CN103119024A - 异喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)表示的化合物或其可药用盐具有抑制CRTH2的效果，因此可用作药品。
Description
技术领域
本发明涉及对CRTH2(在Th2细胞上表达的化学引诱物（chemoattractant）受体-同源分子)具有抑制效果的化合物和含有该化合物作为活性组分的药物制剂。
背景技术
CRTH2是G蛋白结合的第七个跨膜结构域分子，由Nagata等人在1999年以在Th2细胞上选择性表达的分子克隆而得到(参见非专利文献1)。
据报道，Th2细胞是活化T细胞的一种形式，并且通过产生细胞因子例如IL-4、IL-5和IL-13来诱导从B细胞中产生IgE(参见非专利文献2)。此外，据报道，细胞因子诱导嗜曙红细胞和嗜碱细胞的活化(参见非专利文献3和4)。从上述报道可知，人们已经认为Th2细胞通过其它细胞或因子而直接或间接地强烈参与变应性疾病(例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎)的病理情况的形成(参见非专利文献5)。
因为如上所述作为在Th2细胞上选择性表达的分子形式克隆CRTH2，并且它还与化学引诱物受体具有相对高的同源性(参见非专利文献6)，所以，已经假定CRTH2与免疫反应或免疫相关的病症有关。据此，除了Th2细胞之外，已经显示CRTH2还在嗜曙红细胞和嗜碱细胞中表达，并且配体是PGD2且通过其作用诱导细胞迁移反应等等(参见非专利文献7)。尤其是，已经暗示CRTH2与变应性疾病有关。
除了这种体外试验外，在利用CRTH2特应性配体的哮喘模型中和在皮炎模型中(参见非专利文献8)的症状恶化，CRTH2缺乏的小鼠的皮炎症状得到抑制(参见非专利文献9)，患有变应性鼻炎的人患者的CRTH2的表达增加(非专利文献10)等等，已经报道了CRTH2与变应性疾病(例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎)有关的可能性。这种信息已经说明了形成上述疾病的治疗剂的可能性，该治疗剂具有抑制CRTH2的机理。
通常，作为CRTH2抑制剂，已经报道了吲哚基乙酸衍生物(参见专利文献1)、苯氧基乙酸衍生物(参见专利文献2)、嘧啶基乙酸衍生物(参见专利文献3)等等。然而，没有公开具有本发明的结构的化合物。此外，尽管已经报道了结构与本发明化合物的结构相似的化合物，但既没有说明也没有建议这种化合物具有CRTH2抑制效果(参见专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2005/019171
专利文献2：WO2005/115382
专利文献3：WO2004/096777
专利文献4：WO2004/101528
非专利文献
非专利文献1：Nagata.等人J. Immunol. 162. 1278. 1999
非专利文献2：Del Prete.等人Allergy. 47. 450. 1992
非专利文献3：Pope.等人J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001
非专利文献4：分钟.等人Curr. Opin. Hematol. 15. 59. 2008
非专利文献5：Broide.等人J. Allergy. Clin. Immunol. 108(2 suppl.). S65. 2001
非专利文献6：Abe.等人Gene. 227. 71. 1999
非专利文献7：Hirai.等人J. Exp. Med. 193. 225. 2001
非专利文献8：Shiraishi.等人J. Pharmacol. Exp. Ther. 312. 954. 2005
非专利文献9：Satoh.等人J. Immunol. 177. 2621. 2006
非专利文献10：Kano.等人Am. J. Rhinol. 20. 342. 2006。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供对CRTH2具有抑制效果并且用作药物制剂的化合物。
解决问题的方法
为了完成上述目标，本发明人进行了深入研究，结果发现，新的异喹啉衍生物可以实现上述目标，并且得出本发明。
就是说，本发明是
(1) 式(I)所示的化合物：
[化1]
或其可药用盐。
在该式中，
R1表示C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，四氢吡喃基，吗啉代，苯基，萘基，或芳香杂环基，其中苯基、萘基和芳香杂环基可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷硫基，氰基，硝基，胍基，C1-6烷基磺酰基，羧基，C2-7烷氧羰基，C2-7烷酰氧基，苯基，苯甲酰基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，吗啉代基团，式：-NR5R6，式：-SO2NR7R8，式：-NR9SO2R10，式：-CONR11R12和式：-NR13COR14，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子或C1-6烷基；
X表示氧原子，硫原子，式：-CRhRi-，式：-CO-，式：-NR2或式(II)：
[化2]
其中 Rh 和 Ri 各自独立地表示氢原子，C1-6 烷基，卤素原子或 C1-6 卤代烷基；
R2 表示氢原子或C1-6 烷基；
n表示1至4的整数；
Y表示单键，式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-SO2NR3-W-，式：-CH2-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，W是单键，C1-6亚烷基，包括还是C3-6环烷基环的组成部分的碳原子的C2-6亚烷基，C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基，
(条件是，当Y是式：-CONR3-W-NR4CO-或式：-O-W-O-时，W不是单键)；
Z表示苯环，嘧啶环或吡嗪环；
所述苯环、嘧啶环和吡嗪环可以被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，卤素原子，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C1-6卤代烷硫基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基，羧基，式：-NR22R23，式：-SO2NR24R25，式：-NR26SO2R27，式：-CONR28R29和式：-NR30COR31，其中R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31各自独立地表示氢原子或C1-6烷基(条件是，当Z是未被取代的苯环，未被取代的嘧啶环或未被取代的吡嗪环时，X是式：-CRhRi-或式(II)，其中Rh和Ri的至少一个表示C1-6 烷基，卤素原子或C1-6卤代烷基)；
Ra是羧基，氨基甲酰基，四唑基或式：-CONHOH；
Rb和Rc各自独立地表示氢原子，卤素原子或C1-6烷基；和
Rd、Re、Rf和Rg各自独立地表示氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基(条件是，化合物不是{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苄基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸，2-[1-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基）-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)乙酰胺，{1-[3-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸，2-{1-[3-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}丙酸，2-{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}-4-甲基戊酸，2-{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}丙酸，{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸或[6,7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)异喹啉-1-基](2-氟-5-甲氧基苯基)甲酮)；
或其可药用盐。
(2) (1)中所述的化合物或其可药用盐，其中Rd、Re、Rf和Rg各自独立地表示氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基(其中Rd和Rg都是氢原子且Re和Rf都是C1-6烷氧基的化合物或其可药用盐除外)。
(3) (1)或(2)中所述的化合物或其可药用盐，其中
X是式：-CRhRi-，其中Rh是氢原子，C1-6烷基或卤素原子；和Ri是C1-6 烷基或卤素原子。
(4) (1)至(3)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Z是被C1-6烷基，卤素原子，C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基取代的苯环。
(5) (1)至(4)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是可被卤素原子取代的苯基；
Y是式：-CONR3-W-；
W是C1-6烯基；
Ra是羧基；
Rb和Rc各自是氢原子，和
Rd、Re、Rf和Rg各自是氢原子。
(6) 用于哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的预防剂或治疗剂，其包括(1)至(5)的任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性组分。
本发明的有利效果
本发明的化合物对CRTH2具有抑制效果。
具体实施方式
在本发明中，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基和正己基。
C2-6烯基是指具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，其实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-己烯基和1,3-丁二烯基。
C1-6亚烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，其实例包括：亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚乙基，二甲基亚甲基和甲基亚乙基。
包含还是C3-6环烷基环的成员的碳原子的C2-6亚烷基的实例包括：1,1-亚乙基亚乙基，1,1-三亚甲基亚乙基，1,1-四亚甲基亚乙基，1,1-五亚甲基亚乙基，1,1-亚乙基三亚甲基和2,2-亚乙基三亚甲基。上述基团的每一个如下所示。
[化3]
C2-6亚烯基是指具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，其实例包括：亚乙烯基，亚丙烯基和甲基亚乙烯基。
C3-6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
C3-6环烯基是指具有3至6个碳原子的环烯基，其实例包括：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环戊二烯基和环已二烯基。
C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子的亚环烷基，其实例包括：环丙烷-1,1-二基，环丁烷-1,1-二基，环戊烷-1,1-二基，环己烷-1,1-二基和环己烷-1,4-二基。
芳香杂环基是指在它的环中包括一或两个杂原子的单环芳香杂环基或稠环芳香杂环基，所述杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子，其实例包括：吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌琳基，吡咯并吡啶基，萘啶基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和苯并噁唑基。
卤素原子是指氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。
C1-6烷氧基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基和正己氧基。
C1-6烷硫基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基，其实例包括：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，仲丁硫基，正戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，叔戊硫基和正己硫基。
C1-6卤代烷基是指被卤素原子取代的、具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中卤素原子的优选数目是3至5个。其实例包括三氟甲基和五氟乙基。
C1-6卤代烷硫基是指被卤素原子取代的、具有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基，其中卤素原子的优选数目是3至5个。其实例包括三氟甲硫基和五氟乙硫基。
C1-6卤代烷氧基是指被卤素原子取代的、具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其中卤素原子的优选数目是3至5个。 其实例包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。
C1-6烷基磺酰基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，其实例包括：甲基磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基，异丙基磺酰基，正丁磺酰基，异丁基磺酰基，叔丁磺酰基，仲丁磺酰基，正戊基磺酰基，异戊基磺酰基，新戊基磺酰基，叔戊基磺酰基和正己基磺酰基。
C2-7烷氧基羰基是指具有2至7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，其实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，正戊氧基羰基，异戊氧基羰基，新戊氧基羰基，叔戊氧基羰基和正己氧基羰基。
C2-7烷酰氧基是指具有2至7个碳原子的直链或支链烷酰氧基，其实例包括：乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基和异丁酰氧基。
可药用盐是指与碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等等成的盐，或与无机酸或有机酸成的盐。其实例包括：钠盐，钾盐，钙盐，铵盐，铝盐，三乙基铵盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，甲酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，乙基丁二酸盐，乳糖酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，己二酸盐，与半胱氨酸成的盐，与N-乙酰半胱氨酸成的盐，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，氢碘酸盐，烟酸盐，草酸盐，苦味酸盐，硫氰酸盐，十一酸盐，与丙烯酸聚合物成的盐，和与羧基乙烯基聚合物成的盐。
本发明的化合物或其可药用盐可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物的实例可以包括化合物的水合物、化合物的可药用盐的水合物。它们都包括在本发明中。
当本发明的化合物用作药物制剂时，可以使用标准技术，通过加入通常使用的赋形剂、膨胀剂、pH值调节剂、增溶剂等等，将本发明的化合物配制为片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、注射剂、涂沫剂等等。药物制剂可以通过口服途径或经皮途径给药，或通过静脉内途径给药。
可以将本发明的化合物给予成年人患者，剂量为0.01至100 mg/kg，每天以单一剂量或若干分开剂量形式给药。根据患者的疾病的类型、年龄和体重、症状等等，可以适当地增加或减少这种剂量。
利用例如下面提及的制备方法，可以合成本发明的化合物。
反应路线1
[化4]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf和Rg与上面的定义相同，Hal表示氯原子、溴原子和碘原子，L1表示羧酸的常规保护基，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts和T. Green)等等中所描述的基团，具体地说，表示C1-6烷基，苄基，4-甲氧基苯甲基，等等。
步骤(1-1)：化合物1-c可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾和六甲基二硅烷基胺基钠)的存在下，使化合物1-a与化合物1-b反应，此外，在氧的存在下搅拌反应产物。
步骤(1-2)：该反应可以利用例如Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts和T. Green)等中所描述的方法或与该方法类似的方法进行。具体地说，化合物1-d可以如下制备：在醇溶剂、例如甲醇和乙醇中，或在醚溶剂、例如四氢呋喃和二噁烷中，用无机酸例如盐酸或无机碱例如氢氧化钠和氢氧化钾将化合物1-c水解。当L1是苄基或4-甲氧基苯甲基时，化合物1-d可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下，将化合物1-c氢化。当L1是4-甲氧基苯甲基时，化合物1-d可以如下制备：使用硝酸高铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)进行去保护反应。
步骤(1-3)：在卤素溶剂、例如二氯甲烷和氯仿中，或在芳烃溶剂、例如甲苯和二甲苯中用草酰氯、亚硫酰氯等处理化合物1-d得到酰氯，在醚溶剂、例如四氢呋喃和二噁烷中和在极性溶剂、例如乙腈等中，用重氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷等等处理该酰氯。由此，可以制备α-重氮甲基酮。在水和醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)的溶剂混合物中，或在水溶液中，使该化合物与氧化银、乙酸银等等反应，由此可以制备本发明的化合物1-e。
反应路线2
[化5]
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Hal与上面定义相同，Q1表示式：-NH-，式：-O-，式：-CO2-，式：-CH2O-，式：-CH2NH-，L2表示苯胺、酚、羧酸、伯胺或伯醇的常规保护基，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts和T. Green)等等中所描述的基团，具体地说，当Q1是式-NH-、式-O-、式-CH2O-或式-CH2NH-时，表示叔丁氧基羰基、苄基、4-甲氧基苯甲基、甲基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等，当Q1是式-CO2-时，表示C1-6烷基、苄基、4-甲氧基苯甲基等等。
步骤(2-1)：化合物2-b可以利用与步骤(1-1)中所使用方法相同的方法、使用化合物2-a来制备。
步骤(2-2)：化合物2-c可以利用与步骤(1-2)中所使用方法相同的方法、使用化合物2-b来制备。
步骤(2-3)：化合物2-d可以利用与步骤(1-3)中所使用方法相同的方法、使用化合物2-c来制备。
步骤(2-4)：化合物2-e可以如下制备：在无机酸例如硫酸的存在下，用C1-6烷基醇、苯甲醇、4-甲氧基苯甲基醇等等将化合物2-d酯化。或者，化合物2-e可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物((HOBt)等等)的存在下，使化合物2-d与C1-6烷基醇、苯甲醇、4-甲氧基苯甲基醇等等进行反应。或者，化合物2-e可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物2-d而得到酰氯，使该酰氯与C1-6烷基醇、苯甲醇、4-甲氧基苯甲基醇等等进行反应。此外，当L1是甲基时，化合物2-e可以如下制备：在醇溶剂（例如甲醇和乙醇）中，使化合物2-d与重氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷等等进行反应。化合物2-e也可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如三乙胺，吡啶，碳酸钾，等等)的存在下，使化合物2-d与碘甲烷进行反应。
步骤(2-5)：该反应可以利用例如Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts和T. Green)等等中所描述的方法或与该方法类似的方法进行。具体地说，当L2是叔丁氧基羰基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基或三甲基甲硅烷基时，化合物2-f可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使用无机酸，例如盐酸，乙酸，三氟乙酸等等，使化合物2-e进行去保护反应。当L2是苯甲基或4-甲氧基苯甲基时，化合物2-f可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下，将化合物2-e氢化。当L2是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基时，化合物2-f可以如下制备：用氟化钾、四丁基氟化铵等等处理化合物2-e。当Q1是式-O-或式-CH2O-且L2是甲基时，化合物2-f可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用BBr3处理化合物2-e。当L2是乙酰基时，化合物2-f可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)或醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)中，用无机酸(例如盐酸)或无机碱(例如氢氧化钠和氢氧化钾)使化合物2-e水解。当Q1是式-CO2-时，可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法来制备化合物2-f。
反应路线3
[化6]
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和L1与上面定义相同，T1表示式-CO-W-R1、式CO2-W-R1、式-CO-W-O-R1、式-SO2-W-R1或式-CO-W-NR4SO2-R1(W、R1和R4与上面定义相同)，U1表示常规离去基团，例如，氯原子，溴原子，碘原子，苯氧基，咪唑基，三唑基，等等。
步骤(3-1)：当U1是氯原子、溴原子、碘原子、苯氧基、咪唑基或三唑基时，化合物3-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，使化合物3-a与化合物2-f1反应。化合物3-b也可以如下制备：使用碱例如吡啶和三乙胺作为溶剂，使化合物3-a与化合物2-f1反应。当T1是式-CO-W-R1、式-CO-W-O-R1或式-CO-W-NR4SO2-R1时，U1可以是羟基，化合物3-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt))等的存在下，使化合物3-a与化合物2-f1反应。
步骤(3-2)：化合物3-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物3-b来制备。
反应路线4
[化7]
在该反应路线中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、W和L1与上面定义相同。
步骤(4-1)：化合物4-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使化合物4-a与化合物2-f1进行反应。
步骤(4-2)：化合物4-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物4-b来制备。
反应路线5
[化8]
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和L1与上面定义相同，Q2表示式-NH-、式-O-、式-CH2O-，或式-CH2NH-，T2表示式-W-R1或式-W-O-R1(W、R1与上面定义相同)，U2表示常规离去基团，例如，氯原子，溴原子，碘原子，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，等等。
步骤(5-1)：化合物5-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺、吡啶和碳酸钾)的条件下，使化合物5-a与化合物2-f2进行反应。当Q2是式-O-时，U2可以是羟基，化合物5-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在试剂例如三苯基膦和三正丁基膦、偶氮二羧酸二乙基酯和四甲基偶氮二甲酰胺的存在下，使化合物5-a与化合物2-f2进行反应。
步骤(5-2)：化合物5-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物5-b来制备。
反应路线6
[化9]
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和L1与上面定义相同，和T3表示式-W-R1、式-W-O-R1或式-W-NR4CO-R1(W、R1和R4与上面定义相同)。
步骤(6-1)：化合物6-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)等等)的存在下，使化合物6-a与化合物2-f3反应。或者，化合物6-b可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物2-f3，得到酰氯，在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使酰氯与化合物6-a反应。
步骤(6-2)：化合物6-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物6-b来制备。
反应路线7
[化10]
在该反应路线中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Q2与上面定义相同。
步骤(7-1)：化合物7-a可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用还原剂(例如硼氢化钠和氢化锂铝)处理化合物2-f2。化合物7-a可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在三氟乙酸、醚合三氟化硼等等的存在下，与三甲基甲硅烷反应。或者，化合物7-a可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下，将化合物2-f2氢化。
步骤(7-2)：化合物7-b可以利用与反应路线3至5相同的方法、使用化合物7-a来制备。然而，在这种情况下，Y表示式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-O-W-，或式：-O-W-O-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线8
[化11]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Hal与上面定义相同，R15、R16和R17表示C1-6烷基。
步骤(8-1)：化合物8-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾和六甲基二硅烷基胺基钠)的存在下，使化合物8-a与化合物1-a反应，并在碳酸钠、碳酸钾等等的水溶液中进一步处理反应产物。
步骤(8-2)：化合物8-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物8-b来制备。
步骤(8-3)：化合物8-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物8-c来制备。
反应路线9
[化12]
在该反应路线中，Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R15、R16、R17、Q1、L1、L2和Hal与上面定义相同。
步骤(9-1)：化合物9-b可以利用与步骤(8-1)所使用方法相同的方法、使用化合物9-a来制备。
步骤(9-2)：化合物9-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物9-b来制备。
步骤(9-3)：化合物9-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物9-c来制备。
步骤(9-4)：化合物9-e可以利用与步骤(2-4)所使用方法相同的方法、使用化合物9-d来制备。
步骤(9-5)：化合物9-f可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物9-e来制备。
步骤(9-6)：化合物9-g可以利用与反应路线3至6相同的方法、使用化合物9-f来制备。然而，在这种情况下，Y表示式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线10
[化13]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和Hal与上面定义相同，Q3表示氧原子，硫原子或式：-NR2-(R2与上面定义相同)。
步骤(10-1)：化合物10-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺，吡啶和碳酸钾)的条件下，使化合物10-a与化合物1-a反应。
步骤(10-2)：化合物10-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物10-b来制备。
步骤(10-3)：化合物10-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物10-c来制备。
反应路线11
[化14]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、Q1、Q3、L1、L2和Hal与上面定义相同。
步骤(11-1)：化合物11-b可以利用与步骤(10-1)所使用方法相同的方法、使用化合物11-a来制备。
步骤(11-2)：化合物11-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物11-b来制备。
步骤(11-3)：化合物11-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物11-c来制备。
步骤(11-4)：化合物11-e可以利用与步骤(2-4)所使用方法相同的方法、使用化合物11-d来制备。
步骤(11-5)：化合物11-f可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物11-e来制备。
步骤(11-6)：化合物11-g可以利用与反应路线3至6相同的方法、使用化合物11-f来制备。然而，在这种情况下，Y表示式：-NR3CO-W-，式：-NR3CO-W-O-，式：-NR3CO2-W-，式：-NR3-W-，式：-NR3SO2-W-，式：-NR3CONR4-W-，式：-NR3CO-W-NR4SO2-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CH2NR3-W-，式：-CONR3-W-NR4CO-，式：-O-W-或式：-O-W-O-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线12
[化15]
在该反应路线中，Z、Rd、Re、Rf、Rg和U2与上面定义相同；T4表示式：-W-R1，式：-CO-W-R1，式：-CO2-W-R1，式：-CO-W-O-R1或式：-SO2-W-R1(W和R1与上面定义相同)；和R18是C1-6烷基。
步骤(12-1)：本发明的化合物12-c可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)和非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱例如氢化钠的存在下，使化合物12-b与化合物12-a反应。此外，本发明的化合物，其中氮原子是C1-6烷基化的氮原子，可以如下制备：使用化合物4-c、化合物6-c、化合物5-c，其中Q2是式：-CH2NH-，进行相同的反应。
反应路线13
[化16]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2和U2与上面定义相同，Q4表示式：-O-，式：-CO2-或式：-CH2O-；和Q5表示式：-CRhRi-,式-CO-或式(II)。
步骤(13-1)：化合物13-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)和非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱例如氢化钠和叔丁醇钾的存在下，使化合物12-b与化合物13-a反应。
步骤(13-2)：化合物13-c可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物13-b来制备。
步骤(13-3)：本发明的化合物13-d可以利用与反应路线5至6相同的方法、使用化合物13-c来制备。然而，在这种情况下，Y表示式：-O-W-，式：-O-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-或式：-CONR3-W-NR4CO-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线14
[化17]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2、U2和Q4与上面定义相同，R19表示C1-6烷基。
步骤(14-1)：化合物14-c可以利用与步骤(13-1)所使用方法相同的方法、使用化合物14-b来制备。
步骤(14-2)：化合物14-d可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物14-b来制备。
步骤(14-3)：化合物14-e可以利用与反应路线5至6相同的方法、使用化合物14-d来制备。 然而，在这种情况下，Y表示式：-O-W-，式：-O-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-或式：-CONR3-W-NR4CO-(W、R3和R4与上面定义相同)。
反应路线15
[化18]
在该反应路线中，Z、Y、R1和L1与上面定义相同，R20和R21表示C1-6烷氧基或氢原子；和Q6表示式：-CRhRi-或式(II)。
步骤(15-1)：化合物15-c可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)等等)的存在下，使化合物15-b与化合物15-a反应。或者，化合物15-c可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物15-b，得到酰氯，在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)和芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使酰氯与化合物15-a反应。
步骤(15-2)：化合物15-d可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在存在或不存在添加剂例如2-氯吡啶的条件下，用氧氯化磷、五氧化二磷、多磷酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐等等处理化合物15-c。
步骤(15-3)：化合物15-e可以通过用硫处理化合物15-d来制备。或者，化合物15-e可以如下制备：在芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或脂族烃溶剂(例如十氢萘)中，用钯/碳等等处理化合物15-d。
步骤(15-4)：化合物15-f可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物15-e来制备。
步骤(15-5)：化合物15-g可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物15-f来制备。
反应路线16
[化19]
在该反应路线中，Z、Y、R1、R20、R21、L1和Q6与上面定义相同。
步骤(16-1)：化合物16-b可以利用与步骤(15-1)所使用方法相同的方法、使用化合物16-a来制备。
步骤(16-2)：化合物16-c可以利用与步骤(15-2)所使用方法相同的方法、使用化合物16-b来制备。
步骤(16-3)：化合物16-d可以利用与步骤(15-3)所使用方法相同的方法、使用化合物16-c来制备。
步骤(16-4)：化合物16-e可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物16-d来制备。
反应路线17
[化20]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg和Q5与上面定义相同。
步骤(17-1)：化合物17-b可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)和1,1'-羰基二咪唑(CDI))的存在下，使化合物17-a与氨水溶液反应。或者，本发明的化合物17-b可以如下制备：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用草酰氯、亚硫酰氯等等处理化合物17-a，得到酰氯，在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)和芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使酰氯与氨水溶液反应。
步骤(17-2)：化合物17-c可以如下得到：在卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，用磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯等等处理化合物17-b。
步骤(17-3)：本发明的化合物17-d可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在盐酸三乙胺、氯化铵等等的条件下，使化合物17-c与叠氮化钠反应。
反应路线18
[化21]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg和Q5与上面定义相同。
步骤(18-1)：本发明的化合物18-a可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)或非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺和吡啶)的条件下，在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，1,1'-羰基二咪唑(CDI))的存在下，使化合物17-a与羟胺或盐酸羟胺进行反应。本发明的化合物18-a可以如下制备：利用相同的方法，使用试剂，例如羟基受到保护的O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和O-苄基羟胺，而不是使用羟胺。然后，对得到的化合物进行去保护反应，例如，利用Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，P. G. M. Wuts和T. Green)等等所描述的方法，或与其类似的方法，由此可以制备本发明的化合物18-a。具体地说，当保护基是四氢吡喃基时，本发明的化合物18-a可以如下制备：在醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，使用无机酸(例如盐酸，乙酸，三氟乙酸，等等)进行去保护反应。当保护基是苄基时，本发明的化合物18-a可以如下制备：在醇溶剂(例如甲醇和乙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃和二噁烷)、卤素溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)或芳烃溶剂(例如甲苯和二甲苯)中，在催化剂(例如钯/碳)的存在下进行氢化。
反应路线19
[化22]
在该反应路线中，Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1和U2与上面定义相同。
R32 表示C1-6 烷基或C1-6卤代烷基；Q7表示式：-CRhRi- (其中Rh是氢原子，C1-6 烷基或C1-6卤代烷基；Ri是C1-6 烷基或C1-6卤代烷基。)或式(II)。
步骤（19-1)：化合物19-b可以利用与步骤(12-1)所使用方法相同的方法、使用化合物8-b来制备。
步骤（19-2)：化合物19-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物19-b来制备。
步骤（19-3)：化合物19-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物19-c来制备。
反应路线20
[化23]
在该反应路线中，Z，Y，R1，Rd，Re，Rf，Rg，L1，L2，Q4，Q7，R32和U2与上面定义相同。
步骤（20-1)：化合物20-b可以利用与步骤(19-1)所使用方法相同的方法、使用化合物20-a来制备。
步骤（20-2)：化合物20-c可以利用与步骤(1-2)所使用方法相同的方法、使用化合物20-b来制备。
步骤（20-3)：化合物20-d可以利用与步骤(1-3)所使用方法相同的方法、使用化合物20-c来制备。
步骤（20-4)：化合物20-e可以利用与步骤(2-4)所使用方法相同的方法、使用化合物20-d来制备。
步骤（20-5)：化合物20-f可以利用与步骤(2-5)所使用方法相同的方法、使用化合物20-e来制备。
步骤（20-6)：本发明的化合物20-g可以利用与反应路线5至6中所使用方法相同的方法、使用化合物20-f来制备。但是在这种情况下，Y表示式：-O-W-，式：-O-W-O-，式：-CH2-O-W-，式：-CONR3-W-，式：-CONR3-W-O-或式：-CONR3-W-NR4CO- (W，R3和R4与上述定义相同)。
本文中，反应在选自-78℃至在反应中所使用的溶剂的沸点的合适温度下进行，并且可以在室温、在压力下、用微波照射下等等条件使用。
在下文中，为了详细地描述本发明，给出了实施例和试验例。
实施例
[实施例1]
{1-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)乙基]异喹啉-4-基}乙酸
[化24]
(1)向4-(溴甲基）苯甲酸叔丁基酯(22.1 g)的甲苯溶液(440 ml)中加入三正丁基膦(30.5 ml)，并在60℃下将该混合溶液搅拌70分钟。通过减压下蒸发以除去反应溶液，并得到粗品，向该粗品中加入正己烷并搅拌。滤出所得固体，得到为无色固体的[4-(三-叔丁氧基羰基)苄基](三丁基) 溴化鏻(36.0 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 0.98 (m，9 H)，1.44 - 1.52 (m，12 H)，1.60 (s，9 H)，2.37 - 2.46 (m，6 H)，4.34 - 4.40 (m，2 H)，7.50 - 8.02 (m，4 H)。
(2)向实施例1-(1)中得到的化合物(33.8 g)和1-氯-异喹啉-4-羧酸甲基酯(11.3 g) 的四氢呋喃(235 ml)溶液中在-30℃下逐滴加入双(三甲基硅烷基)氨基钠(64 ml，1.9 M 溶液)，并在室温下搅拌所得溶液45分钟。进一步，在50℃下搅拌所得溶液75分钟，然后加入碳酸钠(10.2 g)的水(120 ml)溶液，在60℃下搅拌所得溶液2小时。加入1N盐酸水溶液以调节溶液pH为5，接着用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，用乙酸乙酯/正己烷=10至30%)，得到为橙色油状物的1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]异喹啉-4-甲酸甲酯(12.0 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，4.02 (s，3 H)，4.76 (s，2 H)，7.27 - 8.98 (m，8 H)，9.14 (s，1 H)。
(3)在冰浴中，向实施例1-（2）中得到的化合物(0.217 g)的N，N-二甲基甲酰胺(2 ml)溶液中加入氢化钠(0.048 g)。搅拌混合溶液5分钟。然后向其中加入碘甲烷(0.075ml)并在冰浴中搅拌混合溶液30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压下蒸发，除去溶剂。将得到的粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 10%)，得到为黄色油状物的1-{1-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}异喹啉-4-甲酸甲酯(0.100 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 (s，9 H)，1.84 (d，J = 6.9 Hz，3 H)，4.02 (s，3 H)，5.15 (q，J = 6.9 Hz，1 H)，7.31 – 9.22 (m，9 H)。
(4)在冰浴中，向实施例1-(3)中得到的化合物(0.100 g) 的四氢呋喃(1.3 ml)溶液中加入1 氢氧化钠水溶液(1.3 ml)，在室温下搅拌该混合溶液11小时。向其中加入1N盐酸水溶液以调节溶液pH至2，并用乙酸乙酯萃取该调节了pH的溶液。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，随后减压下蒸发以除去溶剂，得到为黄色固体的1-{1-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}异喹啉-4-甲酸(0.096 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.48 (s，9 H)，1.74 (d，J = 6.9 Hz，3 H)，5.39 (q， J = 6.9 Hz，1 H)，7.41 – 9.08 (m，9 H)。
(5) 在冰浴中，向实施例1-(4)中得到的化合物(0.092 g)的氯仿(2 ml)溶液中加入草酰氯(0.031 ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，在冰浴中搅拌该混合溶液1小时，减压下蒸发以除去溶剂。将四氢呋喃(1 ml)和乙腈(1 ml)加入至所得粗品中，并在冰浴中逐滴加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(0.244 ml，2 M 溶液)。在冰浴中搅拌该混合溶液1.5小时。通过减压下蒸发除去溶剂，并将水（1 ml)和1，4-二噁烷(1 ml)和乙酸银(0.012 g)加入至所得粗品中，在60℃下搅拌混合溶液50分钟。使溶液恢复至室温，并将水加入至该溶液中，所得溶液随后用乙酸乙酯萃取。用一种饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发以除去溶剂。向所得粗品中加入甲醇(2 ml)，和在室温下逐滴加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(0.366ml，2M溶液)，并搅拌该溶液5分钟。通过减压下蒸发除去溶剂，将得到的粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 10～20%)，得到为黄色无定形物的4-{1-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]乙基}苯甲酸叔丁基酯(0.048 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 (s，9 H)，1.83 (d，J = 6.9 Hz，3 H)，3.69 (s，3 H)，3.96 - 4.05 (m，2 H)，5.10 (q，J = 6.9 Hz，1 H)，7.32 - 8.49 (m，9 H)。
(6)在冰浴中，向实施例1-(5) 中得到的化合物(0.048 g)的氯仿(1 ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5 ml)，并在室温下搅拌该混合溶液5小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，接着减压下蒸发以除去溶剂，得到为淡黄色无定形物的4-{1-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]乙基}苯甲酸(0.062 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.09 (d，J = 6.9 Hz，3 H)，3.74 (s，3 H)，4.18 (s，2 H)，5.39 – 5.44 (m，1 H)，7.40 – 8.71 (m，9 H)。
(7)向实施例1-(6)中得到的化合物(0.062g)的氯仿(1 ml)溶液中加入2-(4-氯苯基)乙基胺 (0.022 g)，三乙基胺 (0.050 ml)，1-羟基苯并三唑一水合物(0.027 g)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)- 碳二亚胺盐酸盐(0.034 g)，室温下搅拌该混合溶液16小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 10～65%)，得到为无色固体的{1-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)乙基]异喹啉-4-基}醋酸酯 (0.030 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 (d，J = 6.9 Hz，3 H)，2.86 (t，J = 6.9 Hz，2 H)，3.62 – 3.67 (m，2 H)，3.70 (s，3 H)，3.97 – 4.05 (m，2 H)，5.04 – 5.16 (m，1 H)，5.95 – 6.02 (m，1 H)，7.10 – 8.51 (m，13 H)。
(8) 在冰浴中，向实施例1-(7) 中得到的化合物 (0.030g) 的四氢呋喃 (0.5 ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液 (0.3 ml)，室温下搅拌该混合溶液2小时。在冰浴中将1N盐酸水溶液加入至该溶液中以调节溶液至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸发除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(酸性OH型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 30～75%)。向所得固体中加入二乙醚，在室温下搅拌该混合物17小时并过滤以得到为无色固体的标题化合物(0.030 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.71 (d，J = 6.9 Hz，3 H)，2.77 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.35 – 3.45 (m，2 H)，3.98 (s，2 H)，5.26 (q，J = 6.9 Hz，1 H)，7.20 – 8.43 (m，14 H)。
[实施例2]
{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)(二氟)甲基]异喹啉-4-基}乙酸
[化25]
(1)在冰浴中，向二氟[4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸 (1.54 g)的亚硫酰氯(15 ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，室温下搅拌该混合溶液1小时，然后在50℃下搅拌1小时，然后在85℃下搅拌2小时。减压下蒸发所得溶液以除去溶剂。向所得粗品的氯仿(35 ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.082 g)，三乙基胺 (6.7 ml)和4-氨基-3-苯基丁酸乙酯盐酸盐(1.80 g)，在室温下将混合溶液搅拌过夜。将饱和氯化铵水溶液加入至该溶液中，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 25～33%)以得到4-{2-[(4-乙氧基-4-氧代-2-苯基丁基)氨基]-1，1-二氟-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯(2.00 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 – 1.19 (m，3 H)，2.64 – 2.68 (m，2 H)，3.34 – 3.41 (m，1 H)，3.48 – 3.55 (m，1 H)，3.65 – 3.71 (m，1 H)，3.93 – 3.95 (m，3 H)，4.04 – 4.09 (m，2 H)，6.56 (br. s.，1 H)，7.13 – 8.08 (m，9 H)。
(2)向实施例2-(1)中得到的化合物(1.77g)的氯仿(42 ml)溶液中加入2-氯吡啶(0.594 ml)，然后在-60℃下逐滴加三氟甲磺酸酐(1.0 ml)。在-60℃下搅拌反应溶液5分钟，然后在冰浴中搅拌5分钟，然后在室温下搅拌5分钟，进一步在100℃下搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所得溶液中，并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压下蒸发以除去溶剂。向所得粗品中加入硫(0.155 g)，在165℃下搅拌该混合溶液2.5小时。将乙醇加入至所得溶液中，然后将其过滤。滤液通过减压下蒸发进行浓缩。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 10～20%)以得到4-{[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基](二氟)甲基}苯甲酸甲酯(0.505 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (t，J = 7.0 Hz，3 H)，3.94 (s，3 H)，4.04 (s，2 H)，4.16 (q，J = 7.0 Hz，2 H)，7.61 - 8.48 (m，9 H)。
(3) 向实施例2-(2)中得到的化合物(0.500g)的四氢呋喃(17.5ml)溶液中加入2 N氢氧化钠水溶液(2.5 ml)，在室温下将混合溶液搅拌过夜。减压下蒸发所得溶液以除去溶剂。 向所得粗品中加入2 N盐酸水溶液，并将所得溶液用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压下蒸发以除去溶剂，得到4-{[4-(羧甲基)异喹啉-1-基](二氟)甲基}苯甲酸(0.382 g) 。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 4.13 (s，2 H)，7.70 – 8.46 (m，9 H)。
(4)向实施例2-(3)中得到的化合物(0.367g)的甲醇(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.004 ml)，在室温下搅拌混合溶液2天。减压下蒸发所得溶液以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，甲醇/氯仿= 3～9%)以得到4-{二氟[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸(0.380 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.63 (s，3 H)，4.25 (s，2 H)，7.68 – 8.48 (m，9 H)。
(5)向实施例2-(4)中得到的化合物(0.079g)的氯仿(1.1ml)溶液中加入2-(4-氯苯基)乙基胺 (0.038 ml)，1-羟基苯并三唑一水合物(0.037 g)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.053 g)。在室温下将混合溶液搅拌过夜。将水加入到所得溶液中，随后用氯仿萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷=33～50%)以得到{1-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苯基)(二氟)甲基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(0.060 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (t，J=6.9 Hz，2 H)，3.68 - 3.73 (m，5 H)，4.05 (s，2 H)，6.09 - 6.16 (m，1 H)，7.15 - 8.48 (m，13 H)。
(6)在冰浴中，向实施例2-(5)中得到的化合物(0.060g)的四氢呋喃(0.9 ml)溶液中加入2 N 氢氧化钠水溶液(0.3 ml)，室温下搅拌混合溶液4.5小时。减压下蒸发所得溶液以除去溶剂。向所得粗品中加入饱和氯化铵水溶液，并将所得溶液用氯仿萃取。减压下蒸发有机层以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，甲醇/氯仿= 3～9%)，得到标题化合物(0.046 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.84 (t，J =7.3 Hz，2 H)，3.46 – 3.51 (m，2 H)，4.13 (s，2 H)，7.24 – 8.69 (m，14 H)。
[实施例3]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-甲氧基苄基)异喹啉-4-基]乙酸
[化26]
(1) 在冰浴中，向2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯(2.50 g)的氯仿(3 ml)溶液中加入草酰氯(1.9 ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，室温下搅拌该混合溶液3.5小时。通过减压下蒸发以除去溶剂。向所得粗品的四氢呋喃(5 ml) 的溶液中加入吡啶(1.82 ml)和叔丁基乙醇(2.2 ml)，在85℃下搅拌所得溶液19小时。使溶液恢复至室温，并将水加入至该溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。依次用10%硫酸，10%氢氧化钠水溶液和水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发以除去溶剂，得到为橙色油状物的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁基酯(3.21 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 (s，9 H)，2.37 (s，3 H)，3.88 (s，3 H)，6.74 – 6.77 (m，2 H)，7.65 – 7.67 (m，1 H)。
(2) 向实施例3-(1)中得到的化合物(1.00g)的氯仿(10ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.881 g)和偶氮二异丁腈(0.050 g)，将该混合溶液在回流下加热1小时。过滤所得溶液。用水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥且减压下蒸发以除去溶剂，得到为淡黄色油状物的4-(溴甲基）-2-甲氧基苯甲酸叔丁基酯(1.57 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 (s，9 H)，3.91 (s，3 H)，4.4.6 (s，2 H)，6.94 – 7.71 (m，3 H)。
(3) 通过进行与实施例1-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例3-(2)得到的化合物(0.814 g)，得到为无色固体的[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基苄基](三丁基)溴化鏻(0.897 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 – 0.98 (m，9 H)，1.39 – 1.53 (m，12 H)，1.58 (s，9 H)，2.34 – 2.47 (m，6 H)，3.97 (s，3 H)，4.30 – 4.36 (m，2 H)，6.77 – 7.73 (m，3 H)。
(4) 通过进行与实施例1-(2)所使用方法相同的方法，使用实施例3-(3)中得到的化合物(0.500 g)，得到为橙色油状物的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基苄基]异喹啉-4-甲酸甲酯(0.096 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 (s，9 H)，3.79 (s，3 H)，4.03 (s，3 H)，4.71 (s，2 H)，6.80 – 9.14 (m，8 H)。
(5) 通过进行与实施例1-(4)所使用方法相同的方法，使用实施例3-(4)中得到的化合物(0.096g)，得到为黄色无定形物的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基苄基]异喹啉-4-甲酸(0.098 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s，9 H)，3.76 (s，3 H)，4.75 (s，2 H)，6.78 – 9.02 (m，8 H)。
(6) 通过进行与实施例1-(5) 所使用方法相同的方法，使用实施例3-(5)中得到的化合物 (0.098 g)，得到为橙色油状物的2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸叔丁基酯(0.024 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (s，9 H)，3.69 (s，3 H)，3.80 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.66 (s，2 H)，6.80 – 8.42 (m，8 H)。
(7) 通过进行与实施例1-(6) 所使用方法相同的方法，使用实施例3-(6)中得到的化合物(0.024 g)，得到为橙色油状物的2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸(0.021 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.62 (s，3 H)，3.78 (s，3 H)，4.15 (s，2 H)，4.69 (br. s.，2 H)，6.78 – 8.41 (m，8 H)。
(8) 向实施例3-(7)中得到的化合物(0.021g)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入2-(4-氯苯基)乙基胺 (0.016 ml)，1-羟基苯并三唑一水合物(0.017 g)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.022 g)，室温下搅拌该混合溶液9.5小时。向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(NH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 10～50%)，得到为橙色油状物的[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-甲氧基苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯 (0.010 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 (t，J = 6.7 Hz，2 H)，3.66 – 3.69 (m，5 H)，3.70 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.66 (s，2 H)，6.84 – 8.41 (m，13 H)。
(9) 通过进行与实施例1-(8) 所使用方法相同的方法，使用实施例3-(8) 得到的化合物 (0.010 g) ，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.005 g) 。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.79 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.43 – 3.48 (m，2 H)，3.77 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.65 (s，2 H)，6.83 – 8.39 (m，13 H)。
[实施例4]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-2-氟代苄基)异喹啉-4-基]乙酸
[化27]
(1) 通过进行与实施例3-(2) 所使用方法相同的方法，使用3-氟-4-甲基苯甲酸叔丁基酯(1.41 g)，得到为黄色油状物的4-(溴甲基）-3-氟代苯甲酸叔丁基酯(2.10 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s，9 H)，4.51 (s，2 H)，7.42 – 7.46 (m，1 H)，7.64 – 7.68 (m，1 H)，7.74 – 7.77 (m，1 H)。
(2) 通过进行与实施例1-(1) 所使用方法相同的方法，使用实施例4-(1)中得到的化合物(2.10 g)，得到为无色油状物的[4-(叔丁氧基羰基)-2-氟代苄基](三丁基)溴化鏻(2.94 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t，J = 7.1 Hz，9 H)，1.43 – 1.54 (m，12 H)，1.60 (s，9 H)，2.42 – 2.49 (m，6 H)，4.44 (d，J = 16.1 Hz，2 H)，7.69 – 8.15 (m，3 H)。
(3) 通过进行与实施例1-(2) 所使用方法相同的方法，使用实施例4-(2)得到的化合物(2.94 g)，得到为橙色油状物的1-[4-(叔丁氧基羰基)-2-氟代苄基]异喹啉-4-甲酸甲酯(0.228 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (s，9 H)，4.02 (s，3 H)，4.76 (s，2 H)，7.10 – 9.12 (m，8 H)。
(4) 通过进行与实施例1-(4) 所使用方法相同的方法，使用实施例4-(3)得到的化合物(0.228 g)，得到为黄色固体的1-[4-(叔丁氧基羰基)-2-氟代苄基]异喹啉-4-甲酸(0.205 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s，9 H)，4.83 (s，2 H)，7.33 – 8.95 (m，8 H)。
(5) 通过进行与实施例1-(5) 所使用方法相同的方法，使用实施例4-(4)得到的化合物(0.205 g)，得到为黄色油状物的3-氟-4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸叔丁基酯(0.036 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 (s，9 H)，3.69 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.70 (br. s.，2 H)，7.54 – 8.42 (m，8 H)。
(6) 通过进行与实施例1-(6) 所使用方法相同的方法，使用实施例4-(5)得到的化合物(0.036 g)，得到为黄色油状物的3-氟-4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸(0.022 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.61 (s，3 H)，4.13 (s，2 H)，4.75 (s，2 H)，7.32 - 8.37 (m，8 H)。
(7) 通过进行与实施例3-(8)所使用方法相同的方法，使用实施例4-(6)得到的化合物(0.022 g)，得到为黄色固体的[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-2-氟代苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(0.012 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.88 (t，J = 6.9 Hz，2 H)，3.64 – 3.68 (m，2 H)，3.70 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.69 (s，2 H)，5.95 – 6.02 (m，1 H)，7.12 – 8.40 (m，12 H)。
(8) 通过进行与实施例1-(8)所使用方法相同的方法，使用实施例4-(7)得到的化合物(0.012 g)，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.005 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.82 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.44 – 3.50 (m，2 H)，3.98 (s，2 H)，4.70 (s，2 H)，7.23 – 8.58 (m，13 H)。
[实施例5]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-甲基苄基)异喹啉-4-基]乙酸
[化28]
(1)在冰浴中，向4-甲酰基-2-甲基苯甲酸叔丁基酯(2.76 g)的甲醇(140 ml)溶液中加入硼氢化钠(0.474 g)，搅拌该混合溶液15分钟。向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 10～2%)，得到为无色油状物的4-(羟甲基)-2-甲基苯甲酸叔丁基酯(1.22 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s，9 H)，2.58 (s，3 H)，4.70 (s，2 H)，7.19 - 7.83 (m，3 H)。
(2)向三苯基膦(1.72 g)和四溴化碳(2.18 g) 的四氢呋喃(30 ml)溶液中加入实施例5-(1)得到的化合物(1.22 g) 的四氢呋喃(6 ml)溶液。室温下搅拌该混合溶液2小时。进一步向其中加入三苯基膦(0.431 g)和四溴化碳(0.544 g)。在室温下搅拌所得溶液30分钟，减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，正己烷)，得到为无色油状物的4-(溴甲基）-2-甲基苯甲酸叔丁基酯(1.30 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s，9 H)，2.56 (s，3 H)，4.44 (s，2 H)，7.21 - 7.81 (m，3 H)。
(3) 通过进行与实施例1-(1)所使用方法相同的方法，使用实施例5-(2)得到的化合物(1.30 g)，得到为无色固体的[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基苄基](三丁基)溴化鏻(2.12 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t，J = 6.9 Hz，9 H)，1.44 – 1.53 (m，12 H)，1.60 (s，9 H)，2.39 – 2.46 (m，6 H)，2.56 (s，3 H)，4.27 (d，J = 15.6 Hz，2 H)，7.26 – 7.83 (m，3 H)。
(4) 通过进行与实施例1-(2) 所使用方法相同的方法，使用实施例5-(3)得到的化合物 (2.12 g)，得到为橙色油状物的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基苄基]异喹啉-4-甲酸甲酯(0.388 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，2.49 (s，3 H)，4.03 (s，3 H)，4.69 (s，2 H)，7.06 – 9.16 (m，8 H)。
(5) 通过进行与实施例1-(4) 所使用方法相同的方法，使用实施例5-(4)得到的化合物化合物(0.388 g)，得到为淡黄色固体的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基苄基]异喹啉-4-甲酸(0.345 g) 。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s，9 H)，2.41 (s，3 H)，4.72 (s，2 H)，7.15 – 9.02 (m，8 H)。
(6) 通过进行与实施例1-(5) 所使用方法相同的方法，使用实施例5-(5)得到的化合物 (0.345 g)，得到为橙色油状物的4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸叔丁基酯(0.127 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，2.50 (s，3 H)，3.70 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.64 (s，2 H)，7.08 – 8.43 (m，8 H)。
(7) 通过进行与实施例1-(6) 所使用方法相同的方法，使用实施例5-(6)得到的化合物 (0.127 g)，得到为黄色固体的4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸(0.111 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s，3 H)，3.62 (s，3 H)，4.18 (s，2 H)，4.70 ( s，2 H)，7.17 – 8.44 (m，8 H)。
(8) 通过进行与实施例3-(8) 所使用方法相同的方法，使用实施例5-(7)得到的化合物 (0.111 g)，得到为淡黄色固体的[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-甲基苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(0.072 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.32 (s，3 H)，2.87 (t，J = 6.7 Hz，2 H)，3.63 – 3.68 (m，2 H)，3.70 (s，3 H)，4.01 (s，2 H)，4.61 (s，2 H)，7.03 – 8.42 (m，12 H)。
(9) 通过进行与实施例1-(8) 所使用方法相同的方法，使用实施例5-(8)得到的化合物 (0.072 g)，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.050 g) 。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s，3 H)，2.76 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.38 – 3.42 (m，2 H)，4.01 (s，2 H)，4.60 (s，2 H)，7.08 – 8.38 (m，13 H)，12.52 (br. s.，1 H)。
[实施例6]
[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-氟代苄基)异喹啉-4-基]乙酸
[化29]
(1)向2-氟-4-甲基苯甲酸(2.62 g) 的甲苯(34 ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛 (16.3 ml)，在100℃搅拌混合溶液1小时。使该溶液恢复至室温并向该溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发以除去溶剂。所得粗品用柱层析纯化(中性OH 型硅胶，乙酸乙酯/正己烷= 0～20%)，得到为淡黄色油状物的2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁基酯(2.87 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s，9 H)，2.37 (s，3 H)，6.89 – 7.77 (m，3 H)。
(2) 通过进行与实施例3-(2) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(1)得到的化合物(2.87 g)，得到为淡黄色油状物的4-(溴甲基）-2-氟代苯甲酸叔丁基酯(4.31 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s，9 H)，4.43 (s，2 H)，7.12 – 7.85 (m，3 H)。
(3) 通过进行与实施例1-(1) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(2)得到的化合物 (4.31 g)，得到为浅桃红色固体的[4-(叔丁氧基羰基)-3-氟代苄基](三丁基)溴化鏻(5.41 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 – 0.97 (m，9 H)，1.45 – 1.52 (m，12 H)，1.59 (s，9 H)，2.38 – 2.48 (m，6 H)，4.52 (d，J = 16.1 Hz，2 H)，7.23 – 7.90 (m，3 H)。
(4) 通过进行与实施例1-(2) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(3)得到的化合物 (4.10 g)，得到为橙色固体的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-氟代苄基]异喹啉-4-甲酸甲酯(1.17 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，4.72 (s，2 H)，6.95 – 9.17 (m，8 H)。
(5) 通过进行与实施例1-(4) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(4)得到的化合物 (1.17 g)，得到为橙色固体的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-氟代苄基]异喹啉-4-甲酸(1.08 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s，9 H)，4.80 (s，2 H)，7.17 – 9.00 (m，8 H)。
(6) 通过进行与实施例1-(5) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(5)得到的化合物 (0.600 g)，得到为棕色无定形物的2-氟-4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸叔丁基酯(0.152 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，3.70 (s，3 H)，4.02 (s，2 H)，4.67 (s，2 H)，6.96 – 8.43 (m，8 H)。
(7) 通过进行与实施例1-(6) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(6)得到的化合物 (0.152 g)，得到为黄色固体的2-氟-4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}苯甲酸(0.177 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s，3 H)，4.24 (br. s.，2 H)，4.83 (br. s.，2 H)，7.19 – 8.51 (m，8 H)。
(8) 通过进行与实施例3-(8) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(7)得到的化合物 (0.155 g)，得到为黄色固体的[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-氟代苄基)异喹啉-4-基]乙酸甲酯(0.074 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.87 (t，J = 6.9 Hz，2 H)，3.65 – 3.69 (m，2 H)，3.70 (s，3 H)，4.02 (s，2 H)，4.67 (s，2 H)，6.62 – 6.69 (m，1 H)，6.93 – 8.43 (m，12 H)。
(9) 通过进行与实施例1-(8) 所使用方法相同的方法，使用实施例6-(8)得到的化合物(0.074 g)，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.052 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.39 – 3.44 (m，2 H)，4.02 (s，2 H)，4.68 (s，2 H)，7.16 – 8.39 (m，13 H)，12.53 (br. s.，1 H)。
[实施例7]
{1-[4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-(三氟甲基)苄基]异喹啉-4-基}乙酸
[化30]
(1) 通过进行与实施例6-(1) 所使用方法相同的方法，使用4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸(2.04 g)，得到为无色油状物的4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸叔丁基酯(2.38 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 (s，9 H)，2.43 (s，3 H)，7.35 – 7.65 (m，3 H)。
(2) 通过进行与实施例3-(2) 所使用方法相同的方法，使用实施例7-(1)得到的化合物 (2.38 g)，得到为无色无定形物的4-(溴甲基）-3-(三氟甲基)苯甲酸叔丁基酯(3.02 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 (s，9 H)，4.49 (s，2 H)，7.58 – 7.73 (m，3 H)。
(3) 通过进行与实施例1-(1) 所使用方法相同的方法，使用实施例7-(2)得到的化合物 (3.02 g)，得到为无色固体的[4-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)苄基](三丁基)溴化鏻(3.60 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 – 0.96 (m，9 H)，1.43 – 1.53 (m，12 H)，1.59 (s，9 H)，2.37 – 2.47 (m，6 H)，4.63 (d，J = 16.1 Hz，2 H)，7.62 – 8.07 (m，3 H)。
(4) 通过进行与实施例1-(2) 所使用方法相同的方法，使用实施例7-(3)得到的化合物 (1.03 g)，得到为橙色油状物的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)苄基]异喹啉-4-甲酸甲酯(0.188 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，4.03 (s，3 H)，4.77 (s，2 H)，7.41 – 9.15 (m，8 H)。
(5) 通过进行与实施例1-(4) 所使用方法相同的方法，使用实施例7-(4)得到的化合物 (0.188 g)，得到为淡黄色固体的1-[4-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)苄基]异喹啉-4-甲酸(0.182 g) 。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s，9 H)，4.89 (s，2 H)，7.62 – 8.99 (m，8 H)。
(6) 通过进行与实施例1-(5)所使用方法相同的方法，使用实施例7-(5)得到的化合物 (0.182 g)，得到为黄色无定形物的4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}-2-(三氟甲基)苯甲酸叔丁基酯(0.065 g)。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s，9 H)，3.70 (s，3 H)，4.02 (s，2 H)，4.72 (s，2 H)，7.42 – 8.42 (m，8 H)。
(7) 通过进行与实施例1-(6)所使用方法相同的方法，使用实施例7-(6)得到的化合物 (0.065 g)，得到为无色固体的4-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)异喹啉-1-基]甲基}-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.057 g)。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s，3 H)，4.30 (br. s.，2 H)，5.02 (br. s.，2 H)，7.67 – 8.65 (m，8 H)。
(8) 通过进行与实施例3-(8)所使用方法相同的方法，使用实施例7-(7)得到的化合物 (0.057 g)，得到为淡黄色无定形物的{1-[4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-(三氟甲基)苄基]异喹啉-4-基}乙酸甲酯(0.052 g) 。
1H NMR (600 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.87 (t，J = 6.9 Hz，2 H)，3.64 – 3.69 (m，2 H)，3.70 (s，3 H)，4.02 (s，2 H)，4.70 (s，2 H)，5.71 (br. s.，1 H)，7.13 – 8.41 (m，12 H)。
(9) 通过进行与实施例1-(8)所使用方法相同的方法，使用实施例7-(8)得到的化合物 (0.052 g)，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.032 g) 。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.76 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.36 – 3.42 (m，2 H)，4.01 (s，2 H)，4.76 (s，2 H)，7.22 – 8.49 (m，13 H)。
合成以下的化合物作为参考例。
[参考例1]
3-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]丙酸
[化31]
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.65 (t，J = 7.7 Hz，2 H)，2.80 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.24 (t，J = 7.7 Hz，2 H)，3.40 - 3.46 (m，2 H)，4.65 (s，2 H)，7.20 - 8.43 (m，14 H)。
[参考例2]
{[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]氧基}乙酸
[化32]
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.86 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.48 - 3.53 (m，2 H)，5.12 (s，2 H)，7.26 - 8.75 (m，14 H)。
[参考例3]
3-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]-2-甲基丙酸
[化33]
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d，J = 7.3 Hz，3 H)，2.71 - 2.77 (m，1 H)，2.80 (t，J = 7.3 Hz，2 H)，2.99 - 3.04 (m，1 H)，3.28 - 3.35 (m，1 H)，3.40 - 3.47 (m，2 H)，4.65 (s，2 H)，7.21 - 8.44 (m，14 H)。
[参考例4]
3-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]-2，2-二甲基丙酸
[化34]
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s，6 H)，2.80 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，3.27 (s，2 H)，3.40 - 3.45 (m，2 H)，4.65 (s，2 H)，7.21 - 8.43 (m，14 H)。
[参考例5]
4-[1-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)异喹啉-4-基]丁酸
[化35]
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6)δppm 1.85 - 1.91 (m，2 H)，2.34 (t，J = 7.3 Hz，2 H)，2.80 (t，J = 7.1 Hz，2 H)，2.98 - 3.02 (m，2 H)，3.40 - 3.46 (m，2 H)，4.65 (s，2 H)，7.20 - 8.43 (m，14 H)。
[试验例1]CRTH2拮抗试验
通过使用将前列腺素D2加入到作为表达CRTH2的人细胞的KB8细胞中时所诱导的胞内钙离子浓度增加反应，研究本发明化合物的拮抗活性。
将Fluo-4-AM(SIGMA，终浓度：1 μM)加入到KB8细胞中，在37℃将细胞培养30分钟，用磷酸盐缓冲液(Invitrogen)洗涤，然后悬浮在含有反应缓冲液(10 mM HEPES(Invitrogen)和1 mM氯化钙(SIGMA))的Hank's平衡盐溶液(Invitrogen)中。将该悬浮液分配在96孔板(Nunc)中，使得每个孔放置2 × 105个细胞，并加入本发明的化合物和PGD2(终浓度：100 nM)。使用FDSS6000(Hamamatsu Photonics)，测定其经时的荧光强度，由此得到最大荧光强度值“d”。在不存在化合物的条件下进行相同的步骤，得到最大荧光强度值“e”；在不存在化合物和存在非标记的PGD2条件下进行相同的步骤，得到最大荧光强度值“f”。
通过下列计算式来计算化合物的钙离子浓度增加抑制率：
抑制率(%)=[1-(d-f)/(e-f)] × 100
此外，将试验化合物的CRTH2拮抗活性作为相对于不存在化合物时的钙离子浓度增加显示50%抑制活性的值(IC50值)算出。就是说，通过使用具有各种浓度的试验化合物的钙离子浓度增加抑制率，按照使用作为数据分析软件的XLfit(IDBS)分析的剂量依赖性抑制曲线来计算IC50值，并且将该值定义为拮抗活性的指标。试验结果如下：实施例1(IC50值：4.4 nM)，实施例2(IC50值：36nM)，实施例3(IC50值：17nM)，实施例4(IC50值：15 nM)，实施例5(IC50值：42 nM)，实施例6(IC50值；8.7nM)和实施例7(IC50值：14nM)。
工业实用性
本发明涉及具有CRTH2抑制活性的化合物，并且可以用作变应性疾病例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的预防剂或治疗剂。
Claims (6)
1.式(I)所示的化合物或其可药用盐：
[化学式1]
在上式(I)中，R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、金刚烷基、茚满基、四氢萘基、四氢吲哚基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、或芳香杂环基，其中苯基、萘基和芳香杂环基可以被1至5个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、氰基、硝基、胍基、C1-6烷基磺酰基、羧基、C2-7烷氧羰基、C2-7烷酰氧基、苯基、苯甲酰基、苯氧基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻二唑基、吗啉代基、式：-NR5R6、式：-SO2NR7R8、式：-NR9SO2R10、式：-CONR11R12和式：-NR13COR14，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子或C1-6烷基；
X表示氧原子、硫原子、式：-CRhRi-、式：-CO-、式：-NR2或式(II)：
[化学式2]
在上式(II)中，Rh 和Ri 各自独立地表示氢原子、C1-6 烷基、卤素原子或C1-6 卤代烷基；
R2 表示氢原子或C1-6 烷基；
n表示1至4的整数；
Y表示单键、式：-NR3CO-W-、式：-NR3CO-W-O-、式：-NR3CO2-W-、式：-NR3-W-、式：-NR3SO2-W-、式：-NR3CONR4-W-、式：-NR3CO-W-NR4SO2-、式：-SO2NR3-W-、式：-CH2-W-、式：-CONR3-W-、式：-CONR3-W-O-、式：-CH2-O-W-、式：-CH2NR3-W-、式：-CONR3-W-NR4CO-、式：-O-W-、或式：-O-W-O-，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，W是单键、C1-6亚烷基、包含还是C3-6环烷基环的组成部分的碳原子的C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基
(条件是，当Y是式：-CONR3-W-NR4CO-或式：-O-W-O-时，W不是单键)；
Z表示苯环、嘧啶环或吡嗪环；
所述苯环、嘧啶环和吡嗪环可以被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、氰基、硝基、C1-6烷基磺酰基、羧基、式：-NR22R23、式：-SO2NR24R25、式：-NR26SO2R27、式：-CONR28R29和式：-NR30COR31，其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31各自独立地表示氢原子或C1-6烷基(条件是，当Z是未被取代的苯环、未被取代的嘧啶环或未被取代的吡嗪环时，X是式：-CRhRi-或式(II)，其中Rh和Ri的至少一个表示C1-6 烷基、卤素原子或C1-6卤代烷基)；
Ra表示羧基、氨基甲酰基、四唑基或式：-CONHOH；
Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；和
Rd、Re、Rf和Rg各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基(条件是，上述化合物不是{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苄基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸，2-[1-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基）-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)乙酰胺，{1-[3-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸，2-{1-[3-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}丙酸，2-{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}-4-甲基戊酸，2-{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}丙酸，{1-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基}乙酸或[6,7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)异喹啉-1-基](2-氟-5-甲氧基苯基)甲酮)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Rd、Re、Rf和Rg各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基(其中Rd和Rg都是氢原子且Re和Rf都是C1-6烷氧基的化合物或其可药用盐除外)。
3.根据权利要求1或者2所述的化合物或其可药用盐，其中，
X是式：-CRhRi-，其中Rh是氢原子、C1-6烷基或卤素原子；和Ri是C1-6 烷基或卤素原子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Z是被C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基取代的苯环。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，
R1是可被卤素原子取代的苯基；
Y是式：-CONR3-W-；
W是C1-6亚烷基；
Ra是羧基；
Rb和Rc各自是氢原子，和
Rd、Re、Rf和Rg各自是氢原子。
6.用于哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性组分。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130522 |
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