ES2344086T3 - Derivados de piridopirimidinona. - Google Patents

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ES2344086T3 ES07729022T ES07729022T ES2344086T3 ES 2344086 T3 ES2344086 T3 ES 2344086T3 ES 07729022 T ES07729022 T ES 07729022T ES 07729022 T ES07729022 T ES 07729022T ES 2344086 T3 ES2344086 T3 ES 2344086T3
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Henrietta Dehmlow
Uwe Grether
Nicole A. Kratochwil
Holger Kuehne
Robert Narquizian
Constantinos Panousis
Jens-Uwe Peters
Fabienne Ricklin
Stephan Roever
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que Xes un enlace sencillo, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10 o N(R9)SO2, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR9; Yes un enlace sencillo, o, si n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O; R1, R2 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o cicloalquilo; R4, R5, R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R4-R5- es -(CH2)2-6-, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R6-R7- es -(CH2)2-6-; R8es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, ciclo-alquilo, fluor-cicloalquilo, cicloalquil-oxi, C(O)OH, alcoxi inferior-C(O), NH2C(O), N(H,alquilo inferior)C(O), N(alquilo inferior)2C(O), OH, alquilo inferior-C(O)O, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, alquilo inferior-C(O)NH, alquilo inferior-C(O)N(alquilo inferior), NH2SO2, N(H,alquilo inferior)SO2, N(alquilo inferior)2SO2, alquilo inferior-SO2-NH, alquilo inferior-SO2-N(alquilo inferior), ciano y fenilo, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alquilo inferior; R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior; mes 0, 1, 2 ó 3; nes 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; en la que m + n es >=q 1; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono; el término "alcoxi", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alcoxi monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono; el término "cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; el término "arilo", solo o en combinación, se refiere al grupo de fenilo o naftilo; y el término "heteroarilo", solo o en combinación, se refiere a un anillo monocílico aromático de 5 a 6 miembros o anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.

Description

Derivados de piridopirimidinona.
Esta invención se refiere a derivados de piridopirimidinona de la fórmula (I)
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9}, N(R^{9})C(O)NR^{10} o N(R^{9})SO_{2}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9};
Y
es un enlace sencillo, o, si n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O;
R^{1}, R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{4}-R^{5}- es -(CH_{2})_{2-6}-, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{6}-R^{7}- es -(CH_{2})_{2-6}-;
R^{8}
es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquilo, fluor-cicloalquilo, cicloalquil-oxi, C(O)OH, alcoxi inferior-C(O), NH_{2}C(O), N(H,alquilo inferior)C(O), N(alquilo inferior)_{2}C(O), OH, alquilo inferior-C(O)O, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alquilo inferior-C(O)NH, alquilo inferior-C(O)N(alquilo inferior), NH_{2}SO_{2}, N(H,alquilo inferior)SO_{2}, N(alquilo inferior)_{2}SO_{2}, alquilo inferior-SO_{2}-NH, alquilo inferior-SO_{2}-N(alquilo inferior), ciano y fenilo, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior;
m
es 0, 1, 2 ó 3;
n
es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
en la que m + n es \geq 1;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos así como al uso de estos compuestos para la fabricación de preparados farmacéuticos.
La enfermedad cardíaca coronaria (CHD) continúa siendo la principal causa de mortalidad en los países occidentales. En Estados Unidos están afectados 13,2 millones de personas o sea el 4,85% de la población, registrándose cada año 1,2 millones de ataques nuevos o recurrentes y unas 500 mil muertes (American Heart Association, estadísticas del año 2001). En esta enfermedad influyen varios factores de riesgo bien conocidos, tales como la edad, el sexo, los lípidos en la sangre, la presión sanguínea, el tabaco, la diabetes y el índice de masa corporal (BMI) como indicador del sobrepeso y la obesidad. El panel III de tratamiento de adultos del National Cholesterol Education Program (NCEP) define como niveles elevados en plasma de la lipoproteína de baja densidad (LDL) colesterol (LDL-C \geq 160 mg/dl) y los niveles bajos de la lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol (HDL-C \leq 40 mg/dl) como factores de riesgo independientes de la CHD. Muchos estudios de prospección epidemiológica indican que un nivel reducido de HDL-C es un factor de riesgo independiente y significativo de la enfermedad cardíaca, mientras que los niveles incrementados de HDL-C \geq 60 mg/dl (\geq 1,55 mmoles) desempeñan un rol protector contra la CHD.
Desde hace casi 40 años se emplea el ácido nicotínico (niacina), una vitamina del complejo B, como fármaco reductor de lípidos, dotado de un perfil favorable para todas las clases de lipoproteínas. Numerosos estudios clínicos han puesto de manifiesto los efectos beneficiosos de la niacina, demostrando que produce una reducción de la enfermedad de la arteria coronaria y de la mortalidad en general. La niacina es el agente más potente actualmente disponible para aumentar el nivel de HDL. Se ha propuesto que el principal modo de acción de la niacina consiste en la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo, cuyo resultado es la reducción de los ácidos grasos libres (FFA) en el plasma y en el hígado y, por tanto, la menor producción de lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL), lo cual supone una reducción del colesterol total (TC), de los triglicéridos (TG) y del LDL-C. Debido a los niveles más bajos de lipoproteínas ricas en TG se produce una menor modificación de las partículas HDL por acción de la proteína de transferencia de ésteres colesterilo (CETP), que se traducen en un menor catabolismo del HDL. Se ha propuesto también una inhibición directa de la absorción de partículas de lipoproteína AI-HCL (LPAI-HDL) en el hígado, lo cual podría atribuirse a las propiedades de la niacina que aumentan el HDL total (Jin y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, 2020-2028, 1997).
La niacina tiene además propiedades antidiabéticas, antitrombóticas y antiinflamatorias, que contribuyen a los efectos cardioprotectores globales. Gracias a una gran variedad de mecanismos, la niacina reduce la trombosis, como es la reducción de la lipoproteína (a) (Lp(a)) que es un potente inhibidor de la actividad fibrinolítica y es el único fármaco actualmente autorizado que reduce con eficacia los niveles de Lp(a) en suero (Carlson y col., J. Intern. Med. 226, 271-6, 1989). La inflamación es un componente crítico de la aterosclerosis, que conduce al reclutamiento de macrófagos, que fomentan el desarrollo de placa y disminuyen la estabilidad de placa, con lo cual aumentan el riesgo cardiovascular. Se ha sugerido que la niacina tiene propiedades antiinflamatorias, por ejemplo reduciendo los niveles de la proteína C reactiva (CRP) (Grundy y col., Arch. Intern. Med. 162, 1568-76, 2002). Varios estudios prospectivos han establecido la correlación fuerte y directa entre el riesgo cardiovascular y los niveles de CRP, un índice de la inflamación vascular. El uso de la niacina no se ha generalizado porque tiene efectos secundarios, sobre todo una intensa rojez cutánea.
Se ha identificado al HM74A/HM74, un receptor asociado a la proteína G (GPCR), como receptor de la niacina y se ha propuesto como mediador de los efectos de la niacina (Wise y col., J. Biol. Chem. 278 (11) 9869-9874, 2003, y Soga y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 303 (1), 364-369, 2003). Como confirmación, la supresión del PUMA-G (HM74A ortólogo) en ratones suprime los efectos de la niacina de reducir los ácidos grasos libres y los triglicéridos en el plasma (Tunaru y col., Nature Medicine (3), 352-255, 2003).
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica, por el hecho de que se fijan sobre y activan al HM74A. Los compuestos de la presente invención son selectivos del HM74A, con lo cual se indica que poseen una mayor afinidad con el HM74A que con el HM74. Se espera que los compuestos de la presente invención tengan un mayor potencial terapéutico y presenten menos efectos secundarios que el ácido nicotínico. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se modulan con agonistas del HM74A. Son ejemplos de tales enfermedades los niveles elevados de lípidos y de colesterol, en particular la dislipidemia, el bajo colesterol HDL, la aterosclerosis, la hipertrigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, la diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la sepsis, las enfermedades inflamatorias (p. ej. el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado y las enfermedades que tienen un componente inflamatorio, p. ej. la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva trastornada/improbable).
A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir los significados y el alcance de los distintos términos que se emplean en esta invención.
En esta descripción, el término "inferior" se emplea para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior que se describen a continuación son los grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro. Este término se ilustra con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término "fluor-alquilo inferior" indica restos alquilo que están mono- o poli-sustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior el CFH_{2}, CF_{2}H, CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{3}(CH_{2})_{2}, (CF_{3})_{2}CH y CF_{2}H-CF_{2}.
El término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono, con preferencia hasta 16. El término "alquenilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace olefínico y hasta 7 átomos de carbono, con preferencia hasta 4, p. ej. el 2-propenilo.
El término "alquinilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un triple enlace y hasta 20 átomos de carbono, con preferencia hasta 16. El término "alquinilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un triple enlace y hasta 7 átomos de carbono, con preferencia hasta 4, p. ej. el 2-propinilo.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo, similares o diferentes, o los dos sustituyentes del nitrógeno juntos forman un anillo, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino etc., con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino y en particular dimetilamino.
El término "cicloalquilo" indica un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 7 átomos de carbono, con preferencia especial de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "fluor-cicloalquilo" indica un resto cicloalquilo que está mono- o poli-sustituido por flúor, con preferencia de 1 a 4 veces por flúor. Son ejemplos de fluor-cicloalquilo el 2-fluorciclopropilo, 2,2-difluorciclopropilo, 2,2,3,3-tetrafluorciclopropilo, 3-fluorciclobutilo, 3,3-difluorciclobutilo o 3,3-difluorciclopentilo.
El término "alcoxi" indica un grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" indica un grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior.
El término "fluor-alcoxi inferior" indica un resto R''-O-, en el que R'' es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de grupos fluor-alcoxi inferior el CFH_{2}-O, CF_{2}H-O, CF_{3}-O, CF_{3}CH_{2}-O, CF_{3}(CH_{2})_{2}-O, (CF_{3})_{2}CH-O y CF_{2}H-CF_{2}-O.
El término "arilo", solo o en combinación, indica un grupo fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces, con preferencia de 1 a 3 veces, por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, carboxi, carboxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior,
H_{2}NC(O), (H,alquilo inferior)NC(O), (alquilo inferior)_{2}NC(O), H_{2}NC(O)-alquilo inferior, (H,alquilo inferior)NC(O)-alquilo inferior, (alquilo inferior)_{2}NC(O)-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, H_{2}N-alquilo inferior, (H,alquilo inferior)N-alquilo inferior, (alquilo inferior)_{2}N-alquilo inferior, alquilo inferior-SO_{2}, alquilo inferior-SO_{2}O, alquilo inferior-SO_{2}-NH, alquilo inferior-SO_{2}-N(alquilo inferior), H_{2}NSO_{2}, (H,alquilo inferior)NSO_{2}, (alquilo inferior)_{2}NSO_{2}, ciano, cicloalquilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fluor-alcoxi inferior-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. Otros posibles sustituyentes son p. ej. hidroxi, amino, NO_{2}, dioxo-alquileno inferior (formando p. ej. un resto benzodioxilo), alquilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-carboniloxi, alquilo inferior-carbonil-NH, cicloalquilo, fenilo y feniloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo y fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo pueden estar además sustituidos del modo que se indica en la descripción y reivindicaciones que siguen.
El término "heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico, de 5 ó 6 eslabones, o un anillo bicíclico de 9 a 10 eslabones, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el piridinilo, oxazolilo y triazolilo, en especial el piridinilo. Un grupo heteroarilo puede tener opcionalmente un modelo de sustitución similar al descrito anteriormente con ocasión del término "arilo". Además, los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos del modo que se indica en la descripción y reivindicaciones que siguen.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (I), en los que un grupo carboxi se haya convertido en un éster. Los ésteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y aralquilo son ejemplos de ésteres idóneos. Son preferidos los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Son especialmente preferidos los ésteres de metilo y etilo. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además a los compuestos de la fórmula (I), en la que los grupos hidroxi se hayan convertido en los correspondientes ésteres por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica sales de este tipo. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales con bases. Son ejemplos de dichas sales las sales de metales alcalinos, alcalinotérreos y amónicas, p. ej. la sal de Na, de K, de Ca y de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica también las sales de este tipo. Son preferidas las sales obtenidas por adición de un ácido.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
2
en la que
X
es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9}, N(R^{9})C(O)NR^{10} o N(R^{9})SO_{2}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9};
Y
es un enlace sencillo, o, si n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O;
R^{1}, R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{4}-R^{5}- es -(CH_{2})_{2-6}-, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{6}-R^{7}- es -(CH_{2})_{2-6}-;
R^{8}
es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquilo, fluor-cicloalquilo, cicloalquil-oxi, C(O)OH, alcoxi inferior-C(O), NH_{2}C(O), N(H,alquilo inferior)C(O), N(alquilo inferior)_{2}C(O), OH, alquilo inferior-C(O)O, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alquilo inferior-C(O)NH, alquilo inferior-C(O)N(alquilo inferior), NH_{2}SO_{2}, N(H,alquilo inferior)SO_{2}, N(alquilo inferior)_{2}SO_{2}, alquilo inferior-SO_{2}-NH, alquilo inferior-SO_{2}-N(alquilo inferior), ciano y fenilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior;
m
es 0, 1, 2 ó 3;
n
es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
en la que m + n es \geq 1;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I)
3
en la que
X
es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9} o N(R^{9})C(O)NR^{10}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9};
Y
es un enlace sencillo, o, si n es 1, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O;
R^{1}, R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{4}-R^{5}- es -(CH_{2})_{2-6}-, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{6}-R^{7}- es -(CH_{2})_{2-6}-;
R^{8}
es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquilo, fluor-cicloalquilo, cicloalquil-oxi, C(O)OH, alcoxi inferior-C(O), NH_{2}C(O), N(H,alquilo inferior)C(O), N(alquilo inferior)_{2}C(O), OH, alquilo inferior-C(O)O, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alquilo inferior-C(O)NH, alquilo inferior-C(O)N(alquilo inferior), NH_{2}SO_{2}, N(H,alquilo inferior)SO_{2}, N(alquilo inferior)_{2}SO_{2}, alquilo inferior-SO_{2}-NH, alquilo inferior-SO_{2}-N(alquilo inferior), ciano y fenilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior;
m
es 0, 1, 2 ó 3;
n
es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
en la que m + n es \geq 1;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos a título individual y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son preferidas a título individual y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos son preferidos a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de C asimétricos y por ello pueden existir en forma de mezcla de enantiómeros, mezcla de diastereoisómeros o en forma de compuestos ópticamente puros.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos, en los que
X
es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9} o N(R^{9})C(O)NR^{10}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9};
Y
es un enlace sencillo, o, si n es 1, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O;
en los que R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, X es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9} o N(R^{9})C(O)NR^{10}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9}, en el que R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente. Y es con preferencia un enlace sencillo, o, si n es 1, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) antes descrita son aquellos en los que X es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O o N(R^{9})C(O)NR^{10}, y R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente. X es con preferencia un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O) o N(R^{9})C(O)O, y R^{9} tiene el significado definido antes. Es preferido además que X sea N(R^{9})SO_{2}, en el que R^{9} tiene el significado definido antes. Y es con mayor preferencia un enlace sencillo. También con mayor preferencia, Y es O. Cada uno de los grupos indicados para X e Y constituyen a título individual una forma de ejecución preferida. Los grupos X mencionados antes están unidos al grupo (CR^{4}R^{5})_{m} por su lado izquierdo y al grupo (CR^{6}R^{7})_{n} por su lado derecho.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o cicloalquilo, con preferencia hidrógeno, halógeno o alquilo inferior. R^{1} es con preferencia hidrógeno, metilo o flúor, con mayor preferencia hidrógeno o metilo. R^{2} es con preferencia hidrógeno, metilo, etilo, butilo, flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia hidrógeno, metilo o bromo. R^{3} es con preferencia hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior. Con preferencia, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno. En los casos, en los que m o n son mayores que 1, puede haber más de un R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7}. En este caso, los R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} individuales pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, si m es 3 y R^{4} y R^{5} son hidrógeno o alquilo inferior, el grupo -(CR^{4}R^{5})_{3}- puede ser p. ej. -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-. Además, en los casos en los que m o n son mayores que 1, es preferido que solamente uno de R^{4} y R^{5} o R^{6} y R^{7} juntos formen un cicloalquilo.
En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, R^{8} es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior o fenilo, que está opcionalmente sustituido por halógeno. R^{8} es con preferencia arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alquilo inferior. R^{8} es con preferencia fenilo o naftilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegido con independencia entre el grupo formado por halógeno y alcoxi inferior. R^{8} es con mayor preferencia fenilo, 4-fluor-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2-fluor-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, naftalen-1-ilo o naftalen-2-ilo. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R^{8} es 3-cloro-4-fluor-fenilo, 2,5-difluor-fenilo o 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilo.
Es preferido que m sea 0 ó 1. Es preferido además que n sea 0, 1, 2, 3 ó 4. Cada uno de los valores individuales indicados anteriormente para m y n respectivamente, constituyen a título individual formas preferidas de ejecución de la presente invención, también en combinación con una cualquiera de las demás formas de ejecución preferidas. Los compuestos en los que R^{9} y R^{10} son hidrógeno son también preferidos.
En particular, los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos como compuestos individuales, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres farmacéuticamente aceptables. Los sustituyentes preferidos son los indicados en los ejemplos específicos que siguen.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por:
2-benciloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenoximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-fenil-pentil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-etil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-fluor-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-cloro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(6-fenil-hexil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-p-toliloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(naftalen-1-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-4-fenil-butiramida,
6-bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-bromo-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-fenil-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-fenil-butoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-metoxi-fenil)-butoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-piridin-3-il-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-fenoxi-etoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(naftalen-2-iloxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenetiloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(3,4-difluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-fluor-fenil)-3-metil-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[5-(4-cloro-fenil)-pentil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-p-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-benciloxi-etil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4'-fluor-bifenil-4-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-m-tolil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(1-metil-4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(naftalen-2-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
1-bencil-3-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-urea,
2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-yodo-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-p-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-o-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de 2-cloro-bencilo,
2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-m-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-o-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenetiloxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3,4-dicloro-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2,4-difluor-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(6-fenil-hexiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona y
(6-metil-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por:
2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(naftalen-1-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida,
2-[2-(naftalen-2-iloxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(naftalen-2-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3,4-dicloro-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona y
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Otros compuestos preferidos, ya definidos antes, son los elegidos entre el grupo formado por
6-cloro-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(3-fluor-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-2-(piridin-2-iloxi)-acetamida,
2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
N-(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida,
7-fluor-2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
5-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(2-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
3-(3-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-fluor-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-m-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(4-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-m-tolil-propionamida,
7-fluor-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(3-metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
(7-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
(7-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
6-cloro-2-(2-naftalen-2-il-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-butil-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fluor-fenil)-etanosulfónico y
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanosulfónico y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Otros compuestos especialmente preferidos, definidos antes, son los elegidos entre el grupo formado por
6-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
6-cloro-2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-butil-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona y
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fluor-fenil)-etanosulfónico y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención puede derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en el compuesto original.
La invención se refiere también a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definidos antes, dicho proceso consiste en convertir un compuesto de la fórmula (II)
4
por condensación intramolecular en el compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, m, n, X e Y tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
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La conversión del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) mediante una condensación intramolecular puede llevarse a cabo de modo conveniente por métodos que los expertos en la materia ya conocen, p. ej. con 2-alcaloilamino-nicotinamidas (V), por ejemplo en condiciones básicas utilizando bases del tipo carbonato sódico, potásico o de cesio o hidróxido sódico o potásico, en disolventes del tipo etanol, metanol, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas elevadas o a reflujo, obteniéndose los compuestos de la fórmula (I). Como alternativa, una efectuarse una ciclación en medio ácido en presencia del ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo tolueno, a temperaturas elevadas o a reflujo.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) definida antes, cuando se obtienen por un proceso como el que se ha indicado antes.
Los compuestos de la fórmula (I), que son objeto de esta invención, pueden obtenerse del modo que se indica en los esquemas A-C, por métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares. A menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X, Y, m y n tienen los significados definidos antes. Los materiales de partida son productos comerciales, son compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. En algunos casos, las síntesis requieren ácidos carboxílicos como materiales de partida, que podrán obtenerse con arreglo a los métodos descritos en los esquemas E-H.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
5 
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Las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ia) con una cadena lateral alquilo (para el caso de ser m = 1-3 o para
m = 0 y X = un enlace sencillo) pueden obtenerse por diversos métodos. Un método se describe en el esquema A. Los materiales de partida, las 2-amino-3-ciano-piridinas (II) o los ácidos 2-amino-nicotínicos (III) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien. Las 2-amino-nicotinamidas (IV) pueden obtenerse a partir de los 2-amino-nicotinonitrilos (II) por un paso de hidrólisis, por ejemplo con una fuente de iones hidróxido, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, y un catalizador, tal como el H_{2}O_{2}, en un disolvente idóneo, por ejemplo agua, metanol o etanol, a temperaturas elevadas (paso a). Como alternativa, las 2-amino-nicotinamidas (IV) pueden obtenerse a partir de los correspondientes ácidos 2-amino-nicotínicos (III) por conversión en los correspondientes cloruros de ácido con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en disolventes del tipo tolueno o CH_{2}Cl_{2}, con preferencia a reflujo y posterior tratamiento de los cloruros de ácido con NH_{4}OH, en disolventes del tipo THF (paso b). Después pueden hacerse reaccionar las 2-amino-nicotinamidas (IV) con un ácido carboxílico oportunamente activo, por ejemplo con un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido carboxílico, en un disolvente idóneo, por ejemplo THF, DMF o CH_{2}Cl_{2}, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo piridina, DMAP, la base de Huenig, trietilamina, Na_{2}CO_{3} o hidróxido amónico, obteniéndose las 2-alcaloilamino-nicotinamidas (V) que pueden aislarse después de la separación convencional, que incluye un paso de purificación, por ejemplo cromatografía de columna (paso c). Los ácidos carboxílicos activados son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien (p. ej. RCOCl: 1. RCO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}, (ClCO)_{2}, DMF, t.amb.; o 2. RCO_{2}H, cloruro de tionilo, reflujo, siendo R = (CR^{4}R^{5})_{m}X(CR^{6}R^{7})_{n}YR^{8}). En un paso final d puede efectuarse una condensación intramolecular con las 2-alcaloilamino-nicotinamidas (V), por ejemplo en condiciones básicas utilizando bases del tipo carbonato sódico, potásico o de cesio o hidróxido sódico o potásico en disolventes del tipo etanol, metanol, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas elevadas o a reflujo, obteniéndose las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ia) (paso d). Como alternativa puede efectuarse una ciclación en medio ácido en presencia de ácido p-toluenosulfónico en un disolvente del tipo tolueno, a temperaturas elevadas o a reflujo (paso e).
Las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ib) con una cadena lateral de tipo éter (m \neq 0 y X = O) pueden obtenerse por reacción de las 2-amino-nicotinamidas (IV) con un éster de ácido carboxílico (VI) (R es p. ej. Me, Et, Bn u otro grupo protector idóneo, descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) en presencia de una base, por ejemplo por tratamiento de un éster metílico (VI) (R = Me) con LiHMDS (hexametildisilazida de litio) en THF a temperatura ambiente (paso f). Los ésteres (VI) son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos descritos en esquemas E)-H) (p. ej. por esterificaciones de ácidos carboxílicos (III) del esquema E) o ácidos carboxílicos (V) del esquema F) por métodos ya conocidos de la técnica, los compuestos (IV) del esquema G) o los compuestos (III) del esquema H)) o por métodos que los expertos en la materia conocen bien.
Las aminas protegidas (VIII) (m \neq 0, R^{9} es un resto ya descrito antes, excepto H o un grupo protector) pueden obtenerse a partir de 2-amino-nicotinamidas (IV) y ésteres de ácidos carboxílicos (VII) de modo muy similar al descrito para los compuestos (Ib) (paso g). Como alternativa se pueden hacer reaccionar cloruros de ácido análogos ClC(O)(CR^{4}R^{5})_{m}N(R^{9})PG con las 2-amino-nicotinamidas (IV) del modo descrito en los pasos c)-e) para obtener los compuestos (VIII). Por eliminación del o de los grupos protectores de amina se obtienen las aminas (IX) (R^{9} tiene significado definido antes) (paso h). Los métodos para la protección y desprotección de aminas son bien conocidos de los expertos en la material y se han descrito en la bibliografía técnica, p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y. Por ejemplo, se hace reaccionar el cloruro de ftalil-glicilo con una 2-amino-nicotinamida (IV) en presencia de una base del tipo piridina en un disolvente del tipo diclorometano, con preferencia a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente y después se trata a temperaturas elevadas en un disolvente del tipo DMF en presencia de una base del tipo etil-diisopropil-amina para obtener productos de ciclación (VIII) con R^{9} y PG formando, juntos, una ftalimida. La eliminación del grupo protector ftaloílo puede efectuarse por ejemplo por tratamiento con hidrazina en un disolvente del tipo etanol, con preferencia a temperaturas elevadas, formándose una amina primaria (IX) (R^{9} = H). Los ésteres (VII) y los correspondientes cloruros de ácido ClC(O)(CR^{4}R^{5})_{m}N(R^{9})PG son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien. Las aminas (IX) pueden condensarse con ácidos carboxílicos activados de modo apropiado (X) para obtener los productos finales (Ic) (m \neq 0) (paso i). Los ácidos carboxílicos activados son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien (p. ej. cloruros de ácidos carboxílicos: 1. ácido carboxílico, CH_{2}Cl_{2}, (ClCO)_{2}, DMF, t.amb.; o 2. ácido carboxílico, cloruro de tionilo, reflujo). Como alternativa, los ácidos carboxílicos (X) pueden activarse "in situ" y transformarse en los productos finales (Ic) empleando p. ej. el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, el TBTU (tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) o el BOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio) en presencia de una base, por ejemplo la etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o HOBt (1-hidroxibenzo-triazol) en disolventes del tipo diclorometano, DMF, DMA o dioxano a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente. Por condensación de las aminas (IX) con cloruros de ácidos sulfónicos (XI) se obtienen los productos finales (Id) (m \neq 0) (paso j). La formación de sulfonamidas puede efectuarse con arreglo a métodos descritos en la bibliografía técnica, p. ej. reacción de la amina (IX) con un cloruro de ácido sulfónico (XI) en presencia de una base del tipo etil-diisopropil-amina, en un disolvente del tipo diclorometano, con preferencia a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente. Los cloruros de ácidos sulfónicos son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien. Como alternativa, las aminas (IX) pueden hacer reaccionar con isocianuros para obtener los productos finales (I), en los que X = NHC(O)NH, del modo descrito en el paso g del esquema B o con cloroformiatos para formar los productos finales (I), en los que X = NHC(O)O del modo descrito en el paso h del esquema B.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de la fórmula (IV), el ácido carboxílico activado empleado para obtener los compuestos (V), los ésteres (VI), los ésteres (VII), los ácidos carboxílicos (X) o los cloruros de ácidos sulfónicos (XI) contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse los grupos protectores (PG) apropiados (del modo descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) antes de efectuar el paso crítico, para ello se emplearán métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar de la bibliografía química.
Si los compuestos (IV), los ésteres (VI), los ésteres (VII), los ácidos carboxílicos (X), los cloruros de ácidos sulfónicos (XI) y/o los ácidos carboxílicos activados empleados para obtener los compuestos (V) contienen centros quirales, las piridopirimidinonas (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) podrán obtenerse en forma de mezclas de diastereoisómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas mediante sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de los antípodas por métodos cromatográficos específicos, empleando adsorbentes quirales o eluyentes quirales.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema B
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Otro método para obtener las 2-alquil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) (para el caso de ser
m = 1-3 o para m = 0 y X = un enlace sencillo) empleando como materiales de partida las 2-amino-nicotinonitrilos (II) se describe en el esquema B: se hacen reaccionar los 2-amino-nicotinonitrilos (II) con un ácido carboxílico apropiadamente activado, por ejemplo con un cloruro, un bromuro o un anhídrido de ácido carboxílico, en un disolvente idóneo, por ejemplo THF, DMF o CH_{2}Cl_{2}, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo piridina, DMAP, la base de Huenig, trietilamina, Na_{2}CO_{3} o hidróxido amónico, obteniéndose 2-amino-3-ciano-piridinas N-aciladas (III) después de la separación y purificación habituales (paso a). En algunos casos pueden aislarse también las 2-amino-3-ciano-piridinas (IV) N,N-diaciladas. Las 2-alquil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) pueden obtenerse a partir de los compuestos III por hidrólisis del grupo funcional nitrilo y posterior condensación intramolecular (paso b). Esta reacción puede efectuarse por tratamiento de los compuestos III con una fuente de iones hidróxido, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico o carbonato potásico, y un catalizador, por ejemplo H_{2}O_{2}, en un disolvente idóneo, por ejemplo agua, metanol o etanol, a temperaturas elevadas. Las 2-amino-3-ciano-piridinas N,N-diaciladas (IV) pueden convertirse en piridinas monoaciladas (III), por ejemplo empleando una solución acuosa de carbonato cálcico del modo descrito en la bibliografía técnica (véase p. ej. B. Abarca y col., Tetrahedron 45, 7041-7048, 1989) (paso c). Como alternativa pueden obtenerse las 2-alquil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) a partir de las 2-amino-3-ciano-piridinas N,N-diaciladas (IV) en una serie de reacciones realizadas dentro de un solo reactor, por una monohidrólisis selectiva y posterior hidrólisis del grupo funcional nitrilo y después una ciclación intramolecular empleando el hidróxido sódico o potásico o carbonato potásico, y un catalizador, por ejemplo H_{2}O_{2}, en un disolvente idóneo, por ejemplo agua, metanol o etanol, a temperaturas elevadas (paso d).
En los casos, en los que se aíslan las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (V) o (VI) después de la ciclación, los compuestos pueden seguir modificándose, empleando opcionalmente uno o más grupos protectores, que pueden eliminarse en un momento posterior adecuado de la síntesis (pasos e-k). Las modificaciones ulteriores de los derivados (V) implican la desprotección del resto amina, obteniéndose las 2-aminoalquil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (VII). El grupo protector se elimina en condiciones de reacción que dependerán de la naturaleza de dicho grupo protector (paso e). Por ejemplo, un carbamato de bencilo puede eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo por tratamiento con HBr/AcOH, obteniéndose las aminas (VII) en forma de sales, que pueden servir de bloques o módulos para las modificaciones posteriores. En el caso de utilizar el BOC como grupo protector, la eliminación podrá efectuarse con TFA en CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos VII pueden transformarse con un ácido carboxílico apropiadamente activado, por ejemplo un ácido carboxílico activado "in situ" con un agente activante, por ejemplo EDCI, opcionalmente en presencia de HOBt y una base, por ejemplo la base de Huenig, NEt_{3}, NMM, en CH_{2}Cl_{2}, DMF, DMA o dioxano, para obtener las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ia), que podrán recuperarse de la mezcla reaccionante por una separación convencional (paso f). De igual manera podrán obtenerse las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ib) por reacción de los compuestos VII con un isocianuro en disolventes del tipo piridina, diclorometano, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso g) efectuando después las operaciones convencionales de separación y purificación. Las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Ic) pueden obtenerse a partir de los compuestos VII (paso h) por tratamiento con un cloroformiato y una base, por ejemplo la trietilamina, NMM, o la base de Huenig, en un disolvente del tipo diclorometano, realizando después las operaciones de separación y purificación. Como alternativa, pueden condensarse las aminas (VII) con cloruros de ácidos sulfónicos ClSO_{2}(CR^{6}R^{7})_{n}YR^{8} para obtener las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I), en las que X = N(R^{9})SO_{2} del modo descrito en el paso j del esquema A. Los cloruros de ácidos sulfónicos ClSO_{2}(CR^{6}R^{7})_{n}YR^{8} son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien. La formación de sulfonamidas puede efectuarse con arreglo a métodos ya descritos en la bibliografía técnica, p. ej. por reacción de una amina (VII) con un cloruro de ácido sulfónico ClSO_{2}(CR^{6}R^{7})_{n}YR^{8} en presencia de una base del tipo etil-diisopropil-amina, en un disolvente del tipo diclorometano, con preferencia a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente. Si el sustituyente de la posición 2 está apropiadamente funcionalizado con un motivo acetileno terminal, como en los derivados (VI), entonces puede efectuarse una reacción de Sonogashira con arreglo a los procedimientos ya descritos en la bibliografía técnica con reactivos aromáticos halogenados, por ejemplo yodoarenos, bromoarenos o cloroarenos o con triflatos aromáticos (paso i). Las condiciones de la reacción de Sonogashira pueden implicar la presencia de un catalizador de paladio y un catalizador de cobre, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}/
CuI o Pd(OAc)_{2}/CuI o PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}/CuI, y una base, por ejemplo una amina, por ejemplo trietilamina o piperidina, que puede actuar también como disolvente, como alternativa puede utilizarse un disolvente, por ejemplo THF. Después de la separación y purificación convencionales se obtiene un compuesto acetilénico (VIII). Este puede seguir transformándose (paso k), con una reducción del enlace acetilénico en atmósfera de hidrógeno con un catalizador, por ejemplo
paladio sobre carbón, en un disolvente del tipo etanol, obteniéndose las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (Id).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de la fórmula (II) o los sustituyentes introducidos en los pasos g, h, f o i, contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (PG) (del modo descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos (III) o (IV) y/o los sustituyentes introducidos en los pasos g, h, f o i contienen centros quirales, las piridopirimidinonas (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) podrán obtenerse en forma de mezclas de diastereoisómeros o de enantiómeros, que podrán separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) HPLC o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de sus antípodas aplicando métodos cromatográficos específicos utilizando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Esquema C
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Las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) (para el caso de ser m = 1-3 o m = 0 y X = un enlace sencillo) pueden sintetizarse a partir del ácido 2-fluor-nicotínico (II) o del ácido 2-cloro-nicotínico (II) del modo descrito en el esquema C: los ácidos carboxílicos (II) pueden condensarse, después de la oportuna activación, con amidinas (III) o las correspondientes sales de amidina, obteniéndose las acilamidinas (IV) en condiciones de reacción, que los expertos conocen bien (paso a). Si el ácido carboxílico activado es por ejemplo un cloruro, un bromuro o un anhídrido de ácido carboxílico, la reacción podrá efectuarse en un disolvente del tipo diclorometano, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, etil-diisopropil-amina o N-etilmorfolina, a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente. Los ácidos carboxílicos activados son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia conocen bien (p. ej. cloruros de ácido carboxílico: 1. ácido carboxílico, CH_{2}Cl_{2}, (ClCO)_{2}, DMF, t.amb.; o 2. ácido carboxílico, cloruro de tionilo, reflujo). Como alternativa, los ácidos carboxílicos (II) pueden activarse "in situ" y transformarse en las acilamidinas (IV) empleando p. ej. el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, el TBTU (tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) o el BOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio), en presencia de una base, por ejemplo etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o HOBt (1-hidroxibenzo-triazol), en disolventes del tipo diclorometano, DMF, DMA o dioxano, con preferencia a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente. Las amidinas (III) o sus sales correspondientes son productos comerciales, compuestos ya descritos en la bibliografía técnica o compuestos que pueden sintetizarse por métodos que los expertos en química orgánica conocen bien. Por ejemplo, los compuestos (III) pueden sintetizarse tratando los correspondientes ésteres de ácidos carboxílicos (p. ej. compuestos (IV) del esquema G) o compuestos (III) del esquema H) o ésteres que pueden sintetizarse mediante esterificación de los ácidos carboxílicos (III) del esquema E) o los ácidos carboxílicos (V) del esquema F por métodos bien conocidos de la técnica) con cloruro de trimetilaluminio y amonio en un disolvente del tipo tolueno, con preferencia a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente. La ciclación de las acilamidinas (IV) en 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) puede realizarse por ejemplo por tratamiento con una base del tipo tert-butilato potásico o carbonato potásico, en un disolvente del tipo DMSO o DMF, a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente (paso b). En los casos, en los que se empleen como materiales de partida los ácidos 2-fluor-nicotínicos (II) (R = F), los ácidos carboxílicos activados y las amidinas (III) proporcionan directamente los productos finales (I) sin aislar previamente las acil-amidinas (IV) (paso c). Estas reacciones se realizan con preferencia tratando los cloruros de ácido sustituido por flúor en posición 2 y las amidinas (III) en presencia de una base del tipo N,N-diisopropil-etil-amina en un disolvente del tipo acetonitrilo, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de la fórmula (II) o (III), contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (PG) (del modo descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos estándar descritos en la bibliografía técnica. Opcionalmente, las 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas que llevan un grupo protector pueden seguir transformándose después de la ciclación (pasos b o c) para obtener los productos finales, tal como se describe en los esquemas A y B.
Si los compuestos (II) o (III) contienen centros quirales, las piridopirimidinonas (I), podrán obtenerse en forma de mezclas de diastereoisómeros o de enantiómeros, que podrán separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) HPLC o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de sus antípodas aplicando métodos cromatográficos específicos utilizando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Esquema D
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Las 2-alcoxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas I (para el caso de ser m = 0, X = O) pueden obtenerse del modo representado en el esquema D: los cloruros del ácido 2-cloronicotínico (II) pueden obtenerse a partir de los correspondientes ácidos 2-cloronicotínicos, que son productos comerciales, compuestos conocidos o que los expertos pueden obtener. La reacción de los cloruros de ácido (II) con 2-metil-isotiourea en un disolvente del tipo cloroformo y en presencia de una base del tipo piridina, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente permite obtener las acil-seudotioureas (III) (paso a). Por ciclación de los compuestos (III) en un disolvente p. ej. DMF, en un intervalo de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente permite obtener los derivados de pirimidina (IV) (paso b). Por tratamiento de los compuestos (IV) con un ácido acuoso, p. ej. con ácido clorhídrico, con preferencia a temperaturas elevadas, conduce a la formación de las 2,4-dioxo-pirimidinas (V) (paso c). Como alternativa, los compuestos (V) pueden obtenerse a partir de ácidos 2-amino-nicotínico sustituidos (IX) y urea del modo descrito en la bibliografía técnica (véase p. ej. C. Sanmartin y col., Bioorg. Med. Chem. 13, 2031-2044, 2005; paso g). Los ácidos 2-amino-nicotínicos sustituidos (IX) son productos comerciales o compuestos ya conocidos de la bibliografía técnica o que los expertos pueden obtener. La conversión de las 2,4-dioxo-pirimidinas (V) en las correspondientes 2,4-dicloro-pirimidinas (VI) puede realizarse p. ej. mediante un tratamiento con oxicloruro de fósforo, con preferencia a reflujo (paso d). El desplazamiento selectivo del átomo de cloro de la posición 4 de los compuestos (VI), p. ej. con hidróxido sódico acuoso a temperatura ambiente, conduce a las 2-cloro-4-oxi-pirimidinas (VII) (paso e). Los compuestos (VII) pueden hacerse reaccionar con alcoholes (VIII), obteniéndose los compuestos finales (I) (paso f). Esta reacción puede realizarse en presencia de una base idónea, no nucleófila, por ejemplo KOtBu, en disolventes del tipo DMSO, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, empleando opcionalmente un horno microondas. Las 2-alcoxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-onas (I) pueden aislarse de la mezcla reaccionante, por ejemplo por HPLC.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de la fórmula (II) o (IX) o los alcoholes (XIII) contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (PG) (del modo descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos (II) o (IX) y/o los alcoholes (VIII) contienen centros quirales, las piridopirimidinonas (I), podrán obtenerse en forma de mezclas de diastereoisómeros o de enantiómeros, que podrán separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) HPLC o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de sus antípodas aplicando métodos cromatográficos específicos utilizando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Esquema E
Obtención de los ácidos carboxílicos empleados en los esquemas A y B (1)
9
Los ácidos alcoxialcanoicos (III) (en los que m \neq 0) pueden obtenerse del modo descrito en el esquema E: se hace reaccionar un ácido cloroalcanoico (II) con un alcoholato en un disolvente idóneo, por ejemplo DMF, THF o mezclas de los mismos, por ejemplo a una temperatura elevada. El alcoholato puede obtenerse por tratamiento del alcohol correspondiente con una base idónea, por ejemplo NaH o KOtBu. Después de la separación, que es idónea para sustancias orgánicas débilmente ácidas, se obtienen habitualmente los ácidos alcoxialcanoicos (III) en una forma suficientemente pura para poder utilizarse en el paso siguiente sin más purificación.
Los compuestos (III) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas mediante las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, por ejemplo la (R)- o (S)-1-fenil-etilamina, (R)- o (S)-1-naftalen-1-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de sus antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral. Opcionalmente, los compuestos (III) pueden sintetizarse aplicando un método estereoselectivo, que los expertos en química orgánica conocen bien.
Esquema F
Obtención de los ácidos carboxílicos empleados en los esquemas A y B (2)
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Los ácidos 5-aril-pentanoicos (V), que están sustituidos en la posición 2 por hidrógeno, una cadena alquilo o una cadena de alquilo fluorado, pueden obtenerse por el método representado en el esquema F: en un primer paso a se hace reaccionar un malonato desprotonado, adecuadamente sustituido (II) (R es p. ej. Me, Et, Bn u otro grupo protector idóneo, descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) con bromuro de trifenilfosfonio y un aril-aldehído (sustituido) en un disolvente idóneo, por ejemplo DMF o DMSO, de modo típico a temperatura elevada. Los malonatos sustituidos (II) se obtienen con facilidad, ya que son productos comerciales o mediante procedimientos bien conocidos, y se desprotonan con facilidad empleando una base idónea, por ejemplo NaH, KOtBu, NaOMe o NaOEt, en un disolvente idóneo, por ejemplo éter de dietilo o THF. El producto (III) puede recuperarse de la mezcla reaccionante por operaciones usuales de separación, incluido un paso de purificación, por ejemplo por cromatografía de columna. Los ésteres de ácido 2-(3-aril-alil)-malónico sustituido en posición 2 (III) pueden reducirse a los correspondientes ésteres del ácido 2-(3-aril-propil)-malónico (IV) en un disolvente idóneo, por ejemplo metanol, etanol o EtOAc, en atmósfera de hidrógeno, y con un catalizador apropiado, por ejemplo paladio sobre carbón (paso b). Una vez finalizada la reacción, la filtración y la evaporación del disolvente pueden ser suficientes para obtener el producto (IV) en forma pura. Los ácidos 5-aril-pentanoicos sustituidos en posición 2 (V) pueden obtenerse a partir de los compuestos (IV) mediante un paso que normalmente se conoce como "saponificación/descarboxilación" (paso c): se calienta el compuesto IV junto con un hidróxido alcalino, por ejemplo hidróxido potásico, sódico o de litio, en un disolvente idóneo, por ejemplo etanol. En función de la naturaleza de R puede ser apropiado un procedimiento de dos pasos: i) eliminación del grupo protector éster (del modo descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) y ii) descarboxilación, obteniéndose los compuestos (V). Después de la evaporación del disolvente es conveniente una separación adecuada de sustancias orgánicas débilmente ácidas y un paso de purificación para recuperar los ácidos 5-aril-pentanoicos sustituidos en posición 2 (V) de la mezcla reaccionante.
Los compuestos (V) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas mediante las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, por ejemplo la (R)- o (S)-1-fenil-etilamina, (R)- o (S)-1-naftalen-1-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de sus antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral. Opcionalmente, los compuestos (V) pueden sintetizarse por un método estereoselectivo, aplicando técnicas que los expertos en química orgánica conocen bien.
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Esquema G
Obtención de los ácidos carboxílicos empleados en los esquemas A y B (3)
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Los ácidos 4-alquil- o 4-fluoralquil-5-aril-pentanoicos (V) pueden obtenerse del modo descrito en el esquema G: en un primer paso a, que se conoce habitualmente como reacción de Wittig, se añade una base adecuada, por ejemplo KOtBu o etanolato sódico, a una sal de aril-trifenil-fosfonio (sal de Wittig) en un disolvente idóneo, por ejemplo etanol o THF. Se agita la mezcla durante algún tiempo a una temperatura apropiada para permitir la formación del bien conocido compuesto intermedio "ilida" de la reacción de Wittig, después se añade a la mezcla el levulinato de etilo o un \gamma-cetoácido adecuadamente sustituido (II) (R es p. ej. Me, Et, Bn u otro grupo protector idóneo, descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.) y se mantiene la mezcla a una temperatura que dependerá de la naturaleza del reactivo de Wittig que se haya empleado. Se recupera el compuesto III de la mezcla reaccionante después de los pasos habituales de separación y purificación, por ejemplo por cromatografía de columna. En el paso siguiente b puede reducirse el éster de ácido alquenoico obtenido (III) en atmósfera de hidrógeno, con un catalizador por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente del tipo etanol o EtOAc. La filtración y la evaporación del disolvente pueden ser suficientes para obtener el producto (IV) en forma pura. En el paso de saponificación c puede saponificarse el compuesto IV obtenido con un hidróxido alcalino, en un disolvente idóneo, por ejemplo hidróxido potásico, sódico o de litio en disolventes del tipo etanol, metanol o THF o mezclas de los mismos, obteniéndose un ácido 4-alquil- o 4-fluoralquil-5-aril-pentanoico (V) después de una separación que sea idónea para sustancias orgánicas débilmente ácidas. En función de la naturaleza de R, podría ser apropiado un procedimiento alternativo para romper el éster (IV) (véase p. ej. "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.).
Los compuestos (V) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas mediante las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, por ejemplo la (R)- o (S)-1-fenil-etilamina, (R)- o (S)-1-naftalen-1-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de sus antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral. Opcionalmente, los compuestos (V) pueden sintetizarse por un método estereoselectivo, aplicando técnicas que los expertos en química orgánica conocen bien.
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Esquema H
Obtención de los ácidos carboxílicos empleados en el esquema A y B (4)
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Los ácidos ariloxi-alcanoicos (IV) (en los que m \neq 0) pueden obtenerse del modo descrito en el esquema H: en un primer paso a se añade una base apropiada, por ejemplo etanolato sódico, metanolato sódico o KOtBu, a un fenol oportunamente sustituido fenol y el cloroalcanoato de etilo (II) en un disolvente del tipo etanol (R es p. ej. Me, Et, Bn u otro grupo protector idóneo, descrito p. ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.). Una vez finalizada la reacción, que puede efectuarse a temperatura elevada, se separa y purifica la mezcla del modo habitual. Después de la evaporación del disolvente se obtiene un residuo, a partir del cual puede aislarse el producto (III), por ejemplo por cromatografía de columna. En el siguiente paso b se saponifica el éster del ácido ariloxi-alcanoico obtenido, por ejemplo por tratamiento con un hidróxido alcalino, por ejemplo hidróxido potásico, sódico o de litio, en un disolvente idóneo, por ejemplo etanol, metanol o THF o mezclas de los mismos. La separación y purificación deberán ser apropiadas para sustancias orgánicas débilmente ácidas, obteniéndose de ellas los ácidos ariloxi-alcanoicos (IV). En función de la naturaleza de R podría ser apropiado un procedimiento alternativo para romper el éster (III) (véase p. ej. "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley N.Y.).
Los compuestos (IV) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p. ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej. en sus antípodas mediante las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, por ejemplo la (R)- o (S)-1-fenil-etilamina, (R)- o (S)-1-naftalen-1-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de sus antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral. Opcionalmente, los compuestos (IV) pueden sintetizarse por un método estereoselectivo, aplicando técnicas que los expertos en química orgánica conocen bien.
Las sales correspondientes pueden obtenerse con ácidos aplicando métodos estándar, ya conocidos de los expertos, p. ej. se disuelve el compuesto de fórmula (I) en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano o THF y se añade una cantidad adecuada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse normalmente por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable con una base puede realizarse por tratamiento de dicho compuesto con dicha base. Un método posible de obtener una sal consiste p. ej. en la adición de 1/n equivalentes de una sal básica, por ejemplo p. ej. M(OH)_{n}, en la que M = un catión metálico o amónico y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un disolvente adecuado (p. ej. etanol, mez-
cla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y la eliminación del disolvente por evaporación o liofilización.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en ésteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo p. ej. por tratamiento de un grupo carboxi apropiado, presente en la molécula, con un alcohol idóneo, empleando p. ej. un reactivo de condensación, por ejemplo el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), la N,N-dicilohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) o el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TBTU). Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse también por tratamiento de un grupo hidroxi adecuado, presente en la molécula, con un ácido apropiado, opcionalmente o si fuera necesario en presencia de un agente de condensación, ya mencionado antes.
En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) y todos los compuestos intermedios pueden obtenerse por métodos similares o con arreglo a los métodos ya descritos antes. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos ya conocidos de la técnica.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades se modulan con agonistas de HM74A. Son ejemplos de tales enfermedades los niveles elevados de lípidos y de colesterol, en especial la dislipidemia, el colesterol HDL bajo, las enfermedades ateroscleróticas, la hiper-trigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, la diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la sepsis, las enfermedades inflamatorias (por ejemplo el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado y las enfermedades que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva trastornada/improbable). Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, los niveles bajos de colesterol HDL, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y el síndrome metabólico.
La invención se refiere también a preparados farmacéuticos que contienen un compuesto descrito en páginas anteriores y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
Además los compuestos como se ha descrito antes pueden utilizarse como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se modulan con agonistas del HM74A, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de niveles altos de lípidos, niveles altos de colesterol, las enfermedades ateroscleróticas, la dislipidemia, el colesterol HDL bajo, la hipertrigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la función cognitiva trastornada o improbable, la sepsis, las enfermedades inflamatorias, el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis y la colestasis/fibrosis del hígado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se modulan con agonistas de HM74A, en particular para el tratamiento y/o prevención de niveles elevados de lípidos, niveles elevados de colesterol, las enfermedades ateroscleróticas, la dislipidemia, el colesterol HDL bajo, la hipertrigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la función cognitiva trastornada o improbable, la sepsis, las enfermedades inflamatorias, el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis y la colestasis/fibrosis del hígado, dicho método consiste en administrar un compuesto descrito antes a un ser humano o a un animal.
Los compuestos como se ha definido antes pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se modulan con agonistas de HM74A, en particular para el tratamiento y/o prevención de niveles altos de lípidos, niveles elevados de colesterol, las enfermedades ateroscleróticas, la dislipidemia, el colesterol HDL bajo, la hipertrigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, la diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la función cognitiva trastornada o improbable, la sepsis, las enfermedades inflamatorias, el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis y la colestasis/fibrosis del hígado.
La invención se refiere además al uso de los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades que se modulan con agonistas de HM74A, en particular para el tratamiento y/o prevención de niveles altos de lípidos, niveles elevados de colesterol, las enfermedades ateroscleróticas, la dislipidemia, el colesterol HDL bajo, la hipertrigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, la diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la función cognitiva trastornada o improbable, la sepsis, las enfermedades inflamatorias, el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis y la colestasis/fibrosis del hígado. Tales medicamentos contienen un compuesto ya descrito en páginas anteriores.
Es preferida la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis, los niveles bajos de colesterol HDL, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y el síndrome metabólico.
Los siguientes ensayos se realizan con el fin de determinar la actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I).
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Ensayo primario de fijación de competición de ligando radiomarcado
Se realizan ensayos de fijación del ácido nicotínico con preparaciones de membrana. Un culote de células que contiene 1 x 10^{8} células HEK-293, transfectadas de modo estable con el receptor de HM74A, se suspende de nuevo en 3 ml de tampón Dounce enfriado con hielo (10 mM Tris-Cl, pH = 7,6, 0,5 mM MgCl_{2}) suplementado con un cóctel de inhibidor de proteasa de Roche y homogeneizado a alta velocidad en un homogeneizador de tipo Polytron dos veces durante 20 s sobre hielo. Después de la adición de 1 ml de tampón de restauración de tonicidad (10 mM Tris, pH = 7,6, 0,5 mM MgCl_{2}, 600 mM NaCl) se separan por centrifugación a 1.000 rpm durante 5 min los núcleos y las células no disgregadas. Se centrifuga el material homogeneizado a 60.000 rpm durante 30 min y se suspenden de nuevo los culotes en tampón Tris (50 mM Tris, pH = 7,4, que contiene inhibidores de proteasa). Las mezclas reacciones de fijación contienen 20 \mug de membranas determinadas por el ensayo de proteínas BCA (Pierce), 50 nM de ácido nicotínico-[H^{3}] (Amersham) con o sin adición de compuesto en 250 \mul de tampón de fijación (50 mM Tris, pH = 7,4, 2 mM MgCl_{2}, 0,02% CHAPS). Las incubaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante 2 h y se terminan por filtración empleando un aparato Filtermate Harvester (PerkinElmer) sobre placas filtrantes de GF/C (Millipore). Se determina el ácido nicotínico[H^{3}] fijado por recuento de centelleo en un aparato del tipo Top Count NXT (PerkinElmer). Se disuelven los compuestos en una concentración de 10^{-2} o 10^{-3} M en DMSO, se efectúa diluciones posteriores en el tampón de fijación. Los efectos de los compuestos se expresan en forma de % de inhibición de la fijación del ácido nicotínico-[H^{3}]. Las curvas sigmoidales se ajustan empleando el programa informático XLfit3 (ID Business Solutions Ltd. UK) y se determinan los valores de la IC_{50}.
Los compuestos de la presente invención presentan valores IC_{50} comprendidos entre 0,001 \muM y 100 \muM en el ensayo de fijación. Con preferencia, los compuestos de la presente invención tienen valores IC_{50} comprendidos entre 0,001 \muM y 10,0 \muM, con mayor preferencia entre 0,001 \muM y 1 \muM.
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Ensayo secundario de indicador fluorescente de calcio (FLIPR)
Se cultivan células HEK-293 en un medio de cultivo de tejidos (DMEM/Nut mix F12 Medium con Glutamax I (Invitrogen), que contiene un 10% de FBS) a 37ºC en un atmósfera que contiene un 5% de CO_{2}. Se cultivan estas células en placas de 6 hoyos a razón de 3x10^{5} células/hoyo y se transfectan dos veces con vectores de DNA (pcDNA3.1, Invitrogen) que expresan el HM74A o el HM74 y la proteína G quimérica Gqi9. Dos días después de la transfección se reúnen los contenidos de los hoyos y se extienden en frascos de 150 cm^{2}, en presencia de 50 \mug/ml de higromicina (Invitrogen) y 500 \mug/ml de geneticina (Gibco). Catorce días después de la extensión se extraen colonias, se expanden y se analiza su expresión realizando un ensayo funcional (FLIPR). Las células HEK-293 transfectadas de modo estable en HM74A o HM74 y la proteína G quimérica Gqi9 se extienden en placas a razón de 50.000 células/hoyo en placas negras de 96 hoyos de fondo transparente (Costar) y se cultivan a confluencia durante una noche en un medio de cultivo (DMEM/Nut mix F12 Medium con Glutamax I (Invitrogen), que contiene un 10% de FBS) a 37ºC en un incubador de células humidificado que contiene un 5% de CO_{2}. Se aspiran los medios de cultivo y se reemplazan con 100 \mul de 1X de colorante del tipo FLIPR Calcium Assay Dye (Molecular Devices) en una solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contiene 10 mM HEPES y 250 mM probenecid (Sigma), a 37ºC durante 1 hora. Se transfieren las placas con las células a una unidad FLIPR (Molecular Devices) y se les añaden 50 \mul de 3x solución de compuesto. Se miden las emisiones de fluorescencia y se expresan los efectos de los compuestos en forma de % de estimulación de la respuesta máxima del ácido nicotínico (100 \muM). Se ajustan las curvas sigmoidales empleando el programa informático XLfit3 (ID Business Solutions Ltd. UK) y se determinan los valores EC_{50}.
Los compuestos de la presente invención poseen valores de EC_{50} comprendidos entre 0,001 \muM y 100 \muM en el ensayo FLIPR. Con preferencia, los compuestos de la presente invención tienen valores EC_{50} comprendidos entre 0,001 \muM y 10,0 \muM; con mayor preferencia entre 0,001 \muM y 1 \muM.
En la tabla siguiente se recogen los valores EC_{50} de algunos compuestos de la presente invención.
13 
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Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p. ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p. ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p. ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
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Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 5000 mg, con preferencia de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación, p. ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 1000 mg, con preferencia de 1 a 300 mg, con mayor preferencia de 1 a 100 mg de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.
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Ejemplos Abreviaturas
AcOH = ácido acético, Boc_{2}O = dicarbonato de ditert-butilo, BOP-Cl = cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico, nBuLi = n-butil-litio, CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, CH_{3}CN = acetonitrilo, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina,
DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, DMAP = N,N-dimetilaminopiridina, EtOH = etanol, EDCI = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, Et_{2}O = éter de dietilo, h = hora, HCl = ácido clorhídrico, HOBt = 1-hidroxibenzo-triazol, KOH = hidróxido potásico,
KOtBu = tert-butilato potásico, LiHMDS = hexametildisilazida de litio, MeOH = metanol, min = minutos, NaH = hidruro sódico, Na_{2}SO_{4} = sulfato sódico, NH_{4}Cl = cloruro amónico, NMM = N-metilmorfolina, iPrOH = isopropanol, rend. cuant. = rendimiento cuantitativo, t.amb. = temperatura ambiente, KOH = hidróxido potásico, TBME = éter de metilo y tert-butilo, TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoracético.
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Observaciones generales
Las reacciones se realizan en atmósfera de argón, cuando se considere apropiado.
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Ejemplo 1 2-benciloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
1.1
Se obtiene la 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] a partir de la 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] con arreglo al procedimiento descrito por E.C. Taylor y A.J. Crovetti, J. Org. Chem. 19(10) pp. 1633-1640, 1954; EM (m/e) = 137,1 [M^{+}].
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1.2
A una suspensión de 2-amino-nicotinamida (100 mg, 0,7 mmoles) en THF (5 ml) se le añade por goteo a 5ºC el cloruro de benciloxiacetilo [19810-31-2] (127 \mul, 0,8 mmoles) en THF (2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas. Se añade agua, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (3 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 se obtiene la 2-(2-benciloxi-acetilamino)-nicotinamida (76 mg, 36%), EM (m/e) = 286,1 [M+H^{+}].
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1.3
Se agita a reflujo durante 2 horas la 2-(2-benciloxi-acetilamino)-nicotinamida (76 mg, 0,3 mmoles) en H_{2}O/EtOH (4 ml, 1:1) con carbonato sódico (28 mg, 0,3 mmoles). Se añade agua, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (3 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la 2-benciloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (15 mg, 21%) en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 268,1 [M^{+}].
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Ejemplo 2 2-fenoximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 1.2-1.3, a partir de la 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] y cloruro de fenoxiacetilo [701-99-5] se obtiene la 2-fenoximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 254,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 3 2-(4-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 1.2-1.3, a partir de la 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] y cloruro de 4-cloro-fenoxiacetilo [4122-68-3] se obtiene la 2-(4-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (m/e) = 288,1 [M+H^{+}, 1Cl].
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Ejemplo 4 2-(5-fenil-pentil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
4.1
Se trata una solución de ácido 6-fenilhexanoico [5581-75-9] (1,45 g, 7,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) con cloruro de oxalilo (0,72 ml, 8,6 mmoles) en presencia de una cantidad catalítica de DMF. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 h. Se evapora el disolvente, obteniéndose el cloruro del ácido 6-fenilhexanoico en bruto, que se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
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4.2
A la 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] (200 mg, 1,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y piridina (3 ml) se le añade una solución del cloruro de ácido 6-fenilhexanoico (1,5 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua, se separan las fases y se ajusta el pH de la fase inorgánica (pH 7). Se extrae la fase inorgánica con EtOAc (3 veces), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Por trituración en éter de dietilo se obtiene la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-fenil-hexanoico, 360 mg (73%) en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 294,3 [M+H^{+}].
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4.3
A la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-fenil-hexanoico (360 mg, 1,2 mmoles) en hidróxido sódico (6 ml, 5M) se le añade etanol (0,1 ml) y peróxido de hidrógeno (al 3% en H_{2}O, 1,5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 horas. Se añade agua, se acidifica la solución (pH 5) y se extrae con EtOAc (3 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice con una mezcla 9:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente y posterior trituración en éter de dietilo se obtiene la 2-(5-fenil-pentil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 294,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 5 2-(4-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro del ácido 4-metoxi-fenoxi-acético [42082-29-1] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(4-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 284,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 6 2-(4-etil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (4-etilfenoxi)acetilo [167762-94-9] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(4-etil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 282,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 7 2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 5-fenilvalerilo [20371-41-9] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 280,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 8 2-(4-fluor-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (4-fluorfenoxi)-acetilo [405-78-7] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(4-fluor-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 272,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 9 2-(3-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
9.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 4.2, a partir del cloruro de 3-cloro-fenoxiacetilo [114476-84-5] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(3-ciano-piridin-2-il)-acetamida en forma de sólido ligeramente marrón, EM (m/e) = 288,0 [M+H^{+}, 1Cl].
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9.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 4.3, a partir de la 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(3-ciano-piridin-2-il)-acetamida se obtiene la 2-(3-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 287,9 [M+H^{+}, 1Cl].
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Ejemplo 10 2-fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de bencenopropanoílo [645-45-4] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (m/e) = 252,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 11 2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 3-(3-clorofenil)propanoílo [40478-50-0] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 286,0 [M+H^{+}, 1Cl].
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Ejemplo 12 2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 3-(3-metoxifenil)propionilo [40478-49-7] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 282,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 13 2-[4-(4-cloro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 5-(4-cloro-fenil)-pentanoílo [61875-54-5] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-[4-(4-cloro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 314,0 [M+H^{+}, 1Cl].
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Ejemplo 14 2-(6-fenil-hexil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar al descrito en los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 7-fenilheptanoílo [61875-55-6] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(6-fenil-hexil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de aceite incoloro, EM (m/e) = 307,2 [M^{+}].
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Ejemplo 15 2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 5-(4-fluorfenil)pentanoílo [204589-92-4] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 298 [M+H^{+}].
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Ejemplo 16 2-(2-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (2-metoxifenoxi)acetilo [40926-73-6] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(2-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM = 283,9 [M+H^{+}].
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Ejemplo 17 2-p-toliloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (4-metilfenoxi)acetilo [15516-47-9] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-p-toliloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM = 268,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 18 2-(2-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (2-clorofenoxi)acetilo [20143-41-3] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(2-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM = 287,9 [M+H^{+}, 1Cl].
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Ejemplo 19 2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (2,3-dimetilfenoxi)acetilo [40926-74-7] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 282 [M+H^{+}].
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Ejemplo 20 2-(naftalen-1-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (naftalen-1-iloxi)-acetilo [2007-12-7] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(naftalen-1-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco mate, EM (m/e) = 304 [M+H^{+}].
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Ejemplo 21 2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de (2-metil-4-clorofenoxi)acetilo [6597-79-1] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene la 2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 301,9 [M+H^{+}, 1Cl].
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Ejemplo 22 6-metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 5-fenilvalerilo [20371-41-9] y 2-amino-5-metilnicotinonitrilo [38076-78-7] se obtiene la 6-metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 294,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 23 (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de benciloxicarbonilaminoacetilo [15050-24-5] y 2-amino-3-cianopiridina [24517-64-4] se obtiene el (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo en forma de sólido blanco mate, EM (m/e) = 311 [M+H^{+}].
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Ejemplo 24 N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida
24.1
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h el (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo (383 mg, 1,23 mmoles) en HBr (al 33% en ácido acético, 4 ml). Se añade el TBME (15 ml), se filtra el sólido precipitado y se lava con TBME, obteniéndose una sal de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,1 CH_{3}CO_{2}H, 2,03 HBr) en forma de sólido blanco, EM = 176 [M^{+}], que se emplea para la reacción siguiente sin más purificación.
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24.2
Al ácido 3-fenilpropiónico [501-52-0] (66,6 mg, 0,444 mmoles) en DMF (4 ml) se le añade a 0ºC el EDCI [25952-53-8] (102 mg, 0,532 mmoles), HOBt [2592-95-2] (8 mg, 0,059 mmoles) y NMM [109-02-4] (0,15 ml, 1,18 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y después se añade a una solución de la sal de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (CH_{3}CO_{2}H, HBr) (100 mg) en DMF (2 ml). Se continúa la agitación durante 18 h, se evaporan los disolventes y se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc/THF y una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae la fase inorgánica con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Por cromatografía de columna con una mezcla 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH y posterior trituración con TBME se obtiene la N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida (43,1 mg, 47%) en forma de sólido blanco mate, EM (m/e) = 309 [M+H^{+}].
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Ejemplo 25 N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-4-fenil-butiramida
De modo similar al descrito en el ejemplo 24.2, a partir del ácido 4-fenilbutírico [1821-12-1] y 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona se obtiene la N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-4-fenil-butiramida en forma de sólido rosa, EM (m/e) = 323,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 26 6-bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 5-fenilvalerilo [20371-41-9] y 2-amino-5-bromonicotinonitrilo [709652-82-4] se obtiene la 6-bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 357,9 [M+H^{+},1Br].
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Ejemplo 27 6-bromo-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar a los ejemplos 4.2-4.3, a partir del cloruro de 5-(4-fluorfenil)pentanoílo [204589-92-4] y 2-amino-5-bromonicotinonitrilo [709652-82-4] se obtiene la 6-bromo-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco, EM (m/e) = 376,1 [M+H^{+},1Br].
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Ejemplo 28 2-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
En un tubo de vidrio provisto de tapón roscado se añade el 3-(4-metoxifenil)-1-propanol ([5406-18-8], 137 mg, 0,826 mmoles) a una mezcla de 2-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona ([93049-38-8], 50 mg, 0,28 mmoles) y KOtBu (62 mg, 0,55 mmoles) en DMSO (2 ml). Se calienta la mezcla (120ºC, 3 días) y se aísla el compuesto epigrafiado de la mezcla de producto por HPLC preparativa en fase inversa (Columna Zorbax XdB C18 de Agilent, gradiente de disolventes: CH_{3}CN del 5 al 95% en agua con un 0,1% de TFA en 7 min, caudal: 30 ml/min). EM m/e = 310,5 [M-H^{-}], RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}) \delta = 2,02 (dd, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,42 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,79 (d, 1H).
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Ejemplo 29 2-(3-fenil-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 280,4 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-fenil-1-propanol [122-97-4].
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Ejemplo 30 2-(4-fenil-butoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 294 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 4-fenil-1-butanol [3360-41-6].
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Ejemplo 31 2-[4-(4-metoxi-fenil)-butoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 324,5 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 4-(4-metoxifenil)-1-butanol [52244-70-9].
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Ejemplo 32 2-(3-piridin-3-il-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 281,4 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(3-piridil)-1-propanol [2859-67-8].
\newpage
Ejemplo 33 2-(2-fenoxi-etoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 282,1 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 2-fenoxietanol [122-99-6].
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Ejemplo 34 2-[2-(naftalen-2-iloxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 332,3 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 2-(2-naftoxi)etanol [93-20-9].
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Ejemplo 35 2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 296,5 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-fenoxi-1-propanol [6180-61-6].
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Ejemplo 36 2-fenetiloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
36.1
Se añade lentamente el NaH (6,87 g, 172 mmoles) a una solución de 2-feniletanol ([60-12-8], 6,00 g, 5,88 ml, 49,1 mmoles) en DMF (50 ml). Se calienta la mezcla reaccionante y se mantiene a 60ºC durante 10 min. Se le añade lenta y cuidadosamente el ácido cloroacético ([79-11-8], 8,12 g, 86 mmoles) (reacción exotérmica) y se mantiene la mezcla a 60ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae dos veces con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa (HCl, pH~3) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se obtiene el ácido fenetiloxi-acético [81228-03-7] después de seca (Na_{2}SO_{4}) y evaporar el disolvente. El compuesto es suficientemente puro para utilizarse en el paso siguiente sin más purificación.
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36.2
Se disuelve el ácido fenetiloxi-acético (3,89 g, 18,9 mmoles) en una mezcla de 50 ml de diclorometano y 2,6 ml de DMF. Se añade lentamente el cloruro de oxalilo ([79-37-8], 1,76 ml, 20,8 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se obtiene el cloruro de fenetiloxi-acetilo [221019-38-1] y es suficientemente puro para el paso siguiente.
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36.3
Se añade el cloruro de fenetiloxi-acetilo (3,79 g, 6,12 mmoles) a una solución de 2-amino-3-cianopiridina ([24517-64-4], 662 mg, 5,56 mmoles) y DMAP (67 mg, 0,55 mmoles) en una mezcla de diclorometano (8 ml) y piridina (8 ml). Después de 3 h a t.amb. se evapora el disolvente y del residuo se aísla la N-(3-ciano-piridin-2-il)-2-fenetiloxi-acetamida por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano, acetato de etilo, metanol). EM m/e = 282,1 [M+H^{+}], RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 2,91 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,17-7,23 (m, 5H), 7,47 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 10,55 (bs, 1H).
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36.4
Se añaden el carbonato potásico (1,22 g, 8,82 mmoles), DMSO (0,44 ml) y peróxido de hidrógeno (0,9 ml de una solución al 30% en H_{2}O) a una suspensión de N-(3-ciano-piridin-2-il)-2-fenetiloxi-acetamida (400 mg, 1,42 mmoles) en metanol (6 ml). Después de 3 h a t.amb. se recoge la mezcla en acetato de etilo y se lava con una solución sat. de NH_{4}Cl. Se seca la solución (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se tritura el residuo con éter de metilo y tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM m/e = 280,4 [M-H^{-}], RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 2,91 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 5H), 7,53 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,44 (bs, 1H).
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Ejemplo 37 2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 298,4 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 36 a partir del 2-(2-fluor-fenil)-etanol [50919-06-7].
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Ejemplo 38 2-[3-(3,4-difluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 332,3 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3,4-difluor-fenoxi)-propanol.
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Ejemplo 39 2-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM m/e = 326,3 [M-H^{-}]) de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(4-metoxi-fenoxi)-propanol [118943-21-8].
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Ejemplo 40 2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
40.1
Se obtiene la N-(3-ciano-piridin-2-il)-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamida (EM m/e = 300,3 [M+H^{+}]) a partir del ácido [2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acético [81228-04-8] de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3.
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40.2
Se añaden el peróxido de hidrógeno (al 3% en H_{2}O, 2,8 ml) y etanol (0,6 ml) a una suspensión de N-(3-ciano-piridin-2-il)-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamida (900 mg, 3 mmoles) en NaOH 5N (11 ml) y se calienta la mezcla a reflujo (4h). Después de enfriar la solución, se diluye con agua y se acidifica (HCl, pH ~3). Se separa por filtración el compuesto epigrafiado que ha precipitado, se tritura con éter de metilo y tert-butilo y se seca. EM m/e = 300,3 [M+H^{+}], RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 2,89 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 12,45 (bs, 1H).
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Ejemplo 41 2-[4-(4-fluor-fenil)-3-metil-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
41.1
Se añade con enfriamiento (0ºC) el etanolato sódico (0,836 g, 12 mmoles) a una solución de cloruro de 4-fluorbencil-trifenilfosfonio ([3462-95-1], 5,00 g, 12 mmoles) en etanol, y se agita la mezcla a t.amb. durante 45 min. Se añade el levulinato de etilo ([539-88-8], 1,77 g, 12 mmoles) y se calienta la mezcla ligeramente anaranjada a reflujo (36 h). Después de la separación habitual se obtiene el 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pent-4-enoato de etilo por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) de la mezcla reaccionante. EM m/e = 237,1 [M+H^{+}].
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41.2
Se agita en atmósfera de hidrógeno durante 2 h una suspensión de paladio al 10% sobre carbón (1,00 g) y 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pent-4-enoato de etilo (1,01 g) en etanol (20 ml). Se filtra la mezcla reaccionante (Dicalite), y se evapora el disolvente. Después de la evaporación del disolvente se obtiene el 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pentanoato de etilo; se utiliza este compuesto en el paso siguiente sin más purificación. EM m/e = 239,3 [M+H^{+}].
\newpage
41.3
Se añade el 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pentanoato de etilo (1,18 g, 5 mmoles) a una solución de KOH (1,39 g, 25 mmoles) en etanol (20 ml). Después de 2 h a t.amb. se evapora el disolvente y se recoge el residuo en agua, que se basifica (KOH) y se extrae dos veces con éter de dietilo. Después de la acidificación de la fase acuosa (HCl) se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica (salmuera), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se utiliza el ácido 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pentanoico resultante en el paso siguiente sin más purificación. RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 0,85 (d, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 2,34-2,65 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 7,06 (m, 2H).
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41.4
Se obtiene la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pentanoico a partir del ácido 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pentanoico de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3. EM m/e = 312,3 [M+H^{+}].
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41.5
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil)-4-metil-pentanoico de modo similar al ejemplo 40.2. EM m/e = 312,1 [M+H^{+}]. RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 0,87 (d, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,91 (d, 1H).
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Ejemplo 42 2-[5-(4-cloro-fenil)-pentil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
42.1
Se obtiene la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-hexanoico a partir del ácido 6-(4-cloro-fenil)-hexanoico [161725-12-8] de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3. EM m/e = 328,3 [M+H^{+}].
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42.2
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-hexanoico de modo similar al ejemplo 40.2. EM m/e = 328,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 43 2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
43.1
Se añade con enfriamiento (0ºC) el etanolato sódico (2,18 g, 32 mmoles) a una mezcla de 4-fluorfenol ([371-41-5], 3,00 g, 27 mmoles), 4-clorobutirato de etilo ([3153-36-4], 4,84 g, 32 mmoles) y etanol (15 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Después de secar (Na_{2}SO_{4}) se evapora el disolvente y del residuo se aísla el 4-(4-fluor-fenoxi)-butirato de etilo por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano). RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 1,29 (t, 3H), 2,11 (tt, 2H), 2,51 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 6,92-6,99 (m, 2H).
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43.2
Se obtiene el ácido 4-(4-fluor-fenoxi)-butírico a partir del 4-(4-fluor-fenoxi)-butirato de etilo de modo similar al ejemplo 41.3.RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 2,10 (tt, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,92-6,99 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
43.3
Se obtiene la N-(3-ciano-piridin-2-il)-4-(4-fluor-fenoxi)-butiramida a partir del ácido 4-(4-fluor-fenoxi)-butírico de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3. EM m/e = 300,3 [M+H^{+}].
\newpage
43.4
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-(3-ciano-piridin-2-il)-4-(4-fluor-fenoxi)-butiramida de modo similar al ejemplo 40.2. EM m/e = 300,3 [M+H^{+}]),RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 2,16 (tt, 2H), 2,75 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
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Ejemplo 44 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(4-cloro-fenil)-etanol [1875-88-3] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 316,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 45 2-(2-p-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-p-tolil-etanol [699-02-5] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 296,4 [M+H^{+}].
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Ejemplo 46 2-[2-(4-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(4-metoxi-fenil)-etanol [702-23-8] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 312,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 47 2-(2-benciloxi-etil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 3-benciloxi-propiónico [27912-85-2] de modo similar a los ejemplos 36.2-36.4. EM m/e = 282,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 48 2-(4'-fluor-bifenil-4-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
48.1
Se obtiene la N-(3-ciano-piridin-2-il)-2-(4'-fluor-bifenil-4-il)-acetamida a partir del ácido (4'-fluor-bifenil-4-il)-acético [6908-38-9] de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3. EM m/e = 348,4 [M+H^{+}].
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48.2
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-(3-ciano-piridin-2-il)-2-(4'-fluor-bifenil-4-il)-acetamida de modo similar al ejemplo 40.2. EM m/e = 348,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 49 2-(4-m-tolil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
49.1
Se obtiene la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido pent-4-inoico a partir del ácido pentinoico [6089-09-4] de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3. EM m/e = 200,3 [M+H^{+}].
\newpage
49.2
En atmósfera de argón se añaden el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) ([13965-03-2], 326 mg) e yoduro de cobre (I) (44 mg) a una solución de 3-yodotolueno ([625-95-6], 506 mg, 2 mmoles) y (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido pent-4-inoico (508 mg, 3 mmoles) en dietilamina (15 ml). Se mantiene la mezcla a t.amb. (3 d). Se evaporan los componentes volátiles y se recoge el residuo en acetato de etilo. Después de lavar (H_{2}O) y secar (Na_{2}SO_{4}), se evapora el disolvente y se aísla la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 5-m-tolil-pent-4-inoico de la mezcla reaccionante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano). EM m/e = 290,1 [M+H^{+}].
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49.3
Se obtiene la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 5-m-tolil-pentanoico a partir de la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 5-m-tolil-pent-4-inoico de modo similar al ejemplo 41.2. EM m/e = 294,4 [M+H^{+}].
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49.4
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 5-m-tolil-pentanoico de modo similar al ejemplo 40.2. EM m/e = 294,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 50 2-(1-metil-4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
50.1
Se añade con enfriamiento (0ºC) el metilmalonato de dietilo ([609-08-5], 1,175 g, 7 mmoles) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 325 mg, 8 mmoles) en éter de dietilo (30 ml). Después de 3 h a t.amb. se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en DMF (20 ml). A esta solución se le añaden el bromuro de trifenilvinilfosfonio ([5044-52-0], 3,00 g, 8 mmoles) y benzaldehído ([100-52-7], 860 mg, 8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante una noche, se recoge en acetato de etilo, se lava (H_{2}O) y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y del residuo se aísla el 2-metil-2-(3-fenil-alil)-malonato de dietilo por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano). EM m/e = 291,0 [M+H^{+}].
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50.2
Se obtiene el 2-metil-2-(3-fenil-propil)-malonato de dietilo a partir del 2-metil-2-(3-fenil-alil)-malonato de dietilo de modo similar al ejemplo 41.2. EM m/e = 293,0 [M+H^{+}].
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50.3
Se añade el 2-metil-2-(3-fenil-propil)-malonato de dietilo a una solución de KOH en etanol. Se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h y después se calienta a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en agua y se extrae con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa (HCl) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica (salmuera), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. El ácido 2-metil-5-fenil-pentanoico obtenido es suficientemente puro para el paso siguiente. EM m/e = 191,4 [M-H^{-}].
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50.4
Se obtiene la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 2-metil-5-fenil-pentanoico a partir del ácido 2-metil-5-fenil-pentanoico de modo similar a los ejemplos 36.2-36.3. EM m/e = 294,3 [M+H^{+}].
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50.5
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (3-ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 2-metil-5-fenil-pentanoico de modo similar al ejemplo 40.2. EM m/e = 294,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 51 2-(naftalen-2-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido 2-naftoxiacético [120-23-0] de modo similar al ejemplo 40. EM m/e = 304,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 52 1-bencil-3-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-urea
Se añade el isocianato de bencilo a una solución de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 24.1) en piridina; se mantiene la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se evaporan los componentes volátiles y de la mezcla reaccionante se aísla el compuesto epigrafiado por HPLC preparativa en fase inversa. EM m/e = 308,4 [M-H^{-}].
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Ejemplo 53 2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-amino-5-metil-nicotinonitrilo [38076-78-7] de modo similar al ejemplo 40. EM m/e = 314,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 54 2-(4-yodo-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ácido (4-yodo-fenoxi)-acético [1878-94-0] de modo similar a los ejemplos 36.2-36.4. EM m/e = 380,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 55 2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 3-(4-fluor-fenoxi)-propan-1-ol [104413-57-2] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 314,1 [M-H^{-}].
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Ejemplo 56 2-(3-p-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 3-p-toliloxi-propan-1-ol [52449-00-0] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 310,5 [M-H^{-}].
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Ejemplo 57 2-[3-(2-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 3-(2-fluor-fenoxi)-propan-1-ol [145073-40-1] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 314,3 [M-H^{-}].
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Ejemplo 58 2-(3-o-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 3-o-toliloxi-propan-1-ol [52448-99-4] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 310,4 [M-H^{-}].
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Ejemplo 59 2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-amino-6-metil-nicotinonitrilo [84647-20-1] y 2-(2-fluor-fenil)-etanol [50919-06-7] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 312,1 [M-H^{-}].
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Ejemplo 60 (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de 2-cloro-bencilo
Se añaden la trietilamina (0,26 ml), el cloroformiato de 2-clorobencilo ([39545-31-8], 130 mg) y DMAP (8 mg) a una solución de 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (25,1, 150 mg) en diclorometano (3 ml). Se mantiene la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye con diclorometano y se lava con agua. Después del secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación del disolvente se aísla el compuesto epigrafiado de la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en fase inversa (columna Zorbax XdB C18 de Agilent, gradiente de disolvente: CH_{3}CN del 5 al 95% en agua con un 0,1% de TFA en 7 min, caudal: 30 ml/min). EM m/e = 343,0 [M-H^{-}].
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Ejemplo 61 2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(3-fluor-fenoxi)-propan-1-ol [133077-41-5]. EM m/e = 314,1 [M-H^{-}].
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Ejemplo 62 2-(3-m-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-m-toliloxi-propan-1-ol [13030-21-2]. EM m/e = 310,4 [M-H^{-}].
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Ejemplo 63 2-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(2-trifluormetil-fenil)-etanol [94022-96-5] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 348,4 [M-H^{-}].
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Ejemplo 64 2-[2-(2-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(2-metoxi-fenil)-etanol [7417-18-7] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 310,4 [M-H^{-}].
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Ejemplo 65 2-(2-o-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-o-tolil-etanol [19819-98-8] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 296,5 [M+H^{+}].
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Ejemplo 66 2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(2-cloro-fenil)-etanol [19819-95-5] de modo similar al ejemplo 36. EM m/e = 314,1 [M-H^{-}].
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Ejemplo 67
002-fenetiloxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-fenil-etanol [60-12-8] de modo similar al ejemplo 28.
EM m/e = 268,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 68 2-(3,4-dicloro-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (3,4-dicloro-fenil)-metanol [1805-32-9] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 322,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 69 2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(4-fluor-fenil)-etanol [7589-27-7] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 286,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 70 2-(2,4-difluor-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (2,4-difluor-fenil)-metanol [56456-47-4] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 290,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 71 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2-(4-cloro-fenil)-etanol [1875-88-3] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 302,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 72 2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 5-fenil-pentan-1-ol [10521-91-2] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 310,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 73 2-(6-fenil-hexiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 6-fenil-hexan-1-ol [10521-91-2] de modo similar al ejemplo 28. EM m/e = 324,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 74 2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(4-cloro-fenoxi)-propan-1-ol [18673-04-6]. EM m/e = 330,3 [M-H^{-}].
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Ejemplo 75 2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(4-cloro-fenoxi)-propan-1-ol [18673-04-6]. EM m/e = 330,3 [M-H^{-}].
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Ejemplo 76 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(2-cloro-fenoxi)-propan-1-ol [60222-56-2]. EM m/e = 330,3 [M-H^{-}].
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Ejemplo 77 (6-metil-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir del 3-(3-cloro-fenoxi)-propan-1-ol [57264-55-8]. EM m/e = 323,5 [M-H^{-}].
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Ejemplo 78 6-cloro-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
78.1
Se añade el yodoacetato de etilo (340 \mul, 2,9 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 2-(2,5-difluor-fenil)-etanol (500 mg, 2,4 mmoles), trifluormetanosulfonato de plata (685 mg, 2,7 mmoles) y 2,6-di-tert-butilpiridina (820 \mul, 3,6 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 14 h, se diluye con diclorometano y se filtra en filtro Speedex. Se añade una mezcla 1/1 de agua-hielo/HCl acuoso 0,1 N al líquido filtrado y se extrae el líquido filtrado dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite incoloro, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de isopropilo/heptano), obteniéndose [2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo (320 mg, 1,3 mmoles; 54%) en forma de aceite incoloro. EM m/e = 245,0 [M+H^{+}].
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78.2
En 10 min se añade una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno (3,3 ml, 7 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de cloruro amónico seco (350 mg, 7 mmoles) en tolueno (4 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade una solución de [2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo (320 mg, 1,3 mmoles) en tolueno (2 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 14 h. Se enfría a 0ºC, se añade cuidadosamente metanol (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtra el sólido y se lava con metanol. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se trata con una mezcla 4/1 de iPrOH/acetona (12 ml) durante 2 h. Se separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (385 mg, 1,5 mmoles; rend. cuant.) en forma de cristales amarillos.
EM m/e = 215,4 [M+H^{+}].
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78.3
Se añaden el ácido 2,5-dicloronicotínico (50 mg, 260 \mumoles), TBTU (88 mg, 273 \mumoles) y DIPEA (130 \mul, 781 \mumoles) a una solución del clorhidrato de la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (65 mg, 260 \mumoles) en DMF (1 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 72 h y se vierte sobre una mezcla 1/1 de agua-hielo/diclorometano. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida (97 mg, 250 \mumoles; 96%) en forma de aceite anaranjado, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. EM m/e = 388,2 [M+H^{+}].
\newpage
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78.4
Se añade el KOtBu (28 mg, 250 \mumoles) a temperatura ambiente a una solución de la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida (97 mg, 250 \mumoles) en DMSO (1 ml). Se agita la solución a 50ºC durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente, se añade el KOtBu (28 mg, 250 \mumoles) y se agita la solución reaccionante a 50ºC durante 14 h. Se vierte la mezcla sobre una mezcla 1/1 de acetato de isopropilo/agua-hielo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de isopropilo. Se reúnen los extractos, se lavan tres veces con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un sólido amarillo, que se recristaliza en diclorometano/heptano, obteniéndose la 6-cloro-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (8 mg, 23 mmoles; 9%) en forma de cristales amarillos. EM m/e = 352,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 79 6-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
79.1
A una solución de 2-(3-cloro-fenil)-etanol (1,96 g, 12,51 mmoles) en THF (55 ml) se le añade a -78ºC el n-BuLi (8,8 ml, solución 1,6 M en hexano, 13,77 mmoles). Luego se añade el yodoacetato sódico (2,6 g, 12,51 mmoles), se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se elimina el THF y se añade HCl 1 N al residuo que queda para ajustar el pH a 1. Se extrae esta mezcla dos veces con diclorometano, se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se disuelve el líquido rojo residual en MeOH (60 ml) y se le añade por goteo a -15ºC el cloruro de tionilo (1,56 ml, 21,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se le añade agua y se extrae la mezcla tres veces con éter. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo de 95:5 a 88:12), obteniéndose [2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetato de metilo (2,161 g, 9,45 mmoles; 76%) en forma de líquido anaranjado. EM m/e = 229,2 [M+H^{+}].
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79.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetato de metilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico para obtener el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de aceite marrón. EM m/e = 213,1 [M+H^{+}].
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79.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite anaranjado. EM m/e = 388,1 [M+H^{+}].
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79.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu para obtener la 6-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales incoloros. EM m/e = 350,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 80 6-cloro-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
80.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(4-fluor-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de líquido incoloro. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) = 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,21 (m, 2H).
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80.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico para obtener el clorhidrato de la 2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de sólido amarillo. EM m/e = 197,1 [M+H^{+}].
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80.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite anaranjado. EM m/e = 370,0 [M+H^{+}].
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80.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu para obtener la 6-cloro-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales amarillos. EM m/e = 334,4 [M+H^{+}].
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Ejemplo 81 6-cloro-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
81.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM m/e = 293,1 [M+H^{+}].
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81.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico para obtener el clorhidrato de la 2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de aceite anaranjado. EM m/e = 263,1 [M+H^{+}].
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81.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-acetamidina en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-{1-imino-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-etil}-nicotinamida en forma de aceite anaranjado. EM m/e = 436,2 [M+H^{+}].
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81.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-{1-imino-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-etil}-nicotinamida con KOtBu para obtener la 6-cloro-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales incoloros. EM m/e = 400,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 82 6-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
82.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM m/e = 261,2 [M+H^{+}].
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82.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico para obtener el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de cristales amarillos. EM m/e = 231,2 [M+H^{+}].
\newpage
82.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite anaranjado.
EM m/e = 404,2 [M+H^{+}].
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82.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu para obtener la 6-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales anaranjados. EM m/e = 368,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 83 6-cloro-2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
83.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(4-cloro-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de líquido incoloro. EM m/e = 243,2 [M+H^{+}].
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83.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de sólido blanco. RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,273-7,38 (m, 4H), 8,93 (s br, 4H).
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83.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78,3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite amarillo. EM m/e = 388,1 [M+H^{+}].
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83.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu, obteniéndose la 6-cloro-2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales anaranjados. EM m/e = 350,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 84 3-(3-fluor-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida
84.1
A una solución de 2-amino-nicotinamida [13438-65-8] (3,0 g, 21,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y piridina (10,56 ml, 131,3 mmoles) se le añade a 0ºC el cloruro de ftalil-glicilo (5,87 g, 26,3 mmoles). La solución se convierte en una suspensión blanca mientras se agita a 0ºC durante 0,5 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra el sólido y se lava con CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose la 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-nicotinamida (7,10 g, 21,9 mmoles; 100%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 325,1 [M+H^{+}].
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84.2
Se agita a 100ºC durante una noche una solución de 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-nicotinamida (7,24 g, 22,3 mmoles) y DIPEA (14,4 ml, 111,6 mmoles) en DMF (250 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve de nuevo en tolueno y se concentra a sequedad a presión reducida. Se tritura el residuo con 100 ml de una mezcla 19/1 de EtOAc/MeOH y se filtra, obteniéndose la 2-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (6,03 g, 19,7 mmoles; 88%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e) = 307,2 [M+H^{+}].
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84.3
Se agita a 50ºC durante 3 horas una suspensión de la 2-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (1,0 g, 3,26 mmoles) y hidrazina monohidratada (0,48 ml, 9,79 mmoles) en etanol (90 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añaden carbonato sódico (0,38 g, 3,59 mmoles) y agua (1 ml). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el residuo sólido, se tritura con una mezcla 4/1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH a reflujo. Se filtra un sólido blanco y se tritura con TBME, obteniéndose la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,285 g, 1,62 mmoles; 50%), en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 176,8 [M+H^{+}].
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84.4
A una suspensión de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (77 mg, 0,39 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) y DMF (0,5 ml) se le añade sucesivamente la DIPEA (0,30 ml, 1,78 mmoles), el ácido 3-(3-fluorfenil)propiónico (60 mg, 0,36 mmoles) y BOP-Cl (136 mg, 0,54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra y se tritura con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (4/1). Por filtración se obtiene la 3-(3-fluor-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida (30 mg, 92 \mumoles; 26%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 327,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 85 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
A una solución del ácido 2,5-difluorpiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,94 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de oxalilo (97 \mul, 1,13 mmoles) y después 2 gotas de DMF. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se utiliza para el paso siguiente sin más purificación. Se disuelve el cloruro de ácido en bruto en MeCN (5 ml) y se le añade la N,N-diisopropil-etil-amina (345 \mul, 2,67 mmoles) y luego la sal clorhidrato de la 2-[2-(3-clorofenil)-etoxi]-acetamidina (222 mg, 0,89 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 79.2). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h y se calienta a reflujo durante 16 h más. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo, que se reparte entre agua y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl 1N HCl, una solución sat. de NaHCO_{3}, salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto, que se tritura con éter (3x5 ml), obteniéndose el producto deseado, la 2-[2-(3-clorofenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (65 mg, 0,19 mmoles; 22%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e = 334,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 86 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 79.2). Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 334,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 87 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético [107367-98-6] se obtiene la 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 376,3 [M+H^{+}].
\newpage
Ejemplo 88 2-[1,2,4]Triazol-1-ilmetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
88.1
A una solución de 2-amino-nicotinamida (200 mg, 1,4 mmoles) en DMF (3 ml) se le añaden sucesivamente a t.amb. el ácido 1H-1,2,4-triazol-1-acético [28711-29-7] (185 mg, 1,4 mmoles), la diisopropiletilamina [7087-68-5] (200 \mul, 1,4 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio [200731-31-3] (555 mg, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 18 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se digiere el residuo con diclorometano, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco mate. Por filtración y se secado se obtienen 206 mg de la 2-(2-[1,2,4]triazol-1-il-acetilamino)-nicotinamida en forma de sólido blanco mate, que se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
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88.2
Se disuelve la 2-(2-[1,2,4]triazol-1-il-acetilamino)-nicotinamida (206 mg, 0,8 mmoles) en piridina (4 ml). Se calienta la solución en horno microondas a 150ºC durante 15 min. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol), obteniéndose la 2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (18 mg, 72 \mumoles; 9%) en forma de sólido amarillo. EM (m/e) = 229,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 89 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4 a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido 3-clorofenoxiacético [588-32-9] se obtiene la 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 345,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 90 N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-2-(piridin-2-iloxi)-acetamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4 a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido (2-piridiniloxi)-acético [58530-50-0] se obtiene la N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-2-(piridin-2-iloxi)-acetamida en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 312,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 91 2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
91.1
A una solución de 2-(3-fluor-fenil)-etanol (4,0 g, 28,5 mmoles) en DMF (60 ml) se le añade una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (2,40 g, 60 mmoles). Se calienta la suspensión a 60ºC durante 0,75 horas. Se añade por goteo el ácido cloroacético (4,72 g, 50 mmoles). después de 36 horas a 60ºC se concentra la mezcla reaccionante marrón con presión reducida a sequedad, se disuelve en EtOAc y se lava con HCl 1M, agua y salmuera. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4}, se filtran, se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/heptano, 3/1), obteniéndose el ácido [2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acético (2,02 g, 18 mmoles; 36%) en forma de líquido incoloro. EM (m/e) = 197,4 [M-H]^{-}.
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91.2
Se agita a 0ºC durante 2 horas una solución del ácido [2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acético (1,20 g, 6,05 mmoles), EDCI (1,28 g, 6,66 mmoles), HOBt (0,90 g, 6,66 mmoles) y DIPEA (1,56 ml, 9,08 mmoles) en metanol (4 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava dos veces con NaOH 1M y salmuera. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4}, se filtran, se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/heptano, 1/4), obteniéndose el [2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de metilo (1,20 g, 5,6 mmoles; 93%) en forma de líquido incoloro. EM (m/e) = 213,2 [M+H]^{+}.
\newpage
91.3
Se trata a temperatura ambiente una suspensión de 2-amino-nicotinamida (250 mg, 1,82 mmoles) y [2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de metilo (464 mg, 2,18 mmoles) en THF (5 ml) con LiHMDS (solución 1M en THF, 4,6 ml) durante una noche. Se filtra la suspensión amarilla, se concentra el líquido filtrado a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice con fase amino, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 19/1), obteniéndose la 2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (303 mg, 1 mmoles; 55%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 300,2 [M+H]^{+}
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Ejemplo 92 2-[2-(3-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 91.3 se hacen reaccionar la 2-amino-nicotinamida y el [2-(3-metoxi-fenil)-etoxi]-acetato de metilo (obtenido a partir del 2-(3-metoxifenil)etanol [5020-41-7] de modo similar a los ejemplos 91.1-91.2) en presencia de LiHMDS en THF, obteniéndose después de la purificación del producto en bruto con cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc) la 2-[2-(3-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 312,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 93 7-fluor-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
93.1
Se añade por goteo a -15ºC el cloruro de tionilo (288 \mul, 3,98 mmoles) a una solución del ácido 5-(4-fluor-fenil)-pentanoico (520 mg, 2,65 mmoles) en metanol (11 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añade agua y se extrae la mezcla 3 veces con éter de dietilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano de 5:95 a 12:88), obteniéndose 5-(4-fluor-fenil)-pentanoato de metilo (420 mg, 2 mmoles; 75%) en forma de líquido incoloro. EM m/e = 211,0 [M+H^{+}].
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93.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el 5-(4-fluor-fenil)-pentanoato de metilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 5-(4-fluor-fenil)-pentanamidina en forma de sólido blanco mate. EM m/e = 195,2 [M+H^{+}].
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93.3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 5-(4-fluor-fenil)-pentanamidina. Sólido blanco. EM m/e = 316.1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 94
7-fluor-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
94.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 79.1 se convierte el 2-(2-fluorfenil)-etanol en el [2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de metilo. Aceite amarillo. EM m/e = 213,1 [M+H^{+}].
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94.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(2-fluorfenil)-etoxi]-acetato de metilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de aceite incoloro. EM m/e = 197,2 [M+H^{+}].
\newpage
94.3
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 empleando el ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y la 2-[2-(2-fluorfenil)-etoxi]-acetamidina, obteniéndose la 7-fluor-2-[2-(2-fluorfenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona como producto deseado (80%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 318,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 95 N-(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida
95.1
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una suspensión de ácido 2-cloro-5-fluor-nicotínico (2,0 g, 11,39 mmoles), HOBt (2,31 g, 17,13 mmoles), BOP-Cl (4,37 g, 17,15 mmoles), cloruro amónico (1,22 g, 22,86 mmoles), DIPEA (12 ml, 66,74 mmoles) en DMF (75 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc), obteniéndose la 2-cloro-5-fluor-nicotinamida (850 mg, 4,9 mmoles; 43%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 175,1 [M+H^{+}].
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95.2
En un horno microondas se calienta a 140ºC durante 50 min una solución de 2-cloro-5-fluor-nicotinamida (70 mg, 0,40 mmoles) y 4-metoxibencilamina (550 mg, 4,01 mmoles) en etilenglicol (1 ml). Se separa un sólido blanco por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo en EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/heptano = 1/1), obteniéndose la 5-fluor-2-(4-metoxi-bencilamino)-nicotinamida (56 mg, 0,2 mmoles; 51%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 276,3 [M+H^{+}].
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95.3
Se tratan a 60ºC durante 3 horas la 5-fluor-2-(4-metoxi-bencilamino)-nicotinamida (220 mg, 0,80 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y anisol (1 ml) con TFA (2,57 ml, 34,6 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/heptano = 1/4), obteniéndose la 2-amino-5-fluor-nicotinamida (100 mg, 0,65 mmoles; 81%) en forma de sólido amarillo. EM (m/e) = 156,1 [M+H^{+}].
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95.4
A partir de la 2-amino-5-fluor-nicotinamida se sintetiza la 2-aminometil-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona de modo similar al ejemplo 84.1-84.3. Sólido amarillo. EM (m/e) = 195,1 [M+H^{+}].
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95.5
Se trata a 0ºC durante 18 horas una solución de 2-aminometil-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (130 mg, 0,67 mmoles) en THF (5 ml) con DIPEA (173 mg, 1,34 mmoles) y cloruro de 3-fenil-propionilo (136 mg, 0,80 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc, se lava con agua y salmuera. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4}, se filtran, se concentran y se cromatografían (gel de sílice, EtOAc/heptano = 1/1), obteniéndose la N-(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida (6 mg, 13 \mumoles; 2%) en forma de sólido amarillo. EM (m/e) = 327,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 96 7-fluor-2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
96.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(3-trifluormetil-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(3-trifluormetil-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de líquido incoloro. EM m/e = 277,2 [M+H^{+}].
\newpage
96.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(3-trifluormetil-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de sólido marrón. EM m/e = 247,2 [M+H^{+}].
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96.3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y el clorhidrato de 2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido marrón. EM m/e = 368,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 97 5-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
97.1
Se suspende la 5-metil-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (H. Junek, I. Wrtilek, Monatsh. Chem. 101, 1130-5, 1970; 2 g, 11 mmoles) a temperatura ambiente en oxicloruro de fósforo (7,7 ml, 85 mmoles) y se agita a reflujo durante 14 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se filtra y se extrae el líquido filtrado dos veces con acetato de isopropilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de isopropilo/heptano), obteniéndose la 2,4-dicloro-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidina (302 mg, 1,4 mmoles; 13%) en forma de cristales amarillos. EM m/e = 214,1 [M+H^{+}].
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97.2
Se suspende la 2,4-dicloro-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidina (302 mg, 1,4 mmoles) a temperatura ambiente en una solución acuosa 1N de NaOH (6 ml) y se agita durante 1 h. Se ajusta el pH a 7 con una solución acuosa de HCl al 25% y se lava la mezcla dos veces con diclorometano. Se concentra la fase acuosa a sequedad a presión reducida, obteniéndose 344 mg (1,48 mmoles; rend. cuant.) del clorhidrato de la 2-cloro-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco mate, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. EM m/e = 195,9 [M+H^{+}].
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97.3
Se disuelve el clorhidrato de la 2-cloro-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (36 mg, 155 \mumoles) en DMSO (0,8 ml). Se le añaden tamices moleculares de 4\ring{A}, 5-fenil-1-pentanol (80 \mul, 465 \mumoles) y tert-butilato potásico (35 mg, 310 \mumoles) y se agita la suspensión a 120ºC durante 48 h en atmósfera de argón. Se separan los tamices moleculares por filtración, se vierte el líquido filtrado sobre una mezcla 1/1 = agua-hielo/acetato de isopropilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de isopropilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de isopropilo/heptano), obteniéndose la 5-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (16 mg, 50 \mumoles; 32%) en forma de cristales amarillos. EM m/e = 324,4 [M+H^{+}].
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Ejemplo 98 6-cloro-2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
98.1
En atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de 0ºC se añade lentamente una solución del cloruro de 2,5-dicloropiridina-3-carbonilo [175277-81-3] (4,82 g, 23 mmoles) en CHCl_{3} (7 ml) a una solución de yodhidrato de aminometanoimidotioato de metilo [4338-95-8] (5,00 g, 23 mmoles) y trietilamina (6,36 ml, 46 mmoles) en piridina (7 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante un fin de semana, se recoge en acetato de etilo y se lava (agua). Después del secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación del disolvente se purifica el residuo (cromatografía de columna, gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH), obteniéndose la 1-(2,5-dicloro-piridina-3-carbonil)-2-metil-isotiourea (3,50 g, 13 mmoles; 58%). EM m/e = 262,0 [M+H^{+}]); RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): \delta = 2,44 (s, 3H), 8,27 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H).
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98.2
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 157ºC durante 15 min una solución de 1-(2,5-dicloro-piridina-3-carbonil)-2-metil-isotiourea (2,44 g, 9 mmoles) en DMF (8 ml). Después de enfriar se añade etanol (8 ml), se separa por filtración el clorhidrato de la 6-cloro-2-metilsulfanil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona que ha precipitado y se eliminan los disolventes residuales con alto vacío durante una noche (770 mg, 2,9 mmoles; 32%). RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): \delta = 3,34 (s, 3H), 8,44 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H).
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98.3
Se calienta a reflujo durante 1 h el clorhidrato de la 6-cloro-2-metilsulfanil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (380 mg, 1,4 mmoles) en HCl 2N (1,4 ml). Se enfría la suspensión resultante, se diluye con una pequeña cantidad de agua y se filtra. Se elimina el disolvente residual del clorhidrato de la 6-cloro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona obtenido por alto vacío durante un fin de semana (230 mg, 0,95 mmoles; 68%). RMN-H^{1} (DMSO-d^{6}): \delta = 3,37 (bs, 1H), 7,5 (bs, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
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98.4
En atmósfera de nitrógeno se calienta a reflujo una mezcla del clorhidrato de la 6-cloro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (360 mg, 1,54 mmoles) y oxicloruro de fósforo (5,6 ml). Se evapora el oxicloruro de fósforo en exceso, se vierte la mezcla negra sobre agua-hielo y se extrae (CH_{2}Cl_{2}). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se utiliza la 2,4,6-tricloro-pirido[2,3-d]pirimidina en bruto en el paso siguiente sin más purificación ni caracterización.
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98.5
Se disuelve la 2,4,6-tricloro-pirido[2,3-d]pirimidina (360 mg, en bruto) en NaOH 1N (6 ml) (en baño de ultrasonidos) y se agita a t.amb. durante 30 min. Se extrae la suspensión resultante con Et_{2}O. Se separa la fase acuosa, se acidifica (HCl) y se extrae de nuevo (EtOAc). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose la 2,6-dicloro-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en bruto (EM m/e = 214,3 [M-H^{-}]) que se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
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98.6
En un horno de microondas se calienta a 180ºC durante 15 min una solución de 2,6-dicloro-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (60 mg, en bruto), 3-fenoxi-1-propanol [6180-61-6] (127 mg, 0,84 mmoles) y KOtBu (62 mg, 0,55 mmoles) en DMSO (1 ml). Se filtra, de la mezcla reaccionante se obtiene el compuesto epigrafiado (2,3 mg, 6,9 \mumoles; 2,5%, EM m/e = 330,3 [M-H^{-}]) por HPLC preparativa en fase inversa (columna Zorbax XdB C18 de Agilent, gradiente de disolventes: CH_{3}CN del 5 al 95% en agua con un 0,1% de TFA en 7 min, caudal: 30 ml/min).
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Ejemplo 99 7-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
99.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 97.2 se trata la 2,4-dicloro-7-metil-pirido[2,3-d]pirimidina (R.K. Robins, G.H. Hitchings, J. Am. Chem. Soc. 80, 3449-57, 1958) con una solución 1N de NaOH, obteniéndose el clorhidrato de la 2-cloro-7-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido anaranjado. EM m/e = 196.1 [M+H^{+}].
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99.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 97.3 se hace reaccionar el clorhidrato de la 2-cloro-7-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona con 5-fenil-1-pentanol en DMSO en presencia de tamices moleculares y tert-butilato potásico, obteniéndose la 7-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales amarillos. EM m/e = 324,4 [M+H^{+}].
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Ejemplo 100 2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 97.3 se hace reaccionar el clorhidrato de la 2-cloro-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona con 3-(2-cloro-fenoxi)-propan-1-ol [60222-56-2] en DMSO en presencia de tamices moleculares y tert-butilato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 346,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 101 7-fluor-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
101.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(3-fluor-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de líquido incoloro. EM m/e = 227,2 [M+H^{+}].
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101.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de sólido amarillo. EM m/e = 197,1 [M+H^{+}].
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101.3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 318,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 102 7-fluor-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 80,2). Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 318,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 103 3-(2-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido 3-(2-clorofenil)propiónico [1643-28-3] se obtiene la 3-(2-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 342,9 [M+H^{+}].
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Ejemplo 104 3-(3-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido 3-(3-clorofenil)propiónico [21640-48-2] se obtiene la 3-(3-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice con fase amino, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 4/1) y posterior trituración con TBME, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 342,9 [M+H^{+}].
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Ejemplo 105 2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
105.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(2-cloro-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de líquido amarillo. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) = 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 2H).
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105.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de sólido amarillo. EM m/e = 213,2 [M+H^{+}].
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105.3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 334,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 106 6-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
106.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 105.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite anaranjado. EM m/e = 388,1 [M+H^{+}].
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106.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu, obteniéndose la 6-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 350,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 107 6-fluor-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,5-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 101). Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 318,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 108 6-cloro-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
108.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 5-(4-fluor-fenil)-pentanamidina (ejemplo 93.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-[5-(4-fluor-fenil)-1-imino-pentil]-nicotinamida en forma de aceite marrón. EM m/e = 368,1 [M+H^{+}].
\newpage
108.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-[5-(4-fluor-fenil)-1-imino-pentil]-nicotinamida con KOtBu, obteniéndose la 6-cloro-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 332,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 109 2-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
109.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el [2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo en forma de líquido incoloro. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) = 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H).
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109.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el [2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoxi]-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina en forma de sólido amarillo. EM m/e = 231,2 [M+H^{+}].
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109.3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina. Sólido blanco mate. EM m/e = 352,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 110 2-(2-m-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 91.3 se hacen reaccionar la 2-amino-nicotinamida y el (2-m-tolil-etoxi)-acetato de metilo (obtenido a partir del 2-m-tolil-etanol [1875-89-4] de modo similar al ejemplo 91.1-91.2) en presencia de LiHMDS en THF, obteniéndose después de la purificación del producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc) y cristalización en EtOAc/heptano la 2-(2-m-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 296,4 [M+H^{+}].
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Ejemplo 111 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 83.2). Sólido blanco mate. EM m/e = 334,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 112 3-(4-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 104, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido 3-(4-clorofenil)propiónico [2019-34-3] se obtiene la 3-(4-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice con fase amino, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 4/1) y posterior trituración con TBME, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 342,9 [M+H^{+}].
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Ejemplo 113 (6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo
Se añaden el ácido 2,5-difluornicotínico (547 mg, 3,44 mmoles), TBTU (1,33 g, 4,14 mmoles) y DIPEA (3,40 ml, 19,85 mmoles) a una solución del carbamimidoilmetil-carbamato de bencilo [77390-81-9] (725 mg, 3,51 mmoles) en DMF (20 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 5 horas y a 90ºC durante 30 horas. Se vierte la suspensión marrón sobre una mezcla 1/1 de una solución tampón acuosa, pH = 5, enfriada con hielo/diclorometano. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Por eliminación del disolvente a presión reducida y cristalización (EtOAc/TBME) se obtiene el (6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo (250 mg, 0,757 mmoles; 22%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 327,1 [M-H^{-}].
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Ejemplo 114 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 78.2). Sólido blanco mate.
EM m/e = 336,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 115 N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-m-tolil-propionamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido 3-(3-metilfenil)propiónico [3751-48-2] se obtiene la N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-m-tolil-propionamida en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 323,5 [M+H^{+}].
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Ejemplo 116 7-fluor-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 81.2). Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 384,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 117 3-(3-metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 84.4, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del ácido 3-(3-metoxifenil)propiónico [10516-71-9] se obtiene la 3-(3-metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 339,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 118 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,6-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 82.2). Sólido blanco mate. EM m/e = 352,2 [M+H^{+}].
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Ejemplo 119 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 85 a partir del ácido 2,5-difluorpiridina-3-carboxílico y del clorhidrato de la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 78.2). Sólido ligeramente marrón. EM m/e = 336,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 120 (6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 78.3 y 78.4, a partir del ácido 2,5-dicloronicotínico y del carbamimidoilmetil-carbamato de bencilo [77390-81-9] se obtiene el (6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 345,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 121 (7-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 78.3 y 78.4, a partir del ácido 2,6-dicloronicotínico y del carbamimidoilmetil-carbamato de bencilo [77390-81-9] se obtiene el (7-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 345,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 122 (7-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 113, a partir del ácido 2,6-difluornicotínico y del carbamimidoilmetil-carbamato de bencilo [77390-81-9] se obtiene el (7-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo (tiempo de reacción: 26 horas a temperatura ambiente) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 329,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 123 6-cloro-2-(2-naftalen-2-il-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
123.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.1 se hace reaccionar el 2-naftalen-2-il-etanol con yodoacetato de etilo en presencia de trifluormetanosulfonato de plata y 2,6-di-tert-butilpiridina, obteniéndose el (2-naftalen-2-il-etoxi)-acetato de etilo en forma de aceite incoloro. EM m/e = 259,3 [M+H^{+}].
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123.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.2 se trata el (2-naftalen-2-il-etoxi)-acetato de etilo con trimetil-aluminio y cloruro amónico, obteniéndose el clorhidrato de la 2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-acetamidina en forma de sólido blanco mate. EM m/e = 229,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
123.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2,5-dicloronicotínico con el clorhidrato de la 2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-acetamidina en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2,5-dicloro-N-[1-imino-2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-etil]-nicotinamida en forma de aceite amarillo. EM m/e = 402,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
123.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2,5-dicloro-N-[1-imino-2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-etil]-nicotinamida con carbonato potásico en DMF a 100ºC durante 3 h, obteniéndose la 6-cloro-2-(2-naftalen-2-il-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales marrones. EM m/e = 366,0 [M+H^{+}].
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Ejemplo 124 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
124.1
Se añade una solución acuosa 1 N de LiOH (3,3 ml, 3,3 mmoles) a una solución de 2-cloro-5-etil-nicotinato de metilo (325 mg, 1,6 mmoles; T.Y. Zhang, E.F.V. Scriven, WO 93/18005 A2) en THF (3,3 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se vierte sobre una mezcla 1/1 de agua-hielo/acetato de isopropilo y se acidifica con una solución acuosa 1 N de HCl. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de isopropilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el ácido 2-cloro-5-etil-nicotínico en forma de sólido blanco (292 mg, 1,57 mmoles; 97%), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. EM m/e = 184,1 [M-H^{-}].
\vskip1.000000\baselineskip
124.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2-cloro-5-etil-nicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 78.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2-cloro-N-{2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida en forma de aceite amarillo. EM m/e = 382,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
124.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2-cloro-N-{2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida con carbonato potásico en DMF a 100ºC durante 5 h, obteniéndose la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 346,1 [M+H^{+}].
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Ejemplo 125 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
125.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2-cloro-5-etil-nicotínico (ejemplo 124.1) con el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 79.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida en forma de aceite amarillo. EM m/e = 380,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
125.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida con carbonato potásico en DMF a 100ºC durante 5 h, obteniéndose la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 344,3 [M+H^{+}].
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Ejemplo 126 6-butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
126.1
Se añaden hexanal (6,06 ml, 50 mmoles) y piperidina (0,16 ml) a una solución de cianoacetato de metilo (4,4 ml, 49 mmoles) en ácido acético (6,8 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 14 h y se vierte sobre una mezcla 1/1 de agua-hielo/diclorometano. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose (E)-2-ciano-oct-2-enoato de metilo en forma de aceite amarillo (9,66 g, 53 mmoles; rend. cuant.), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. EM m/e = 199,1 [M+NH_{4}^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
126.2
Se añade oxicloruro de fósforo (4,76 ml, 51 mmoles) en 10 minutes a una solución enfriada con hielo del (E)-2-ciano-oct-2-enoato de metilo (4,65 g, 26 mmoles) en DMF (12 ml) en atmósfera de argón. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 14 h y se vierte sobre agua-hielo. Pasadas 3 h se extrae la mezcla dos veces con diclorometano, se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite marrón, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de isopropilo/heptano), obteniéndose 5-butil-2-cloro-nicotinato de metilo (1,01 g, 4,4 mmoles; 17%) en forma de aceite amarillo. EM m/e = 227,0 [M+H^{+}].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
126.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 124.1 se trata el 5-butil-2-cloro-nicotinato de metilo con LiOH en THF, obteniéndose el ácido 5-butil-2-cloro-nicotínico en forma de cristales incoloros. EM m/e = 212,2 [M-H^{-}].
\vskip1.000000\baselineskip
126.4
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 5-butil-2-cloro-nicotínico con el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 79.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite amarillo. EM m/e = 408,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
126.5
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu en DMSO, obteniéndose la 6-butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 370,4 [M-H^{-}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 6-butil-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
127.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 5-butil-2-cloro-nicotínico (ejemplo 126.3) con el clorhidrato de la 2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 78.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida en forma de aceite anaranjado. EM m/e = 410,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
127.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 5-butil-2-cloro-N-{2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-nicotinamida con KOtBu en DMSO, obteniéndose la 6-butil-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 374,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
128.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.3 se hace reaccionar el ácido 2-cloro-5-etil-nicotínico (ejemplo 124.1) con el clorhidrato de la 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-acetamidina (ejemplo 82.2) en presencia de TBTU y DIPEA, obteniéndose la 2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida en forma de aceite amarillo. EM m/e = 398,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
128.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 78.4 se trata la 2-cloro-N-{2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoxi]-1-imino-etil}-5-etil-nicotinamida con KOtBu en DMSO, obteniéndose la 2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de cristales blancos mates. EM m/e = 362,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 6-ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona
129
Se añade en atmósfera de argón el acetato de paladio (II) (1 mg, 4,5 \mumoles) a una suspensión desgasificada de la 6-bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (20 mg, 55 \mumoles; ejemplo 26), ácido ciclopropil-borónico (10 mg, 110 \mumoles), fosfato potásico (59 mg, 275 \mumoles) y triciclohexilfosfina (3 mg, 9 \mumoles) en tolueno (360 \mul) y agua (24 \mul). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 14 h y se vierte sobre una mezcla 1/1 de acetato de isopropilo/salmuera enfriada con hielo. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de isopropilo, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene a sólido amarillo que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, acetato de isopropilo/heptano), obteniéndose la 6-ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (1 mg, 3,1 \mumoles; 6%) en forma de cristales amarillos. EM m/e = 320,2 [M+H^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fluor-fenil)-etanosulfónico
A una suspensión enfriada con hielo de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3; 50 mg, 0,28 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añade la DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmoles) y el cloruro de 2-(2-fluor-fenil)-etanosulfonilo (78 mg, 0,35 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3 horas. Se separa por filtración la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona que no ha reaccionado, se concentra a sequedad el líquido filtrado y se cromatografía el residuo (gel de sílice, EtOAc), obteniéndose la (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fluor-fenil)-etanosulfónico (12 mg, 0,034 mmoles; 12%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 363,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanosulfónico
De modo similar al descrito en el ejemplo 130, a partir de la 2-aminometil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 84.3) y del cloruro de 2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonilo se obtiene la (4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanosulfónico en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e) = 379,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes:
14 
\newpage
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes:
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
\newpage
Ejemplo D
Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.
17
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo E
De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims (17)

1. Compuestos de la fórmula (I)
19
en la que
X
es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9}, N(R^{9})C(O)NR^{10} o N(R^{9})SO_{2}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9};
Y
es un enlace sencillo, o, si n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O;
R^{1}, R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{4}-R^{5}- es -(CH_{2})_{2-6}-, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo y -R^{6}-R^{7}- es -(CH_{2})_{2-6}-;
R^{8}
es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, ciclo-alquilo, fluor-cicloalquilo, cicloalquil-oxi, C(O)OH, alcoxi inferior-C(O), NH_{2}C(O), N(H,alquilo inferior)C(O), N(alquilo inferior)_{2}C(O), OH, alquilo inferior-C(O)O, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, alquilo inferior-C(O)NH, alquilo inferior-C(O)N(alquilo inferior), NH_{2}SO_{2}, N(H,alquilo inferior)SO_{2}, N(alquilo inferior)_{2}SO_{2}, alquilo inferior-SO_{2}-NH, alquilo inferior-SO_{2}-N(alquilo inferior), ciano y fenilo, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y fluor-alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o fluor-alquilo inferior;
m
es 0, 1, 2 ó 3;
n
es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
en la que m + n es \geq 1;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
el término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono;
el término "alcoxi", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alcoxi monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono;
el término "cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
el término "arilo", solo o en combinación, se refiere al grupo de fenilo o naftilo; y
el término "heteroarilo", solo o en combinación, se refiere a un anillo monocílico aromático de 5 a 6 miembros o anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
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2. Compuestos según la reivindicación 1, en la que
X
es un enlace sencillo, O, N(R^{9})C(O), N(R^{9})C(O)O, OC(O)NR^{9} o N(R^{9})C(O)NR^{10}, o, si m es 1, 2 ó 3, X puede ser también C(O)NR^{9};
Y
es un enlace sencillo, o, si n es 1, 3, 4, 5 ó 6, Y puede ser también O;
en la que R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
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3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es N(R^{9})SO_{2}, en el que R^{9} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que Y es un enlace sencillo.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que Y es O.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno o alquilo inferior.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R^{8} es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior o fenilo, que está opcionalmente sustituido por halógeno.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en los que m es 0 ó 1.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en los que R^{9} y R^{10} son hidrógeno.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, elegidos entre el grupo formado por:
2-benciloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenoximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-fenil-pentil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-etil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-fluor-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-cloro-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(6-fenil-hexil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-metoxi-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-p-toliloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-cloro-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(naftalen-1-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-metil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-4-fenil-butiramida,
6-bromo-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-bromo-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-fenil-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-fenil-butoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-metoxi-fenil)-butoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-piridin-3-il-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-fenoxi-etoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(naftalen-2-iloxi)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenetiloximetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(3,4-difluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[4-(4-fluor-fenil)-3-metil-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[5-(4-cloro-fenil)-pentil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-p-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-benciloxi-etil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4'-fluor-bifenil-4-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-m-tolil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(1-metil-4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(naftalen-2-iloximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
1-bencil-3-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-urea,
2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(4-yodo-fenoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-p-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-o-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-7-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de 2-cloro-bencilo,
2-[3-(3-fluor-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-m-toliloxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-o-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-fenetiloxi-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3,4-dicloro-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2,4-difluor-benciloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(6-fenil-hexiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona y
(6-metil-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, elegidos entre el grupo formado por:
6-cloro-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(3-fluor-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
2-[1,2,4]Triazol-1-ilmetil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(3-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-acetamida,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-2-(piridin-2-iloxi)-acetamida,
2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-metoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
N-(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-fenil-propionamida,
7-fluor-2-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
5-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-(3-fenoxi-propoxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-metil-2-(5-fenil-pentiloxi)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-5-metil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
7-fluor-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(2-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
3-(3-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-fluor-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-cloro-2-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-(2-m-tolil-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
\global\parskip0.900000\baselineskip
2-[2-(4-cloro-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(4-cloro-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
(6-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-3-m-tolil-propionamida,
7-fluor-2-[2-(3-trifluormetoxi-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
3-(3-metoxi-fenil)-N-(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-propionamida,
2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-7-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-fluor-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
(7-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
(7-fluor-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-carbamato de bencilo,
6-cloro-2-(2-naftalen-2-il-etoximetil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-butil-2-[2-(2,5-difluor-fenil)-etoximetil]-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-etoximetil]-6-etil-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
6-ciclopropil-2-(4-fenil-butil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona,
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fluor-fenil)-etanosulfónico y
(4-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenil)-etanosulfónico
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, cuyo proceso consiste en convertir un compuesto de la fórmula (II)
20
mediante una condensación intramolecular en el compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, m, n, X e Y tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
\global\parskip1.000000\baselineskip
15. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
17. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de niveles altos de lípidos, niveles elevados de colesterol, las enfermedades ateroscleróticas, la dislipidemia, el colesterol HDL bajo, la hipertrigliceridemia, la trombosis, la angina de pecho, la enfermedad vascular periférica, la apoplejía, diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la función cognitiva trastornada o improbable, la sepsis, las enfermedades inflamatorias, el asma, la artritis, la colitis, la pancreatitis y la colestasis/fibrosis del hígado.
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