CN114181088A - 一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α‑卤代苯乙酮类化合物的方法。该方法具体为：三乙胺(TEA)：三氟甲磺酸(TfOH)摩尔比为1:2的比例合成一种新的离子液体[TEA][TfOH]2催化剂。以[TEA][TfOH]2为催化剂，苯乙酮类化合物为反应底物，加入卤代试剂，反应停止后，将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，立即析出固体产物，经重结晶，产物最高收率可达86％，反应具有较高的选择性。此反应不需要额外的溶剂或催化剂，[TEA][TfOH]2作反应催化剂兼溶剂。本发明提供的制备方法工艺简单，反应后处理简单方便，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法，进一步地说，涉及一种利用酸性离子液体[(CH3CH2)3N][CF3SO3H]2即[TEA][TfOH]2在N-卤代酰亚胺类化合物作用下催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法。
背景技术
由于α-卤代苯乙酮独特的反应活性[1]，因此将其应用到医药合成、有机合成、化学工业等各个领域，涉及方面十分广泛。其中有报道指出α-卤代苯乙酮类化合物可作为未来的抗血小板剂[2]，也可用于未来心血管疾病的治疗。α-卤代苯乙酮类化合物也可作为合成抗真菌药物的中间体，且具有良好的抗真菌性能[3]。α-卤代苯乙酮类化合物的合成可以通过苯乙酮类化合物的卤化反应催化实现，因此选择一种好的卤化试剂和催化剂十分重要。
传统的卤化试剂很多，目前可使用到的卤化试剂包括：传统的卤素类(Br2、Cl2、I2)[4,5]、氢卤酸类(HBr、HCl、HI)[6-8]和无机金属卤代化合物(ZnBr、CuBr、CuI)[9,10]等等。尽管卤化试剂的种类繁多,但大多数仍存在缺乏选择性和容易发生副反应等方面问题；同时这些卤化试剂也存在着反应时间长、反应活性低、成本高、强挥发性、刺激性等特点，不仅对人体健康造成伤害也会造成严重的环境污染。以上特点均不符合如今绿色化学理念[11]。
N-卤代酰亚胺类(NBS、NCS、NIS)作为一种很好的传统的卤代试剂，但在进行催化卤代反应时，需要配合一定的Lewis或
酸[12,13]类催化剂，此类催化剂通常是对水分敏感；或者有些卤代反应需要在微波辐射条件下[13]或强过氧化物引发剂[14]存在下才能发生反应,这些方法操作复杂,且容易生成副产物。因此在选择N-卤代酰亚胺类作为卤代试剂的同时需要找到一种适合的催化剂。
离子液体[15]作为一种高效、环保的溶剂和催化剂的出现，可以避免传统催化剂存在的问题,实现绿色催化。近些年，离子液体因其诸多的优点:(1)对有机和无机化合物有良好的溶解性；(2)几乎没有蒸气压，不易挥发性；(3)热稳定性好；(4)结构可设计性，可根据特定的反应引入特定的功能性基团等吸引了许多科研工作者的兴趣。因此，设计及利用新型高效、环保的离子液体作催化剂兼溶剂制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法研究具有重要意义。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型环境友好的反应体系用于催化制备α-卤代苯乙酮类化合物。该反应体系中的对硝基苯乙酮等苯乙酮类化合物即作为反应底物。以新型酸性离子液体即[TEA][TfOH]2为催化剂兼溶剂，避免了使用易挥发性有机溶剂和对环境有害的传统催化剂，较其他种类的离子液体具有更高的稳定性和选择性。本发明的制备方法安全、价廉、绿色。该反应体系适用范围广、操作简单、廉价安全、产率较高、对环境友好。
一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法，以酸性离子液体 [(CH3CH2)3N][CF3SO3H]2即[TEA][TfOH]2为催化剂,苯乙酮类化合物为原料,N-卤代酰亚胺类化合物为卤代试剂，苯乙酮类化合物与卤代试剂反应制备α-卤代苯乙酮类化合物；反应温度控制在60-80℃，反应时间控制在2-3min。
反应通式如下：
R1为NO2、CH3、OMe、Br、Cl、H中的至少一种；
R2为H或C＝O；
X为Cl、Br或I；
其中离子液体[TEA][TfOH]2是由三乙胺(TEA)与三氟甲磺酸(TfOH)按照摩尔比为1:2比例制备的酸性离子液体。
进一步的，R1为4-NO2,4-CH3,3-NO2,4-OMe,2,3-CH3,4-Br,4-Cl,4-H中至少一种。
进一步的，所述离子液体催化剂[TEA][TfOH]2的制备方法为：将三氟甲磺酸滴加到三乙胺中，反应体系在冰浴中进行，反应1-2小时，反应结束后干燥，即得离子液体催化剂[TEA][TfOH]2。
进一步的，所述离子液体[TEA][TfOH]2在反应中既作催化剂又作反应溶剂。
进一步的，所述苯乙酮类化合物与催化剂[TEA][TfOH]2的摩尔比为1:1-3，例如可以分别为1:1、1:1.5、1:3,优选的，苯乙酮类化合物与催化剂[TEA][TfOH]2的摩尔比为1:1.5。
进一步的，所述对硝基苯乙酮与卤代试剂N-卤代酰亚胺类化合物的摩尔比为1:1-2，例如可以分别为1:1、1:1.5、1:2,优选的，苯乙酮类化合物与卤代试剂N-卤代酰亚胺类化合物的摩尔比为1:1。
进一步的,所述反应可以使用不同的卤代试剂，例如可以分别为N-碘代琥珀酰亚胺 (NIS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选的，卤代试剂为N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)。
进一步的，所述反应温度可以分别为60℃、70℃、80℃,优选的，反应温度为60℃。
进一步的，反应底物选择对硝基苯乙酮、间硝基苯乙酮、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴苯乙酮、2,3-二甲基苯乙酮、苯甲酰丙酮、苯乙酮九种底物，优选的反应底物为对硝基苯乙酮。
优选的，本发明α-卤代苯乙酮类化合物的制备方法具体为：将离子液体即[TEA][TfOH]2加入到反应容器中，加入苯乙酮类化合物，在油浴锅内缓慢升温至完全溶解。当反应温度达到反应温度时，采用分批或不分批加入卤代试剂的方式进行反应，反应停止后。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，立即析出固体产物，冷却至室温后，经重结晶处理后得到目标产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用了一种区别于传统酸催化剂具有易挥发性和对环境有害的弊端的新型绿色催化剂-离子液体。该反应体系不需要额外的溶剂或催化剂，以离子液体[TEA][TfOH]2作为催化剂，同时作为溶剂，并且制备方法工艺简单，安全、价廉、绿色。该反应体系适用范围广、操作简单、廉价安全、产率较高(可达86％、对环境友好，适用于工业生产，对合成α-卤代苯乙酮类化合物的研究具有重要意义。
附图说明
图1为离子液体催化剂[TEA][TfOH]2的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从化学公司购买。
下述实施例中涉及的离子液体催化剂[TEA][TfOH]2采用如下方法制备：
将5mmol(0.50g)三乙胺(TEA)加入50ml的三口烧瓶中，通入氮气保护后在0～5℃的条件下缓慢滴加10mmol(1.50g)三氟甲磺酸(TfOH)，约30min滴加完毕，然后将混合物在0℃条件下搅拌1h，得到一种透明液体，将该液体在真空干燥箱内干燥一夜，即得新型酸性离子液体[TEA][TfOH]2。
实施例1
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中,在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到50℃时，投入5mmol的 NBS参与反应。TLC检测无产物出现及任何副产物生成。搅拌反应2h后，无变化，停止反应。因此对硝基苯乙酮:离子液体:NIS的物料比为1:1:1时，在50℃下，无产物生成。
反应方程式：
实施例2
实验方法：
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入5mmol的 NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到80％。反应方程式：
实施例3
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到70℃时，投入5mmol的 NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到77％。反应方程式：
实施例4
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到80℃时，投入5mmol的 NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到73％。反应方程式：
实施例5
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到90℃时，投入5mmol的 NIS参与反应。TLC检测无产物出现及任何副产物生成。搅拌反应2h后，无变化停止反应。因此对硝基苯乙酮:离子液体[TEA][TfOH]2:NIS的物料比为1:1:1时，在90℃下，无产物生成。反应方程式：
实施例6
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入7.5mmol的 NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到75％。
反应方程式：
实施例7
实验方法：将5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入10mmol 的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到 67％。
反应方程式：
实施例8
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入5mmol 的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到 86％。
反应方程式：
实施例9
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，分批投入7.5 mmol的NIS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到78％。
反应方程式：
实施例10
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，分批投入10mmol 的NIS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到72％。
反应方程式：
实施例11
实验方法：将15mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到90℃时，投入5mmol的 NIS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到 78％。
反应方程式：
实施例12
实验方法：将15mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入7.5mmol 的NIS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到73％。
反应方程式：
实施例13
实验方法：将15mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入10mmol 的NIS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到70％。
反应方程式：
实施例14
实验方法：将15mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入10mmol 的NBS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到82％。
反应方程式：
实施例15
实验方法：将15mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对硝基苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入10mmol 的NCS参与反应。当TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到76％。
反应方程式：
由上述实施例1-5、实施例1与实施例6-7、实施例8-10与实施例11-13、实施例8与实施例14-15对比可知，采用本发明绿色环保的离子液体[TEA][TfOH]2作催化剂兼溶剂时可以获得α-碘代对硝基苯乙酮。最优反应条件:在温度为60℃条件下，以NIS为碘代试剂，对硝基苯乙酮:[TEA][TfOH]2:NIS＝1:1.5:1，反应时间为2-3min，得到产物收率最高为86％。
实施例16
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的间硝基苯乙酮加入50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时,投入5mmol 的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到 84％。
反应方程式：
实施例17
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对溴苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，分批投入5mmol 的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到 81％。
反应方程式：
实施例18
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对氯苯乙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入5mmol的 NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到79％。
反应方程式：
实施例19
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对甲基苯乙酮加入50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时,分批投入5 mmol的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到76％。
反应方程式：
实施例20
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的对甲氧基苯乙酮加入 50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，投入5mmol 的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到白色固体，产率可达到 78％。
反应方程式：
实施例21
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的苯乙酮加入50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，分批投入5mmol的 NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到透明液体，产率可达到77％。
反应方程式：
实施例22
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的2,3-二甲基苯乙酮加入 50mL的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，分批投入 5mmol的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到透明液体，产率可达到75％。
反应方程式：
实施例23
实验方法：将7.5mmol离子液体催化剂[TEA][TfOH]2与5mmol的苯甲酰丙酮加入50mL 的三口瓶中，在缓慢升温条件下搅拌至反应物全部溶解。当温度达到60℃时，分批投入5mmol 的NIS参与反应。TLC检测出现产物且无任何其他副产物生成。反应时间2-3min。将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经乙醇重结晶处理后得到黄色液体，产率可达到 78％。
反应方程式：
参考文献：
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[15]K.R.Seddon,Journal ofChemical Technology&Biotechnology,68(1997)351-356。
Claims (10)
1.一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法，其特征在于，以离子液体[TEA][TfOH]2为催化剂兼反应溶剂，苯乙酮类化合物为底物，N-卤代酰亚胺类化合物为卤代试剂，苯乙酮类化合物与卤代试剂反应制备α-卤代苯乙酮类化合物；反应温度为60-80℃；
反应通式如下：
R1为NO2、CH3、OMe、Br、Cl、H中的至少一种；
R2为H或C＝O；
X为Cl、Br或I；
其中离子液体[TEA][TfOH]2是由三乙胺与三氟甲磺酸按照摩尔比为1:2比例制备的酸性离子液体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苯乙酮类化合物与催化剂的摩尔比为1:1-3。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述苯乙酮类化合物与催化剂的摩尔比为1:1.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苯乙酮类化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为60℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2-3min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为4-NO2、4-CH3、3-NO2、4-OMe、2,3-CH3、4-Br、4-Cl、4-H中的至少一种。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，反应底物为对硝基苯乙酮、间硝基苯乙酮、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴苯乙酮、2,3-二甲基苯乙酮、苯甲酰丙酮或苯乙酮。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子液体[TEA][TfOH]2的制备方法为：将三氟甲磺酸滴加到三乙胺中，在冰浴中反应1-2小时，反应结束后干燥，即得离子液体[TEA][TfOH]2。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α-卤代苯乙酮类化合物的制备方法具体为：将离子液体[TEA][TfOH]2加入到反应容器中，加入苯乙酮类化合物，升温至反应温度，加入卤代试剂进行反应，反应停止后，将反应混合物直接倒入水相猝灭反应，冷却至室温后，经重结晶处理后得到目标产物。
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