CN107686464A - 一种2‑甲酰基‑4‑吡啶羧酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种2‑甲酰基‑4‑吡啶羧酸的合成方法。属于有机合成领域，本发明以2‑甲基‑4‑吡啶羧酸为原料，以有机溶剂作为反应溶剂，以二氧化硒作为反应试剂，通过加热，直接制备得到产物2‑甲酰基‑4‑吡啶羧酸。本发明中2‑甲酰基‑4‑吡啶羧酸的合成方法简洁高效，成本低廉，操作过程简便，容易控制，易于工业化生产。

Description

一种2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成、医药中间体开发领域，特别涉及一种2-甲酰基-4-吡啶羧酸及其合成方法。
背景技术
2-甲酰基吡啶类化合物是一种重要的医药中间体，能够与氨基缩合形成希夫碱，该希夫碱类过渡金属配合物因具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种生物活性而引起广泛关注。2-甲酰基-4-吡啶羧酸作为重要的有机合成中间体，市场前景良好。专利WO 2006/201801报道了一种以2-甲酰基-4-吡啶羧酸作为重要中间体，合成具有较强抗肿瘤活性PARP-1抑制剂的制备方法。上述专利以2-溴-4-甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾氧化、钯催化偶联、臭氧氧化等反应步骤制备2-甲酰基-4-吡啶羧酸，但上述制备方法具有操作步骤繁琐，试剂昂贵不易得，反应条件苛刻(如需要微波辅助下170℃高温加热，需要臭氧参与)等诸多缺点，而限制了2-甲酰基-4-吡啶羧酸的高效制备，目前该化合物的其它合成方法尚未见文献报道。因此，开发简洁高效、低成本的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合法方法，使其能应用于工业化，在精细化工及新药研发等领域均具有深远意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成方法简单、易操作，产率和纯度较高的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法。
本发明采用的技术方案是：一种2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，包括如下步骤：以2-甲基-4-吡啶羧酸为原料，以有机溶剂作为反应溶剂，以二氧化硒作为反应试剂，加热反应，TLC监测反应终点，反应液趁热抽滤，减压蒸除有机溶剂，所得粗产品用无水乙醇重结晶，真空干燥，得产物2-甲酰基-4-吡啶羧酸。
优选的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，所述的有机溶剂为二氧六环、醋酸、乙腈、氯苯的一种。更优选的，有机溶剂为二氧六环。相比其他所述的有机溶剂，二氧六环对反应物具有更好的溶解能力，在优选的用量范围内，即能够保证反应的顺利进行，又可有效节省二氧六环的使用量。
优选的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，有机溶剂的用量为2-甲基-4-吡啶羧酸重量的10-100倍。更优选的，有机溶剂的用量为2-甲基-4-吡啶羧酸重量的10-50倍。
优选的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，按摩尔比，2-甲基-4-吡啶羧酸:二氧化硒＝1:2-5。更优选的，2-甲基-4-吡啶羧酸:二氧化硒＝1:2-3。
优选的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，加热温度为80-120℃。更优选的，加热温度为100-110℃。
优选的，上述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，加热反应时间为12-48小时。
本发明制备的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的结构式如(Ⅰ)所示，
本发明的反应过程如下：
本发明的有益效果是：本发明以2-甲基-4-吡啶羧酸为原料，以二氧六环等有机溶剂作为反应溶剂，以二氧化硒作为反应试剂，通过加热，直接制备得到产物2-甲酰基-4-吡啶羧酸。本发明合成方法简单、易操作、产率及纯度较高，为这一类产品的合成提供了理论及实验依据。本发明合成的2-甲酰基-4-吡啶羧酸，作为有机合成中间体，可应用于吡啶席夫碱的合成，也可应用于新型抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
实施例1
将2-甲基-4-吡啶羧酸(5.0g,36.5mmol)，二氧化硒(8.1g,73.0mmol)加入到150ml二氧六环中，加热至110℃，磁力搅拌下反应24小时，TLC检测反应完全，将反应液趁热抽滤，减压蒸去溶剂，所得粗产品用无水乙醇重结晶，真空干燥得到白色固体2-甲酰基-4-吡啶羧酸，收率为66％，纯度为97％。结构式如(Ⅰ)所示，
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δ；ppm):10.06(1H,s),9.00(1H,dd,J＝0.9,4.8Hz),8.24(1H,dd,J＝0.9,1.5Hz),8.10(1H,dd,J＝1.8,5.1Hz).ESI-MS:[C7H5NO3+H]:calcd m/z,152.0；found m/z,151.9.[C7H5NO3–H]:calcd m/z,150.0；found m/z,149.8.
实施例2
将2-甲基-4-吡啶羧酸(5.0g,36.5mmol)，二氧化硒(8.1g,73.0mmol)加入到250ml二氧六环中，加热至110℃，磁力搅拌下反应24小时，TLC检测反应完全，将反应液趁热抽滤，减压蒸去溶剂，所得粗产品用无水乙醇重结晶，真空干燥得到类白色固体2-甲酰基-4-吡啶羧酸，收率为70％，纯度为98％。
实施例3
将2-甲基-4-吡啶羧酸(5.0g,36.5mmol)，二氧化硒(10.1g,91.3mmol)加入到250ml二氧六环中，加热至110℃，磁力搅拌下反应24小时，TLC检测反应完全，将反应液趁热抽滤，减压蒸去溶剂，所得粗产品用无水乙醇重结晶，真空干燥得到白色固体2-甲酰基-4-吡啶羧酸，收率为72％，纯度为98％。
实施例4
方法同实施例1，只是改变有机溶剂的种类，结果如表1。
表1
有机溶剂 产率 纯度
乙腈 45％ 83％
醋酸 52％ 88％
氯苯 61％ 95％
二氧六环 66％ 97％
实施例5
方法同实施例1，只是改变加热温度，结果如表2
表2
反应温度 产率 纯度
80℃ 32％ 85％
90℃ 37％ 87％
100℃ 55％ 92％
110℃ 66％ 97％
120℃ 61％ 96％
实施例6
方法同实施例1和2，只是改变二氧六环的加入量，结果如表3
表3
二氧六环的加入量 产率 纯度
150ml 66％ 97％
250ml 70％ 98％
350ml 59％ 97％
实施例7
方法同实施例1，只是改变二氧化硒的加入量，结果如表4
表4
2-甲基-4-吡啶羧酸和二氧化硒的摩尔比 产率 纯度
1:2 66％ 97％
1:3 70％ 98％
1:4 62％ 95％
1:5 57％ 92％
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，凡在本发明的精神和原则之内，依据本发明的技术实质，所作的任何修改、等同替换、改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2-甲基-4-吡啶羧酸为原料，以有机溶剂作为反应溶剂，以二氧化硒作为反应试剂，加热反应，TLC监测反应终点，反应液趁热抽滤，减压蒸除有机溶剂，所得粗产品用无水乙醇重结晶，真空干燥，得产物2-甲酰基-4-吡啶羧酸。
2.根据权利要求1所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氧六环、醋酸、乙腈或氯苯的一种。
3.根据权利要求1所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，有机溶剂的用量为2-甲基-4-吡啶羧酸重量的10-100倍。
4.根据权利要求3所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，有机溶剂的用量为2-甲基-4-吡啶羧酸重量的10-50倍。
5.根据权利要求1所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，按摩尔比，2-甲基-4-吡啶羧酸:二氧化硒＝1:2-5。
6.根据权利要求1所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，加热温度为80-120℃。
7.根据权利要求1所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，加热反应时间为12-48小时。
8.根据权利要求1-7任一项所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，所述的2-甲酰基-4-吡啶羧酸的结构式如(Ⅰ)所示，
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