CN101012197A - 5－(4－氯－苯基)－n－羟基－1－(4－甲氧基－苯基)－n－甲基－1h－吡唑－3－丙酰胺的合成新方法及药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用“绿色溶剂”－离子液体为溶剂，制备5－(4－氯－苯基)－N－羟基－1－(4－甲氧基－苯基)－N－甲基－1H－吡唑－3－丙酰胺(替泊沙林，Tepoxalin)特定晶型的方法，此化合物是一种有效的花生四烯酸级联反应的环氧合酶和脂氧合酶代谢抑制剂，具有抗炎、治疗手术后疼痛、关节疼痛及自身免疫性疾病等多种药物活性。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法及其药物用途，尤其涉及吡唑类化合物的合成方法及其在抗炎、治疗各种疼痛及自身免疫性疾病等方面的应用。
背景技术
1，5-二芳基-3-取代吡唑，此类化合物在减轻炎症和抑制花生四烯酸级联反应的环氧合酶和/或脂氧合酶代谢方面具有优异的活性，替泊沙林便是其中之一。
目前合成替泊沙林的方法包括如下：美国专利4826868描述到5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-丙醇与琼斯试剂反应形成酸，即5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-丙酸，在四氢呋喃(THF)中，其与二甲基甲酰胺和草酰氯反应，然后在THF中与甲基羟胺盐酸盐和三乙胺反应，合成替泊沙林，此种方法不足在于琼斯试剂难于制备，尤其是所用的含铬化合物包括铬氧化剂本身及其还原产物均有毒，对人体和环境有害。
Murry等(Synthesis1991，P18-20)公开了使用多种选自二异丙基氨化锂(LDA)、LDA·LiCl、二异丙基氨化镁(MDA)、MDA·1LiBr、MDA·2LiBr或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的碱，从对氯苯乙酮制备4-氯-γ，e-二氧代-苯己酸，由于LDA、LDA·LiCl、MDA、MDA·1LiBr、MDA·2LiBr极易燃烧，使用这些碱时危险性很大。
出于成本、毒性、安全和危害的考虑，不使用试剂含铬化合物、六甲基二硅叠氮化锂或者二异丙基氨化锂(LDA)且不使用过量的对氯苯乙酮合成替泊沙林是其发展方向。
发明内容
本发明以简捷的步骤、高收率、高安全性以及较低的成本为目的提供一种合成替泊沙林方法；另一目的提供用此方法合成的替泊沙林化合物在治疗相关疾病药物中的新应用。
本发明利用“绿色溶剂”-离子液体为溶剂，合成替泊沙林(式III化合物)。
离子液体(Ionic Liquids)是指完全由离子构成，在室温及相温度(-30-50℃)下呈液态的物质，又称为室温离子液体，通常由烷基吡啶或双烷基咪唑季铵阳离子与氯铝酸根、四氟硼酸根及六氟磷酸根等阴离子构成。
具体而言，本发明制备替泊沙林(式III化合物)的合成路线及方法如下：
(1)在温度-15-10℃条件下，于极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺中，在醇盐碱催化下，对氯苯乙酮与琥珀酸酐反应，形成式I化合物。优选对氯苯乙酮、琥珀酸酐、醇盐碱的当量比为1∶1.2∶1.2进行反应。醇盐碱为低级伯醇盐、仲醇盐或叔醇盐，优选叔醇盐为叔丁醇钾。
(2)在-10-70℃温度下，尤其在10℃的温度下，在离子液体[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)中，对甲氧基苯肼盐酸盐和式I化合物反应，形成相应的式II化合物。
(3)在-10-45℃温度下，优选在10℃的温度下，在离子液体[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)中，N-甲基羟胺盐酸盐与式II化合物反应，生成式III的产物。反应结束后通过加入乙酸乙酯，经分液，分离产物和离子液体，并用溶剂重结晶产物。
将得到的粗品替泊沙林，分别用不同的溶剂进行重结晶，在室温条件下，慢慢的使其结晶出。采用不同的溶剂对替泊沙林进行重结晶，发现得到的晶体的晶型不一样。
以丙酮为重结晶溶剂，得到的晶体为针状；
以乙酸乙酯为重结晶溶剂，得到的晶体为雪花状；
以乙醇为重结晶溶剂，得到的晶体为薄片状；
以甲醇为重结晶溶剂，得到的晶体为块状；
以二氯甲烷为重结晶溶剂，得到的晶体为粉末状。
对上面得到的晶体做粉末X-射线衍射，从粉末X-射线衍射图中发现，以丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇为重结晶溶剂，得到的主要的晶面间距是一样的；以二氯甲烷为重结晶溶剂，得到的衍射图谱中除了有上面的晶面间距外，又出现了新的晶面间距(以甲醇做重结晶溶剂得到的图谱为标准图谱)，这说明以二氯甲烷为重结晶溶剂得到的晶体的晶型与别的晶型不一样。因为对于给定的单一晶型化合物，其粉末X射线衍射图谱具有专属性和指纹性。对于相同化合物的不同晶型，由于分子在空间的对称排列规律不同，它们的衍射图谱存在明显差异。
在不同的溶剂中进行重结晶， 替泊沙林药物分子在各自晶形晶胞里的排列数目和位置以及点阵形式不一样，导致在晶体中替泊沙林的药物分子之间、药物分子与溶剂分子之间的互相作用结合形式不同，对晶形的溶解度、溶出速率等性质产生影响，进而显示出药效与生物利用度等差异。
晶形是药物研究的重要参数，不同的晶形在稳定性与溶解速度上有较大不同，在体内溶解得较快的有效物质，通常被身体吸收得较快，能达到治疗疾病所需的有效剂量，从而提高药物利用率，减少副作用。
通过对比，以甲醇为重结晶溶剂，得到的替泊沙林晶体为块状，具有较好的稳定性与溶解度。本发明通过上述合成方法并以甲醇为重结晶溶剂，得到块状替泊沙林晶体，以此晶体作为治疗抗炎、止痛及自身免疫性疾病药物的合成，具有较好的效果；而以二氯甲烷为重结晶溶剂制得的粉末状替泊沙林的活性较差。
本发明化合物的药理学试验：目的在于研究块状替泊沙林晶体和粉末状替泊沙林对小鼠因化学性刺激所至疼痛的镇痛效果。
材料和方法：
动物：试验用昆明种小鼠，雄性，21.5±2.3g，由郑州大学实验动物中心提供；试剂：块状替泊沙林晶体或者粉末状替泊沙林，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC)配制成所需浓度；冰醋酸，分析纯，北京化工厂产品；羧甲基纤维素钠，天津科密欧化学试剂开发中心产品。
小鼠扭体试验：小鼠25只，♂，随机分为5组，每组5只。对照组灌服0.5％羧甲基纤维素钠10mL/kg，试药组分别灌服块状替泊沙林或者粉状替泊沙林0.45mg/kg和0.9mg/kg。给药后1小时，腹腔注射0.6％冰醋酸(生理盐水配制)10mL/kg，观察注射后小鼠首次出现扭体反应的时间，并记录注射后1小时内小鼠的扭体次数，求出扭体反应抑制率。
结果：替泊沙林可明显抑制小鼠因腹腔注射冰醋酸而出现的扭体反应。灌服给药后，该化合物显著延缓小鼠首次出现扭体反应的时间及减少1小时内的扭体次数，见表1。CMC组、块状替泊沙林0.45mg/kg及块状替泊沙林0.9mg/kg组首次出现扭体反应的时间分别为腹腔注射冰醋酸后的5.6±0.6、12.5±0.7和12.4±2.5min；该三个组1小时内小鼠的扭体次数分别为95.2±21.1、23.8±7.8和25.7±10.1；扭体反应抑制率分别为75％(块状替泊沙林0.45mg/kg组)和73％(块状替泊沙林0.9mg/kg组)。粉末状替泊沙林0.45mg/kg及粉末状替泊沙林0.9mg/kg组首次出现扭体反应的时间分别为腹腔注射冰醋酸后的11.5±0.7和11.4±2.5min；该两个组分别1小时内小鼠的扭体次数分别为24.8±7.8和26.7±10.1；扭体反应抑制率分别为67％(粉末状替泊沙林0.45mg/kg组)和65％(粉末状替泊沙林0.9mg/kg组)。
表一通过小鼠扭体实验获得的替泊沙林活性数据
| 组别 | n | 注射冰醋酸后第一次扭体时间(分) | 1小时内扭体次数 | 抑制率％ |
| CMC | 5 | 5.6±0.6 | 95.2±21.1 | - |
| 块状替泊沙林0.45mg/kg | 5 | 12.5±0.7** | 23.8±7.8** | 75 |
| 块状替泊沙林0.9mg/kg | 5 | 12.4±2.5** | 25.7±10.1** | 73 |
| 粉末状替泊沙林0.45mg/kg | 5 | 11.5±0.7** | 24.8±7.8** | 67 |
| 粉末状替泊沙林0.9mg/kg | 5 | 11.4±2.5** | 26.7±10.1** | 65 |
**P＜0.01与CMC组对照。
本发明将该化合物用于制备手术后关节疼痛的药物中；用于制备治疗各种炎症的药物中；用于制备治疗自身免疫性疾病的药物中，具有潜在的应用效果。
本发明优点在于：步骤简捷、高收率、高安全性以及较低的成本；另外，采用被称为“绿色溶剂”的离子液体作为溶剂，与传统的有机溶剂相比有一系列突出的优点：(1)无蒸气压、不挥发、不燃、不爆炸，因此，可彻底消除因挥发而产生的环境污染问题；(2)熔点低，呈液态的温度范围广，有较好的化学和热稳定性，通常在300℃不分解；(3)能溶解大量的有机物和无机物，更重要的是通过改变阴阳离子的不同组成，可调节其对物质的溶解度和其它性质(如酸碱性和配位能力)，因此，被称为“可设计性溶剂”；(4)通常由弱配位的离子组成，具有高极性潜力和非配位能力，因此可溶解过渡金属配合物，而又不与之发生配合作用；(5)含Lewis酸(如AlCl3)的离子液体，在一定的条件下表现出Lewis、Franklin酸甚至超强酸的酸性，因此，此类离子液体在作为反应介质的同时还兼有催化剂的作用；(6)后处理简单，价格相对便宜，可循环使用。
具体实施方式
为更好地对本发明进行详细说明，举实施例如下：
在下列每个实验实施例中，熔点是在国产XT-5型显微熔点仪上测定的并且未进行修正。氢原子的核磁共振(NMR)谱用Bruker AV-300型核磁共振仪测得，所指明的溶剂中用四甲基硅烷作为内标进行测定，其数值以TMS的低磁场的ppm表示。在Agilent-1000LC/MS高分辨率质谱仪上得到质谱。
实施例
(1)合成4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸(式I化合物)
将叔丁醇钾(22.10g，0.20mol)用THF(210mL)溶解，制成溶液。在温度-15-10℃，将对氯苯乙酮(13.40g，0.09mol)溶于THF(30mL)中，在40分钟内用恒压漏斗滴加到上述叔丁醇钾的THF溶液中，滴完后反应半小时。琥珀酸酐(10.51g，0.11mol)溶于THF(170mL)配成溶液，在温度-15-10℃下，滴加到上述反应液中，3.5小时内滴完，继续反应2小时。
室温下，用稀盐酸(40mL)(浓盐酸∶水＝1∶7，体积比)将反应液的pH值调至4～5。将反应液抽滤，滤饼用少量二氯甲烷或者四氢呋喃冲洗，所得滤液减压蒸去溶剂，得到黄色棉絮状物质。先用乙酸乙酯冲洗黄色棉絮状物质，除去未反应的对氯苯乙酮和大部分颜色；最后用水冲洗，除去无机盐和少量的浮色，得白色固体4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸(式I化合物)(12.40g，0.05mol)，收率：56.0％。m.p.137-139℃。MS：m/z＝277(M+Na).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.76-2.83(m，4H)，6.16(s，1H)，7.42-7.44(d，2H，J＝7Hz)，7.78-7.81(d，2H，J＝7Hz)，15.70(s，1H)。
(2)合成5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-丙酸(式II化合物)
在干燥的100mL的三颈烧瓶内，加入离子液体[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)(25mL)，然后加入对甲氧基苯肼盐酸盐(8.34g，40mmol)和4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸(式I化合物)(10.16g，40mmol)，在10℃搅拌25分钟。在反应液内加入乙酸乙酯(50mL)，分液，分离出乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层蒸干，得粗品式II化合物。用丙酮重结晶，得纯品5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-丙酸(式II化合物)(12.79g，35.90mmol)，收率：90.0％。mp125-127℃。MS：m/z＝357(M+H).1H NMR(CDCl3)δ：2.80-3.08(m，4H)，3.81(s，3H)，6.33(s，1H)，6.84-6.86(m，2H)，7.11-7.27(m，6H)。
(3)合成5-(4-氯-苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺(式III化合物)
在10℃的温度下，将5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-丙酸(式II化合物)(6.40g，17.90mmol)加入离子液体[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)(20mL)，搅拌3分钟后，加入N-甲基羟胺盐酸盐(1.94g，23.30mmol)反应，生成式III产物。反应结束后通过加入乙酸乙酯(40mL)，经分液，分离乙酸乙酯层和离子液体层，将乙酸乙酯层蒸干，得到粗品5-(4-氯-苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺(式III化合物)。
将粗品式III化合物用甲醇重结晶，得到纯品5-(4-氯-苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺(式III化合物)(6.32g，16.30mmol)，产率91.0％，m.p.124-126℃。MS：m/z＝386(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.94-3.22(m，4H)，3.17(s，3H)，3.84(s，3H)，6.32(s，3H)，6.87-7.28(m，8H)，10.80(br s，1H)。
Claims (6)
1、一种制备替泊沙林即下式所示化合物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)在-15-10℃温度下于极性非质子溶剂中，对氯苯乙酮与琥珀酸酐以及醇盐碱反应，生成如下所述的式I化合物，
(2)在离子液体[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)中，于-10-70℃温度下，使式I化合物与对甲氧基苯肼盐酸盐反应，得到式II化合物，
(3)在-10-45℃温度下，在离子液体[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)中，式II化合物直接与N-甲基羟胺盐酸盐反应，形成式III化合物；经分液，分离产物和离子液体，并用溶剂重结晶产物。
2.根据权利要求1所述的替泊沙林制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的“醇盐碱”为低级伯醇盐、仲醇盐或叔醇盐。
3、根据权利要求2所述的替泊沙林制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的叔醇盐为叔丁醇钾。
4、根据权利要求1所述的替泊沙林制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述极性非质子溶剂中为四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺。
5、根据权利要求1所述的替泊沙林制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述重结晶溶剂为甲醇。
6、根据权利要求1所述的替泊沙林化合物的应用，其特征在于，将该化合物用于制备手术后关节疼痛的药物中；用于制备治疗各种炎症的药物中；用于制备治疗自身免疫性疾病的药物中。
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