридинілу і піримідинілу.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КА вибраний з групи, що складається з наступних:
Зо ї) Сі-Св-алкіл, її) Сз-Св-циклоалкіл, ії) феніл, заміщений Коб і Есі, і їм) гетероарил, заміщений Кс і Кс, де гетероарил вибраний з ізоксазолілу і піридинілу.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де КА вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і її) феніл, заміщений Ко і сі.
В іншому додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Клдявляє собою С1-Св-алкіл.
В іншому додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кдявляє собою феніл, заміщений Ко і сі.
В іншомувтіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ке вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі). Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хії) гало-Сі-Св-алкіл, хім) галоген,
Хм) гідрокси, хмі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, 60 хмії)амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко,
хміїї) гетероарил, заміщений одним Н або С.-Св-алкіл, хіх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкокси, заміщений одним Н або Сі-Св-алкіл, і хх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом.
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ке вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хії) гало-Сі-Св-алкіл, хім) галоген, хм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, хмі) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, хмії)гетероарил, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом, хміїї) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкокси, заміщений одним Н або С.:-Св-алкілом, і хіх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ке вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл,
Зо їм) Сз-Св-циклоалкокси, м) галоген, мі) гідрокси, мії) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Км і Ко, мії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Емі Ко, їх) гетероарил, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом, і х) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або С.і-Св-алкілом.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ке вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, їм) Сз-Св-циклоалкокси, м) галоген, мі) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Км і Ко, мії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Емі Ко, мії) гетероарил, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом, і їх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом.
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ксі вибраний з групи, що складається з наступних: ) нн, ії) галоген, ії) Сі-Св-алкіл, і їм) гало-Сі-Св-алкокси.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ксі вибраний з групи, що складається з
Ї) Н, ії) галогену.
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ксг являє собою Н. бо В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кі і Км являють собою Н.
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кивибраний з групи, що складається з наступних: її С:і-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, і її) С1-Св-алкіл.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Коявляє собою Сі1-Св-алкіл.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Км і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, піролідиніл або метилпіперазиноніл.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кв вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і) С:-Св-алкілсульфоніл, її) С:-Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбоніл, м) ціано, мі) галоген, мії) гетероциклоалкіл, де гетероарил вибраний з оксадіазолілу, імідазолілу, 1,3,4-оксазолілу і 1,2,4-оксазолілу, і мії) морфолініл, заміщений одним Н, Сі-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкілом.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кв вибраний з групи, що складається з наступних: ї) ціано, і ії) галоген.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Квявляє собою галоген.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до
Зо формули (І) як тут описано, де Кс вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, її) Сі-Св-алкіл, і ії) галоген.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кс являє собою С1-Св-алкіл.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кс: являє собою Н.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де М/ вибраний з кільцевих системА, В і С.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де УМ вибраний з кільцевих систем А і С.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де УМ являє собою кільцеву систему А.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Кої являє собою С1-Св-алкіл.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ког вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ії) галоген, 5О її) гідрокси-Сі-Св-алкокси, їм) гідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, м) гідрокси-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідрокси-Сі-Св-алкокси, мії) дигідрокси-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, і мії) гетероциклоалкіл.
У більш конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ког вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, її) гідрокси-Сі1-Св-алкокси, і бо її) гідрокси-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Коз вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніл, її) С:-Св-алкоксикарбоніл, і їм) Сі-Св-алкілкарбоніл.
В іншому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де Ко вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, і) С:-Св-алкоксикарбоніл, ії) гетероциклоалкілкарбоніл, і їм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту одним або двома незалежно вибраними С1-Св- алкілами.
У конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули І (а) як тут описано,
ВА
(о; М ду ЗК (Ів) або їх фармацевтично прийнятні солі.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули І (р) як тут описано,
Н
ВА щи о. М й
М х
Крі (ІБ) де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і її) феніл, заміщений Коб і Есі;
Вв вибраний з групи, що складається знаступних: ї) ціано, і ії) галоген;
Вс вибраний з групи, що складається з наступних:
Коо) ) Н, її) Сі-Св-алкіл, і ії) галоген;
Вої являє собою Сі1-Св-алкіл;
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, їм) галоген, м) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Км і Ко, мі) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Емі Ко, мії) гетероарил, заміщений одним Н або Сі-Св-алкілом, де гетероарил являє собою ізоксазоліл, оксазоліл або піразоліл, і мії) гетероциклоалкіл-Сі-Св-алкокси, заміщений одним Но або С.і-Св-алкілом, де гетероциклоалкіл-Сі-Св-алкокси являє собою тетрагідропіранілметокси або тетрагідрофуранілметокси;
Вег являє собою Н, і Ке:ї вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, ії) галоген;
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: її С:і-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, і її) Сі-Св-алкіл;
Воявляє собою С.1-Св-алкіл; або Км і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, піролідиніл або метилпіперазиноніл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули І (Б) як тут описано,
Н
ВА мА
Ж о М х ув, Кр
Кв
Кс (ІБ) де
Ва вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і її) феніл, заміщений Коб і Есі;
Вввибраний з групи, що складається з наступних: ї) ціано, і ії) галоген;
Вої являє собою Сі1-Св-алкіл;
Ве вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбоніламіно-С1-Св-алкіл, їм) Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіл)аміно-С:-Св-алкіл, м) Сі-Св-алкоксикарбоніл, мі) Сі-Св-алкіл, мії) С1-Св-алкілсульфоніл, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі). Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкіл, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)аміно-С1-Св-алкіл, хії) гало-Сі-Св-алкіл, хім) галоген, хм) амінокарбоніл, заміщений по атому азоту Ем і Ко, хмі) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщений по атому азоту Кмі Ко, хмії)гетероарил, заміщений одним Н, Сі-Св-алкілом, де гетероарил являє собою ізоксазоліл, оксазоліл або піразоліл, хміїї) гетероциклоалкіл-Сі-Св-алкокси, заміщений одним Н, Сі-Св-алкілом, де гетероциклоалкіл-С1-Св-алкокси являє собою тетрагідропіранілметокси або тетрагідрофуранілметокси, і хіх) гетероциклоалкіл-С1-Св-алкіл, заміщений одним Н, С1-Св-алкілом, де гетероциклоалкіл-
Сі-Св-алкіл являє собою метилдіоксопіперазинілметил, оксопіролідинілметил або оксооксазолідинілметил;
Вег являє собою Н, і Ке:ї вибраний з групи, що складається з наступних: ) Н,
ії) галоген, її) Сі-Св-алкіл, їм) гало-Сі-Св-алкокси, і
Акмвибраний з групи, що складається з наступних: ) Н, ї) Сі-Св-алкокси, її) С:-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, їм) С:1-Св-алкоксикарбоніл-С:-Св-алкіл, м) Сб1-Св-алкіл, мі) карбокси-С:-Св-алкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкіл, їх). гідрокси-С1-Св-алкіл, х) феніл, і хі) гетероарил-Сі-Св-алкіл, де гетероарил-Сі-С6е- являє собою піридинілалкіл або тіофенілалкіл;
Во вибраний з групи, що складається з наступних:
Ї) Н, її) Сі-Св-алкіл; або Км і Коразом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, морфолініл, піролідиніл або метилпіперазиноніл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У додатковому конкретному втіленні даного винаходу запропоновані сполуки відповідно до формули І (Б) як тут описано,
Н
ВА мА у о М у ду Корі 4 Ве (Іс) де
Вд являє собою С.1-Св-алкіл;
Вс вибраний з групи, що складається з наступних: ї) Сі-Св-алкіл, і ії) галоген;
Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(3,3-диметил-б-пропан-2-іл-1,2-дигідроінден-5-іл)уоксиметил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-б- он; 3-Ц(е-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуфенокси|метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-
Б-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1-(2-триметилсилілетоксиметил)імідазол-2-ілфенокси|метил|-4-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-Ц(е-трет-бутил-4-(1-метилімідазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(е-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ілуфенокси|метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-морфолін-4-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(е-трет-бутил-4-(З-метилімідазол-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-Ц(е-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуфенокси|метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-
Б-он; 4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|-З-пропан-2-ілбензонітрил; 2-метил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|-5-пропан-2-ілбензонітрил;
З-трет-бутил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; 3-К(4-хлор-2-циклопропіл-5--метилсульфонілфенокси)метил)|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-(2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
Б-трет-бутил-2-метил-4-|((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-2-метил-5-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-(2-трет-бутил-4-(3-(2-триметилсиліл-етоксиметил)імідазол-4-ілфренокси|-метил|-4-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(4-хлор-2-циклопропіл-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-циклопропіл-5-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил;
М-(2-хлор-4-циклопропіл-5-|(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|метансульфонамід; 4-трет-бутил-3-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-3-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензамід;
Б-трет-бутил-2-метил-4-|(5-оксо-4-пропан-2-іл-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|бензонітрил; 4-метил-3-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(6-циклопропіл-2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл)уоксиметил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(е-трет-бутил-4-(1Н-імідазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1Н-імідазол-5-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(4-хлор-5-метил-2-фенілфенокси)метил)|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-хлорфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(З-хлорфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(4-хлорфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|бензонітрил; 3-(4-хлор-5-метил-2-(З-метилсульфонілфеніл)фенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-б- он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонілфеніл)фенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-б- он; 3-Ц(4-хлор-5-метил-2-ІЗ-(піперидин-1-карбоніл)феніл|Іфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М- циклогексилбензамід; 3-(4-хлор-5-метил-2-ІЗ-"«морфолін-4-карбоніл)феніл|Іфенокси|метил/|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|бензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М, М- диметилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М- фенілбензамід;
З-хлор-5-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|феніл|бензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М-циклопропіл-4- фторбензамід;
А-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|-3-фенілбензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|феніл|-М-(2- метоксіетил)бензамід; 3-(4-хлор-2-(2-хлорпіридин-3-іл)у-2»--метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(б-хлорпіридин-2-іл)-2»-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 5-І(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|піридин-3- карбоксамід; 3-(4-хлор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(4-хлор-5-метил-2-піразин-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-піримідин-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-з-іл|Іфренокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(3-метилімідазол-4-іл)уфенокси|метил/|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; бо 3-(4-хлор-2-(1Н-імідазол-5-іл)у-2»--метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
Зо
3-(4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метилпіразол-3-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|-5-фенілбензонітрил; 2-хлор-5-(4-фторфеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-5-ціано-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілуметокси|феніл|-М-метилбензамід, 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)уметокси|-5-(3-(1 Н-піразол-3- іл)/феніл|бензонітрил; 2-хлор-5-І(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уфеніл|-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|феніл|-М-(2- гідроксіетил)бензамід; 2-хлор-5-І(3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уфеніл|-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід; 3-(4-хлор-5-ціано-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-М,М- диметилбензамід; 3-Ц4-хлор-2-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбонілуфеніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)метокси|-5-ІЗ-"(«морфолін-4- карбоніл)/феніл|бензонітрил; метил 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|фенілі|бензоат; 3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|бензойна кислота; метил 3-(3-(Б-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|пропаноат; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|феніл|-М-(2- гідроксіетил)-М-метилбензамід; етил 2-ІЇ(3-(5-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-
Зо ілуметокси|феніл|бензоїл|іаміно|ацетат; 3-І(З-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|Іпропанова кислота; 2-ІІ(3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|оцтова кислота; метил 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-4- метилбензоат; 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-метилбензойна кислота 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М, М,4- триметилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- (трифторметокси)бензамід; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5»-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-5-(2-метоксипіридин-3-іл)-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(5-етокси-2-фторфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-метоксифеніл)-5-метилфенокси|метил)|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-метилпропокси)феніл|-5-метилфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-ілфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-ЦА-хлор-2-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; бо 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М-циклопропіл-4-
фтор-М-метилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- гідроксіетил)-М-метилбензамід; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М-циклопентил- 4-фтор-М-метилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-3-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил)|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-метил-
М-(тіофен-2-ілметил)бензамід; 3-Ц(4-хлор-2-(2-фтор-5-(піперидин-1-карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метилі|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М- (циклопропілметил)-4-фтор-М-метилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-метил-
М-(піридин-2-ілметил)бензамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксан-4-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 2-ІЗ-(-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфенокси|-М,М-диметилацетамід; 1-(3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил)|-4-метилпіперазин-2,5-діон; 7-(Б5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-6-фтор-3-метил- 1,3-бензоксазол-2-он;
Зо М-((З-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил|-2-метокси-М-метилацетамід;
М-((З-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метилІциклопропанкарбоксамід;
М-((З-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил|-М-метилциклопропанкарбоксамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-оксопіролідин-1-іл)уметил|феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-((3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил/)|-1,3-оксазолідин-2-он;
М-((З-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил|-2-метоксіацетамід; 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(3-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4- (трифторметокси)бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл)|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-5-метилфенокси|метил/|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- он; 2-хлор-5-(2,3-дифторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2,5-дифторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил; бо 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-
іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-«трифторметил)феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-К(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|д|-1 Н-піридазин-6-он; 3-К(4-хлор-2-циклопропіл-5-метилфенокси)метил|)-1 Н-піридазин-6-он; 3-К4-хлор-5-фтор-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|д|-1 Н-піридазин-6-он; 3-(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піридазин-6-он; 3-К(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил|)-1 Н-піридазин-6-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ілуфенокси|метил|-1 Н-піридазин-б-он; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-б-он; 2-(Б-хлор-4-метил-2-І((6-оксо-1 Н-піридазин-3-ілуметокси|феніл|-2-метилпропаннітрил; 3-(2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-індазол; 3-К(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі-1 Н-індазол; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-бІпіридин;
Б-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-піразолоїЇ3,4-5|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; 5-(5-хлор-4-метил-2-(1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3З-ілметокси)феніл/|-1,2-оксазол 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-6-фтор-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин; 2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-6- іл|Іаміно|етанол; 2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5--метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-б6-іл|- метиламіно|етанол; 3-(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин; 3-(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-індазол; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-1Н-піразоло|3,4-Б|Іпіридин-6- іл|Іаміно|етанол; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-6б-фтор-1Н-піразолої|3,4-5|піридин; 2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-6- іл|окси|етанол;
Зо 2-((3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-5|Іпіридин-б-іл|- метиламіно|етанол; 3-(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-6- іл|окси|пропан-1,2-діол; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло!3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М-(2- метоксіетил)бензамід;
ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|феніл|-морфолін-4- ілметанон; 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М,М-диметилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло!3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М-(2- гідроксіетил)бензамід; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метил/|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід;
ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторфеніл|-морфолін- 4-ілметанон; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|4,3-бІпіридин; 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М,М-диметилбензамід; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метилі-1 Н-піразоло|4,3-ВБ|Іпіридин; 2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-ілі|- метиламіно|етанол; 3-(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-ілі|- метиламіно|пропан-1,2-діол; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід; 1-І3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-6- іліІіазетидин-3-ол; 2-((3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б- іл|Іаміно|етанол; 2-((3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б- бо іл|окси|етанол;
Б-трет-бутил-4-((6-(З-гідроксиазетидин- 1-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4Я|піримідин-З-іл|Іметокси|-2- метилбензонітрил;
Б-трет-бутил-4-(6-(2-гідроксіетил(метил)аміно|-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-З3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил; 3-(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б- іл|окси|пропан-1,2-діол;
Б-трет-бутил-4-(6-(2-гідроксіетиламіно)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил;
Б-трет-бутил-4-(6-(2,3-дигідроксипропіл(метил)аміно|-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3- іл|метокси|-2-метилбензонітрил;
Б-трет-бутил-4-((6-(2,3-дигідроксипропокси)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил;
Б-трет-бутил-4-(6-(2-гідроксиетокси)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси)|-2- метилбензонітрил; 4-ІЗ3-(б-хлор-4-метил-2-(1 Н-піразоло|3,4-вВ|піридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторбензоїл|-1- метилпіперазин-2-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід; 4-ІЗ-(б-хлор-2-(1Н-індазол-3-ілметокси)-4-метилфеніл|-4-фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2- он;
ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторфеніл|-піролідин- 1-ілметанон; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-4-(1 Н-піразоло|3,4-5Б|Іпіридин-3- ілметокси)бензонітрил; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторбензоїл|-1- метилпіперазин-2-он; 3-(2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-Б|піридин; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід;
Зо 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метилі/|-1 Н-піразолої|3,4-с|піридин; 4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; 4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилат; 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 5(4Н)-іл)етанон; 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 5(4Н)-іл)-2-метоксиетанон; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразолої|3,4- с|піридин; 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин- 6(7Н)-іл)етанон; 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин- 6(7Н)-іл)-2-метоксиетанон; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-»-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- піразоло!ЇЗ,4-с|піридин; 1-(3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолоїЇ3,4- с|Іпіридин-6(7Н)-іл)етанон; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол; 4-(1 Н-піразол-З3-іл)уметокси)-о-трет-бутил-2-метилбензонітрил; метил 3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол-5-карбоксилат; (3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол-5-іл)(піролідин-1-ілуметанон; 3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-М,М-диметил-1 Н-піразол-5-карбоксамід; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Також, конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних: 4-трет-бутил-2-хлор-5-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-«"трифторметокси)феніл)|-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(2,2,2-трифторетокси)феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- 60 ілуметокси|бензонітрил;
3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5»-метилфенокси|метил|-1 Н-піридазин-6-он; 3-(4-хлор-2-(2-гідроксипіридин-3-іл)у-7»--метилфенокси|метил|д|-1 Н-піридазин-6-он; 2-хлор-4-((6-оксо-1Н-піридазин-3-іл)метокси|-5-фенілбензонітрил; 4-трет-бутил-2-метил-5-|((6б-оксо-1Н-піридазин-3-іл)метокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-((6-оксо-1 Н-піридазин-3- іл)уметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-(1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3- ілметокси)бензонітрил; 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-ілметокси)бензонітрил; 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-(1 Н-піразоло!3,4-б|піридин-3- ілметокси)бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-«"трифторметокси)феніл/|-4-(1 Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-3- ілметокси)бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-«"трифторметокси)феніл|/|-4-(1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3- ілметокси)бензонітрил; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
З-трет-бутил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил;
Б-трет-бутил-2-метил-4-|((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-2-метил-5-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-К(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
Б-трет-бутил-2-метил-4-|(5-оксо-4-пропан-2-іл-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|бензонітрил; 3-К(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-ІЗ-"«морфолін-4-карбоніл)феніл|Іфенокси|метил/|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он;
Зо 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ілуфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|-5-фенілбензонітрил; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)уметокси|-5-(3-(1 Н-піразол-3- іл)/феніл|бензонітрил; 2-хлор-5-І(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уфеніл|-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5»-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-ЦА-хлор-2-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 2-ІЗ-(-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфенокси|-М,М-диметилацетамід;
М-((З-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил|-2-метокси-М-метилацетамід; 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; бо 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-
іл)уметокси|бензонітрил;
Б-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-піразолоїЇ3,4-5|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; 2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-ілі|- метиламіно|етанол; 2-((3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б- іл|окси|етанол; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-4-(1 Н-піразоло|3,4-5Б|Іпіридин-3- ілметокси)бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Також додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних: 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-((6-оксо-1 Н-піридазин-3- іл)уметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-ілметокси)бензонітрил; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Також конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних: 4А-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-2Н-триазол; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-5-феніл-1 Н-піразол;та
Б-трет-бутил-2-метил-4-((5-феніл-1 Н-піразол-З-ілуметокси|бензонітрил.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних:
Б-трет-бутил-2-метил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил;
Б-трет-бутил-2-хлор-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил;
Б-трет-бутил-2-фтор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Спосіби одержання сполук формули (І), як тут описано, є об'єктом даного винаходу.
Одержання сполук формули (І) згідно з даним винаходом може бути проведено послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтези за винаходом показані на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних
Зо продуктів відомі фахівцям в даній області техніки. У разі, якщо під час реакції одержують суміш енантіомерів або діастереоізомерів, ці енантіомери або діастереоізомери можуть бути розділені за допомогою способів, описаних тут, або способами, відомими фахівцеві в даній області, такими як, наприклад, (хіральна) хроматографія або кристалізація. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способів мають значення, вказані тут.
Загальний опис винаходу дано в наступних розділах. Для одержання сполук формули (1), або в незахищеному, або в захищеному вигляді (РО - захисна група), ключовою стадією зазвичай є реакція зв'язування між відповідним фенольним структурним елементом АТ, де КА являє собою обов'язковий ортозамісник арил-гідроксигрупи, Кв є замісником в другому положенні фенільного кільця, який зазвичай необхідно ввести або модифікувати (включаючи відповідний захист в разі присутності будь-якої потенційно заважаючої функціональної групи в складі Ка і Кв), і Кс є будь-якою іншою функціональною групою, яка зазвичай присутня в вихідній сполуці та залишається немодифікованою, з необхідним структруним елементом А2 з одержанням заміщеного фенілефіру формули АЗ (Схема 1). В контексті даного винаходу, А2 зазвичай складається з 5 або б-членного гетероциклу, що містить два суміжних атоми азоту, один з яких несе водень (або відповідну захисну групу РО, якщо азот зберігається захищеним), та метильну групу, яка заміщена відповідною групою Х, що заміщується. Х може бути галогеном, таким як наприклад хлор, бром або йод або будь-якою іншою, групою, що заміщується, такою як тозилат або мезилат. А? також може бути біциклічним, де 6 членне кільце, яке є ароматичним, або насиченим, та яке може містити додаткові атоми азоту та додаткові замісники, конденсувало з первинним 5-членним гетероциклом. Реакція зв'язування між А1 і А2, які обидва можуть містити незалежні одну від одної захисні групи РО, РО", або РО" в разі необхідності, зазвичай проводиться в присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію або гідрид натрію, відповідного розчинника, такого як ТГФ, ДМФ, СНзЗСМ або аналогічного, при температурах в діапазоні від мінус 207"С до температури кипіння розчинника, або при більш високих температурах в закритому посуді з одержанням продукту зв'язування
АЗа. У більшості випадків, якщо захист не потрібно, АЗа є еквівалентним АЗ і вже є прикладом структури формули (І), однак, якщо АЗа містить будь-яку захисну групу РО або РО" або РО", таку як, наприклад, ВОС або тритил, трет-бутил, РМВ, МОМ, 5ЕМ, бензил або аналогічну, вони можуть бути видалені в відомих умовах, які залежать від природи захисної групи РО. ВОС, бо трет-бутил, рРМВ і тритил, МОМ, ЗЕМ, наприклад, можуть бути видалені в присутності кислоти,
Зб такої як ТФО, НОСІ, НВг, Не50О» або аналогічної у відповідному розчиннику, такому як СНесСіг, ТГ/Ф, вода, діоксан або аналогічному, де бензил або аналогічна група можуть бути видалені каталітичною гідрогенізацією (наприклад, Н», Ра на вугіллі або аналогічні, в етанолі, метанолі, воді, ЕІОАс або НОАс або аналогічному, при різних температурах). ЗЕМ також можна видалити обробкою фторидом (наприклад, тетрабутиламонію фторидом в НМРТ або ОМРИО або аналогічному). Стратегії захисних груп для множини функціональних груп (включаючи умови для захисту та депротекції) добре описані, наприклад в "Ргоїесіїме сгоиМирзе іп Огдапіс Спетівігу" під авторством Т. МУ. Сзгеепе і Р. 3. М. УМинв5, Бій Еа., 2014, дхопп Уміеу 5 5оп5, М.У.). Депротекція
АЗа, якщо необхідно, яка може містити кілька стадій, якщо РО, РО або Ро" є відмінними один від одного, дасть незахищену сполуку формули АЗ, яка відповідає сполукам формули (І), як заявлено в формулі винаходу.
Схема 1: (РУ. (б) вк "Ек дк и ше Ши:
Я лон й Ї У основа Х о. АЖ се о о Я С Зк нове
Фо од, нава Фо осв, ді де Аза
Х енапрої, г, ОМ, Став РО, РО, РО" напр. Вос, тритил
РМ, ТНР трет-бутил, і уд.
Видалення захисної вх ра трупи ій іє др ири п АВ
Б во
Аз
Наступні модифікації продуктів зв'язування
У деяких випадках, в залежності від природи використовуваного структурного елемента А2 для реакції зв'язування, продукт зв'язування ще не є необхідною сполукою та необхідні додаткові модифікації, які відрізняються від простих реакцій з захисними групами, для одержання сполуки формули АЗ (Схема 2).
Для триазолонів: Якщо, наприклад, комерційний триазоловий структурний елемент, такий як А4, де Кої - метил, використовується як А2 в реакції зв'язування з фенолом А1, яка проводиться в умовах, описаних вище, тоді відповідні подальші трансформації проміжного продукту зв'язування А5 включають: 1) обробку А5 метоксидом натрію в розчиннику, такому як метанол, при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника з одержанням гетероарил-метилового ефіру Аб, і 2) гідроліз сполуки Аб в присутності сильної кислоти, такої як НСІЇ, НВг, На25О або п-толуолсульфонова кислота або аналогічна, в розчинниках, таких як оцтова кислота, що містить деяку кількість води при температурах в діапазоні від 0"С до 1307"С з одержанням триазолонів формули А?7, які є підмножиною сполук
Зо формули АЗ, показаних на Схемі!1.
Схема 2: ха
Кк М ву, те
Їй оз основа вк я
Бона й он риття М Ж пассееееессееетеее тет Ж о, А " й а : і х з « зе І Кон с би іх
Ка КО Ї ІН р-Вео Кан !
Же М Ен сх
Но Яс ді да АБ й- ян я о
Ко ї водн; кислота во їх маме Ва н- напр. НВ в в-х пня ПО ння Хо До сій и в ІД и ни ТЕМ
Ка Й ЩІ Ба Її хе Бех
Ве в с Ав бо Ат
Для піридазинонів: Якщо, наприклад, комерційно доступний піридазиноновий структурний елемент, такий як Ав використовується в реакції зв'язування з фенолом Ат, тоді наступні трансформації, які необхідні для одержання піридазинонів формули А10, які є підмножиною прикладів формули АЗ, показані на Схемі 3. У цьому випадку феноловий структурний елемент формули Аї обробляють відповідним З-хлор-б-хлорметил-піридазином Ав з одержанням хлорпіридазинової проміжної сполуки формули АЗУ. Хлорметил-піридазини формули А9У є комерційно доступними або можуть бути одержані відповідно до відомих способів з літератури.
Реакція зв'язування здійснюється в присутності основи і в реакційних умовах, описаних вище.
Проміжна сполука А10 может бути перетворена в необхідні піридазинони формули АЗ використанням різних способів. Спосіб А, наприклад, заснований на обробці сполуки АЗ9 відповідною основою, наприклад, Маон, КОН або аналогічною в присутності води або розчинника, що містить воду, при температурах в діапазоні від -207"С до температури кипіння використовуваних розчинників з одержанням необхідних піридазинонів формули А10.
Альтернативно, у відповідності зі способом В, конверсія А9 в А10 також можлива, наприклад, обробкою сполуки А9 карбоновою кислотою, такою як оцтова кислота, мурашина кислота або аналогічною, при температурах в діапазоні від 07С до 1507С, з подальшою водною обробкою.
Схема 3: на я Ме ке
А основа Нк й -е лан дини Х о й В ве Є | й Її | пото Ннннннтоооогосдрня оонж її За тер ! - хе Зв то Я іх ге де да ко
Ва те
Стеба які 0. ж ВН сносів шк сно я г З Хр поса: марна юн, киління мантр вом Сповіб 5 х АСОн кипіння б дю
Подальша розробка відповідних сполук формули АЗ
У деяких випадках, реакція зв'язування між фенолом А! і структурним елементом А2 дає біциклічну проміжну сполуку, таку як, наприклад, тіоефір АТ1 (Схема 4). АТ1ї може бути використано для введення, наприклад, відповідної солюбілізуючої групи, яка додатково змінює всі якості сполук. Для їх одержання захисну групу РО сплоуки А11 видаляють відповідною обробкою в залежності від природи РО: наприклад, Вос, тритил або ТНР групи можуть бути видалені за допомогою обробки сильними кислотами, такими як НВг, НСІ, ТФО або аналогічними, у відповідному розчиннику, такому як діоксан, вода, етанол, метанол або ДХМ або аналогічному при температурах в діапазоні від -207С до температури кипіння розчинника.
Після видалення РО проміжну сполуку піддають окисленню з одержанням метилсульфону А12.
Відповідні окислюючі реагенти являють собою, наприклад, т-СРВА в ДХМ, оксон в Меон/Нго,
НгО», КМпоз в воді/АсСОН або множина інших. Обробка сполуки А12 відповідним аміном МКеКе як показано на Схемі 4, який може бути в надлишку, в розчиннику, такому як ТГФ або М- метилпіролідон або ДМСО, або аналогічний, при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника або до 200"С в закритій пробірці або мікрохвильовій печі дасть амінопіримідини формули А13.
Альтернативно, А12 можна обробити відповідним спиртом НО-Кн (відповідним чином захищеним, як ТНР) в прісустності основи, такої як Ман, КН, С52СОз, МагСОз або аналогічної, у відповідному розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ, ОМА або діоксан або т.п. при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника, з одержанням сполуки формули А14.
Будь-які захисні групи бічного ланцюга можуть бути легко видалені за допомогою обробки кислотою, такою як ТФО в ДХМ для групи ТНР або, наприклад водною НСІ для ацетоніду з одержанням необхідних незахищених сполук формули А15.
Схема 4: "я о
Ї Хей ;
Її 1:22 видапенн н-0 ї р т - РИС: ВИДДЛеННЯ Її Бе недо н-й в Кн пе кі І й й ши я Ї а нй дво Ва Ко я хі зл СвВА та ТВ МЕ Же. чий и ва Її с ов - о таб. Ї дії є дії іа ді нт ни ре н сне ж й т з: Ви І
І -ї Ех Н ан я
Її 2 а нини І. - іа? Ї Т са аа; і ЩО иа й 7 -КЇ Депротекція де Їй ! : а бічного ех н в і дія 0 панцюга яе дів - я рен ов Кун ден щш і | о ш І ІЙ
ФУ о а з7
Аналогічно тому, як це описано вище для піримідинів, захищений фторпіридин формули А16 (Ро - тритил або Вос) (Схема 5) може бути оброблений відповідним спиртом НО-Вн (відповідно захищеним у вигляді ТНР ефірів або ацетоніду, якщо він містить множину груп ОН, як показано на Схемі 5) в присутності основи, такої як Ман, КН, С52СОз, МагСОз або т.п., у відповідному розчиннику, такому як ДМФ, ОМА, ТГФ або т.п., при температурах в діапазоні від 07С до температури кипіння розчинника, з одержанням заміщеного гідроксипіридину формули А17.
Будь-які захисні групи піразолу (РО - наприклад, тритил, Вос, РМВ) і будь-які захисні групи бічного ланцюга (ТНР, ацетонід або аналогічна) можуть бути легко видалені за допомогою
Ко) обробки кислотою, такою як ТФО в ДХМ або, наприклад, водною НСІ, НВг або т.п., з одержанням необхідних незахищених сполук формули А18.
Схема 5:
Е
1 о-йн я й ц
Вк кі ног й Й тк ли нн НА - шана В о щі в-ва
ВВ маніоме Юр із Е йо Є ; дів йо ді? во видалення о-йе ші
Й ГК!
На с
Мн де «и зм" те- ! ов, да 2-7 й / ; Х в ан
Те ке В р о ж- й | а - а а7 а о
У деяких випадках, реакція зв'язування між фенолом А! і структурним елементом А2 дає відповідно захищену біциклічну проміжну сполуку, таку як, наприклад, піразолопіперидини А19 (Схема 6). Ці сполуки несуть, наприклад, Вос групу по азоту У! або у- піперидину і можливо захисну групу РО на піразолі, яка, як описано вище, може являти собою, наприклад, Вос, тритил, ТНР або аналогічну. Для подальшої обробки всі захисні групи видаляються у відповідних умовах, таких як ТФО в ДХМ або НОСІ в діоксані або аналогічних, з одержанням незахищеної похідної піперидину А20О. З метою одержання сполук, необхідних для даного винаходу, А19 обробляють хлорангідридом в присутності основи, такої як МЕЇз, основа Хуніга, піридиніли т.п., в розчиннику, такому як ДХМ, ДМФ, діоксан або аналогічний з одержанням необхідних заміщених піперидинів формули А21, які показані на Схемі 6. Подальша трансформація також можлива з карбоновими кислотами, які є активованими множиною інших різних способів; Відповідні умови добре відомі кваліфікованим фахівцям.
Схема 6:
К| ж а ж- 3
У нах ; депротекція і ,
Ї )Ф Наборо ПА | 4 -- Яна дн і то ди ни нн и в Її - ГИ ва ще пв- ве | де ді ке до о один а р з напр.аснь, інший М.-Вос в ХГ с
Е А один з у х напр.СН», інший МН КК /
А дедив. формулу.д о НА п -Й Г МН де Ноз: наприклад я - Оси хв
Ву е-Е Її с са Ада
У деяких випадках, реакція зв'язування між фенолом А! і структурним елементом А2 дає відповідним чином захищений ефір піразол-карбонової кислоти А22 (Схема 7). Незважаючи на те, що дана сполука саме по собі є прикладом сполуки формули (І) після звичайного видалення піразол захисної групи РО, ефірна група також є корисною для додаткової модифікації. А22 можна, наприклад, обробити відповідним аміном МКеРе' в присутності АІМез в відповідному розчиннику, такому як ДХМ, СНзСІ, ТГФ або діоксан або аналогічному, при температурах в диїапазоні від -207"С до температури кипіння розчинника з одержанням аміду карбонової кислоти формули А23. Видалення захисної групи піразолу у відповідних умовах, згаданих вище, дасть потім необхідний амід піразол-карбонової кислоти АЗ4, який є прикладом сполуки формули (І) і в якому замісники Кр і Ки визначені як Ког в формулі винаходу.
Схема 7:
о
Ж. СОмМе о Ве чн М шк м--ве пк Я Не я о са однотонне с ше а, я ке-ї- | Ве. ий с з-и М жи З Рв ве ї в да Ко Аг
РО видалення
ЕФ; КЕ»
У-н хо
Ва /Ф Кр
Мн ра Оси жд в-Е (й до У ке АЗА о) Др є М - Км
Ве
Загальний синтез конкретних підгруп проміжних сполук формули Аг, використовуваних в даному винаході д2
М
У і, огРС Х - е.9. СІ, Ві, ОмМ5, ОТо5
А) Заміщені триазолони
Триазолонові проміжні сполуки формули В5, в яких Кої можуть бути більш складними, ніж метил, є підгрупою сполук формули А?2 і можуть бути одержані відповідно до послідовності, яка показана на Схемі 8. Відповідним чином М-заміщений гідразинкарбоксамід формули ВІ, який є комерційно доступним або може бути одержаний відповідно до способів, відомих в літературі, обробляють бензилоксіацетилхлоридом В2 і водною основою, наприклад, Маон, кон, КоСОз або аналогічною, у відповідному розчиннику, такому як ТГФ або т.п. з одержанням захищеної триазолонової проміжної сполуки формули В3. Ця проміжна сполука може бути легко дебензилована з використанням умов, відомих в рівні техніки, які включають, наприклад, гідрогенізування з відповідними каталізаторами, такими як Ра/С, РіО», РаЯА(ОН)/С або аналогічними, в розчинниках, таких як метанол, оцтова кислота, етилацетат або навіть вода, з одержанням гідроксиметильної проміжної сполуки В4. Введення групи Х, що заміщується, з одержанням необхідного структурного елемента В5 відбувається з використанням відповідних умов, які залежать від введеної групи, що заміщується. Якщо, наприклад, Х - СІ, проміжна сполука В4 може бути оброблена СОСІг з одержанням В5, де Х - СІ. Якщо, наприклад, Х - ВГ, обробка СВга. і РРІз може бути використана. Якщо Х - мезилат або тозилат, тоді В4 може бути оброблено відповідним сульфонілхлоридом (метансульфонілхлорид або п- толуолсульфонілхлорид) в присутності основи, такої як триетиламін, піридин, ОМАР, основа
Хуніга або аналогічної, у відповідному розчиннику, такому як СНеоСі» або ТГф або аналогічному, при температурах в діапазоні від -78"С до температури кипіння розчинника з одержанням В5, в якому Кої визначено відповідно до формули винаходу.
Схема 8: 000 з апр: МаОН т и ще: о напр: нт їх
Ваня це див, м ( Ж. ,0 ре пи (С В ще нон та од и и в1 НЕ ві 8) їй о
Но. сві Во З умови тм, ; со стю чн-ї м- но, Я Хлор ян на по
Х «група, що заміщується напр Сі, Вг. ОМ, ОТО
В) 1Н-піразолопіридини, піразолопіримідини, індазоли і аналогічні
Відповідним чином функціоналізовані піразолопіридини, піразолопіримідини та індазоли В13 знову є підгрупою структурних елементів формули Аг, які застосовуються в даному винаході для одержання сполук формули (І) (Схема 9А). Відповідні попередники для синтезу цих біцикличних сполук формули В13 є комерційно доступними або можуть бути одержані відповідно до методик, які описані в літературі. Наприклад, є можливим застосовувати індазолони або аза-індазолони Вб в якості вихідних речовин. Такі сполуки є комерційно доступними або можуть бути створені заново. Приклад створення нової сполуки формули Вб буде дано додатково нижче.
Для обробки Вб, сполука може бути оброблена РОВгз для одержання бромованої проміжної сполуки В7. Хлорпохідну також може бути використано, хоча вона буде менш реактивною в наступних трансформаціях; в цьому випадку необхідно застосовувати відповідний реагент (наприклад, РОСІз для хлорпохідної). Проміжну сполуку В7 потім піддають захисту по атому азоту за допомогою відповідної захисної групи РО з одержанням В8. РО може бути, наприклад, групою РМВ або тритильною групою або аналогічним. Відповідні умови, які залежать від природи введеної захисної групи повинні застосовуватися; наприклад, для РО - РМВ хлорметил-4-метоксибензол в присутності основи, такої як С52СОз, Маг2СОз або аналогічної в розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ або СНіІСМ або аналогічної при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника, або для РО - тритилхлордифенілметил-бензол в присутності основи такої як триетиламін, основа Хуніга, МагСОз або С52СОз або аналогічної в розчиннику, такому як ТГФ, ДМФ або аналогічному, при температурах в діапазоні від ОС до температури кипіння розчинника. Для одержання ефіру В10 з броміду В8, сполуку обробляють монооксидом вуглецю в присутності метанолу, відповідного Ра каталізатора, такого як, наприклад, Ра(ОАс)2 і відповідного ліганда, такого як наприклад 1,3-бісбідифенілфосфіно)-
Зо пропан (аррр) у відповідному розчиннику, такому як ДМФ і при відповідній температурі. Залежно від положення атомів азоту і замісника Ке, відповідні ефіри ВУ можуть бути комерційно доступні і можуть бути перетворені в необхідну проміжну сполуку В10 з використанням умов, як описано вище для конверсії В7 в В8. Для можливості введення групи, що заміщується, по екзоциклічному вуглецю, ефірну групу ВТО можна відновити до спирту В11 з використанням умов, добре відомих в рівні техніки, таких як ГІВН. або МавнНа в МеонН, ЕЮН або ТГФ або аналогічному або ОІВАЇ. в толуолі або ДХМ або аналогічним при температурах в діапазоні від - 207"С до температури кипіння розчинника. Необхідно відзначити, що в деяких випадках і в залежності від реакційних умов і природи гетероциклу В10 може спостерігатися деяке надлишкове відновлення, даючи сполуку В12. Якщо це відбувається, окислення з відповідним окислюючими агентом (Ох, таким як, наприклад, хлоранілін і безводному розчиннику, такому як толуол, бензол або ДХМ може знову дати В11. Для одержання необхідної проміжної сполуки
В13, яку наведене тут як приклад з бромідом групи, що заміщується, В11 можна обробити, наприклад, за допомогою РВгз або, альтернативно, за допомогою СВга, в присутності РРІз в відповідному розчиннику, такому як СНазСМ або ДХМ або аналогічному. Інші групи, що заміщуються, такі як хлорид або мезилат або тозилат можуть також бути можливими; умови для їх створення відомі кваліфікованим фахівцям.
Вихідні сполуки формули Вб є або комерційно доступними або можуть бути одержані відповідно до Схеми 9В, якщо необхідна конкретна ділянка заміщення. У конкретному прикладі, показаному нижче, відповідним чином заміщений попередник В14 обробляють гідразином в етанолі з одержанням гідразиду В15. Обробка В15 основою такою як, водний розчин Маон або
КОН з нагріванням дасть відповідну індазолонову похідну В16б, яку може бути піддано стадіям синтезу, як показано вище.
Схема 9: ве х її РОН, те-ї ху не ве хї
Я кн нини с ни оон ам Ж за
К беж основа ве ай7й в ще ій
ВЕ Хесум вт р ве -- по МмаОН ра РІКОАсІ Ярор н-й
Кай кт дян шу вк ден Ве хГ вих чи ех мавн, їх --в кит, де їх ри у "нн пт Ба фр осн уже джено основа дже ме: мсюс меооє у Ве ЕВІа в во К ії о Са що тк
МАВ, ою ОН шк вх ше
Є» С, : І; ско 7 дес М мепоє в
ЛІ віз 58) 1055 водно. КОН ке чнх в ут у.
З І а я Му М, кине 5 ; В Ви-- каже ее на кт бердй б "Мих Бах Ай. М, ях
ОК пня 5. пнях т ГИ вно Сон
Пи еродв За зоров Води є -к о ал в'я щі5 вт з ; -
Визначення рій в. дея 0 КееВрабо замісник, який може бути (посилання на «Ех, а А 0 перетворений в Коз й а дея формулу) Ти Ти щи --
С)Піразолопіперидини
Відповідним чином функціоналізовані піразолопіперидини (один М-М-Вос) або терагідроіндазоли (обидва У-СНг) В19 є іншою групою структурних елементів формули Аг, які використовуються в даному винаході для одержання сполук формули (І) (Схема 10А). Відповідні попередники для синтезу цих біцикличних сполук формули В19 є комерційно доступними або можуть бути одержані відповідно до методик, які описані в літературі. Відповідним попередником або проміжною сполукою є, наприклад, ефір формули В17, який може бути захищений відповідною захисною групою Ро, такою як наприклад Вос або тритил. Такі ефіри можуть бути відновлені до гідроксиметил похідних В18 з використанням відповідних відновлюючих агентів, таких як Мавна, І іІВНеа або ОІВАЇГ. або аналогічним в розчинниках, таких як
Меон, ЕЮН, ТГФ або аналогічних. Як описано вище, введення групи Х, що заміщується, з одержанням необхідного структурного елемента В19 відбувається з використанням відповідних умов, які залежать від введеної групи, що заміщується. Якщо, наприклад, Х - СІ, проміжна сполука В18 може бути оброблена СОСІ» з одержанням В19, де Х - СІ. Якщо, наприклад, Х - Вг, обробка СВга і РРИз може бути використана. Якщо Х - мезилат або тозилат, тоді В18 може бути оброблено відповідним сульфонілхлоридом (метансульфонілхлорид або п- толуолсульфонілхлорид) в присутності основи, такої як триетиламін, піридин, ОМАР, основа
Хуніга або аналогічною у відповідному розчиннику, такому як СНеСі» або ТГФ або аналогічним
Зо при температурах в діапазоні від -78"С до температури кипіння розчинника з одержанням структурного елемента В19.
Якщо відповідний вихідний матеріал В17 не є комерційно доступним, що може бути в разі деяких піразолопіперидинів, де одні М - М-Вос, тоді можливим є синтетичний підхід, як показано на Схемі 108. Комерційно доступний Вос-піперидин-4-он В20 піддають реакції альдольного типу з етилдіазоацетатом і відповідною основою, наприклад, ОА, ГІНМО5 або т.п. в розчиннику, такому як ТГФ або іншою або аналогічною при температурах в діапазоні від -787С до температури кипіння розчинника з одержанням проміжної сполуки В21. В21 може бути зневоднено з одержанням В22, стадія, яка проводиться за допомогою обробки поширеним дегідратуючим агентом, таким як РОСіІз або аналогічним. Циклізація В22 з одержанням необхідного піразолопіперидину В23 досягається, наприклад, за допомогою нагрівання сполуки
В22 в розчиннику, такому як толуол або ксилен або аналогічному аж до температури кипіння розчинника. Альтернативно, якщо розчинник має низьку точку кипіння, такий як ТГФ або бензол або аналогічний використовуваний, трансформація може бути проведена в закритій пробірці або, наприклад, в мікрохвильовій печі.
Схема 10: та ук НК й Уй,
Її 1 кавн, У й умови ре ка м-н ШЕФ ре меМеєВ дк Нног Рі
Ме з сі пос Ві? но. вів Ше Віз
Ме Же один з жі У е Хенаприклад СІ, Вг або ОБО»Ме наприклад СУ», інший М-Вас а ЕС «В ни НЕ Й но фена пос дя топусп БОС, у 2 Хм сов ро РОСЬ, Є киапізня КК зн
С нн ння су з А з й ! йос йоє Й пе
Вос Ще ва ві ві: 83
ОБ)Похідні піразолів і піразолкарбонової кислоти
Відповідним чином функціоналізовані піразоли В26б або В29 є іншими підгрупами відповідних структурних елементів формули Аг, які застосовуються в даному винаході для одержання сполук формули (І) (Схема 11). Відповідні попередники для синтезу сполук формули В26 і В29, відповідно, є комерційно доступними або можуть бути одержані відповідно до методик, які описані в літературі Як показано на Схемі 11А, відповідний попередник являє собою метилпіразол В24, який може бути захищений, наприклад, ди-трет-бутил-дикарбонатом в умовах, які добре відомі кваліфікованим фахівцям з одержанням Вос-захищеної проміжної сполуки В25. Інші захисні групи замість Вос можуть бути використані в цьому перетворенні, як показано нижче для синтезу сполуки В29. Для одержання необхідного структурного елемента
Зо В26 з групою, що заміщується, проміжну сполуку В25 обробляють МВ5 і дибензоїлпероксидом в
Со з одержанням бромометилового структурного елемента В26.
Схема 11:
тд) Ди-трет-бутиля у дикарбонат шо мав -
Й пн Г нн птн о -вос й Ж шести ва Б веб тв) сома ЩЕ сооме ко ше рІВА.. соОМе еп їЕ що й МН ж те топусл -к з хом" пе м--ТНР мес те А мес М на зи р:
БІ БІВ ІВ сооме умови у Х «група, що заміщується нини Мм.-тне :
Ки напр Сі, Вг, ОМ5, ОТОЗ взо
Якщо необхідні піразоли з деякими додатковими замісниками, вони можуть бути одержані, наприклад з комерційно доступного діефіру В27 (Схема 118). В27 може бути захищений, наприклад, у вигляді гемі-аміналю з ТНР: в цьому випадку В27 обробляють дигідропіранілом і
ТФО або іншою підходящою кислотою, такою як п-толуолсульфонова кислота або аналогічною в розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ або т.п. з одержанням захищеної діефірної проміжної сполуки В28. Одиночна ефірна група може бути потім відновлена за допомогою ОІВАЇ в розчиннику, такому як толуол, бензол або ДХМ при температурах в діапазоні від -787С до температури кипіння розчинника з одержанням гідроксиметил похідної В29. За аналогією з тим, як описано для інших структурних елементів, введення групи Х, що заміщується, з одержанням необхідного структурного елемента ВЗО відбувається з використанням відповідних умов, які залежать від введеної групи, що заміщується. Якщо, наприклад, Х - СІ, проміжна сполука В29 може бути оброблена СОСІ з одержанням ВЗ30, де Х - СІ. Якщо, наприклад, Х - Вг, обробка
СВі« і РРиИз може бути використана. Якщо Х - мезилат або тозилат, тоді В29 може бути оброблено відповідним сульфонілхлоридом (метансульфонілхлорид або п- толуолсульфонілхлорид) в присутності основи, такої як триетиламін, піридин, ОМАР, основа
Хуніга або аналогічної, у відповідному розчиннику, такому як СНоСі» або ТГФ або аналогічним при температурах в діапазоні від -78"С до температури кипіння розчинника з одержанням структурного елемента В30.
Загальний синтез фенольних структурних елементів формули Ат, застосовуваних у даному винаході
НА он
Вв ді
Кс
Введення і обробка ортозамісника КА, де КдАхарил
В даному розділі описано синтез різних фенольних структурних елементів загальної формули А1. Незважаючи на те, що КА означає замісник в ортоположенні ОН групи, Кв являє собою замісник, який необхідно ввести, який може потребувати додаткової обробки протягом синтезу, а Кс являє собою один або декілька замісників, які присутні з самого початку та існують протягом синтезу. Для деяких бажаних фенольних проміжних речовин з ортозамісником КА -
Зо трет-бутил, доступ можливий на основі відповідного фенолу з відсутнім замісником Ка. У цих випадках, як показано на Схемі 12, відповідний фенольний попередник С1 без ортозамісника КА потім обробляють, наприклад трет-бутанолом (С2, Х - ОН) в якості попередника трет- бутилового замісника в присутності сильної кислоти, такої як сірчана кислота або п- толуолсульфонова кислота, фосфорна кислота або т.п. у відповідному розчиннику, такому як оцтова кіслота або аналогічна, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника або при більш високих температурах з точністю до 250"7С, наприклад у закритій пробірці або в мікрохвильовій печі з одержанням о-трет-бутилфенол формули С3. Інші джерела для трет-бутилзамісника, такого як ізобутилен, 2-хлор-2-метилбутан (С2; Х - СІ), 2-бромо-2-метилбутан (С2; Х - Ві), трет-бутилметиловий ефір (С2; Х - ОМе), або аналогічний також можуть бути використані в такій трансформації і відповідні аддитиви, такі як
АЇСіІз або 2пСі» можуть бути використані для прискорення реакції. Залежно від місця заміщення вихідної сполуки, регіоїзомери можуть бути одержані, які необхідно ідентифікувати і розділити.
Схема 12:
Н и ду" г кислота дн Й ше шк е з х птн пен не ве сі Си с3
Можливий синтез фенольних проміжних сполук з Ка замісниками, які відрізняються від трет- бутилу або ізо-бутилу може бути виконаний, як показано на Схемі 13. Ключовою проміжною сполукою є, наприклад йодид структури Сб, який є відповідно захищеним за допомогою РО (наприклад, РО може бути метильною групою, бензильною групою або групою МОМ або аналогічною, в залежності від сумісності захисної групи з умовами, які використовуються для синтезу) (Схема 13А). У контексті даного винаходу, Сб може бути одержаний з комерційно доступного, відповідним чином захищеного нітрофенолу С4, який може бути відновлений до відповідного аніліну С5 за допомогою способів і реагентів (показаних Ічервонимі), добре відомих в літературі, таких як відновлення за допомогою каталітичної гідрогенізації з використанням газоподібного водню і відповідного каталізатора, такого як Ра на вугіллі або аналогічним або інших відновлювальних умов, таких як цинковий пил або залізо в присутності слабої кислоти, такої як розчин хлориду амонію або оцтова кислота у відповідних розчинниках, таких як вода, етанол, метанол або їх суміші. Введення йоду проводиться з використанням добре відомих умов, таких як, наприклад, обробка С5 нітритом натрію і йодидом калію у воді при нагріванні з одержанням проміжної сплуки Сб.
Як показано на Схемі 138, аліфатичні або аліциклічні залишки Ка можуть бути потім введені за допомогою обробки попередника Сб відповідним аліфатичним або аліциклічним боронатом або бороланом С7 (М - В(ОН): або В(ОК)»:) і придатним каталізатором, таким як РІ(ОАсС)»: або
Зо РасСі» або аналогічним в присутності відповідного ліганда, такого як трифенілфосфін, триціклогексилфосфін або т.п. в розчиннику, такому як ДМФ, вода або толуол або їх суміш, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 1507"С з одержанням продуктів зв'язування С8. У деяких випадках, таких як наприклад, якщо КА - ціклопропіл, потім захисна група може бути видалена з безпосереднім одержанням необхідного фенольного структурного елемента С9. Умови для видалення Ро будуть залежати від природи РО: якщо РО являє собою метил, тоді видалення може бути виконано, наприклад, обробкою С8, наприклад, ВВгз в розчиннику, такому як ДХМ або т.п., з одержанням СУ. Якщо, наприклад, Ро являє собою бензильну групу, тоді видалення може бути проведено, наприклад, каталітичною гідрогенізацією (наприклад, Ра/С, Но газ). Якщо РО - МОМ, тоді видалення буде проведено, наприклад, обробкою кислотою (наприклад, водн. НСІ в ТГФф або аналогічним).
В інших випадках, якщо С8 містить подвійний зв'язок (наприклад, ціклогексеніл, дигідропропаніл або пропеніл), відновлення подвійного зв'язку може бути легко проведено каталітичною гідрогенізацією в умовах, описаних раніше (наприклад, Не, Ра/С) з одержанням проміжних сполук С8А. Потім знову видалення Ро з С8ВА для одержання структурних елементів формули С9 буде виконано, як описано вище, для проміжних сполук С8.
Схема 13:
ча що чн
Ф «Зорд кед) Ж, Шин рі а яе-Ї- ц пон те-Ї- ї ши ай її та ах ок пен ве пе Бач са ро: Месабо напр Б2, МОМ ся се во --
ТУ, ех - и Їй же. м Ст Шк й й
Фо у ш й ши: ШН оно ве Шк хе Ху в Ї 4 ГГ с во св т. видалення й вищ М ве вдрогенізація | | ! в т о ра - й фу во З С видалення а ря» ц зе о Т ви пеніс х,
ФА С Що вв 130) дк
КА : шк
ТЛ ев й Фе вкзОг! ОА
З но | вЕВІН Т Равидалення
Фо ння ж «р пісню яд «во тема яв-- | ши бою Се і пні оч Кк ке Ве с Ста
Альтернативний підхід для введення деяких Ка-замісників показаний на Схемі 13С). У цьому підході йодид Сб обробляють спочатку ізопропілмагнію хлоридом, що призводить до обміну йод-магній, з подальшим додаванням відповідного кетону С10 в інертному розчиннику, такому як ТГФ або ефір або аналогічному при температурах в діапазоні від -78"С до температури кипіння розчинника, з одержанням третинного спирту С11. Відновлення третинного спирту С11 з одержанням аліфатичної або аліциклічної проміжної сполуки С12 може бути проведено із застосуванням умов, відомих в літературі; наприклад, обробкою ВЕзОЕЇ» і триетилсиланом в розчинниках, таких як ДХМ або СНСІз або т.п., при температурах в діапазоні від -787С до температури кипіння розчинника. Знову видалення РО з С12 з одержанням структурних елементів формули СУ може бути виконано як описано вище для С8 і СВА, відповідно.
Введення і обробка Кв - Синтез різних проміжних сполук
У багатьох випадках в контексті даного винаходу, відповідні вихідні сполуки є комерційно доступними або легко доступними, при цьому вони вже несуть необхідний ортозамісник КА. У цих випадках необхідні введення і обробка необхідного замісника Кв в необхідному положенні, хоча інші замісники Кс можуть бути присутніми і звичайно вони не зачіпаються в процесі синтезу. Залежно від природи введеного Кв потрібні різні попередники, а фенольні гідроксигрупи потребують відповідного захисту з метою сумісності з використовуваними реакційними умовами (Схема 14). Наприклад, придатними вихідними точками є комерційно доступні фенілброміди С13 з КА, який знаходиться в рамках формули винаходу як визначено формулою (І). С13 може бути О-захищений з одержанням С14: відповідними захисними групами
РО є, наприклад, метил, бензил або МОМ. Умови для введення змінюються в залежності від природи РО, але зазвичай основа, така як С52С0Оз, Ман, МагСОз або т.п., в відповідному розчиннику, такому як ДМФ, ДМСО, ТГФ або СНІСМ або т.п., а також реагенти для захисних груп, такі як МеїЇ, бензилхлорид або бромід або МОМ-СІ при температурі в діапазоні від -207до температури кипіння розчинника застосовують для цього перетворення. Ціаногрупа може бути введена з одержанням арилнітрилу С15 з використанням умов, добре відомих в рівні техніки. 7п(СМ)», в присутності цинку, 1,1'-бісбідифенілфосфіно)фероцен (аррі) і Рах(ава)з в розчинниках, таких як ДМФ при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника або альтернативні умови, такі як СиСМ в безводному ДМФ при підвищених температурах з точністю до температури кипіння ДМФ є прикладами відповідних умов для цього перетворення.
Ціано група може бути гідролізована з одержанням вільної карбонової кислоти С16; сприятливі умови включають присутність водних розчинів Маон або КОН в розчинниках, таких як ЕН або Меон або т.п., при температурах в діапазоні від ОС до температури кипіння розчинника. Незважаючи на те, що карбонова кислота С16 сама по собі може бути корисною для подальшої обробки відносно Кв, ефірна група може бути переважною. Для одержання, наприклад, метилового ефіру С17, С16 може бути оброблено основою, наприклад, С52СОз, Ман або К»СОз або т.п., з подальшим Меї в розчиннику, такому як ДМФ, ДМСО, ТГФ або СН-СМ або т.п., при температурах в діапазоні від 0О"С до температури кипіння розчинника. Альтернативно, обробка сильною кислотою (каталітична з точністю до стехіометричних кількостей), такою як
На5О» або п-толуолсульфонова кислота в киплячому метанолі з або без водовідділювача може дати таку ж трансформацію в ефір С17.
Схема 14: яі(СМ),
Б нк раба» ВА р умови о. уста га, аррі ово ее | т " Ви-ня | пи си
За Б я СоБжж ве Ве "ве с Са сіб
ТА сво, гОН
Ммаон р ово ме ду
У нос І сення МеООб
Є хе пе ке сь Сл
Введення і обробка Кв на основі бромідів формули С14
Один із шляхів обробки Кв на основі арилбромідів С14 являє собою застосування Ра каталізованого зв'язування, такої як реакції Сузукі, Стілле або Бухвальда або аналогічні.
Відповідні умови для проведення таких перетворень були детально розглянуті в літературі. Три спосіби одержання проміжних сполук С18 показані на Схемі 15, де бромід С14 або обробляють
М-НЕТ, який може бути, наприклад, гетероциклічним стананом, таким як 2-трибутилстанілу оксазол (реакція Стілле) або гетероциклічним боронатом або бороланом, таким як 1-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2)діоксаборолан-2-іл-1 Н-імідазол (реакція Сузукі), або, альтернативно, для реакції Бухвальда з азотмістячим гетероциклом, таким як морфолін. З точки зору умов, реакції Стілле можуть бути проведені з використанням, наприклад, каталізаторів, таких як
Расіх(аррі)2 ДХМ комплекс або т.п., в розчинниках, таких як діоксан або т.п., де реакції по типу
Сузукі можуть бути з Расізхаррі)» ДХМ комплексом в присутності основи, такої як МагбОз або
К»бОз або т.п. в розчинниках, таких як ДМФ. Реакції Бухвальда можуть проводитися з
Ко) каталізаторами, такими як Раз(ава)з і відповідним лігандом, таким як ксантфос, в присутності основи, такої як трет-бутилат калію, в розчинниках, таких як безводний толуол. У всіх випадках реакції виконуються при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 150"С (або вище в разі використання закритих пробірок). Видалення захисних груп РО сполуки С18 з одержанням фенолів С19 може бути проведено, як описано вище, для сполук формули С8 або
СВА.
Схема 15:
М--НЕТ або її в (че Ї Р Ро їЄ дети В чо див видалення одн ЯН а--2 птн ж они І пн ши и Ра катал в: ве сх
Не ліганд ке сія сів ств й ма ме і т "НЕТ « с о / ДВ. м. ши БИ й З і о
У деяких особливих випадках, коли необхідний гетероциклічний станановий або боронатний структурний елемент є недоступним, може бути необхідна постадійний обробка для введення необхідних гетероциклів з використанням в якості вихідної речовини броміду С14. Приклад такого постадійного підходу дано на Схемі 16. Обробка броміду С14 в реакції по типу Хека з н- бутилвініловим ефіром у присутності Ра каталізатора, такого як РаА(ОАс)2 або Расіь або аналогічним, і бідентантним лігандом, таким як бісідифенілфосфіно)пропан і основою, наприклад, Ка2СОз або т.п. в розчиннику, такому як вода або ДМФ або їх суміші, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 200"С з подальшою кислотною обробкою з використанням водних мінеральних кислот, таких як НСІ або НВг або аналогічних, дасть ацетилпохідну С20. Згодом, обробка С20 бромом самим по собі або, альтернативно, джерелом брому, таким як Ви«МВіз в розчиннику, такому як ТГФ, ефір, діоксан або т.п., дасть бромацетильну проміжну сполуку С21. Цю проміжну сполуку може бути перетворено в необхідну імідазольну похідну С22 за допомогою обробки надлишком формаміду при температурах в діапазоні від 100-2007С. В цьому випадку з метою забезпечення можливості проведення стадії зв'язування, показаної на Схемі 1, потрібно відповідний захист імідазольного гетероциклу. Незважаючи на те, що було описано кілька різних відповідних захисних груп (див .:
Сгееп апа УУців5., Ргоїесііпд сСгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів, у. ММіеу 5 5о0п5), Схема 16 показує застосування 5ЕМ групи, яка може бути введена в С22 за допомогою обробки ЗЕМСІ і відповідною основою, наприклад, Ман, кКоїВи, ГА або С52С0Оз або аналогічною в ТГФ, ефірі або ДМФ або аналогічною при температурах в діапазоні від -20"С до температури кипіння розчинника з одержанням захищеного імідазолу С23. Видалення захисних груп РО сполуки С23 з одержанням фенолів С24, використовуваних в реакції зв'язування із структурними елементами формули А2, може бути виконано, як описано вище, для сполук формули С8 або
СВА.
Схема 16: шт дол
ГА шо як як
Ж ов РОКОКО 5 А4 оре Во | Ї оре -ї Її пігенд. М стен т є ко рі Хе с що хх г
Же потім неї йс ші я са с29 й їй напр.еемсї їк ре ца "ен; и иа у -- «ОБО видалення фу -к ан натіввня КАМ т сг 593 Си
Зо
Варіант введення сульфонового залишку Кв в броміди С14 показана на Схемі 16. Для досягнення цієї трансформації, наприклад, сульфонатом натрію і в присутності комплексу міді, який одержують з йодиду міді і І - проліну в присутності основи гідроксіду натрію або т.п.. Реакція зв'язування з одержанням сульфонів формули С25 проводиться в розчинниках, таких як ДМСО або аналогічні, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 130"С. Видалення захисної групи РО сполуки С25 з одержанням фенолів С2б6 може бути проведено, як описано вище, для сполук формули С8 або СВА.
Схема 17:
Нк ї ВА ВХ що ога Тон о Ре в й в йон яти Да идапення о е-Е ЇЇ сокскнчкчннновь я вин нн с ,/ жу й хе не Ся Ве ке і еролін ; с14 с25 ав
Введення і обробка Кв на основі ефірів карбонової кислоти формули С17
Ефіри карбонової кислоти формули С17 є іншими можливими попередниками для введення та/або обробки Кв, якщо Кв являє собою, наприклад, один з видів гетероциклу. Приклад такого підходу показаний на Схемі 18А. Відповідно до цієї стратегії, С17 обробляють основою, наприклад, Ман, С52С0Оз, Маг2бОз або аналогічною, з подальшим М-гідроксіацетамідином в розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ або аналогічному, при температурах в діапазоні від -207С до температури кипіння розчинника. Ця обробка дасть відповідний 1,2,4-оксадіазол С27, який може піддатися депротекції з одержанням фенолу С28 у відповідних умовах, які залежать від природи
РО, як описано вище для С8 і СВА.
Схема 18: 3. що
Ва : Ве вх и кора А в, КА Ж. оре видалення ЧК я ран сни І Пн жи сл-; КУЄ Її са -а що а НЕ но основа ве Ве сту ст сов
І23) ме
Її. Їй ер її дк шо гідразин Водно Вол о лан ши нав нн а ту вн нам Се а ШЕУ:
Ко н Ре
Сів с 23
Ра: напр. Н, малий апкід
Альтернативний шлях для введення гетероциклічних замісників в арилефірні вихідні сполуки С17 показаний на Схемі 188. У цьому конкретному випадку захисна група РО на фенолі вже була видалена раніше, наприклад, на стадії С17, з одержанням незахищеного ефіру С29.
Зо Ця сполука може бути оброблена гідразином в розчиннику, такому як метанол, етанол, ДМСО або вода або аналогічному, при температурах з точністю до 100"С з одержанням ацилгідразиду
С30. Для одержання необхідних 1,3,4-оксадіазолів С31, С30О може бути оброблено надлишком ортоефіру карбонової кислоти (наприклад, триметилортоацетатом для Ко - Ме) при температурах з точністю до 2007"С. Можливим є використання інших ортоефірів карбонових кислот, що може давати сполуки формули С31 з гетероциклічними замісниками, які несуть НКо відмінний від метилу.
Введення і обробка Кв на основі нітрилів формули С15
Арилнітрили формули С32 є іншими можливими попередниками для введення та/або обробки Кв, якщо Кв є, наприклад, іншим типом гетероциклу, тобто деякі імідазольні похідні.
Приклад такого підходу показаний на Схемі 19. Відповідно до цієї стратегії арилнітрил С15 обробляють спочатку надлишком етилендіаміну та Р2б5 в закритій пробірці при температурах від кімнатної температури до 1507 з одержанням дигідроїмідазолу С32. С32 може бути окислений відповідним окислювальним агентом (Ох) з одержанням імідазольної похідної С33.
Відповідними окКислювальними агентами і умовами сфє, наприклад, діазетокси- йодобензол/КгСОз/ДМСО, КМпО/АІ2Оз3/СНзСМ, фульмінуровий хлорангідрид/ОВШ/СНІСМ. Азот імідазолу сполуки С32 потім може бути алкілований алкілуючим агентом Ка-Х, де Кв являє собою наприклад алкільну групу і Х являє собою групу, що заміщується, таку як йод або бром або тозилат, в присутності основи, такої як Ман, С52С0Оз або МагСбОз або аналогічної в розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ, СНІСМ або аналогічним при температурах від -20"7С до температури кипіння розчинника з одержанням М-алкілованої проміжної сполуки С34.
Альтернативно, Кн також може бути захисною групою, такою як 5ЕМ або МОМ або т.п. (ортогональної до фенольної захисної групи РО) яку можна знову видалити пізніше для одержання вільного імідазолу на необхідній стадії. Видалення захисної групи РО сполуки С34 з одержанням фенолів С35, використовуваних в реакції зв'язування з основною групою формули
А2 може бути виконано, як описано вище, для сполук формули С8 або С8А.
Схема 19: кН деко ва - овен ще сей вн
КО З ОЗ М ча
БВ ек в ди - Ко БЕ й Я х г --- ВШ ШИ я ше ще Бак вана М, хана: Ве ЗЕ
Незважаючи на те, що підходи, зображені вище, показують переважні шляхи для множини проміжних сполук і прикладів, показаних в даному винаході, деякі конкретні сполуки з особливими ділянками заміщення можуть бути одержані альтернативними шляхами, знову в залежності від попередників, які Є доступними або можливими. Наприклад, введення нітрильної групи може бути проведено не тільки як показано на Схемі 14 раніше, а також нітрили можуть бути утворені дегідруванням амідів карбонової кислоти (Схема 20). Якщо захисну групу видаляють на стадії первинного аміду, тоді одержані феноли також можуть бути використані в
Зо якості проміжних сполук формули А1.
Схема 20: їй наприклад ях ве В о, Ж. «а вс, Ж 5020 видалення дн у Дн и ня Ж Бу Ух не и Як се о ССЗ? с й Ва во я Її і аменне 00000 ди видапення ча ї ; Фе ня ех 5-39
Введення і обробка обох замісників Рад і Кв
У деяких конкретних випадках, і зокрема якщо необхідно ввести і обробити обидві групи КА і
Вв, необхідно застосовувати більш складний шлях, який включає стратегії захисних груп на додаток до таких, описаних вище, для одержання відповідних фенольних проміжних сполук формули АТ. Такий шлях до проміжної сполуки показаний на Схемі 21А нижче.
Відповідною вихідною сполукою є, наприклад, С40, що містить арил-амін і замісник Х (Х - наприклад, Вг, І) крім Кс і групи ОН. С40 захищають, наприклад, ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутності основи, такої як МЕїз, основа Хуніга ОМАР або піридин або аналогічним, в розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ або ефір т.п., при температурах від -207С до температури кипіння розчинника, даючи трис-Вос проміжну сполуку С41. ВА тепер може бути введений, наприклад, за допомогою відповідної боронової кислоти або боролану С42 в присутності відповідного каталізатора, такого як РаА(ОАс)2 або Расі» або аналогічного, в присутності придатного ліганда, такого як трифенілфосфін, трициклогексилфосфін або т.п. в розчиннику, такому як ДМФ, вода або толуол або їх суміш, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 150"С з одержанням продуктів зв'язування С43, несучих відповідний замісник
ВА. Видалення захисної групи Вос потім є легко здійсненим з використанням звичайної обробки кислотою, такою як, наприклад, ТФО в ДХМ, НОСІ в діоксані або аналогічною, або водн. НСІ, при відповідних температурах, з одержанням аміно-гідрокси проміжної сполуки С44. Одним прикладом додаткової обробки аміногрупи є обробка нітритом натрію у воді в присутності кислоти, такої як Не5Ох або НСІ або аналогічної, з подальшим йодидом калію з одержанням йодиду С45. Потім можливо ввести, наприклад, ціаногрупу, за допомогою обробки сполуки С45
СисСМ в розчиннику, такому як ДМФ або ДМСО або т.п. при високих температурах від кімнатної температури до 1507С з одержанням нітрілу С46, в якому Кв-СМ.
Альтернативно, аміногрупа проміжної сполуки С44 може бути модифікована по різному, наприклад за допомогою ацилування, як показано на Схемі 21 за допомогою сульфонілювання.
У разі сульфонілювання С44 обробляють відповідним сульфонілхлоридом С47 (Рг являє собою, наприклад, малий алкіл) в присутності основи, такої как піридин, ОМАР, МЕЇз або основа Хуніга в розчиннику, такому як ДМФ, ДХМ, або ТГФ при температурах в діапазоні від -207С до
Ко) температури кипіння розчинника, з подальшою обробкою МАОН, КОН або ГіОН в воді, з одержанням сульфонаміду С48, де Кв-МНОО»ВЕ.
Схема 21:
з к ка х ди-трет-бутий х во вх оди В дикарбонат вх а - лОВов на7 сен Воє ЖК Обоє ев й З Й Й А і
Б основа Вас Мак ісвй Вос Ха с45 Х «напр. Ву, | си саз й Мамо, вх ях
ТЕА ян кислота дов сим Кен в и миша в-й Ї паж ної М
Боня з ее бек
Яе КІ ке В с44 щі св Сав сМмев, «Основа
К чех ї ах ее -н « вк ото н й -Є | Кк 2 ся? Вино Вико о йо о сСав
В М-хлов- в Ї
Ж ан сукцинімід 2А лов у-тв - си бва
С пи ц А пиття сі ХК я. ве НИ: основа й Но
Яни І сСіва сі В, С-оз шен з ОМ - В 7 оре -Г ее ЗХ -х ! ше РОвидалення 2 та виш и п--ео ДО сі хо ж К сл й ва сзснова і: Не сло Сх
Інший спосіб введення обох замісників Ка і Кв показаний на Схемі 218. У цьому конкретному випадку фенол С101 може бути хлорований, наприклад, в параположенні по гідроксильній групі за допомогою хлоруючого агента, такого як М-хлор-сукцинімід, в присутності сильної кислоти, такої як трифлатна кислота або т.п., в кислотному розчиннику, такому як оцтова кислота або мурашина кислота або аналогічному, при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Кваліфікований фахівець визначить, що сайт хлорування може залежати від інших замісників, присутніх на арильному кільці сполуки С101. Зазвичай, існує потреба в захисті вільної гідроксільної групи продукту СТ102 для подальшої обробки, з одержанням проміжної сполуки С103. Захисні групи РО, такі як бензил або МОМ або 5ЕМ або аналогічні, а також умови для введення обговорювалися вище. Введення Ка, який відповідає 2- метил-пропіонітрил-2-ільній групі в даному випадку може бути досягнуто, наприклад, обробкою сполуки С103 ізобутиронітрилом в присутності ненуклеофільної сильної основи, такої як КНМО5 або Манмоз в розчиннику, такому як толуол або бензол або т.п ., в закритій пробірці при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 160"С з одержанням проміжної сполуки
С104, з необхідною ділянкою заміщення. Умови для видалення захисної групи РО сполуки С104 для одержання фенолу С105, який використовується в реакції зв'язування з основними групами формули А2 будуть залежати від природи Ро і реакція може бути виконана, як описано вище, для сполук формули С8 або С8А.
Введення і обробка ортозамісника Кл для фенолів С49, де КА- заміщений арил
НА
ОН са9
Кв .
АА- зирзійціес агу! ог Пеїегоагу!
Кс
Загальна послідовність, зображена на Схемах 22-29 може бути значної довжини і кваліфікований фахівець буде розуміти, що послідовність реакцій, як показано на Схемах 22-29 може змінюватися в залежності від реакційної здатності і природи проміжних сполук. Аналогічно тому, як описано раніше, якщо одна з вихідних сполук або проміжних сполук містить одну або більше функціональних груп, які не є стабільними або є реакційноздатними в умовах проведення реакції на одній або більше реакційних стадій, захисні групи (як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме сгоцМирз іп Огдапіс Спетівзігу" Бу Т. МУ. Сгеепе апа Р. о. М. Ууий5, 5Ій Еа,., 2014, допп Уміеу 5 5оп5, М.У.) можуть бути введені перед критичною стадією з застосуванням способів, добре відомих в рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені при наступних стадіях синтезу з використанням стандартних способів, описаних в літературі.
Синтез фенольних проміжних сполук С49, в яких Ка означає заміщений арильний або гетероарільний замісник може бути виконаний, наприклад, як показано на Схемі 22 з проміжних сполук Сб, які є комерційно доступними або можуть бути одержані як описано на Схемі 13.
Взаємодія Сб з (заміщеними) бороновими кислотами КА-В(ОН)2 або бороновими ефірами КА-
В(ОК)»: (наприклад, пінаколовий або триметиленгліколевий ефір, або коммерційно доступний, або одержаний з використанням способів з літератури, як описано, наприклад, в "Вогопіс Асід5 -
Ргерагаїоп апа Арріїсайопз5 іп Огдапіс Зупіпезі5 апа Медісіпе" під авторством Оеппіз 0. Наї (веа.) 151 Еа., 2005, дойп ММіеу 5 5оп5, Мем/ МогК) з використанням відповідного каталізатора (наприклад, дихлор(/1,1 -бісідифенілфосфіно)-фероцені|паладій(Ії) дихлорметановий аддукт, тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) або ацетат паладію (І) з трифенілфосфіном) в відповідному розчиннику (наприклад, діоксан, диметоксіетан, вода, толуол, /М,М- диметилформамід або їх суміші) і відповідної основи (наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, фторид калію, карбонат калію або триетиламін) при температурах між кімнатною температурою і температурою кипіння розчинника або суміші розчинників дає проміжні сполуки С50 (стадія а). Реакції Сузукі даного типу добре освітлені в літературі (наприклад, А. Зи2икКі, Рите Аррі. Спет.1991, 63, 419-422; А. 5и2иКі, М. Міуашга, Снет. Нем.1995, 95, 2457-2483; А. 5игикі, У. Огдапотеї. Снпет.1999, 576, 147-168; М. РоіІзнеймаг єї аї!., Спет.
Зив. Спет.2010, 3, 502-522) і добре відомі кваліфікованим фахівцям. Альтернативно, арил- або гетероарил-трифторборати КАВЕзК можуть бути використані в реакціях кроссо-сполучення із застосуванням паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), ацетат паладію (І або дихлор(|1,1 - бісідифенілфосфіно)фероцен|-паладій(І) дихлорметановий аддукт в присутності відповідної основи, такої як карбонат цезію або фосфат калію, в розчинниках, таких як толуол, ТГФ, діоксан, вода або їх суміш, при температурах між кімнатної температуройі температурою кипіння розчинника або суміші розчинників.
Проміжні сполуки С50 також можуть бути синтезовані з Сб за допомогою (заміщених) арил- або гетероарил реагентів олова КА-ЗпАз (К - наприклад, Ме або п-Ви; або комерційно доступний або одержаний відповідно до способів, описаних в літературі) в присутності відповідного каталізатора (наприклад, тетракис-(трифенілфосфін)паладій(О), бензилбіс(трифенілфосфін)-паладій(Ії) хлорид, біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид або дихлорі1,1 -бісідифенілфосфіно)-фероценіпаладій(ІІ) дихлорметановий аддукт) в відповідному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, ДМФ (М,.М-диметилформамід) або НМРА (гексаметилфосфорамід) або їх суміш) при температурах між кімнатною температурою і температурою кипіння розчинника або суміші розчинників, можливо в присутності хлориду літію.
Зв'язування за Стилле такого типу широко освітлено в литературі (наприклад, 4). К. ЗШЩІе, Апдему.
Спет. Іпї. Ед. Епа/.1986, 25, 508-524; У. Рагіпа еї а!., У. Огу. Неасі.1998, 50, 1-652; Т. М. Міїснеї!,
Зупіпезіз1992, 9, 803-815) і добре відомо кваліфікованим фахівцям (стадія а).
Альтернативно, проміжні сполуки С50 можуть бути синтезовані в реакції проміжної сполуки
Сб з (зміщенням) арил-або гетероарил цинковими галідами КА-2пХ (Х - СІ, Вг або І) (або комерційно доступний або синтезований способами, описаними в літературі) з використанням нікелевого (наприклад, тетракис(трифенілфосфін)нікель (0)) або паладієвого каталізатора (наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій (0)) у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ або ОМА в температурному діапазоні між кімнатною температурою і точкою кипіння розчинника. Зв'язування за Негіши такого типу широко висвітлено в літературі (наприклад, "Мате Кеасійоп5 Тог Нотоіодайоп5-Рай І: Медівєпі сго55-соиМиріїпуд геасійоп", Гі, 9. х.,
Согеу, Е. уУ., Бд5.; ММПеу 4 Боп5, НороКеп, МУ, 2009, 70-99; "Меїа!І-СаїаІулей Сто55-Соиріїпу9
Кеасійопв", Оівдегісп, Е.; Єапод, Р. у., Еаз.; УМіеу-УСН: МУеіпнеіт, Септапу, 1998, 1-47; Е. Екаїк,
Теїганедгоп 1992, 48, 9577-9648; С. Огдап, Єшиг. У. Ога. Снет.2010, 4343-4354) і добре відомо кваліфікованим фахівцям (стадія а). Видалення захисної групи РО в проміжних сполуках С50 бо способами, відомими кваліфікованому фахівцю, і як описано наприклад в "Ргоїесіїме Сгоишрз іп
Огдапіс Спетівігу ру Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. Умийн5, БП Еа., 2014, донп У/Пеу б Бопв, М.У. (наприклад, бензильна група за допомогою гідрогенізування з використанням відповідного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у відповідному розчиннику, такому як МеОН, ЕН,
КОАс або їх суміші; метильної групи за допомогою реакції з трибромістим бором у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан) дає проміжні сполуки С49 (стадія Б), які є підгрупою фенольних структурних елементів А1.
Проміжні сполуки С51 також можуть бути одержані з проміжних сполук Сб спочатку видаленням захисної групи РО з проміжних сполук Сб з використанням умов, описаних раніше (стадія с), і конвертацією одержаних проміжних сполук С51 в проміжні сполуки С49 за допомогою застосування, наприклад, реакцій кроссо-сполучення Сузукі, Стілле або Негіши, як описано вище (стадія а).
Схема 22: на
А ни ра т 1 х щи ей -е дні ; ша РА «арил бо тетероарий о й т
Ж. К:ч р РО захисна групна Ше Ж. вн ще І Ше ; со : т щ еЇ іа "етадів г стадія Я ще се - ! р ВА «арил або гетероарил р ан сСав
ОЇ ке
Св
Якщо структурний елемент (тобто заміщені арил або гетероарил-боронові кислоти Кад-
В(ОН)»: або боронові ефіри, арил- або гетероарил олова реагенти КА-5пА»з, або (заміщені) арил- або гетероарил цинкові галіди КА-21Х) для одержання проміжних сполук С49 з проміжних сполук Сб не є комерційно доступними або нестабільні в використовуваних реакційних умовах, проміжні сполуки С49 можуть бути альтернативно одержані відповідно до методик, описаних нижче.
Наприклад, проміжні сполуки С56б і С58, в яких Ка означає фенільне кільце, відповідним чином заміщене Кс:ї (див. формулу винаходу) і заміщене вторинною або третинною амідною групою можуть бути синтезовані відповідно до Схеми 23. Реакції кросс-сполучення між фенілбороновими кислотами або арилбороновими ефірами С52 заміщеними карбоксильною або ефірною групами і Ксеї, який відповідає заміснику відповідно до формули винаходу, або комерційно доступними, або такими, що можуть бути синтезовані способами відомими кваліфікованим фахівцям, з проміжною сполукою Сб в реакційних умовах, описаних на Схемі 22, Стадія а, дають біарильні проміжні сполуки С53 (стадія а). Відщеплення ефірної групи
Зо карбонової кислоти в проміжних сполуках С53 в лужному (наприклад, метиловий або етиловий ефіри з літієм або гідроксидом натрію в полярних розчинниках, таких як метанол, Н2гО або ТГф або суміші зазначених розчинників) або нейтральному середовищі (наприклад, бензильна група
Вп допомогою гідрогенізації з використанням відповідного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в відповідному розчиннику, такому як МеонН, ЕН, Ес або їх суміші) призводить до проміжних сполук С54 (стадія Б). Додаткові ефіри включають, без обмеження, наприклад, алілові ефіри, які можуть бути відщеплені способами, відомими кваліфікованому фахівцю, і як описано наприклад в "Ргоїесіїме сгоир5 іп Огдапіс Спетівігу" під авторством ТУУ Ссгеепе апа
РОМ Ууийв5, Бій Еа., 2014 року, хУопп Уміеу 5 5оп5, МУ, із застосуванням стратегії ортогональної захисної групи, яка дозволить видалити ефірну захисну групу без порушення інших захисних груп, таких як захисна група фенолу РО. Взаємодія проміжних сполук С54 з амінами типу Ке-
МН»: дає проміжні сполуки С55 (стадія с). Амідні зв'язування такого типу широко висвітлені в літературі і можуть бути виконані використанням зв'язуютчих реагентів, таких як, наприклад,
СОрІ, ОСС, НАТО, НВТО, НОВТ, ТВТО або реагент Мукаямі у відповідному розчиннику, наприклад, ДМФ, ОМА, ДХМ або діоксан, можливо в присутності основи (наприклад, МЕЇз,
ПІРЕА (Основа Хуніга) або ОМАР). Альтернативно, в двостадійному способі, група карбонової кислоти в проміжних сполуках С54 може бути конвертована в відповідний хлорангідрид за допомогою обробки, наприклад, тіонілхлоридом, чистим або можливо в розчиннику, такому як
ДХМ. Взаємодія хлорангідриду з К-МН» у відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФ і основи, наприклад, МЕЇз, основа Хуніга, піридин, ОМАР або літію біс(триметилсиліл)амід при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника або суміші розчинників дає проміжні сполуки С55 (стадія с). Видалення захисної групи РО сполуки С55 із застосуванням способів, описаних раніше, дає проміжні сполуки С56 (стадія а).
Проміжні сполуки С58 можуть бути одержані також з проміжних сполук С54 шляхом зв'язування із вторинними амінами типу К"ВУМН застосуванням реакційних умов, описаних вище, з одержанням третинного аміду С57 (стадія е). Подальше видалення захисної групи РО застосуванням реакційних умов, описаних раніше, дає проміжні сполуки С58 (стадія б).
Проміжні сполуки С57 альтернативно можуть бути одержані алкілуванням проміжних сполук
С55 сполуками К--І С, в яких І С означає відповідну групу, що заміщується, таку як бром (або іншу групу, що заміщується, таку як хлор, йод або О5Огалкіл, О5Огфторалкіл, ОЗОгарил) з використанням відповідної основи і розчинника, такого як гідрид натрію в тетрагідрофурані з одержанням проміжних сполук С57 (стадія 9). Амідні замісники В, ВУ, використовувані в Схемі 23 визначені відповідною підгрупою замісників Кс, як визначено у формулі винаходу.
Схема 23: я вот нак и о си фо
ЗЄеаітв З стяднь А стднє З стдия і Х | Ї ке тт Ху тт Ж ка ол Я пан пот та 54 Яд я од й й -О і а й с, 7 ву в со с53 ста со5 55
К енапр. Ме, Еї, Вп з чздх
Деенапр. Н. Ме, оптвахисна група істадія 8 «пінаколя» , в я «і -- стадне 0 стадівт КО оби вва Ж Вк що ще ке те
Б ес
Проміжні сполуки Сб63, в яких Ка означає фенільне кільце відповідним чином заміщене Кс! і заміщене алкокси, галоалкокси, ариалкокси або гетероарилалкокси замісником, можуть бути синтезовані, наприклад, відповідно до Схеми 24. Алкілування бромо-фенолів С59, можливо заміщених Ксі, як визначено об'ємом формули винаходу, які є або комерційно доступними або можуть бути одержані способами, відомими кваліфікованому фахівцю, за допомогою сполук типу К5іб, в яких К5 визначений підгрупою об'єму замісника Кс у формулі винаходу і ГО означає відповідну групу, що заміщується, таку як бром (або іншу групу, що заміщується, таку як
Ко) хлор, йод або ОБЗОгалкіл, О5О»фторалкіл, О5Огарил) з використанням відповідної основи і розчинника, такого як карбонат калію в ацетоні або гідрид натрію в тетрагідрофурані, дає проміжні сполуки Сб0О (стадія а). Проміжні сполуки С6О можуть бути перетворені у відповідні боронові кислоти або ефіри боронових кислот С61 з використанням літературних способів, як описано наприклад в "Вогопіс Асід5 - Ргерагайоп апа Арріїсайоп5 іп Огдапіс 5упіпевів апа
Меадісіпе" Бу Оеппіз о. Наї!Ї (ей) 151 Ейа., 2005, Удопп УМіеу 5 Боп5, Мемж/ МогК, наприклад з використанням 4,4,4"4",5,5,5',5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолану (СА КМ 73183-34-3) в присутності системи відповідної основи, каталізатора і розчинника, такого як ацетат калію, (1,1 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладієвий (І) комплекс з дихлорметаном в 1,4-діоксані при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника або суміші розчинників (стадія Б). Відповідні умови для реакції кросо-сполучення проміжних сполук
С61 з проміжною сполукою Сб (стадія с) були описані вище. Видалення захисної групи РО в проміжних сполуках С62 застосуванням літературних методик або реакційних умов, показаних раніше, дає проміжні сполуки С63 (стадія 4).
Проміжні сполуки С62 альтернативно можуть бути одержані з проміжних сполук Сб67 застосуванням стратегії ортогональної захисної групи (видалення однієї захисної групи, в будь- якому порядку, з використанням реагентів та умов, які не зачіпають інші захисні групи в цільовій сполуці). Гідроксигрупи в можливо заміщених бромо-фенолах С59 можуть бути захищені способами, відомими кваліфікованому фахівцю і як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме сСгоирз іп
Огдапіс Снетівігу ру Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. УмМине, 5 Ейа., 2014, допп УмМіеу 5 Боп5, М.М. (наприклад, метоксиметильна група (МОМ) шляхом взаємодії можливо заміщених бромо- фенолів з метоксиметилхлоридом в присутності основи в відповідному розчиннику, такому як
Ман в ТГФ, при температурах в діапазоні від 0О"С до температури кипіння розчинника) з одержанням проміжних сполук Сб64 (стадія е). Проміжні сполуки Сб4 в свою чергу можуть бути конвертовані в проміжні сполуки С116 (стадія Її) як показано вище на стадії Ю. Подальше кросс- сполучення проміжних сполук Сб5 з проміжними сполуками Сб (стадія 9) застосуванням реакційних умов, описаних вище для стадії с, дає проміжні сполуки С6б6. Виборче видалення захисної групи РО" в проміжних сполуках С6б6 на можливо заміщеному фенільному заміснику КА дає проміжні сполуки Сб7 (стадія й). Проміжні сполуки Сб7 в свою чергу можуть бути трансформовані в проміжні сполуки С62 шляхом алкілування із сполукою типу Ке8-І с, в яких К5 визначено підгрупою об'єма замісника Ке в формулі винаходу і Ї С означає відповідну групу, що заміщується, таку як бром (або іншу групу, що заміщується, таку як хлор, йод або О5Огалкіл,
О5О»фторалкіл, ОЗОгарил) і з використанням реакційних умов, описаних раніше, дає проміжні сполуки С113 (стадія і).
Схема 24: й й До ва жк Да ве ру меа--- В стадіяй о стадія й сни СТАДІЯ Є Бо стадія а ди о ши За я ї п-- Ї ер ій сн
Її Ї оо ди дети
Ве це їх ів зм щи Її бан Її вк ех ук ве Бе 59 сво Се Св сез
КЕ"е«мапр. М, Ме, «пінакол» роз захисна група іаня а Мені ки В А х Я т, З стадія Є о | стадія 9 ей стадія й во ян ання Т ев 77 Ї ій БІЙ ревно кт кока ї І: «ЕЇ й кі Бех Шо не КЕ св се свв сеї ро-ахисна група ГТ енапр, МН, Ме, хлінакол»
РСгазахисна група, "ортогонапьна до РО
Проміжні сполуки С74 в яких КА означає фенільне кільце відповідним чином заміщене Кс: і пов'язане через метиленовий лінкер (СНг) з М-пов'язаним лактамом або циклічним уретаном можуть бути синтезовані, наприклад, відповідно до Схеми 25. Група бензилового спирту в вихідній сполуці С68, яка є або комерційно доступною або може бути легко одержана відповідно до літературних методик, може бути перетворена в відповідну групу І б, що заміщується, таку як бром (наприклад, за допомогою взаємодії проміжних сполук С119 з тетрабромметаном в
Зо присутності трифенілфосфіну в ТГФ в якості розчинника) або іншу групу, що заміщується, таку як хлор, йод або ОБОгалкіл, О5Огфторалкіл, О5Огарил, з одержанням проміжних сполук С69 (стадія а). Взаємодія проміжних сполук С69 з лактамами або циклічними уретанами С68 в присутності системи відповідної основи і розчинника, такої як гідрид натрію в ДМФ дає проміжні сполуки С71 (стадія Б). Проміжні сполуки С71 можуть бути перетворені в їх відповідні боронові кислоти або боронові ефіри С72 з використанням звичайних літературних методик, як описано, наприклад, в "Вогопіс Асід5 - Ргерагайноп апа Арріїсайоп5 іп Огдапіс зупіпезі5 апа Меадісіпе" під авторством Оеппі5 (3. НаїЇ (еа.) 151 Ейа., 2005, Удопп УмМієу 5 Боп5, Мем/ МогК, наприклад з використанням 4,4,4"4,5,5,5,5'-октаметил-2,2"-6і(1,3, 2-діоксаборолану) (САЗ5 ЕМ 73183-34-3) в присутності системи відповідної основи, каталізатора і розчинника, такого як ацетат калію, (1,1 - бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладієвий (Ії) комплекс з дихлорметаном в 1,4-діоксані,
при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника або суміші розчинників (стадія с). Реакція кроссо-сполучення проміжних сполук С72 з проміжною сполукою Сб в реакційних умовах, описаних раніше, дає проміжні сполуки С7З (стадія 4).
Видалення захисної групи РО в проміжних сполуках С7З застосуванням літературних методик реакційних умов, показаних раніше, дає проміжні сполуки С74 (стадія є). Проміжні сполуки С74 можуть бути також одержані в результаті реакції кросс-сполучення проміжних сполук С72 зі структурним елементом С51 застосуванням способів, описаних раніше (стадія й).
Схема 25: щі а
Є Е; Ж ств Не Бе ке гани сода іяа дет зх цій ЯЗ стадія б. НЕ "і сно, ат ГЕ но Кол вяв у ета ор т г ї я сш Ж С ще зару пед зи 5 сва сво ся ста стз кеетрупа, що заміщується в'енапр. Н, Ме, «пінакол» віз захисна група х й
Й 251 стадій Кк. стадія ви -- Я ве я се нк З нап як і і к-ї п и Кк
Ки У у ще, д Ви
З й їх ке 8. о Й сто З- я
С Ж он з яе ста
Проміжні сполуки С79 і С83, в яких Ка означає фенільне кільце, відповідним чином заміщене
Всі, і яке пов'язане метиленовим лінкером (СНг) з М-пов'язаною вторинною або третинною амідною групою карбонової кислоти, можуть бути синтезовані, наприклад, відповідно до Схеми 26. Ацилування аміногрупи в бензиламінах С75, які є або комерційно доступними або можуть бути легко одержані відповідно до літературних методик, за допомогою карбонових кислот типу
А-СООН дає проміжні сполуки С76 (стадія а). Амідне зв'язування цього типу широко висвітлено в літературі і може бути виконано застосуванням множини різних зв'язуючих реагентів таких як, наприклад, СОІ, ОСС, НАТИ, НВТИ, НОВТ, ТВТО або реагент Мукаямі у відповідному розчиннику, наприклад, ДМФ, ОМА, ДХМ або діоксан, можливо в присутності основи (наприклад, МЕЇїз, СІРЕА (Основа Хуніга) або ОМАР). Альтернативно, карбонові кислоти Кт-
СООН можуть бути конвертовані в їх хлорангідриди перед реакцією зв'язування за допомогою обробки, наприклад, тіонілхлоридом, чистим або можливо в розчиннику, такому як ДХМ.
Взаємодія хлорангідриду з проміжними сполуками С75 у відповідному розчиннику, такому як
ДХМ або ДМФ і основи, наприклад, МЕї, Основа Хуніга, піридин, ОМАР або літію біс(триметилсиліл)аміду, при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника або суміші розчинників дає сполуки С7б (стадія а). Проміжні сполуки С7бЄ можуть бути конвертовані в їх відповідні проміжні сполуки боронових кислот або боронових ефірів С77 з
Зо використанням літературних способів, як описано наприклад в "Вогопіс Асід5 - Ргерагайоп апа
Арріїсайопв іп Огдапіс Зупіпевів апа Медісіпе" Бу Оеппіз Сх. Наї! (ей.) 15ї Ей ., 2005, донп УМіеу в
Боп5, Мем/ МогкК ії з застосуванням способів, описаних раніше (стадія Б). Кросо-сполучення проміжних сполук С77 з проміжними сполуками Сб з використанням реакційних умов, описаних раніше, дає проміжні сполуки С78 (стадія с). Видалення захисної групи РО в проміжних сполуках С78 проводять застосуванням літературних методик або реакційних умов, описаних раніше, з одержанням проміжних сполук С79 (стадія а).
Проміжні сполуки С83, в яких Ка означає фенільне кільце, яке з'єднане через метиленовий лінкер (СНг) з М-пов'язаною третинною амідною групою, можуть бути одержані з проміжних сполук С7б, наприклад, М-алкілуванням проміжних сполук С7б за допомогою сполук типу Ки-І С, в яких 0 означає відповідну групу, що заміщується, таку як бром (або іншу групу, що заміщується, таку як хлор, йод або О5Огалкіл, О5Огфторалкіл, ОЗОгарил) з використанням відповідної основи і розчинника, такої як гідрид натрію в тетрагідрофурані з одержанням проміжних сполук С80 (стадія е). За аналогією з описаним вище для С76, С77, С78 і С79, проміжні сполуки С8О можуть бути конвертовані в проміжні сполуки С81 (стадія ї), С82 (стадія д) і на закінчення С83 (стадія й) із застосуванням способів, описаних раніше. Проміжні сполуки
С81 альтернативно також можуть бути одержані алкілуванням проміжних сполук С77 за допомогою сполук типу Ки-ЇО і застосовуючи умови, описані на стадії е вище (стадія Її).
Проміжні сполуки С82 також можуть бути одержані алкілуванням проміжних сполук С78 з сполуками типу Ки-І о і застосовуючи умови, описані для стадії е вище (стадія |). Обидва Кт і Ку використовуються на Схемі 26 визначеною відповідною підгрупою замісників в об'ємі Кс, як показано у формулі винаходу.
Схема 26:
А» й я : рай я ж Що
СТБ ств ТІ стЯ СтЗ
Ненапр. Н, Ме, співакрл» РОєзахисна група стадів ! стадія | стадія е ' і я ОБ з уві кб дл СТВ АТ) стадія у Не Тр, КА и у ен с п а п і пн ми що бе що ах сий | си сві й сез
Кенапр. Н, Ме, «пінаколь воезахисна група
Проміжні сполуки С49, в яких Ка означає арильне кільце, яке додатково заміщено гетероарильним кільцем і для яких відповідні боронові кислоти КА-В(ОН)г або боронові ефіри
ВА-В(ОВ)2, реагенти олова КА-5пНАз або галіди цинку КА-2п1Х для введення замісників КА в проміжні сполуки ССб або С51 є недоступними або нестабільними в використовуваних реакційних умовах, проміжні сполуки С49 можуть бути синтезовані, наприклад, відповідно до
Схем 27-29 і способами, описаним в літературі. Кваліфіковані фахівці знають, що ця методологія також може бути застосована до спектру інших гетероарильних систем.
Наприклад, проміжні сполуки С87, в яких Ка означає фенільне кільце відповідним чином заміщене Ксі і заміщене (1.3.4 оксадіазол-2-ільним кільцем, в якому Ку являє собою, наприклад, алкіл, циклоалкіл, трифторметил, бензил або феніл або аналогічні, можуть бути одержані з проміжних сполук С53 (див. Схему 23 для одержання) відповідно до Схеми 27.
Вибіркове відщеплення ефірної групи карбонової кислоти в проміжних сполуках С53 (наприклад, метиловий або етиловий ефіри з літієм або гідроксид натрію в полярних розчинниках, таких як метанол, НгО або ТГФ або суміші зазначених розчинників; додаткові ефіри включають, без обмеження, наприклад, бензиловий або аліловий ефіри, які можуть бути
Зо відщеплені способами, відомими кваліфікованому фахівцю, і як описано наприклад в "Ргоїесіїме
Сгоицмрз іп Огдапіс Спетівігу" під авторством Т. МУ. сгеепе апа Р. 5. М. Ууинв5, 5 Еа., 2014, допп
УМіеу 5 Боп5, М.У.) і в яких Кг вибирають таким чином, щоб гідроксільна захисна група РО не зачіпалася в реакційних умовах, застосовуваних для відщеплення Ка ("стратегія ортогональної захисної групи") дає проміжні сполуки С84 (стадія а). Взаємодія проміжних сполук С84 з ацилгідразинами типу Ку-С(О)МНМН» дає проміжні сполуки С85 (стадія Б). Амідні зв'язування такого типу широко висвітлені в літературі і можуть бути виконані використанням зв'язуючих реагентів, таких як, наприклад, СОІ, ОСС, НАТО, НВТИО, НОВТ, ТВТИи або реагент Мукаямі у відповідному розчиннику, наприклад, ДМФ, ОМА, ДХМ або діоксан, можливо в присутності основи (наприклад, МЕ, ОІРЕА (Основа Хуніга) або ОМАР). Альтернативно, група карбонової кислоти в проміжних сполуках С84 може бути конвертована в її хлорангідрид за допомогою бо обробки, наприклад, тіонілхлоридом, чистим або можливо в розчиннику, такому як ДХМ.
Взаємодія хлорангідриду з ацилгідразином типу КУ-С(О)МНМН»: у відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФ і основою, наприклад, МЕЇз, Основа Хуніга, піридин, ОМАР або літію біс(триметилсилілламід при температурах в діапазоні від 0"С до температури кипіння розчинника або суміші розчинників дає 1,2-діацилгідразиду проміжні сполуки С85 (стадія б).
Циклізація діацилгідразидної групи в проміжних сполуках С135 з використанням відповідного циклодегідратуючого агента, такого як РОСІз, БОС», реагент Бургесса або діетиламінодифторсульфінію тетрафторборатів (ХіаІРійог-ЕФ) або чистого, або з використанням відповідного розчинника, такого як дихлорметан, можливо в присутності кислоти, такої як оцтова кислота при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, дає 1,3,4-оксадіазолові проміжні сполуки С86 (стадія с).
Синтез цього типу 1,3,4-оксадіазолів добре відомий в рівні техніки і також описаний в літературі, наприклад, М.-Е. Рошіїйої еї аї., Огд. Віот. Спет. 2012 10 (5), 988. Видалення захисної групи РО сполуки С86 з одержанням С87 проводиться способами, відомими кваліфікованому фахівцю і як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме сСгоирз5 іп Огдапіс Спетівігу" під авторством ТМ/ Сгеєепе апа
РОМ Умийне, 5 Ба. 2014 року, допп Умієу 85 Зоп5, МУ (наприклад, бензильної групи гідрогенізацією з використанням відповідного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у відповідному розчиннику, такому як МеоОН, ЕН, ЕТОАс або їх суміші; метильної групи взаємодією з трибромістим бором у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан) (стадія 9).
Схема 27: шт. дл шо Яке : б | | н-я оз , н-ооея о ел стадія 75 7 ствдія ну дих стадія її я стадія й -е ") са в де о шо МА я Й ово и
Жов Меси ї хо нн а зе т лк п І як ан чех, бе ее аж в яе ке ак сво свя свя ве свв Єв
Бех ад. Ми Б Во рРіЗ«захисна група, зштогональна до
Проміжні сполуки С93, в яких Ка означає фенільне кільце, відповідним чином заміщене Кс: і заміщене 1І1.2.4|оксадіазол-о-іловим кільцем, в якому Ку являє собою, наприклад алкіл, циклоалкіл, трифторметил, бензил або феніл або аналогічний, може бути одержано відповідно до Схеми 28, наприклад, з проміжних сполук С88. Синтез (1.2.4|оксадіазолів широко описаний в літературі, наприклад в К. 0. Вога еї а!., Міпі-Реміемє Мед. Спет. 2013, 13 ог К. Неттіпо, 5сі.
Зо Зупіпезіз2004, 13, 127. Нітрильні проміжні сполуки С88, які є або комерційно доступними або можуть бути одержані способами, добре відомими в рівні техніки, можуть бути конвертовані в їх боронові ефіри, такі як пінаколові ефіри С89 за допомогою літературних способів, наприклад, за допомогою взаємодії проміжних сполук С88 з пінаколом у відповідному розчиннику, такому як
ТГФ (стадія а). Ціаногрупи в проміжних сполуках С89 можуть бути перетворені в амідоксимові групи способами, відомими в рівні техніки, наприклад, взаємодією з гідроксиламіном (можливо у вигляді його гідрохлоридної солі) у відповідному розчиннику, такому як ЕН в присутності основи, такої як, наприклад, основа Хуніга з одержанням проміжних сполук С90О (стадія б).
Циклізація амідоксимової групи в проміжних сполуках С90 з активованою похідною карбонової кислоти, що несе замісник Км, таким як відповідний ангідрид, хлорангідрид, ефір кислоти або ортоефір при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника дає проміжні сполуки С91, які часто одержують без виділення періодично утворюваної О-ацильованої проміжної сполуки (стадія с). Проміжні сполуки С91 можуть взаємодіяти з проміжними сполуками Сб в реакціях кроссо-сполучення з використанням умов, описаних на Схемі 22, Стадія а, з одержанням проміжних сполук С92 (стадія 4). Видалення захисної групи в проміжних сполуках С92 способами, відомими кваліфікованому фахівцю, як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Спетібігу" Бу Т. МУ. Ссгеепе апа Р. с. М.
Ууине, Бій Еа., 2014 року, Уопп Уміеу 5 Боп5, М.У. і як описано раніше, дає необхідні фенольні проміжні сполуки С93 (стадія є).
Проміжні сполуки С92 альтернативно можуть бути одержані з проміжних сполук С88 проведенням реакцій кроссо-сполучення з проміжною сполукою Сб в якості першої стадії послідовності, як описано на Схемі 22, Стадія а, з одержанням проміжних сполук С94 (стадія б),
потім конверсією ціаногрупи в амідоксимову групу з використанням способів, описаних вище з одержанням С95 (стадія д) і потім циклізацією С95 з активованою карбоновою кислотою, що несе замісник Км в умовах, показаних вище, з одержанням проміжних сполук С92 (стадія п).
Проміжні сполуки С94 також можуть бути одержані з проміжних сполук С89 реакцією кросс- сполучення з проміжними сполуками Сб застосуванням реакційних умов, описаних раніше (стадія і).
Схема 28:
Сб ла МТВ» дин БЕК во-В, жк СТ ж жк хе ста Тека вки о не ся дча -- дія ан дя шо А дя с Со с дяй Те дія бе Ко но бом що 7 с --- я Д хі ж яр --- ве Я
ЩО і як Же свв сяз сво сві сва сі
Рог захисна група їв " стадій і ! ств. пет стаю о й діяї че А дів Ге ще т А стадія в Е «М олна -Ж я Пе тт "КУ ех й Як беа Ба кає Захисна група
Проміжні сполуки С100, в яких Ка означає фенільне кільце відповідним чином заміщене Кс: і заміщене трет-бутил захищеною 1Н-піразол-З-ільною групою, можуть бути одержані, наприклад, як описано на Схемі 29. Кроссо-сполучення проміжних сполук С9б, або комерційно доступних або одержаних відповідно до способів, описаних в літературі, з проміжними сполуками Сб, при застосуванні методів, описані на Схемі 22 (стадія а), дає проміжні сполуки
С97 (стадія а). Ацетильна група в проміжних сполуках СУ7 може бути трансформована в 3- диметиламіно-акрилоїльну групу із застосуванням опублікованих способів, наприклад, взаємодією з М,.М-диметилформаміду диметилацеталєм, переважно при підвищеній температурі, з одержанням проміжних сполук С98 (стадія Б). Взаємодія С98 з трет-бутил гідразином у відповідному розчиннику, такому як етанол або метанол або аналогічним, переважно при підвищеній температурі дає піразольні проміжні сполуки С99 (стадія с).
Хемоселективне видалення фенольної захисної групи РО в проміжних сполуках С99 застосуванням стратегії ортогональних захисних груп, як показано раніше, дає проміжні сполуки
С100 (стадія 4).
Алкілування фенольної групи С100 необхідною основною групою Аг, як описано на Схемі 1 і подальше видалення трет-бутильної захисної групи піразолу способами, відомими в рівні техніки, як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме (гоцирз5 іп Огдапіс Спетібігу" бу ТМУ Сгеепе апа
РОМ Умийе, 5 Ей ., 2014 року, Уопп УМіеу 5 Зоп5, МУ (наприклад, в трет-бутильній групі в кислотному середовищі, такому як НСІ в діоксані, у відповідному розчиннику, такому як
Зо дихлорметан) дає кінцеві продукти формули АЗ.
Схема 29: й
Ко кн -й Ве ре А . цк шо
У ста У стдяв У Є стдяс С стада ШК є в р стадія; а в З стадія В Я стадя є Не у ТУ лай ї ча дв Ж не І дб ю пе я й чо С я що я Хе Ше Ве ке соб сет Соя Сов сло
Також втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, що містить взаємодію сполуки формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (І);
МУ ву у КА он х Ге! М щі (І) щ -- -«- -н
Не Ве (І) () де КА, Вв, Кс і МУ є такими, як визначено тут, а Х являє собою галоген, мезилат або тозилат.
Зокрема, в присутності основи, зокрема в присутності карбонату калію, можливість присутності йодиду калію, в розчиннику, такому як ацетон і при температурі між -78"С і температурою кипіння, зокрема між кімнатною температурою і температурою кипіння.
Також об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І), як тут описано, для застосування як терапевтично активної речовини.
Аналогічно, об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до формули (І), як тут описано і терапевтично інертний носій.
У конкретному втіленні даний винахід являє собою сполуку відповідно до формули (І), як тут описано для лікування або профілактики очних захворювань, зокрема глаукоми.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики очних захворювань, зокрема глаукоми.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики очних захворювань, зокрема глаукоми, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Захворювання нирок включають, без обмеження, гострі ушкодження нирок і хронічну ниркову хворобу з і без протеїнурії, в тому числі в термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН). Більш детально, це включає знижений кліренс креатиніну і знижену швидкість клубочкової фільтрації, мікроальбумінурію, альбумінурію і протеїнурію, гломерулосклероз з розширенням сітчастої мезангіальної матриці з або без суттєвої гіперклітинності (зокрема, діабетична нефропатія та амілоїдоз), фокальний тромбоз капілярів клубочків (зокрема, тромботичні мікроангіопатії), загальний фібриноїдний некроз, ішемічні ураження, злоякісний нефросклероз (такий як ішемічна ретракція, зниження ниркового кровотоку і ниркова артеріопатія), набряклість і проліферація інтракапілярних (ендотеліальних і мезангіальних) та/або екстракапілярних клітин (серповидних), як при гломерулонефриті, фокальний
Зо сегментарний гломерулосклероз, ІдА-нефропатії, васкуліти/системні захворювання, а також гостре та хронічне відторгнення трансплантата нирки.
Захворювання печінки включають, без обмеження, цироз печінки, застій печінки, холестатичну хворобу печінки, включаючи свербіж, неалкогольний стеатогепатит і гостре і хронічне відторгнення трансплантата печінки.
Запальні захворювання включають, без обмеження, артрит, остеоартрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, запальне захворювання кишечника, ненормальне порушення евакуації і т.д., а також запальні захворювання дихальних шляхів, такі як ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) або хронічна бронхіальна астма.
Інші захворювання дихальної системи включають, без обмеження, інші дифузні захворювання паренхіми легень різної етіології, включаючи ятрогенний медикаментозний фіброз, фіброз, індукований професійним та/або навколишнім середовищем, системні захворювання і васкуліти, гранулематозні захворювання (саркоїдоз, алергічний альвеоліт), колагеноз судин, альвеолярний протеїноз, гранулематоз клітин Лангерганса, лімфангіолейоміоматоз, спадкові захворювання (синдром Германскі-Пудлака, туберозний склероз, нейрофіброматоз, етаболічні розлади накопичення, сімейне інтерстиціальне захворювання легенів), індукований радіацією фіброз, силікоз, індукований азбестом легеневий фіброз або гострий респіраторний дистрес-синдром (РДСВ).
Захворювання нервової системи включають, без обмеження, невропатичний біль, шизофренію, нейрозапалення (наприклад, астрогліоз), периферичну та/або вегетативну
(діабетичну) невропатії і т.д.
Судинні захворювання включають, без обмеження, атеросклероз, тромботичні судинні захворювання, а також тромботичні мікроангіопатії, проліферативну артеріопатію (таку як набряк міоїнтимальних клітин, оточених муцинозним позаклітинним матриксом і кулясте потовщення), атеросклероз, зниження піддатливості судин (наприклад, жорсткість, знижена податливість шлуночків і знижена податливість судин), дисфункцію ендотелію і т.д.
Серцево-судинні захворювання включають, без обмеження, гострий коронарний синдром, ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда, артеріальну і легеневу гіпертензію, порушення серцевого ритму, такі як фібриляція передсердь, інсульт та інші судинні ушкодження.
Фіброзні захворювання включають, без обмеження, фіброз міокарда та судин, фіброз нирок, фіброз печінки, фіброз легенів, фіброз шкіри, склеродермії та інкапсулючий перитоніт.
Рак і метастази раку включають, без обмеження, рак молочної залози, рак яєчників, рак легенів, рак простати, мезотеліоми, гліоми, рак печінки, рак шлунково-кишкового тракту та їх прогресування і метастатична агресивність.
Очні захворювання включають, без обмеження, проліферативну та непроліферативну (діабетичну) ретинопатію, суху і вологу вікову макулярну дегенерацію (ВМД), набряк макули, центральну артеріальну/венозну оклюзію, травматичне ушкодження, глаукому і т.д. Зокрема, очне захворювання являє собою глаукому.
Метаболічні захворювання включають, без обмеження, ожиріння і діабет.
Також втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як тут описано, одержані будь-яким описаним тут способом.
Методики аналізу
Одержання повноланцюгового аутотаксину (АТХ) людини з і без гістидинової мітки (НІ5
ТА)
Клонування аутотаксину (АТХ - ЕМРР2): кКДНК одержали з комерційної тотальної РНК гематопоетичних клітин людини і використовували як шаблон в ПЛР з праймерами, що перекриваються, для одержання повноланцюгової ОРФ ЕМРР2 людини з або без мітки 3'-6бхНів.
Ці повноланцюгові вставки клонували в вектор рсОМАЗ.1М5-Ніз ТОРО (Іпмігодеп). ДНК послідовність декількох одиночних клонів була підтверджена. ДНК з коректного
Зо повноланцюгового клону використовували для трансфекції клітин Нек293 для верифікації експресії білка. Послідовність кодованого ЕМРРАІ2 відповідає послідовності Зу/і55ргої 013822, З або без додаткової С-кінцевої мітки бхНів.
Ферментація АТХ: Рекомбінантний білок одержали великомасштабною транзієнтною трансфекцією в 20 л біореакторах з контрольованим перемішуванням (Загпогіи5). Протягом клітинного росту і трансфекції температура, швидкість перемішування, рН і концентрація розчиненого кисню підтримувалися при 37"С, 120 об/хв, 7.1 і 3095 БО, відповідно. Клітини
Егеесіуіє 293-Е (Іпмігодеп) культивували в суспензії в середовищі Егеезіуе 293 (Іпмйгодеп) і трасфікували при приблизно 1-1.5 х 10Еб6 клітин/мл за допомогою вищевказаної плазмідної ДНК з використанням Х-мМетесьеЕМЕ Мо-1 539 (комерційний продукт, Коспе Оіадповііс5) як комплексоутворюючого реагенту. Клітини підживлювали концентрованим живильним розчином (У Іттипої Меїнпосдз 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) та індукували бутиратом натрію (2 мМ) через 72 години після трансфекції і зібрали через 96 годин після трансфекції. Експресію аналізували за допомогою вестерн-блотингу, ферментативного аналізу та/або аналітичної афінної хроматографії на імобілізованих іонах металу (ІМАС). Після охолодження клітинної суспензії до 4"Сб за допомогою пропускання через теплообмінник, розділення клітин і стерилізуюче фільтрування супернатанта проводили за допомогою фільтрації через фільтри 7еїа Різ 60МО2
Е16 (Сипо) і Запороге 2 Хі о (Запогіи5). Супернатант зберігали при 4"С перед очищенням.
Очищення АТХ: 20 літрів культурального супернатанту кондиціонували для ультрафільтрації за допомогою додавання Вгі| 35 до кінцевої концентрації 0.029565 і за допомогою доведення рН до 7.0 з використанням 1 М НС. Потім супернатант спочатку піддавали мікрофільтрації через 0.2 мкм фільтр ШПгап-Ріої Ореп СпаппеІ РЕБЗ (Уупайтап) і потім сконцентрували до 1 літра через фільтр ОКгап-Ріюї Зсгееп СпаппеІ РЕ5 з 30 КСОа МУСО (УуУпайтап). Перед ІМАС хроматографією додали МізОх до кінцевої концентрації 1 мМ. Потім очищений супернатант нанесли на колонку Ніх Тгар (СЕ Неайсаге), попередньо врівноважену в 50 мМ МагНРО» рН 7.0, 0.5 М Масі, 1095 гліцерин, 0.395 СНАР5, 0.029565 МаМз. Колонку поетапно промили таким же буфером, що містить 20 мМ, 40 мМ їі 50 мМ імідазолу, відповідно. Білок згодом елюювали з використанням лінійного градієнта до 0.5 М імідазолу за 15 об'ємів колонки.
Фракції, що містять АТХ, об'єднали і сконцентрували за допомогою Атісоп сеїЇ, оснащеним фільтрувальною мембраною 30 Кба РЕЗ5. Білок додатково очистили за допомогою ексклюзійної 60 хроматографії на З,ирегдех 5-200 (ХК 26/100) (СЕ Неайнпсаге) в 20 мМ ВІСІМЕ рН 8.5, 0.15 М масі, 1095 гліцерин, 0.395 СНАР5, 0.029565 МаМз. Кінцевий вихід білка після очищення склав 5-10 мг АТХ на літр культурального супернатанту. Білок зберігали при -807С.
Аналіз інгібування ферменту АТХ людини
Інгібування АТХ вимірювали аналізом гасіння флуоресценції з використанням специфічно міченого субстратного аналога (МК121 субстрат). Для одержання цього субстрату МК121, ВОС і
ТВ5 захищений б-аміно-гексаноєвої кислоти (К)-3-(12-І3-(2-(2-(2-(2-аміно-етокси)-етокси|- етокси)-етокси)-пропіоніламіно|-етокси)-гідрокси-фосфорилокси)-2-гідрокси-пропіловий ефір (БГегдизоп еї аї., Огуд Гей 2006, 8 (10), 2023) мітили за допомогою МК121 флуорофору (СА5 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропіл)-11-етил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагідро-дипіридо|3,2-6:27,3'-
Цфеноксазин-13-ії ум) по вільному аміну етаноламінового кінця і потім, після депротекції, триптофаном з боку аміногексаноєвої кислоти.
Робочі розчини для аналізу готували наступним чином:
Буфер для аналізу (50 мМ Ттгі5-НСЇІ, 140 мМ Масі, 5 мм КСІ, 1 мМ Сасі», 1 мМ Масіг, 0.019565
Тиюп-хХ-100, рн 8.0;
Розчин АТХ: АТХ (людини, мічений гістидином) стоковий розчин (1.08 мг/мл в 20 мМ біцині, рн 8.5, 0.15 М Масі, 1095 гліцерин, 0.396 СНАРБ, 0.029565 Мам»), розбавили до 1.4-2.5х кінцевої концентрації в буфері для аналізу;
Розчин субстрату МК121: стоковий розчин субстрату МК121 (800 мкМ МК121 субстрат в
ДМСО), розбавили до 2--5х кінцевої концентрації в буфері для аналізу.
Тестові сполуки (10 мМ сток в ДМСО, 8 мкл) приготували в 384 лункових планшетах для зразків (Согпіпд Совіаг ЖЗ3655) і розбавили 8 мкл ДМСО. Построкові серійні розведення приготували перенесенням 8 мкл розчину сполуки в наступний ряд до ряду 0. Розчини сполук і контролю перемішували п'ять разів і 2 мкл перенесли в 384 лункові планшети для аналізу (Соптпіпд Совіаг 253702). Потім, додали 15 мкл 41.7 нМ розчину АТХ (30 нМ кінцева концентрація), перемішали п'ять разів і потім інкубували протягом 15 хвилин при 30"С. Додали 10 мкл субстрату МК121 (1 мкМ кінцева концентрація), змішали 30 разів і потім інкубували протягом 15 хвилин при 30"С. Потім вимірювали флуоресценцію кожні 2 хвилини протягом 1 години (планшетний візуальний багаторежимний рідер Регкіп ЕІтег); інтенсивність світла: 2.595; час експозиції: 1.4 сек, Фільтр: Ріо 630 / 690 нм) і з цих зчитувань розраховували значення ІСво.
Коо)
пвнклад ксеіман понад мем ПТАХ
Приклад ТоБОЇММІ / 00 Приклад Лев мем) Приклад боро ко 0.002 і р 323768 в 98 55
АВ ГА Я 6098 ще 280078
А З 0025 | В 1 0.003 | : ВК ШИ ОСТ: ДИ слини в 2 00 В Я 6043 учи ВЕ в ЕНН ККУ В
А 7 0013 | 480006 в 05
АВ ВЕ во в вех
А Ва 3 в'я 0008. пи я
А Бе ШИ ПЕ я В 38 00
А я 10015. С пунш вай обов Щ
АВМ В 81002 З в-я-т ШИ
А ТО своя Таб вові
А 4 па ГЕ 0106 ва 6015 кб | паля 605 г го баб
А авю ВО 3 роб в 42 |00
А 47 10035 в 4 10079 в 43 1л02 я М СС в'я боб салат
А 0008 в'я 005 В 45 0029
ГАЯЯ 1606 аЯй ВЕ І І
Аа я вав вови В 4 10085 ни ж в я 0085. п ших я ща в 56 ба в'я вв
ГА Б Тб858 СЛ СХ ОБО 10173
СИ СЕН в 85108700 нини
ГА Я 160 ЕВ би В 5 10012
А Божий В 5 б в'вз би
А 79 1005 В 25 002 в 54 0059
А 3000085 в зб ба но шо
ІА тон в дяк ВВ | б нин нини нин о
Приклад | 1сБО (МАМІ | Приклад | їсво ГмкМі) | Приклад | 1650 ГМК) пасов? ва ше взяте ик ни сл сс па Бе 16025 в я 1000 | БОЯК чЗлЛВ6 пи яй я 85 10005. в 4 7 Ба5 в б 84 Й БяЕ ве
С ва оба 856606 | в'я в
ТЕ в 8 166 "я т мили ше ше ссми ве у0007 63 1804. | Б в
В 856005 Я 6003 Б 60 ри ше 5 166 в 7 паля ве ЕТ фаби Б об и! г ві шт ва в'я ви ще б б 80005 ра В млини р ши ШИ в бо п з о Я аа Не. ост в вва ЕВ ва 16 жк: ми тв ша 665 Б 166 в и ши ши ик ше НИ в би 14 ває сл ис: Ше си ни не шк шинки ше б 6005
В 6505 й ее З ХК 35 10009. в бо ла тва В 6150606 ж жо жк в'я ав ж ни ШИ яке Б ЕТ ва 90085
В Б 00 СиБлИ сс ЛИ п пет: в я 6046 Б 166 5 40 10006 и СЕ ст я 7067 кн ут ШИ ж нс ши:
ТАК ТАК С ТАТХ
Прикнад | е5О МКМ Приклад ісбо(мкМу | Приклад | 1сБО (МКМ) в 44 10005 | Б 58008 ЕЕ 7 0105095.
Б'я об В 54 гбозв 5 м ше:
Юра б 0 55 6003 | Еатвоя
Я НЯ ЕЕ Я о ЕЕ 2 0018 0095 Е 2 41.319 ката 0498 10002. ЕМ НТ: ЕТЯ 0 о 5 О.001 і Е 4 0019 ІЕЕ 5 ва
Н ПО ДОК дпа жжажВа а а аа а а ОО ОО
ОБ 10065 ЕЕ 8 0.017 !
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, як тут описано мають значення ІСхо між 0.000011 мкМ ї 1000 мкМ, конкретні сполуки мають значення ІСзо між 0.0005
МКМ і 500 мкМ, додаткові конкретні сполуки мають значення ІСвхо між 0.0005 мкМ і 50 мкМ, більш конкретні сполуки мають значення ІСзо між 0.0005 мкМ і 5 мкМ. Ці результати були одержані з використанням ферментативного аналізу, описаного вище.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можуть вводитися всередину, наприклад, перорально (наприклад, у формі таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад у вигляді назальних спреїв), ректально (наприклад, у формі супозиторіїв) або місцево через очі (наприклад, у вигляді розчинів, мазей, гелів або водорозчинних полімерних вкладок). Однак, введення може бути виконано парентерально, наприклад внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньоочно (наприклад, у формі стерильних розчинів для ін'єкцій).
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть вироблятися разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для виготовлення таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих желатинових капсул, розчинів для ін'єкцій або композицій для місцевого застосування. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. можуть застосовуватися, наприклад, як ад'юванти для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, різновиди воску, жири, напіврідкі речовини і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для виробництва розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза і т.д.
Відповідними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д.
Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або гідрогенізовані масла, різновиди воску, жири, напіврідкі і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для топікальних очних композицій є, наприклад, циклодекстрини, маніт або множина інших носіїв і наповнювачів, відомих в даній області техніки.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, підвищуючі в'язкість речовини, стабілізатори, зволожуючі засоби, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні речовини, маскуючі агенти і антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Доза може варіювати в широкому діапазоні і буде, природно, підбиратися відповідно до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. Загалом, в разі перорального введення, відповідною денною дозою для однієї людини буде приблизно від 0,1 до 20 мг на кг маси тіла, переважно приблизно від 0,5 до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на індивідуума), переважно розділена на 1-3 окремих дози, які можуть складатися, наприклад, з однакових кількостей, якщо це підходить. У разі місцевого введення, композиція може містити 0.001595 - 1595 за масою медикаменту і необхідну дозу, яка може бути між 0.1 і 25 мг і може бути введена або одиничною дозою на день або на тиждень або множинними дозами (2 - 4) на день, або множинними дозами на тиждень. Однак, зрозуміло, що вищевказані верхні і нижні значення можуть бути розширені в разі потреби.
Даний винахід проілюстровано тут за допомогою Прикладів, які мають необмежувальний характер.
У разі, якщо препаративні приклади одержують у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можуть бути розділені за допомогою описаних тут способів або за допомогою способів, відомих фахівцеві в даній області, таких як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація.
Приклади
Всі приклади і проміжні сполуки одержали в атмосфері азоту, якщо не вказано інше.
Абревіатури: водн. - водний; СА5: - реєстраційний номер Спетісаї! АБбзігасів бегмісе;
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; М5 - мес-спектр; насич. - насичений; КТ - кімнатна температура; ТШХ - тонкошарова хроматографія; ММЕ: спектр ядерного магнітного резонансу;
Проміжні сполуки А
Проміжна сполука Аг: 2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенол он
СІ
Е
До розчину 4-хлор-3-фторфенолу (СА5: 2713-33-9; 1.14 г) в оцтовій кислоті (6.0 мл) додали трет-бутанол (1.73 г), з наступною сірчаною кислотою (1.53 г) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш потім нагрівали при 80"С протягом 17 годин. ТШХ показала, що взаємодія було неповною і тому реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником (887) протягом додаткових 30 годин. Незважаючи на те, що за даними ТШХ ще залишалася деяка кількість видимої вихідної сполуки, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і влили в воду з льодом. Водну фазу потім екстрагували два рази етилацетатом і об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О»:, відфільтрували і евапорували.
Зо Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при градієнті від 095 до 25965 ЕОАС в гептані в якості елюенту, з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневої рідини (320 мг). М5 (т/2): 201.1 ІІМ-НГІ.
Проміжна сполука Ач: 2-трет-бутил-4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуфенол он --3 м-о
Стадія 1: 1-Бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензол
Ге
Вг
Цю сполуку, яка відома з літератури (СА5: 33839-12-2), Одержали наступним способом:
До розчину 4-бромо-2-трет-бутил-фенолу (СА: 10323-39-4; 8 г) в безводному ацетонітрилі (150 мл) додали С520Оз3 (22.7 г) з наступним бензилбромідом (6.26 мл) при 25"С і суміш перемішували при 85"С протягом З г. Реакційну суміш охолодили до 25"С, відфільтрували і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 3-595 етилацетат в гексанах) з одержанням 1- бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензолу (11.0 г) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА (400МНа,
б, ДМСО-Ов): 1.32 (5, 9Н), 5.14 (5, 2Н), 7.04 (а, 1Н), 7.28-7.50 (т, «7Н).
Стадія 2: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензонітрил до -
М
Цю сполуку, яку відомо з літератури (СА5: 847943-59-3) одержали наступним способом:
До розчину 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензолу (4.5 г) в безводному ДМФ (100 мл) додали 2п(СМ)2 (3.30 г), аррі (782 мг) і п (229 мг) в атмосфері аргону, і реакційну суміш продули аргоном протягом 10 хвилин. Потім, Раг(ара)з (645 мг) додали при 25"С, і реакційну суміш знову продули аргоном протягом 10 хв. Суміш потім перемішували при 1107С протягом 16 г. Суміш охолодили, відфільтрували і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (5-7956 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (3.2 г), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2): 265.0 МІ".
Стадія 3: 4-Бензилокси-З-трет-бутил-бензойна кислота
А но
ІФ)
Цю сполуку, яку відомо з літератури (СА5: 146852-63-3), одержали наступним способом:
До розчину 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензонітрилу (800 мг) в Меон (30 мл) додали 6 н водн. розчин Маон (40 мл) при 25"7С і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 г. Суміш охолодили до 25"С і розчинник евапорували при зниженому тиску.
Одержаний залишок розбавили водою, підкислили за допомогою конц. НСІ і екстрагували ЕЮАсС (2х50мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5Ох і евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (830 мг) у вигляді коричневого осаду. М5 (т/2): 285.2 |МАНІ".
Стадія 4: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензойної кислоти метиловий ефір о рі (в)
Цю сполуку, яку відомо з літератури (СА5: 146852-62-2), одержали наступним способом:
До розчину 4-бензилокси-З-трет-бутил-бензойної кислоти (830 мг) в безводному ДМФ (30 мл) при 257"С додали С520Оз (1.9 г) з подальшим йодометаном (0.273 мл) і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом З г. Реакційну суміш потім відфільтрували і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії
Зо на силікагелі (градієнт 3-596 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (740 мг), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (іт/2): 299.3 (М'АНІ".
Стадія 5: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-3-метил-/1,2,4оксадіазол о
М
- ді
До розчину 4-бензилокси-З3-трет-бутил-бензойної кислоти метилового ефіру (740 мг) і М- гідрокси-ацетамідину (229.7 мг) в безводному ДМФ (30 мл) додали Ман (218 мг) порціями при 2570 і реакційну суміш перемішували при 257С протягом З г. Суміш потім погасили водою і екстрагували ЕІЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О:, відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 7-1095 ЕТОАс в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (650 мг), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/лг): 323.0 МАНІ.
Стадія 6: 2-трет-бутил-4-(3-метил-|1,2,4|оксадіазол-5-іл)-фенол он
М
-7
До розчину 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-3-метил-(1,2,4|оксадіазолу (300 мг) в безводному ДХМ (30 мл), що зберігається при -78"С, додали ВВіз (1М розчин в ДХМ, 2.79 мл) і реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 2 г. Суміш погасили насиченим водним розчином Мансоз (20 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг25О4 і евапорували при зниженому тиску.
Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 5-2095 ЕЮАсС в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (150 мг), у вигляді сіро-білого осаду.
М5 (т/2): 233.2 МАНІ.
Проміжна сполука АБ: 2-трет-бутил-4-(1-(2-триметилсилілетоксиметил)імідазол-2-ілренол он
М і, вона - зі /х
Стадія 1: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-4,5-дигідро-1Н-імідазол бе
М
-ш мн
До розчину 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензонітрилу (1.4 г), одержаному в проміжній сполуці
А1, Стадія 2, в етилендіаміні (20 мл) в закритій пробірці додали Р2б5 (0.985 мг) при 25"С і реакційну суміш тримали під тиском при перемішуванні при 1207С протягом 2 г. Реакційну суміш охолодили до 25"С, і потім влили в воду (100 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і одержаний преципітат зібрали шляхом фільтрації і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.45 г), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (іт/2): 308.9 МАНІ".
Стадія 2: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1 Н-імідазол бе х
М
-шШЕш
ХУ н
До розчину 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-4,5-дигідро-1 Н-імідазолу (1.4 г) в ДМСО (50 мл) додали карбонат калію (690 мг) і діацетокси-йодобензол (1.61 г) і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 16 г в темряві. Суміш потім розбавили водою і екстрагували дихлорметаном (2х40 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії через аміносилікагель (градієнт 33-4095 ЕОАсС в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (805 мг) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (іт/2): 306.8 (МАНІ.
Зо Стадія (3: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н- імідазол бе х
М
-Ш-ш щ, а /х
До суспензії Ман (16 мг) в безводному ДМФ (10 мл) при 0"С додали розчин 2-(4-бензилокси-
З-трет-бутил-феніл)-1Н-імідазолу (500 мг) в безводному ДМФ (5 мл) і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 30 хвилин. Потім ЗЕМ-хлорид (0.087 мл) додали по краплях при 25"7С і реакційну суміш перемішували при 257С протягом 2 г. Суміш потім погасили водою і екстрагували ЕІЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О: і евапорували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 30-4095 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (310 мг) у вигляді в'язкої безбарвної рідини. М5 (п/з): 436.9 МІ".
Стадія 4: 2-трет-бутил-4-(1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-імідазол-2-іл|-фенол б"
М
-Е
І, вад /х
Розчин 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н- імідазолу (300 мг) в МеонН (20 мл) продули аргоном протягом 10 хв і потім додали РаЯ(ОН)» (100 мг). Ввели атмосферу водню і реакційну суміш перемішували під Нг при 25"С протягом 6 г.
Суміш відфільтрували і фільтрат евапорували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (200 мг), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2):. 347.0 МАНІ".
Проміжна сполука Аб 2-трет-бутил-4-(1-метилімідазол-2-ілуфенол ба
М
ШеЗ ,ч і
Стадія 1: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1-метил-1 Н-імідазол
Бони
М
-шШЩЖ хі і
Суспензію Ман (6095 в мінеральному маслі, 31 мг) в безводному ТГФ (15 мл) охолодили до
ОС їі розчин 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1 Н-імідазолу (200 мг), одержаного в проміжній сполуці АБ, Стадія 2, в ТГФ (20 мл) потім додали при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв і потім йодометан (0.049 мл) додали при 0"С. Перемішування продовжили при 0"С протягом З г. Суміш погасили водою і екстрагували ЕТАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»бО», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 60-7095 ЕА в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку
Зо (175 мг) у вигляді в'язкого осаду. М5 (пт/2): 320.8 МАНІ".
Стадія 2: 2-трет-бутил-4-(1-метилімідазол-2-іл)уфенол бен
М
-Е хі
М
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1-метил- 1Н-імідазолу за аналогією з Проміжною сполукою 5, Стадія 4 у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2): 230.7 М-ААНІ».
Проміжна сполука А7 2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ілуфенол он
М чо
Стадія 1: 2-(З-трет-бутил-4-метоксиметокси-феніл)-оксазол о
Ме ха
Розчин 4-бромо-2-трет-бутил-1-метоксиметокси-бензолу (500 мг, одержаного з 4-бромо-2- трет-бутил-фенолу відповідно до УМО2013079223) і 2-трибутилстананіл-оксазол (0.92 мл) в безводному діоксані (10 мл) в закритій пробирці продули аргоном протягом 10 хв. Потім
Расіх«(аррі)» СНоСі» комплекс (149.5 мг) додали і реакційну суміш знову продули аргоном протягом 10 хв. Суміш потім перемішували при 100"С протягом 4 г і потім охолодили до 257С, відфільтрували і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 5-1095 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг) у вигляді світло-коричневої рідини. М5 (т/27): 262.8
ІМ-АНІ..
Стадія 2: 2-трет-бутил-4-оксазол-2-іл-фенол он
М ю У
До розчину 2-(З-трет-бутил-4-метоксиметокси-феніл)-оксазолу (200 мг) в безводному ДХМ (10 мл) при 0-5"7С додали 4 н НСЇІ в діоксані (2.5 мл) і реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 28 г. Розчинник евапорували при зниженому тиску і залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 8-1595 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (120 мг),у вигляді сіро-білого осаду. М5 (пт/2): 217.9 МАНІ.
Проміжна сполука Ав 2-трет-бутил-4-морфолін-4-іл фенол он
Ме о. 4
Стадія 1: 4-(З-трет-бутил-4-метоксиметокси-феніл)-морфолін бух г щи
До розчину 4-бромо-2-трет-бутил-1-метоксиметокси-бензолу (900 мг, одержаний з 4-бромо- 2-трет-бутил-фенолу відповідно до УМО2013079223) і морфоліну (0.44 мл) в безводному толуолі (10 мл) в закритій пробірці додали МасбїіВи (475 мг) і ксантфос (76.2 мг) при 25"С. Пробірку продули аргоном протягом 10 хв і потім Раг(дра)з (60.3 мг) додали і пробірку знову продули аргоном протягом 10 хв. Потім, суміш перемішували під тиском протягом 16 г при 1102 і потім охолодили до 25"7С і відфільтрували. Фільтрат евапорували при зниженому тиску і одержаний неочищений матеріал очистили шляхом колоночної хроматографії (градієнт 7-1095 етилацетату в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (560 мг) у вигляді в'язкої рідини. "Н-
ММК (400МН2, 6, СОС»): 1.38 (5, 9Н), 3.04-3.10 (т, 4Н), 3.48 (5, ЗН), 3.80-3.90 (т. 4Н), 5.17 (5, 2Н), 6.69 (аа, 1Н), 6.93 (й, 1Н), 7.04 (а, 1Н).
Стадія 2: 2-трет-бутил-4-морфолін-4-іл-фенол он ще
А
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 4-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-феніл)- морфоліну з використанням умов, описаних для Проміжної сполуки А7, Стадія 2, у вигляді сіро- білого осаду. М5 (т/2): 235.9 |МАНІ".
Проміжна сполука А9 2-трет-бутил-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)у-фенол он
Х
М
«
М
До розчину 4-бромо-2-трет-бутил-фенолу (САБ: 10323-39-4, 200 мг) і 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-імідазолу (272 мг) в безводному ДМФ (10 мл) додали
К»СОз (362 мг) при 25"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш продули аргоном протягом 10 хв, і потім Расіх«аррі)» ДХМ комплекс (14.2 мг) додали. Пробірку знову продули аргоном протягом 10 хв і реакційну суміш перемішувал ипри 1207"С протягом 28 г. Суміш охолодили до 25"7С, відфільтрували і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 2-590 МеонН в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (124 мг) у вигляді коричневого осаду. М5 (т/2): 230.9 |МАНІ"..
Проміжна сполука А10 2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуфенол он
Ф) що
Стадія 1: З-трет-бутил-4-гідрокси-бензойної кислоти метиловий ефір он в)
МеОо
До розчину З-трет-бутил-4-гідрокси-бензойної кислоти (СА5: 66737-88-0, З г) в безводному
Меон (40 мл) додали по краплях конц. Н25Ох (0.4 мл) при 257С і реакційну суміш перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 г. Потім розчинник евапорували при зниженому тиску. Залишок розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і розчин промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг5О:4 і відфільтрували. Фільтрат евапорували при зниженому тиску і залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 0.5-1906 МеОН в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.8 г), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2): 209.4 МАНІ".
Стадія 2: З-трет-бутил-4-гідрокси-бензойної кислоти гідразид он (в) на-МН
До розчину З-трет-бутил-4-гідрокси-бензойної кислоти метилового ефіру (3.7 г) в безводному МеонН (40 мл) в закритій пробірці додали гідрат гідразин (4.36 мл) при 25"С і реакційну суміш нагрівали під тиском при 65"7С протягом 16 г. Суміш потім охолодили до 25"7С і розчинник евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 2-4960 МеОН в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.8 г, 7595), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2): 209.1 МАНІ».
Стадія 3: 2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уфенол он
Ф) що
Суспензію З-трет-бутил-4-гідрокси-бензойної кислоти гідразиду (1.5 г) в триетилортоацетаті (25 мл) нагрівали до кипіння при 1507С протягом 7 г. Реакційну суміш потім охолодили до 25"С і розчинник евапорували при зниженому тиску. Залишок розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і промили водою і сольовим розчином. Органічний шар висушили над Ма25О», відфільтрували, і евапорували при зниженому тиску. Неочищену речовину очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 2-390 МеОН в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.15 г), у вигляді сіро-білого осаду. М5: 233.1 МАНІ.
Проміжна сполука А14: 4-хлор-2-циклопропіл-52-метилсульфонілфенол он
СІ нь о
Стадія 1: 1-бромо-2-хлор-5-фтор-4-нітробензол
МО»
Е
СІ
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-1-хлор-4-фторбензолу (САБ: 201849-15-2; 10 г) в сірчаній кислоті (95-9795; 100 мл) поступово додали нітрат калію (5.82 г) при -5"С. Реакційну
Зо суміш перемішували при -57С протягом 1.5 годин і потім влили в 400 мл води із льодом.
Преципітат відфільтрували і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (11.54 г). М5 (т/2): 253 МІ".
Стадія 2: 1-бромо-2-хлор-5-метокси-4-нітробензол
МО» (в)
СІ
Вг
До розчину 1-бромо-2-хлор-5-фтор-4-нітробензолу (11.0 г) в метанолі (110 мл) повільно додали метоксид натрію (2.45 г) при 0"С їі реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1.5 годин. Суспензію влили в воду і екстрагували за допомогою ЕОдАс. Об'єднані органічні екстракти висушили над Мд5О»5», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого осаду (11.2 г). М5 (т/2): 265 |МІ".
Стадія 3: 1-хлор-4-метокси-2-метилсульфоніл-5-нітробензол
МО» в)
СІ о в)
До розчину І-проліну (61.3 мг) в ДМСО (2 мл) додали гідроксид натрію (24.0 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. ЙИодид міді (І) (114 мг), 1-бромо-2- хлор-5-метокси-4-нітробензол (0.20 г) і метансульфінат натрію (173 мг) додали. Реакційну суміш нагріли до 607С з одержанням каламутного блакитного розчину. Через 5 годин реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури. Суміш влили в 50 мл 1095 водного розчину МансСозі 50 мл ЕОАс і шари відфільтрували для видалення домішок. Фільтровані шари потім розділили.
Водний шар екстрагували двічі за допомогою 50 мл ЕОАс і органічні шари промили 50 мл сольового розчину, висушили над Мо95О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого осаду (122 мг). М5 (т/2): 265
ІМ".
Стадія 4: 5-хлор-2-метокси-4-метилсульфоніланілін мно (9) (Фі ом, о
До суміші етанолу (2.00 мл) і води (2.00 мл) додали оцтову кислоту (140 мкл) і цю суміш перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 10 хв. До розчину, одержаному таким чином, додали залізо (163 мг) і 1-хлор-4-метокси-2-метилсульфоніл-5-нітробензол (200 мг) і суміш перемішували протягом додаткових 20 хвилин. Після охолодження, 20 мл ацетону додали і залізо відфільтрували через шари дикаліту і промили 20 мл ацетону. Фільтрат сконцентрували під вакуумом і залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 50/50). Це дало сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді білих кристалів (177 мг). М5 (т/2): 235 |МІ".
Стадія 5: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилсульфонілбензол (Фе) ду он, о
До суспензії 5-хлор-2-метокси-4-метилсульфоніланіліну (1.50 г) в напівконцентрованої НСІ (18.595, 15.1 г) додали по краплях при 0-57С розчин нітриту натрію (461 мг) в воді (3.66 мл).
Початкову суспензію поступово очистили і повернули в розчин. Цю суміш перемішували протягом 1 години при 0"С і потім додали по краплях до перемішаної суспензії йодиду калію (3.17 г) в водн. НВг (4895, 21.0 мл) при кімнатній температурі. Перемішування продовжили протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш влили в 100 мл 2М водного розчину МагСОз і 50 мл ЕІОАс і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою 100 мл ЕОАс. Органічні шари промили Маг52Оз і сольовим розчином (50 мл), висушили над
Ма5оО», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/ 0 до 50/ 50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді світло-жовтого осаду (950 мг). М5 (т/г): 346 МГ.
Стадія 6: 4-хлор-2-йод-5-метилсульфонілфенол
І он (3 от (о;
До розчину 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилсульфонілбензолу (750 мг) в АсСОН (15.6 г) додали водний НВг (4895, 4.7 мл) і прозорий безбарвний розчин перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 днів в закритій пробірці. Реакційну суміш охолодили, влили в 100 мл води і 100 мл ЕЇАс і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою 100 мл ЕІЮАс. Органічні шари промили 100 мл сольового розчину, висушили над
Ма5оО», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 60/40) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (625 мг. М5 (т/з2): 330.87 |М-НІ.
Стадія 7: 4-хлор-2-циклопропіл-52-метилсульфонілфенол он
СІ
0-5 ль: (е;
До суспензії 4-хлор-2-йод-5-метилсульфонілфенолу (200 мг) в толуолі (3 мл) додали в атмосфері аргону циклопропіл трифторборат калію (178 мг), води (0.21 мл), карбонат цезію (490 мг), ацетат паладію (ІІ) (6.75 мг і бутилди-1-адамантилфосфін (21.6 мг) і суміш перемішували в закритій пробірці при 125"7С протягом 66 годин. Реакційну суміш охолодили і влили в насичений водний розчин МНАСІ ії етилацетат і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою додаткової кількості етилацетату. Органічні шари висушили над Мазох, відфільтрували, обробили силікагелем і евапорували. Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (72 мг). М5 (т/2): 245 МЕ.
Проміжна сполука А15: 2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенол он (в)
М ох
Коо)
Стадія 1: 4-бромо-2-трет-бутил-1-фенілметоксибензол ре
Вг
До розчину 4-бромо-2-трет-бутилфенолу (СА5: 10323-39-4; 500 мг) в ДМФ (5 мл) додали
Ман (114 мг) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв при кімнатній температурі. Потім бензилхлорид (290 мг) додали і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш влили в 30 мл 1095 водного розчину МНАСІ і ЗО мл ЕІАс і шари розділили.
Водний шар екстрагували двічі за допомогою 30 мл ЕАс. Органічні шари промили 30 мл сольового розчину, висушили над МБО», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 80/20) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (583 мг. М5 (т/72): 318 (МІ.
Стадія 2: 2-трет-бутил-4-метилсульфоніл-1-фенілметоксибензол с
У р в)
До розчину І -проліну (88.3 мг) в ДМСО (10 мл) додали гідроксид натрію (34.6 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Йодид міді (І) (165 мг), 4-бромо-2- трет-бутил-1-фенілметоксибензол (345 мг) і метансульфінат натрію (249 мг) додали. Реакційну суміш нагріли до 607"С з одержанням каламутного блакитого розчину і потім реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 60"С. По даним ТШХ і РХ-МС конверсії не відбулося. Знову додали метансульфінат натрію (249 мг) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 60"С. По даним ТШХ і РХ-МС конверсії знову не відбулося. Реакційну суміш перемістили в закриту пробірку і перемішували при 1357С протягом ночі. ТШХ і РХ-МС показали повну конверсію і РХ-МС показала присутність речовини з необхідною молекулярною масою.
Реакційну суміш влили в 50 мл 1095 водного розчину МНАСІ і 50 мл Е(Ас і шари розділили.
Водний шар екстрагували двічі за допомогою 50 мл ЕІЮАс. Органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над МО», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 60/40) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (278 мг). М5 (т/2): 317.12 (М-НІ.
Стадія 3: 2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенол он о,
АЗ оту
Зо До розчину 2-трет-бутил-4-метилсульфоніл-1-фенілметоксибензолу (250 мг) в Меон (3 мл) і етилацетаті (З мл) додали Ра на вугіллі (1095 Ра, 25 мг в атмосфері аргону. Реакційну суміш відкачали і заповнили воднем. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 1.7 бар в атмосфері Не». Реакційну суміш потім відфільтрували через фільтр (дикаліт) і фільтрат сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді безбарвного осаду (140 мг). М5 (т/2): 227.08 |М-НІ.
Проміжна сполука А16:
Б-трет-бутил-4-гідрокси-2-метилбензонітрил он с
До розчину 4-бромо-2-трет-бутил-о-метилфенолу (СА5: 51345-97-2, 0.45 г), одержаного з 4- бромо-3-метилфенолу відповідно до ММО2005058798 або УМ/О2008059026, в ДМФ (4 мл) в атмосфері аргону додали воду (40 мкл), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен (30.8 мг), ціанід цинку (120 мг), цинк (4.84 мг), ацетат цинку (13.6 мг) і трис(дибензиліденацетон)-дипаладій (0) (16.9 мг). Реакційну суміш закрили і нагрівали в микрохвильовій печі протягом 30 хвилин при 180"С. Реакційну суміш потім влили в насичений водний розчин МНАСІ, що містить невеликий об'єм води і етилацетат, і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари висушили над Мод5О5, відфільтрували, обробили силікагелем і евапорували. Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 75/25) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (160 мг), у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (іт/2): 188.11 ІМ-НІ.
Проміжна сполука А17: 4-трет-бутил-5-гідрокси-2-метилбензонітрил он
М
Цей матеріал одержали за аналогією з Проміжною сполукою А16 з 5-бромо-2-трет-бутил-4- метилфенолу (САБ 1237614-78-6), одержаного з 3-бромо-4-метилфенолу відповідно до
УМО2005058798 або ММО2008059026), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (ітп/2): 188.11 |ІМ-НІ.
Проміжна сполука А18: 2-трет-бутил-4-(3-(2--триметилсиланіл-етоксиметил)-ЗН-імідазол-4-іл|-фенол бу
М тх
ХМ м
Мана їх
Стадія 1: 1-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-етанон д і (е)
До розчину 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензолу (проміжна сполука А15, Стадія 1, 5.0 г)в ДМФ (40 мл) і води (4 мл) додали п-бутил вініловий ефір (8.1 мл), 1.3- бісідифенілфосфіно)пропан (1.61 г), К»СОз (2.60 г) і РІ(ОАС)2 (351 мг) при 25"С. Потім суміш продули аргоном і перемішували при 1507С протягом 5 г. Суміш охолодили до 25"С, розбавили за допомогою 2 н НС (25 мл) і перемішували при 25"7С протягом 2 г. Суміш екстрагували ЕІОАсС (2х100 мл) і об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином МанНсоз.
Органічний шар висушили над Маг5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску.
Зо Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (595 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.6 г) у вигляді коричневої рідини. М5 (т/2): 283.2 (МАНІ.
Стадія 2: 1-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-2-бромо-етанон с
Вг 9)
До розчину 1-(4-бензилокси-З-трет-бутил-феніл)-етанону (1.0 г) в безводному ТГФ (20 мл) і
Меон (10 мл) додали розчин Ви4МВгз (1.71 г) в ТГФ (10 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 5 г. Суміш охолодили до 25"7С і розчинник евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (595 етилацетат в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (800 мг) у вигляді безбарвної рідини, яку використовували без додаткової характеризації.
Стадія 3: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1Н-імідазол д й
Ше
М
Х мн
Розчин 1-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-2-бромо-етанону (800 мг) в формаміді (30 мл) перемішували при 160-1707С протягом 4 г. Реакційну суміш потім охолодили до 25"7С і розбавили за допомогою ЕЮАс (30 мл) і води (30 мл). Органічний шар розділили і водний шар екстрагували з додатковою кількістю Е(Ас (2х30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії через аміносилікагель (градієнт 5-1095 МеоОН в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (330 мг) у вигляді світло-жовтого осаду. Ме (пт/лг): 306.9
ІМ-АНІ..
Стадія 4: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н- імідазол ду
М Ше
ХМ м (Фе)
М- аж
Їх
До суспензії Ман (51 мг) в безводному ТГФ (20 мл) додали по краплях розчин 5-(4- бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1Н-імідазолу (330 мг) в безводному ТГФ (10 мл) при 2576.
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 30 хв і потім (2-хлорметокси-етил)-триметил- силан (0.287 мл) додали по краплях при 25"С. Реакційну суміш перемішували при 257С протягом З г, потім погасили водою і екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (4095 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (310 мг), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/7): 436.9 (М--НІ".
Стадія 5: 2-трет-бутил-4-І3-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-ЗН-імідазол-4-іл|-фенол я
М Ше
М м в)
М- ад їх
До розчину /5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-
Зо імідазолу (170 мг) в МеонН (20 мл), який продули аргоном протягом 10 хв, потім РЯа(ОН)» (100 мг) додали при 25"С. Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 4 г в атмосфері водню.
Суміш потім відфільтрували і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (170 мг), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2): 347.0 (МАНІ.
Проміжна сполука А19 4-хлор-2-циклопропіл-5-метилфенол он
СІ
Стадія 1: 5-хлор-2-метокси-4-метил-феніламін
МНно
ОМе
СІ
До розчину 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нітро-бензолу (САБ: 101080-03-9, 10.64 г) в Меон (250 мл) і води (125 мл) додали 2п пил (24.15 г) і МНАСІ (31.05 г) при 25 "С і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при 25 "С. Суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували, розбавили за допомогою ДХМ (300 мл) і промили водою (2х200 мл). Органічний шар висушили над Маг50О5, відфільтрували і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8.99 г), у вигляді світгло-коричневого осаду. "Н ММА (400 МН, СОСІіз): 2.25 (ЗН, 5), 3.80 (ЗН, 5), 6.60 (1Н, 5), 6.68 (1Н, 5).
Стадія 2: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензол
І
ОМе с
До суспензії 5-хлор-2-метокси-4-метил-феніламіну (8.98 г) в конц. НСІ (3795, 84 мл) додали розчин Мамо: (7.22 г) в воді (70 мл) приї 0"С. Після перемішування реакційну суміш протягом 30 хв при 0"С, розчин КІ (34.74 г) в воді (176 мл) було додано і реакційну суміш потім перемішували при 257С протягом 16 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом (250 мл) і органічний шар розділили, промили водою (100 мл), насиченим розчином тіосульфату натрію (100 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушили над Ма5О», відфільтрували і евапорували з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили за допомогою флеш- хроматографії через силікагель (гексани) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (11.9 г), у вигляді жовтого осаду. "Н ММА (400 МН2, СОСІ»з) б: 2.32 (ЗН, 5), 3.84 (ЗН, 5), 6.65 (1Н, 5), 7.68 (ІН, 5).
Стадія 3: 4-хлор-2-йод-5-метил-фенол
І он
СІ
До перемішаного розчину 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензолу (3.13 г) в безводному
ДХМ (20 мл) при 0 "С додали розчин 1М трибромістого бору в ДХМ (44.4 мл) і одержаний розчин перемішували протягом 2 г при 25 "С. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розбавили за допомогою ДХМ (20 мл). Органічний шар розділили і промили водою (25 мл) і сольовим розчином (25 мл). Органічний шар висушили над Ма250Оа,
Зо відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (градієнт 5-1095 етилацетату в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневого осаду (2.89 г). "Н ММА (400 МН?2, СОСІ») 6: 2.30 (ЗН, 5), 5.12 (1Н, 5), 6.86 (1Н, 5), 7.57 (1Н, 5).
Стадія 4: 4-хлор-2-циклопропіл-5-метил-фенол он
СІ
До розчину 4-хлор-2-йод-5-метил-фенолу (500 мг) в толуолі (8.5 мл) і воді (0.5 мл) додали циклопропілборонову кислоту (416 мг), КзРОх (1.31 г), РЖ(ОАС)» (33 мг) і трициклогексилфосфін (94 мг) і реакційну суміш нагрівали при 100"С протягом 16 г. Суміш відфільтрували через целіт і фільтрат промили сольовим розчином. Органічний шар висушили над Маг50О»4 і випарили під вакуумом. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 2-590 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (210 мг) у вигляді коричневої рідини. "Н ММА (400 МНа2, СОСІз): 0.59-0.62 (2Н, т), 0.92-0.96 (2Н, т), 1.69-1.76 (ІН, т), 5.29 (1Н, 5), 6.86 (1Н, 5), 7.57 (1Н, 5).
Проміжні сполуки А19А і А198
Наступні проміжні сполуки були синтезовані з 4-хлор-2-йод-5-метил-фенолу і відповідних структурних елементів за аналогією з Проміжною сполукою А19, Стадія 4:
Проміжна . .
Систематична назва Структурний елемент Аналітика сполука 4-хлор-2-(циклогексен-1- іл)у-5о--метилфенол
Ф циклогексен-1-боронової ВГ 04
А19А кислоти пінаколовий (1095 етилацетат в і он ефір гексанах) сі 4-хлор-2-(3,6-дигідро-2Н- піран-4-іл)у-5-метил-фенол о ІН ММА (400 МНа, СОС з): 3,в-дигідро-2Н-піран-4- 2.29 (ЗН, 5), 2.38-2.40 (2Н, с - т), 3.92 (2Н, 1, 9-4), 4.28-
А198 боронової кислоти он пінаколіновий ефір 4.29 (2Н, т), 5.33 (1Н, 5), 5.92 (1Н, 5) 6.77 (1Н, 5), 7.05 (1Н, 5). сі
Проміжна сполука А20О: 4-хлор-2-циклогексил-5-метил-фенол он сі
До розчину 4-хлор-2-циклогекс-1-еніл-5--метил-фенолу (проміжна сполука АТ9А, 202 мг) в метанолі (10 мл) додали Ра на вугіллі (1095 Ра, 25 мг) і реакційну суміш перемішували при 257 в атмосфері водню протягом 45 хв. Розчин профільтрували через целіт і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (190 мг) у вигляді безбарвної рідини. Ке- 0.3 (1095 етилацетат в гексані)
Наступну проміжну сполуку синтезували з відповідного пепередника за аналогією з
Проміжною сполукою А20:
Проміжна - .
Систематична назва Структурний елемент Аналітика сполука 4-хлор-5-метил-2-(оксан-4- іл)фенол (в) ІН ММА (400 МНа, СОС з): 4-хлор-2-(3,6-дигідро-2Н- |1.72-1.78 (4Н, т), 2.27 (ЗН, до піран-4-іл)-5-метил- 5), 3.01-3.05 (1Н, т), 3.51- он фенол 3.57 (2Н, т), 4.05-4.07 (2Н,
Проміжна сполука А19В | т), 5.33 (1Н, 5), 4.73 (ІН, 5) 6.60 (1Н, 5), 7.09 (1Н, 5). сі
Проміжна сполука А22 2-хлор-4-циклопропіл-5-гідрокси-бензонітрил он сі
ЦІ
М
Стадія 1: 5-аміно-2-бромо-4-хлор-фенол
Вг он
СІ
М Но
До розчину 4-бромо-2-хлор-5-метокси-феніламіну (СА5: 98446-54-9, 2.05 г) в безводному
ДХМ (40 мл) при 0 "С додали розчин ВВгз в ДХМ (1М, 86.7 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 г. Суміш погасили насиченим водним розчином Мансоз (40 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (2х60 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма250» і евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.9 г), у вигляді коричневого осаду. "Н ММЕ (400 МН:, ДМСО-Ов): 5.36 (2Н, 5), 6.41 (1Н, 5), 7.21 (1Н, 5), 9.94 (1Н, 5).
Стадія 2: Карбонової кислоти 2-бромо-5-(ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-хлор-фенілового ефіру трет-бутиловий ефір
Вг (в) "Вос бо.
Вос-Вос
До перемішаного розчину 5-аміно-2-бромо-4-хлор-фенолу (1.9 г) в безводному ТГФ (40 мл) при 25 "С додали ди-трет-бутил-дикарбонат ("Вос ангідрид", 10.96 мл), ЕВМ (7.12 мл) і ОМАР (10 мг) і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 12 г. Розчинник евапорували при зниженому тиску і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 2-595 етилацетат/ гексани) з одержанням необхідної сполуки (3.82 г) у вигляді білого осаду. М5 (пт/2): 522.1 МІ".
Стадія 3: Карбонової кислоти 5-(ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-хлор-2-циклопропіл- фенілового ефіру трет-бутиловий ефір
(в)
ЗВос сі
Вос7 Во
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою А19, Стадія 4, з карбонової кислоти 2-бромо-5-(ди-трет-бутоксикарбоніл)уаміно-4-хлор-фенілового ефіру трет-бутилового ефіру і циклопропілборонової кислоти у вигляді безбарвної в'язкої рідини. М5 (т/2): 484.0 МІ.
Стадія 4: 5-аміно-4-хлор-2-циклопропіл-фенол он сі
Мне
До розчину карбонової кислоти 5-(ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-хлор-2-циклопропіл- фенілового ефіру трет-бутилового ефіру (1.05 г) в ДХМ (20 мл) додали ТЕА (6.45 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Розчинник евапорували при зниженому тиску і залишок розбавили за допомогою ДХМ (50 мл). Розчин промили насиченим водним розчином
МансСоОз (30 мл) і водою (20 мл). Органічний шар висушили над безводним Маг»5бОх, відфільтрували і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (397 мг) у вигляді коричневого осаду. "Н ММК (400 МН:, ДМСО-Ов) б: 0.42-0.46 (2Н, т), 0.70-0.74 (2Н, т), 1.80- 1.87 (1Н, т), 4.94 (2Н, 5), 6.26 (1Н, 5), 6.51 (1Н, 5), 9.11 (1Н, 5).
Стадія 5: 4-хлор-2-циклопропіл-5-йод-фенол он
СІ
До суспензії 5-аміно-4-хлор-2-циклопропіл-фенолу (395 мг в воді (1 мл) при 0 "С повільно додали конц. Н25бО» (1.29 мл), з подальшим розчином Мамо» (148 мг") в воді (5.5 мл) при 0 "с.
Після перемішування реакційної суміші протягом додаткових 10 хв, розчин КІ (714 мг) в воді (1 мл) додали і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 г. Суміш охолодили до 25 "С і екстрагували за допомогою ДХМ (2х30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над Маг5Оа, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 2-595 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (241 мг), у вигляді жовтої рідини. М5 (пт/27): 292.8 ІМ-НІ.
Стадія 6: 2-хлор-4-циклопропіл-5-гідрокси-бензонітрил он
СІ
ЦІ
М
До розчину 4-хлор-2-циклопропіл-5-йод-фенолу (238 мг) в безводному ДМФ (5 мл) додали
СисМ (145 мг) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 24 г. Розчинник евапорували під
Зо вакуумом і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 5-1090 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (120 мг), у вигляді жовтого осаду. "Н ММА (400 МН, СОсСіз): 0.68-0.72 (2Н, т), 1.06-1.10 (2Н, т), 1.86-1.89 (1Н, т), 5.64 (1Н, 5), 7.09 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 5).
Проміжна сполука А23
М-(2-хлор-4-циклопропіл-5-гідрокси-феніл)-метансульфонамід он
СІ
(о) м ,АМН
ІК
(о)
До розчину 5-аміно-4-хлор-2-циклопропіл-фенолу (78 мг), одержаному в проміжній сполуці
А22, Стадія 4, в ДХМ (5 мл) додали піридин (0.04 мл) і метансульфонілхлорид (0.03 мл) при 0 "С, і реакційну суміш потім перемішували при 25 "С протягом 12 г. Суміш погасили 6 н водним розчином Маон (5 мл) і водою (10 мл). Органічний шар розділили і водну фазу екстрагували додатковою кількістю ДХМ (20 мл). Водний шар охолодили до 0 "С, підкислили за допомогою конц. НСІ і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні екстракти етилацетату промили сольовим розчином, висушили над Маг5О»5, і сконцентрували при зниженому тиску.
Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 5-2095 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (58 мг), у вигляді коричневого осаду.
ІН ММеЕ (400 МН, ДМСО-Ов): 0.62-0.65 (2Н, т), 0.84-0.89 (2Н, т), 1.97-2.05 (1Н, т), 2.95 (ЗН, 5), 6.80 (1Н, 5), 6.91 (1Н, 5), 9.19 (1Н, 5), 9.80 (1Н, 5).
Проміжна сполука Аг4: 4-трет-бутил-3-гідрокси-бензонітрил он
ЦІ
М
Стадія 1: 4-трет-бутил-З-метокси-бензамід с" о7 мн,
Розчин 4-трет-бутил-З-метокси-бензойної кислоти (САБ: 79822-46-1: 2 г) в ОСІ» (5 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 г. Надлишок ОСІ евапорували під вакуумом і залишок розчинили в ТГФ (5 мл) і конц. водний розчин МНз (2 мл) додали по краплях при 0 "С.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї потім екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над Ма»5Ох і евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.95 г), у вигляді білого осаду. "Н ММА (400 МН, СОСІз»): 1.36 (9Н, 5), 3.88 (ЗН, 5), 6.0 (2Н, р), 7.20 (1Н, ад, 9У- 4 Н7, 12 Н?2), 7.30 (1Н, а, 9-12 Н2), 7.42 (ІН, й, У - 4Н2).
Стадія 2: 4-трет-бутил-3-метокси-бензонітрил ) у»
СМ
Зо Розчин 4-трет-бутил-З-метокси-бензаміду (500 мг, 2.41 ммоль) в РОСіз (5 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 6 г. Надлишок РОСІіз евапорували під вакуумом і залишок розчинили в етилацетаті (30 мл) і промили насиченим водним розчином МансСоОз (25 мл).
Органічний шар висушили над Маг5О», відфільтрували, і потім евапорували при зниженому тиску. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (590 етилацетат в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (360 мг), у вигляді безбарвної рідини. М5 (М/2): 189.0 МІ".
Стадія 3: 4-трет-бутил-3-гідрокси-бензонітрил он
І
М
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою А22, Стадія 1, з 4-трет-бутил-З3-метокси-бензонітрилу шляхом обробки ВВгз, у вигляді жовтого масла. "Н
ММА (400 МНа, СОС»): 1.39 (9Н, 5), 5.41 (1Н, 5), 6.93 (1Н, й, У - 4Н2), 7.17 (1Н, аа, 9- 4Н2, 12
Нг), 7.33 (1Н, й, У - 8 Н2).
Наступну Проміжну сполуку синтезували з відповідного попередника за аналогією з
Проміжною сполукою Аг24, Стадія 3:
Проміжна . .
Систематична назва Структурний елемент Аналітика сполука 4-трет-бутил-3-гідрокси- бензамід "н ММ (400 МНа, 4-трет-бутил-3- СОбСіз): 1.55 (9Н, 5), дов он метоксибензамід 5.73 (1Н, 5), 7.16 (ІН,
Проміжна сполука А24, (да, - 4нНІ, 12 Н?), 7.30
Стадія 1 (ІН, а, у - 12 Н2), 7.34 (1Н, а, у - 4Н2). о7 мн,
Проміжна сполука АЗО: б-циклопропіл-2-метилбензої|дч|гіазол-5-ол - ак
Стадія 1: 6-йодо-5-метокси-2-метилбензо|4а|гіазол
І
/ 8 (є) рез
Розчин 5-метокси-2-метилбензої9|гіазол-б-аміну (СА5: 89976-71-6; 1.0 г) в воді (2.6 мл) і конц. соляній кислоті (2.54 мл) охолодили до 0"С. Потім розчин нитриту натрію (373 мг) в воді (26 мл) додали по краплях протягом З хвилин. Коричневий розчин перемішували при 0"С протягом 5 хвилин і потім додали по краплях до енергійно перемішаної суспензії йодиду калію (2.56 г) в розчині НВг (4895 в воді, 12.2 мл) протягом 5 хвилин при кімнатній температурі.
Перемішування при кімнатній температурі продовжили протягом 20 хвилин. Реакційну суміш влили в 2М водний розчин МагСОз (60 мл) і етилацетат (50 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетат (30 мл, кожний). Органічні шари промили один раз водним розчином Маг52Оз (50 мл) і один раз сольовим розчином (20 мл), висушили над Ма95О54, відфільтрували, обробили силікагелем і евапорували. Сполуку очистили двічі за допомогою хроматографії на силікагелі на 50 г колонки з використанням системи РХСТ з елюцією при градієнті н-гептан/етилацетату (100/0 до 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку,
Зо у вигляді злегка забрудненого світло-коричневого осаду (0.66 г). М5 (пт/2): 306.4 (Ма-НІ".
Стадія 2: 6-йодо-2-метилбензоїч|гіазол-5-ол
І пе
А
М
До розчину 6б-йод-5-метокси-2-метилбензо|Ч|гіазолу (0.625 г) в дихлорметані (4 мл) в закритій пробірці в атмосфері аргону при кімнатній температурі додали по краплях трибромборан (1М в ДХМ; 2.25 мл) і світло-коричневу суспензію перемішували при кипінні із зворотним холодильником (масляна баня при 60"С) протягом 1.5 годин. Після не було виявлено будь-якої кількості продукту. Додаткову кількість ДХМ (4.00 мл) і трибромборану (1М в дихлорметані; 2.25 мл) додали через З години і перемішування продовжили при 60"С протягом вихідних. Реакційну суміш влили в воду і ДХМ (що містить невелику кількість метанолу) і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ДХМ. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма5О»5, відфільтрували і евапорували. Залишок розчинили в етилацетаті і дихлорметані і частково евапорували до утворення суспензії. Цю суспензию відфільтрували, промили невеликою кількістю етилацетату і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого осаду (455 мг. М5 (т/2): 292.3 |М-ААНІ".
Стадія 3: б-циклопропіл-2-метил-1,3-бензотіазол-5-ол
А
М
До суспензії 6-йод-2-метилбензої|д4|гіазол-5-олу (0.15 г) в толуолі (З мл) додали в атмосфері аргону циклопропілтрифторборат калію (152 мг), воду (0.21 мл), карбонат цезію (420 мг), ацетат паладію (ІІ) (5.78 мг) і бутилди-1-адамантилфосфін (18.5 мг) і суміш перемішували в закритій пробірці при 125"С протягом 66 годин. Реакційну суміш влили в насичений водний розчин МНС і етилацетат, і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату.
Органічні шари об'єднали і, висушили над Ма5О»5, відфільтрували, обробили силікагелем і евапорували. Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі на 10 г колонці з використанням системи РХСТ з елюцією при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 0/100) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (т/л): 206.06 (МАНІ.
За даними РХ-МС, одержана речовина містила деяку кількість 2-метилбензої9|гіазол-5-олу у вигляді домішки.
Проміжна сполука АЗ1
Зо 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол он сі
Стадія 1: 1-(5-хлор-2-метокси-4-метил-феніл)-циклобутанол но о.
СІ
До розчину 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензолу (1 г), Проміжна сполука А19, Стадія 2, в безводному ТГФф (20 мл) додали по краплях ізопропіл магнію хлорид (2М в ТГФ, 2.12 мл) при -40 "С в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 1 г. Потім розчин циклобутанону (298 мг) в безводному ТГФ (3 мл) додали по краплях в реакційну суміш при -40 "С ії перемішування продовжили при 25 "С протягом 11 г. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма250О5, відфільтрували, і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 5-15956 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (431 мг), у вигляді безбарвної рідини. "Н ММА (400
МН2, СОСІв): 1.55-1.66 (1Н, т), 1.96-2.06 (1Н, т), 2.31-2.41 (5Н, т), 2.43-2.48 (2Н, т) 3.48 (ІН, 5), 3.85 (ЗН, 5), 6.75 (1Н, 5), 7.23 (1Н, 5).
Стадія 2: 1-хлор-5-циклобутил-4-метокси-2-метил-бензол о, сі
До суміші 1-(5-хлор-2-метокси-4-метил-феніл)-циклобутанолу (428 мг) і триетилсилану (0.362 мл) в безводному ДХМ (20 мл) при -78 "С в атмосфері аргону додали по краплях ефірат трифтористого бору (0.237 мл) і реакційної суміші дали нагрітися -40 "С протягом З годин.
Перемішування продовжили при -40 "С протягом додаткових 2 г. Реакційну суміш потім влили в 1095 водний розчин КНСОз (30 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (3х30 мл). Об'єднані органічні шари висушили (Маг50О4), відфільтрували, і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт 0-5906 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (370 мг), у вигляді безбарвної рідини. "Н ММА (400
МН, СОС»): 1.78-1.81 (1Н, т), 1.91-2.06 (ЗН, т), 2.24-2.32 (5Н, т), 3.62-3.75 (1Н, т), 3.38 (ЗН, 5), 6.63 (1Н, 5), 7.12 (1Н, 5).
Стадія 3: 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол он сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою А19, Стадія 3, з 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенолу шляхом обробки ВВгзв ДХМ у вигляді коричневого осаду (327 мг). "Н ММА (400 МН, СОСІЗ): 1.82-1.89 (1Н, т), 1.98-2.16 (ЗН, т), 2.27 (ЗН, 5), 02.31-2.42 (2Н, т) 3.53-3.59 (ІН, т), 4.50 (1Н, 5), 6.61 (1Н, 5), 7.09 (1Н, 5).
Проміжна сполука АЗ4 да дтрат-бутил)-2-хлор-5-гідвроксибензонтрил он
СІ
ЦІ
М
Стадія 1: 5-бромо-о-(трет-бутил)-4-хлорфенол он
СІ
Ве
До розчину 3-бромо-4-хлорфенолу (2.0 г, САБ: 13659-24-0) в оцтовій кислоті (6.0 мл) додали трет-бутанол (1.07 г, 1.36 мл) з подальшою сірчаною кислотою (946 мг, 517 мкл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 70"С протягом 80 годин. Додаткову кількість трет-бутанолу (715 мг, 905 мкл) і сірчаної кислоти (756 мг, 413 мкл) додали і суміш нагрівали до 907"С протягом додаткових 24 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і потім влили в воду з льодом. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг»50О5, відфільтрували і евапорували. Залишений трет-бутанол видалили евапорацією з толуолу (200 мл) насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (0956 до 2090 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло- коричневої рідини (506 мг, 1995). М5 (Е5І): т/2 - 263.1 ІМ-НІ.
Стадія 2: 4-«трет-бутилпі-2-хплор-5-гідроксибензонітрил он
СІ
ЦІ
М
Б-бромо-2-(трет-бутил)-4-хлорфенол (501 мг), 1,1-бісбідифенілфосфіно)-фероцен (31.6 мг"), цинк ов гранулах (4.97 мг), ціанід цинку (123 мг), ацетат цинку (14 мг), трис (дибензиліденацетон)дипаладій (0) (17.4 мг) розчинили в диметилформаміді (5.0 мл) і воді (50 мкл) при кімнатній температурі. Суміш потім помістили під мікрохвильове випромінювання протягом 30 хвилин при 180"С. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і потім влили в воду з льодом. Водний шар підкислили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг2505, відфільтрували і евапорували. Залишений ДМФ видалили евапорацією з толуолу (150 мл) насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 2090 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (71 мг, 1895). М5 (ЕБІ): т/2 - 208.1 М-НІ.
Проміжна сполука АЗ5
Б-трет-бутил-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрил ра с
СІ
Стадія 1: 4-бромо-2-трат-бутип-в-хпор-фенол он
Вс сі
В пробірку, що закривається, і містить 4-бромо-3З-хлорфенол (23 г, 111 ммоль) додали оцтову кислоту (115 мл), ІВиОН (48 мл, 499 ммоль), і сірчану кислоту (30 мл, 333 ммоль).
Пробірку закрили і нагрівали до 90 "С при інтенсивному перемішуванні. Через 18 г додали
Зо додаткову порцію ІВиОН (48 мл, 499 ммоль), і сірчаної кислоти (30 мл, 333 ммоль), і нагрівання продовжили при 90 "С. Через 5 г, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, потім розділили між етилацетатом і водою. Шари розділили, і водну фазу знову промили етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили двічі за допомогою води, один раз сольовим розчином, висушили над Мд5О5», відфільтрували і сконцентрували. Одержану неочищену суміш очистили на 5105, з елюцією спочатку 10095 гексанами, потім піднімаючи до 2595 етилацетату в гексанах з одержанням 9.76 г сполуки, зазначеної в заголовку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (6095 чистота, за даними ЯМР).
Стадія 2: 5-трет-бутил-д-хлор-4-тідрокси-бензонітрил
М
СІ
До 4-бромо-2-трет-бутил-5-хлор-фенолу (9.76 г, 6095 чистота, 22.2 ммоль) додали ДМФ (80 мл), потім СиСМ (4 г, 44.7 ммоль). Одержану суміш нагріли до 170 "С протягом 8 г. Після завершення реакції реакційну суміш охолодили, потім розділили між етилацетатом і водою.
Одержану суспензію відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Шари розділили, і водну фазу знову промили етилацетатом. Об'єднані органічні фази промили водою, сольовим розчином, висушили над Мо95О04, відфільтрували і сконцентрували. Одержану неочищену суміш очистили на 5102, з елюцією 0-60956 етилацетатом в гексанах з одержанням 2.59 г сполуки, зазначеної в заголовку, (5695 вихід).
Проміжна сполука АЗб
Б-трет-бутил-2-фтор-4-гідрокси-бензонітрил м
Е
Стадія 1: г-трет-бутил-4-хпор-5-фтор-фенол он сі
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою АЗ5, Стадія 1, з 4-хлор-3-фторфенолу (5 г) і одержали (4.4 г, 6490).
Стадія 2: 5-трет-бутил-2-фтор-4-гідрокси-бензонітрил и
Іс й
До 2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор-фенолу (108 мг, 0.53 ммоль) додали діоксан/воду (1:1, 2 мл), ацетат калію (10 мг, 0.11 ммоль), і КІРе(СМ)в|"ЗНгО (113 мг, 0.27 ммоль). Газоподібний азот барботували через суміш протягом 20 хвилин. 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'- триїзопропілбіфеніл (11 мг, 0.027 ммоль) і М2-ди-трет-бутилфосфіно-2,4,б-триіїзопропіл-1,1- біфеніл)-2-(2-аміно-1,1-біфеніл)|паладію (ІЇ) метансульфонат (21 мг, 0.027 ммоль) додали і суміш нагріли до 100 "С протягом З г. Після завершення реакції, суміш охолодили, потім розділили між етилацетатом і сольовим розчином. Одержану суспензію відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Шари розділили, органічні фази промили двічі сольовим розчином, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і сконцентрували. Одержану неочищену суміш очистили на 5102 з елюцією 0-10095 етилацетатом в гексанах) з одержанням 61.3 мг сполуки, зазначеної в заголовку, (6095 вихід).
Проміжні сполуки В
Проміжна сполука В1: 4-хлор-5-метил-2-фенілфенол он во
Коо)
Стадія 1: 5-хлор-2-метокси-4-метиланілін чне (Фе)
СІ
До розчину 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нітробензолу (0.15 г, одержаного як описано в
ММО2011/141716) в ТГФ (0.22 мл) додали Ре(асас)з (52.6 мг, САБ: 14024-18-1) ї 1,1,3,3- тетраметилдисилоксан (300 мг, СА5: 3277-26-7) і реакційну суміш перемішували при кипінні із зворотним холодильником в закритій пробірці протягом 15 годин. Реакційній суміші дали охолонути до КТ, обробили ЕОАс (5 мл) і екстрагували водним розчином 2595 НСІ (2 мл).
Водний шар екстрагували ще раз за допомогою ЕОАс (5 мл). Водний шар потім довели до приблизно рН 8-9 з використанням твердого МаНсСоО:з і потім екстрагували три рази ЕІЮАСс.
Об'єднані органічні шари висушили над Мд5О5, відфільтрували і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневого осаду (0.1 г; 78905). М5 (ЕБ5І): т/2 - 172.4
ІМ-АНІ".
Стадія 2: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензол
І
(в)
СІ
До конц. водної НСІ (127 мкл) при 0"С додали Мамо» (57.5 мг, СА5: 7632-00-0). До цієї суміші додали по краплях протягом 7 хвилин розчин 5-хлор-2-метокси-4-метиланіліну (0.13 г) в
АСОН (1.5 мл) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Цю суміш додали по краплях за допомогою шприца до перемішаного розчину КІ (377 мг, САЗ5: 7681-11-00) в 4895 водному НВкг (2 мл) при кімнатній температурі. Коричневу реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2 годин. Реакційну суміш влили в 2М водний розчин Маг2бОз ; ЕМОАс і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ЕІЮАс. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма5Ох4, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі на 10 г колонці з використанням системи РХСТ (ІЗСО) при градієнті н-гептану в ЕІАс (100/0 до 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого осаду (0.134 г; 6390). М5 (ЕЇ): т/2 - 282 |МІ.
Стадія 3: 4-хлор-2-йод-5-метилфенол
І он сі
До розчину 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензолу (1.13 г) в ДЖХМ (20 мл) додали по краплях при 0"С трибромборан 1М в ДХМ (4.2 мл, СА5: 10294-33-4) протягом 15 хвилин.
Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш влили в Н2гО (60 мл) і ДХМ (60 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували другий раз за допомогою ДХМ (60 мл). Органічні шари промили сольовим розчином (60 мл), висушили над
Маз5о», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (1.023 г, 9590). М5 (Е5І): т/72 - 266.907 |М-НГІ.
Зо Стадія 4: 4-хлор-5-метил-2-фенілфенол он во
До розчину 4-хлор-2-йод-5--метилфенолу (100 мг) в ОМЕ (2 мл) додали фенілборонову кислоту (45.4 мг, САБ5Б: 98-80-6) і 2М водний МагСОз (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин в атмосфері аргону. Ацетат РАаакІї) (4.18 мг, САБ: 3375-31-3) і трифенілфосфін (9.77 мг, САБ: 603-35-0) додали. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 90"С. Реакційну суміш влили в 1095 водний розчин Мансоз (30 мл) і ЕТОАсС (30 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ЕІЮАс (30 мл). Органічні шари промили сольовим розчином (30 мл), висушили над Мд5О5, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі на 20 г колонці з використанням системи РХСТ (Ріазптазвіег) з елюцією при градієнті н-гептану в ЕЮАс (100/0 до 70/40) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого масла (0.077 г, 9596). М5 (ЕІ): т/2 - 218 МІ".
Наступні проміжні сполуки одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія 4, з 4-
хлор-2-йод-5-метилфенолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 3) і відповідної арилборонової кислоти або арилбороланового структурного елемента, як показано в наступній Таблиці: сполука елемент/проміжна сполука 4-хлор-2-(2-хлорфеніл)-5- метилфенол
Ці 2-хлорфенілборонова в2г сі кислота М5 (ЕЇ!): 252.0 (МІ 7 он САБ5: 3900-89-8
Ге) 4-хлор-2-(з-хлорфеніл)-5- метилфенол
СІ
З-хлорфенілборонова , в СА кислота БІ 008 МН фі он САБ5: 63503-60-6 І
СІ
4-хлор-2-(4-хлорфеніл)-5- метилфенол
СІ
4-хлорфенілборонова , ва фі кислота БІ 008 МН он САБ: 1679-18-1 І «З 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)бензонітрил ех
З-ціанофенілборонова , вь Фі кислота 2 іх 5 А МН он САБ5: 150255-96-2 І «А 4-хлор-5-метил-2-(3- метилсульфонілфеніл) фенол о
З-(метилсульфоніл) , 97 (фі феніл-боронова кислота 95020 МН
САБ5: 373384-18-0 І он во сполука елемент/проміжна сполука 4-хлор-5-метил-2-(2- метилсульфонілфеніл) фенол 2-(метилсульфоніл)
В7 ов Фі феніл-боронова кислота М5 (ЕІ): 296.0 (МІ 7 он САБ5: 330804-03-0 во
ІЇЗ-(б-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)феніл|-піперидин- 1-ілметанон о З-(піперидин-1- ва М карбоніл/уфенілборонова М5 (ЕБІ):
Фф кислота 330127 (МАНІ он САБ5: 850568-34-2 во 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М- циклогексилбензамід
Фе | 3-(циклогексилкарбамоїл)- М (ЕБІ):
М Фі фенілборонова кислота 344143 Ман
САБ5: 850567-25-8 І он «А
ІЇЗ-(б-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)феніл|-морфолін- 4-їілметанон о З-(морфолін-4- ві ак карбоніл/уфенілборонова М5 (ЕБІ): о Щі кислота 332.104 (МАНІ он САБ: 723281-55-8 що 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)бензамід о нм З-карбамоїлфенілборонова ,
В11 Фф кислота 260 ВЕ МН он САБ: 351422-73-6 І во сполука елемент/проміжна сполука 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М,М- диметилбензамід о
З-(диметилкарбамоїл)- , в12 І; Фі фенілборонова кислота ово 095 МІНІ
САБ: 373384-14-6 І он во 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М-фенілбензамід (9)
С З-(фенілкарбамоїл)- ,
ВІЗ Н Фі фенілборонова кислота зав ою МНЕ он САБ: 397843-71-9 І во
З-хлор-5-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)бензамід
Ї сі З-карбамоїл-5- ві Нам Щі хлорфенілборонова М5 (ЕІ): кислота 294.01 ІМ-НГ фі он САБ5: 957120-53-5 с 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М-циклопропіл-4- фторбензамід о 5-(циклопропілкарбамоїл)- вВ15 нм 2-фторфенілборонова М5 (ЕБІ):
А Фі й кислота 320.08 (МАНІ. он САБ5: 874289-54-0 «А 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М-(2- метоксіетил)бензамід й
Ї (4 4, й тетраметил 13 2
В17 Ні Фі | "діоксаборолан-2- | зго МаНь
Й іл)бензамід ( І ра С он САБ5: 1073353-64-6
СІ сполука елемент/проміжна сполука 4-хлор-2-(2-хлорпіридин-З-іл)-
БбБ-метилфенол 55 . 2-хлорпіридин-3- ,
В18 ак ілборонова кислота БО МНЕ он САБ: 381248-04-0 І с 4-хлор-2-(б-хлорпіридин-2-іл)-
БбБ-метилфенол сі ху . -
Ї б-хлорпіридин-2-боронової , в19 ся кислоти пінаколовий ефір ог 990 МІНІ он САВ: 652148-92-0 ' и сі 5-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)піридин-3- карбоксамід (в) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- вго Нам с діоксаборолан-2- М5 (ЕБІ): ру іл)унікотинамід 263.06 (МАНІ. он САБ: 1169402-51-0 с 4-хлор-2-(6б-метоксипіридин-2- іл)у-7-метилфенол рам ху .
Ї б-метоксипіридин-2- о ваг я ілборонова кислота оБООЄ МНЕ он САВ: 372963-51-4 9 Мк с 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил- феніл)-М-(2- ідроксіетил)бензамід М-(2-гідроксіетил)-3- но (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- , 36 ва Ф діоксаборолан-2- вОбч Мене іл)бензамід І
Ф он САБ: 943911-66-8 с сполука елемент/проміжна сполука 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил- феніл)-4-фтор-М,М-диметил- бензамід (о; Б5-(диметилкарбамоїл)-2-
ВЗ м фторфенілборонова М5 (ЕБІ):
Ф й кислота 308.1 (МАНІ. он САБ5: 874289-46-0 ве
ІЗ-(б-хлор-2-гідрокси-4-метил- феніл)-4-фтор-феніл|- морфоліно-метанон о 2-фтор-5-(морфолін-4-
М карбоніл/уфенілборонова М5 (ЕБІ): во г Фф й кислота 350.1 Ма НІ он САБ: 1072951-41-7 «КА
Метил 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метил-феніл)бензоат о зо З-(метоксикарбоніл)- ,
В42 Ф фенілборонова кислота отв ОМ он САБ5: 99769-19-4 І ве
Метил 3-І((3-(5-хлор-2-гідрокси- 4-метил-феніл)бензоїлі|аміно пропаноат о о 3-(З-метокси-3- вай о ЖК чн оксопропілкарбамоїл)- М5 (ЕБІ): й Ф фенілборонова кислота 348.2 МАНІ. он САБ5: 957034-72-9 ве
Етил 2-((3-(5-хлор-2-гідрокси- 4-метил- феніл)бензоїліаміно|ацетат о 2 3-(2-етокси-2- и М оксоетилкарбамоїл) М5 (ЕБІ):
ВА6 ца: Ф фенілборонова кислота 348.1 Ман он САБ5: 1072945-97-1 «КА сполука елемент/проміжна сполука
Метил 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метил-феніл)-4-метил-бензоат щ Ї Б-(метоксикарбоніл)-2- в49 о Ф метилфенілборонова М5 (ЕБІ): кислота 289.2 МАНІ
Ф он САБ5: 876189-18-3 сі 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил- феніл)-4- (трифторметокси)бензамід т 5-карбамоїл-2-
ВБо Е Мне (трифторметокси)феніл- М5 (ЕБІ):
Ж боронова кислота 346.1 (МАНІ
Е он еМоїесшез 2ВВ-4033 «Х 4-хлор-2-(2-метокси-3- піридил)-5-метил-фенол
М - 2г-метоксипіридин-3- , вВ5З хо ілборонова кислота вн Мене он САБ5: 163105-90-6 І сі
Проміжна сполука В16: б-гідрокси-біфеніл-3-карбонітрил ре 2
Стадія 1: 4-гідрокси-3-йод-бензонітрил
І
У
М-
До розчину 4-гідрокси-бензонітрилу (5 г, СА5: 767-00-0) в МНАОН (225 мл) додали розчин КІ (34.14 г, САБ5Б: 7681-11-0) і І2 (10.65 г, САБ: 7553-56-2) в Н2О (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували і фільтрат евапорували. Залишок розчинили в ДХМ (250 мл) і промили за допомогою НгО (2х150 мл), насиченим водним розчином МазгОз (100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Органічний шар висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8.44 г, 82965), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІЇО-М5: (ЕБІ): т/2 - 244.0 ІМ-НІ.
Стадія 2: б-гідрокси-біфеніл-З-карбонітрил ре с
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія 4, з 4-гідрокси-3-йод-бензонітрилу і фенілборонової кислоти (СА: 98-80-6) у вигляді безбарвного осаду (0.580 г, 7395). "Н ММА (400 МН2, СОСІз): 5.72 (1Н, в), 7.03-7.07 (1Н, й, у - 4), 7.40-7.42 (2Н, а, 9 - 8), 7.44-7.56 (5Н, т).
Проміжна сполука В26: 4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-іл-фенол т хо он сі
Стадія 1: 5-хлор-2-метокси-4-метил-бензальдегід ох на сі
До розчину 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензолу (1.0 г, проміжна сполука ВІ, Стадія 2) в безводному ТГФ (25 мл) додали п-Вигі (1.7 мл, 2.5М розчин в гексані) по краплях при -78 "С в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин. Потім, ДМФ (0.329 мл), розчинений в безводному ТГФф (2 мл), додали по краплях в реакційну суміш при -78 "С, і розчин перемішували при -78"С протягом 2 годин. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг50О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого осаду (0.685 г, 7696). КГ- 0.6 (1095 Е(Ас/гексан).
Стадія 2: 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-феніл)-оксазол т хо (9) о. сі
До перемішаного розчину 5-хлор-2-метокси-4-метил-бензальдегіду (500 мг) в Меон (20 мл) додали тозилметилізоціанід (582 мг, СА5: 36635-61-7), з подальшим КоСОз (561 мг), і одержану суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин. Потім Меон евапорували і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (5-1095 ЕАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (294 мг, 49905). М5 (ЕБІ): т/2 - 224.0 (М.-НІ".
Стадія 3: 4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-іл-фенол т хо он сі
Зо Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія 3, з 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-феніл)-оксазолу (292 мг) у вигляді коричневого осаду (0.266 г,
9796). М5 (ЕБІ): т/2 - 210.2 (МАНІ.
Проміжна сполука В30: 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-фенол
М- -М р он
СІ
Стадія 1: 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-феніл)-1-метил-1 Н-піразол
М- -їй и о, сі
До суміші 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензолу (500 мг, проміжна сполука ВІ, Стадія 2), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолу (442 мг, САБ5: 847818-74-0) і КгСО:з (733 міг) в діоксані (12 мл) і воді (4 мл) додали Расіх(РРз)2-СНесСі» (25 мг) і реакційну суміш нагрівали до 1107С протягом 16 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл), відфільтрували через целіт і фільтрат евапорували. Одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (0-2095 ЕІЮАс/гексан) з одержанням 5-(5-хлор-2- метокси-4-метил-феніл)-1-метил-1Н-піразолу (365 мг, 8795) у вигляді коричневого в'язкого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 236.7 МАНІ".
Стадія 2: 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-фенол
М- -М КЕ он сі
До розчину 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-феніл)-1-метил-1Н-піразолу (355 мгв ДХМ (20 мл) при 0"С додали ВВгз (1М розчин в ДХМ, З мл) і реакційну суміш перемішували при 2570 протягом З г. Потім всі летючі компоненти видалили під вакуумом і залишений залишок розчинили в ДХМ (50 мл) і промили 1095 водним розчином МанНсСоОз і сольовим розчином.
Органічний шар висушили над Ма»5О»: і сконцентрували. Одержаний неочищений матеріал очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (0-3095 ЕАс/гексан) з одержанням 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-фенолу (138 мг, 4195) у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 223 |МАНІ..
Проміжна сполука В31: 4-хлор-6-гідрокси-біфеніл-3-карбонітрил ду с сі
Спосіб А:
Стадія 1: 5-бромо-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрил
Вг ду 4 зо сі
До розчину 2-хлор-4-гідрокси-бензонітрилу (4.0 г, САБ: 3336-16-1) в безводному ацетонітрилі (80 мл) додали ТОН (2.53 мл) по краплях при -30"С і реакційну суміш перемішували при -30"С протягом 10 хв. Потім МВ5 (6.49 г) додали і суміш перемішували при - 30"С протягом 5 хв. Реакційної суміші дали нагрітися до 25"7С і перемішували при 257С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином бісульфіту натрію і екстрагували
ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5Охі відфільтрували. Фільтрат евапорували при зниженому тиску і одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (2-695 ЕІОАс/гексан) з одержанням 5-бромо- 2-хлор-4-гідрокси-бензонітрилу (1.2 г, 2095) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): т/2 - 231.6
ІМ-АНІ".
Стадія 2: 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрил
Вг ду м сі
До суспензії Ман (62 мг, 6095 в мінеральному маслі) в безводному ТГФ (10 мл) при 0"С додали розчин 5-бромо-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрилу (300 мг) в безводному ТГФ (5 мл) і реакційну суміш перемішували при 257"С протягом 30 хв. Потім МОМ-СІ (0.147 мл) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при 257"С протягом З г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О» і евапорували при зниженому тиску. Одержаний неочищений матеріал очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (0-395 ЕОАс/гексан) з одержанням 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (315 мг, 8895) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММК (5, СОСІз): 3.51 (5, ЗН), 5.30 (5, 2Н), 7.28 (5, 1Н), 7.81 (в, 1Н).
Стадія 3: 4-хлор-б6-гідрокси-біфеніл-З3-карбонітрил ду ме сі
До суміші 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (100 мг) і фенілборонової кислоти (132.3 мг, СА5: 98-80-6) в безводному ДМФ (50 мл) в закритій пробірці додали КгСОз (149.7 мг) при 25"С і реакційну суміш продули аргоном протягом 10 хв. Потім Ра(аррОСіІ»-СНесСі2 комплекс (8.85 мг) додали і суміш знову продули аргоном протягом 10 хв і потім нагрівали до 12070 протягом 16 г. Реакційну суміш охолодили до 25"С і відфільтрували. Фільтрат евапорували при зниженому тиску і одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (5-795 ЕІОАс/гексан) з одержанням 4-хлор-6б-гідрокси-біфеніл-3-карбонітрилу (43 мг, 44905) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММЕ (б, СОС»): 5.91 (в, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 7.39 (ад, 2Н), 7.44-
Коо) 7.56 (т, 4Н).
Спосіб В:
Стадія 1: 5-йод-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрил
І ду с сі
До розчину 2-хлор-4-гідроксибензонітрилу (1.18 г, СА5: 3336-16-1) в оцтовій кислоті (10 мл) і
ДХМ (10 мл) додали концентровану сірчану кислоту (100 мкл) і потім М-йодсукцинімід (1.66 г) за одну порцію при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш потім влили в воду з льодом і екстрагували два рази етилацетатом. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину абсорбували на силікагелі потім очистили за допомогою флеш-хроматографії (ІЗСО, 100 г силікагелевий картридж, градієнт від 95 до 2095 ЕОАсС в гептані). Фракції, що містять необхідний продукт разом з деякою кількістю ди-йодованих побічних продуктів об'єднали, евапорували і висушили в глибокому вакуумі.
Залишок (1.42 г) додатково очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Колонка: Сетіпі МХ
Зи 50х4.6 мм; Елюент: 295 мурашина кислота, 9895 СНзСМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (770 мг), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕЗІ-): т/72 - 278.0 |М-НІ.
Стадія 2: 4-хлор-б6-гідрокси-біфеніл-З3-карбонітрил ду ме сі 2-хлор-4-гідрокси-5-йодобензонітрил (350 мг), фенілборонову кислоту (160 мг) і карбонат натрію (398 мг) об'єднали з ДМФ (13.0 мл) і водою (2.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім (1,1 -бісідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпаладієвий комплекс (Ії) з
ДХМ (133 мг) додали до оранжевої суспензії. Реакційну суміш три рази евапорували і продули аргоном і потім нагрівали до 80"С протягом 3.5 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду з льодом і потім підкислили за допомогою насиченого розчину
МНа:СІ. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма5О», відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (ІЗСО, силікагель, 40 г картридж, 10095. СНеСіг і потім СНоСіІг/СНазСМ-96/4). Необхідні фракції об'єднали і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (150 МГ), у вигляді сіро-білого осаду.
М5 (ЕБІ): т/2 - 228.1 |М-НІ. ММЕ відповідає матеріалу, описаному вище з способу А.
Наступні проміжні сполуки одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ31, або способом
А з 5-бромо-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ1, Стадія 1), або способом В з
Б-йод-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрил, і бороновокислотних попередників, як показано в таблиці нижче: сполука елемент/проміжна сполука 4-хлор-2-фтор-б-гідрокси- біфеніл-З3-карбонітрил
Е
4-фторфенілборонова
Ф кислота , і вз2 СА: 1765-93-1 М5 (ЕБІ): 245.6 (МАНІ
Ф он Спосіб А 4 сі 4 -хлор-5'-ціано-2'-гідрокси- біфеніл-З-карбонової кислоти метиламід щ | 3-(М-метиламінокарбоніл)
М фенілборонова кислота , й
ВЗ н Ф СА: 832695-88-2 М5 (ЕБІ): 287.1 МАНІ он Спосіб А
МЕ
СІ
2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4- гідроксибензонітрил с 2-фторфенілборонова кислота . й вва є он СА: 1993-03-9 М5(Е5БІ): 248.1 (МАНІ
Фі Спосіб В 4
СІ сполука елемент/проміжна сполука 2-хлор-5-(3-фторфеніл)-4- гідроксибензонітрил
Е
Фф З-фторфенілборонова в85 кислота М5(Е5І): 246.1 он СА: 768-35-4 ІМ-НІ- фі Спосіб В ме сі 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2- ілоксифеніл)-4- гідроксибензонітрил о (2-фтор-5-пропан-2- ілоксифеніл)/боронова , вво йо сі Е кислота миши он САБ5: 849062-30-2 ія Спосіб В
М сі
Проміжна сполука В35: 4-хлор-6-гідрокси-3'-(5-метил-|1,2,4оксадіазол-З3-іл)-біфеніл-З-карбонітрил
У-к
ІФ) я
Ф он с
СІ
Стадія 1: 3-(4,4,5,5-тетраметил-/1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензонітрил ех ;
В п
До розчину 3З-ціанофенілборонової кислоти (2.5 г, СА5: 150255-96-2) в безводному ТГФ (150 мл) в атмосфері азоту додали пінакол (2.95 г) і Маг»25О4 (10 г) при 25"С. Реакційну суміш перемішували протягом 12 г при 257С в атмосфері азоту. Потім Маг2505х відфільтрували і всі летючі компоненти евапорували. Залишок розділили між етилацетатом і водою. Органічний шар потім відділили, висушили над Маг5О»х і сконцентрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4.72 г), у вигляді сіро-білого осаду, який відразу використовували на наступній реакційній стадії без додаткової характеризації.
Стадія 2: М-гідрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензамідин
НО, "о ред я
До розчину -(4,4,5,5-тетраметил-(|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензонітрилу (4.65 г) в етанолі (150 мл) додали ОІРЕА (7.15 мл) і гідроксиламіну гідрохлорид (3.53 г) при 25"С. Реакційну суміш потім кип'ятили протягом З г. Всі летючі компоненти евапорували під вакуумом і залишок розділили між етилацетатом і водою. Органічний шар розділили, висушили над Маг»50Ох і сконцентрували з одержанням /М-гідрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2|)діоксаборолан-2-іл)- бензамідину разом з деякою кількістю доміщок (5.7 г) у вигляді сіро-білого в'язкого осаду. М5 (ЕБІ): т/2 - 262.8 (М.-НІ".
Стадія 3: 5-метил-3-І3-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-фенілІ|-1,2,оксадіазол
Ук-в о, -
М
«В
Ас
Розчин М-гідрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-/|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)у-бензамідину (5.7 г) в оцтовому ангідриді (100 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом З г. Оцтовий ангідрид евапорували і залишок розділили між водою і етилацетатом. Шар етилацетату відділили, промили водним розчином МансСоОз, водою і сольовим розчином і висушили над
Ма»5О» і сконцентрували. Неочищений продукт очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (0-596 ЕАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (3.5 г) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБ5І): т/2 - 287.0 (МАНІ.
Стадія 4: 4-хлор-б-гідрокси-3'-(5-метил-|1,2,4оксадіазол-З-іл)-біфеніл-З-карбонітрил
Ус-н о, -
СО он с2 сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ31, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука В32, Стадія 2) (300 му") і
Б-метил-3-І(3-(4,4,5,5-тетраметил-(|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-фенілІ|-1,2,4оксадіазолу (932 мі) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (190 мг, 5695). М5 (ЕІ): т/2 - 310.2 |М-НІ.
Проміжна сполука В37: 4-хлор-6-гідрокси-3'-(5-метил-|1,3,оксадіазол-2-іл)-біфеніл-З-карбонітрил (в) ще он с2 сі
Стадія 1: 4-хлор-5-ціано-2"-гідрокси-біфеніл-3-карбонової кислоти метиловий ефір
(в) ще
Ф он ме сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ1, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ1, Стадія 2) (1.0 г) і 3- метоксикарбонілфенілборонової кислоти (973 мг, СА5: 99769-19-4) і одержали у вигляді сіро- білого осаду (430 мг, 4195). М5 (ЕБІ): т/2 - 286 М-НІ.
Стадія 2: 4-хлор-5'-ціано-2'-метокси-біфеніл-З3-карбонової кислоти метиловий ефір (в) пли
Фі м сі
До розчину 4"-хлор-5-ціано-2-гідрокси-біфеніл-3-карбонової кислоти метилового ефіру (650 мг) в безводному ДМФ (30 мл) додали С52СОз (1.10 г) і метилйодид (0.169 мл) при 2576.
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 16 г ії потім відфільтрували. Фільтрат евапорували при зниженому тиску і залишений залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (10-1595 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (490 мг, 7195) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували без додаткової характеризації.
Стадія 3: 4-хлор-5'-ціано-2'-метокси-біфеніл-3-карбонова кислота (в) ще
Фа ме сі
До розчину 4"-хлор-5-ціано-2'-метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти метилового ефіру (490 мг) в суміші ТГФ ї води (45 мл) додали ГІОН-Н2гО (136.6 мг) при 25"С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. Реакційну суміш потім розбавили ЕАс (20 мл) і шари розділили. Водний шар підкислили шляхом додавання 6 н НСЇІ і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над Ма250Ох і сконцентрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (410 мг, 8895), у вигляді сіро- білого осаду. М5 (Е5І): т/2 - 286.1 |М-НІ.
Стадія 4: 4-хлор-5-ціано-2'-метокси-біфеніл-З-карбонової кислоти М'-ацетил-гідразид н 9
М. ве н (в) ух
М сі
До розчину 4"-хлор-5'-ціано-2'-метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (410 мг) в безводному
ДМФ (30 мл) додали НВТИ (812.1 мг) і ОІРЕА (0.76 мл) при 25"С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і потім гідразид оцтової кислоти (211.42 мг) додали і перемішування продовжили протягом 16 г. Розчинник евапорували і до залишеного залишку додали ЕТАс і воду.
Органічний шар розділили, висушили над Маг5О:4 і сконцентрували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (2-395 Меон/дхмМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (47Омг, 9695) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): т/2 - 344.2
ІМ-АНІ".
Стадія 5: 4-хлор-6-метокси-3-(5-метил-(1,3,4оксадіазол-2-іл)-біфеніл-3-карбонітрил (в) що о 2 сі
Розчин 4"-хлор-5'-ціано-2'-метокси-біфеніл-З-карбонової кислоти М'-ацетил-гідразиду (400 мг) в РОСІЗ(10 мл) нагріли до 110"С протягом 6 г. Реакційну суміш потім охолодили до 25"7С і всі летючі компоненти видалили при зниженому тиску. До залишеного залишку додали насичений розчин Мансоз (15 мл) і суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані екстракти висушили над Маг5Ох і сконцентрували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (10-1595 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (130 мг, 34905), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 326.2 МАНІ».
Стадія 6: 4-хлор-б-гідрокси-3'-(5-метил-|1,3,4оксадіазол-2-іл)-біфеніл-З-карбонітрил (в) що он с2 сі
До розчину 4-хлор-6-метокси-3-(5-метил-|1,3,оксадіазол-2-іл)-біфеніл-З-карбонітрилу (110 мг) в безводному ДХМ (10 мл) додали ВВ"гз (0.4 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 28 г. Знову додали ВВгз (0.5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 16 г. Всі летючі компоненти видалили при зниженому тиску і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (30-4595 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (80 мг, 7695), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): т/2 - 310.2
ІМ-НІ.
Проміжна сполука В39: 3-(4-хлор-5-ціано-2-гідрокси-феніл)-М,М-диметил-бензамід (в) й он с
Сі
Стадія 1: 3-І(4-хлор-5-ціано-2-(метоксиметокси)феніл|-М,М-диметил-бензамід (Фе)
Ш-
ФІ о. ло
М-
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ1, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ1, Стадія 2) (48.9 мг) і
З3-(диметилкарбамоїл)фенілборонової кислоти (40.9 мг, СА5: 373384-14-6) і одержали у вигляді світло-жовтої смоли (43 мг, 71965). М5 (ЕБ5І): т/72 - 698.3 (2МАНІ".
Стадія 2: 3-(4-хлор-5-ціано-2-гідрокси-феніл)-М,М-диметил-бензамід (в) тм го он 4
СІ
До розчину 3-(4-хлор-5-ціано-2-(метоксиметокси)феніл|-М,М-диметил-бензаміду (40.0 мг) в діоксані (1 мл) додали по краплях 4 н НСЇІ в діоксані (150 мкл) при 0"С. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Додатково 4 н НСІ в діоксані (100 мкл) додали, і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш сконцентрували насухо і потім спільно евапорували з ДХМ три рази. Одержаний сіро- білий осад (34 мг, 9795) використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення. М5 (ЕБІ): т/72 - 301.1 (МАНІ.
Проміжна сполука В41: 2-хлор-4-гідрокси-5-(З-(морфолін-4-карбоніл)феніл|бензонітрил (в) шк - і он с
СІ
Стадія 1: 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-ІЗ-с(«морфолін-4-карбоніл)феніл|бензонітрил в) с о
Фу нена 4 сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ1, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ1, Стадія 2) (50.0 мг) і
З-(морфолін-4-карбоніл)уфенілборонової кислоти (51.0 мг, СА5Б: 723281-55-8) і одержали у вигляді білого осаду (53 мг, 7695). М5 (ЕБІ): т/2 - 387.2 МАНІ".
Стадія 2: 2-хлор-4-гідрокси-5-ІЗ-с«морфолін-4-карбоніл)феніл|бензонітрил (в) с -щ і он с2
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В39, Стадія 2, 3 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(З-(морфолін-4-карбоніл)феніл|брензонітрилу (49.9 му") і одержали у вигляді сіро-білого осаду (44 мг, 9995). М5 (ЕБІ): т/2 - 343.1 МАНІ".
Проміжна сполука В54: 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-метокси-3-піридил)бензонітрил
М ох он
Ме сі
Стадія 1: 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(2-метокси-3-піридил)бензонітрил
М-х зо о. о м сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В31, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ1, Стадія 2) (50.0 мг) і 2-метоксипіридин-З-ілборонової кислоти (33.2 мг, еМоІесшевз ЖВВ-4033) і одержали у вигляді білого осаду (43 мг, 7895). М5 (ЕБІ): т/72 - 305.1 (ІМ-АНІ".
Стадія 2: 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-метокси-3-піридил)бензонітрил ій -о7 он 4 сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В39, Стадія 2, з 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(2-метокси-З-піридил)бензонітрилу (41.1 мг) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (35.2 мг, 10095). М5 (ЕБІ): т/2 - 261.1 МАНІ".
Проміжна сполука В58 4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-метилпропокси)феніл|-5-метилфенол
Ж о в он «А 4-хлор-2-йод-5-метилфенол (проміжна сполука ВІ', Стадія 3, (80 мг), (2-фтор-5- ізобутоксифеніл)боронову кислоту (75.8 мг, САБ: 1217500-65-6) і карбонат натрію (94.7 мг) об'єднали з ДМФ (5.0 мл) і водою (0.85 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім 1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладієвий (ІІ) комплекс з дихлорметаном (31.6 мг,
САБ: 95464-05-4) додали в оранжеву суспензію. Реакційну суміш нагрівали до 807С протягом З годин і потім охолодили і зберігали при кімнатній температурі протягом 64 годин. Реакційну суміш влили в воду з льодом і підкислили насиченим розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма5О», відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 5095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої рідини (62 мг, 65965). М5 (ЕІ): т/72 - 307.3 (М-НІ.
Наступні проміжні сполуки одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 4-хлор-2- йод-5-метилфенолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 3) і відповідних структурних елементів, зазначених в таблиці далі:
Проміжна Систематична назва Структурний М5, т/2 сполука елемент/проміжна сполука 4-хлор-2-(5-етокси-2- фторфеніл)-5--метилфенол -ко Б-етокси-2-
В55 Щ Е фторфенілборонова М5 (ЕБІ): 279.2 он кислота ІМ-НІ фі САБ: 900174-60-9
СІ
4-хлор-2-(2-метоксифеніл)-5- метилфенол фі (2-метоксифеніл)боронова в56 о7 кислота М5 (ЕБІ): 249.2 (МАНІ: фі он САБ5: 5720-06-9
СІ
4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2- ілоксифеніл)-5-метилфенол о (2-фтор-5-
В57 т Щі ізопропоксифеніл) М5 (ЕБІ): 293.2 он боронова кислота ІМ-НГ фі САБ: 849062-30-2 с 4-хлор-2-(2-метокси-5- (трифторметил)феніл|-5- метилфенол (2-метокси-5-
Е . (трифторметил)феніл) М5 (ЕБІ): 315.2
Во 7 фі 7 боронова кислота ІМ-НІ он САБ5: 240139-82-6)
СІ фі 4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан- 2-ілфеніл)-5-метилфенол (5-ізопропіл-2- метоксифеніл)боронова М5 (ЕБІ): 289.3 вво Ф 07 кислота ІМ-НГ
С он САБ: 216393-63-4)
СІ
Проміжна сполука В61 2-хлор-5-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)фенілі|-4-гідроксибензонітрил і) со о. 4 й он с с
Стадія 1: 2-хлор-5-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-4-(метоксиметокси)бензонітрил (е)
Са 5. Е
С
М
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 5- бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука В32, Стадія 2) (100 му) ії (2- фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл)боронової кислоти (110 мг, САБ: 1072951-41-7) і одержали у вигляді світло-жовтої піни (24 мг, 15965). М5 (ЕІ): т/2 - 405.2 |МАНІ".
Стадія 2: 2-хлор-5-І2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-4-гідроксибензонітрил і) со о. 4 й і он с с
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В39, Стадія 2 3 2-хплор-5-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-4-(метоксиметокси)бензонітрилу (29 мі/) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (14 мг, 5495). М5 (ЕБІ): т/2 - 361.1 (МАНІ.
Проміжна сполука Вб6З3 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-М-циклопропіл-4-фтор-М-метилбензамід о
М
Ще
Е он
Стадія 1:3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-М-циклопропіл-4-фторбензамід (в) що
Н
Е
С сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58, з 1- хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензолу (проміжна сполука В1!, Стадія 2) (265 мг) і (5- (циклопропілкарбамоїл)-2-фторфеніл)боронової кислоти (251 мг, СА5: 874289-54-0) і одержали у вигляді жовтого осаду (163 мг, 52965). М5 (ЕБІ): т/72 - 334.1 |МАНІ».
Стадія 2: 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-М-циклопропіл-4-фтор-М-метилбензамід
Ач
ОО
Е
СО сі
Гідрид натрію, 6095 дисперсію в мінеральному маслі (37.9 мг) додали в розчин 3-(5-хлор-2- метокси-4-метилфеніл)-М-циклопропіл-4-фторбензаміду (158 мг) в ДМФ (4.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Потім йодометан (87.3 мг) додали по краплях протягом періоду в 2 хвилини і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш потім влили в воду з льодом. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма»5О», відфільтрували і евапорували насухо.
Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 5095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (154 мг, 9395). МБ (ЕБІ): т/72 - 348.2 (М.-НІ".
Стадія 3: 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-М-циклопропіл-4-фтор-М-метилбензамід (е)
М
Е он що
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія 3, з 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-М-циклопропіл-4-фтор-М-метилбензаміду (151 м/г) і одержали у вигляді сіро-білої піни (157 мг, 9895). М5 (ЕБІ): т/72 - 334.1 МАНІ".
Проміжна сполука Вб2
ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|-піролідин-1-ілметанон
ІФ)
М еще; он що
Стадія 1: Метил 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-фторбензоат ев)
З
Е о сі
Метил 3-бромо-4-фторбензоат (3.75 г) розчинили в циклопентилметиловому ефірі (70 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім ацетат калію (6.32 г), 44,А445,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (5.72 г) і П,Тг- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладієвий (І) комплекс з дихлорметаном (526 мг СА5: 95464-05-4) додали в суміш. Реакційну суміш нагрівали до 957С протягом 4 годин і потім охолодили до кімнатної температури протягом додаткової години. До суміші додали розчин карбонату натрію (1595, 26.2 мл), 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензол (проміжна сполука В1,
Стадія 2) (6.06 г) і М1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладієвий (ІЇ) комплекс з ДХМ
Зо (526 мг, СА5: 95464-05-4). Суміш нагрівали знову до 85"С протягом 18 годин. Потім реакційну суміш охолодили до КТ і влили в воду з льодом. Водний шар екстрагували двічі за допомогою циклопентилметилового ефіру. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма5О», відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 5095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (4.46 г, 6795). "Н ММА (400 МН, СОСІз): 2.43 (ЗН, 5), 3.76 (ЗН, 5), 3.91 (ЗН, 5), 6.85 (1Н, 5), 7.14-7.18 (1Н, У, 7.24 (1Н, 5), 8.0-8.07 (2Н, т).
Стадія 2: 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-фторбензойна кислота (о)
Ф он
Е
С
СІ
1М розчин СОН (2.51 мл) додали в розчин метил 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4- фторбензоату (310 мг) в ТГФ (6.0 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш влили в воду з льодом і підкислили розчином НСІ 1М до рН-1. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг5О»4, відфільтрували і евапорували насухо з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (309 мг, 9995). М5 (ЕБІ): т/72 - 293.2 |М-НІ.
Стадія 3: І3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|-піролідин-1-ілметанон о
М еще;
С
СІ
3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-фторбензойну кислоту (100 мг), піролідин (36.2 мг,
САБ: 123-75-1) і 4-метилморфолін (51.5 мг розчинили в ДМФ (4.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. 1-(3-Диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (97.6 мг) і 1- гідроксибензотриазолу гідрат (68.8 мг) додали в світло-жовтий розчин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5 годин. Реакційну суміш влили потім в воду з льодом і підлуговували розчином 2М МагСОз. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату.
Органічні шари промили один раз 1М розчином НСеЇІ ії один раз сольовим розчином, висушили над Маг5О:, відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 7095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (78 мг, 6595). М5 (Е5І): т/2 - 348.1 МАНІ.
Стадія 4:І3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|-піролідин-1-ілметанон в)
М еще; он во
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія З з І3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|-піролідин-1-ілметанону (74 мг) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (83 мг, 9995). М5 (ЕІ): т/2 - 334.2 МАНІ".
Зо Наступні проміжні сполуки були одержані за аналогією з Проміжною сполукою 862, заміною піролідину на відповідний аміно структурний елемент на Стадії З, як показано в Таблиці нижче:
сполука елемент/проміжна сполука 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4-фтор-М-(2- гідроксіетил)-М- метилбензамід (0, г-(метиламіно)етанол но. х 7 . - вб4 ма фі Сде: 109-83-1 М5 (ЕБІ): 338.1 (М.--НІ
Е он «З 4-ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4-фторбензоїл|- 1-метилпіперазин-2-он о 1-метилпіперазин-2-он ве ей ! пе М5 (ЕБІ): 377.2 (МАНІ ваша САВ: 59702-07-7 он що 4-ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4-фторбензоїл|- 1-метилпіперазин-2-он 9) ве М-метилциклопентанамін , й вб6б т фі СА: 2439-58-7 М5 (ЕБІ): 362.2 МАНІ
Е он 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4-фтор-М-метил-
М-(тіофен-2-ілметил)бензамід я в М-метил-1-(тіофен-о- вв Мт іп)метанамін М5 (ЕБІ): 390.1 (МАНІ: дКутО САЗ: 58255-18-8 он «А
ІЇЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4-фторфеніл|- піперидин-1-ілметанон о піперидин , во М Ше ; М5 (ЕБІ): 348.2 (МАНІ. о САВ: 110-89-4 он «А сполука елемент/проміжна сполука 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М- (циклопропілметил)-4-фтор-
М-метилбензамід й о 1-циклопропіл-М- в7о0 ат, метилметанамін М5 (ЕБІ): 348.1 (МАНІ й Ф | САБ: 18977-45-2 он во 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4-фтор-М-метил-
М-(піридин-2- ілметил)бензамід о М-метил-1-(піридин-2-
В а ілуметанамін М5 (ЕБІ): 385.1 (МАНІ й Ф ше САВ: 21035-59-6 он «А
Проміжна сполука Вб7 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-3-ілметокси)феніл|-5-метилфенол
Фи он во 5 Стадія 1: 3-(3-бромо-4-фторфенокси)метил|оксолан 5: і
Вг
Діїізопропілазодикарбоксилат (1.22 г) додали по краплях протягом періоду 5 хвилин в розчин
З-бромо-4-фторфенолу (1.05 г, САБ: 27407-11-0), (тетрагідрофуран-З3-ілуметанолу (674 мг, СА5: 15833-61-1) і трифенілфосфіну (1.87 г) в ТГФ (12 мл) при 0"С в атмосфері аргону. Жовтий розчин нагріли до КТ і підтримували при цій температурі протягом 4.5 годин. Реакційну суміш влили в воду з льодом і підлуговували 2М розчином Маон до досягнення рН-10. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг505, відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 60905 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої рідини (1.26 г, 7990). М5 (ЕЇ): т/72 - 274.0 |МІ".
Стадія 2: 2-(2-фтор-5-(оксолан-3-ілметокси)феніл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан 5 о іо р зл,
Суміш 4,4,445,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолану) (129 мг), 3-(З-бромо-4- фторфенокси)метил|оксолану (100 МГ), ацетату калію (107 мг) і П1,1-
бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладієвий (ІЇ) комплекс дихлорметаном (14.8 мг, СА: 95464-05-4) в 1,4-діоксані (4.0 мл) продули три рази аргоном і потім нагрівали при 8570 протягом 20 годин в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і потім влили в воду з льодом. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату.
Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг5О», відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 2095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної рідини (90 мг, 6295, чистота приблиз. 8095). М5 (ЕЇ): т/2 - 322.0 |МІ".
Стадія 3: 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-3-ілметокси)феніл|-5-метилфенол
Е он «З
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 4- хлор-2-йод-5-метилфенолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 3) (58 мг) і 2-(2-фтор-5-(оксолан-3- ілметокси)феніл|)|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (83.5 мг) і одержали у вигляді світло- жовтого масла (29 мг, 3995). М5 (ЕБІ): т/2 - 337.1 МАНІ".
Наступні проміжні сполуки були одержані за анапогією з Проміжною сполукою Вб7, шляхом заміни (тетрагідрофуран-З-ілуметанолу на стадії 1 на відповідний спиртовий структурний елемент, як показано в Таблиці нижче:
Проміжна Структурний сполука Систематична назва елемент/проміжна сполука М5, т/г 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксан-4- ілметокси)феніл|-5- метилфенол 1. (тетрагідро-2Н-піран-4- в72 й фі іл)уметанол М5 (ЕБІ): 351 1 (МАНІ
Е САБ:14774-37-9 он 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан- 2-ілметокси)феніл|-5- метилфенол (тетрагідрофуран-г- , 74 ФА» фі іп)метанол Мо нич
Е СА: 57-99-4 он
СІ фі
Проміжна сполука 875 2-ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфенокси|-М,М-диметилацетамід
(в) «Ко ве
Е он що
Стадія 1: 2-(3-бромо-4-фторфенокси)-М,М-диметилацетамід 0) «Ко
Е
Вг
З-бромо-4-фторфенол (500мг, САБ 27407-11-0), 2-хлор-М,М-диметилацетамід (573 мі) і карбонат калію (832 мг) об'єднали з ацетоном (15 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагріли до кипіння протягом 18 годин і потім підтримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш потім влили в воду з льодом і водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг505, відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (090 до 8090 етилацетат вгептане) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої рідини (934 мг, 9195, чистота приблиз. 7096). М5 (ЕБІ): т/2 - 278.1 М.АНІ".
Стадія 2: 2-(І4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенокси|-М, М- диметилацетамід (в) «Ко
Е р я
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В67, Стадія 2 3 2-(3-бромо-4-фторфенокси)-М,М-диметилацетаміду (930 мг) і одержали у вигляді безбарвного масла (188 мг, 1895, чистота 7095). М5 (ЕБ5І): т/2 - 324.2 |МАНІ".
Стадія 3: 2-ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфенокси|-М,М-диметилацетамід о «ЖК о С
Е он
СІ фі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 4- хлор-2-йод-5-метилфенолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 3) (108 мг) ї 2-(4-фтор-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенокси|-М,М-диметилацетаміду (186 мг, чистота 7095) і одержали у вигляді світло-коричневої піни (63 мг, 4695). Ме (ЕБ5І): т/2 - 338.1 МАНІ".
Проміжна сполука В7З 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фтор-М-(2-метоксіетил)-М-метилбензамід ) о й он во
Стадія 1: 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторбензойна кислота о
Ф он
Е он «А 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-фторбензойну кислоту (проміжна сполука В62, Стадія 2) (145 мг об'єднали дихлорметаном (5.0 мл) при 0"С в атмосфері аргону. Потім ТМ розчин трифтористого бору в дихлорметані (1.23 мл) додали по краплях протягом періоду 2 хвилини.
Одержаний жовтий розчин потім підтримували при кімнатній температурі протягом 6 годин.
Реакційну суміш влили потім в воду з льодом і водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг»50О5, відфільтрували і евапорували насухо з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого осаду (146 мг, 100905). М5 (Е51І): пп/2 - 559.2 (2М-НІ.
Стадія 2: 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фтор-М-(2-метоксіетил)-М-метилбензамід (е) і ут
Е он
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою 882, Стадія
З з 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторбензойної кислоти (50 мг) з використанням 2- метокси-М-метилетанаміну (24 мг, СА: 38256-93-8) замість піролідину і одержали у вигляді білої піни (40 мг, 63965). М5 (ЕБІ): т/2 - 352.1 (М.АНІ".
Проміжна сполука В7б 1-(3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|метил/|-4-метилпіперазин-2,5-діон
ХО р Е он «А
Стадія 1:2-бромо-4-(бромометил)-1-фторбензол
Вг
Е
Вг
Тетрабромметан (7.28 г) додали в розчинЗ3-бромо-4-фторфеніл)метанолу (3.0 г, СА: 77771- 03-0) в ТГФ (50 мл) при 0"С в атмосфері аргону. Потім розчин трифенілфосфіну (5.76 г) в ТГФ (30 мл) додали по краплях протягом періоду 40 хвилин. Суміш нагріли до КТ і підтримували при цій температурі протягом 65 годин. Реакційну суміш влили потім в воду з льодом і екстрагували два рази етилацетатом. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 1095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої рідини (5.10 г, 9595, чистота 70965). М5 (ЕІ): т/2 - 267.9 МІ".
Стадія 2:1-(3-бромо-4-фторфеніл)метил|-4-метилпіперазин-2,5-діон оз р Е
Вг 1-Метилпіперазин-2,5-діон (150 мг, СА5: 5625-52-5) розчинили в ДМФ (5.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш охолодили до 0"С і 6095 дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (103 мг) додали за одну порцію. Суспензію перемішували при 0"С протягом 10 хв і потім нагріли до КТ протягом 45 хвилин. Потім 2-бромо-4-(бромометил)-1-фторбензол
(627 мг) додали по краплях протягом періоду 5 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш влили потім в воду з льодом і водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг505, відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 1095 метанол в дихлорметані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді світло-коричневої смоли (121 мг, 32905).
М5 (ЕБІ): т/2 - 315.0 (МАНІ.
Стадія З: 1-(4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метилі-4- метилпіперазин-2,5-діон (в) в за р
АК
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою Вб67, Стадія 2, з 1-(З-бромо-4-фторфеніл)метил|-4-метилпіперазин-2,5-діону (120 мг) і одержали у вигляді світло-коричневої смоли (102 мг, 52905, чистота 70905). М5 (Е5І): т/2 - 363.2 |М'АНІ».
Стадія 4: 1-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|метил|-4-метилпіперазин-2,5- діон (е) а р Е он во
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 4- хлор-2-йод-5-метилфенолу (проміжна сполука В1, Стадія 3) (52 мг) і 1-Ц4-фтор-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|-4-метилпіперазин-2,5-діону (100 мг, чистота «-7090) і одержали у вигляді світло-коричневої піни (28 мг, 3790). М5 (Е5І): т/2 - 377.1 |МАНІ".
Наступні проміжні сполуки були одержані за анапогією з Проміжною сполукою В7В, шляхом заміни 1-метилпіперазин-2,5-діону на Стадії 2 на відповідний амідний структурний елемент, як показано в Таблиці нижче: сполука елемент/проміжна сполука 1-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4- фторфеніл|метилі|піролідин-2- он
З піролідин-2-он о й в81 З фі Ссде:вів-а5-5 М5 (ЕБІ): 334.0 МАНІ
Е он 3-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4- фторфеніл|метилі-1,3- оксазолідин-2-он во ї оксазолідин-2-он М5 (ЕІ): 334.1
М 457-925. -НІ- 9 Фі , САБ: 497-25-65 ІМ-НІ он «А
Проміжна сполука В78
М-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|метилі|-2-метокси-М-метилацетамід (0) ша фі
Е он
Стадія 1: М-(3-бромо-4-фторфеніл)метил|-2-метоксіацетамід о р
Нн доз
Вг 2-метоксіоцтову кислоту (165 мг, САБ: 625-45-6), (3-бромо-4-фторфеніл)-метанаміну гідрохлорид (529 мг, САБ5: 202865-68-7) і 4-метилморфолін (741 мг) розчинили в ДМФ (6.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. 1-(3-Диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (527 мг) і 1-гідроксибензотриазолу гідрат (371 мг) додали до світло-жовтого розчину. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш влили потім в воду з льодом і підлуговували розчином 2М МагСОз. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма5О», відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (0956 до 8095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (503 мг, 9895). М5 (ЕБІ): т/2 - 278.0 МАНІ".
Стадія 2: М-(3-бромо-4-фторфеніл)метил|-2-метокси-М-метилацетамід о ол доз
Вг
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою Вб63, Стадія 2,3. М-(З-бромо-4-фторфеніл)метилі|-2-метоксіацетаміду (290 мг) і одержали у вигляді безбарвної рідини (198 мг, 6295). М5 (ЕБІ): т/2 - 290.0 (МАНІ.
Стадія 3: М-((4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|-2-метокси-
М-метилацетамід в) ол
ОС, "В вд
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою Вб67, Стадія 2, 3 М-(З-бромо-4-фторфеніл)метил|-2-метокси-М-метилацетаміду (199 мг) і одержали у вигляді світло-жовтої рідини (262 мг, 5795, чистота 5090). М (ЕБІ): т/72 - 338.2 МАНІ".
Стадія 4: М-Ї(3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|метил|-2-метокси-М- метилацетамід о ша фі
Е он
СІ Фі
Зо
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою 858 з 4- хлор-2-йод-5-метилфенолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 3) (102 мг) ії М-(Ц4А-фтор-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|-2-метокси-М-метилацетаміду (256 МГ,
чистота 5095) і одержали у вигляді жовтої смоли (106 мг, 6495, чистота 80965). М5 (Е5І): т/2 - 352.1 (МАНІ.
Наступні проміжні сполуки були одержані за аналогією з Проміжною сполукою В78, шляхом заміни 2-метоксіоцтової кислоти на Стадії 1 на відповідний карбоново кислотний структурний елемент, як показано в Таблиці нижче: сполука елемент/проміжна сполука
М-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4- фторфеніл|метил|-М- метилциклопропан карбоксамід Циклопропанкарбонова вво що кислота М5 (ЕБІ): 348.1 МАНІ"
М СА: 1755-58-1 що он во
Проміжна сполука В79
М-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|метил|циклопропан-карбоксамід (9)
Ус н
Е он
Стадія 1: М-(3-бромо-4-фторфеніл)метил|циклопропанкарбоксамід (о) о н
СО,
Вг
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В78, Стадія 1, з циклопропанкарбонової кислоти (127 мг, САБЗ: 1759-53-1) Її одержали у вигляді білого порошку (444 мг, 10095). М5 (ЕБІ): т/72 - 272.0 (МАНІ.
Стадія 2: М-(Ц4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|метилі|- циклопропанкарбоксамід (Фе) у н
Оу р (9) (9)
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В67, Стадія 2, 3. М-(3-бромо-4-фторфеніл)метил|циклопропанкарбоксаміду (217 мг) і одержали у вигляді світло-жовтого масла (257 мг, 6195, чистота 6095). М5 (ЕБІ): т/72 - 320.2 |МАНІ".
Стадія З: М-((З-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-фторфеніл|метил|циклопропан- карбоксамід 9)
Ус н
Е он «3
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 4- хлор-2-йод-5-метилфенолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 3) (119 мг) ії М-(Ц4А-фтор-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/уфеніл|метил|-циклопропанкарбоксаміду (236 мг, чистота --60905) і одержали у вигляді світло-жовтої піни (63 мг, 4290). Ме (ЕБІ): т/72 - 334.1 МАНІ".
Наступні проміжні сполуки були одержані за аналогією з Проміжною сполукою В79, шляхом заміни циклопропанкарбонової кислоти на стадії 1 на відповідний карбоновокислотний структурний елемент, як показано в Таблиці нижче: сполука елемент/проміжна сполука
М-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4- фторфеніл|метилі|-2- метоксіацетамід 2-метоксіоцтова кислота М5 (ЕБІ): 336.1 вез ло С САВ: 625-45-6 М-Ну
Е он во
Проміжна сполука В77 7-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он у
М
-щО о Е он з
Стадія 1: 7-бромо-6-фтор-ЗН-1,3-бензоксазол-2-он н 0-Х о Е
Вг
Розчин 1,1 -карбонілдіїмідазолу (378 мг) в тетрагідрофурані (6.0 мл) додали до суспензії 6- аміно-2-бромо-3-фторфенолу (400 мг, СА5Б: 1257535-00-4) в ТГФ (5.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш влили потім в воду з льодом і водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (095 до 10095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді оранжевого осаду (298 мг, 65905). М5 (Е5І): пт/2 - 230.0 ІМ-НГІ.
Стадія 2: 7-бромо-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он х
М о- о Е
Вг
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В63, Стадія 2, з 7-бромо-6-фтор-ЗН-1,3-бензоксазол-2-ону (290 мг) і одержали у вигляді світло-коричневої піни (263 мг, 8495). М5 (ЕІ): пт/х - 245.0 (МІ.
Стадія 3: 2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан в о
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В67, Стадія 2, 3 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензолу (проміжна сполука ВІ, Стадія 2) (300 мі) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (75 мг, 2195, чистота 8095). М5 (Е5І): т/2 - 311.1 (МаАНІ».
Стадія 4: 7-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он у
М
- о Е о сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В58 з 7- бромо-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-ону (проміжна сполука В77, Стадія 2) (38 мг) їі 2-(5- хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (71 мг, чистота -«8095) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (18 мг, 3695). М5 (ЕБІ): т/2 - 322.0 МАНІ.
Стадія 5: 7-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он у
М
-щО о Е он а
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія 3, з 7-(5-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-ону (18 мг) і одержали у вигляді світло-коричневого осаду (15 мг, 7995, чистота 9095). М5 (ЕБІ): т/2 - 306.1 (М-НІ.
Проміжна сполука В86 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-(трифторметокси)бензонітрил
М
5
Е се
О07ОТЕ он 8
Циклопентилметиловий ефір (5 мл) продули три рази аргоном і потім об'єднали з 3-бромо-4- (трифторметокси)бензонітрилом (130 мг, САБ: 191602-89-8), ацетатом калію (144 мруГ),, 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксабороланом) (130 мг) і П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) ДХМ комплексом (20 мг). Суміш нагрівали до 95"С протягом 4 годин в атмосфері аргону. Реакційної суміші дали охолонути до КТ і потім об'єднали з продутим аргоном розчином карбонату натрію (1595 в воді, 600 мкл), 4-хлор-2-йод-
Б-метилфенолом (131 мг, одержаний в способі для Проміжної сполуки ВІ, Стадія 3) і (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І) ДХМ комплексом (20 мг). Реакційну суміш знову нагрівали до 86"С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолодили до КТ і влили потім в воду з льодом. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату і органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг5О»54, відфільтрували і евапорували.
Зо Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г картридж, градієнт від
О95 до 2095 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (48 мг). М5 (Е5І): т/2 - 326.3 |М-НІ.
Наступні проміжні сполуки одержали за аналогією з Проміжною сполукою 886 шляхом заміни 3-бромо-4-(трифторметокси)бензонітрилу на відповідні арил-броміди, якщо необхідно, 4- хлор-2-йод-5-метилфенол на відповідний арил-йодид, як описано в наступній таблиці:
Проміжна Систематична назва Структурні М5, т/2 сполука елементи/Проміжні сполуки 2-хлор-5-(2-фтор-3- метоксифеніл)-4- 1-бромо-2-Ффтор-3- гідроксибензонітрил метоксибензол о (СА: 95970-22-2)
Ф і , Й вв Е 2-хлор-4-тідрокси-5- М5 (ЕБІ): 278.1 (МАНІ он йодобензонітрил
ЩІ (проміжна сполука ВЗ1, м Спосіб В, Стадія 1) сі 4-хлор-2-(2-фтор-3- 4 кллко-2. а. метоксифеніл)-5-метилфенол І-бромо-2-фтор-З о метоксибензол
Фф й (СА: 95970-22-2) і й я во щі 4-хлор-2-йод-5- М5 (ЕБІ): 267 1 (МАНІ метипфенол (проміжна сполука БІ,
СІ . А
Стадія З) 2-хлор-5-(2,3-дифторфеніл)-4- гідроксибензонітрил 1-вромо-2,3-дифторбензол
Ф Е (САБ: 38573-88-5) і з. ої Е 2-хпор-4-гідрокси-5- М5 (ЕЗІ): 263 он М : ІМ-НІ йодобензонітрил
Ф (проміжна сполука ВЗ1, ма Спосіб В, Стадія 1)
СІ
4-хлор-2-(5-циклопропілокси- г-бромо-4- 2-фторфеніл)-5-метилфенол ик дторбеняол 7 ж Ф (САБ: 1243469-64-8) вог2 Е і М5 (ЕБІ): 293.1 (МАНІ он 4-хпор-2-йод-5-
Ф метиплфенол щ (проміжна сполука ВІ,
Стадія З) 2-хлор-5-(5-хлор-2- фторфеніл)-4- гідроксибензонітрил 2-бромо-4-хпор-1- сі Фторбензол
Ф (САВ: 1996-30-1) і М5 (ЕБГІ): 280.1
ВоЗ й 2-хлор-4-тідрокси-5- ІМ-НГ он йодобензонітрил (проміжна сполука ВЗ1,
Спосіб В, Стадія 1)
М
СІ
Проміжна Систематична назва Структурні М5, т/2 сполука елементи/Проміжні сполуки 2-хлор-5-(2,5-дифторфеніл)-4- гідроксибензонітрил
Е 2г-бромо-1,4-дифторбензоп
ФІ (САВ: 399-94-0) і зх. вод Е 2-хлор-4-тідрокси-5- М5 (ЕІ) 2641 он М : ІМ-НІ йодобензонітрил (проміжна сполука ВЗ1,
Спосіб В, Стадія 1) 4
СІ
2-хлор-5-(5-циклопропілокси- 2-бромо-4- 2-фторфеніл)-4- циклопропілокси-1- гідроксибензонітрил фторбензол о. ' - - ще Ф І (СА5: 1213169 64-8) М5 (ЕБІ: 302.2
Е : ІМ-НІ он 2-хлор-4-гідрокси-5-
Ф йодобензонітрил --- (проміжна сполука ВЗ1, й сі Спосіб В, Стадія 1) 2-хлор-5-(2-фтор-5- (трифторметил)феніл)-4- 2-бромо-1-фтор-4- гідроксибензонітрил (трифторметил)бензол в (САБ5: 68322-84-9) вов Е і М5 (ЕІ): 314.2
Ф Е 2-хлор-4-гідрокси-5- ІМ-НГІ он йодобензонітрил
Ф (проміжна сполука ВЗ31, о. Спосіб В, Стадія 1) сі
Проміжна сполука В87 2-хлор-5-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл|-4-гідроксибензонітрил
ОХ о З
Е он
М сі
Цю сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою Вб7, Стадії 1-3, шляхом заміни на стадії 1 (тетрагідрофуран-3-іл)метанолу на (тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (СА5: 97-99-4), і на стадії З 4-хлор-2-йод-5-метилфенолу на 2-хлор-4-гідрокси-5-йодобензонітрил (одержаний в способі для Проміжної сполуки ВЗ31, Спосіб В, Стадія 1). Світло-коричневе масло: М5 (Еб51І): 348.1 М.АНІ".
Проміжна сполука В97 2-хлор-5-(2-фтор-5-(трифторметокси)феніл|-4-гідроксибензонітрил
АК) вай Ф
Е
Е й
М
Ге
Цей матеріал одержали за аналогією з Проміжною сполукою В86 з 2-бромо-1-фтор-4- (трифторметокси)бензолу (210 мг, СА: 286932-57-8) і 2-хлор-4-гідрокси-5-йодобензонітрилу (204 мг, проміжна сполука ВЗ31, Спосіб В, Стадія 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (130 мг, 4795). М5 (пт/27): 330.1 |М-НІ.
Проміжна сполука ВУ8 2-хлор-5-(2-фтор-5-(2,2,2-трифторетокси)феніл|-4-гідроксибензонітрил
Е т ло і
Е
) он
М-
СІ
Стадія 1: 2-бромо-1-фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензол
Е
Е ло
Е
Ве
З-бромо-4-фторфенол (500 мг, САБ: 27407-11-0), 1,1,1-трифтор-2-йодетан (824 мг, СА: 353-83-3) і карбонат калію (1.09 г) об'єднали з ДМФ (10.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 80"С протягом 2 години потім при 60"С протягом додаткових 16 годин. ТШХ показала велику кількість вихідної сполуки. Додаткову кількість 1,1,1- трифтор-2-йодетану (824 мг) і карбонату калію (724 мг) додали і суміш нагрівали знову при 807С протягом 64 годин. Реакційну суміш потім охолодили і влили в воду з льодом. Водний шар підлуговували насиченим розчином МагСбОз і екстрагували двічі за допомогою етилацетату.
Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг5О», відфільтрували і евапорували. Залишений ДМФ видалили спільною евапорацією з толуолом. Неочищений матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії (ІЗСО, силікагель, 25 г картридж, 095 до 20956 етилацетат в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло- жовтої рідини (601 мг, 8095). М5 (ЕЇ, т/2): 272.0 МІ".
Стадія 2: 2-хлор-5-(2-фтор-5-(2,2,2-трифторетокси)феніл|-4-гідроксибензонітрил
Е
Отто
Е
) он
М
СІ
Цей матеріал одержали за аналогією з Проміжною сполукою В86 з 2-бромо-1-фтор-4-(2,2,2- трифторетокси)бензолу (220 мг) і 2-хлор-4-гідрокси-5-йодобензонітрилу (203 мг, проміжна сполука ВЗ1, Спосіб В, Стадія!) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді сіро- білого осаду (8 мг, 395). (М5 (пт/г2): 346.1 (МАНІ.
Проміжні сполуки С
Зо Проміжна сполука СЗ3 4-хлор-5-фтор-2-ізопропіл-фенол он
СІ
Е
Стадія 1: 4-хлор-5-фтор-2-ізопропеніл-фенол он
СІ
Е
До розчину 4-хлор-5-фтор-2-йод-фенолу (500 мг, САБ5: 1235407-15-4) в ДМФ (8 мл) додали ізопропенілборонової кислоти пінаколовий ефір (771 мг, СА5: 126726-62-3) і К»СО:з (761 мі") і реакційну суміш продули аргоном протягом 30 хв. Потім додали Ра(аррОсСіІ» ДХМ комплекс (45 мг, САБ5: 14221-01-3) і реакційну суміш перемішували при 907С протягом 16 годин. Розчинник евапорували, залишок розбавили Н2гО (40 мл) і екстрагували за допомогою Е(Ас (3х25 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (30 мл), висушили над безводним
Маг?5О», відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (2-49060 Е(ОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної рідини (263 мг, 7695). "Н-ММА (400 МН?,
СОсІі») 2.07 (ЗН, 5), 5.15 (1Н, 5), 5.42 (1Н, 5), 5.73 (ІН, 05), 6.73 (1Н, а, -8), 712 (1Н, а, У - 8).
Стадія 2: 4-хлор-5-фтор-2-ізопропіл-фенол он
СІ
Е
Розчин 4-хлор-5-фтор-2-ізопропеніл-фенолу (524 мг) в МеонН (30 мл) продули аргоном протягом 15 хв. Потім, 10905 паладій на вугіллі (130 мг, СА5: 7440-05-3) додали і реакційну суміш продули аргоном протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш перемішували під воднем (балон) протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, шар целіту промили за допомогою ЕОАс (20 мл) і фільтрат евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді зеленої рідини (513 мг, 9795). "Н-ММА (400 МН?,
СОФІ») 1.25 (6Н, т), 3.07-3.14 (1Н, т), 4.99 (1Н, в), 6.58 (ІН, й, У - 12), 713 (1Н, а, У - 8).
Проміжна сполука Са: он
СІ
Б-хлор-2-ізопропіл-4-метил-фенол
Стадія 1: 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-метил-бензол
І ду" сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою А14, Стадія 5, з 4-хлор-2-метокси-5-метил-феніламіну (САБ: 62492-42-6) у вигляді коричневої рідини. "Н-
ММА (400 МН2, СОСіз): 2.25 (ЗН, 5), 3.83 (ЗН, 5), 6.79 (1Н, 5), 7.60 (ТН, 5).
Стадія 2: 5-хлор-2-йод-4-метил-фенол он
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВІ, Стадія 3, з 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-метил-бензолу у вигляді жовтої рідини. "Н-ММА (400 МН?2, СОСіз): 2.25 (ЗН, 5), 5.17 (1Н, 5), 6.99 (1Н, 5), 7.49 (1Н, 5).
Стадія 3: 5-хлор-2-ізопропеніл-4-метил-фенол он сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою С3, Стадія 1, з 5-хлор-2-йод-4-метил-фенолу та ізопропенілборонової кислоти пінаколового ефіру (САБ: 126726-62-3) у вигляді жовтої рідини. "Н-ММА (400 МНа, СОСІіз): 2.20 (ЗН, в), 2.26 (ЗН, 5) 5.10 (ІН, 5), 5.38 (1Н, 5), 6.93 (1Н, 5), 6.94 (1Н, 5).
Стадія 4: 5-хлор-2-ізопропіл-4-метил-фенол он сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою С3, Стадія 2, з 5-хлор-2-ізопропеніл-4-метил-фенолу шляхом гідрогенізації у вигляді безбарвної рідини. "Н-
ММА (400 МНА, СОС») 1.22 (6Н, т), 2.27 (ЗН, 5), 3.08-3.11 (1Н, т), 4.63 (1Н, 5), 6.75 (1Н, 5), 6.93 (ІН, 5).
Проміжна сполука СО: 2-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил-феніл)-2-метил-пропіонітрил
М
ДІ он сі
Стадія 1: 4-хлор-2-фтор-5-метил-фенол
Е он
СІ
До розчину 2-фтор-5-метил-фенолу (5.0 г, САБ5: 63762-79-8) в АСОН (50 мл) додали МО5 (5.82 г, САБ: 128-09-6) і трифторметансульфокислоту (1.76 мл,САб: 1493-13-6) і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчинник евапорували при зниженому тиску і сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (40- 5095 ЕІОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної рідини (3.5 г, 5595). "Н-ММА (400 МНа, СОСІіз»): 2.26 (ЗН, 5), 6.85 (ІН, й, у - 8), 7.07 (ІН, й, У - 8).
Стадія 2: 1-Бензилокси-4-хлор-2-фтор-5-метил-бензол
Е
(о)
СІ
До перемішаного розчину 4-хлор-2-фтор-5-метил-фенолу (3.25 г) в СНІСМ (50 мл) додали
С52бОз (13.19 г, САб: 534-17-8) і бензилбромід (2.66 мл,.САб: 100-39-0) і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували. Сполуку очистили шляхом колоночної хроматографії (1095
Зо ЕЮОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (3.94 г,
7890). "Н-ММА (400 МНа, СОСІз): 2.27 (ЗН, 5), 5.09 (2Н, в), 6.85(1Н, й, У - 8), 7.09 (1Н, й, у - 12), 7.30-7.42 (БН, т).
Стадія 3: 2-(2-Бензилокси-5-хлор-4-метил-феніл)-2-метил-пропіонітрил
М
ЦІ о
СІ
До перемішаного розчину 1-бензилокси-4-хлор-2-фтор-5-метил-бензолу (1.0 г) в безводному толуолі (10 мл) в закритій пробірці додали ізобутиронітрил (1.43 мл,САб5: 78-82-0) і КНМО:5 (6 мл,САБ: 40949-94-8, 1М розчин в толуолі) і реакційну суміш перемішували при 607С протягом 12 годин. Реакційну суміш влили в Н2О (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х30 мл). Об'єднаний органічний екстракт висушили над Маг25О4 і евапорували при зниженому тиску. Сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (3-2095 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневого осаду (167 мг, 1495). "Н-
ММА (400 МН?2, СОСІ»): 1.74 (6Н, 5) 2.32 (ЗН, 5), 5.15 (2Н, 5), 6.85 (1Н, 5), 7.28 (1Н, 5), 7.31-7.51 (БН, т).
Стадія 4: 2-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил-феніл)-2-метил-пропіонітрил
М
ДІ он сі
До перемішаного розчину 2-(2-бензилокси-5-хлор-4-метил-феніл)-2-метил-пропіонітрилу (420 мг) в безводному ДХМ (20 мл) при -78 "С додали ВсСіз (2.8 мл, 1М розчин в ДХМ, СА5: 10294-34-5) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином Маг2СОз і екстрагували за допомогою ДХМ (2х20 мл).
Об'єднані органічні шари висушили над Маг50», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (0-1095
ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневого осаду (50 мг, деякі домішки). "Н-ММА (400 МН?2, СОСІ»): 1.76 (6Н, 5), 2.28 (ЗН, 5), 6.57 (1Н, 5), 7.29 (1Н, 5).
Проміжна сполука С1-А:
З-хлор-6-К4-хлор-2-ізопропіл-5--метил-фенокси)метилі|піридазин
До 0) А)
М
СІ
До розчинузЗз-хлор-6-хлорметил-піридазину (81 мг, САБ: 120276-59-7) в ацетоні (5 мл) додали 4-хлор-2-ізопропіл-2о--метил-фенол (92 мг, СА5: 89-68-9) і КеСОз (104 мг) і реакційну суміш нагрівали при кипінні їз зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш
Зо влили в НгО (50 мл) і ЕЮАс (75 мл) і шари розділили. Органічний шар промили НгО (50 мл), висушили над Маг50О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (0.072 г, 4695). М5 (ЕБІ): т/2 - 311.07
ІМГ.
Проміжна сполука С2-А:
З-хлор-6-(4-хлор-2-циклопропіл-5;--метил-феноксиметил)-піридазин а (в) хх, М
М сі
До розчинуЗ-хлор-б-хлорметил-піридазину (200 мг, САБ5: 120276-59-7) в СНзіСМ (10 мл) додали 4-хлор-2-циклопропіл-5-метил-фенол (82 мг, Проміжна сполука А19), К»бОз (109 мг,
САБ: 584-08-7) і тетрабутиламонію йодид (16 мг, СА: 311-28-4) і реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 16 годин. Розчинник евапорували при зниженому тиску і продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (30-4095 ЕІОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого осаду (48 мг, 3595). "Н-ММА (400 МН, СОСІз): 0.61- 0.65 (2Н, т), 0.90-0.95 (2Н, т), 2.07-2.09 (1Н, т), 2.28 (ЗН, 5), 5.41 (2Н, 5), 6.73 (1Н, 5), 6.83 (ІН, 5), 7.56 (1Н, а, - 8), 7.74 (1Н, а, У - 68).
Наступні проміжні сполуки одержали за аналогією з Проміжною сполукою С2-А з комерційно доступного З-хлор-б6-хлорметил-піридазину (САБ: 120276-59-7) і відповідного фенольного структурного елемента, як показано в наступній Таблиці:
Проміжна Структурний . . .
Систематична назва елемент/проміжна Аналітичні дані сполука сполука
З-хлор-6-(4-хлор-5-фтор-2-ізопропіл- феноксиметил)- ТН-ММА (400 МНа, сі СОбСіз): 1.22 (6Н, ех т), 3.26-3.29 (ІН, а-хлор-о-фтор-2- ту 5.36 (2Н й
С3-А (о) мА ізопропіл-фенол в 73 (ін а - В)
Проміжна сполука СЗ3 7гО(ІНа, у - 8),
СІ 7.58 (1Н, а, У - 8),
Е 7.65(1Н, а, У - 8). піридазин
З-хлор-6-(5-хлор-2-ізопропіл-4-метил- "Н-ММВ (400 МНг феноксиметил)у піридазин СОСІв): 1.22 (БН, ж Й в НИ т), 2.25 (ЗН, 5)
Б-хлор-2-ізопропіл-4 3.08-3.13 (1Н, т),
С4-А (в) АМ метил-фенол
М Проміжна сполука С4 4-65 (2Н, 5), 4.62 (й,
У - 16), 4.76 (0,9 - 8), 6.93 (1Н, 5), 6.99 сі ПН, 5)
З-хлор-6-(4-хлор-2-циклобутил-5- "Н-ММА (400 МН, метил-феноксиметил)-піридазин СОсІв): 1.82-1.86 (ІН, т), 1.98-2.16 зу 4-хпор-2-циклобутил- | (4Н, т), 3.66-3.72
С5-А о | у Б-метил-фенол (БН, т), 5.35 (2Н, в)
М Проміжна сполука АЗ1)| , 6.70 (1Н, 5), 7.17 (ІН, 5), 7.56 (ІН, а,
СІ у - 8), 7.65411Н, а, у - 8)
Проміжна Структурний . . . сполука Систематична назва елемент/проміжна Аналітичні дані сполука
З-хлор-6-(4-хлор-2-циклогексил-5- "НА-ММА (400 МНг метил-феноксиметил)-піридазин СОСІв): 1.24-1.42 (7Н, т), 1.82-1.83 сі 4-хлор-2-циклогексил-| (ЗН, т), 2.88-2.92
С6-А СХ Б-метил-фенол (ІН, т), 5.38 (2Н, 5) о ме" Проміжна сполука А20)І| , 6.72 (1Н, 5), 7.15 (ІН, 5), 7.57 (ІН, а, сі У -8), 7.67 ІН, а, у - 8).
З-хлор-6-(4-хлор-5-метил-2- (тетрагідро-піран-4-іл)у-феноксиметилі|- "Н-ММА (400 МНа, піридазин СОбСіз): 1.70-1.84 ; «хлорветии?: | ЯНЛ, ЗОН,
СТ-А хв (тетрагідро-піран-Яї |, 3.48-3.54 (2Н, іл)-фенол т), 4.05-4.08 (2Н о М Проміжна сполука А21 ), (гН,
М 5.40 (2Н, 5), 6.75 (ІН, 5), 7.57-7.62 сі (ЗН, т). 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил- феноксиметил)-6б-хлор-піридазин "Н-ММА (400 МНа,
СІ СОбСіз): 1.37 (9Н,
СХ 2-трет-бутил-4-хлор-5- 8), 2.28 (ЗН, 5), 5.43
С8-А Ге) дл метил-фенол (2Н, 5), 6.74 (1Н, 5),
М САВ: 30894-16-7 7.2А (1Н, в), 7.56 сі (ІН, а, У - 8), 7.68 (На, У - 8). 2-ІБ-хлор-2-(6-хлор-піридазин-3- ілметокси)-4-метил-феніл|-2-метил- пропіонітрил
М
ІІ 2-(Б-хлор-2-гідрокси-4- сі метил-феніл)-2- М5 (ЕІ): т/2 - 337.5
С9-А що метил-пропіонітрил (МАНІ о м Проміжна сполука С9
СІ
Наступні проміжні сполуки типу С були одержані за аналогією з Проміжною сполукою С2-А з комерційно доступного З-хлор-б6-хлорметил-піридазину (САБ: 120276-59-7) і відповідного фенольного структурного елемента, як показано в наступній Таблиці:
. Структурний
Проміжна Систематична назва елемент/проміжна Аналітичні дані сполука сполука
З-хлор-6-(4-хлор-2-(2- метоксипіридин-3З-іл)-5- метилфенокси|метилі- піридазин 4-хлор-2-(2-
С10-А т й метоксипіридин-З-іл)-5- М5 (ЕІ, т/г): чола Са метилфенол 376.1 (МАНІ а. Проміжна сполука В5З3
М
СІ
2-хлор-4-(б-хлорпіридазин-3- ілуметокси|-5-фенілбензонітрил фі 2-хлор-4-гідрокси-5- й сі
С12-А ФІ фенілбензонітрил Бе МН,
Фф о зи Проміжна сполука В31 І с с 4-трет-бутил-5-|(б-хлор- піридазин-3-іл)уметокси|-2- метил-бензонітрил сі 4-трет-бутил-5-гідрокси- ,
С13-А 5 г-метилбензонітрил тво МН,
М Проміжна сполука А17 І
ТІЇ
М
2-хлор-4-(б-хлорпіридазин-3- іл)уметокси|-5-(5-цикло- пропілокси-2-фторфеніл)- бензонітрил циклон ро ілокси 2 о . 7 М5 (ЕБІ, т/г):
С14-А іа Ф а фторфеніл)-4- Мо Мене
ДК гідроксибензонітрил І
Ф о. им Проміжна сполука В95 4 сі
Проміжні сполуки Ю
Проміжна сполука 09: 2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфоніл-фенол он о
Ах (в)
Стадія 1: 4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-фенол он
Вг
До розчину 2-трет-бутил-5-метилфенолу (1.0 г, СА5: 88-60-8) додали М-бромсукцинімід (1.19 г) Її реакційну суміш перемішували протягом 15 г. Реакційну суміш потім влили в насичений розчин МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари висушили над
Ма?25О: і сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою хроматографії (силікагель, 20 г, градієнт ЕІОАсС в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.4 г, 93905) у вигляді жовтого масла. М5 (ЕІ): пт/2 - 244.2 МАНІ".
Стадія 2: 1-Бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-бензол о
Вг
До розчину 4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-фенолу (1.4 г, в ДМФ (15 мл) повільно додали
Ман (302 мг, 5595 в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додали бензилхлорид (765 мг, 696 мкл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г. Реакційну суміш влили в насичений розчин МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.9 г, 9790) у вигляді білого порошку, який використовували на наступній реакційній стадії без додаткової характеризації.
Стадія 3: 1-Бензилокси-2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфоніл-бензол «ХА
Ку ра )
До суміші 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-бензолу (1.9 г), І-проліну (525 мг і йодиду міді (І) (869 мг) в ДМФ (10 мл) додали гідроксид натрію (182 мг) і метансульфінат натрію (1.16 г) і реакційну суміш нагрівали до 135"С в закритій пробірці протягом 15 г. Реакційну суміш влили в насичений розчин МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари висушили над Ма»5Ої і сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою хроматографії (силікагель, 20 г, 095 до 5095 ЕОАсС в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.33 г, 6995) у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): т/2 - 331.13 |М-НІ.
Стадія 4: 2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфоніл-фенол он )
М раї ()
До розчину 1-бензилокси-2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфоніл-бензолу (1.2 г) в суміші
Зо Меон (100 мл) і ЕЮАс (100 мл) додали Ра(С) (1095 на вугіллі, 200 мг) в атмосфері аргону.
Реакційну пробірку потім відкачали і продули воднем і реакційну суміш перемішували протягом 18 г. Реакційну суміш відфільтрували через дикаліт і фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (865 мг, 9995) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): т/2 - 241.09 |М-НГ.
Проміжна сполука 026-8:
З3-Бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин
-о і р Го,
М 2 й
Вг
Стадія 1: 4-Гідразино-2-метилсульфаніл-піримідин-5-карбонової кислоти етиловий ефір
МН» 8 мМ МН р
С
М т б о
До розчину гідрат гідразину (6.28 мл) в етанолі (100 мл) додали по краплях розчин 4-хлор-2- 5 метилсульфаніл-піримідин-5--карбонової кислоти етилового ефіру (10 г, САБ: 5909-24-00) в етанолі (250 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 1 г. Всі летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12.0 г) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.М5 (ЕБ5І): т/72 - 229.5 МАНІ".
Стадія 2: б-метилсульфаніл-1,2-дигідро-піразолої|3,4-4|піримідин-3-он
Н
5 М М -Х хх
Іво;
М
(о)
Розчин 4-гідразино-2-метилсульфаніл-піримідин-5-карбонової кислоти етилового ефіру (12.0 г) в 1095 водному розчині КОН (300 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 15 хв.
Реакційну суміш потім охолодили до 0"С і підкислили 2595 водним АСОН. Одержаний преципітат відфільтрували, висушили при зниженому тиску і евапорували спільно з толуолом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (6.3 г, 6695), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е51І): т/2 - 183.2 МАНІ".
Стадія 3: 3-бромо-6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин
АВ. ль Н
Іво;
Ж АК
Вг
Суміш б-метилсульфаніл-1,2-дигідро-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-3-ону (4.5 г) і РОВІіз (21.21 г) нагрівали в закритій пробірці до 1707С протягом 8 г. Реакційну суміш охолодили до 257С, розбавили водою і підлуговували 2595 водним розчином амонію і потім екстрагували ЕОАСс.
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг50О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.41 г, 4095) у вигляді світло-коричневого осаду.М5 (Е5І): т/2 - 245.1 |МАНІ».
Стадія 4: 3-бромо-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-!1 І-піразоло|3,4-4|піримідин -о0
Б м й ра ве,
М АК
Вг
До розчину 3-бромо-6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідину (3.6 г) в безводному
ДМФ (100 мл) додали С52С0Оз (7.16 г) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 257С
Зо протягом 15 хв. Потім 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (2.39 мл) додали по краплях при 25"7С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 16 г. Реакційну суміш відфільтрували і фільтрат розбавили водою і екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні екстракти висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (3-695 ЕМОАс в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (4 г, 7595), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (ЕЗ5І): т/2 - 367.1 |МАНІ..
Стадія 5: 1-(4-метокси-бензил)-б-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-З-карбонової кислоти метиловий ефір -о 5. М М -й х о
М АК Й
73
До розчину 3-бромо-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|Ї3,4-4|Іпіримідину (2.0 г) в суміші безводного ДМФ (30 мл) і МеОнН (25 мл) додали Ра(ОАс)» (98 мг), ОРРР (135 мг) з подальшим ЕМ (2.34 мл) при 25"С. Реакційну суміш перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю при 70 фунт/кв.дюйм і при 70"7С протягом 16 г. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і розчинник евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (15-20956 ЕАс в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.38 г, 7395), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е5І): т/2 - 345.3 (МАНІ.
Стадія 6: (1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-4,7-дигідро-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-
З-іл|-метанол -0 в лі й М, мо,
М Й що
Суспензію Мавна (2.64 г) ії Сасі» (3.87 г) в суміші ТГФ (90 мл) і ЕЮН (90 мл) охолодили до
ОС ої розчин -(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразолоЇ3,4-4|піримідин-3-карбонової кислоти метилового ефіру (3.0 г) в безводному ТГФ (60 мл) додали по краплях. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2 г і потім погасили повільним додаванням води при ОС, з подальшим розведенням за допомогою ЕОАс. Органічний шар розділили і водний шар екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.67 г, 9795), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е5І): т/2 - 319.2 МАНІ».
Стадія (7: І1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-З-іл|- метанол -0
БМ Її п х о,
МАКИ он
Суспензію (|1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-4,7-дигідро-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-
З-іл|-"метанолу (2.67 г) і хлоранілу (2.064 г) в безводному толуолі (100 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 г. Реакційну суміш охолодили до 257"С і додали ЕОАсС і воду.
Зо Органічний шар розділили, промили сольовим розчином, висушили над Маг5Ох5 і евапорували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (50-7095 ЕОАсС в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.2 г, 83905), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е5І): т/72 - 317.0 (МАНІ.
Стадія 8: З3-Бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразолоїЇ3,4- а|піримідин
-о в Ж Її пт х ох;
М АК
Вг
До розчину І1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-З-іл|- метанолу (1.5 г) в безводному ацетонітрилі (100 мл) додали РВгз (0.586 мл) по краплях при 2570 і реакційну суміш перемішували при 257С протягом 2 г. Суміш розбавили ЕЇОАс і промили насиченим водним розчином МансСоОз ії сольовим розчином. Органічний шар висушили над
Ма»5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (10-1495 ЕЮАсС в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.26 г, 7095), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (ЕБІ): т/2 - 381.0
ІМ-АНІ..
Проміжна сполука О3-А:
Трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|піразоло!|3,4-б|піридин- 1- карбоксилат "м щ- (в) (Фе) с-я д-4
М о--4- сі
Суспензію 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенолу (61.0 мг, СА5: 30894-16-7), трет-бутил 3- (бромометил)піразоло|3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилату (95.8 мг, САБ: 174180-76-8, одержного відповідно до ММО200876223А1) і карбонату калію (106 мг) в ацетоні (2.5 мл) нагрівали до 507 протягом З г. Ацетон видалили під вакуумом і залишок розбавили насиченим розчином МНАСІ.
Суміш екстрагували Ес і об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг50О»; і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (20 г силікагель; гептан/ггОАс 90:10 - 75:25) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (89 мг, 6795). М5 (ЕБІ): т/2 - 428.4 |М-НІ.
Наступні проміжні сполуки були синтезовані з відповідних структурних елементів за аналогією з Проміжною сполукою О3-А: трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-ціано-5-метил- фенокси)метил|піразоло!3,4-Б|піридин-1- трет-бутил 3- карбоксилат (бромометил)піразолої!З, 4-В|піридин-1- у тв карбоксилат (СА5: 321.2 ра-А -о 174180-76-8) ІМ о ДОА Сови НІ:
М й т Проміжна сполука А16 с трет-бутил 3-((4-хлор-2-ізоксазол-5-іл-5- трет-бутил 3- метил-фенокси)метилі|піразоло|З3,4-б|Іпіридин- (бромометил)піразоло| 3,
М- / Зм 4-В|піридин-1- о о карбоксилат (СА: 441.3 05-А - 174180-76-8 І о. Ди і Св) ІМеНЕ 4-хлор-2-(5-ізоксазоліл)- сі БбБ-метилфенол 1-карбоксилат (САБ: 213690-32-5) трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил- трет-бутил 3- фенокси)метил|-6-фтор-піразолої3,4- (бромометил)-6-фтор-
Б|Іпіридин-1- піразоло!|3,4-б|піридин-1-
Е карбоксилат 4 (САБ: 920036-30-2, 3482
О6-А ) м одержаний відповідно до ІМ- щ- (в) У. Мед. Спет.2008, 51, сових НІ о ДК - 6503-6511) 2
М о-4- і с 2г-трет-бутил-4-хлор-5- метил-фенол (СА: карбоксилат 30894-16-7 трет-бутил 3-(2-трет-бутил-5-метил-4- метилсульфоніл-фенокси)метиліпіразоло!ї3,4-
Б|Іпіридин-1- трет-бутил 3- карбоксилат (бромометил)піразоло!З, х 4-В|піридин-1-
М
0р9-А / о карбоксилат (СА5: Мене - м-0 174180-76-8) в) зм і о щ Проміжна сполука 09 х трет-бутил 3-(2-трет-бутил-5-метил-4- метилсульфоніл-фенокси)метилііндазол-1- карбоксилат трет-бутил 3- (бромометил)-1 Н- 373.2 ото - 5 нове вав | сом. о ( 180-428) сохвшн м о шо о, Проміжна сполука 09 х 7 трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор- фенокси)метил|-6-фтор-піразолої3,4-
Б|Іпіридин-1-
Е трет-бутил 3- (бромометил)-6-фтор- вх . .
М піразоло|З,4-б|Іпіридин-1- р12-А / о карбоксилат МОН -5-7 м-Ї (САБ5: 920036-30-2) (в) зм і о с Проміжна сполука А2
СІ
Е карбоксилат трет-бутил 3-((А-хлор-2-І3-(2- метоксіетилкарбамоїл)феніл|-5-метил- фенокси|метил|піразоло|3,4-б|піридин-1- трет-бутил 3- карбоксилат (бромометил)піразоло| 3,
ГТ 4-б|піридин- 1- 4512 016-А тем їм карбоксилат (СА: ІМаНЕ й ФІ о 174180-76-8) (е) ОО А-4 і
Ф м о-4- Проміжна сполука В17
СІ трет-бутил 3-|(4-хлор-2-|3- (диметилкарбамоїл)феніл|-5-метил- фенокси|метиліпіразолоїЇ3,4-б|піридин-1- трет-бутил 3- о (бромометил/)піразоло!3, ек х 4-В|піридин-1- 018-А | Ф / м карбоксилат (СА5: Мане - що 174180-76-8) в) з о і
Фф ! Проміжна сполука В12
СІ карбоксилат трет-бутил 3-((А-хлор-2-(2-фтор-5-(4-метил-3- оксо-піперазин-1-карбоніл)феніл|-5-метил- фенокси|метиліпіразолоїЇ3,4-б|піридин-1- трет-бутил 3- карбоксилат (бромометил)піразоло!З, о 4-В|піридин-1- 508.2 039-А о. М х карбоксилат (СА: ІМ- о СУ, 174180-76-8) сО»іВиз НІ
Е -е- . о. с к-4 І
Ф м о-4- Проміжна сполука 865 сі трет-бутил 3-((4-хлор-2-(2-фтор-5-(2- метоксіетил(метил)карбамоїлі|-феніл|-5- метил-фенокси)|метил/|піразоло!|3З,4-б|піридин- трет-бутил 3- 1-карбоксилат (бромометил)піразоло|3, ? 4-бІпіридин-1- 040-А ран Еї карбоксилат (СА: Мене
Ф о 174180-76-8)
Е - Н (Ф) с к- !
Ф М о-4- Проміжна сполука В7З
СІ трет-бутил 3-((А-хлор-2-(2-фтор-5-(4-метил-3- оксо-піперазин-1-карбоніл)феніл|-5-метил- фенокси|метилііндазол-1-карбоксилат трет-бутил 3- 9) (бромометил)-1 Н- о й 507.2 -1-карбоксилат 041-А зу Ф індазол ІМ- ра су (СА5 та 80-42-8) | соавшНу
ФІ би ж о-4- Проміжна сполука В65 с трет-бутил 3-((4-хлор-2-(2-фтор-5-(піролідин-1- карбоніл)феніл|-5-метил- фенокси|метил|піразоло!|3,4-б|піридин-1- трет-бутил 3- карбоксилат (бромометил)піразоло| 3, о 4-б|піридин- 1- 5652 0р42-А М х карбоксилат (СА: т с сі З о 174180-76-8) ІМ)
Е -шК- 4 і
М
ФІ о М о-4- Проміжна сполука Вб62
СІ трет-бутил 3-(б-хлор-4-ціано-2-(2-фтор-5- (піролідин-1-карбоніл)/фенілІфенокси|метилі піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилат трет-бутил 3- о (бромометил)піразоло| 3, 4-В|піридин-1-
М Х р43-А с Ф / 7 карбоксилат (СА5: Мене ше очи 174180-76-8) (в) пре і
Ф Проміжна сполука 043 ш-- сі трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4- метилсульфоніл-фенокси)метиліпіразоло!ї3,4-
Б|Іпіридин-1-карбоксилат трет-бутил 3- (бромометил)піразоло!З,
Й "м 4-б|піридин- 1- 360.1 раБ-А Ше (о) карбоксилат (СА: ІМ- б й 174180-76-8) СОВИ
М о-4- і
Кч Проміжна сполука А15 р хх (в)
Проміжна сполука 043: 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-4-гідрокси-бензонітрил (в) с
Е г он 4 сі 5
Стадія 1: 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-4-(метоксиметокси) бензонітрил
(о)
СИ
Е і оо ме сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ1, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ31, Стадія 2) (80 мг") і (2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)/феніл)боронової кислоти (82.3 мг, САБ5Б: 874289-42-6) і одержали у вигляді білої піни (60 мг, 5295). М5 (Е5І): т/2 - 389.2 МАНІ".
Стадія 2: 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-4-гідрокси-бензонітрил (в) с
Е і он 4 сі
До суспензії 4-хлор-2'-фтор-6-(метоксиметокси)-5'-(піролідин-1-карбоніл)-(1,1"-біфеніл/|-3- карбонітрилу (50 мг) в діоксані (З мл) додали 4М НСІ в діоксані (257 мкл) по краплях протягом періоду 2 хвилин при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім знову 4М НСЇ в діоксані (129 мкл) додали і перемішування продовжили протягом 5 г. Реакційну суміш евапорували насухо і залишок очистили перекристалізацією з ДХМ і гептану з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (40 мг, 8895) у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): т/2 - 386.2 (МАСНзСМ-АНІ".
Проміжна сполука 044-8:
З-(Хлорметил)-1-тритилпіразоло!|3,4-с|Іпіридин
М г
Стадія 1: Етил 1-тритилпіразоло|3,4-с|Іпіридин-3-карбоксилат 2 С
А
Ба о М -5 го й
В 20 мл круглодонній колбі, етил 1Н-піразолої|Ї3,4-с|Іпіридин-3-карбоксилат (САБ5: 1053656-33- 9, 500 мг) об'єднали з ДМФ (3 мл). Триетиламін (397 мг) додали з одержанням світло- коричневого розчину. Суміш охолодили при 0"С і потім повільно додали І(хлор(дифеніл)метил|- бензол (802 мг). Реакційну суміш перемішували протягом 4 г. Реакційну суміш влили в 20 мл етилацетат і органічний розчин промили за допомогою НгО (2 х 10 мл). Водні шари знову екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єдналии, висушили над Ма»5О» і сконцентрували під вакуумом. Залишковий ДМФ видалили шляхом додавання толуолу з подальшою евапорацією під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, градієнт від 095 до 6095 етилацетату в гептані) з одержанням сполуки,
Зо зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (700 мг). М5 (пт/2): 434.18 МАНІ".
Стадія 2: (1-ТритилпіразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-3-іл)уметанол я і
УДО
М
- око
В 20 мл круглодонній колбі, етил 1-тритил-1 Н-піразолої|Ї3,4-с|Іпіридин-3З-карбоксилат (700 мг) об'єднали з СНосСіг (З мл) і потім охолодили до -78"С. Розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М в
СНеСІ», 3.2 мл) повільно додали і суміш залишили перемішуватися при -78"С протягом 2 г.
Реакційну суміш влили в 20 мл етилацетат і розчин сегнетової солі (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Органічні шари об'єднали, висушили над Маг5Ох і сконцентрували під вакуумом з одержанням білої піни (500 мг), яку використовували без додаткового очищення.
М5 (т/27): 392.17 М.-НІ".
Стадія 3: 3-(«(Хлорметил)-1-тритилпіразоло!|3,4-с|Іпіридин
С
КО
М
-ї око
В 20 мл круглодонній колбі, (1-тритил-1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-З-ілуметанол (55 мг об'єднали з СНеСі» (3 мл) і суміш охолодили до 0"С. Тіонілхлорид (20.4 мкл) потім додали по краплях. Льодяну ванну забрали і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш погасили водним розчином бікарбонату натрію і органічний шар розділили, промили сольовим розчином і висушили над Маг5О»4. Розчин сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (53 мг). М5 (т/2): 410.14 ІМ.АНІ".
Проміжна сполука 054-В
З-(Хлорметил)-1-тритилпіразоло|4,3-с|піридин
СІ
М
ОВ
Стадія 1: Етил 1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-З-карбоксилат о) - м- о хх
М н
В атмосфері аргону, тіонілхлорид (241 мг, 147 мкл) додали в розчин 1Н-піразолої|4,3- сІпіридин-З-карбонової кислоти (300 мг, СА5: 932702-11-9) в етанолі (20 мл). Суміш потім нагрівали при кипінні і залишили перемішуватися протягом 2 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури і погасили насиченим розчином Маг2бОз. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату (80 мл). Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма»5О»:, відфільтрували, евапорували і висушили в глибокому вакуумі з
Зо одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого порошку (228 мг, 62905).
М5 (т/2): 192.1 МАНІ.
Стадії 2 - 4: 3-«Хлорметил)-1-тритилпіразолої|4,3-с|Іпіридин
(Фі
М ч; й 5
Цей матеріал одержали у вигляді осаду в точній відповідності з Проміжною сполукою 044-В,
Стадії 1-3, з етиліН-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3-карбоксилату (одержаного вище на стадії 1) спочатку тритилуванням, потім відновленням до гідроксиметильної похідної, і, на закінчення хлоруванням. М5 (іт/з2): 410.2 |МАНІ".
Проміжні сполуки Е
Проміжна сполука Е1: трет-бутил 3-(бромометил)піразол-1-карбоксилат
Вг що |в)
М хи
Є
Стадія 1: трет-бутил З-метилпіразол-1-карбоксилат
Ки
М зи - ще
До розчину З3-метил-1Н-піразолу (500 мг) в ацетонітрилі (10 мл) додали ди-трет-бутил дикарбонат (1.59 г, 1.7 мл) і ОМАР (74.4 мг) при 0"С. Суміші дали нагрітися до КІ і перемішували протягом 2 г. Потім ЕТОАс додали і суміш промили 0.1 н НСІЇ, насиченим розчином МансСоОз і сольовим розчином, висушили над Маг5О4 і евапорували. Неочищений продукт (що містить «1595 трет-бутил 5-метилпіразол-1-карбоксилату) використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: трет-бутил 3-(бромометил)піразол-1-карбоксилат «ЧИ ла --
Суміш трет-бутил З3-метилпіразол-1-карбоксилату (1.24 г), МВ5 (1.7 г) і бензоїлпероксиду (308 мг) в ССій (50 мл) нагрівали до кипіння протягом 4 г. Суміш потім охолодили до 0"С, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (100 г і», н-гептан/рг(ОАс 100/0 до 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (481 мг, 27905) у вигляді безбарвного масла. М5 (Е5І): т/2 - 161.0 ІМ-СО»ІВи--НІ.
Проміжна сполука ЕЗ:
Метил 5-(гідроксиметил)-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-3-карбоксилат о -г/ (о) тт кВ, сг Ге)
Стадія 1: Диметил 1-тетрагідропіран-2-ілпіразол-3,5-дикарбоксилат
(о) / (в)
У
ЛА
(о) ра
ТФО (74.0 мг, 50 мкл) додали до суспензії диметил 1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (1.546 г,
САБ: 4077-76-3) в толуолі (15 мл) і суміш нагріли до 80 "С. Потім, 3,4-дигідро-2Н-піран (828 мг, 900 мкл) додали і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолодили до КТ і розчинник евапорували. Залишок розчинили в воді і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (50 г силікагель; гептан/г(ОАс 100/0 до 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.95 г, 8795) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): пт/2 - 185.1 |М-ТНР.АНІ".
Стадія 2:Метил 5-(гідроксиметил)-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-3-карбоксилат о -/ (в! -еИкмх -О де Ге
До розчину диметил 1-тетрагідропіран-2-ілпіразол-3,5-дикарбоксилату (1.95 г) в суміші ТГф (40 мл) і діетилового ефіру (80 мл) додали 1М розчин ОІВАГ-Н в толуолі (16.0 мл) по краплях при -78"7С і суміш перемішували протягом З г при -78"С. Потім додаткову кількість ОІВАС-Н 1 М в толуолі (8 мл) додали і суміш перемішували протягом додаткової години. Суміш нагрівали до
ОС ї воду (15 мл) додали по краплях. Білу суспензію евапорували і залишений білий залишок суспендували в МеОнН (120 мл), продули Со» (газ) протягом 10 хв і потім кип'ятили протягом 5.5 г. Суміш відфільтрували і фільтрат сконцентрували. Залишений матеріал очистили шляхом хроматографії (50 г силікагель, гептан/г(ОАс 100/0 до 1/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (810 мг, 4795) у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): пт/2 - 157.0 |(М-ТНР.-АНІ..
Приклади А: Триазолони, де КА 7 арил
Приклад А1: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он о хм- о щи (о 2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенол (СА5: 30894-16-7, 250 мг), 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-он (САБ: 1338226-21-3; 279 мг), карбонат калію (348 мг) і йодид калію (20.9 мг) об'єднали в ацетоні (10.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш потім нагрівали при кипінні протягом З годин і потім підтримували при кімнатній температурі протягом додаткових 16 годин. ТШХ показала відсутність вихідної сполуки в цей час. Реакційну суміш
Зо потім влили в воду з льодом і водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату.
Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Маг5О», відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з
О95 до 7095 етилацетату в гептані в якості елюента з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (60 мг). М5 (т/2): 310.2 (МНІ".
Наступні приклади були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук і відомого 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону за аналогією з прикладом А1:
сполука 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- фторфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он (в)
Ме д2 -4 Проміжна сполука А1 Заг о Ж ЛН ІМАНІ
М сі
Е
3-(3,3-диметил-б-пропан-2-іл-1,2- дигідроїнден-5-іл)оксиметилі|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он І І о б-ізопропіл-3,З-диметил-2,3- хк-ї дигідро-1Н-інден-5-ол 316.2
АЗ о. лН САБ5Б: 1588508-77-3 ІМ-АНІ"
М одержаний відповідно до
МО2014048865 3-(2-трет-бутил-4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-
Б-іл)уфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он (в) 2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-
Ж
Ад 6 оксадіазол-5-ілуфенол Мене о. Ли Проміжна сполука А4
М
- й:
М-О0 3-Ц(е-трет-бутил-4-|11-(2- триметилсилілетоксиметил)імідазол-2- іл|ренокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-
Б5-он (е) тк-Ї г-трет-бутил-4-П-(2- ї 1579
МН триметилсилілетоксиметил)- . до о. Лу імідазол-2-іл|фенол (Ман
М Проміжна сполука А5 -ш і,
Матв /х 3-Ц(е-трет-бутил-4-(1-метилімідазол-2- ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-
Б5-он 7 2 б 4-(1 м -трет-бутил-4-(1-
Аб ль метилімідазол-2-іл)уфенол МНЕ о М Проміжна сполука Аб
М
-Е ,ч їз сполука 3-Ц(е-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2- ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 5-он 7 2 б 4-(1,3 2
Я -трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-
А7 - Н іл)уфенол Моне о. М Проміжна сполука А7
М
-ЩЕ чо 3-К(2-трет-бутил-4-морфолін-4- ілфенокси)метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-
Б5-он х щі 2-трет-бутил-4-морфолін-4-іл 347.0
АВ Кн фенол (мене о. Ре, Проміжна сполука АВ с "І 3-(2е-трет-бутил-4-(З-метилімідазол-4- ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-
Б5-он (в) 2-трет-бутил-4-(3- їх
З -ї. метилімідазол-4-іл)уфенол мене о. Ли Проміжна сполука АЗ9 х хі
М
3-(2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол- 2-іл)уфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он (е)
М 2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-
А1о0 - Н оксадіазол-2-ілуфенол Мене о. Лу Проміжна сполука А10 (в) дк 4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- уметокси! З-пропан-аллоензонітрил 4-тідрокси-З-пропан-2-іл
Кк бензонітрил дії к-4 САБ5: 46057-54-9 271.12 о щук Ян Одержаний з 2- ІМАНГ м ізопропілфенолу відповідно до мжмоОгоо5023762
М сполука 2-метил-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-
З-ілуметокси|-5-пропан-2-ілбензонітрил 4-гідрокси-б-метил-З-пропан-2- (ч 4 ілбензонітрил ді? М МН САБ5: 858026-56-9 285.14 о. Лк Одержаний з 2-ізопропіл-5- ІМ-НІ метилфенолу відповідно до р; мжмоОгоо5023762
Гай
З-трет-бутил-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|бензонітрил 19) хк-Ї | З-трет-бутил-4- 28715
А1З МН гідроксибензонітрил Мене о. Я САБВ: 4910-04-7
М
3-(4-хлор-2-циклопропіл-5- метилсульфонілфенокси)метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он о | 358.06 хм-Ї 4-хлор-2-циклопропіл-5- ІМ--НІ
А14 о. Я МН метилсульфонілфенол апа
ВИ Проміжна сполука А14 375.09 с ІМАМНА!" ра:
Ге і) 3-К2-трет-бутил-4- метилсульфонілфенокси)метил|-4-метил-1 Н- 1 2,4-триазол-5-он 2-трет-бутил-4- ді щ 4 метилсульфонілфенол 340.13
Кн Проміжна сполука А15 ІМАНІ. о. Лк ку -3 щі
Б-трет-бутил-2-метил-4-(4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил (о) м Б-трет-бутил-4-гідрокси-2-
А16 ас метилбензонітрил Мене
М Проміжна сполука А16 2 сполука 4-трет-бутил-2-метил-5-|((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил о з д-трет-бутил-5-гідрокси-2-
МН
А17 о. Лу метилбензонітрил 301.17 . ІМ-ААНЕ.
Проміжна сполука А17 3-(2е-трет-бутил-4-ІЗ-(2-триметилсиліл- етоксиметил)імідазол-4-іл|фенокси|-метилі/-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он 6 нив пси
А18 о. Льу Мн етоксиметил)-ЗН-імідазол-4-іл|- 458-10
ІМАНІ" фенол
МО Проміжна сполука А18
УМ
-0 5і- / у 3-(4-хлор-2-циклопропіл-5- метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он о 4-хлор-2-циклопропіл-5-
А19 Ка метилфенол Мене о. Ли Проміжна сполука А19
СІ
3-(4-хлор-2-циклогексил-5- метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он 4-хлор-2-циклогексил-5- ів)
Аго м - метилфенол Мене
Мн Проміжна сполука А20 о. Р у
СІ
3-(4-хлор-5-метил-2-(оксан-4- ілуфенокси|метил)|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-
Б5-он о о 4-хлор-5-метил-2-(оксан-4- 338.0
Аг21 х-ї іл)уфенол Мене
Мн Проміжна сполука А21 о. Лу
СІ сполука 2-хлор-4-циклопропіл-5-|(4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил і) м 2-хлор-4-циклопропіл-5-
Аг22 ех гідрокси-бензонітрил Мене м Проміжна сполука А22
СІ
СМ
М-(2-хлор-4-циклопропіл-5-((4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|метансульфонамід
М щі М-(2-хлор-4-циклопропіл-5- доз Кн гідроксифеніл)метан 373.0 о. р сульфонамід ІМАНГ
Проміжна сполука А23 сі
НМ. ?
Зо 4-трет-бутил-3-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-З3-іл)метокси|бензонітрил (в) хк-ї 4-трет-бутил-3- 2870
Адг24 о. лін гідроксибензонітрил Ман
М Проміжна сполука А24
СМ
4-трет-бутил-3-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|бензамід (е)
Зн-ї 4-трет-бутил-3- 305.6 д25 о. А МН гідроксибензамід '
М й ІМАНІ"
Проміжна сполука А25 о7 мн,
Приклад А26
Б-трет-бутил-2-метил-4-|(5-оксо-4-пропан-2-іл-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил -А Р мн о. м (44
Стадія 1: 3-«(Бензилоксиметил)-4-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он є) М
М.М
Н
До суспензії М-ізопропілгідразинкарбоксаміду гідрохлориду (СА: 35578-82-6, 1.0 г) в ТГФ (12.5 мл) додали 2-(бензилокси)ацетилхлорид (1.2 г) і суміш охолодили до 0"С. До зазначеної суміші потім додали по краплях 5М водн. гідроксид натрію (2.67 мл) протягом З хвилин і реакційну суміш ретельно перемішали при кімнатній температурі протягом 2.5 годин. Потім МОА видалили евапорацією під вакуумом. Залишену коричневу в'язку суспензію обробили 2М водним гідроксидом натрію (6.51 мл) і нагріли до 957С (температура масляної бані) протягом 16 годин. Після охолодження, каламутний розчин довели до рН 4 з використанням 2595 водн. НОСІ.
Етилацетат додали і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Мазох, відфільтрували, обробили силікагелем і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі при градієнті н-гептану в етилацетаті (100/0 до 0/100) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0.705 г). М5 (т/2): 248.14 МАНІ"
Стадія 2: 3-(гідроксиметил)-4-пропан-2-іл-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
М нот уко
М--м н
До розчину 3-(бензилоксиметил)-4-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (0.70 г) в етанолі (12 мл) в атмосфері аргону додали гідроксид паладію на вугіллі (2095, 298 мг) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі і 0.5 тиску протягом18 годин.
Реакційну суміш потім відфільтрували і осад промили етанолом (10 мл). Фільтрат евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (0.391 г). М5 (т/г2): 157.0 МІ".
Стадія 3: 3-(Хлорметил)-4-пропан-2-іл-1Н-1,2,4-триазол-5-он
М зе о
М--м
Н
До суспензії 3-(гідроксиметил)-4-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (0.30 г) в ацетонітрилі (б мл) додали тіонілхлорид (261 мг) і суспензія швидко перетворилася в розчин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш евапорували і залишок двічі обробили толуолом і евапорували знову для видалення залишеного тіонілхлориду. Залишок сіеро-білого осаду тритурували з н-гептаном в ультразвуковій ванні.
Суспензію потім відфільтрували, промили н-гептаном і осад висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0.37 г), у вигляді безбарвного осаду. М5 (т/г2):
Коо) 175.0 МІ".
Стадія 4: 5-трет-бутил-2-метил-4-((5-оксо-4-пропан-2-іл-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил
Цю сполуку одержали за аналогією з прикладом 1 з 3-(хлорметил)-4-пропан-2-іл-1Н-1,2,4- триазол-5-ону і 5-трет-бутил-4-гідрокси-2-метилбензонітрилу (проміжна сполука А16) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді світло-коричневого осаду. М5 (т/лг): 329.20 МАНІ".
Приклад А27: 4-метил-3-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1Н-1,2,4-триазол-5- (в) ме -
МН о. Ж он
Стадія 1: 4-метил-3-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-5-метилсульфоніл-1,2,4- триазол
І о
М 5-0 увов У
МАМ
До розчину 2-ізопропіл-5-метилфенолу (З0О0мг, САБ: 89-83-8) в ацетоні (20 мл) додали
К»бОз (387 мг) і 3-«йодометил)-4-метил-5-(метилсульфоніл)-4Н-1,2,4-триазол (783 мг, САЗ: 1068603-49-5, одержаний відповідно до УМО2008119662). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60"С і потім екстрагували водою (150 мл) і ЕАс (150 мл). Органічний шар промили водою (150 мл), висушили над Маг50О»4, відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили шляхом колоночної хроматографії (градієнт з точністю до 5095 ЕТАс в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтої смоли (0.241 г). М5 (т/): 324.14 (МАНІ.
Стадія 2: З-метокси-4-метил-5-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1,2,4-триазол х (в) ж
М о. зм
До суспензії /4-метил-3-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-5-метилсульфоніл-1,2,4- триазолу (241 мг) в метанолі (8 мл) додали метоксид натрію в метанолі (0.6 мл, 5.4 М).
Реакційну суміш нагрівали при 857"С при кипінні із зворотним холодильником. Через 2 г реакційну суміш остановили і охолодили. Суміш розбавили Е(Ас (50 мл), промили насиченим водним розчином МансСОз(5Омл) і насиченим розчином Масі (20 мл) і потім висушили над
Ма?5О».4 і сконцентрували під вакуумом. Необхідний продукт одержали в такому вигляді як світло-жовтий осад і використовували без додаткового очищення (0.2 г, що містять деяку кількість вихідної сполуки). М5 (т/2): 276.17 МАНІ".
Стадія 3: 4-метил-3-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|д|-1 Н-1,2,4-триазол-5-он ц (в;
Мн ом
До розчину 3З-метокси-4-метил-5-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|д-1,2,4-триазолу (113 мг) в АСОН (29 мл) додали НВг (19.5 мл 4895 розчину) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчин сконцентрували (при температурі водяної бані 50- 702) і потім розбавили за допомогою ДХМ (50мл) і промили за допомогою 2М розчину КНСОз (30 мл). Органічний шар висушили над Ма5О», відфільтрували і сконцентрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого осаду (0.094 г). М5 (т/2): 262.2
ІМ-АНІ".
Наступні приклади були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом А1, Стадії 1-3: сполука 3-(4-хлор-5-метил-2-пропан-2- ілфенокси)метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-
Б5-он о) - -5- -90- -90- щ В; 4-хлор-5 метил 2-пропан-2 296.12 д2г8 М ілфенол ІМаНЕ о. Ми САВ: 89-68-9
СІ сполука 3-(4-хлор-2-пропан-2-ілфенокси)метилі-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он (о) 4-хлор-2-пропан-2-ілфенол 282.10
Ага х хк-їЇ
Мн САБ5: 54461-05-1 ІМАНІЕ о. Му
СІ
3-(б-циклопропіл-2-метил-1,3-бензотіазол-5- іл)уоксиметил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он ) їх . - 6-циклопропіл-2- 31714
АЗО о. / метилбензо|д4|гіазол-5-ол
М . ІМАНІ
Проміжна сполука АЗО уд 3-(4-хлор-2-циклобутил-5- метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он о 4-хлор-2-циклобутил-5-
АЗІ1 хм-Ї метилфенол 308.2 о Ж лн Проміжна сполука АЗ1 ІМЕНІ
М сі
Приклад АЗ2: 3-(2-трет-бутил-4-(1Н-імідазол-2-ілуфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он (е) хк-Ї о. Мн
М
ЗЕ
Мн 5 До розчину 3-(2-трет-бутил-4-(1-(2-триметилсилілетоксиметил)імідазол-2-ілфенокси|метил|- 4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ону (45 мг, одержаного в прикладі А5, в безводному ТГФ (10 мл) при 0"С додали 2 н водну НСЇІ (З мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 8 г.
Розчинник евапорували при зниженому тиску і залишок розбавили водою, підлуговували за допомогою насиченого водного розчину МанНсСо»з і екстрагували за допомогою ДХМ (2х30 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг50Ох і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили колоночною хроматографією на силікагелі (градієнт 3-595
Меон в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12 мг), у вигляді сіро-білого осаду.
М5 (т/2): 328.1 (МАНІ.
Наступний приклад синтезували з відповідних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом АЗ2, за винятком того, що розчинник ТГФ замінили на ДХМ, а 2н НОСІ замінили на трифтороцтову кислоту.
сполука 3-(е-трет-бутил-4-(1Н-імідазол-5- ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-
Б5-он х.И 328.20
АЗЗ М- Приклад А18 М Н й о МН ІМеНІ
М Ше
ХМН
Приклад АЗ4 4-трет-бутил-2-хлор-5-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил (в) хн-ї о. Луч
СІ
ЦІ,
М
Цей матеріал одержали за аналогією з прикладом А1 з Проміжної сполуки АЗ4 і комерційно доступного 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (САБ: 1338226-21-3) У вигляді безбарвного осаду. М5 (т/з2): 321.2 (МАНІ.
Приклад АЗ5
Б-трет-бутил-2-хлор-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|бензонітрил (в) х- о. Ли 2 сі
До 5-трет-бутил-2-хлор-4-гідрокси-бензонітрилу (2.29 г, 10.9 ммоль) в М-метил-піролідиноні (55 мл) додали Ман (568 мг, 14.2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. 3-(Хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (1.93 г, 13.11 ммоль) розчинили в М-метил-піролідиноні (20 мл) і додали по краплях через крапельну воронку протягом 30 хв. Після завершення додавання, воду (160 мл) повільно додали в реакційну суміш.
Після перемішування до охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш відфільтрували і осади висушили з одержанням 3.15 г, зазначеної в заголовку сполуки, У вигляді білого осаду (9095 вихід). М5 (т/2): 321.5 МАНІ.
Приклад АЗб
Б-трет-бутил-2-фтор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил (в) х-ї о. Ли 4
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом АЗ5, з 5-трет-бутил-2- фтор-4-гідрокси-бензонітрилу (0.118 г) і 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (0.108 г) і одержали (17 мг, 995 ) у вигляді білого осаду. М5 (т/з2): 305.5 (М-АНІ..
Приклади В: Триазолони, де Ка - арил і гетероарил
Приклад В1: 3-К4-хлор-5-метил-2-фенілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Яд
М- "у в Ло за с
До розчину 4-хлор-5-метил-2-фенілфенолу (62.2 мг, проміжна сполука ВІ) в ацетоні (2 мл) додали К»СОз (42.6 мг) і 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (35 мг, СА5: 1338226- 21-3). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кипінні із зворотним холодильником.
Реакційну суміш влили в 1096 водний розчин МНАСІ (30 мл) і ЕІЮАс (30 мл) і шари розділили.
Водний шар екстрагували двічі за допомогою ЕОАс (30 мл). Органічні шари промили сольовим розчином (30 мл), висушили над МО», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі на 20 г колонці, з використанням
РХСТ системи РіІазпітазіег з елюцією при градієнті ДХМ: МеонН (100/0 до 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (7 мг, 995). М5 (ЕБІ): т/72 - 330.100
ІМ-АНІ".
Наступні приклади були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук і відомого 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону за аналогією з прикладом ВІ1: сполука 3-(4-хлор-2-(2-хлорфеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он 4-хлор-2-(2-хлорфеніл)-5- в2г сі Фі м-й метилфенол Мене
Проміжна сполука В2 о. но р У о сі 3-(4-хлор-2-(З-хлорфеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он сі
ФІ 4-хлор-2-(З-хлорфеніл)-5- 364.06 в м-К метилфенол (МАНІ ! о Проміжна сполука ВЗ о. ие с сі 3-(4-хлор-2-(4-хлорфеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он
СІ
4-хпор-2-(4-хлорфеніл)-5- ва Фі Н метилфенол Мене
М Проміжна сполука ВА (» шк
СІ сполука 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|феніл|бензонітрил
М
7 3-(5-хлор-2-гідрокси-4 во (А м-й метилфеніл)бензонітрил Мене о. но Проміжна сполука В5 «А 3-(4-хлор-5-метил-2-(3- метилсульфонілфеніл)фенокси|метилі-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он пи 4-хлор-5-метил-2-(3- о? метилсульфонілфеніл) 408.08
Фі м-й фенол ІМАНІ о Ж Х-о Проміжна сполука Вб
М а 3-(4-хлор-5-метил-2-(2- метилсульфонілфеніл)фенокси|метилі-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- 4-хлор-5-метил-2-(2- в7 о ФІ н метилсульфонілфеніл) 408.08 58 М фенол ІМАНЕ о) о. М и о Проміжна сполука В7 он
СІ он 3-((4-хлор-5-метил-2-ІЗ-(піперидин- 1- карбоніл)/феніл|Іфенокси|метилі|-4-метил-1 Н- о м ІЇЗ-(б-хлор-2-гідрокси-4- ва Ф Ф Н метилфеніл)феніл|-піперидин- | 441.17 мк 1-ілметанон ІМАНЕ ф шк о Проміжна сполука В8 сі 1,2,4-триазол-5-он 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|-М-
Фі Ї 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- н (Фі о метилфеніл)-М- 455.19 хн-Ї циклогексилбензамід ІМ-ААНІ" о. Мун Проміжна сполука ВО «А циклогексилбензамід сполука 3-(4-хлор-5-метил-2-ІЗ-«морфолін-4- карбоніл)/феніл|Іфенокси|метилі|-4-метил-1 Н- (о) нак фі ІЇЗ-(б-хлор-2-гідрокси-4- о метилфеніл)феніл|-морфолін- | 443.15
Во 5 її 4-ілметанон (Мені
С о. Лк Проміжна сполука В10 сі 1,2,4-триазол-5-он 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3- мно о ЩФ о 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- 37314
В11 тк-Ї метилфеніл)бензамід ІМ-НЕ о. Лу Проміжна сполука В11 «А іл)метокси|феніл|бензамід 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|-М, М- диметилбензамід
ІТ 3-(Б5-хлор-2-гідрокси-4- в12 тм о метилфеніл)-М,М- 401.14
Ф хк-Ї диметилбензамід ІМАНГ
З о. Мун Проміжна сполука В12
СІ
3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|феніл|-М-фенілбензамід (9)
С 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- 449.14
Віз н Фф щ в метилфеніл)-М-фенілбензамід Мане
Кн Проміжна сполука В13 фі о. Лю
СІ
З-хлор-5-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|бензамід о
СІ - ном З-хлор-5-(5-хлор-2-гідрокси-4-
В14 і чаї метилфеніл)бензамід МІН о. Лун Проміжна сполука В14 сі .
Пр Систематична назва Структурний елемент/проміжна М5, т/2
І сполука " 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-з3-іл)метокси|феніл|-М-циклопропіл-4- фторбензамід
А. 9 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4-
В15 М о метилфеніл)-М-циклопропіл-4- | 431.13 й Щі Е тм-ї фторбензамід ІМАНГ о. лн Проміжна сполука В15
М
«А 4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|-3-фенілбензонітрил о б-гідрокси-біфеніл-3-
Вт Ф Зн-ї карбонітрил Мт, о. АЖ лн Проміжна сполука В16 ІМННІ о мс 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М-(2- метоксіетил)бензамід ? 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4- в17 ра ат о метилфеніл)-М-(2- 431.15
Й Фі хв-ї метоксіетил)бензамід ІМАНІ
С о. Ли Проміжна сполука В17
СІ
3-(4-хлор-2-(2-хлорпіридин-3-іл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он (е) 4-хлор-2-(2-хлорпіридин-З-іл)- вВ18 д в: -4 БбБ-метилфенол 365.06 а Мн Проміжна сполука В18 ІМЖНг о. Ли сі 3-(4-хлор-2-(6-хлорпіридин-2-іл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он сі
Ме 4-хлор-2-(6б-хлорпіридин-2-іл)-
Ї (е) р рпірид в19 М М -4 5-метилфенол 36510 о. Ж МН Проміжна сполука В19 ІМЕНІ м сі сполука 5-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|піридин-3- карбоксамід 5-(Б-хлор-2-гідрокси-4- 2 метилфеніл)піридин-3- вго НМ Б о карбоксамід 374.01
Ах 4 Проміжна сполука В20 Мене о. лін (Реакція проводилася в ДМФ м при 757С протягом 2.5 годин)
СІ
3-((д-хлор-2-(б-метоксипіридин-2-іл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он
О. их 4-хлор-2-(6б-метоксипіридин-2- 36114 ваг | лй іл)у-Х-метилфенол '
Мих Ь -4 : ІМАНІ
М Проміжна сполука В21 о. Леди сі 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5- іл)уфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- он що 4 2-(5-і іл)-5
У (е) -хлор-2-(5-ізоксазоліл)-5- в2г5 Зх б-ї метилфенол МНЕ о. КУН САВ: 213690-32-5 сі 3-І(4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5- іл)уфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- он
М -
З 4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-іл- (в) вов і фенол Мане
Проміжна сполука В26 о. ун р У
СІ
3-І(4-хлор-5-метил-2-(2-метилпіразол-3- іл)уфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- он
М
/ (в) 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2Н- взо - хн-ї піразол-3-іл)-фенол Мене о ПК Проміжна сполука В30 х сі
2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|-5-фенілбензонітрил
Ф й 4-хлор-6-гідрокси-біфеніл-3- їх:
ВЗ я карбонітрил Мене
Ф о. Ми Проміжна сполука В31
МА
Ге 2-хлор-5-(4-фторфеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил
Е о 4-хлор-2-фтор-б-гідрокси- 3590 вз2 Ф хк-ї біфеніл-З-карбонітрил ІМаНЕ
З о ин Проміжна сполука В32 4 сі 3-(4-хлор-5-ціано-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М-метилбензамід о -к 4 -хлор-5'-ціано-2'-гідрокси-
Нн Ф (в біфеніл-З-карбонової кислоти 398.3
ВЗ Зн-ї метиламід ІМАНІ
Ф ОК, Проміжна сполука В33 4
СІ
2-хлор-5-І(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)/феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-
З-ілуметокси|бензонітрил
У 4-хлор-6-гідрокси-3'-(5-метил-
ВЗ ог І1,2,4оксадіазол-З-іл)-біфеніл-| 423.1
Ф х о Зз-карбонітрил ІМАНІ ч- Проміжна сполука В35 сою с
СІ
3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-М-(2- гідроксіетил)бензамід
ТІ 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4-метил-
ВЗ но ит о феніл)-М-(2- 417.2 й Ф хн-ї гідроксіетил)бензамід ІМАНІЕ
З о КИ Проміжна сполука 836
СІ
2-хлор-5-І3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)/феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-
З-ілуметокси|бензонітрил у-о 4-хлор-6-гідрокси-3'-(5-метил-
В37 Ме І1,3,оксадіазол-2-іл)-біфеніл-| 423.1
Ф о Зз-карбонітрил ІМАНІ
Ь . ч-4 Проміжна сполука В37 о. ин 4
СІ
3-(Б5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід її 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил- вв й о феніл)-4-фтор-М,М-диметил- 419.2 вої бензамід ІМеНЕ
Проміжна сполука ВЗ8 р й ве 3-(Д-хлор-5-ціано-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|-М, М- диметилбензамід о
К 3-(4-хлор-5-ціано-2-гідрокси- 412 4 взо Її Ф щ (в) феніл)-М,М-диметил-бензамід (ІМаНг ч- Проміжна сполука 839 о 4
СІ
3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(морфолін-4- карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
ІТ ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил-
М феніл)-4-фтор-феніл|- 461.2 ло г Ф Е че морфоліно-метанон ІМАНІЕ о АК Проміжна сполука В40 сі - 2г-хпор-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси)-5-І(З-(«морфолін-4- карбоніл)феніл|бензонітрил 9 2-хлор-4-гідрокси-5-ІЗ-
М (морфолін-4- 454.2
Ви г Ф чай карбоніл)феніл|бензонітрил ІМААНЕ" о о Проміжна сполука В41
М сі сполука
Метил 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|бензоат о
Зо о метил 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- Зв в42 Фф хк-ї метил-феніл)бензоат ІМеНг о ОА Проміжна сполука В42 ве
Метил 3-І((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно пропаноат І (в) о метил 3-((3-(5-хлор-2-гідрокси- вай ча 4-метил-феніл)бензоїлі|аміно| 459.2
Н Фф (в пропаноат ІМАНІ хк-ї Проміжна сполука ВА4 о. Мун ве
Етил 2-((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3- іл)метокси|феніл|бензоїліаміно|ацетат о п етил 2-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- -к М метил- 459.2
Вб ля Фф У щі феніл)бензоїл|іамінозацетат | (МАНІ о КИ Проміжна сполука В46 ве
Метил 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|феніл|-4- метилбензоат о
К метил 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- 402 4 в49 о Фф о метил-феніл)-4-метил-бензоат Мен хн-ї Проміжна сполука В49 о. и ве 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- (трифторметокси)бензамід
Ті 3-(5-хлор-2-гідрокси-4-метил- вБ2 в й Мн феніл)-4- 457.2 о н-й (трифторметокси)бензамід ІМАНЕ
Е | -о Проміжна сполука В52 о. «А сполука 3-(д-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он м і о а-хлор-2-(2-метокси-З-піридил)-| зр 4 53 зд кх М -4 5Б-метил-фенол ' о ІЙ Мн Проміжна сполука В53 ІМЖНг о. Лор сі 2-хлор-5-(2-метоксипіридин-3-іл)-4-((4-метил-5- оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил
М | о 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-метокси- їз ва Зо7з 6 З-піридил)бензонітрил Мене о. Ж Проміжна сполука В54 м сі 3-(4-хлор-2-(5-етокси-2-фторфеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он
Іф 4-хлор-2-(5-етокси-2- 392.1 во55 Фі (в) фторфеніл)-5-метилфенол ІМаНЕ
Е хм-Ї Проміжна сполука В55 чн о. Ми сі Ф 3-Ї(4-хлор-2-(2-метоксифеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он
Фф Ге! 4-хлор-2-(2-метоксифеніл)-5- 3064 56 97 х-ї метилфенол Мене о. МН Проміжна сполука В56
Об сі 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он ва 4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-
Ф о ілоксифеніл)-5-метилфенол 406.2
В57 є Ка Проміжна сполука В57 ІМаНЕ о. Ли сі о сполука 3-Ї(4-хлор-2-(2-фтор-5-(2- метилпропокси)феніл|-5-метилфенокси|метилі- 4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он
Ж о 4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-
ВБВ ФІ о метилпропокси)феніл|-5- 420.2
Е х-ї метилфенол ІМ-АНІ
МН Проміжна сполука В58 о. Ак сі а 3-(4-хлор-2-(2-метокси-5- (трифторметил)феніл|-5-метилфенокси|метилі|- 4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он і 4-хлор-2-(2-метокси-5- вБО Е Ф о (трифторметил)феніл|-5- 428.2 07 н- метилфенол ІМАНІ
МН Проміжна сполука В59 о. М
СІ
3-(4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-ілфеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он 4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан- 402.3 во Фф М о 2-ілфеніл)-5-метилфенол (Ман 07 - Проміжна сполука ВбО сі 2-хлор-5-(2-фтор-5-(морфолін-4- карбоніл)феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|бензонітрил (в) 2-хлор-5-(2-фтор-5-(морфолін- щу щ Ф о 4-карбоніл)фенілі-4- 412.2 "І Е х-ї гідроксибензонітрил (МАНІ
Мн Проміжна сполука В61 ф о. Лу
ХХ й сі 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(піролідин-1- карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он 9 ІЗ-(б-хлор-2-гідрокси-4-
М метилфеніл)-4-фторфенілі|- 445.2 вб2 с Фф Е 6 піролідин-1-ілметанон ІМАНІ
З о ЖИ Проміжна сполука Вб2 (о;
сполука 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|феніл|-М-циклопропіл-4- фтор-М-метилбензамід до 9 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4- вв М о метилфеніл)-М-циклопропіл-4- | 445.3
Ф Е хк-ї фтор-М-метилбензамід ІМ-АНІ о. А лН Проміжна сполука Вб6З3
М
«З 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-з3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- гідроксіетил)-М-метилбензамід 9 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4- вва Но. тю о метилфеніл)-4-фтор-М-(2- 449.2
Фф Е х-ї гідроксіетил)-М-метилбензамід | ІМ-АНІ
З о КИ Проміжна сполука Вб4
СІ
4-ІЗ3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2-он о Ї 4-І3-(5-хлор-2-гідрокси-4- вб5 зе Фф о метилфеніл)-4-фторбензоїлі|-1-| 488.3 ру Е х-ї метилпіперазин-2-он ІМАНГ
Мн Проміжна сполука В65 ) о. Мк
СІ
3-(Б5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|-М-циклопентил-4- фтор-М-метилбензамід че ГТ 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- вв М метилфеніл)-М-циклопентил-4-| 473.3
Ф в чЙ фтор-М-метилбензамід ІМАНІЕ о Ж Ан Проміжна сполука Вбб
М
«З 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-3- ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он о 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-3- вб7 о ілметокси)феніл|-5- 448.3
Ф Е че метилфенол ІМАНГ о. А мн Проміжна сполука Вб7
М
«З сполука 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|феніл|-4-фтор-М-метил-
М-(тіофен-2-ілметил)бензамід 9 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4- вв ча; о метилфеніл)-4-фтор-М-метил- | 501.3
М Ф вої М-(тіофен-2-ілметил)бензамід | (МАНІ
З о. Лу Проміжна сполука Вб8 сі 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(піперидин- 1- карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5-он
Її ЇЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4- вбо М Ф о метилфеніл)-4-фторфенілі- 459.3
Е х-ї піперидин-1-ілметанон ІМАНГ о АХ Ан Проміжна сполука В69
М
«А 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|-М- (циклопропілметил)-4-фтор-М-метилбензамід о 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-М- в7о так; ФІ щ (в) (циклопропілметил)-4-фтор-М- Мене
Е н- метилбензамід - о. Мн Проміжна сполука В70
СІ
3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|феніл|-4-фтор-М-метил-
М-(піридин-2-ілметил)бензамід о 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- в аа метилфеніл)-4-фтор-М-метил- 496.2
Фа Ф Е че М-(піридин-2-ілметил)бензамід | (МАНІ
Ф о. Ми Проміжна сполука В71 сі 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксан-4- ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Фо 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксан-4- в/о о ілметокси)феніл|-5- 462.2
Ф ч-ї метилфенол ІМАНГ ши; Проміжна сполука В72 о Ж дн р У
М во
Пр Систематична назва Структурний елемент/проміжна М5, т/2
І сполука " 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-з3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід а 3-(Б-хлор-2-гідрокси-4-
ВЗ ра о метилфеніл)-4-фтор-М-(2- 463.2
Ф Е х-ї метоксіетил)-М-метилбензамід | (МеАНІ.
З о. Ми Проміжна сполука В7З
СІ
3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-2- ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5-он
СХ. 4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-2- ва о о ілметокси)фенілі-5- 448.2
Ф Е че метилфенол ІМАНГ о. А Ан Проміжна сполука В74
М
«З 2-ІЗ-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфенокси|-М,М-диметилацетамід п 2-ІЗ-(5-хлор-2-гідрокси-4- в75 «Ко о метилфеніл)-4-фторфенокси|- | 449.2
Ф Е хн-ї М,М-диметилацетамід ІМАНІ о. А Ан Проміжна сполука В75
М во 1-(3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніліметилі 4-метилпіперазин-2,5-діон 1-І(3-(5-хлор-2-гідрокси-4-
М метилфеніл)-4- в7в ва Фф шк і фторфеніл|метилі-4- Мене о. М лн метилпіперазин-2,5-діон фі М Проміжна сполука В76 с 7-І(Б5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-б-фтор-3-метил- 1,3-бензоксазол-2-он 7-(5-хлор-2-гідрокси-4- о (в) метилфеніл)-6-фтор-3-метил- 419.1
В77 що Ф Е Ук-ї 1,3-бензоксазол-2-он ІМАНІ
Мн Проміжна сполука В77
Ф о. Р у сі сполука
М-((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- торфеніл|метил|-2-метокси-М-метилацетамід фФторф ! і й М-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- р метилфеніл)-4- 463.2 в78 | Ф (в) фторфеніл|метилі|-2-метокси- ІМаНЕ
Е З-ї М-метилацетамід ф о. Ли Проміжна сполука В78
СІ
М-((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- торфеніл|метил|циклопропан-карбоксамід фФторф ! о Ів Р Р М-((3-(5-хлор-2-гідрокси-4- метилфеніл)-4- 4451 в79 Н Фф (в) фторфеніл|метил|циклопропан- ІМаНІ
Е Зж-ї карбоксамід
З о. Ми Проміжна сполука В79 с
М-((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил|-М- метилциклопропанкарбоксамід М-((З-(5-хлор-2-гідрокси-4- о метилфеніл)-4- 459.2 вво о фторфеніл|метил|-М- (МЕНЕ
ФІ й Й метилциклопропан-карбоксамід о. я Проміжна сполука В8О «А 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-оксопіролідин-1- іл)уметил|Іфеніл|-5-метилфенокси|метил|-4- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5-он о 1-(3-(5-хлор-2-гідрокси-4- м метилфеніл)-4- 4451 в81 Ф о фторфеніл|метил/|-піролідин-2- щ вом - он ІМ-А-ННІ фі о. Мн Проміжна сполука В81
СІ
3-((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил/|-1,3-оксазолідин-2-он о 3-Ї(3-(5-хлор-2-гідрокси-4- у метилфеніл)-4- 447 вв2г чі Ф ЧА фторфеніл|метилі-1,3- ІМаНЕ
Е 6 оксазолідин-2-он фі о. Лу Проміжна сполука В82
СІ
М-(3-(5-хлор-4-метил-2-|(4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил|-2-метоксіацетамід : ї Мо нкоко зи о -Д- 83 щ я Ф о фторфеніл|метилі|-2- Мене вон-ї метоксіацетамід
З о. Му Проміжна сполука В83
Ге) 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил (Фе) .
Фф 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-
М в84 Е -, гідроксибензонітрил Мене фі о. Лк Проміжна сполука В84 м сі 2-хлор-5-(3-фторфеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил
Е
Ф лй 2-хплор-5-(З-фторфеніл)-4- вв85 з гідроксибензонітрил Мене й о. Лу Проміжна сполука В85 о м сі 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4- (трифторметокси)бензонітрил й І Е 3-(5-хлор-2-гідрокси-4- ці метилфеніл)-4-(трифтор- 439.1 ввб а метокси)бензонітрил ІМАНГ
Ф ві Проміжна сполука В86
СІ М ч- я, 2-хлор-5-(2-фтор-5-(оксолан-2- ілметокси)феніл)|-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|бензонітрил
СХ о 2-хпор-5-(2-фтор-5-(оксолан-2- вВ87 о о ілметокси)феніл|-4- 459.2 х гідроксибензонітрил ІМАНІЕ т Проміжна сполука В87
Мн
Сл
МЕ
СІ сполука 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-((4-метил-
Б-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|бензонітрил
Ф шк о 2-хлор-5-(2-фтор-3- метоксифеніл)-4- 389.2 ввВ Е зн-ї гідроксибензонітрил ІМАНІЕ о о. Ли Проміжна сполука В88 м
СІ
2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-4-|(4- метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил (с) 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2- що що Ф щу. ілоксифеніл)-4- 4173
Е 6, гідроксибензонітрил ІМАНІ
Фф о. Ми Проміжна сполука В89 до
М СІ
3-(4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-5- метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он меш 4-хлор-2-(2-фтор-3- 878 во Е хм-ї метоксифеніл)-5-метилфенол ІМаНг
Мн Проміжна сполука В9О
Ф о. й у
СІ
2-хлор-5-(2,3-дифторфеніл)-4-|(4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил
Е
Ф 2-хлор-5-(2,3-дифторфеніл)-4-
Е : й 3771 во о гідроксибензонітрил ІМаНг
Ф зо Проміжна сполука ВУ1 - М сш
М х а 3-(4-хлор-2-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-
Б-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он 9) та Ф 4-хлор-2-(5-циклопропіл-окси-2- 4042 во2 Е фторфеніл)-5-метилфенол ІМеНЕ (в) Проміжна сполука В92 сі Ф в я-
сполука 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-метил-5- оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил
СІ
ФІ о 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфеніл)- во Е хн-ї 4-гідроксибензонітрил Мене ф о. Ли Проміжна сполука ВУЗ
М
СІ
2-хлор-5-(2,5-дифторфеніл)-4-|(4-метил-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил
Е.
Ф Е 2-хлор-5-(2,5-дифторфеніл)-4- 3774 ва о гідроксибензонітрил ІМаНг
Ф ї Проміжна сполука В94 - М см
М у а 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4- (4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил
Ф 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2- во5 Ф фторфеніл)-4- 415.2 о гідроксибензонітрил ІМАНІЕ
Ф у Проміжна сполука В95 - М сш
М х а 2-хлор-5-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл|-4-((4- метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил
Е й 2-хлор-5-(2-фтор-5- вов й Фф (трифторметил)феніл|-4- 427.2
Е гідроксибензонітрил ІМАНІ г) ві Проміжна сполука В9б ака я сі -
Наступні приклади типу В синтезували з відповідних структурних елементів/проміжних сполук і відомого 3-(хлорметил)-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону за аналогією з прикладом
ВІ:
сполука 2-хлор-5-(2-фтор-5-(трифторметокси)-фенілі- 4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|бензоні іл)м ток и|бензонітрил 2-хлор-5-І2-фтор-5- во в й Фф о (трифторметокси)феніл|-4- 443.2
Й вої гідроксибензонітрил ІМАНЕ ф о. Лу Проміжна сполука 897 пс
СІ
2-хлор-5-(2-фтор-5-(2,2,2-трифтор- етокси)феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)метокси|бензонітрил вої 2-хпор-5-(2-фтор-5-(2,2,2- вов Ко Ф трифторетокси)фенілі/-4- Мене
Е гідроксибензонітрил
Ф ві Проміжна сполука ВУ8 - М сМ-
М СІ -
Приклад В22: 3-К(4-хлор-5-метил-2-піразин-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Ме
Щі н л-- м--М о. М но сі
Стадія 1: 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4)гриазол-3-он (е)
Ї хк-Ї мн о. и сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом ВІ1 з 4-хлор-2-йод-5- метил-фенолу (900 мг, проміжна сполука ВІ, Стадія 3) і З3-(хлорметил)-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-ону (35 мг, СА: 1338226-21-3) у вигляді сіро-білого осаду (1.07 г, 84965). М5 (Е5І): т/2 - 380.1 (М-ААНІ».
Стадія 2: 5-К(4-хлор-2-йод-5-метил-фенокси)метил|-4-метил-2-(2- триметилсилілетоксиметил)-1,2,4-триазол-3-он (о)
І х-Ї о. и
ІФ ха сі Х
До суспензії Ман (192 мг, 6095 в мінеральному маслі, СА5: 7646-69-7) в безводному ДМФ (10 мл) додали розчин 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4|гриазол-
З-ону (1.21 г) в безводному ДМФ (20 мл) при кімнатній температурі і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом зо ХВ. Потім 2- (триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0.85 мл, САБ5: 76513-69-4) додали по краплях в реакційну суміш і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш погасили НгО при 0 "С ї розчинник евапорували насухо з одержанням залишку, який розчинили в ЕІОАс (30 мл). Органічний шар промили НО (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушили над Маг250О4, відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Продукт очистили за допомогою флеш- хроматографії (5-2595 ЕАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневої рідини (0.735 г, 4595). М5 (ЕІ): т/2 - 509.8 ІМАНГ.
Стадія З: 5-К(4-хлор-5-метил-2-піразин-2-іл-фенокси)метил|-4-метил-2-(2- триметилсилілетоксиметил)-1,2,4-триазол-3-он
НИ, дя хн-ї "у й
М (9) /
М в. сі Х
Суміш 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-фенокси)метил|-4-метил-2-(2-триметилсилілетоксиметил)- 1,2,4--риазол-З3-ону (312 мг), 2-(трибутилстаніл)піразину (339 мг, САБ: 205371-27-3) в безводному ДМФ (6 мл) продули аргоном протягом 30 хв. Потім РаЯ(РРз)« (14 мг, СА5: 14221- 01-3) додали і реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 16 годин в атмосфері аргону.
Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту. Фільтрат евапорували з одержанням залишку, який розчинили в ЕІЮАс (40 мл). Органічний шар промили НО (40 мл) і сольовим розчином (40 мл), висушили над Ма»5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (15-3590
ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтого масла (0.187 г, 6695). М5 (ЕБІ): т/2 - 461.9 (МАНІ.
Стадія 4: 3-(4-хлор-5-метил-2-піразин-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
М»
Гл «-й о. ко
Ге
До розчину 5-К(4-хлор-5-метил-2-піразин-2-іл-фенокси)метил)|-4-метил-2-(2- триметилсилілетоксиметил)-1,2,4-триазол-3-ону (210 мг) в ДХМ (5 мл) додали ТФО (2 мл, СА5: 76-05-1) ії суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. Розчинник евапорували з одержанням залишку, який розчинили в ЕІОАс (30 мл) і промили насиченим водним розчином
Мансо:з (25 мл), НгО (25 мл) і сольовим розчином (25 мл). Органічний шар висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (МНаОАс/СНзСМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (0.052 г, 3595). І С-Ме: (ЕБІ): т/2 - 332.1 (МАНІ.
Приклад В23: 3-К4-хлор-5-метил-2-піримідин-2-іл-фенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Пе ;
ММ м--М о. о сі
Коо)
До розчину 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4|гриазол-3-ону (150 мг, приклад В22, Стадія 1) в діоксані (5 мл) додали 2-трибутилстананіл-піримідин (364 мг,
САБ: 153435-63-3) і РД(РРНз)« (13 мг, СА: 14221-01-3) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Розчинник евапорували і одержаний неочищений продукт очистили за
З5 допомогою препаративної ВЕРХ (МНа.ОАс/СНазСМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (0.020 г, 1595). М5 (ЕБІ): т/2 - 332.3 (МАНІ.
Приклад В24: 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З3-ілфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он
Е
Е
М- Е -МЩ 2 м-К о. но сі
Стадія 1: 3-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-5-метансульфоніл-4-метил-4Н-
П,2,4триазол
І М-М (в)
І
ОК сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом ВІ1 з 4-хлор-2-йод-5- метил-фенолу (0.1 г, проміжна сполука Вт, Стадія 3) і З3-(йодометил)-4-метил-5- (метилсульфоніл)-4Н-1,2,4-триазолу (118 мг, одержаного як описано в О52008249151) у вигляді безбарвного осаду (0.145 г; 8895). М5 (ЕБІ): т/72 - 441.95 МАНІ".
Стадія 2: 3-((А-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З-ілфренокси|метил|-4- метил-5-метилсульфоніл-1,2,4-триазол
Е
Е
М-- ЕЕ
М я т - о
У 7 о. А
М (в) сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В1, Стадія 4, з 3-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-5-метансульфоніл-4-метил-4Н-|1,2,4|гриазолу (0.066 г) і 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)-1Н-піразолу (0.049 г, СА5: 1025719-23-6) у вигляді світло-коричневої смоли (0.038 г; 5595). М5 (ЕБІ): т/2 - 464.08 (МАНІ.
Стадія (3: 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З3-іл|фенокси|метил|-5- метокси-4-метил-1,2,4-триазол
Е
Е
М- Е /! -М ря М--М
Ї У-о шо у сі
До розчину 3-((4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З-ілренокси|метил|-4- метил-5-метилсульфоніл-1,2,4-триазолу (0.084 г) в Меон (1 мл) додали 5.4М розчин метоксиду натрію в МеонН (134 мкл, САБ: 124-41-4) і розчин нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Реакційну суміш влили в насичений водний розчин МНАСІ і
КОАс і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ЕОАс. Органічні шари висушили над Ма5О5, відфільтрували, обробили силікагелем і евапорували. Сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі на 5 г колонці з використанням системи РХСТ з елюцією при градієнті ДХМ : Меон (100/0 до 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (0.054 г; 7295). М5 (ЕІ): т/2 - 416.11 (МАНІ.
Зо Стадія «4: 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З3-іл|фенокси|метилі/-4- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Е
Е
М- Е -МЩ 2 м-К (в) о. М ие сі
До розчину 3-((4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З-ілренокси|метил|-5- метокси-4-метил-1,2,4-триазолу (0.05 г) в АСОН (826 мкл) додали НВг 4895 в НгО (261 мкл) і прозорий безбарвний розчин перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш евапорували. Залишок розчинили в водному насиченому розчині МанСОз і ЕОАс і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою
ЕОАс. Органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Мо5О5, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі на 5 г колонці з використанням системи РХСТ (ІЗСО) з елюцією при градієнті н-гептан : ЕТОАс (100/0 до 0/100) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної смоли (0.036 г; 75965). М5 (ЕБІ): т/2 - 402.10 (МАНІ.
Приклад В27: 3-(4-хлор-5-метил-2-(З-метилімідазол-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
М
5 (в) «фі хк-ЙЇ
МН о. Лк
СІ
Стадія 1: 5-(4-хлор-5-метил-2-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)у-феноксиметил|)|-4-метил-2-(2- триметилсиланіл-етоксиметил)-2,4-дигідро-(1,2,4|триазол-3-он «зУуланньх -4
М о. Ли /
Дача (о Х
Суміш 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2-(2-триметилсиланіл- етоксиметил)-2,4-дигідро-І(1,2,4|гриазол-З-ону (220 мг, приклад 22, Стадія 2), 1-метил-1Н- імідазол-5-боронової кислоти пінаколового ефіру (180 мг, СА5: 942070-72-6), триосновного фосфату калію (183 мг, САБ5: 7778-53-2), трициклогексилфосфіну (2 мг, САБ5: 2622-14-2) в діоксані (4 мл) і Н»О (20 мл) продули аргоном протягом 20 хв. Потім трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (4мг, САБ: 52409-22-0) додали і суміш нагрівали при 1207С в мікрохвильовій печі протягом 1 години. Суміш відфільтрували через шар целіту.
Фільтрат евапорували з одержанням залишку, який розчинили в ЕАс (30 мл) і промили НгО (40 мл) і сольовим розчином (40 мл). Органічний шар висушили над Маг505, відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Одержаний неочищений матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (1-595 МеОНнН/ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді коричневої рідини (180 мг, 9095). М5 (ЕБІ): т/2 - 464.4 МАНІ.
Зо Стадія 2: 3-(4-хлор-5-метил-2-(3З-метилімідазол-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он
М
- (е) зерня тк-Ї чн о. Лор
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою В22, Стадія 4, З 5-(4-хлор-5-метил-2-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)у-феноксиметил|-4-метил-2-(2-
триметилсиланіл-етоксиметил)-2,4-дигідро-П1,2,4Ітриазол-З-ону (0.160 г) у вигляді сіро-білого осаду (28 мг, 24965). М5 (ЕБІ): т/2 - 334.0 (МАНІ.
Приклад В28: 3-(4-хлор-2-(1Н-імідазол-5-іл)у-7»-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Гн о
НМ х-ї
Мн о. А
СІ
Стадія 1: 5-йодо-1-тритил-1Н-імідазол ди
Ок и
До розчину 4-йод-1Н-імідазолу (2.05 г, САБ: 71759-89-2) і тритилхлориду (4.4 г, СА5: 76-83- 5) в ДМФ (35 мл) додали триєтиламін (3.04 мл, СА5: 121-44-68) при 0 "С. Реакційну суміш повільно нагріли до КТ і перемішували протягом 48 годин. Реакційну суміш потім влили в НгОо (150 мл). Осад відфільтрували, промили Н2гО (60 мл) і висушили при зниженому тиску.
Одержаний неочищений матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії з використанням силікагелю (ЕОАс) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (4.3 г, 9395). - 0.50 (1095 ЕІОАс/гексан).
Стадія 2: 5-Трибутилстананіл-1-тритил-1Н-імідазол
В, ЕТ
ОХ
С -
До розчинуб-йод-1-тритил-1Н-імідазолу (2.02 г) в ДХМ (50 мл) додали етилмагнію бромід (1.8 мл, ЗМ в діетиловому ефірі, СА5: 925-90-6). Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 1 години. Хлорид трибутилолова (1.5 мл, СА5: 1461- 22-9) додали в реакційну суміш і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (100 мл) і ретельно промили насиченим водним розчином МНАСІ (100 мл), Н2гО (100 мл) і сольовим розчином (100 мл).
Органічну фазу висушили над Ма»5О», відфільтрували і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (2.7 г, 9795), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. КІ 0.60 (1095 ЕІАс/гексан).
Стадія 3: 5-(4-хлор-5-метил-2-(З-тритил-ЗН-імідазол-4-іл)у-феноксиметил|-4-метил-2,4- дигідро-(1,2,АІтриазол-3-он а, й о
Ф М ху-ї фло с
Зо Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 23, з 5-(4-хлор-2-йод-5- метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигідро-1,2,4|гриазол-3-ону (Приклад 22, Стадія 1) і 5- трибутилстананіл-1-тритил-1Н-імідазолу у вигляді жовтого осаду. М5 (ЕЇ): т/2 - 562.3 МАНІ 7.
Стадія 4: 3-|(4-хлор-2-(1Н-імідазол-5-іл)у-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-
Б5-он
Їй о
НМ хн-ї чн о. и
СІ
До розчину / 5-(4-хлор-5-метил-2-(З-тритил-ЗН-імідазол-4-ілу-феноксиметил)|-4-метил-2,4- дигідро-(1,2,4|гриазол-3-ону (80 мг) в ДХМ (5 мл) додали НСІ (0.5 мл, 4 н в діоксані, САБ5: 7647- 01-0) при 25 "С і одержану суміш перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш евапорували і одержану суміш очистили за допомогою флеш-хроматографії з використанням силікагелю (1095 МеОн/ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (12 мг, 2695). М5 (ЕБІ): т/2 - 320.2 МАНІ".
Приклад В29: 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он ке (в) й, х-ї
Мн о. Лк сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом В23 з 5-(4-хлор-2-йод- б-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигідро-|1,2,4|Ітриазол-З-ону (150 мг, приклад В22, Стадія 1) ї 2-трибутилстананілоксазолу (207 мг, СА5: 145214-05-7). Сполуку одержали у вигляді білого осаду (9 мг, 795). М5 (ЕБІ): т/2 - 320.9 МАНІ.
Приклад В34: 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|-5-І3-(1 Н-піразол-3- іл)/феніл|бензонітрил ню Щі
М шк щі
М чн ра: са сі
Стадія 1:3'-ацетил-4-хлор-6-гідрокси-біфеніл-3-карбонітрил і 3'-ацетил-4-хлор-6- метоксиметокси-біфеніл-З-карбонітрил (в) (в) ре он р МОМ
М 4 сі СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ1, Стадія 3, з 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонітрилу (проміжна сполука ВЗ1, Стадія 2) (1.0 г) і 3- ацетил-фенілборонової кислоти (886 мг, САБ5: 204841-19-0). Необхідно відзначити, що в даному випадку в якості вихідної сполуки використовували МОМ-захищений фенол.
Ця реакція дала МОМ-захищений фенол 3'-ацетил-4-хлор-6-метоксиметокси-біфеніл-3- карбонітрилу (270 мг, 2495, "Н-ММЕ (400 МН, ДМСО-БОв): 2.63 (5, ЗН), 3.36 (5, ЗН), 5.37 (5, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.62 (1, 1Н, О-7.6), 7.80 (а, 1Н, О-7.6), 7.98 (9, 1Н, ю-7.6), 8.03 (5, 1Н), 8.10 (5,1Н)), а
Зо також вільний фенол 3'-ацетил-4-хлор-6-гідрокси-біфеніл-З-карбонітрилу (190 мг, 19953: "Н-ММА (400 МН, ДМСО-Ов6): 2.63 (в, ЗН), 7.19 (в, 1Н), 7.53-7.63 (т, -1Н), 7.83 (9, 1Н, 9-8); 7.95 (а, 1Н, 9У- 7.8), 7.97 (в, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 11.48 (5, 1Н).
Залежно від умов реакції МОМ група може бути частково втрачена в даній реакції з одержанням вільного фенол 3'-ацетил-4-хлор-б6-гідрокси-біфеніл-З-карбонітрилу. Цю сполуку можна піддати стадії 2, як показано нижче, для повторного введення МОМ групи. МОМ захищений матеріал зі стадії 1 може бути використаний відразу на стадії 3.
Стадія 2: 3'-ацетил-4-хлор-6-метоксиметокси-біфеніл-3-карбонітрил в) р 4 сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з Проміжною сполукою ВЗ31, Стадія 2, з 3-ацетил-4-хлор-6-гідрокси-біфеніл-3-карбонітрилу (250 мг) шляхом взаємодії з Ман (44 мг, 6095 в мінеральному маслі) і МОМ-СІ (0.14 мл) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (183 мг, 6396). "Н-ММА (400 МН:, ДМСО-Ов): 2.63 (в, ЗН), 3.36 (в, ЗН), 5.37 (5, 2Н), 7.55 (в, 1Н), 7.62 (ї, 1Н,.-7.6), 7.80 (а, 1Н, 9-7.6), 7.98 (а, 1Н, 9--7.6), 8.04 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н).
Стадія 3: 4-хлор-3-(Е)-З-диметиламіно-акрилоїл)-6-метоксиметокси-біфеніл-3-карбонітрил (в) вила: і нан 4
СІ
Розчин 3'-ацетил-4-хлор-б6-метоксиметокси-біфеніл-3-карбонітрилу (180 мг) в ДМФ-ЮОМА (2.5 мл) нагрівали до 80"С протягом 16 г. Реакційну суміш охолодили до 25"С і всі летючі компоненти евапорували при зниженому тиску. Залишений залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (80-10095 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (140 мг, 6695), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): т/72 - 370.9 ІМ.-НІ".
Стадія 4: 3-(1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-4-хлор-6-метоксиметокси-біфеніл-3-карбонітрил
Ук "М с о. ло 4
СІ
До розчину 4-хлор-3-(Е)-З-диметиламіно-акрилоїл)-6-метоксиметокси-біфеніл-3- карбонітрилу (140 мг) в ЕЮН (20 мл) додали трет-бутил-гідразин (70.37 мг, СА5: 7400-27-3) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 12 г. Суміш потім охолодили до 257С і всі летючі компоненти видалили при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (10-1595 ЕОАс/гексан) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (110 мг, 7395), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 396.0 (МАНІ.
Стадія 5: 3-(1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-4-хлор-б6-гідрокси-біфеніл-3-карбонітрил о 2 "М он
МЕ сі
До розчину 3-(1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-4-хлор-6-метоксиметокси-біфеніл-3- карбонітрилу (110 мг) в безводному ДХМ (10 мл) додали НСІ в діоксані (1 мл) при ОС і
Зо реакційну суміш перемішували при 257"С протягом 32 г. Суміш розбавили за допомогою ДХМ (30 мл) і промили насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушили над Маг5Ох і сконцентрували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (1-29о МеОНнН/ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (45 мг, 4695), у вигляді сіро- білого осаду. М5 (ЕІ): т/2 - 352.2 МАНІ".
Стадія 6: 3-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-3-іл)-4-хлор-6-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-
П1,2,4З)гриазол-3-ілметокси)-біфеніл-3-карбонітрил о з Ф о те-4
М
Мн і о. Я с
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом ВІ з 3-(1-трет-бутил- 1Н-піразол-3-іл)-4-хлор-6-гідрокси-біфеніл-З-карбонітрилу (80 мг) і 3-(хлорметил)-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (34 мг) у вигляді сіро-білого осаду (45 мг, 4395). М5 (ЕІ): т/2 - 463.0
ІМ-ААНІ".
Стадія "7: 2-хлор-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)уметокси|-5-(3-(1 Н-піразол-3- іл)/феніл|бензонітрил
НМ Щі хо --
М
Фу; х-ї
МН
М
СІ
Розчин 3-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-3-іл)-4-хлор-6-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-
П1,2,4Ігриазол-З3-ілметокси)-біфеніл-3-карбонітрилу (45 мг в мурашиній кислоті (4 мл) нагрівали до 85"С протягом б г. Потім, всі летючі компоненти видалили і залишок розбавили за допомогою ДХМ (20 мл) і промили водою і сольовим розчином, висушили над Ма25Ох і сконцентрували. Одержаний матеріал очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (2-3956 Меон/дхмМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (15 мг, 37905), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕІ): т/2 - 407.2 МАНІ.
Приклад В43: 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілуметокси|феніл|бензойна кислота (о) шо; -
М о. Ли" ве
Метил 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|бензоат (36.0 мг, приклад В42) суспендували в ТГФ (1.5 мл) при кімнатній температурі. МеОН додали по краплях до розчинення всіх речовин. Потім розчин моногідрату гідроксиду литію (11.7 мг) в воді (280 мкл) додали по краплях. Невелика кількість білого осаду преципітувалася. Знову додали
Меон по краплях до повного розчинення. Безбарвний розчин потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Летючі компоненти видалили і залишений залишок розчинили в воді.
Зо рН довели до 2 шляхом додавання 1 н НСІ. Преципітат відфільтрували, промили невеликою кількістю води і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді білого осаду (31 мг, 8995). М5 (ЕБІ): т/2 - 374.1 М.АНІ".
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом В43:
3-((3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н- 1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|-пропанова кислота Метил 3-І|(3-(5-хлор-4-метил-2- о о (4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3- 445.2
Ва7 ноту Ф о іл)метокси|феніл|бензоїл|- | (МНЕ хн-ї аміно|Іпропаноат
Ф о. Ли Приклад В44 сі 2-ІІ(З-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н- 1,2,4-триазол-3- іл)метокси|феніл|бензоїліаміно|оцтова кислота Етил 2-((3-(5-хлор-4-метил-2- о (4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- 434 4 но триазол-3- лі вав ле Фф о іл)метокси|фенілі|бензоїл|- ІМУННІ хн-ї аміно|Іацетат
Ф о. ун Приклад 846
СІ
3-(5-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4- триазол-3-ілуметокси|феніл|-4-метилбензойна кислота о Метил 3-(5-хлор-4-метил-2-|(4- метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол- 388.2 вхо но ФІ о З-іл)метокси|фенілі|-4- (Ман хв-ї метилбензоат г) о. я Приклад 849 с
Приклад В45: 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|-М-(2- гідроксіетил)-М-метилбензамід (в)
НО. им о о хм-ї
МН о. Му сі в 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілуметокси|феніл|бензойну кислоту (23.0 мг, приклад В43) розчинили в М,М-диметилформаміді (0.5 мл). Потім НАТИ (35.1 му") і основу Хуніга (19.9 мг, 26.9 мкл) додали при кімнатній температурі, з подальшим розчином 2- (метиламіно)етанолу (6.47 мг) в М,М-диметилформаміді (0.5 мл). Світло-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш розбавили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг5О4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою ВЕРХ (Сетіпі МХ колонка, ацетонітрил/вода (що містить 0.0595 мурашиної кислоти) 85:15) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (10 мг, 3895). М5 (ЕБІ): т/2 - 431.2 (МАНІ.
Приклад В51: 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-з3-іл)уметокси|феніл|-М, М,4- триметилбензамід о ти Р т-ї
М о. Мун во
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом В47 з 3-(5-хлор-4- метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|-4-метилбензойної кислоти (23 мг, приклад В50) і гідрохлориду диметиламіну (6.77 мг) у вигляді білого осаду (14 мг, 5795). М5 (ЕБІ): т/2 - 415.2 (МАНІ.
Приклади С: Сполуки з піридазиноновою основною групою
Приклад С1: 3-К4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он
Ше ) сх, МН
М
СІ
До розчинуз-хлор-6-(4-хлор-2-ізопропіл-5--метил-фенокси)метил|піридазину (60 МГ, проміжна сполука С1-А) в ЕН (3 мл) додали водний ЗМ Маон (0.642 мл) і реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш влили в
НгО і ЕЮДАДс і шари розділили. Органічний шар висушили над Маг25О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (0-390 МеОнН/ДХМ) з одержанням з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (0.005 г, 995). М5 (ЕБІ): т/72 - 293.11 МІ".
Приклад С2: 3-К(4-хлор-2-циклопропіл-5--метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6б-он (в) й
М
Розчин З-хлор-6-(4-хлор-2-циклопропіл-5-метил-феноксиметил)-піридазину (45 мг, проміжна сполука С2-А) кип'ятили із зворотним холодильником в льодяній оцтовій кислоті (5 мл) при 1207С протягом 16 годин. Потім розчинник вдалили при зниженому тиску. Залишок розчинили в
ДХМ і органічну частину промили насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О».:, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску. Продукт очистили шляхом препаративної ВЕРХ (МНАОАс/СНаІСМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (30 мг, 7195). Ме: (ЕБІ): т/2 - 291.4 (М.-НІ".
Зо Наступні приклади були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом С2:
сполука 3-К(4-хлор-5-фтор-2-пропан-2- ілфенокси)метил|-1Н-піридазин-6-
Се о поогі феноксиметил. 2972 ізопропіл-феноксиметил)- .
Сз о жи піридазин ІМАНІ"
Проміжна сполука С3-А сі он Е 3-((5-хлор-4-метил-2-пропан-2- ілфенокси)метил|-1Н-піридазин-6-
СЕ З-хлор-6-(5-хлор-2-ізопропіл-4-| 293 метил-феноксиметил)- ть
Са о зи піридазин ІМ НІ
Проміжна сполука С4-А он СІ 3-(4-хлор-2-циклобутил-5- метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он о З-хлор-6-(4-хлор-2-циклобутил- с5 й Б5-метил-феноксиметил)- 305.2 (в) х, МН піридазин ІМАНІ" м Проміжна сполука С5-А
СІ
3-(4-хлор-2-циклогексил-б- метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он
З-хлор-6-(4-хлор-2- св дно циклогексил-о-метил- 333.3 о феноксиметил)-піридазин ІМААНІ" «ДЯ Ці -
М Проміжна сполука С6-А сі 3-І(4-хлор-5-метил-2-(оксан-4- ілуфенокси|метил|-1 Н-піридазин-6- (в)
З-хлор-6-(4-хлор-5-метил-2- ст дн-о (тетрагідро-піран-4-іл)- 335 о МН феноксиметилі-піридазин ІМААНІ"
М Проміжна сполука С7-А сі он сполука 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он д (в) 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-
СВ Фе метил-феноксиметил)-6-хлор- 307.3 о хм піридазин ІМАНІЕ"
Проміжна сполука С8-А сі 2-І5-хлор-4-метил-2-|(6б-оксо-1Н-піридазин-3- іл)уметокси|феніл/|-2-
М
ЦІ 2-ІБ-хлор-2-(6б-хлор-піридазин- се дят--о3-ілметокси)-4-метил-феніл|-2-| 318.0 о ж ЖН метил-пропіонітрил ІМАНІ"
М Проміжна сполука С9-А сі метилпропаннітрил
Наступні приклади типу С були одержані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом С2: сполука 3-(д-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5- метилфенокси|метилі)|-1 Н-піридазин-6б-он ме З-хлор-6-(4-хлор-2-(2- о метоксипіридин-З-іл)-5-
Сто вок 4 метилфенокси|метил)| 358.2 о МН й ІМААНІ" ми піридазин
Проміжна сполука С10-А
СІ
3-(4-хлор-2-(2-гідроксипіридин-З-іл)-5- метилфенокси|метилі)|-1 Н-піридазин-6б-он
Ме о З-хлор-6-(4-хлор-2-(2- ноя д метоксипіридин-З-іл)-5- 441 «и Й .
С11 о Ми метилфенокси)|метил) Імені піридазин сі Проміжна сполука С10-А (сполуку одержали у вигляді основного продукту з реакції одержання Прикладу С10)
сполука 2-хлор-4-(6-оксо-1Н-піридазин-3-іл)метокси|-
Б-фенілбензонітрил
Фі о 2-хлор-4-(б-хлорпіридазин-3- 3384
С12 а ілуметокси|-5-фенілбензонітрил ІМаНг 7 о зум Проміжна сполука С12-А
МЕ с 4-трет-бутил-2-метил-5-|(6-оксо-1 Н-піридазин-
З-ілуметокси|бензонітрил дно 4-трет-бутил-5-|(6- сі о АН хпорпіридазин-З-ілуметокси)-2- 298.2
М метилбензонітрил ІМ-АНІ"
Проміжна сполука С13-А
ЦІ
М
2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4- ((6б-оксо-1Н-піридазин-3- іл)уметокси|бензонітрил 2-хпор-4-((б-хлор-піридазин-3- о ілуметокси|-5-(5-
С14 М Ф о циклопропілокси-2- а пише 4 Я . ІМ-АНІ" 9 йн фторфеніл)бензонітрил
ЩІ Ми Проміжна сполука С14-А 4
СІ
Приклади ОО: Сполуки з основними групами, що віносяться до індазолу, аза-індазолу і аналогічним
Приклад 02: 3-К(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі-1 Н-індазол
Мн (о) г
СІ
До розчину 4-хлор-2-ізопропіл-5--метилфенолу (0.15 г, СА5: 89-68-9) в ДМФ (1.5 мл) додали гідрид натрію (42.5 мг, 55-6095 в мінеральному маслі) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суспензію трет-бутил 3-(бромометил)-1Н-індазол-1- карбоксилату (253 мг СА5: 174180-42-8) в ДМФ (2.5 мл) потім додали по краплях. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2.5 годин, реакційну суміш влили в суміш насиченого водного розчину МНАСІ і етилацетат і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні шари промили двічі за допомогою води і один раз сольовим розчином, висушили над Мд5О4, відфільтрували, і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи РХСТ (з елюцією градієнтом н-гептан : етилацетат від 100/0 до 60/40). Одержане світло-коричневе масло (0.157 г) розчинили в дихлорметані (1.5 мл). Розчин охолодили до 0"С і додали трифтороцтову кислоту (1.85 г, 1.25 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1.25 годин, реакційну суміш влили в суміш насиченого водного розчину МаНСоОз і дихлорметан і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма5О5, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи РХСТ (з елюцією градієнтом н-гептан : етилацетат від 100/0 до 60/40) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (48 мг; 1995). М5 (ЕБІ): т/2 - 315.13 (МАНІ".
Приклад 03: 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин
З мн
Ге) зм сі
До розчину Проміжної сполуки О3-А (85.1 мг) в діоксані (З мл) додали 4 н НСІ в діоксані (495 мкл) і розчин перемішували при кімнатній температурі. Білий осад преципітувався і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додаткову кількість 4 н НСІ в діоксані (495 мкл) додали і через 4 г при кімнатній температурі знову додали додаткову кількість 4 н НСЇ в діоксані (495 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2 днів. Білу суспензію влили в насичений розчин МанНСОз і одержану суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари висушили над Маг50О:х і евапорували.
Залишок очистили за допомогою хроматографії (10 г силікагель; гептан/є(ОАс 90/10 - 70/30) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (54 мг, 8395) у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): т/2 - 330.2 МАНІ".
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом 03.
Б-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-піразолої3,4-
В|піридин-3-ілметокси)бензонітрил
Де ра - Проміжна сполука 04-А 321.2 о Жн р У (МНЕ
М
М
5-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло!|3,4-
Б|піридин-З-ілметокси)феніл|-1,2-оксазол щі | "м с . 341.2 ро о ін Проміжна сполука Ю5-А ІМаНЕ
М сі
Приклад Об: 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-6-фтор-1Н-піразолої3,4-Б|Іпіридин
Е ре щ Мн (Фо) м сі
Розчин Проміжної сполуки Об6-А (55.1 мг) в суміші ДХМ (1 мл) і трифтороцтової кислоти (0.4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Потім розчин розбавили за допомогою ДХМ і його повільно додали в насичений розчин Маг2бОз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ і об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»50Оа, відфільтрували, і евапорували. Залишений залишок очистили за допомогою хроматографії (5 г силікагель; ДХМ/МеонН 98:2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (40 мг, 94905), у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): т/7 - 348.1 МАНІ".
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом Об. 3-К2-трет-бутил-5-метил-4- метилсульфонілфенокси) метилі|-1 Н- піразоло|З,4-б|піридин / "м . 374.2 в Проміжна сполука 09-А ІМаНг (г) со, лн
М
З ря (Фе) 3-К2-трет-бутил-5-метил-4- метилсульфонілфенокси)метилі|-1 Н-індазол : 373.2 рто це Проміжна сполука 010-А ІМаНг
М о ра (0) 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- фторфенокси)метил|-6б-фтор-1 Н-піразолої3,4-
Б|Іпіридин
Е м : І ЗБ р1і2 ре Проміжна сполука 012-А Мені
Мн (0) м
СІ
Е
3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-
Б|Іпіридин-3З-ілметокси)феніл|-М-(2- метоксіетил)бензамід о яОитю з . 451.2 р16 Н фі м Проміжна сполука 016-А Мане
Ф (Ф) з
СІ
3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-
Б|Іпіридин-3З-ілметокси)феніл|-М,М- диметилбензамід (0) м . 421.2 р18 | фі а Проміжна сполука 018-А ІМаНЕ оо
СІ Ше 4-ІЗ3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої3,4-
Б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторбензоїл|- 1-метилпіперазин-2-он (9) о . 508.2 рзао М і; Проміжна сполука Ю39-А
ХО З й у (Мане (в) сх, мн о
Ге) 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-
БІпіридин-3З-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід (0) 0) алеї Х 483.16
М : Й . ра | Ф В Проміжна сполука 040-А ІМаНЕ
Мн
ФІ в) м
СІ
А-І3-(5-хлор-2-(1Н-індазол-3-ілметокси)-4- метилфенілі|-4-фторбензоїлі-1- метилпіперазин-2-он 0) (в)
М . 507.2 раї ж Ф Проміжна сполука 041-А ро а р У ІМАНГ
Мн (є) м
СІ
ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої3,4-
Б|піридин-З3-ілметокси)феніл|-4-фторфенілі|- піролідин-1-ілметанон о
М Х . 465.14 раг с ФІ , ут Проміжна сполука 042-А ІМаНІ фі (Фе) зм
СІ
2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин- 1- карбоніл)феніл|-4-(1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-
З-ілметокси)бензонітрил о . 476.12
М вх - раз с ФІ | Фі, Проміжна сполука 043-А Мене
С (0) з 4
СІ
3-К2-трет-бутил-4- метилсульфонілфенокси) метилі|-1 Н- піразоло|З,4-б|піридин
Й тв ! 360.1 раб ре Проміжна сполука 045-А Мені о - лн
М о, р в)
Приклад 07: 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразоло|Ї3,4-5|піридин-6- іл|Ідвміно|Їетанол он
ІД ге щш МН ) с:
СІ
Розчин Проміжної сполуки О6-А (99.9 мг) і етаноламіну (136 мг, 135 мкл) в М-метил-2- піролідиноні (1.8 мл) нагрівали до 957С протягом ночі. Розчин охолодили до КТ, розбавили напівнасиченим сольовим розчином і суміш екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг5О4 і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії (20 г силікагель; ДХМ/Меон 100/0 - 95/5) з одержанням білого осаду, який додатково очистили препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (38 мг, 4495), у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): т/2 - 389.2
ІМ-АНІ..
Приклад 08: 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|Ї3,4-5|піридин-б-іл|- метиламіно|етанол он
ОД ре щ Мн (в) м
СІ
Розчин Проміжної сполуки О6-А (99.9 мг) і 2-"(метиламіно)етанолу (167 мг, 178 мкл) в М- метил-2-піролідиноні (1.8 мл) нагрівали до 507"С протягом 5 г. Розчин охолодили до КТ, розбавили напівнасиченим сольовим розчином і екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні шари промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг»5Ох і евапорували. Залишок розчинили в ДХМ (2 мл) і додали трифтороцтову кислоту (0.4 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і потім влили в насичений розчин Маг2СОз і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5Ох і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (5 г силікагель; дхм/меон 98/2 - 95/5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (41 мг, 4695), у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): т/2 - 403.2 |МАНІ".
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом 08. 2-(І3-К2-трет-бутил-4-хлор-5- фторфенокси)метилі|-1 Н-піразолої3,4-
Б|піридин-6-іл|Іаміно|етанол он
ОД Проміжна сполука 012-А . 393.2 рт ль (Мені 2-аміноетанол (9) з
СІ
Е
2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- фторфенокси)метилі|-1 Н-піразолої3,4-
Б|піридин-6-іл|-метиламіно|етанол он
А Проміжна сполука 012-А . 407.2 р1і4 лк і Мене 2-(метиламіно)етанол (в) з
СІ
Е
Приклад 013: 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразоло|Ї3,4-5|піридин-6- іл|окси|)етанол он 7 (о щ Мн (в) с
СІ
Стадія 1: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-фенокси)метил|-6-фтор-1-тритил-піразолої|3,4-
Б|піридин
Е
(а щ М (0) М с : о
Гідрид натрію (23.2 мг, 5595 в мінеральному маслі) суспендували в ДМФ (1 мл) і розчин 3-((2- трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-6-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину (148 мг, приклад
Об) в ДМФ (1 мл) додали по краплях при 0"С. Одержану коричневу суспензію перемішували при
0 "С протягом 10 хв і потім при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчин тритилхлориду (-(хлор(ідифеніл)метил|бензол) (125 мг в ДМФ (1 мл) потім додали при 0"С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Обережно додали воду і суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг250О; і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (20 г силікагель; гептан/г(ОАс 98/2 - 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (186 мг, 74905), у вигляді білого осаду. "Н-ММА (300 МН2, СОСІз): 1.29 (5, 9Н), 2.25 (5, ЗН), 5.34 (в, 2Н), 6.64 (да, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 7.20-7.35 (т, «15Н), 8.10 (09, 1Н).
Стадія 2: 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-6-(2-тетрагідропіран-2- ілоксіетокси)-1-тритил-піразоло|З,4-б|піридин о (0) 7 ре щ М (в) зм с : Ф
Гідрид натрію (7.68 мг, 5595 в мінеральному маслі) суспендували в ОМА (1 мл). Потім розчин 2-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)етанолу (25.7 мг, 23.9 мкл, САБ: 2162-31-4) в ОМА (1.5 мл) додали по краплях при 0 "С і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім білий каламутний розчин 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил- фенокси)метил|-б-фтор-1-тритил-піразоло|3,4-б|Іпіридину (83.2 мг) в ОМА (1.5 мл) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Суміш обережно розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг250О» і евапорували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (10 г силікагель; гептан/п(ОАс 98/2 - 95/5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (91 мг, 9095), у вигляді безбарвного масла. "Н-ММА (300 МНа,
СОбСіз): 1.29 (в, "9Н); 1.45-1.88 (т,-6Н), 2.24 (5, ЗН), 3.35-3.51 (т, 2Н), 3.60-3.70 (т, 1Н), 3.75- 3.88 (т, 2Н), 4.50 (т, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 6.50 (0, 1Н, У-8.4), 6.94 (5, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 7.20-7.30 (т, -15Н), 7.86 (а, 1Н, 0-8.7).
Стадія 3: 2-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі/-! Н-піразоло|3,4-б|піридин-6- іл|окси|етанол он е-/ (о щ Мн (в) с
СІ
До розчину 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-6-(2-тетрагідропіран-2- ілоксіетокси)-1-тритил-піразоло|3,4-б|Іпіридину (83.8 мг) в ДХМ (1.5 мл) додали трифтороцтову
Зо кислоту (0.4 мл) по краплях і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ і обережно додали в насичений розчин МагСОз.
Одержану суміш екстрагували за допомогою ДХМ і об'єднані екстракти промили насиченим розчином Маг2бОз і сольовим розчином, висушили над Ма»5бО4, і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (10 г силікагель; гептан/ш(ОАс 90/10 - 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (36 мг, 7995), у вигляді білого осаду. М5 (Е5І): т/2 - 390.2 МАНІ.
Приклад 015: 3-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразоло|Ї3,4-5|піридин-6- іл|окси|пропан-1,2-діол он ре в) ре щ Мн (в) БИ
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали З 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- метилфенокси)метил|-6-фтор-1Н-піразоло|З3,4-б|Іпіридину (Приклад Об) за аналогією з прикладом 013 з використанням (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметанолу замість 2- (тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)етанолу на стадії 2 і одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕІ): т/2 - 420.2 МАНІ".
Приклад 017:
ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|феніл|-морфолін-4- ілметанон
ІФ)
М й
М
СО ре
Мн
Ге) м сі .
Суспензію Проміжної сполуки В10 (40.1 мг), трет-бутил 3-(бромометил)піразоло!ї3,4-
ВІпіридин-1-карбоксилат (37.8 мг, СА: 174180-76-8) і карбонат калію (41.7 мг) в ацетоні (1.5 мл) нагрівали до 507"С протягом 5.5 г. Реакційну суміш охолодили до КТ, розбавили водою і екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над
Ма»5О» і евапорували. Залишок розчинили в ДХМ (2 мл) і трифтороцтову кислоту (0.2 мл) додали і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш погасили обережно шляхом додавання насиченого розчину МагСОз і екстрагували за допомогою
ДХМ. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»бої і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (10 г силікагель; гептан/"П Юдс 70/30 - 0100) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (40 мг, 7195), у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 463.2 МАНІ".
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом 017. 3-К2-трет-бутил-4- етиле онілфенокси)ме -1Н-індазо метилсульфонілфенокси)метилі| індазол трет-бутил 3-(бромометил)-1Н- індазол-1-карбоксилат (СА5 рі - 174180-42-8) дова о зок і ІМ--НІ о, Проміжна сполука А15 р (в)
3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-
Б|Іпіридин-3З-ілметокси)феніл|-М-(2- гідроксіетил)бензамід о трет-бутил 3- но (бромометил)піразоло!|3,4- 19 ва Фе м БІпіридин-1-карбоксилат (СА5: 437.2 - 174180-76-8) ІМ-АНІ" (в) с мн і фі М Проміжна сполука В36
СІ
3-(д-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5- метилфенокси|метилі-1 Н-піразолої|3,4-
ВІпіридин трет-бутил 3-
М х (бромометил)піразоло!|3,4-
Ого | р 7 рІпіридин-1-карбоксилат (СА5:| 381.1 хо и - 174180-76-8) ІМаНІ: о з і
Проміжна сполука В5З3
СІ
3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-
Б|піридин-З-ілметокси)феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід о трет-бутил 3- (бромометил)піразоло!|3,4- о й Фі т БІпіридин-1-карбоксилат (СА5: 439.2
ЕК. 174180-76-8) ІМеНІ (9) -- Жн і
Ф М Проміжна сполука В38
СІ
ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої3,4-
Б|піридин-З3-ілметокси)феніл|-4-фторфенілі|- морфолін-4-ілметанон трет-бутил 3- о (бромометил)піразоло!|3,4-
В|піридин-1-карбоксилат (СА: 481.2 ргг ; ФО; о. ще 174180-76-8) ІМАНІ" (в) - ми І фі М Проміжна сполука В40
СІ
3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- трет-бутил 3- метилфенокси)метилі|-1 Н-піразолої|4,3- (бромометил)піразоло!|4,3-
ВІпіридин В|піридин-1-карбоксилат (СА: х 194278-49-4, одержаний роз М відповідно до У. Мед. 330.2 -- Спет.1997, 40, 2709) ІМАНІ" (е) з І 2г-трет-бутил-4-хлор-5-метил-
СІ фенол (САБ5: 30894-16-7) 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-3З-ілметокси)феніл|-М,М- диметилбензамід трет-бутил 3- о (бромометил)піразоло!|4,3- м х ВІпіридин-1-карбоксилат (СА5: 421.2 024 | і М 194278-49-4) ІМеНІ о с. АН і фі м Проміжна сполука В12 сі 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- торфенокси)метилі|-1 Н-піразоло|4,3- фторф У пірицин р і трет-бутил 3- (бромометил)піразоло!|4,3- по КД рІпіридин-1-карбоксилат (СА5:| 334.2 - 194278-49-4) (МАНІ (9) з І
Проміжна сполука А2
СІ
Е
3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|4,3-
Б|піридин-З-ілметокси)феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід трет-бутил 3- о (бромометил)піразоло|4,3- пров тм Ух В|піридин-1-карбоксилат (СА: 439.2
ФІ Е м 194278-49-4) ІМАНІ" о ФІ і
Фф й Проміжна сполука В38 с
4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-піразолої|3,4-
В|піридин-3-ілметокси)бензонітрил трет-бутил 3- що у; (бромометил)піразоло!|3,4- рав З БІпіридин-1-карбоксилат (СА5:| 321.2
А: й 174180-76-8) ІМ--НІ" і
Проміжна сполука А17
ЦІ
Приклад 026: 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-іл|- метиламіно|етанол у
М ї Кі М он
Ге --
СІ «т
М
Стадія 1: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1-(4-метокси-бензил)-6- метилсульфаніл-1 Н-піразолоїЇ3,4-Іпіримідин
Хв х ) мак
М бе 5
М
(в) зем
СІ
До розчину 2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-фенолу (851 мг, СА5: 30894-16-7) в безводному
ДМФ (50 мл) додали С520Оз (1.61 г) і ТВАЇ (122 мг) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 15 хв. Потім розчин 3-бромометил-1-(4-метокси-бензил)-б-метилсульфаніл- 1Н-піразоло|3,4-4|піримідину (1.26 г, проміжна сполука 026-В) в безводному ДМФ (10 мл) додали при 25"С і реакційну суміш перемішували протягом 16 г при 25"С. Суміш відфільтрували і фільтрат розбавили ЕОАс і промили водою і сольовим розчином. Органічний шар висушили над Маг50О»., відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (5-1095 ЕОАсС в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.41 г, 8695), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е5І): т/2 - 497.1 |М.ААНІ».
Стадія 2: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-феноксиметил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин
М
5 м-К
М
, і) з
СІ
Розчин 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1-(4-метокси-бензил)-6- метилсульфаніл-1 Н-піразолоїЇ3,4-Іпіримідину (1.4 г) в 3095 НВг в АСОН (30 мл) нагрівали до 807С протягом 2 г. Реакційну суміш охолодили до 25"С, розбавили ЕАс і промили насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар висушили над Маг50О5, відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (15-5095 ЕОАс в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (750 мг, 7195), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е51І): т/2 - 377.2 МАНІ.
Стадія 3: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфоніл-1 Н-піразолої|3,4- дФ|іпіримідин хе жо ме
М бе
МН
(в) зем сі
До розчину 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метилсульфаніл-1 Н- піразолоїЇ3,4-4Я|Іпіримідину (750 мг) в безводному ТГФ (100 мл) додали т-СРВА (1.03 г) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 257С протягом 16 г. Суміш розбавили ЕІЮАс і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушили над Ма5О», відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колонкової хроматографії через силікагель (30-5095 ЕТОАс в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (580 мг, 7195), у вигляді сіро-білого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 409.3 (М.-НІ".
Стадія 4: 2-13-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-феноксиметил)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-6- іл|- метил-аміно)етанол
Х
М ї ко М он
Ге) - сі х МН
М
До розчину 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-феноксиметил)-6-метансульфоніл-1 Н- піразоло!|3,4-4д|піримідину (45 мг в діоксані (10 мл) при 25"С додали 2-метиламіно-етанол (24.82 мг) з подальшим ЕїзМ (0.03 мл) і реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом З г. Суміш охолодили до 25"7С і всі летючі компоненти видалили при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії через силікагель (60-7095 ЕОАс в гексані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12 мг, 2790) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (Е5І): т/2 - 404.4 (М.АНІ".
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом 026 з 3-(2-трет-бутил-4-хлор-
Б-метил-феноксиметил)-6-метансульфоніл-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідину (Приклад 026, Стадія
З) в аналогичних реакційних умовах, як описано в прикладі 026, Стадія 4, з відповідним амінореагентом:
Коо) 3-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5- метилфенокси)метил|-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-6-іл|-"метиламіно|пропан-1,2-діол
ДН З-метиламіно-пропан-1 2-діол 434.2
М он ! й 0р27 - Ж ІМАНГ /й М, с ХК
Ж -н
1-(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5- метилфенокси)метил|-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-б-іліазетидин-3-ол он
З-(гідрокси)азетидину 402.3 ргз : м М гідрохлорид ІМААНІ" ки
М с 5 Я
Зрмн 2-І(3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5- метилфенокси)метил|-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-6б-іл|іаміно|етанол
М он : 390.4 рзо и 2-аміно-етанол і ж (Ман а я ун
Приклад 031: 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-6б- іл|окси|)етанол он о/
М
Є о Мн сі М
Суміш //3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфоніл-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідину (150 мг, приклад 026, Стадія 3), етан-1,2-діолу (1 мл) і ЕЇзМ (0.103 мл) нагрівали до 1007С протягом 6 г. Реакційну суміш охолодили до 25"С, розбавили ЕІОАс і промили водою і сольовим розчином. Органічний шар висушили над Маг505, відфільтрували і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили препаративною ВЕРХз одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (29 мг, 2095) у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е5І): т/2 - 391.2 МАНІ".
Приклад 032:
Б-трет-бутил-4-((6-(З-гідроксіазетидин- 1-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил он
М а, й -
М
-- ! 5 Я ет
Стадія 1: Б-трет-бутил-4-(1-(4-метокси-бензил)-6б-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-
Фпіримідин-З-ілметокси|-2-метил-бензонітрил
М і
З (є) щ
М бе я;
М
(о) хм с
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 026, Стадія 1 з 3- бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразолоЇЗ,4-4|Іпіримідину (400 мг, проміжна сполука Ю26-В) і 5-трет-бутил-4-гідрокси-2-метил-бензонітрилу (259.31 мг, Проміжна сполука А16) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (450 мг, 8795). М5 (Е5І): тп/2 - 488.5 МАНІ.
Стадія 2: Б-трет-бутил-2-метил-4-(6б6-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3- ілметокси)-бензонітрил
М з мед
М ве чн (в) ем
М
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 026, Стадія 2 з 5-трет- бутил-4-(1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфаніл-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-З3-ілметокси)|-2- метил-бензонітрилу (450 мг) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (225 мг, 6695). М5 (Е5І): т/7 - 368.2 МАНІ.
Стадія 3: /Б-трет-бутил-4-(б-метансульфоніл-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3З-ілметокси)-2- метил-бензонітрил ха -О мед
М бе
МН
0) со са
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 026, Стадія 3, з 5-трет- бутил-2-метил-4-(б-метилсульфаніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-ілметокси)-бензонітрилу (700 мг) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (580 мг, 7695). М5 (Е5І): пт/: - 400.2 МАНІ.
Стадія 4: Б-трет-бутил-4-((6-(З-гідроксіазетидин- 1-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3- іл|метокси|-2-метилбензонітрил он
М. - 2 -
М
- і «й
З -Мн
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 026, Стадія 4, з 5-трет- бутил-4-(б-метансульфоніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-ілметокси)-2-метил-бензонітрилу (100 мг) і 3-(гідрокси)дазетидину гідрохлориду (82.0 мг) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (35 мг, 3696). М5 (ЕБІ): т/2 - 393.3 (МАНІ.
Наступні приклади були синтезовані за аналогією з прикладом 032 з 5-трет-бутил-4-(6- метансульфоніл-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-3-ілметокси)-2-метил-бензонітрилу (Приклад 032,
Стадія 3) в аналогічних реакційних умовах, як описано в прикладі 026, Стадія 4, з відповідним амінореагентом:
Коо)
Б-трет-бутил-4-((6-(2- гідроксіетил(іметил)аміно!|-1 Н-піразолої3,4-
Фпіримідин-3-іл|Іметокси|-2-метилбензонітрил 33 ХМ улон 2г-метиламіно-етанол 425.2 кі ІМАНІ"
М м-- хК
Мн
Б-трет-бутил-4-(6-(2-гідроксіетиламіно)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил
М. / Тон 381.2 рзь -И 2-аміно-етанол і ж (МАНІ м 5 мн
Б-трет-бутил-4-|((6-(2,3- дигідроксипропіл(метил)аміно|-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил
Шк 395.4 он Й пів. зв . рз36 Мо И- З-метиламіно-пропан-1 2-діол Мене -0 7
М
- і з
З -иМн
Приклад ОЗ34: 3-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-6б- іл|окси|пропан-1,2-діол он у о) щ
М бе о! в) зем
СІ
Стадія 1: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-феноксиметил)-6-(2,2-диметил-|1,3|діоксолан-4- ілметокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин ре вд о мед
М бе
МН о) тем
Ге.)
Суміш //3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфоніл-1 Н-піразолої|3,4- д|Іпіримідину (150 мг, приклад 026, Стадія 3), (2,2-диметил-/1,3|діоксолан-4-іл)-метанолу (1 мл) і
ЕзмМ (0.103 мл) нагріли до 100"С протягом З г. Реакційну суміш охолодили до 257С і всі летючі компоненти евапорували при зниженому тиску. Залишок розбавили ЕІОАс і органічну фазу промили водою і сольовим розчином. Органічний шар висушили над Маг50О5 і евапорували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, яку використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.М5 (Е5І): п/2 - 461.1 (МАНІ.
Стадія 2: 3-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-6- ілокси|-пропан-1,2-діол он у о) щ
М бе о! в) зем
СІ
Розчин 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-(2,2-диметил-|1,3|діоксолан-4- ілметокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідину (135 мг в 2 н водної НСІ (15 мл) перемішували при 257 протягом 16 г. Реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ і органічний шар розділили, промили насиченим водним розчином МанНсоОз і сольовим розчином, висушили над Маг50Ох і евапорували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (36 мг, 2995), у вигляді сіро-білого осаду.М5 (Е5І): т/2 - 421.2
ІМ-АНІ..
Приклад 037:
Б-трет-бутил-4-((6-(2,3-дигідроксипропокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси)|-2- метилбензонітрил но он сови й й
М о Щи
М -чн
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 034, Стадії 1 і 2, з 5- трет-бутил-4-(б-метансульфоніл-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-ілметокси)-2-метил-бензонітрилу (150 мг, приклад 032, Стадія 3) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (26 мг, 1895). М5 (Е5І): т/2 - 412.2 |МАНІ.
Приклад 038:
Б-трет-бутил-4-((6-(2-гідроксіетокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-З3-іл|Іметокси|-2- метилбензонітрил о-., Тон
М
М- о, ке 80 З иМн
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 031 з б5-трет-бутил-4- (б-метансульфоніл-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-З-ілметокси)-2-метил-бензонітрилу (105 мг,
приклад 032, Стадія 3) і одержали у вигляді сіро-білого осаду (16 мг, 16965). М5 (Е5І): т/2 - 382.2 МАНІ".
Приклад 044: 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторбензоїл|-1- метилпіперазин-2-он (о) 9) М
М вай із оо
Ф (в) зм
СІ
Стадія 1: 4-(3-(Б-хлор-4-метил-2-((1-тритилпіразоло!|3,4-с|Іпіридин-З-ілуметокси|феніл|-4- фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2-он 9) в) М
М ж з
Кл а й (в) вв о;
СІ
В 20 мл круглодонній колбі, 4-(5'-хлор-6-фтор-2"-гідрокси-4-метил-(1,1"-біфеніл|-З-карбоніл)- 1-метилпіперазин-2-он (проміжна сполука В65, 50 мг), 3-(хлорметил)-1-тритил-1 Н-піразолої|3,4- с|Іпіридин (проміжна сполука 044-В, 54.4 мг) і карбонат калію (40.3 мг) об'єднали з ацетоном (6 мл) з одержанням білої суспензії. Суміш потім нагрівали при 507С і перемішували протягом 4 г, однак взаємодії не спостерігалося. Таким чином, ацетон видалили під вакуумом і ацетонітрил (6 мл) і карбонат цезію (95 мг) додали. Суміш знову нагрівали при 80"С протягом 4 годин.
Розчинник видалили під вакуумом і в світло-коричневий залишок додали насичений водний розчин МНАСІ. Суміш екстрагували З рази етилацетатом і об'єднані органічні шари висушили над Маг50» і сконцентрували під вакуумом з одержанням світло-коричневої піни. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, градієнт від 095 до 10095 етилацетат в гептані, з подальшим від 095 до 10956 МеонН в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (53 мг). М5 (т/2): 750.26 МАНІ".
Стадія 2: 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4- фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2-он (о) 9) М
М ж з одеощае (0) с ДЯН
М во
В 10 мл круглодонній колбі, 4-(5'-хлор-6-фтор-4-метил-2'-(1-тритил-1 Н-піразоло|3,4- сІпіридин-З3-іл)метокси)-(1,1"-біфеніл|-3З-карбоніл)-1-метилпіперазин-2-он (50 мг) розчинили в
СНесСіІ2 (2.9 мл) з одержанням безбарвного розчину. ТФО (444 мкл) додали при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. ТШХ аналіз підтвердил витрачення вихідного матеріалу і утворення єдиного продукту. Реакційну суміш потім погасили обережним
Зо додаванням насиченого розчину МагбОз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 25 мл) і об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О)», і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (27.0 мг).
М5 (т/2): 508.15 М.АНІ".
Наступні приклади були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом 044, Стадії 1-2:
сполуки 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4- с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід 9) о М Проміжна сполука 044-В мес є | ма
Е - Проміжна сполука Вб4 (в) с лн
ДН
СІ
3-(д-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5- метилфенокси|метилі-1 Н-піразолої|3,4- с|Іпіридин
М Ї - м | т Проміжна сполука раіад4-в з812 раї хо - (Ман о / н Проміжна сполука В53
М сі 4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-піразолої|3,4- сІпіридин-3-ілметокси)бензонітрил
М х Проміжна сполука 044-В 3212 раз о Дн Ї Мане м Проміжна сполука А17
ЦІ
М
Наступні додаткові приклади типу ЮО були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом 044, Стадії 1-2: сполуки 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1Н-піразолої|3,4- сІпіридин-3З-ілметокси)бензонітрил
М х й Проміжна сполука 044-В з412 рьо о ДИН і ІМаНг м Проміжна сполука АЗА
Го)
ЇЇ
М сполуки 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4- (1Н-піразоло|3,4-с|піридин-3- ілметокси)бензонітрил о - м Проміжна сполука 044-В рот Її с в і мене
Ф о - Проміжна сполука В95 4 сі 2г-хпор-5-(2-фтор-5-(трифторметокси)феніл|- 4-(1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3- ілметокси)бензонітрил
Е о М- Проміжна сполука Ю54-В рБа 7 ше і Мене о мн Проміжна сполука 897
СО до та
Наступні додаткові приклади типу ОО були синтезовані з відповідних структурних елементів/проміжних сполукза аналогією з прикладом 017: 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1Н-піразолої|3,4-
В|піридин-3-ілметокси)бензонітрил с трет-бутил 3-(бромометил)-
І піразолоїЇ3,4-б|піридин- 1- рБ2 й мн карбоксилат 341.2 о им (САБ5: 174180-76-8) ІМ-АНІ" і ві Проміжна сполука АЗА
ЦІ
2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4- (1Н-піразоло|3,4-Бб|піридин-3- ілметокси)бензонітрил трет-бутил 3-(бромометил)- о піразоло|3,4-б|Іпіридин-1-
ОЗ та Ф ФІ; карбоксилат 435.1
Е МН (САБ5: 174180-76-8) ІМАНІ" (в) зем І фі Проміжна сполука В95 4
М сі 2г-хпор-5-(2-фтор-5-(трифторметокси)феніл|- 4-(1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- ілметокси)бензонітрил трет-бутил 3-(бромометил)- ко піразоло|3,4-б|Іпіридин-1-
ОБ вх і Фі карбоксилат 463.1 вх (СА: 174180-76-8) (ІМаНІ о що і фі " Проміжна сполука В97 до в
Приклади Е: Приклади, що відносяться до тетрагідро-піразолопіридинових основних груп
Приклад Е1: трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилат
М он ще
СІ
Стадія 1: 5-трет-бутил 3-етил 6,7-дигідро-1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5(4Н)-дикарбоксилат
М
Ї о. М Й (9) о у
Ди-трет-бутил-дикарбонат (1.04 г) додали до суспензії етилі,5,6,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-3-карбоксилату (930 мг, СА5: 926926-62-7) в діетиловому ефірі (45 мл) при 0"С. Після додавання реагентів, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Воду додали і суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промили водоюі сольовим розчином, висушили над Маг25О4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (50 г силікагель; гептан/ЕЮАс 70/30 - 45/55) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (1.079 г, 7790). М5 (ЕБІ): т/2 - 294.2 |М-НІ.
Стадія 2: трет-бутил З-(гідроксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-с|Іпіридин-5- карбоксилат
Н
М що, й ї но
Розчин 5-трет-бутил З-етил 6,7-дигідро-1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5(4Н)-дикарбоксилату (60.0 мг) в ТГФ (0.5 мл) додали по краплях при 0"С до білої суспензії хлориду кальцію (90.1 мг) і борогідриду натрію (61.4 мг) в суміші ЕН (1 мл) і ТГФ (0.5 мл). Одержану білу суспензію перемішували при 0"С протягом ночі. Потім 0.1 н НСІ додали обережно і суміш екстрагували
ЕОАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг2505 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (5 г силікагель;
ДХМ/Меон 98/2 - 95/5) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (47 мг, 9295). М5 (ЕБІ): т/72 - 254.2 МАНІ".
Стадія 3: трет-бутил 3-(хлорметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат о, п ї сі трет-бутил 3-(гідроксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (94.0
Зо мг) суспендували в суміші ДХМ (1 мл), ацетонітрилу (1 мл) і ТГФ (1 мл). Трифенілфосфін (102 мг) і тетрахлорид вуглецю (285 мг, 179 мкл) додали до білої суспензії і суміш перемішували при кімнатній температурі. Після цього реакційна суміш перетворилася в безбарвний розчин, який перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Додаткову кількість тетрахлориду вуглецю (285 мг, 179 мкл) додали і розчин перемішували протягом ще 1 дня при кімнатній температурі. Потім суміш сконцентрували насухо і залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (20 г силікагель; ДХМ/МеОН 98/2 - 90/10) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (37 мг, 3590). М5 (ЕІ): т/2 - 272.2 |МАНІ".
Стадія 4: трет-бутил 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат в: ос
М
В
СІ
Суміш трет-бутил 3-(хлорметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилату (45.1 мг), 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенолу (82.5 мг, САБ: 30894-16-7) і карбонату калію (57.4 мг) в ацетонітрилі (2 мл) нагрівали до кипіння протягом 5 г. Реакційну суміш охолодили до
КТ ї потім сконцентрували. Залишок розділили між Е(Ас і водою. Водний шар екстрагували
ЕТОАс і об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг»5Ох і евапорували. Залишене масло очистили шляхом колоночної хроматографії (10 г силікагель; гептан/г(ОАс 70/30 - 10/90) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (19 мг, 2695). М5 (ЕБІ): т/2 - 434.3 |МАНІ".
Приклад Е2: 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 5(4Н)-іл)етанон о-К я щ Мн (в) ЗМ
СІ
Стадія 1: 5--рет-Бутил З-етил 1-тритил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5- дикарбоксилат і 5-трет-Бутил 3-етил 2-тритил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-3,5- дикарбоксилат
М оеК Фф сі
М зд СЮ си МАХ 0 р
Розчин 5-трет-бутил З-етил 6,7-дигідро-1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5(4Н)-дикарбоксилату (1.17 г, приклад ЕТ, Стадія 1) в ДМФ (7 мл) додали по краплях до суспензії гідриду натрію (216 мг, 5595 в мінеральному маслі) в ДМФ (7 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 07С протягом 15 хв і потім при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчин знову охолодили до
ОС ії розчин (хлор(ідифеніл)метилі|бензолу (1.16 г) в ДМФ (7 мл) додали. Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Воду додали обережно і суміш екстрагували ЕОАс. Об'єднані екстракти промили водою (3 рази) і сольовим розчином, висушили над Маг25О4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (120 г силікагель; гептан/БіОАс 95/5 - 25/75) з одержанням 5-трет-бутил 3-етил 1-тритил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5-дикарбоксилату (сіро-білий осад, 790 мг, 3795, М5 (ЕБІ): т/2 - 560.4 М-Ма|) а також 5-трет-бутил 3-етил 2-тритил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5-дикарбоксилату (білий осад, 450 мг, 21965). М5 (Е5І): т/72 - 560.4
Коо) ІМ-МаЇ").
Стадія 2: трет-бутил 3-(гідроксиметил)-1-тритил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбоксилат ва що р а, но ем
До розчину 5-трет-бутил З3-етил 1-тритил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3,5- дикарбоксилату (200 мг) в ТГФ (З мл) додали по краплях діізобутилалюмінію гідрид (818 мкл, 1М в толуолі) при 0"С. Після додавання, безбарвний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 0.5 мл МеОН додали з інтенсивним перемішуванням і одержаний розчин влили в суміш 20 мл 10 мас. 95 розчину сегнетової солі і 20 мл ЕЮАс. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і шари потім розділили. Водний шар екстрагували ЕОАс і об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над
Маг5О. і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (20 г силікагель; гептан/ггОАс 80/20 - 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (156 мг, 8595). М5 (ЕЗБІ): т/2 - 518.4 Мама").
Стадія 3: трет-бутил. 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-фенокси)метилі|-1-тритил-б, 7-дигідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат в: й : Фе
До розчину трет-бутил 3-(гідроксиметил)-1-тритил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбоксилату (100 мг) в 2-метилтетрагідрофурані (1 мл) додали триетиламін (22.5 мг, 30.9 мкл) при 0"С. До цієї суміші додали по краплях метансульфонілхлорид (24.3 мг, 16.5 мкл) і одержану суміш перемішували при 0"С протягом 1 г. Преципітувався білий осад, який відфільтрували і промили 2-метилтетрагідрофураном. Фільтрат сконцентрували і залишене безбарвне масло розчинили в ОМА (0.5 мл) і одержаний розчин додали по краплях до суспензії 2-трет-бутил-4- хлор-5-метил-фенолу (40.1 мг, СА5: 30894-16-7), калію йодиду (56.9 мг) і фториду цезію (153 мг) в ОМА (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Воду додали і суміш екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промили водою (3 рази) і сольовим розчином, висушили над Маг5О.4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (20 г силікагель; гептан/Е(ОАс 98/2 - 50/50) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (49 мг, 3695). М5 (ЕБІ): т/7 - 674.5 |М-НІ.
Стадія 4: 3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метилі)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4,3-с|Іпіридин ре ш Мн (е) м
СІ
Зо Трифтороцтову кислоту (0.2 мл) додали в розчин трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5- метил-фенокси)метил!|-1-тритил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-о-карбоксилату (47.0 мг) в ДХМ (1 мл) при кімнатній температурі. Через 30 хв обережно додали насичений розчин
МагбОз і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані екстракти промили невеликою кількістю сольового розчину, висушили над Маг5О:4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (5 г силікагель; ДХМ/МеОнН 95/5 - 85/15) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (18 мг, 7895). М5 (Е5І): т/2 - 334.2
ІМ-АНІ".
Стадія 5: 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-5(4Н)-іл)етанон о щ Мн (Ф) зем с
Суміш 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|4,3- с|піридину (15.0 мг), триетиламіну (9.09 мг, 12.5 мкл) і ацетилхлориду (3.52 мг, 3.19 мкл) в ТГФ (0.5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додали воду і суміш екстрагували ЕТОАс і потім за допомогою ДХМ. Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над Маг5О».4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (5 г силікагель; ДХМ/МеонН 19/1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (13 мг, 7795). М5 (ЕБІ): т/7 - 376.2 МАНІ.
Приклад ЕЗ: 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин- 5(4Н)-іл)-2-метоксіетанон /
Ф) -
М
В
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Е2, Стадія 5, з 3-(2- трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метилі|-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|4,3-с|Іпіридину (15.0 мг) і 2-метоксіацетилхлориду (5.11 мг, 4.27 мкл) і одержали у вигляді білого осаду (13 мг, 71905).
М5 (ЕБІ): т/2 - 406.3 (МАНІ.
Приклад Е4: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|З3,4-с|Іпіридин
М
8
СІ
Стадія 1: трет-Бутил 4-(1-діазо-2-етокси-2-оксо-етил)-4-гідрокси-піперидин-1-карбоксилат (в) нт о-4- о (Фе)
Розчин диїїзопропіламіду літію одержали шляхом покрапельного додавання пВиї і (19.1 мл, 1.6 М в гексані) в розчин діїзопропіламіну (3.12 г, 4.4 мл) в безводному ТГФ (77 мл) при -787С.
Цей розчин діїзопропіламіду літію потім додали по краплях протягом 1 години в розчин трет- бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату (3.854 г) і етилдіазоацетату (2.31 г, 2.1 мл) в безводному
ТГФ (115 мл) при -78 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин при -78 "С. Потім АСОН (5.81 г,
Зо 5.54 мл) додали при -78 "С і суміш потім держали при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчинник видалили при зниженому тиску до приблизно 1/10 об'єму і діетиловий ефір (400 мл) додали. Суміш промили насиченим розчином МанНсСОз і потім висушили над Ма»5Оа, відфільтрували і евапорували. Залишене оранжево-коричневе в'язке масло (6.46 г) використовували без додаткового аналізу на наступній реакційній стадії.
Стадія 2: трет-бутил 4-(1-діазо-2-етокси-2-оксо-етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбоксилат ч
М шаг (9) М 9) ве ток
Піридин (30.5 г, 31.2 мл) додали в розчин трет-бутил 4-(1-діазо-2-етокси-2-оксо-етил)-4- гідрокси-циклогексанкарбоксилату (6.05 г) в МТВЕ (120 мл). Суміш оохолодили до -10 "С і оксихлорид фосфору (5.92 г, 3.6 мл) додали по краплях протягом 8 хвилин при інтенсивному перемішуванні. Суміш повільно нагріли до КТ і перемішували протягом ночі. Суміш охолодили знову до -107С і додаткову кількість оксихлориду фосфору (592 мг, 360 мкл) додали по краплях.
Реакційну суміш повільно нагріли до КТ і перемішували протягом З г перед тим, як 0.1мМ маон (193 мл) повільно додали. Суміш екстрагували ЕАсС і об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над Маг5О»:, відфільтрували і евапорували. Залишок (6.2 г) використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення. Ме (Е5І): т/7 - 294.2 |М-НІ.
Стадія 3: б-трет-Бутил 3-етил 1,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-с|Іпіридин-3,6-дикарбоксилат а 3-9
М о (в)
В двогорловій колбі, оснащеній крапельною воронкою і дистиляційною колоною, толуол (80 мл) нагріли до кипіння. Розчин трет-бутил 4-(1-діазо-2-етокси-2-оксо-етил)-3,6-дигідро-2Н- піридин-1-карбоксилату (5.7 г) в суміші ЕЮАсС (20 мл) і піридину (8 мл) додали через крапельну воронку при швидкості аналогічній швидкості дистиляції. Додаткову кількість толуолу (7 мл) додали. Темно-коричневу суміш перемішували протягом години і потім дали охолонути до КТ.
ЕОАс (250 мл) додали і суміш промили водою (З рази) і сольовим розчином, висушили над
Маг5О», відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили шляхом колоночної хроматографії (50 г силікагель; гептан/ЕБ(ОАс 9/1 до 1/1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого осаду (3.12 г, 5590). М5 (ЕБІ): т/2 - 294.2 |М-НГІ.
Стадія «4: б-трет-Бутил З-етил 1-тритил-5,7-дигідро-4Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3,6- дикарбоксилат, і б-трет-Бутил 3З-етил 2-тритил-5,7-дигідро-4Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3,6- дикарбоксилат ща (о)
Та з о
Ф оч У ФВ 8 шк д, р, 0 Хе
За аналогією з прикладом Е2, Стадія 1, б-трет-бутил 3-етил 1,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4- сІпіридин-3,6-дикарбоксилат (980 мг) конвертували в б-трет-бутил 3-етил 1-тритил-5,7-дигідро- 4Н-піразоло!|3,4-с|Іпіридин-3,6-дикарбоксилат (білий осад, 762 мг, 4395, М5 (ЕБІ): т/2 - 1097.8 (гМ--Маг) і б-трет-бутил З-етил 2-тритил-5,7-дигідро-4Н-піразоло|З3,4-с|піридин-3,6- дикарбоксилат (білий осад, 510 мг, 2995). М5 (ЕЗ5І): пт/2 - 560.4 |Ма-Ма|»).
Стадія 5: трет-бутил 3-(гідроксиметил)-1-тритил-5,7-дигідро-4Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6- карбоксилат
У ве в, но тем
З б-трет-бутил З3-етил 1-тритил-5,7-дигідро-4Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-3,6-дикарбоксилату (715 мг) сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Е2, Стадія 2, у вигляді білого осаду (581 мг, 8895). М5 (ЕБІ): т/2 - 496.3 (МАНІ. 5 Стадія 6: трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метил-фенокси)метилі|-1-тритил-5,7-дигідро- 4Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилат а у-о з ве о : о
З трет-бутил З-(гідроксиметил)-1-тритил-5, 7-дигідро-4Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6- карбоксилату (100 мг) сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом ЕАЗ,
Стадія З, у вигляді світло-жовтої піни (58 мг, 4390). М5 (Е5І): т/72 - 698.5 |Ма-Ма|".
Стадія 7. 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|З3,4-с|Іпіридин
М
Мн св сі
З трет-бутил о 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-1-тритил-5,7-дигідро-4Н- піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату (75.7 мг) Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Ег, Стадія 4, у вигляді світло-жовтого осаду (29 мг, 7895). М5 (ЕБІ): т/27 - 334.2 МАНІ.
Приклад Е5: 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин- 6(7Н)-іл)етанон
У
М чн щі сі
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Е2, Стадія 5, з 3-((2- трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридину (25.0 мг, приклад 4) і ацетилхлориду (5.88 мг, 5.33 мкл) і одержали у вигляді білого осаду (19 мг, б7зв). М5 (ЕБІ): т/2 - 376.2 |М.-НІ".
Приклад Еб: 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин- 6(7Н)-іл)-2-метоксіетанон
БД
М
В
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Е2, Стадія 5, з 3-((2- трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридину (22.0 мг, приклад 4) і 2-метоксіацетилхлориду (7.51 мг, 6.27 мкл) і одержали у вигляді білого осаду (17 мг, 6490). М5 (Е5І): т/72 - 406.2 |МАНІ».
Приклад Е7: 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-»-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|З3,4-с|Іпіридин
Н
Іс М й А | ве
Мн (в) м
СІ
Триетиламін (26.9 мг, 37.1 мкл) додали в розчин трет-бутил 3-(гідроксиметил)-1-тритил-5,7- дигідро-4Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату (120 мг, одержаний в прикладі Е4, Стадія 5) в 2-метилтетрагідрофурані (1.5 мл) при 0"С. До зазначеної суміші додали по краплях метансульфонілхлорид (29.1 мг, 19.7 мкл) і одержану суміш перемішували при 0"С протягом 1 г. Суспензію потім відфільтрували, залишок на фільтрі промили 2-метилтетрагідрофураном і фільтрат сконцентрували. Залишок розчинили в ОМА (1.5 мл) і цей розчин додали по краплях до суспензії 4-хлор-2-(2-метокси-З-піридил)-5-метил-фенолу (60.4 мг, проміжна сполука В53), калію йодиду (68.2 мг) і цезію фториду (184 мг) в ОМА (1.5 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім воду додали і суміш екстрагували ЕІЮАс.
Об'єднані органічні шари промили водою (3 рази) і сольовим розчином, висушили над Маг5Ох і евапорували. Залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (20 г силікагель; гептан/г(ЮдАс 90/10 - 50/50) з одержанням жовтої піни (81 мг), яку розчинили в суміші ДХМ (2 мл) і трифтороцтової кислоти (0.2 мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Потім насичений розчин Маг2СбОз додали обережно і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промили дуже невеликою кількістю сольового розчину, висушили над Маг50О:4 і евапорували. Залишений залишок очистили за допомогою колоночной хроматографії (5 г силікагель; ДХМ/МеОнН 95/5 - ДХМ/МеонН/МНАОНн 8/1.9/0.1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді білої піни (21 мг, 23965). М5 (Е5І): т/2 - 385.2 МАНІ.
Приклад Е8:
Зо 1-(3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолоїЇ3,4- с|Іпіридин-6(7Н)-іл)етанон
У.
Іс | М со а
Мн (9) зем
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Е2, Стадія 5, з 3-((4- хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5--метилфенокси)метил)-4,5,6, 7-тетрагідро-1 Н-піразолої|3,4- сІпіридину (25.0 мг, приклад Е7) і ацетилхлориду (5.88 мг, 5.33 мкл) і одержали у вигляді білого осаду (8 мг, 4295). М5 (ЕІ): т/2 - 427.2 МАНІ".
Приклади Е: Приклади, що відосяться до піразолових основних груп
Приклад Е1:
3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол щ Мн о Ку с
Стадія 1: трет-бутил 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метиліпіразол-1-карбоксилат
М о. Ку о-4- сі
Суміш трет-бутил 3-(бромометил)піразол-1-карбоксилату (65.8 мг, проміжна сполука Е1), 2- трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенолу (50 мг, СА5: 30894-16-7) і карбонату калію (87.1 мг) в ацетоні (5 мл) нагріли до 50"С. Через 6 г і після 7.5 г, додаткову кількість 2-трет-бутил-4-хлор-5- метилфенолу (10 мг ї 22 мг, відповідно) додали і нагрівання продовжили протягом 4 г.
Насичений розчин МНАСІ додали і суміш екстрагували ЕАс. Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над Маг5О.4 і евапорували. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (20 г 5іО», н-гептан/гг(ОАс 100/0 до 65/35) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (71 мг, 7495), у вигляді безбарвного масла. М5 (ЕБІ): т/2 - 279.2 |М-
СОВИ НІ.
Стадія 2: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5--метилфенокси)метил)-1Н-піразол щ Мн с
Розчин трет-бутил. 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|піразол-1-карбоксилату (65 мг в суміші ДХМ (1 мл) і ТФО (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г.
Потім насичений розчин МаНСОз додали і суміш екстрагували ЕОАс. Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили Маг25О:4 і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (47 мг, 9895), у вигляді в'язкого безбарвного масла. М5 (Е5І): т/2 - 279.2 М.Н".
Приклад Е2: 4-(1 Н-піразол-З3-іл)метокси)-5-трет-бутил-2-метилбензонітрил щ чн о. Ку
М
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом Н1, Стадії 1 і 2, з трет- бутил 3-(бромометил)піразол-1-карбоксилату (проміжна сполука ЕТ) і 5-трет-бутил-4-гідрокси-2- метил-бензонітрилу (проміжна сполука А16) і одержали у вигляді білої піни. М (ЕБ5І): т/7 - 270.2 МАНІ".
Приклад ЕЗ:
Зо Метил 3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1Н-піразол-5-карбоксилат о в. М9-5 / сі
Стадія 1: Метил 5-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-2-тетрагідропіран-2-іл- піразол-З-карбоксилат з ядО сі
Триетиламін (29 мг, 40 мкл) додали в розчин метил 5-(гідроксиметил)-2-тетрагідропіран-2-іл- піразол-З-карбоксилату (63 мг, проміжна сполука ЕЗ) в 2-метилтетрагідрофурані (1.5 мл) при 0 "б. Потім метансульфонілхлорид (30.9 мг, 21 мкл) додали по краплях і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 г. Білий преципітат відфільтрували і промили 2- метилтетрагідрофураном. Фільтрат сконцентрували і залишок суспендували в ОМА (2.4 мл) і додали до суспензії 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенолу (52 мг, СА5: 30894-16-7), йодиду калію (76 мг) і фторидау цезію (197 мг) в ОМА (1.5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додали воду і суміш екстрагували ЕІАс. Об'єднані екстракти промили водою і сольовим розчином, висушили над Ма»5О», відфільтрували і евапорували.
Залишок очистили за допомогою хроматографії (20 г силікагель; гептан/гтОАс 100/0 до 1/2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (22 мг, 2095) у вигляді воскоподібного осаду. М5 (ЕБІ): т/2 - 337.2 |М-ТНР.-АНГ..
Стадія 2: Метил 3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол-5-карбоксилат пд о / сі
Метил 5-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-3- карбоксилат (22 мг) суспендували в Меон (1 мл) і НСІ (4 М в 1,4-діоксані, 70 мкл) додали.
Безбарвний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г перед тим, як додали насичений розчин МанНсСОз (5 мл). Суміш евапорували до половини від об'єма і потім екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (10 мл), висушили над Маг505, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (10 г силікагель; гептан/Ег(ОАс 100/0 до 70/30) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (16 мг, 9195), у вигляді білого порошку. М5 (ЕБІ): т/2 - 337.2 МАНІ.
Приклад Е4: (3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол-5-іл)(піролідин-1-ілуметанон «А о шу
СІ
Стадія 1: І5-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-3- ілІ|І-піролідин-1-іл-метанон й . ве
Ге.)
Зо До розчину піролідину (12.9 мг, 15 мкл) в ДХМ (0.3 мл) додали 2М розчин триметилалюмінію в гексані (90 мкл) по краплях при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім розчин метил 5-|((2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метилі-2-тетрагідропіран- 2-іл-піразол-З-карбоксилату (50 мг, приклад ЕЗ, Стадія 1) в ДХМ (0.6 мл) повільно додали.
Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом ночі. Суміш обережно розбавили 1 М НСІ, екстрагували за допомогою ДХМ, і об'єднані органічні шари висушили над Ма»бох, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою хроматографії (20 г силікагель; гептан/ЕюЮАс 100/0 до 1/1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (36 мг, 6695), у вигляді безбарвного масла. М5 (Е5І): т/2 - 376.3 |М-ТНР.-АНІ".
Стадія 2: (3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)(піролідин- 1- іл)уметанон «А о шо
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом ЕЗ, Стадія 2, з І5-К2- трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил|-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-З-іл|-піролідин-1-іл- метанону (36 мг) і одержали у вигляді білого осаду (21 мг, 7195). М5 (ЕБІ): т/2 - 376.3 МАНІ".
Приклад Е5: 3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-М,М-диметил-1 Н-піразол-5-карбоксамід «Кв в. ЛИ /
СІ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом НА, Стадії 1 і 2, з метил 5-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метилі-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-3-карбоксилату (Приклад ЕЗ, Стадія 1) і гідрохлориду диметиламіну і одержали у вигляді білого осаду. М5 (ЕБІ): т/72 - 350.3 (МАНІ.
Приклад Еб 4-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-2Н-триазол -М о. ДИ
СІ
Стадія 1: 1-трет-бутил-5-хлор-4-метил-2-проп-2-іноксибензол 4
СІ
В 25 мл круглодонній колбі, 2-(трет-бутил)-4-хлор-5--метилфенол (СА5: 30894-16-7, 200 мг),
З-бромпроп-1-ін (8095 в толуолі) (225 мг, 163 мкл) і карбонат калію (209 мг) об'єднали з СНзЗСМ (4 мл) з одержанням білої суспензії. Реакційну суміш перемішували протягом 15 г і потім сконцентрували під вакуумом. Реакційну суміш влили в етилацетат (25 мл) і органічний шар промили НО (1 х 10 мл). Органічний шар висушили над Ма5Ох і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (180 мг, 74965).. М5 (пт/2): 236.1 МІ".
Стадія 2: 4-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-2Н-триазол
М
-х о. ДИ
СІ
В 25 мл круглодонній колбі, 1-(трет-бутил)-5-хлор-4-метил-2-(проп-2-ін-1-ілокси)бензол (180 мг) об'єднали з ДМФ (4 мл) і водою (4 мл) з одержанням білої суспензії. Пентагідрат сульфату міді (І) (38 мг) і натрієву сіль І -аскорбінової кислоти (304 мг) додали. Реакційну суміш відкачали
Зо двічі і продули азотом. Триметилсилілазид (746 мг) додали і реакційну суміш нагріли до 907С протягом 2 г при перемішуванні. Суміш розбавили НО (50 мл) і етилацетатом (100 мл) і шари розділили. Водну фазу екстрагували додатковою кількістю етилацетату (2 х 50 мл). Органічні шари висушили над Маг50» і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного масла.
Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 г силікагелевий картридж, 095 до 1095 МеОН в СНесСіг) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (80 мг, 37905).. М5 (т/2): 280.2 МАНІ х.
Приклад Е7
3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-5-феніл-1 Н-піразол
С
Стадія 1: 3-(Хлорметил)-5-феніл-1 Н-піразол
СІ
М нн
Цю відому проміжну сполуку (САБ5: 755700-32-4) одержали з (5-феніл-1Н-піразол-3- іл)уметанолу, який є комерційно доступним (СА5: 179057-19-3), наступним чином: В 25 мл круглодонній колбі, (5-феніл-1 Н-піразол-3-іл)уметанол (50 мг) об'єднали з СНесСіг (З мл) і суміш охолодили до 0"С в атмосфері аргону. Потім, тіонілхлорид (68.3 мг, 41.6 мкл) додали по краплях протягом періоду 2 хвилин і через 30 хвилин льодяну ванну забрали. Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом додаткових 2 годин. Суміш влили в лід і розчин МаНсСоОз. Водний шар потім екстрагували двічі за допомогою етилацетату і органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О4 і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищенного світло-жовтого осаду (55 мг, 9595), який використовували без додаткового очищення. М5 (іт/з2): 193.0 |(МаНІ".
Стадія 2: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-5-феніл-1 Н-піразол
СІ
2-(трет-бутил)-4-хлор-5--метилфенол (СА: 30894-16-7, 62.4 мг), карбонат калію (233 мг) і 3- (хлорметил)-5-феніл-1Н-піразол (55 мг) об'єднали з ацетонітрилом (4 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Реакційну суміш потім нагрівали при 507С протягом 16 годин, після чого ТШХ підтвердила утворення деякої кількості продукту. Реакційну суміш влили в воду з льодом і водний шар підлуговували за допомогою 2М розчину Маон і екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш- хроматографії (25 г силікагелевий картридж, 095 до 4095 етилацетат в гептані) з одержанням -- крім деяких інших неідентифікованих сполук - сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (16 мг, 1695). М5 (т/2): 355.2 МАНІ".
Наступні приклади типу Е були синтезовані з відповідних фенольних структурних елементів/проміжних сполук за аналогією з прикладом Е7, Стадія 2: сполука
Б-трет-бутил-2-метил-4-((5-феніл-1 Н-піразол- 3-
Б-трет-бутил-4-гідрокси-2- 3462
Е8 ся метилбензонітрил ІМУННІ) й о зм Проміжна сполука А16 ме іл)уметокси|бензонітрил
Коо)
Приклад А
Сполука формули (І) може бути використана відомими способами в чистому вигляді як активний інгредієнт для одержання таблеток наступного складу:
На таблетку
Активний інгредієнт 200 мг
Мікрокристалічна целюлоза 155 мг
Кукурудзяний крохмаль 25 мг
Тальк 25 мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 20 мг 425 мг
Приклад В
Сполука формули (І) може бути використана відомими способами в чистому вигляді як активний інгредієнт для одержання капсул наступного складу:
На капсулу
Активний інгредієнт 100.0 мг
Кукурудзяний крохмаль 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магнію 0.5 мг 220.0 мг

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (1): КА ці ! о. Ам
    Кс. Кс ; (І) де Ва вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) ціано-С:-Св-алкілу, її) Сз-Св-циклоалкілу, їм) фенілу, заміщеного Ке і Ксі, м) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0, заміщеної Кос і Кс, і мі) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кс і Кс; Вв вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) Сі-Св-алкілсульфонілу, ії) С--Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбонілу, м) ціано, мі) галогену, мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 2 кільцеві гетероатоми, вибрані зо, М, і мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної одним Н, С:-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілом; Вс: являє собою Н, Вс вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) галогену, або Кв і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається 3: ї) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 3-7 кільцевих атомів, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М ї 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С/-Св-алкілу, і і) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і Сі-Св-алкілу; М вибраний з кільцевих системА, В, С, і Е: н а щ их ЩО й кт реж Ел? Кк ! і й || нм,
    х. / Єв дн, ц ре А | р що с рей шани є іаоо 4 Бе Ви і й ч М А в , с , вань Й ц Ко Зони А, см н т, її, | М н ча ші! . є еп в) , Е А", АЗ і А" являють собою -СН-, і Агявляє собою -СВрог-, А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А" являє собою -СН-, А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -М-, або А і Аз являють собою -СН-, Аг являє собою -СВр»г-, і Ат'являє собою -М-; один з Аз і Аб являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СВІ Вм-; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; Вог вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) гідроксі-Сі-Св-алкокси, їм) гідроксі-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, м) гідроксі-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідроксі-С1-Св-алкокси, мії) дигідроксі-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, і мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 4 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М; Воз вибраний з групи, що складається з: Коо) Ї) Н, її) С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу, ії) С--Св-алкоксикарбонілу, їм) Сі-Св-алкілкарбонілу, Во вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкілкарбонілу, ії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М)-карбонілу, і їм) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту двома незалежно вибраними С.і-Св-алкілами; Ве вибраний з групи, що складається з:
    Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, ії) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, ім) Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С1-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксикарбонілу, мі) С1-Св-алкілу, мії) Сі-Св-алкілсульфонілу, мії) карбокси, їх) ціано,
    10. х) Сз-Св-циклоалкокси, хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яуаміно-С1-Св-алкілу, хії) гало-Сі-Св-алкілу, хім) галогену, хм) гідрокси, хмі) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Ем і Ко, хмії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н або С.і-Св-алкілом, хіх) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н; Всі незалежно вибрані з групи, що складається 3: Ї) Н, і) галогену, ії) С1-Св-алкілу, і їм) гало-Сі-Св-алкокси; Ві і Емявляють собою Н; Акмвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, Зо її) Сі-Св-алкокси, її) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, їм) Сі-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкілу, м) С1-Св-алкілу, мі) карбоксі-С1-Св-алкілу, мії) Сз-Св-циклоалкілу, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкілу, їх) гідроксі-Сі-Св-алкілу, х) фенілу, і хі) (одновалентна ароматична гетероциклічна монокільцева система з 5 і 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М і 5)-С1-Св-алкілу; Во вибраний з групи, що складається з: І) Н,їі ії) С4-Св-алкілу; або Ем і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний зО і М; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука зап. 1, де Ва вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) ціано-Сі-Св-алкілу, її) Сз-Св-циклоалкілу, їм) фенілу, заміщеного Кос і сі, м) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0, заміщеної Кос і Кс, і мі) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кос і Кс; Вв вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, 60 її) Сі-Св-алкілсульфонілу,
    її) С--Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбонілу, м) ціано, мі) галогену, мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 2 кільцеві гетероатоми, вибрані зо, М, і мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної одним Н, С.:-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілом; Вс: являє собою Н, Вс вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) галогену, або Кв і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається 3: ї) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 3-7 кільцевих атомів, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М ї 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С:/-Св-алкілу, і і) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і Сі-Св-алкілу; М вибраний з кільцевих системА, В, С, бі Е: зи н лі тА ке я Я бно й я 7 як ра: кі ! і м ИЙ й Ї р А- «он.
    ВН Й Й їн -й "о ' К- т Б сл т А , В , с , дй А ! кра / в р Н ООН шу щ | Мн чаш Кк не в Е А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -СВог-, А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог2г-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -СН-, А", АЗ і А" являють собою -СІН-, і Аг являє собою -М-, А", Аг і А" являють собою -С-, і АЗ являє собою -М-, або А! і АЗ являють собою -СН-, Аг являє собою -СВрог-, і Ат являє собою -М-; Ко) один з А? і АЄ являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СНІ Вм-; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл, Вог вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) гідроксі-Сі-Св-алкокси, їм) гідроксі-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, м) гідроксі-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідроксі-С1-Св-алкокси, мії) дигідроксі-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, і мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 4 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М; Воз вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) С4-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбонілу, ії) С--Св-алкоксикарбонілу, їм) Сі-Св-алкілкарбонілу; Во вибраний з групи, що складається з: Ї) Н,
    10. її) Сі-Св-алкілкарбонілу, ії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М)-карбонілу, і їм) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту двома незалежно вибраними С.і-Св-алкілами; Ве вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, ії) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, ім) Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С1-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксикарбонілу, мі) Сі-Св-алкілу, мії) Сі-Св-алкілсульфонілу, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яуаміно-С1-Св-алкілу, хії) гало-Сі-Св-алкілу, хім) галогену, хм) гідрокси, хм) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н або С.і-Св-алкілом, хіх) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н; Всі незалежно вибрані з групи, що складається 3: Ї) Н, і) галогену, ії) С1-Св-алкілу, і їм) гало-Сі-Св-алкокси, Ві і Емявляють собою Н, Акмвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, її) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, їм) Сі-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкілу, м) С1-Св-алкілу, мі) карбоксі-С1-Св-алкілу, мії) Сз-Св-циклоалкілу, мії) Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, їх) гідроксі-Сі-Св-алкілу, х) фенілу, і хі) (одновалентна ароматична гетероциклічна монокільцева система з 5 і 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М і 5)-С1-Св-алкілу; Во вибраний з групи, що складається з: І) Н,їі ії) С4-Св-алкілу; або Ем і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, 60 вибраний зО і М;
    або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 2, де Ва вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, ії) ціано-Сі-Св-алкілу, її) Сз-Св-циклоалкілу, їм) фенілу, заміщеного Ке і Ксі, м) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0, заміщеної Кос і Кс, і мі) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кос і Кс; Вв вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) Сі-Св-алкілсульфонілу,
    15. ії) С--Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбонілу, м) ціано, мі) галогену, мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 2 кільцеві гетероатоми, вибрані зо, М, і мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної одним Н, С.:-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілом; Вс: являє собою Н, і Вс вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) галогену; або Кв і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, Зо вибрану з групи, що складається 3: ї) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 3-7 кільцевих атомів, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М ї 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С:/-Св-алкілу, і і) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і Сі-Св-алкілу; М вибраний з кільцевих системА, В, С, бі Е: М ше
    М. ке НИ і ото сс ЦІ ше Ве н М й М А В , с , Е но АТ х Мов Б шь і Кей о н ДЕ, и г Й й м Шк р ТД р , Е , А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -СВог-,
    А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог2г-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -СН-, А", АЗ і Ат являють собою -СН-, і Аг являє собою -М-, або А! і АЗ являють собою -СН-, Аг являє собою -СВрог-, і Ат являє собою -М-; один з А» і Авбявляє собою -МЕАОоз-, а інший являє собою -СНІ Вм-; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; Вог вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) гідроксі-Сі-Св-алкокси,
    10. їм) гідроксі-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, м) гідроксі-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідроксі-С1-Св-алкокси, мії) дигідроксі-С1-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, і мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 4 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М; Воз вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу, і її) Сі-Св-алкілкарбонілу; Во вибраний з групи, що складається з наступних: Ї) Н, її) Сі-Св-алкоксикарбонілу, ії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М)-карбонілу, і їм) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту двома незалежно вибраними С.і-Св-алкілами; Ве вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, ії) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніл(С:і-Св-алкіллуаміно-С1-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксикарбонілу, мі) С1-Св-алкілу, мії) Сі-Св-алкілсульфонілу, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яуаміно-С1-Св-алкілу, хії) гало-Сі-Св-алкілу, хім) галогену, хм) гідрокси, хмі) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Ем і Ко, хмії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і 0, заміщеної, заміщений одним Н або С1-Св- алкілом, хіх) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н; Всі незалежно вибрані з групи, що складається 3: Ї) Н, і) галогену, ії) С1-Св-алкілу, і їм) гало-Сі-Св-алкокси; Ві і Емявляють собою Н; Акмвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, її) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, їм) Сі-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкілу, 60 м) Сі-Св-алкілу,
    мі) карбоксі-С1-Св-алкілу, мії) Сз-Св-циклоалкілу, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкілу, їх) гідроксі-Сі-Св-алкілу, х) фенілу, і хі) (одновалентна ароматична гетероциклічна монокільцева система з 5 і 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М і 5)-С1-Св-алкілу; Во вибраний з групи, що складається з: І) Н,їі її) Сі-Св-алкілу; або Ем і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний зО і М; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Ва вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) ціано-Сі-Св-алкілу, її) Сз-Св-циклоалкілу, їм) фенілу, заміщеного Ке і Ксі, м) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0, заміщеної Кос і Кс, і мі) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кос і Кс; Вв вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) Сі-Св-алкілсульфонілу, ії) С--Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбонілу, Зо м) ціано, мі) галогену, мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 2 кільцеві гетероатоми, вибрані зо, М, і мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної одним Н, С.:-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілом; Вс: являє собою Н, і Вс вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) галогену; або Кв і Кс разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з групи, що складається 3: ї) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 3-7 кільцевих атомів, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М ї 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і С:/-Св-алкілу, і і) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 5, заміщеної одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Н і Сі-Св-алкілу; М вибраний з кільцевих системА, В, С, бі Е:
    з ши : ОТ в ре тло дей ст ц І і у х / С | в ее ран «ин МН щ лм не во ії М ня І А , В ; с , ви А й ше ос і і Ї ся шт, їх Н пох і ' | Ми Хек «Код че Щі з кт пе й Ка до Е ; А", АЗ і А? являють собою -СН-, і Аг являє собою -СВог-, А! являє собою -М-, Аг являє собою -СВог2г-, АЗ являє собою -СН- або -М-, і А? являє собою -СН-, А", АЗ і А" являють собою -СІН-, і Аг являє собою -М-, або А! і АЗ являють собою -СН-, Аг являє собою -СВрог-, і Ат являє собою -М-; один з А? і АЄ являє собою -МАоз-, а інший являє собою -СНІ Вм-; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; Вог вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) гідроксі-Сі-Св-алкокси, їм) гідроксі-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, м) гідроксі-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідроксі-С1-Св-алкокси, мії) дигідроксі-Сі-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, і мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 4 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М; Воз вибраний з групи, що складається з: Ї) Н,
    20. ії) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбонілу, ії) С--Св-алкоксикарбонілу, і їм) Сі-Св-алкілкарбонілу; Во вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М)-карбонілу, і ії) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту двома незалежно вибраними С.і-Св-алкілами; Ве вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, Зо її) Сі-Св-алкокси, ії) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, ім) Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С1-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксикарбонілу, мі) С1-Св-алкілу, мії) Сі-Све-алкілсульфонілу, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси,
    хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яуаміно-С1-Св-алкілу, хії) гало-Сі-Св-алкілу, хім) галогену, хм) гідрокси, хмі) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Ем і Ко, хмії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н або С.і-Св-алкілом, хіх) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н; Всі незалежно вибрані з групи, що складається 3: Ї) Н, ії) галогену, ії) С1-Св-алкілу, і їм) гало-Сі-Св-алкокси; Ві і Емявляють собою Н; Акмвибраний з групи, що складається з: хії) Н, хії) С--Св-алкокси, хім) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, хм) С1-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкілу, хмі) Сі-Св-алкілу, хмії) карбоксі-С1-Св-алкілу, мії) Сз-Св-циклоалкілу, хіх) Сз-Св-циклоалкіл-С1-Св-алкілу, хх) гідроксі-С1-Св-алкілу, ххі) фенілу, і ххії) (одновалентна ароматична гетероциклічна монокільцева система з 5 і 6 кільцевих атомів, Зо що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М і 5)-С1-Св-алкілу; Во вибраний з групи, що складається з: І) Н,їі ії) С4-Св-алкілу; або Ем і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний зО і М; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Ка вибраний з групи, що складається 3: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, ії) ціано-С:-Св-алкілу, її) Сз-Св-циклоалкілу, їм) фенілу, заміщеного Ке і Ксі, м) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0, заміщеної Кос і Кс, і мі) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кос і Кс.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де КА вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) ціано-Сі-Св-алкілу, ії) Сз-Св-циклоалкілу, їм) фенілу, заміщений Ке і Ксі, м) тетрагідропіранілу, заміщеного Ко і Ес, і мі) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кос і Кс.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Ка вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) Сз-Св-циклоалкілу, ії) фенілу, заміщеного Ке і Кс, і їм) одновалентної ароматичної гетероциклічної системи з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 або 60 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної Кос і Кс.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Ка вибраний з групи, що складається 3: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) фенілу, заміщеного Ке і Кс.
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де КА являє собою метил, етил, пропіл, бутил.
    10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де Кл являє собою феніл, заміщений Вс і сі.
    11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Ке вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, ії) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу,
    10. м) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніл(Сі-Св-алкіл)аміно-Сі-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксикарбонілу, мі) Сі-Св-алкілу, мії) Сі-Св-алкілсульфонілу, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яуаміно-С1-Св-алкілу, хії) гало-Сі-Св-алкілу, хім) галогену, хм) гідрокси, хмі) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Ем і Ко, хмії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н або С.і-Св-алкілом, хіх) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де Ке вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, Зо її) Сі-Св-алкокси, її) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С:-Св-алкілу, їм) Сз-Св-циклоалкокси, м) галогену, мі) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, мії) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Км і Ко, мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н або С.:-Св-алкілом, і їх) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н.
    13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де Ксі вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) С1-Св-алкілу, і їм) гало-Сі-Св-алкокси.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де Ксі вибраний з групи, що складається з: І) Н,їі і) галогену.
    15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де Кі і Кмявляють собою Н.
    16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де Емвибраний з групи, що складається 3: 50) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, і її) Сі-Св-алкілу.
    17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Коявляє собою С1-Св-алкіл.
    18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де Км і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл або піролідиніл.
    19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де Кв вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, її) Сі-Св-алкілсульфонілу, її) С--Св-алкілсульфоніламіно, їм) амінокарбонілу, бо м) ціано,
    мі) галогену, мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 6 кільцевих атомів, що містить 2 кільцеві гетероатоми, вибрані зо, М, і мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, вибрані з О і М, заміщеної одним Н, С.:-Св-алкілом або триалкілсиліл-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілом.
    20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, де Кв вибраний з групи, що складається з: ї) ціано, і і) галогену.
    21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де Квявляє собою галоген.
    22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, де Кс вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) галогену.
    23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, де Ксявляє собою метил, етил, пропіл, бутил.
    24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, де Кс: являє собою Н.
    25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24, де УМ вибраний з кільцевих систем А і С.
    26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, де ММ являє собою кільцеву систему А.
    27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26, де Кої являє собою С.1-Св-алкіл.
    28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, де Когвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) гідроксі-Сі-Св-алкокси, їм) гідроксі-Сі-Св-алкіл(С1-Св-алкіл)аміно, м) гідроксі-С1-Св-алкіламіно, мі) дигідроксі-Сі-Св-алкокси, мії) дигідроксі-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно, і мії) одновалентної насиченої моноциклічної кільцевої системи з 4 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М. Зо 29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, де Когвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) гідроксі-Сі-Св-алкокси, і ії) гідроксі-С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкіл)аміно.
    30. Сполука за будь-яким з пп. 1-29, де Козвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу, ії) С--Св-алкоксикарбонілу, і їм) Сі-Св-алкілкарбонілу.
    31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30, де Ко«вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкоксикарбонілу, ії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М)-карбонілу, і їм) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту двома незалежно вибраними С.і-Св-алкілами.
    32. Сполука за п. 1 і формули (Іа) НА о. М Кв Кс (а) або їх фармацевтично прийнятні солі.
    33. Сполука за п. 1 і формули (ІБ):
    Н ВА мА у о М у Ко Кв Кс ; (ІБ) де Ва вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) фенілу, заміщеного Ке і Кс; Вв вибраний з групи, що складається з: ї) ціано, і і) галогену; Вс вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, ії) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) галогену; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; Ве вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, її) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С:-Св-алкілу, ім) галогену, м) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, мі) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Км і Ко, мії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н або С.:-Св-алкілом, і мії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н; і Все: вибраний з групи, що складається з: І) Н,їі і) галогену; Акмвибраний з групи, що складається з: ї) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, і Зо її) Сі-Св-алкілу; Воявляє собою С.1-Св-алкіл; або Емі Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл або піролідиніл; або їх фармацевтично прийнятні солі.
    34. Сполука за п. 1 і формули (ІБ): Н ВА мА у о М Крі Кв Кс ; (ІБ) де Ва вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і ії) фенілу, заміщеного Ке і Кс; Вв вибраний з групи, що складається з:
    ї) ціано, і і) галогену; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; Ве вибраний з групи, що складається з: )Н, її) Сі-Св-алкокси, ії) С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбоніламіно-С:-Св-алкілу, ім) Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбоніл(С1-Св-алкіллуаміно-С1-Св-алкілу, м) Сі-Св-алкоксикарбонілу,
    10. мі) Сі-Св-алкілу, мії) Сі-Св-алкілсульфонілу, мії) карбокси, їх) ціано, х) Сз-Св-циклоалкокси, хі) Сз-Св-циклоалкілкарбоніламіно-С1-Св-алкілу, хії) Сз-Св-циклоалкілкарбоніл(С1-Св-алкіл)яуаміно-С1-Св-алкілу, хії) гало-Сі-Св-алкілу, хім) галогену, хм) амінокарбонілу, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хм) амінокарбоніл-С1-Св-алкокси, заміщеного по атому азоту Км і Ко, хмії) одновалентної ароматичної гетероциклічної монокільцевої системи з 5 кільцевих атомів, що містить З кільцеві гетероатоми, вибрані з М і О, заміщеної одним Н, С:-Св-алкілом, хмії) (одновалентна насичена моноциклічна кільцева система з 5-6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з 0)-С1-Св-алкокси, заміщеного Н, і Все: вибраний з групи, що складається з: Ї) Н, і) галогену, ії) С1-Св-алкілу, і їм) гало-Сі-Св-алкокси; Зо Акмвибраний з групи, що складається з: Ї) Н, її) Сі-Св-алкокси, її) Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, їм) Сі-Св-алкоксикарбоніл-С1-Св-алкілу, м) С1-Св-алкілу, мі) карбоксі-С1-Св-алкілу, мії) Сз-Св-циклоалкілу, мії) Сз-Св-циклоалкіл-С:-Св-алкілу, їх) гідроксі-Сі-Св-алкілу, х) фенілу, і хі) (одновалентна ароматична гетероциклічна монокільцева система з 5 і 6 кільцевих атомів, що містить 1 кільцевий гетероатом, вибраний з М і 5)-С1-Св-алкілу; Во вибраний з групи, що складається з: Ї) Н,і її) Сі-Св-алкілу; або Ем і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, морфолініл або піролідиніл; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
    35. Сполука за п. 1 і формули (Іс): Н ВА м Ж )-о о М х Кри Ж М Я Ес ; (Іс) де
    Вд являє собою метил, етил, пропіл, бутил; Вс вибраний з групи, що складається з: ї) метилу, етилу, пропілу, бутилу, і і) галогену; Вої являє собою Сі1-Св-алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
    36. Сполука за будь-яким з пп. 1-35, вибрана з наступних: 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(3,З-диметил-б-пропан-2-іл-1,2-дигідроіїінден-5-іл)уоксиметил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1-(-2-триметилсилілетоксиметил)імідазол-2-ілфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1-метилімідазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(2-трет-бутил-4-морфолін-4-ілфенокси)метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(3З-метилімідазол-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілуметокси|-З-пропан-2-ілбензонітрил; 2-метил-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|-5-пропан-2-ілбензонітрил; З-трет-бутил-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; 3-К4-хлор-2-циклопропіл-52-метилсульфонілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; Б-трет-бутил-2-метил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-2-метил-5-((4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-(2-трет-бутил-4-(3-(2--триметилсилілетоксиметил)імідазол-4-ілфенокси|-метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-2-циклопропіл-52-метилфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-2-циклогексил-5--метилфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; Зо 3-(4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-циклопропіл-5-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|бензонітрил; М-(д-хлор-4-циклопропіл-5-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|метансульфонамід; 4-трет-бутил-3-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-3-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензамід; Б-трет-бутил-2-метил-4-|(5-оксо-4-пропан-2-іл-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил; 4-метил-3-(5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(б-циклопропіл-2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл)уоксиметил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1Н-імідазол-2-ілуфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(2-трет-бутил-4-(1Н-імідазол-5-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-5-метил-2-фенілфенокси)метил|)|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-хлорфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(З-хлорфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(4-хлорфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|бензонітрил; 3-(4-хлор-5-метил-2-(З-метилсульфонілфеніл)фенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонілфеніл)фенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-((4-хлор-5-метил-2-(3-(піперидин-1-карбоніл)/феніл|Іфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- Б-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|)|-М- циклогексилбензамід; 3-((4-хлор-5-метил-2-(З-(морфолін-4-карбоніл)феніл|Іфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- Б-он; 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|бензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-М,М- диметилбензамід; бо 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілуметокси|феніл|-М-фенілбензамід;
    З-хлор-5-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|феніл|бензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-М-циклопропіл-4- фторбензамід; 4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|-3-фенілбензонітрил;
    3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|-М-(2- метоксіетил)бензамід; 3-(4-хлор-2-(2-хлорпіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(6-хлорпіридин-2-іл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 5-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|піридин-3-
    карбоксамід; 3-(4-хлор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)-5--метилфенокси|метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-5-метил-2-піразин-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К4-хлор-5-метил-2-піримідин-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метил-5-(трифторметил)піразол-З3-ілфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-
    триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ілуфенокси|метил/|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5-ілуфенокси|метил/|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(З-метилімідазол-4-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(1Н-імідазол-5-іл)у-7»-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
    3-(4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ілуфенокси|метил/|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(2-метилпіразол-3-ілуфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|-5-фенілбензонітрил; 2-хлор-5-(4-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-(Д-хлор-5-ціано-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-М-метилбензамід,
    2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|-5-І3-(1 Н-піразол-3- іл)/феніл|бензонітрил; 2-хлор-5-ІЗ-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уфеніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|-М-(2-
    Ко) гідроксіетил)бензамід; 2-хлор-5-ІЗ-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуфеніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід;
    3-(4-хлор-5-ціано-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-М, М- диметилбензамід; 3-((4-хлор-2-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил/|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|-5-ІЗ-(морфолін-4-
    карбоніл)феніл|бензонітрил; метил-3-І(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метокси|феніл|бензоат; 3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|бензойна кислота; метил-3-|(3-(5-хлор-4-метил-2-|(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|пропаноат;
    3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-М-(2-гідроксіетил)-М- метилбензамід; етил-2-|(3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|ацетат; 3-ІЇ(3-(5-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-
    ілуметокси|феніл|бензоїл|іаміно|пропанова кислота; 2-ІЇ(3-(5-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|феніл|бензоїліаміно|оцтова кислота; метил-3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- метилбензоат;
    3-(б-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З-ілуметокси|феніл|-4-метилбензойна кислота; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-з3-іл)уметокси|феніл|-М, М,4- триметилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4-
    60 (трифторметокси)бензамід;
    3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-5-(2-метоксипіридин-3-іл)-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(5-етокси-2-фторфеніл)-5-метилфенокси|метил)|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-метоксифеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
    3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- Б-он; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-метилпропокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-метокси-5-«трифторметил)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-
    триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-ілфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- Б-он; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил;
    3-((4-хлор-2-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)уфеніл|-5-метилфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-М-циклопропіл-4- фтор-М-метилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|-4-фтор-М-(2-
    гідроксіетил)-М-метилбензамід; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-4-фторбензоїл|-1- метилпіперазин-2-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-з-іл)уметокси|феніл|-М-циклопентил-4- фтор-М-метилбензамід;
    3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-3з-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-метил-М- (тіофен-2-ілметил)бензамід; 3-((4-хлор-2-(2-фтор-5-(піперидин-1-карбоніл)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-
    триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|феніл|)|-М- (циклопропілметил)-4-фтор-М-метилбензамід; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-4-фтор-М-метил-М- (піридин-2-ілметил)бензамід;
    3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксан-4-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-
    триазол-5-он; 2-ІЗ-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4-фторфенокси|- М,М-диметилацетамід; 1-(3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил)|-4-метилпіперазин-2,5-діон;
    7-І(Б5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-6-фтор-3-метил-1,3- бензоксазол-2-он; М-І((3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4- фторфеніл|метил|-2-метокси-М-метилацетамід; М-І((3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4-
    фторфеніл|метил|циклопропанкарбоксамід; М-І((3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4- фторфеніл|метил|-М-метилциклопропанкарбоксамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(2-оксопіролідин-1-іл)уметил|феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-он;
    3-((3-(5-хлор-4-метил-2-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4- фторфеніл|метил/)|-1,3-оксазолідин-2-он; М-І((3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4- фторфеніл|метил|-2-метоксіацетамід; 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил;
    бо 2-хлор-5-(3-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил;
    3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4- (трифторметокси)бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл)|-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил;
    2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-5-метилфенокси|метил)|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он;
    2-хлор-5-(2,3-дифторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2,5-дифторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил;
    2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-«трифторметил)феніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-К4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он;
    3-К4-хлор-2-циклопропіл-52-метилфенокси)метилі/|-1 Н-піридазин-6-он; 3-К4-хлор-5-фтор-2-пропан-2-ілфенокси)метилі/|-1 Н-піридазин-6-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он; 3-(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он; 3-К4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метилі/|-1 Н-піридазин-6-он;
    3-(4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ілуфенокси|метил|д|-1 Н-піридазин-6-он; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піридазин-6-он; 2-(ІБ-хлор-4-метил-2-((6б-оксо-1Н-піридазин-3-іл)уметокси|феніл|-2-метилпропаннітрил; 3-К(2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-індазол; 3-К4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метилі-1 Н-індазол;
    Зо 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин; Б-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; 5-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло!|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-1,2-оксазол; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-6б-фтор-1Н-піразолої|3,4-5Іпіридин; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразоло|Ї3,4-5|Іпіридин-б-іл|аміно|етанол;
    2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|Ї3,4-5|піридин-б-іл|- метиламіно|етанол; 3-К(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-БбІ|піридин; 3-(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонілфенокси)метилі-1 Н-індазол; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метилі-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-б-іл|Ііаміно|етанол;
    3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-6-фтор-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразоло|Ї3,4-5|піридин-б-іл|оксЦетанол; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-Б|піридин-б-іл|- метиламіно|етанол; 3-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоЇ3,4-5|Іпіридин-б-іл|окси|пропан-
    1,2-діол; 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолоїЇ3,4-5|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М-(2-метоксіетил)бензамід; ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|феніл|-морфолін-4- ілметанон; 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолоїЇ3,4-5І|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М,М-диметилбензамід;
    3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолоїЇ3,4-5І|Іпіридин-З3-ілметокси)феніл/|-М-(2-гідроксіетил)бензамід; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метил)/|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід; ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторфеніл|-морфолін-4-
    ілметанон; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-1 Н-піразоло|4,3-В|Іпіридин; 3-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-М,М-диметилбензамід; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метилі|-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-іл|-
    60 метиламіно|етанол;
    3-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-іл|- метиламіно|пропан-1,2-діол; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід;
    1-І3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-іл|Ііазетидин-3- ол; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-6б- іл|Іаміно|етанол; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-іл|окс|етанол;
    Б-трет-бутил-4-((6-(З-гідроксіазетидин- 1-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил;
    Б-трет-бутил-4-((6-(2-гідроксіетил(метил)аміно|-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-3-іл|метокси|-2- метилбензонітрил; 3-((3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-6б-
    іл|окси|пропан-1,2-діол;
    Б-трет-бутил-4-((6-(2-гідроксіетиламіно)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-З3-іл|Іметокси|-2- метилбензонітрил;
    Б-трет-бутил-4-((6-(2,3-дигідроксипропіл(метил)аміно!|-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-З3-іл|Іметокси|- 2-метилбензонітрил;
    Б-трет-бутил-4-((6-(2,3-дигідроксипропокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3-іл|метокси)|-2- метилбензонітрил; Б-трет-бутил-4-((6-(2-гідроксіетокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-З3-іл|Іметокси|-2- метилбензонітрил; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-З3-ілметокси)феніл|-4-фторбензоїлі|-1-
    метилпіперазин-2-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2-метоксіетил)-М- метилбензамід; 4-І3-(б-хлор-2-(1Н-індазол-3-ілметокси)-4-метилфеніл|-4-фторбензоїл|-1-метилпіперазин-2-он; ІЗ-(б-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторфеніл|-піролідин-1-
    ілметанон; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбонілуфеніл|-4-(1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- ілметокси)бензонітрил; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фторбензоїл|-1- метилпіперазин-2-он;
    3-К(2-трет-бутил-4-метилсульфонілфенокси)метилі|-1 Н-піразолої|3,4-Б|піридин; З3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|З3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2-метоксіетил)-М- метилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метилі/|-1 Н-піразолої|3,4-с|піридин; 4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-З3-ілметокси)бензонітрил;
    4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; трет-бутил-3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилат; 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5(4Н)- ілуетанон;
    1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)у-2-метоксіетанон; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|З3,4-с|піридин; 1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6(7Н)- ілуетанон;
    1-(3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6(7Н)- іл)у-2-метоксіетанон; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5»--метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразолої3,4- с|піридин; 1-(3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-піразолоїЇ3,4-
    с|Іпіридин-6(7Н)-іл)етанон; 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол;
    4-(1 Н-піразол-З3-іл)уметокси)-о-трет-бутил-2-метилбензонітрил; метил-3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1Н-піразол-5-карбоксилат; (3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 Н-піразол-5-іл)(піролідин-1-ілуметанон; бо 3-(2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-М,М-диметил-1 Н-піразол-5-карбоксамід та їх фармацевтично прийнятні солі.
    37. Сполука за будь-яким з пп. 1-36, вибрана з наступних: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; З-трет-бутил-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; Б-трет-бутил-2-метил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил; 4-трет-бутил-2-метил-5-((4-метил-5-оксо-1ІН-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил; 3-К4-хлор-2-циклогексил-5--метилфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; Б-трет-бутил-2-метил-4-|(5-оксо-4-пропан-2-іл-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)метокси|бензонітрил; 3-К4-хлор-5-метил-2-пропан-2-ілфенокси)метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-((4-хлор-5-метил-2-(З-(морфолін-4-карбоніл)феніл|Іфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- Б-он; 3-(4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ілуфенокси|метил/|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|-5-фенілбензонітрил; 2-хлор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|-5-І3-(1 Н-піразол-3- іл)/феніл|бензонітрил; 2-хлор-5-ІЗ-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уфеніл|-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4-фтор-М,М- диметилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-5-метилфенокси|метилі|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- Б-он; 3-((4-хлор-2-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбоніл)уфеніл|-5-метилфенокси|метилі|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 4-І3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|-4-фторбензоїл|-1- метилпіперазин-2-он; 3-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуметокси|феніл|-4-фтор-М-(2- метоксіетил)-М-метилбензамід; 3-(4-хлор-2-(2-фтор-5-(оксолан-2-ілметокси)феніл|-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 2-ІЗ-(5-хлор-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|феніл|-4-фторфенокси|- М,М-диметилацетамід; М-І((3-(б-хлор-4-метил-2-|((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|феніл|/|-4- фторфеніл|метил|-2-метокси-М-метилацетамід; 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-ілоксифеніл)-4-((4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметокси|бензонітрил; 3-(4-хлор-2-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-5-метилфенокси|метил|-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-он; 2-хлор-5-(5-циклопропілокси-2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуметокси|бензонітрил; Б-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-ілметокси)бензонітрил; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-іл|- метиламіно|етанол; 2-І(3-К2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метилі-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-іл|окс|етанол; 2-хлор-5-(2-фтор-5-(піролідин-1-карбонілуфеніл|-4-(1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- ілметокси)бензонітрил; З3-(5-хлор-4-метил-2-(1Н-піразолої|З3,4-с|Іпіридин-3-ілметокси)феніл|-4-фтор-М-(2-метоксіетил)-М- метилбензамід та їх фармацевтично прийнятні солі.
    38. Сполука за будь-яким з пп. 1-35, вибрана з наступних: 4А-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-2Н-триазол; 3-К(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил|-5-феніл-1 Н-піразол і Б-трет-бутил-2-метил-4-((5-феніл-1 Н-піразол-З-ілуметокси|бензонітрил.
    39. Сполука за будь-яким з пп. 1-35, вибрана з наступних: бо Б-трет-бутил-2-метил-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил;
    Б-трет-бутил-2-хлор-4-((4-метил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ілуметокси|бензонітрил і Б-трет-бутил-2-фтор-4-(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметокси|бензонітрил.
    40. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-39, за яким проводять взаємодію сполуки формули (Ії) в присутності сполуки формули (ІІ), де Ка, Рв, Нс і МУ є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-33, і Х являє собою галоген, мезилат або тозилат: М НА Х у НА он (1) на Кв - т-» Рв Кс Ве (І) (0)
    41. Сполука за будь-яким з пп. 1-39 для застосування як терапевтично активної речовини.
    42. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-39 і терапевтично інертний носій.
    43. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-39 для лікування або профілактики очних захворювань.
    44. Сполука за будь-яким з пп. 1-39 для лікування або профілактики очних захворювань.
    45. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-39 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики очних захворювань.
    46. Спосіб лікування або профілактики очних захворювань, за яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-39. 0 Компютернаверста О.Геріль 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201802822A 2015-09-04 2016-09-01 Феноксиметильні похідні UA123362C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15183953 2015-09-04
EP15197364 2015-12-01
PCT/EP2016/070561 WO2017037146A1 (en) 2015-09-04 2016-09-01 Phenoxymethyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123362C2 true UA123362C2 (uk) 2021-03-24

Family

ID=56851611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802822A UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2016-09-01 Феноксиметильні похідні

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10640472B2 (uk)
EP (1) EP3344619B1 (uk)
JP (1) JP6886967B2 (uk)
KR (1) KR20180043837A (uk)
CN (1) CN108026077B (uk)
AU (1) AU2016316717B2 (uk)
CA (1) CA2992889A1 (uk)
CL (1) CL2018000542A1 (uk)
CO (1) CO2018000696A2 (uk)
CR (1) CR20180058A (uk)
HK (1) HK1253304A1 (uk)
IL (1) IL256548B (uk)
MX (2) MX2020004504A (uk)
PE (1) PE20180479A1 (uk)
PH (1) PH12018500457A1 (uk)
RU (1) RU2746481C1 (uk)
TW (1) TWI725986B (uk)
UA (1) UA123362C2 (uk)
WO (1) WO2017037146A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201407534PA (en) 2012-06-13 2014-12-30 Hoffmann La Roche New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
IN2015DN00960A (uk) 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
MY187449A (en) 2013-11-26 2021-09-22 Hoffmann La Roche New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl
JP2017504653A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
JP6554481B2 (ja) 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
HUE046820T2 (hu) 2014-03-26 2020-03-30 Hoffmann La Roche Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
KR20180051576A (ko) 2015-09-11 2018-05-16 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
MX2018001890A (es) 2015-09-24 2018-06-20 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
CR20190423A (es) 2017-03-16 2019-11-01 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclícos como inhibidores dobles de atx/ca
JP7269876B2 (ja) 2017-06-01 2023-05-09 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する組成物
JP7044011B2 (ja) * 2017-09-13 2022-03-30 信越化学工業株式会社 重合性単量体、重合体、レジスト材料、及びパターン形成方法
CN114181088A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 大连大学 一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法
TW202342017A (zh) 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
IT1176613B (it) 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009330B1 (ko) 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
KR20010040693A (ko) 1998-02-04 2001-05-15 나가사까 겐지로 Ｎ-아실 환상 아민유도체
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
DE60005545D1 (de) 1999-10-27 2003-10-30 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
RU2298417C2 (ru) 1999-11-09 2007-05-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Продукт, включающий ингибитор трансдукции сигналов гетеротримерных протеинов g в комбинации с другим цитостатическим средством, для терапевтического применения при лечении рака
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
US7667053B2 (en) 2002-04-12 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US20050256159A1 (en) 2002-10-11 2005-11-17 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
RU2401833C2 (ru) 2004-08-10 2010-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
GB0504019D0 (en) 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
MX2007013469A (es) 2005-04-28 2008-01-22 Wyeth Corp Forma ii polimorfa de tanaproget.
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034312A2 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Pyridinaminosulfonyl substituted benzamides as inhibitors of cytochrome p450 3a4 (cyp3a4)
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
JP2007176809A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Hideaki Natsukari 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物
EP1987035A1 (en) 2006-02-15 2008-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
AU2007296634B2 (en) 2006-09-11 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme B.V. Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
US7638526B2 (en) 2006-09-15 2009-12-29 Schering Corporation Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
EP2066674B1 (en) 2006-09-18 2010-06-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and their use as antiviral agents
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
TWI454262B (zh) 2006-11-02 2014-10-01 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
US7915299B2 (en) 2006-11-15 2011-03-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2008233929A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2152711B1 (de) 2007-04-27 2010-11-24 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-c]pyrrol- derivate und deren verwendung als scd inhibitoren
WO2009019286A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
JP4940055B2 (ja) 2007-08-17 2012-05-30 マツ六株式会社 手摺り用ブラケット
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
PE20091017A1 (es) 2007-10-31 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP2328898B1 (de) 2008-09-09 2014-12-24 Sanofi 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
JP5373104B2 (ja) 2008-11-17 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
CN102216299B (zh) 2008-12-01 2015-02-11 默克专利有限公司 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
EP2404918B1 (en) * 2009-03-05 2016-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridine derivative as ppary inhibitor
US20120010186A1 (en) 2009-03-23 2012-01-12 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
EA201101396A1 (ru) 2009-04-02 2012-09-28 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы аутотаксина
ES2527788T3 (es) 2009-04-02 2015-01-30 Merck Patent Gmbh Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina
CN102369186B (zh) 2009-04-02 2014-07-09 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CA2763099A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
MX2012007935A (es) 2010-01-07 2012-08-15 Du Pont Compuestos heterociclicos fungicidas.
WO2011115813A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories Lactam acetamides as calcium channel blockers
HUE025774T2 (en) 2010-03-19 2016-05-30 Pfizer 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
CA2794211A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Wolfgang Staehle Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2575794A2 (en) 2010-06-04 2013-04-10 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
EP2606031B1 (en) 2010-08-20 2017-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
CA2809892C (en) 2010-09-02 2019-05-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
US8999985B2 (en) 2010-12-02 2015-04-07 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. Substituted phthalazin-1(2H)-ones, preparation processes and medical uses thereof
CN103298460B (zh) * 2010-12-14 2016-06-01 电泳有限公司 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂
CN103596947A (zh) 2011-04-05 2014-02-19 艾米拉医药股份有限公司 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
WO2013054185A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
JPWO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2015-04-02 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
WO2013079223A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
SG11201407534PA (en) 2012-06-13 2014-12-30 Hoffmann La Roche New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
CA2871388A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-azaindazole compounds and methods of use
EA028364B1 (ru) 2012-07-27 2017-11-30 Биоген Айдек Ма Инк. Аутотаксин-модулирующие соединения
US9550798B2 (en) 2012-07-27 2017-01-24 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
AR092211A1 (es) 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
MX357035B (es) 2012-09-25 2018-06-25 Bayer Pharma AG Combinacion de regorafenib y acido acetilsalicilico para el tratamiento del cancer.
IN2015DN00960A (uk) 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
DK2912019T3 (da) 2012-10-25 2021-05-25 Tetra Discovery Partners Llc Heteroarylhæmmere af pde4
DK2938598T3 (en) 2012-12-31 2017-02-13 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazine-1 (2H) -one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
US20160002247A1 (en) 2013-03-01 2016-01-07 The University Of Tokyo 8-substituted imidazopyrimidinone derivative having autotaxin inhibitory activity
CN105209428A (zh) 2013-03-12 2015-12-30 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
UY35395A (es) 2013-03-12 2014-10-31 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios tetracíclicos
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
TW201446768A (zh) 2013-03-15 2014-12-16 Biogen Idec Inc S1p及/或atx調節劑
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
AU2014291711B2 (en) * 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
PT3057959T (pt) 2013-10-17 2018-06-04 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
CN105793253B (zh) 2013-11-22 2019-08-23 法玛克亚公司 自分泌运动因子抑制剂化合物
MY187449A (en) 2013-11-26 2021-09-22 Hoffmann La Roche New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PL3122732T3 (pl) 2014-03-26 2018-08-31 Basf Se Podstawione związki [1,2,4]triazolowe i imidazolowe jako fungicydy
HUE046820T2 (hu) 2014-03-26 2020-03-30 Hoffmann La Roche Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként
JP6554481B2 (ja) 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
MX2016013049A (es) 2014-04-04 2017-04-27 X-Rx Inc Inhibidores de autotaxina espirociclicos sustituidos.
WO2016031987A1 (ja) 2014-08-29 2016-03-03 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
WO2016061160A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
AU2016217851A1 (en) 2015-02-15 2017-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonists
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
US10550150B2 (en) 2015-05-11 2020-02-04 Cadila Healthcare Limited Short-chain peptides as Kappa (κ) opioid receptors (KOR) agonist
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
EP3353328A4 (en) 2015-09-24 2019-06-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF KRAS EXPRESSION
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
MX2018001890A (es) 2015-09-24 2018-06-20 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
WO2017087858A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017087863A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
CN108290858B (zh) 2015-12-01 2021-07-06 日本农药株式会社 3h-吡咯并吡啶化合物或其n-氧化物、或它们的盐类及含有该化合物的农业园艺用杀虫剂及其使用方法
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
CR20190423A (es) 2017-03-16 2019-11-01 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclícos como inhibidores dobles de atx/ca
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
EA201992215A1 (ru) 2017-03-20 2020-02-06 Форма Терапьютикс, Инк. Пирролопирроловые композиции в качестве активаторов пируваткиназы (pkr)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018527353A (ja) 2018-09-20
CN108026077A (zh) 2018-05-11
US10640472B2 (en) 2020-05-05
IL256548B (en) 2021-03-25
PE20180479A1 (es) 2018-03-07
EP3344619B1 (en) 2020-10-28
EP3344619A1 (en) 2018-07-11
TWI725986B (zh) 2021-05-01
CN108026077B (zh) 2021-11-05
AU2016316717A1 (en) 2018-01-25
JP6886967B2 (ja) 2021-06-16
CO2018000696A2 (es) 2018-07-10
US20180201588A1 (en) 2018-07-19
RU2746481C1 (ru) 2021-04-14
HK1253304A1 (zh) 2019-06-14
CR20180058A (es) 2018-02-26
CL2018000542A1 (es) 2018-08-03
CA2992889A1 (en) 2017-03-09
KR20180043837A (ko) 2018-04-30
MX2020004504A (es) 2021-11-10
US11352330B2 (en) 2022-06-07
WO2017037146A1 (en) 2017-03-09
AU2016316717B2 (en) 2021-02-18
MX2018000511A (es) 2018-04-24
TW201718509A (zh) 2017-06-01
US20200339522A1 (en) 2020-10-29
PH12018500457A1 (en) 2018-09-10
IL256548A (en) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123362C2 (uk) Феноксиметильні похідні
TWI678370B (zh) 新穎７員雙環化合物
JP6483034B2 (ja) オータキシン阻害剤としての新規オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール誘導体及びそのアナログ
SA516370965B1 (ar) تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو
TW201136937A (en) Imidazopyrimidine derivatives
TW201125867A (en) Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
UA120382C2 (uk) 1,3-тіазол-2-ілзаміщені бензаміди
CN101903384A (zh) 作为蛋白激酶Cθ抑制剂的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物
TW200800217A (en) Novel compounds
KR20180118752A (ko) 섬유증의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물
EP1511748B1 (en) 8-fluorimidazo(1,2-a)pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
US11858918B2 (en) GLP-1R modulating compounds
AU2022260487A1 (en) Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
UA124244C2 (uk) Ароматичні аміди карбонових кислот як антагоністи рецепторів брадикініну b1
US7381725B2 (en) Pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
CN102159546A (zh) 氨基吡啶激酶抑制剂
TW202413347A (zh) Glp-1r調節化合物
CN117295729A (zh) 羧基-苯并咪唑glp-1r调节化合物