CN102180877B - 一种咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(III)所示的咪唑并菲咯啉化合物的合成工艺，所述合成工艺为：将式(I)所示的菲咯啉二酮、式(II)所示的醛及铵盐混合，研磨均匀后进行缩合反应，反应完全后即得到式(III)所示的咪唑并菲咯啉化合物。本发明在无催化剂酸存在下，菲咯啉二酮与醛及铵盐在无溶剂条件下研磨反应实现了咪唑环的合成，具有绿色、高效的特点，适于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种以醛与菲咯啉二酮为原料在铵盐存在下合成咪唑并菲咯啉类化合物的绿色合成新工艺。
(二)背景技术
无溶剂有机合成反应是近年来绿色化学的重要方向，具有环境友好、选择性高、操作简便、反应条件温和等优点。许多反应都可以通过研磨、微波辐射、超声波、振荡和光照等技术实现反应的无溶剂过程，如对不对称的Aldol缩合，Knoevenagel缩合，Baylis-Hillman反应，Michael加成反应及Wittig反应等都取得了良好的结果。无溶剂合成可以大大的简化反应的操作和处理过程，受到大家广泛的重视。
菲咯啉二酮及其衍生物具有良好的共轭性，既是电子给体，又可作为电子受体，具有较强的分子内电荷迁移，是较大平面结构的D-A型分子，具有优良的化学和光电性能，可作为优良的配体与多种金属形成稳定而且光学性质丰富的配合物，应用于发光材料的制备和激光材料的合成。同时，该类化合物在生物大分子探针、均相催化、比色分析、分子识别、自组装等领域也有广泛的应用。芳基咪唑并菲咯啉类配体的钌、铜配合物在分子组装、分子内电子和能量传递、磁交换等起着非常重要的作用。
芳基咪唑并菲咯啉的合成文献报道多是通过1，10-菲咯啉-5，6-二酮和醛以及铵盐在硫酸溶液或冰醋酸中缩合可以得到芳基咪唑并菲咯啉化合物。其中，醛特别是芳醛的反应是比较好的。例如专利申请CN200910213817.6公开了咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，该申请中所采用的制备方法即是在乙酸中进行反应生成目标产物。但是，由于上述制备方法是在大量硫酸或冰醋酸中进行反应，往往产生大量的废酸，而且操作繁琐，并且具有一定的危险性。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种反应选择性高、工艺简单、能耗低、生产成本低、对环境污染小的无溶剂条件下合成咪唑并菲咯啉的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种式(III)所示的咪唑并菲咯啉化合物的合成工艺具体如下：
将式(I)所示的菲咯啉二酮、式(II)所示的醛和铵盐混合，研磨均匀后进行缩合反应，反应完全后即得到式(III)所示的咪唑并菲咯啉化合物；
式(II)或式(III)中，R独立选自下列基团之一：H、C1～C16的直链或支链烷基、取代的C1～C16的直链或支链烷基、芳基、取代芳基；所述取代的C1～C16的直链或支链烷基的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立选自下列之一：C1～C16的直链或支链烷氧基、羟基、硝基、卤素；所述取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立选自下列之一：C1～C16的直链或支链烷基、C1～C16的直链或支链烷氧基、羟基、硝基、卤素、胺基、单烷基取代的胺基、二烷基取代的胺基，所述单烷基取代的胺基或二烷基取代的胺基中的烷基的碳原子数为1～16个。
本发明所述的芳基优选苯基。
本发明所述的取代芳基优选取代苯基。
本发明所述的铵盐优选醋酸铵、氯化铵、碳酸铵、硫酸铵或硝酸铵，更优选为醋酸铵。
本发明所述式(I)所示的菲咯啉二酮与式(II)所示的醛、铵盐的投料摩尔比为1∶0.8～2∶1～20。进一步，所述菲咯啉二酮与醛的投料摩尔比优选为1∶1.1～1.5，更优选为1∶1.2；所述菲咯啉二酮与铵盐的投料摩尔比优选为1∶2～20，更优选为1∶4～20。
本发明所述的缩合反应，其反应温度优选30～150℃，更优选60～90℃，更优选为80～90℃。
本发明可采用常规方法(如TLC)监测反应终点，反应时间一般在2～8小时。
本发明具体推荐所述的咪唑并菲咯啉的合成工艺包括下列步骤：将啡咯啉二酮、醛和铵盐按照1∶0.8～1.5∶1～20的摩尔比投料加到反应器中，研磨均匀后控制反应温度60～90℃，TLC检测反应完毕，所得反应混合物经后处理得到所述的咪唑并菲咯啉。
本发明所述的后处理具体可采用如下方法：将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥得到粗品，粗品经重结晶得到咪唑并菲咯啉化合物产品。所述的碱液可以是浓氨水、氢氧化钠溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液等实验室常规试剂，重结晶溶剂可使用无水乙醇、甲醇、DMF、丙酮等。
与现有技术相比，本发明优势在于：本发明在无催化剂酸存在下，菲咯啉二酮与醛及铵盐在无溶剂条件下研磨反应实现了咪唑环的合成，避免了工艺过程中酸的使用，操作简化，生产安全性提高，环境污染小；反应有较高的选择性，反应温度相对于常规加热反应低很多，因而有利于节能和降低生产成本；后处理过程中有较高的分离效率，操作步骤得以简化，减少了产物的损失。
综上，本发明所述功能分子咪唑并菲咯啉的合成工艺具有绿色、高效的特点，适于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，85℃下恒温反应9h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1275g，89.8％)：m.p.＞300℃(文献值＞300℃)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13.79(s，1H，NH)，9.06(d，J＝1.0Hz，2H)，8.94(dd，J1＝1.0Hz，J2＝8.0Hz，2H)，8.33-8.29(m，2H)，7.90-7.53(m，5H，ph-H).
实施例2：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.077g，1mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，85℃下恒温反应9h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1275g，80.5％)。
实施例3：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，60℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1178g，74.5％)。
实施例4：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，70℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1147g，80.8％)。
实施例5：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，30℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.0579g，40.8％)。
实施例6：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，150℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.0711g，50.1％)。
实施例7：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、硝酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应2h，冷却至室温，用蒸馏水洗，用1M氢氧化钠水溶液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.0430g，30.3％)。
实施例8：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，60℃下恒温反应5h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.0721g，50.8％)。
实施例9：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.770g，10mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1295g，91.2％)。
实施例10：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、硫酸铵(0.570g，5mmol)和苯甲醛(0.0648g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1139g，80.2％)。
实施例11：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0432g，0.4mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1081g，76.1％)。
实施例12：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和苯甲醛(0.0864g，0.8mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1281g，90.2％)。
实施例13：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和对甲氧基水杨醛(0.0608g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用浓氨水调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到土黄色粉末状固体产物(0.0927g，54.2％)：m.p.362.2-363.3℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13.77(bs，1H)，12.93(bs，1H)，9.07(s，2H)，8.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.86(d，J＝4.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，3.85(s，3H)；EI-MS：m/z 342.0(M+，100％)，299.0，271.0，167.1；HRMS(ESI)calcdfor[C20H15N4O2]+(M+1+)343.1195，found 343.1193.
实施例14：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.1177g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到黄色粉末状固体产物(0.1328g，68.8％)：m.p.312.1-312.7℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13.58(bs，1H)，9.05(s，2H)，8.94(d，J＝7.5Hz，1H)，8.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(dd，J1＝4.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.82(dd，J1＝4.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.61(s，2H)，3.98(s，6H)，3.78(s，3H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：153.31(3C)，150.48，147.72(2C)，143.50，138.89，135.65，129.65(2C)，126.32，125.39，123.69，123.33，123.00，119.20，103.78(2C)，60.25(OCH3)，56.12(2*OCH3)；EI-MS：m/z 386.0(M+，100％)，371，343.0，299.0，271.0，167.1；HRMS(ESI)calcd for[C22H19N4O3]+(M+1+)387.1457，found 387.1448.
实施例15：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、硫酸铵(0.154g，2mmol)和对羟基苯甲醛(0.0560g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到白色粉末状固体产物((0.1046g，67.0％)：m.p.＞300℃(文献值＞300℃)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13.52(bs，1H)，9.97(s，1H)，9.02(dd，J1＝1.0Hz，J2＝4.0Hz，2H)，8.91(dd，J1＝1.0Hz，J2＝8.0Hz，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例16：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和间硝基苯甲醛(0.0906g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1506g，88.3％)：m.p.321.8-322.3℃(文献值＞300℃)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：14.00(bs，1H)，9.12-8.33(m，7H)，7.87-7.75(m，3H).
实施例17：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和丙醛(0.0406g，0.7mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.2906g，80.3％)。
实施例18：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、醋酸铵(0.154g，2mmol)和甲醛(0.0135g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1976g，80.0％)。
实施例19：
在研钵中依次加入1，10-菲咯啉-5，6-二酮(0.105g，0.5mmol)、硫酸铵(0.154g，2mmol)和正丁醛(0.0602g，0.6mmol)，用研钵研碎，使之充分混合，80℃下恒温反应8h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH＝7，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体产物(0.1526g，52.8％)。
Claims (6)
1.一种式（III）所示的咪唑并菲咯啉化合物的合成工艺，其特征在于所述合成工艺为：
将式（I）所示的菲咯啉二酮、式（II）所示的醛及铵盐混合，研磨均匀后进行缩合反应，反应完全后即得到式（III）所示的咪唑并菲咯啉化合物；所述的铵盐为醋酸铵、氯化铵、碳酸铵、硫酸铵或硝酸铵；所述的菲咯啉二酮与醛、铵盐的投料摩尔比为1：0.8~2：1~20；所述缩合反应的温度为30~150℃；
式（II）或式（III）中，R独立选自下列基团之一：H、C1～C16的直链或支链烷基、取代的C1～C16的直链或支链烷基、芳基、取代芳基；所述取代的C1～C16的直链或支链烷基的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立选自下列之一：C1～C16的直链或支链烷氧基、羟基、硝基、卤素；所述取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立选自下列之一：C1～C16的直链或支链烷基、C1～C16的直链或支链烷氧基、羟基、硝基、卤素、胺基、单烷基取代的胺基、二烷基取代的胺基，所述单烷基取代的胺基或二烷基取代的胺基中的烷基的碳原子数为1~16个；所述的芳基为苯基；所述的取代芳基为取代苯基。
2.如权利要求1所述的咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺，其特征在于所述的菲咯啉二酮与醛、铵盐的投料摩尔比为1：1.1~1.5：2~20。
3.如权利要求1所述的咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺，其特征在于所述缩合反应的温度为60~90℃。
4.如权利要求3所述的咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺，其特征在于所述缩合反应的温度为80~90℃。
5.如权利要求1所述的咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺，其特征在于所述的合成工艺包括下列步骤：将啡咯啉二酮、醛和铵盐按照1：0.8~2：1~20的摩尔比投料加到反应器中，研磨均匀后控制反应温度30~150℃，TLC检测反应完毕，所得反应混合物经后处理得到所述的咪唑并菲咯啉。
6.如权利要求5所述的咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺，其特征在于所述的后处理具体采用如下方法：将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水洗，用碱液调pH=7，抽滤，干燥得到粗品，粗品经重结晶得到咪唑并菲咯啉化合物产品，重结晶溶剂为无水乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。
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