ES2964534T3 - Derivados de ftalazina isoxazol alcoxi, método de preparación de los mismos, composición farmacéutica y uso de la misma - Google Patents

Derivados de ftalazina isoxazol alcoxi, método de preparación de los mismos, composición farmacéutica y uso de la misma Download PDF

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Abstract

La presente invención describe derivados alcoxi de ftalazina isoxazol, un método de preparación de los mismos, una composición farmacéutica y un uso de los mismos. La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula I, sus isómeros cis-trans, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus racematos, sus solvatos, sus hidratos y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. El compuesto tiene un excelente efecto agonista inverso con respecto a α5-GABA A. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ftalazina isoxazol alcoxi, método de preparación de los mismos, composición farmacéutica y uso de la misma
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a derivados de ftalazina isoxazol alcoxi con una función reguladora de los receptores a5-GABAA, a un método de preparación de los mismos, a una composición farmacéutica de los mismos y a su aplicación como medicamento.
Antecedentes de la técnica
El ácido Y-aminobutírico (GABA) es un importante neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos. Hay dos clases de receptores de GABA en la naturaleza. Una es la de los receptores GABAa, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando, y la otra es la de los receptores GABAb, que son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a las proteínas G. Se encuentra que existen varias subunidades en los receptores GABAa de los mamíferos, que incluyen las subunidades a1-6, (31-4, y1-3, ó, £, 0 y p1-2, entre las cuales la subunidad a, la subunidad p y la subunidad y son importantes para formar receptores GABAa completos y funcionales, y la subunidad a es crucial para la interacción entre las benzodiazepinas y los receptores GABAA.
El porcentaje de receptores GABAa que contienen la subunidad a5 (receptores a5-GABAA) en los receptores GABAa del cerebro de los mamíferos es inferior al 5%. El nivel de expresión de los receptores a5-GABAA en la corteza cerebral es muy bajo, mientras que el porcentaje de receptores GABA<a>en el tejido del hipocampo es más que 20%. Casi no hay expresión en otras regiones del cerebro. Considerando la distribución específica y la investigación funcional de los receptores a5-GABAA en el tejido del hipocampo, un gran número de compañías farmacéuticas, incluida Roche, están trabajando en los receptores a5-GABAA. Muchos compuestos se han sintetizado gradualmente, en particular agonistas inversos de los receptores a5-GABAA en el tejido del hipocampo, y entre ellos a5IA y MRK-016 mostraron buenos efectos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la cognición en modelos animales y ensayos clínicos, especialmente para la enfermedad de Alzheimer. Se cree ampliamente que los agonistas inversos de los receptores a5-GABAA pueden usarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la cognición, especialmente para la enfermedad de Alzheimer. La solicitud de patente de EE. UU. 20110224278 A1 revela que los agonistas inversos de los receptores a5-GABAA se pueden utilizar para el tratamiento de la demencia por infarto múltiple y enfermedades relacionadas con los ataques apopléticos.
En la última década, los estudios han demostrado que la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) aumenta en algunas enfermedades, especialmente en aquellas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares (Zlokovic et al. Nat Rev Neurosci.; 12(12): 723-738). Como resultado, algunos compuestos normalmente impermeables pueden entrar en el cerebro en estas condiciones patológicas y ejercer efectos farmacológicos. Entonces, los agonistas inversos de los receptores a5-GABAA normalmente impermeables pueden usarse potencialmente para el tratamiento del Alzheimer y el accidente cerebrovascular debido a la mayor permeabilidad.
En 2002, el laboratorio del Dr. Xu Zhang informó que los receptores a5-GABAA se expresaban principalmente en las neuronas pequeñas y su nivel de expresión aumentaba en el modelo de transección nerviosa (Xiao H S et al., "Identification of gene expression profile of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain". Proc Natl Acad Sci USA. 11 de junio de 2002; 99(12)). La solicitud de patente CN103239720A divulga que los receptores a5-GABAA también se expresan en el sistema de nervios periféricos y su expresión aumenta drásticamente en el modelo de lesión parcial del nervio ciático. Los agonistas inversos de los receptores a5-GABAA actúan para inhibir diversos dolores uniéndose selectivamente a los receptores a5-GABAA del sistema nervioso periférico. Los datos del modelo animal muestran que cuanto más fuerte es el agonismo inverso del agonista inverso, mejor es el efecto inhibidor del dolor.
Existen muchas investigaciones sobre la detección de si un compuesto es un agonista inverso o un antagonista de los receptores a5-GABAA. Por ejemplo, en las solicitudes internacionales de patentes WO 92/22652 y WO 94/13799 se usó una combinación de las subunidades a, a5, p3 y<y>2 de los receptores GABA<a>para detectar la unión de los compuestos y la subunidad. Para el ensayo de detección se utiliza ampliamente el método desarrollado por Goeders et al. (Goeders N E y Kuhar M J (1985) Benzodiazepine binding in vivo with [3H]Ro 15-1788. Life Sci 37: 345-355). También hay muchas investigaciones sobre la detección acerca de si un ligando que pueda unirse con los receptores a5-GABAA es un agonista, un antagonista o un antagonista inverso de los receptores a5-GABAA, por ejemplo, el método de Wafford K A et al. (Wafford K A, Whiting P J y Kemp JA (1993) Differences in Affinity and efficacy of benzodiazepine receptor ligands on recombinant GABA<a>receptor subtypes. Mol. Pharmacol 43: 240-244).
Existen varios métodos para detectar la permeabilidad de un compuesto por la BHE. Se ha informado que un compuesto marcado con isótopos (3H)R0-15-1788 (un agonista inverso selectivo de los receptores a5-GABAA) se puede utilizar para detectar la unión de un compuesto en el cerebro (Jones et al., Pharmacokinetics and metabolism studies on (3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5d][1,2,4]triazine, un agonista inverso de los receptores a5-GABAA funcionalmente selectivo para la disfunción cognitiva. Bioorg Med Chem Lett. 15 de febrero de 2006; 16(4): 872-5). Los estudios demostraron que MRK016 podría bloquear eficientemente la unión de (3H)R0-15-1788 en el cerebro, mientras que MRK016-M3 casi no mostró ningún efecto bloqueante. El otro método es detectar la distribución tisular de un compuesto. Por ejemplo, la relación de distribución de un compuesto en la sangre y el cerebro se puede utilizar para determinar su permeabilidad por la BHE.
Estudios anteriores han demostrado que la inhibición o disminución de la inhibición extrasináptica mediada por receptores a5-GABAA mediante fármacos o métodos genéticos podría mejorar la capacidad cognitiva y de aprendizaje, pero también causar un comportamiento similar a la ansiedad leve (Brickley, S. G. & Mody, I. Extrasynaptic GABA<a>receptors: their function in the CNS and implications for disease. Neuron 73, 23-34 (2012); Harris, D. e et al. Selective influence on contextual memory: physiochemical properties associated with selectivity of benzodiazepine ligands at GABAa receptors containing the alpha5 subunit. J. Med. Chem. 51, 3788-3803 (2008); Savic', MM et al. PWZ-029, a compound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABAa receptors containing a5 subunits, improves passive, but not active, avoidance learning in rats. Brain Res. 1208, 150-159 (2008); Clément, Y. et al. GabraS-gene haplotype block associated with behavioral properties of the full agonist benzodiazepine chlordiazepoxide. Behav. Brain Res. 233, 474-482 (2012). También hay estudios que muestran que las conductas de miedo y ansiedad se correlacionan con la disminución del ARNm de Gabra5 (Heldt, S. A. & Ressler, K. J. Taining-induced changes in the expression of GABAa associated genes in the amygdala after the acquisition and extinction of Pavlovian fear. Eur. J. Neurosci. 26, 3631-3644 (2007); Tasan, R. O. et al. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxiety. Neuroscience 183, 71-80 (2011). Paolo Botta et al. han informado que los receptores de a5-GABAA juegan un papel clave en la generación de miedo y ansiedad. Eliminando selectivamente la expresión de los receptores a5-GABAA en algunas regiones del cerebro se podría inducir comportamientos de miedo y ansiedad en los animales. En conjunto, debido a su entrada en el cerebro y causar miedo y ansiedad, es mejor optimizar la permeabilidad de los agonistas inversos de los receptores a5-GABAA para el desarrollo de fármacos.
En 2006, AstraZeneca modificó su compuesto candidato introduciendo un grupo metoxilo en la posición clave y encontró que la solubilidad del compuesto candidato disminuía (Andrew G. Leach et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 6672-6682).
Los documentos WO 02/42305, WO 98/50385, WO 99/06407, WO 01/34603 y A. D. Lebsack et al. Identification and synthesis of [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as high-affinity ligands to the a2Ó-1 subunit of voltage gated calcium channel. Bioorganic. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 2463-2467 describen algunos derivados de [1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazina como ligandos de los receptores de GABA.
Compendio de la invención
El problema técnico que debe resolverse mediante la presente divulgación es que las estructuras de los agonistas inversos existentes de los receptores a5-GABAA son demasiado monótonos, por lo tanto, la presente divulgación proporciona derivados de ftalazina isoxazol alcoxi, un método de preparación de los mismos, una composición farmacéutica y un uso de la misma, los compuestos tienen excelentes efectos agonistas inversos sobre los receptores a5-GABAA.
La presente divulgación proporciona compuestos representados por la fórmulaI,isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde, Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;
A es -NR<2>-, o A es un heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, siendo como máximo uno de los heteroátomos O ó S, o A es un heteroarileno de<6>miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, o el grupo heteroarileno de 5 ó<6>miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de piridina, el heteroarileno de 5 ó<6>miembros está opcionalmente sustituido con RX y/o Ry y/o Rz, en donde RX es halógeno, -Ri, -ORi, -OC(O)Ri, -C(O)ORi, -NR2R3, -NR2C(O)R3, -<OH o -CN, Ry es halógeno, -R1, -OR1, -OC(O)R1, -NR2R3, -NR2C(O)R3, o>C<n>,<Rz es -R1, -OR1 o -OC(O)R1, siempre>que cuando A sea un derivado de piridina {es decir, A contenga un anillo de piridina}, el anillo de piridina está opcionalmente en forma de N-óxido, o A es fenileno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>lineal, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6;
Y es -NY<1>Y<2>, -NH-NY<3>Y<4>o hidroxilo;
Y<1>es H, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, cada uno de los sustituyentes se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, halógeno, alcoxilo-C<1-6>halogenado, hidroxilo, alcoxilo C<1-6>, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N-, nitro y alquilo C1-6-S(O)2-;
Y2 es H, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquilo C4-6 con puente, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-S(O)<2>-, NH-S(O)<2>o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxilo C<1>-6, alcoxilo C<1-6>halogenado, ácido carboxílico-alquilo C<1-6>, éster de ácido carboxílico C<1-4>-alquilo C<1-6>, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N-, nitro, alquilo C1-6-S(O)2-, ciclopropilo, cicloalquilo C4-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con hidroxilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con halógeno, heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metoxilo, acilo y acilamino;
o, Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros, el heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, el grupo espirocíclico de 6-9 miembros o el grupo cíclico de 6-9 miembros con puente contienen 0, 1 o más heteroátomos seleccionados de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6;
cada uno de Y3 e Y4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, cicloalquilo y heterociclilo, o cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6;
o, Y<3>e Y<4>junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, o el heterociclilo está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): la fórmula I se puede representar mediante la fórmula II,
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): la fórmula I se puede representar mediante la fórmula III,
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1,2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, entonces el anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S es, por ejemplo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, para otro ejemplo, isoxazol, para otro ejemplo,
para otro ejemplo, "
en donde el extremo b está conectado a Ri".
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Ri es alcoxilo Ci-6-alquilo Ci-6, entonces el extremo alquilo se puede conectar a Z.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando R1 es alcoxilo C1-6-alquilo C1-6, entonces el alcoxilo C1-6 es, por ejemplo, alcoxilo C1-3, para otro ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo, para otro ejemplo, metoxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando R1 es alcoxilo C1-6-alquilo C<1-6>, entonces el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, para otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, para otro ejemplo, metilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando R1 es alcoxilo C1-6-alquilo C1-6, entonces el "alcoxilo C1-6-alquilo C1-6 " es, por ejemplo,
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando A es un heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, entonces el heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N es, por ejemplo, piridilo, por ejemplo,
para otro ejemplo, “
el extremo a está conectado al metileno".
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>es alquilo C<1-6>, entonces el alquilo C i-6 es, por ejemplo, alquilo C i-3, para otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, para otro ejemplo, metilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el número del sustituyente es, por ejemplo, 1,2, 3, 4 ó 5, para otro ejemplo, 1 ó 2.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el alquilo C1-6 es, por ejemplo, alquilo C1-3, para otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, para otro ejemplo, metilo o etilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y1 es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, y el sustituyente es alcoxilo C<1-6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es, por ejemplo, alcoxilo C<1>-3, para otro ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo, para otro ejemplo, metoxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y1 es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, y el sustituyente es alcoxilo C<1-6>, entonces el alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes es, por ejemplo, 2-metoxietilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y2 es alquilo C1-6, entonces el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>, para otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, para otro ejemplo, metilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<2>es cicloalquilo, entonces el cicloalquilo es, por ejemplo, cicloalquilo C3-C6, para otro ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, para otro ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<2>es cicloalquilo C<4-6>puenteado, entonces el cicloalquilo C<4-6>con puente es, por ejemplo, biciclo[1.1.1]pentilo, para otro ejemplo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<2>es heterocicloalquilo, entonces el heterocicloalquilo es, por ejemplo, heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, para otro ejemplo, azaciclobutilo, oxaciclobutilo, oxaciclopentilo u oxaciclohexilo, para otro ejemplo, azetidin-3-ilo, oxetan-3-ilo, oxolan-3-ilo u oxan-4-ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>(es decir, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, heterocicloalquilo, alquilo C-i<_6>-S(O)<2>-, NH-S(O)<2>o heterocicloarilo; a menos que se especifique lo contrario, esta descripción es aplicable a toda la divulgación) están sustituidos con 1-5 sustituyentes, entonces el número del sustituyente es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5, para otro ejemplo, 1 ó 2.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos por halógeno, entonces el halógeno es, por ejemplo, F, Cl, Br o I, para otro ejemplo, F.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es, por ejemplo, alcoxilo C<1-3>, para otro ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo, para otro ejemplo, metoxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el halógeno es, por ejemplo, F, Cl, Br o I.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el "alcoxilo C<1-6>" es, por ejemplo, alcoxilo C<1-3>, para otro ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo, para otro ejemplo, metoxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el "alcoxilo C<1-6>halogenado" es, por ejemplo, trifluorometoxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, entonces el heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S es, por ejemplo, oxaciclobutilo, para otro ejemplo, oxetan-3-ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, luego el heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S es, por ejemplo, oxaciclopentilo, para otro ejemplo, oxolan-3-ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S" es, por ejemplo, oxaciclobutilo, por ejemplo, oxetan-3-ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo" es, por ejemplo, 3-metil-oxetan-3-ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S" es, por ejemplo, oxaciclopentilo, para otro ejemplo, oxolan-3-ilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con acilo, entonces el acilo es, por ejemplo, alquilo C-i<_3>-C(=O)-, para otro ejemplo, acetilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4-7 miembros, entonces el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es, por ejemplo, heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, para otro ejemplo,
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo espirocíclico de 6-9 miembros, entonces el grupo espirocíclico de 6 9 miembros puede ser bicíclico o tricíclico.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo espirocíclico de 6-9 miembros, entonces el grupo espirocíclico de 6 9 miembros es, por ejemplo, un grupo espirocíclico de 7, 8 ó 9 miembros, para otro ejemplo,
o
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, entonces el grupo cíclico de 6 9 miembros con puente puede ser bicíclico o tricíclico.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, entonces el grupo cíclico de 6 9 miembros con puente es, por ejemplo, un grupo cíclico de 7 miembros con puente, para otro ejemplo,
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos contienen más que un heteroátomo seleccionado de O y N, los "más que uno" pueden ser 2 ó 3.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con 1-4 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, para otro ejemplo, 1 ó 2.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con halógeno, entonces el halógeno es, por ejemplo, F, Cl, Br o I, para otro ejemplo, F.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alquilo C<1>-C<6>, entonces el C<1>-C<6>alquilo es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, para otro ejemplo, metilo, etilo, npropilo o isopropilo, para otro ejemplo, metilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): cuando Y<1>y Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alcoxilo C<1>-C<6>, entonces el alcoxilo C<1>-C<6>es, por ejemplo, alcoxilo C<1-3>, para otro ejemplo, metoxilo, etoxilo, npropoxilo o isopropoxilo, para otro ejemplo, metoxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido por R<1>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>- 6.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores): A es un heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1 átomo de N.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo (es decir, no la condición donde "Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente"; a menos que se especifique lo contrario, esta descripción es aplicable a toda la divulgación);
Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y es -NY<1>Y<2>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>es H, alquilo C<1>-<6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>es H, alquilo C<1>-<6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>, Y<2>es idéntico a Y<1>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Yi e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Yi puede ser H, metilo o 2-metoxietilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>es H, o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>es H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo y acilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2), (3) o (4):
(1) H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente o heterocicloalquilo;
(2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo;
(3) Cicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano y halógeno;
(4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>es un grupo como se define en (1), (2) o (4):
(1) Alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<6>), cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo
(2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo;
(4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>es el grupo definido en (1), (2) o (4):
(1) Heterocicloalquilo;
(2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C<1>-<6>, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo;
(4) Heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de acilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>es alquilo C<1-6>sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciclopropilo y alcoxilo C<1>-<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>puede ser H, metilo, etilo, isopropilo, biciclopentilo, ciclopropilmetilo, oxaciclobutilmetilo, metil(oxaciclobutil)metilo, tetrahidrofurilmetileno, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, dimetoxipropilo, cianopropilo, difluorohidroxipropilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, metoxiisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cianociclopropilo, fluorociclobutilo, difluorociclobutilo, acetilazaciclobutilo, difluorociclohexilo, difluorociclopentilo, oxaciclobutilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>, Y<2>no están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<2>puede ser etilo, 3,3-difluorociclobutilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-2-metileno, isopropilo, ciclopropilo, 2-trifluorometoxietilo, 1-metoxi-2-metilisoprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, oxaciclobutil-3-ilo, oxaciclobutil-3-metilo, 1-cianociclopropilo, 3-metil(oxaciclobutil)-metilo, 3-fluorociclobutilo, 2-fluoroetilo, ciclobutilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoro-3-hidroxipropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1,1,1-trifluoroisopropilo, 3-cianopropilo, 1,1,1 -trifluoropropilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, 1-acetilazetidin-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3-difluoro-1-ciclopentilamino, H, metilo o ciclopropilmetilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>, Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo (es decir, cuando “Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 7 miembros, un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente", a menos que se especifique lo contrario, esta descripción es aplicable a toda la divulgación);
Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-C<6>, halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C<1>-C<6>. En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>e Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C<1>-C<6>. En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Yi e Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo;
Yi e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman morfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, oxazepanilo, oxa-azaespiroheptilo, oxazolil-azaespirononilo, oxo-oxa-azabicicloheptanilo, difluoropiperidinilo, hidroxipiperidinilo, metoxipiperidinilo, hidroxiazaciclobutilo, metoxiazaciclobutilo, difluoroazaciclobutilo, difluoropirrolidilo, metilmorfolinilo, dimetilmorfolinilo o metil-oxo-piperazinilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
cuando Y<1>, Y<2>están conectados entre sí para formar un anillo;
Y<1>, Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman 4,4-difluoropiperidinilo, morfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 3-hidroxiazaciclobutilo, 3-metoxiazaciclobutilo, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3,3-difluoroazaciclobutilo, 3-metilmorfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, 3,3-difluoropirrolidilo, 1-metil-2-oxo-piperazinilo, 2-metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxazolil-7-azaespiro[3,5]nonilo o 4-metoxipiperidinilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N;
Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo;
Y<1>es H, alquilo C<1>.<6>, o, alquilo C<1.6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>; Y<2>es H, alquilo C<1>.<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo y acilo;
o, sí Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N;
Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo;
Y<1>es H, alquilo C<1>-<6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>;
Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2), (3) o (4):
(1) H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente o heterocicloalquilo;
(2) Alquilo Ci-6 sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S sustituido con metilo;
(3) Cicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano y halógeno;
(4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo;
o, Y<1>, Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N;
Y es -NY<1>Y<2>;
Y<1>es H, alquilo C<1>-<6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>;
Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2) o (4):
(1) Alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<6>), cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo (2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-5 (por ejemplo, 1-2) sustituyentes seleccionados independientemente de acilo;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-C<6>, halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1-6>alquilo C<1>-<6>;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N;
Y es -NY1Y2;
Yi es H, o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>;
Y2 es un grupo como se define en (1), (2) o (4):
(1) Heterocicloalquilo;
(2) Alquilo C1-6 sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C1-6, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo;
(4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo;
o, Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C<1>-C<6>. En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R1;
R1 es alcoxilo C1-6-alquilo C1-6;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N;
Y es -NY<1>Y<2>;
Y1 es H, o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C1-6;
Y2 es alquilo C1-6 sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciclopropilo y alcoxilo C1-6;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C1-C6. En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde,
A es piridilo;
Y es -NY<1>Y<2>;
Yi es H, metilo o metoximetilo;
Y<2>es un grupo como se define en (1), (2) o (4):
(1) Alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o heterocicloalquilo;
(2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, ciclopropilo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1 heteroátomo seleccionado de N u O, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre N u O y sustituido con metilo;
(4) Heterocicloalquilo que contiene N y sustituido con acilo;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b):
(a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N;
(b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N;
Y es -NY<1>Y<2>;
Y<1>es H o alquilo C<1>-<6>;
Y<2>es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 (por ejemplo, 1 ó 2) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxilo C<1>-<6>, ciclopropilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo y acilo;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O y N, el anillo heteroaromático está sustituido por R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;
A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N;
Y es -NY<1>Y<2>;
Y<1>es H o alquilo C<1>-<6>;
Y<2>es cicloalquilo C<4-6>con puente, alquilo C<1-6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 (por ejemplo, 1 ó 2) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, alcoxilo C<1-6>, ciclopropilo, heterocicloalquilo C<4>-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, y C<4>-C<6>heterocicloalquilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo;
cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido con 1-5 (por ejemplo, 1 ó 2) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno;
heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido con 1-5 (por ejemplo, 1 ó 2) sustituyentes seleccionados independientemente de acilo;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4-7 miembros, o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde, Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>;
R<1>es alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>;
A es -NR<2>-, o A es heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, siendo como máximo uno de los heteroátomos O ó S, o A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, o el heteroarileno de 5 ó 6 miembros está opcionalmente condensado<con un anillo de benceno o de piridina, el heteroarileno de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con>R<x y/o Ry y/o Rz, en donde>R<x es halógeno, -R1, -OR1, -OC(O)R-i, -C(O) OR1, -NR2R3 , -NR2C(O)R3, -OH, -CN, Ry es halógeno, -R1, -OR1,-OC(O)R1, -NR2R3, -NR2C(O)R3 , o>C<n>,<Rz es -R1, -OR1 o -OC(O)R1, siempre que cuando A sea>un derivado de piridina, el anillo de piridina esté opcionalmente en forma de N-óxido, o A sea fenileno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>lineal, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3-6>;
Y es -NY<1>Y<2>, -NH-NY<3>Y<4>o hidroxilo;
Y<1>es H, alquilo C<1-6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, halógeno, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, alcoxilo C<1-6>, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1>- 6)N-, (alquilo C<1-6>, H)N-, nitro y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-;
Y<2>es H, amino, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, heterocicloalquilo, alquilo C<1-6>-S(O)<2>-, NH-S(O)<2>o heterocicloarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxilo C<1>-6, alcoxilo C<1-6>halogenado, ácido carboxílico-alquilo C<1-6>, éster carboxílico C<1-4>-alquilo C<1.6>, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C<1.6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1.6>, alquilo C<1.6>, (alquilo C<1.6>, alquilo C<1-6>)N-, (alquilo C<1-6>, H)N-, nitro, alquilo C<1-6>-S(O)<2>-, cicloalquilo C<4-6>, cicloalquilo C<3-6>sustituido con hidroxilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con halógeno, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metoxilo, acilo y acilamino;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros, el heterocicloalquenilo 4-7 miembros, el grupo espirocíclico de 6-9 miembros o el grupo cíclico de 6-9 miembros con puente contienen 0, 1 ó más heteroátomos además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>;
cada uno de Y<3>e Y<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, SO<2>-alquilo C<1>-C6, cicloalquilo y heterociclilo, o cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C6;
o, en donde Y<3>e Y<4>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo, o el heterociclilo está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde,
A es heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, siendo como máximo uno de los heteroátomos O ó S, o heteroarileno de 6 miembros que contiene 1,2 ó 3 átomos de N o fenileno, el heteroarileno de 5 miembros, el heteroarileno de 6 miembros y el fenileno están opcionalmente sustituidos con el sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo Ci - 6;
A es preferiblemente piridilo;
Y es -NY<1>Y<2>, -NH-NY<3>Y<4>o hidroxilo;
Y es preferiblemente NY1Y2 o hidroxilo;
Y1 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, en donde el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, cicloalquilo, heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 átomos de O, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C<1-6>, H)N- y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-;
Y<1>es preferiblemente H, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C<1-6>y alcoxilo C<1-6>halogenado;
Y1 es más preferiblemente H, alquilo C1-6, o, alquilo C1-6 sustituido con alcoxilo C1-6;
Y<1>es más preferentemente H, metilo o metoxietilo;
Y1 es más preferentemente H, metilo o 2-metoxietilo;
Y<2>es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1>-<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, (alquilo C<1>-<6>, alquilo C ^ N - , (alquilo C<1>-<6>, H)N- y alquilo C<1>-<6>-S(O)<2>-;
heteroarilo C5-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heteroarilo C5-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con alquilo C1-6;
cicloalquilo C3-6, o cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N- y alquilo C1-6-S(O)2-;
heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, acilo, hidroxilo-alquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>- alquilo C<1>-<6>, alquilo C<1-6>y alquilo C<1>-<6>-S(O)<2>-;
o, Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0, 1 ó más heteroátomos además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>;
cada uno de Y<3>e Y<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, SO<2>-alquilo Ci-C6; o, Y<3>e Y<4>junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, dioxotiomorfolinilo y oxotiomorfolinilo;
Y<2>es preferiblemente H, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C<1>-6, alcoxilo C<1.6>halogenado, cicloalquilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 átomos de O, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N- y (alquilo C<1-6>, H)N-;
cicloalquilo C<3-6>, o, cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-4 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1.6>, alquilo C<1.6>, (alquilo C<1.6>, alquilo C<1-6>)N- y (alquilo C<1.6>, H)N-;
heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, acilo, hidroxilo-alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>y alquilo C<1-6>;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>;
Y<2>es más preferiblemente H, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, cicloalquilo y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene de 1 a 30 átomos;
cicloalquilo C<3-6>o cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-4 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno y ciano;
heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con acilo;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>;
Y<2>es más preferiblemente H, metilo, etilo, isopropilo, biciclopentilo, ciclopropilmetilo, oxaciclobutilmetilo, metil(oxaciclobutil)metilo, tetrahidrofurilmetileno, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, dimetoxipropilo, cianopropilo, difluorohidroxipropilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, metoxiisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cianociclopropilo, fluorociclobutilo, difluorociclobutilo, acetilazaciclobutilo, difluorociclohexilo, difluorociclopentilo, oxaciclobutilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo;
o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman morfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, oxazepanilo, oxa-azaespiroheptilo, oxazolil-azaespirononilo, oxo-oxa-azabicicloheptanilo, difluoropiperidinilo, hidroxipiperidinilo, metoxipiperidinilo, hidroxiazaciclobutilo, metoxiazaciclobutilo, difluoroazaciclobutilo, difluoropirrolidilo, metilmorfolinilo, dimetilmorfolinilo o metil-oxo-piperazinilo;
Y<2>es más preferiblemente etilo, 3,3-difluorociclobutilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-2-metileno, isopropilo, ciclopropilo, 2-trifluorometoxiletilo, 1-metoxi-2-metilisoprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, oxaciclobutil-3-ilo, oxaciclobutil-3-metilo, 1-cianociclopropilo, 3-metil(oxaciclobutil)-metilo, 3-fluorociclobutilo, 2-fluoroetilo, ciclobutilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoro-3-hidroxipropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1,1,1 -trifluoroisopropilo, 3-cianopropilo, 1,1,1-trifluoropropilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -ilo, 1-acetil-azetidin-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3-difluoro-1-ciclopentilamino, H, metilo o ciclopropilmetilo;
o, Y<1>, Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman 4,4-difluoropiperidinilo, morfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 3-hidroxiazaciclobutilo, 3-metoxiazaciclobutilo, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3,3-difluoroazaciclobutilo, 3-metilmorfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, 3,3-difluoropirrolidilo, 1-metil-2-oxo-piperazinilo, 2-metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxazolil-7-azaespiro[3,5]nonilo o 4-metoxipiperidinilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde,
A es piridilo;
Y es -NY1Y2 o hidroxilo;
Y1 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C1-6 y alcoxilo C1-6 halogenado;
Y2 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 con puente o alquilo C1.6 sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 halogenado, cicloalquilo, heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 átomos de O, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N- y (alquilo C1-6, H)N-;
cicloalquilo C<3>-<6>, o cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-4 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>, (alquilo C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>)N- y (alquilo C<1>-<6>, H)N-;
heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C4-C6 que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con 1 a 4 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, acilo, hidroxilo alquilo-C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1-6>y alquilo C<1>-<6>;
o, Y1, Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico con puente de 6 a 9 miembros, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde,
A es piridilo;
Y es -NY1Y2 o hidroxilo;
Yi es H, alquilo Ci-6, o, alquilo Ci-6 sustituido con Ci-6 alcoxilo;
Y2 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 con puente o alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>, cicloalquilo y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 átomos de O;
cicloalquilo C3-6, o, cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno y ciano;
heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C4-C6 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con acilo;
o, Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico con puente de 6 a 9 miembros, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde,
Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo;
Y1 es H, metilo o metoxietilo;
Y2 es H, metilo, etilo, isopropilo, biciclopentilo, ciclopropilmetilo, oxaciclobutilmetilo, metil(oxaciclobutil)metilo, tetrahidrofurilmetileno, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, dimetoxipropilo, cianopropilo, difluorohidroxipropilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, metoxiisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cianociclopropilo, fluorociclobutilo, difluorociclobutilo, acetilazaciclobutilo, difluorociclohexilo, difluorociclopentilo, oxaciclobutilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo;
o, Y1, Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman morfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, oxazepanilo, oxa-azaespiroheptilo, oxazolil-azaespirononilo, oxo-oxa-azabicicloheptanilo, difluoropiperidinilo, hidroxipiperidinilo, metoxipiperidinilo, hidroxiazaciclobutilo, metoxiazaciclobutilo, difluoroazaciclobutilo, difluoropirrolidilo, metilmorfolinilo, dimetilmorfolinilo o metil-oxo-piperazinilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, algunos grupos pueden ser como se definen a continuación (las definiciones sin anotaciones son como se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):
en donde,
Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo;
Yi es H, metilo o 2-metoxietilo;
Y2 es etilo, 3,3-difluorociclobutilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-2-metileno, isopropilo, ciclopropilo, 2-trifluorometoxiletilo, 1-metoxi-2-metilisoprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, oxaciclobutil-3-ilo, oxaciclobutil-3-metilo, 1-cianociclopropilo, 3-metil(oxaciclobutil)-metilo, 3-fluorociclobutilo, 2-fluoroetilo, ciclobutilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoro-3-hidroxipropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1,1,1-trifluoroisopropilo, 3-cianopropilo, 1,1,1 -trifluoropropilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1-ilo, 1-acetilazetidin-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3-difluoro-1-ciclopentilamino, H, metilo o ciclopropilmetilo;
o Y<1>, Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman 4,4-difluoropiperidinilo, morfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 3-hidroxiazaciclobutilo, 3-metoxiazaciclobutilo, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3,3-difluoroazaciclobutilo, 3-metilmorfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, 3, 3-difluoropirrolidilo, 1-metil-2-oxo-piperazinilo, 2-metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, 2 oxazolil-7-azaespiro[3,5]nonilo o 4-metoxipiperidinilo.
En una realización, en los compuestos de fórmula I, isómeros cis-trans de los mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, racematos de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto I se selecciona independientemente de:
La presente divulgación también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula (II) o (III), en donde el método comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula B
con un compuesto representado por la fórmula IV
en donde G y W se seleccionan opcionalmente entre Cl, Br, I, OH, OTs, OTf, OMs, etc., R<5>es alquilo (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>, para otro ejemplo, metilo, etilo o terc-butilo) o bencilo, seguido de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1-3)
con Y-H;
o, b) Hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1-4)
con Y-H;
o c) Someter un compuesto representado por la fórmula (1-3) a saponificación para dar un compuesto representado por la fórmula (1-4), seguido de reacción con Y-H;
o, d) Hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula B
con un compuesto representado por la fórmula V
en donde Y e A son como se definieron anteriormente.
El compuesto representado por B
se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula IV
en donde G y W se seleccionan opcionalmente entre sustituyentes tales como Cl, Br, I, OH, OTs, OTf y OMs, etc. La reacción se puede llevar a cabo en las condiciones descritas en los ejemplos o en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de LDA, NaH, terc-butóxido de potasio o sodio en un disolvente adecuado (tal como dioxano) a temperatura ambiente (tal como 20 °C). Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones de Mitsunobu (PPh3, DEAD), con un catalizador de transferencia de fase (TBAB, éter corona) y otras condiciones para preparar un éter.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 1-3
con Y-H para dar el compuesto representado por las fórmulas (II) o (III) se puede llevar a cabo en las condiciones descritas en los ejemplos o en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de trimetilaluminio en un disolvente adecuado (tal como dioxano) a una temperatura elevada (tal como 85-95 °C).
La reacción del compuesto representado por la fórmula (1-4)
con Y-H para dar el compuesto representado por las fórmulas (II) o (III) se puede llevar a cabo en las condiciones descritas en los ejemplos o en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de base de Hünigs (N,N-diisopropiletilamina) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en un disolvente adecuado (tal como dimetilformamida) a temperatura ambiente. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de 1,1 '-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado (tal como dimetilformamida) a una temperatura elevada (tal como 80 °C). Además, la reacción también se puede llevar a cabo en presencia de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N1-hidroxibenzotriazol y base de Hünigs (N,N-diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (tal como diclorometano). a temperatura ambiente.
La saponificación del compuesto representado por la fórmula (1-3)
en el compuesto representado por la fórmula (1-4) se puede llevar a cabo en las condiciones descritas en las realizaciones o en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de hidróxido de sodio en un disolvente adecuado (tal como agua) a temperatura ambiente. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de litio en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano o agua) a temperatura ambiente. Alternativamente, se puede llevar a cabo en otras condiciones o en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, tales como condiciones de hidrogenación para eliminar el grupo bencilo, condiciones ácidas para hidrolizar el grupo terc- butilo, etc.
La reacción del compuesto representado por la fórmula B
y el compuesto representado por la fórmula V
para dar el compuesto representado por las fórmulas (II) o (III) se puede llevar a cabo en las condiciones descritas en los ejemplos o en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de LDA, NaH, terc-butóxido de potasio o sodio, etc., y en un disolvente adecuado (tal como dioxano, THF y DMF, etc.) a temperatura ambiente (tal como 20 °C). Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones de Mitsunobu (PPh<3>, DEAD), catalizadores de transferencia de fase (TBAB, éter corona, etc.) y otras condiciones para preparar un éter. El producto se produce en un disolvente adecuado (tal como dioxano, THF, DMF, etc.) a una temperatura elevada (tal como 80 °C) en presencia de una base o catalizador correspondiente.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describió anteriormente, que se prepara mediante los métodos descritos anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (I) puede ser el compuesto representado por las fórmulas (II) o (III) como se definió anteriormente.
El compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación se pueden preparar mediante los siguientes métodos.
Si el método de preparación no se describe en los ejemplos, entonces los compuestos representados por las fórmulas (I), (II) o (III) y sus productos intermedios se pueden preparar según un método similar o mediante el método descrito anteriormente. Las materias primas conocidas en esta técnica pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse de manera similar basándose en métodos conocidos o métodos conocidos en la técnica.
Es comprensible que los compuestos de fórmula general (I), (II) o (III) de la presente divulgación se puedan derivatizar en el grupo funcional para dar los derivados que se pueden convertir en el compuesto original in vivo.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende una sustancia A y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde la sustancia A es un compuesto de fórmula I (por ejemplo, un compuesto de fórmula II o III), isómero cis-trans del mismo, enantiómero del mismo, diastereoisómero del mismo, racemato del mismo, solvato del mismo, hidrato del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La sustancia A puede ser un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser un compuesto de fórmula I.
La cantidad de sustancia A puede ser una dosis terapéuticamente eficaz.
La composición farmacéutica puede comprender una dosis terapéuticamente eficaz de uno o más de un compuesto de fórmula I (por ejemplo, un compuesto de fórmula II o III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica también puede comprender ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos o utilizados en otros campos.
La presente divulgación proporciona un uso de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de la sustancia A (que puede ser un agonista inverso a5-GABAA). Aunque que la sustancia A (que puede ser un agonista inverso a5-GABAA) se puede administrar en forma de compuestos químicos brutos, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más aditivos, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/u otros compuestos auxiliares farmacéuticos habituales.
En una realización preferida, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende la sustancia A (que puede ser un agonista inverso a5-GABAA), en donde la sustancia A (que puede ser un agonista inverso a5-GABAA) se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos o usados en la técnica. El o los vehículos tienen que ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para uso según la divulgación pueden ser aquellas adecuadas para uso oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópico (que incluye bucal y sublingual), transdérmico, vaginal o parenteral (que incluye cutáneo, subcutáneo, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, intraarterial, administración intracerebral, inyección o infusión intraocular), o aquellos en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluida la administración de polvos y aerosoles líquidos, o mediante sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la presente divulgación, en los que las matrices pueden estar en forma de artículos conformados. p.ej., películas o microcápsulas.
Los compuestos para uso según la presente divulgación, junto con aditivos o diluyentes convencionales, pueden prepararse así en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos y, en particular comprimidos, cápsulas rellenas, polvos y pelets, y líquidos, en particular soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con los mismos, todas las formas para administración oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o ingredientes activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcional al rango de dosificación diaria a emplear.
El compuesto Los compuestos para uso según la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente divulgación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto para uso según la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente desde 5% o 10% hasta aproximadamente 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen sellos y pastillas. Como formas sólidas adecuadas para la administración oral se pueden utilizar comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, se solidifica.
Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo, vehículos que se conocen en la técnica como apropiados.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua y propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en agua-polietilenglicol.
Por tanto, los compuestos para uso según la presente divulgación se pueden formular para administración parenteral (p. ej., mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización de una solución, para su constitución con un vehículo adecuado. p. ej., agua esterilizada y libre de pirógenos, antes de su uso.
Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida, destinadas a ser convertidas poco antes de su uso en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, dichas preparaciones pueden comprender colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos de la presente divulgación se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de espesantes y/o agentes gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o un pulverizador. Las composiciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o multidosis.
La administración al tracto respiratorio también se puede lograr mediante una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. Convenientemente, el aerosol también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante la provisión de una válvula dosificadora.
Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, p.ej., gelatina o blísteres desde los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.
En las composiciones destinadas a la administración al tracto respiratorio, incluidas las composiciones intranasales, los compuestos generalmente tendrán un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización.
Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Son composiciones preferidas comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua.
Se pueden encontrar más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
La cantidad de componentes activos en forma de dosificación unitaria, que se puede ajustar de 0,01 mg hasta aproximadamente 0,1 g, varía según la aplicación particular y la eficacia de los componentes activos. Por ejemplo, en aplicaciones médicas, se pueden administrar en cápsulas de 0,01 a aproximadamente 100 mg de dicho medicamento tres veces al día. Si es necesario, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
La presente divulgación también proporciona el uso de una sustancia A como modulador de los receptores a5-GABAA, en donde la sustancia A es un compuesto de fórmula I (por ejemplo, un compuesto de fórmula II o III), isómero cistrans del mismo, enantiómero del mismo, diastereoisómero del mismo, racemato del mismo, solvato del mismo, hidrato del mismo o sal farmacéuticamente aceptable.
El modulador de los receptores a5-GABAA puede ser un agonista inverso de los receptores a5-GABAA.
La sustancia A puede ser un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser un compuesto de fórmula I.
La sustancia A se puede utilizar sola o en combinación con otros fármacos.
La presente divulgación también proporciona un uso de una sustancia A o la composición farmacéutica como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento, en donde la sustancia A es un compuesto de fórmula I (por ejemplo, un compuesto de fórmula II o III), isómero cis-trans del mismo, enantiómero del mismo, diastereoisómero del mismo, racemato del mismo, solvato del mismo, hidrato del mismo o sal farmacéuticamente aceptable.
La sustancia A puede ser un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser un compuesto de fórmula I.
La sustancia A se puede utilizar sola o en combinación con otros fármacos.
La cantidad de sustancia A puede ser una dosis terapéuticamente eficaz.
El medicamento se puede utilizar para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad mediada por un ligando de los receptores a5-GABAA. La enfermedad mediada por un ligando de los receptores a5-GABAA es una o más seleccionadas de, por ejemplo, enfermedades cognitivas, enfermedad de Alzheimer, dismnesia, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), adicción a drogas, síndrome de piernas inquietas, deficiencia cognitiva, demencia por infarto múltiple, dolor, accidente cerebrovascular y déficit de atención, para otro ejemplo, dolor.
El medicamento se puede usar para tratar, prevenir o mejorar una o más de las siguientes enfermedades (por ejemplo, dolor): enfermedades cognitivas, enfermedad de Alzheimer, dismnesia, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), drogadicción, síndrome de piernas inquietas, deficiencia cognitiva, demencia por infarto múltiple, dolor, accidente cerebrovascular y déficit de atención.
En una realización preferida, el dolor es uno o más de dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor por cáncer.
En una realización preferida, el dolor se selecciona de: dolor de cabeza, dolor facial, dolor de cuello, dolor de hombros, dolor de espalda, dolor torácico, dolor abdominal, dorsopatía, dolor de cintura, dolor de miembros inferiores, dolor de músculos y huesos, dolor vascular, gota, dolor por artritis, dolor visceral, dolor causado por enfermedades infecciosas (por ejemplo, dolor por SIDA y neuralgia posherpética), dolor de huesos, dolor asociado a anemia de células falciformes, dolor asociado a enfermedades autoinmunes, dolor asociado a esclerosis múltiple o dolor asociado a inflamación, dolor crónico causado por lesión o cirugía, dolor nociceptivo, diabetes dolorosa, neuralgia del trigémino, radiculopatía de cintura o cuello uterino, neuralgia glosofaríngea, dolor por reflejo nervioso autónomo, dolor por distrofia simpática refleja, dolor por avulsión de la raíz nerviosa, dolor por cáncer, dolor por lesión química, dolor por toxinas, dolor por deficiencia nutricional, dolor por infección vírica o bacteriana y dolor por osteoartropatía degenerativa.
La sustancia A puede ser un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser un compuesto de fórmula I.
La sustancia A se puede utilizar sola o en combinación con otros fármacos.
La cantidad de sustancia A puede ser una dosis terapéuticamente eficaz.
La enfermedad puede ser una enfermedad mediada por un ligando de los receptores a5-GABAA. La enfermedad mediada por el ligando de los receptores a5-GABAA es, por ejemplo, una o más seleccionados de: enfermedades cognitivas, enfermedad de Alzheimer, dismnesia, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), adicción a drogas, síndrome de piernas inquietas, deficiencia cognitiva, demencia por infarto múltiple, dolor, ictus, y el déficit de atención, por poner otro ejemplo, el dolor.
La enfermedad es, por ejemplo, una o más de las siguientes enfermedades (por ejemplo, dolor): enfermedades cognitivas, enfermedad de Alzheimer, dismnesia, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), adicción a drogas, síndrome de piernas inquietas, deficiencia cognitiva, demencia por infarto múltiple, dolor, ictus y déficit de atención.
En una realización preferida, el dolor es uno o más de dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor por cáncer.
En una realización preferida, el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor de cabeza, dolor facial, dolor de cuello, dolor de hombro, dolor de espalda, dolor torácico, dolor abdominal, dorsopatía, dolor de cintura, dolor de miembros inferiores, dolor de músculos y huesos, dolor vascular, gota, dolor de artritis, dolor visceral, dolor causado por enfermedades infecciosas, dolor óseo, dolor asociado a anemia falciforme, dolor asociado a enfermedades autoinmunes, dolor asociado a esclerosis múltiple o inflamación, dolor crónico causado por lesiones o cirugías, dolor nociceptivo, diabetes dolorosa, neuralgia del trigémino, radiculopatía de cintura o cuello uterino, neuralgia glosofaríngea, dolor por reflejo nervioso autónomo, dolor por distrofia simpática refleja, dolor por avulsión de la raíz nerviosa, dolor por cáncer, dolor por lesiones químicas, dolor por toxinas, dolor por deficiencia nutricional, dolor por infección vírica o bacteriana y dolor por osteoartropatía degenerativa .
Para aplicación terapéutica, la dosis original del compuesto usado en esta divulgación es de 0,001 mg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis puede variar según los requerimientos del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y el compuesto a utilizar. En términos generales, al principio se utiliza la dosis que está por debajo de la dosis óptima del compuesto y luego se aumenta gradualmente la dosis para lograr el efecto óptimo. Para mayor comodidad, la dosis diaria total se puede dividir aún más cuando se desee.
La composición farmacéutica de la presente divulgación también se puede usar en combinación con otros fármacos para el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple y el ictus, que incluyen, pero no se limitan a, morfina, gabapentina y similares. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un medicamento para tratar el dolor, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infartos múltiples y el ictus. El medicamento no sólo es eficaz, sino que tampoco tiene efectos secundarios obvios; otro objetivo de la presente divulgación es proporcionar un medicamento con alta seguridad para grupos especiales de pacientes, tales como personas mayores, pacientes con deterioro de la función hepática o renal o enfermedades cardiovasculares.
A menos que se especifique lo contrario, las siguientes definiciones se utilizan para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos utilizados en la descripción de la presente divulgación en el presente documento.
"Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>" es una explicación de
y ambos tienen el mismo significado.
El átomo de N al que se hace referencia en la descripción "el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contiene... además del átomo de N" representa el átomo de N al que Y<1>e Y<2>están unidos.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor neuropático" representa el dolor causado por el daño primario y la disfunción del sistema nervioso.
Como se usa en el presente documento, "dolor inflamatorio" representa el dolor causado por una inflamación aguda local o una inflamación crónica.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor por cáncer" representa el dolor que se produce durante el proceso de desarrollo de un tumor maligno. Actualmente, se piensa que existen tres mecanismos del dolor por cáncer, es decir, el dolor causado directamente por el desarrollo del cáncer, el dolor causado después del tratamiento del cáncer y las enfermedades dolorosas concurrentes de los pacientes con cáncer.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" también incluye la administración preventiva, que previene o elimina las enfermedades después del establecimiento de las mismas.
Como se utiliza en el presente documento, "paciente" se define como cualquier animal de sangre caliente, que incluye, pero no se limita a, ratones, cobayas, perros, caballos o seres humanos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor agudo" se define como el dolor causado por la lesión de la piel, la estructura corporal o los órganos internos y/o la estimulación nociva de las enfermedades, o el dolor causado por la función anormal de los músculos o de los órganos internos que no produce una verdadera lesión tisular.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor crónico" se define como el dolor que dura un período de tiempo que excede el curso común o el tiempo de curación de enfermedades agudas, o que está asociado con los procesos patológicos crónicos que causan dolor persistente, o que recae durante varios meses o años con cierto intervalo. Si el dolor persiste después del tratamiento que debería curar la enfermedad o excede el curso común, dicho dolor puede considerarse dolor crónico. La duración del dolor depende de la naturaleza del dolor y del proceso de tratamiento asociado con el dolor. Si el dolor excede el proceso de tratamiento común, entonces este dolor es crónico. El dolor crónico incluye, pero no se limita a, dolor de cabeza, dolor facial, dolor de cuello, dolor de hombro, dolor torácico, dolor abdominal, dolor de espalda, dolor de cintura, dolor de extremidades inferiores, dolor de músculos y huesos, dolor asociado al trastorno somatomorfo, dolor visceral, neuropatía diabética dolorosa, dolor vascular, gota, dolor de artritis, dolor por cáncer, dolor por reflejo nervioso autónomo, dolor causado por enfermedades infecciosas (tales como el SIDA y herpes zoster), dolor causado por enfermedades autoinmunes (tales como el reumatismo), dolor causado por inflamación aguda o crónica, dolor postoperatorio y dolor post-ardor.
Los medicamentos divulgados por esta divulgación pueden tratar eficazmente el dolor crónico definido como anteriormente, y los medicamentos divulgados por esta divulgación se pueden usar para tratar la hiperalgia acompañada de otras enfermedades, incluyendo hiperalgesia, alodinia, mejora de la algesia y mejora de la memoria del dolor. Esta divulgación mejorará el tratamiento del dolor.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor de cabeza" se puede dividir en dolor de cabeza primario y dolor de cabeza secundario. La cefalea primaria incluye la cefalea tensional, la migraña y la cefalea en racimos, y la cefalea secundaria es causada por otras enfermedades. El dolor de cabeza se produce cuando el tejido sensible al dolor de la cabeza y la cara sufre una lesión o se estimula. Estos tejidos sensibles al dolor se distribuyen en el cuero cabelludo, la cara, la cavidad bucal y la garganta. Dado que se trata principalmente de músculos y vasos de la cabeza con abundantes fibras nerviosas y sensibles al dolor, el dolor de cabeza se produce cuando estos tejidos se lesionan.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor facial" incluye, pero no se limita a, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, parálisis facial y espasmo facial.
Como se usa en el presente documento, "neuralgia del trigémino" es una enfermedad dolorosa crónica única, también denominada tic doloroso, que representa un dolor grave similar a una descarga eléctrica transitoria, paroxística y repetida en el área del nervio trigémino, o acompañado de espasmo facial ipsilateral. La neuralgia del trigémino se puede dividir en dos clases: primaria y secundaria. La neuralgia primaria del trigémino significa que no se encuentran signos neurológicos clínicamente ni se detecta ninguna enfermedad orgánica. La neuralgia secundaria del trigémino significa que se encuentran signos neurológicos clínicamente y se detectan enfermedades orgánicas como tales tumores e inflamación.
Tal como se utiliza en el presente documento, “dolor facial atípico” representa el dolor causado por diversas enfermedades, que aparece como un dolor ardiente persistente, no intermitente e independiente de una acción o estimulación particular. El dolor suele ser bilateral y excede el área del nervio trigémino hasta incluso la piel cervical. La etiología puede ser la estimulación de nasosinusitis, tumor maligno, infección de la mandíbula y la base del cráneo o lesión del nervio trigémino.
Como se utilizan en el presente documento, “dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de hombro” representan el dolor causado por tensión muscular aguda o crónica y degeneración y lesión de las articulaciones óseas. Las enfermedades comunes que causan dolor en el cuello, los hombros y las extremidades superiores incluyen miofascitis cervicalhombro, desmitis del cuello, espondilopatía cervical, periartritis escapulohumeral, síndrome de la salida torácica, epicondilitis humeral externa, etc. Alternativamente, estos términos representan el dolor causado por enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis reumática. Otras enfermedades que pueden causar dolor de cuello, espalda y hombros son los tumores en el cuello y los hombros, la neuritis, las enfermedades arteriovenosas y diversas infecciones, así como el dolor referido inducido por lesiones de los órganos torácicos y abdominales.
Tal como se utilizan en el presente documento, "dolor torácico, abdominal y de espalda" representan el dolor causado por enfermedades en los órganos torácicos y abdominales y en los tejidos de la pared torácica y abdominal, que incluyen, pero no se limitan a, neuralgia intercostal, condritis intercostal, angina de pecho, dolor abdominal (dolor agudo de órganos abdominales) y síndrome de dolor miofascial de cintura y espalda.
Tal como se utilizan en el presente documento, “dolor de cintura, dolor de extremidades inferiores” representan dolor en la parte baja de la espalda, lumbosacra, sacroilíaca, cadera, nalgas y extremidades inferiores. Generalmente, el dolor de cintura y el dolor de miembros inferiores no son enfermedades independientes, sino una característica común de varias enfermedades, con manifestaciones clínicas diversas y etiología compleja. Dicho dolor es inducido principalmente por degeneración y lesión, que incluyen, pero no se limitan a, el dolor que implica hernia de disco lumbar, esguince lumbar agudo, isquialgia, osteoporosis, síndrome de la tercera apófisis transversa lumbar, síndrome piriforme, osteoartritis de rodilla, coccigodinia y calcanodinia.
Tal como se utilizan en el presente documento, "dolor muscular y óseo" incluyen, pero no se limitan a, dolor miofascial, dolor causado por traumatismo y síndrome de dolor regional crónico.
Tal como se utiliza en el presente documento, "diabetes dolorosa" representa el dolor causado por una lesión nerviosa concurrente con la diabetes. La lesión nerviosa en la diabetes es causada, al menos en parte, por la reducción del flujo sanguíneo y la hiperglucemia. Algunos pacientes diabéticos no padecen neuropatía, mientras que otros padecen esta enfermedad en una fase temprana. La neuropatía diabética se puede dividir en mononeuropatía que involucra uno o varios sitios de lesión y polineuropatía sistémica. La polineuropatía puede ser dispersiva y simétrica, involucrando general y principalmente el modo de sensación (Merrit's Textbook of Neurology, novena versión, editado por LPRownland LP). La manifestación de la neuropatía diabética incluye disfunción de los nervios plantares y causa desregulación que afecta al corazón, el músculo liso y las glándulas, lo que provoca hipotensión, diarrea, estreñimiento e impotencia. La neuropatía diabética a menudo se desarrolla en etapas. La etapa inicial tiene lugar en la zona de las terminaciones nerviosas. La neuropatía plantar o neuropatía sensorial ocurre en los pies y la neuropatía cerebral ocurre en la cara y el área periocular con dolor intermitente y sensación de hormigueo. En las siguientes etapas, el dolor se vuelve más intenso y ocurre con más frecuencia. Finalmente, cuando se produce analgesia en un área, la enfermedad se convierte en una neuropatía indolora. Debido a la falta de dolor como signo de lesión, el riesgo de daño tisular grave aumenta considerablemente.
Como se usa en el presente documento, "dolor visceral" incluye, pero no se limita a, el dolor del síndrome inflamatorio intestinal (SII), con o sin síndrome de fatiga crónica (SFC), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y cistitis intersticial.
Como se usa en el presente documento, "dolor vascular" representa el dolor generado por uno o más de los factores siguientes. En primer lugar, la perfusión inadecuada del tejido, que provoca una isquemia temporal o persistente, p.ej., la isquemia en los músculos de las extremidades durante el ejercicio físico. En segundo lugar, el cambio retrasado, p. ej., úlcera o gangrena en la piel o en órganos abdominales. En tercer lugar, el cambio repentino y acelerado de diámetro de los grandes vasos, p. ej., el cambio de aneurisma arterial. En cuarto lugar, la rotura aórtica, que provoca un derrame sanguíneo y la estimulación de las fibras nociceptivas en el peritoneo o las capas parietales de la pleura. En quinto lugar, calambres fuertes causados por la fuerte estimulación del endotelio arterial mediante inyección intraarterial. En sexto lugar, el daño al retorno venoso, que conduce a una gran cantidad de edema del compartimento de la fascia que se expande rápidamente (Bonica et al. The Management of Pain, Volumen 1 (segunda versión), Filadelfia; Leas & Feboger, 1990). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, arteriosclerosis obliterante, tromboangeítis, angeítis, cierre arterial agudo, embolia, aneurisma arteriovenoso congénito, enfermedades de vasoespasmo, enfermedad de Rayaud, acrocianosis, cierre venoso agudo, tromboflebitis, varicosidad y linfedema.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor reflejo del nervio autónomo" representa el dolor causado por la "distrofia simpática refleja". Para la distrofia simpática refleja, después de que el cuerpo sufre una lesión aguda o crónica, se produce dolor ambulatorio intenso y el cuerpo es sensible al sentido del tacto y al dolor, probablemente acompañado de edema y trastornos sanguíneos, siguiendo síntomas como distrofia y atrofia de la nutrición musculoesquelética y de la piel.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor postoperatorio" representa una respuesta fisiológica compleja del cuerpo a la enfermedad misma y a la lesión tisular causada por la operación, mostrando una experiencia psicológica y conductual desagradable.
Como se usa en el presente documento, "dolor por artritis" incluye, pero no se limita a, el dolor causado por osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante de las articulaciones, artropatía psoriásica, gota, pseudogota, artritis infecciosa, tendinitis, bursitis, daño óseo e inflamación de los tejidos blandos de las articulaciones.
Como se usa en el presente documento, "neuralgia posherpética" representa el dolor intenso subcutáneo de larga duración en el sitio de la erupción después de la curación de la erupción del herpes zoster.
Tal como se utiliza en el presente documento, "dolor nociceptivo" representa el dolor causado por la lesión tisular provocada por los nociceptores, o el dolor causado por la excitación prolongada de los nociceptores. El dolor causado por la excitación prolongada de los nociceptores puede ser inducido tanto por la estimulación nociva persistente de los nociceptores, como por su sensibilización, o por ambos, o puede ser inducido por estos factores y prolongados por su persistencia, diversos mecanismos reflejos y otros factores.
Las representaciones gráficas de los racematos, ambiescalémicos y escalémicos o del compuesto en forma de enantiómero puro utilizado en este documento son de Maehr, J. Che. Ed. 1985, 62: 114-120. A menos que se especifique lo contrario, los enlaces en forma de cuña y los enlaces discontinuos se utilizan para indicar la configuración absoluta de un estereocentro. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros geométricos asimétricos, a menos que se especifique lo contrario, incluyen isómeros geométricos E y Z. Asimismo, todas las formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a dichas sales. Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) que comprenden un grupo ácido, p. ej., un grupo COOH, pueden formar además sales con bases. Ejemplos de tales sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y de amonio. p. ej., sales de Na, K, Ca y trimetilamonio. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a dichas sales.
El término "profármaco" es un derivado funcional del compuesto representado por las fórmulas (I), (II) o (III), que se convierte fácilmente en el compuesto representado por las fórmulas (I), (II) o (III) in vivo. Tales derivados adecuados pueden seleccionarse y prepararse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, véase Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los compuestos de la presente divulgación pueden contener una proporción no natural de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen los compuestos, los isótopos tienen el mismo número atómico, pero su masa atómica o número másico es diferente a los que existen predominantemente en la naturaleza. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con radioisótopos, tales como el deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I), o C-14 (14C). Todos los cambios en la composición isotópica de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radiactivos o no, están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación. Las variantes isotópicas pueden mejorar ciertas ventajas terapéuticas, tales como que el enriquecimiento en deuterio puede aumentar la vida media in vivo o reducir los requisitos de dosificación, o proporcionar compuestos como patrones para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de las fórmulas generales (I), (II) o (III) se pueden preparar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, o mediante métodos similares a los descritos en las rutas y realizaciones del presente documento, utilizando reactivos y/o intermedios apropiados enriquecidos en isótopos sin experimentación redundante.
Las siguientes definiciones de los términos generales se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
La nomenclatura utilizada en esta aplicación se basa en AutoNom™ 2000, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas que se muestran en este documento se obtuvieron usando ChemDraw versión 12. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras de este documento indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
El término "sustituido", a menos que se defina específicamente lo contrario, significa que el grupo o resto especificado puede llevar 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes. Cuando cualquier grupo lleva múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no es necesario que sean iguales.
El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en el grupo de posibles sustituyentes.
Cuando se indica el número de sustituyentes, la expresión "uno o más" significa desde un sustituyente hasta el mayor número posible de sustituciones, es decir, se prefiere la sustitución de un hidrógeno hasta la sustitución de todos los hidrógenos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina específicamente lo contrario.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor.
La expresión "alquilo inferior" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, que es intercambiable con el alquilo C<1-6>descrito en el presente documento. Los ejemplos de alquilo C<1-6>incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados por los ejemplos siguientes. En particular, los grupos alquilo inferior son metilo y n-butilo.
La expresión "alcoxi inferior" denota un grupo -O-R en donde R es alquilo inferior como se definió anteriormente.
La expresión "alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a grupos alquilo inferior que están mono o multi sustituidos con un halógeno. Ejemplos de alquilo inferior sustituido con grupos halógeno son p. ej., CFH<2>, CF<2>H, CF<3>, CF<3>CH<2>, CF<3>(CH<2>)<2>, (CF<3>)<2>CH o CF<2>H-CF<2>, así como aquellos grupos específicamente ilustrados por los ejemplos siguientes.
La expresión "alquilo inferior sustituido con hidroxilo" denota un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de alquilo inferior sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, en particular con uno, dos o tres grupos hidroxilo, preferiblemente con uno o dos grupos hidroxilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, en particular de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados mediante los siguientes ejemplos en el presente documento.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene un heteroátomo, preferiblemente un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S. Se prefieren uno o dos heteroátomos del anillo. En particular, los heterociclilos son heterociclilos de 4 a 6 miembros que comprenden uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. S está opcionalmente sustituido con dos grupos oxo. Ejemplos de restos heterociclilo son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirrolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazacicloheptanilo o dihidrooxazolilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados por los ejemplos siguientes en este documento. Los grupos heterociclilo específicos incluyen morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, preferiblemente, el heterociclilo es morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
La expresión "compuesto cíclico con puente (o grupo cíclico con puente)" se refiere a los hidrocarburos cíclicos en los que dos anillos cualesquiera del compuesto comparten dos átomos de carbono que no están conectados directamente y se pueden dividir en hidrocarburos bicíclicos, hidrocarburos tricíclicos e hidrocarburos tetracíclicos, etc., según el número de anillos.
La expresión “compuesto espirocíclico (o grupo espirocíclico)” se refiere a compuestos policíclicos en los que dos anillos monocíclicos comparten un átomo de carbono. El átomo de carbono compartido se llama átomo espiro.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos aromáticos monovalentes, que comprende de 6 a 14, en particular de 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, bifenilo o indanilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos siguientes en este documento. El arilo preferido es el fenilo. El arilo también puede estar sustituido, p. ej., tal como se define a continuación y en las reivindicaciones.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene heteroátomos, preferiblemente un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados por los ejemplos que aparecen a continuación en este documento. El heteroarilo también puede estar sustituido, p. ej., tal como se define a continuación y en las reivindicaciones. Más particularmente los grupos heteroarilo son 5-fluoro-piridin-2-ilo.
Descripción detallada de la realización
Ejemplo de preparación 1
3-(6-Cloro-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3-il)-5-(metoximetil)isoxazol (B-2)
Se mezclaron B-1 (0,8 g, 4 mmoles) (CAS: 4752-10-7) y A-1 (0,75 g, CAS: 625120-12-9) en DMF (10 mL) y se agitaron a 90 °C durante 1 hora. La TLC mostró el consumo completo de los materiales de partida y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (100 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua 3 veces y se secó para dar el producto B-2 (1 g en bruto) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo de preparación 2
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinato de metilo (B-3)
Se mezclaron B-2 (1 g en bruto), A-2 (CAS: 56026-36-9) (0,53 g, 3,2 mmoles) y carbonato de cesio (2,1 g, 6,4 mmoles) en DMF (20 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La TLC mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y la mezcla se vertió en agua con hielo (200 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua 3 veces y se secó para dar el producto B-3 (0,93 g en bruto) en forma de un sólido de color marrón claro.
Ejemplo 1
Ácido 6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotínico (01)
Se disolvió hidróxido de litio (4,96 g, 95,29 mmoles) en 60 mL de agua y después se añadió a una suspensión de B-3 (8,5 g, 19,06 mmoles) en metanol (150 mL) y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua y el valor del pH se ajustó a 4. La mezcla se filtró por succión para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo obtenido se suspendió con etanol y luego se suspendió con metil terc-butil éter, y se secó bajo succión con una bomba de aceite para dar un polvo amarillo pálido (5,3 g, 64%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 513,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). LC-MS: Tr = 3,059 min, [M+H]+ = 432.
Ejemplo 2
n-Etil-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (02)
La operación experimental fue como se describe en el Ejemplo de Preparación 2: los compuestos B-2 y A-3 (consúltese la solicitud de patente WO2013/120438A) se hicieron reaccionar para dar 81 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 46%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 9,03 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,69 (t, J = 5,35 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,15, 2,17 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,31-3,29 (m, 5H), 1,13 (t, J = 7,20 Hz, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<23>H<21>N<7>O<4>460 [M+1]+.
Ejemplo 3
N-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (03)
Se añadieron secuencialmente el compuesto 01 (50 mg en bruto), HOBt (24 mg, 0,18 mmoles) y EDCI (34 mg, 0,18 mmoles) a 2 mL de DMF y se añadieron secuencialmente a la mezcla hidrocloruro de 3,3-difluorociclobutilamina (CAS: 637031-93-7) y luego N,N-diisopropiletilamina (0,063 mL, 0,36 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (diclorometano:metanol = 20:1) mostró el consumo completo de las materias primas. La mezcla se vertió en agua con hielo (10 mL) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo/metanol (20:1, 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó 3 veces con agua (20 mL) y 1 vez con salmuera (20 mL), se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para dar el compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo pálido, 33,7 mg, rendimiento 54%, el aspecto era un sólido amarillo pálido.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,02 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,70 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 24,11, 6,77 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,84-7,65 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 2,69 (d, J = 5,72 Hz, 2H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<21>F<2>N<7>O<4>522 [M+1]+.
Ejemplo 4
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-n-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida (04)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano (CAS: 33024-60-1) dio 24 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 39%.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm 8,95 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,24-8,13 (m, 1H), 7,97 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 18,12, 7,97 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,24-4,09 (m, 1H), 3,97 (d, J = 9,68 Hz, 2H), 3,59-3,40 (m, 5H), 1,94 (d, J = 11,39 Hz, 2H), 1,59 (dq, J = 12,16, 4,16 Hz, 2H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<25>N<7>O<5>516 [M+1]+.
Ejemplo 5
(S)-N-(2-Metoxi-1-metil-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (05)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y (S)-(+)-1-metoxi-2-propilamina (CAS: 99636-32-5) dio 18,3 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 30%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,00 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,41 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,22 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,12 Hz, 1H), 7,89-7,73 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,49 (d, J = 6,21 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,51-4,25 (m, 1H), 3,68-3,50 (m, 3H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,38 ( s, 3H), 1,36-1,28 (m, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<25>N<7>O<5>504 [M+1]+.
Ejemplo<6>
(S)-6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-nicotinamida (06)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina (CAS: 7175-81-7) dio 17,7 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 29%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,02 (s, 1H), 8,69 (d, J= 6,06 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,78 Hz, 1H), 8,25-8,07 (m, 1H), 8,06-7,92 (m, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,22-3,96 (m, 1H), 3,94-3,70 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,40-3,20 (m, 1H), 2,13-1,83 (m, 3H), 1,64-1,51 (m, 1H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<25>N<7>O<5>516 [M+1]+.
Ejemplo 7
N-(2-Metoxi-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (07)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2-metoxietilamina (CAS: 109-85-3) dio 17,2 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 29%.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCfe) ó ppm 9,02 (s, 1H), 8,70 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,77 3,62 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,39 (s, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<23>N<7>O<5>490 [M+1]+.
Ejemplo<8>
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-N-(3-metoxi-propil)-nicotinamida (08)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3-metoxipropilamina (CAS: 5332-73-0) dio 9,2 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 13%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,97 (d, J = 1,66 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,08, 2,07 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,60 (td, J = 8,60, 5,54 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,96-1,82 (m, 2H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<25>N<7>O<5>504 [M+1]+.
Ejemplo 9
(R)-N-(2-Metoxi-1-metil-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetilo]-nicotinamida (09)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y (R)-(-)-1-metoxi-2-propilamina (CAS: 99636-38-1) dio 29,6 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 42%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,00 (d, J = 1,04 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,05, 1,91 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,13 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,49-4,27 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,49 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,47, 4,03 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,32-1,27 (m, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<25>N<7>O<5>504 [M+1]+.
Ejemplo 10
N-(2-Metoxi-1-metil-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetilo]-nicotinamida (10)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 1-metoxi-2-propilamina (CAS: 37143-54-7) dio 27,4 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 39%.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,00 (s, 1H),<8 , 6 8>(d, J = 7,86 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 8,21-8,10 (m, 1H), 7,97 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,11 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,52 (d, J = 7,39 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 9,46, 3,96 Hz, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,72 Hz, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<25>N<7>O<5>504 [M+1]+.
Ejemplo 11
N-Isopropil-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (11)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e isopropilamina (CAS: 75-31-0) dio 13,3 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 15%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,97 (d, J = 1,5 Hz, 1 H),<8 , 6 8>(d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,90-7,76 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,16 (d, J =<6 , 8>Hz, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,30 (qd, J = 6,7, 13,8 Hz, 1 H), 3,57-3,45 (m, 3 H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz,<6>H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<23>N<7>O<4>474 [M+1]+.
Ejemplo 12
N-Ciclopropil-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (12)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y ciclopropilamina (CAS: 765-30-0) dio 29,0 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 33%.
1H-RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5 ppm 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,18 8,11 (m, 1 H), 7,99 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91-7,77 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,46 (br. s., 1 H), 5,80 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 2,97-2,87 (m, 1 H), 0,95-0,85 (m, 2 H), 0,70-0,62 (m, 2 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<21>N<7>O<4>472 [M+1]+.
Ejemplo 13
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-n-(2-trifluorometoxi-etil)-nicotinamida (13)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrodoruro de 2-(trifluorometoxi)etilamina (CAS: 886050-51-7) dio 34,7 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 34,5%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,01 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,92-7,78 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 4,17 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,76 (q, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<20>F<3>N<7>O<5>544 [M+1]+.
Ejemplo 14
N-(2-Metoxi-1,1-dimetil-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazina-6-iloximetil]-nicotinamida (14)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 1-metoxi-2-metil-2-propilamina (CAS: 20719-68-0) dio 28,3 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 30%.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,96 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,18-8,08 (m, 1 H), 7,97 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,89-7,74 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,46 (br. s., 1 H), 5,79 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,47-3,42 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 1,47 (s, 6 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<27>H<27>N<7>O<5>530 [M+1]+.
Ejemplo 15
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-ilhidroximetil]-n-(2,2,2-trifluoroetil)-nicotinamida (15)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de trifluoroetilamina (CAS: 373-88-6) dio 16 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,35 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,52 (s, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<23>H<18>F<3>N<7>O<4>514 [M+1]+.
Ejemplo 16
N-(2-Hidroxi-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (16)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y etanolamina (CAS: 141-43-5) dio 11,4 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del<10>%.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,03 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,90-7,78 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<23>H<21>N<7>O<5>476 [M+1]+.
Ejemplo 17
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-n-oxetan-3-il-nicotinamida (17)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de oxetano-3-amina (CAS: 491588-41-1) dio 22,3 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 25%.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,99 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03-7,91 (m, 1 H), 7,89-7,75 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 5,20-5,06 (m, 1 H), 4,93 (t, J =<6 , 6>Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,64-4,52 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<21>N<7>O<5>488 [M+1]+.
Ejemplo 18
N-(Oxetan-3-metil)-6-13-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (18)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3-aminometiloxetano (CAS: 6246-05-5) dio 22,3 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 25%.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,568 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35(d, J = 8 Hz, 1H), 8,254 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,855 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,185 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,638 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,347 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3,569 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18-3,15 (m, 1H); LC-MS: Tr = 3,263 min, [M+H]+ = 502.
Ejemplo 19
N-(1-Cianociclopropil)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazol[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (19)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 1 -amino-1-ciclopropilnitrilo (CAS: 127946-77-4) dio el producto (54 mg, 36,2%) como un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) (400 MHz, DMSO-d6): 9,57 (s, 1H), 9,036 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,39-3,34 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H). LC-MS: Tr = 2,911 min, [M+H]+ = 497. Ejemplo 20
N-((3-Metil(oxetanil)-metil)-6-{3-[5(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazol[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (20)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3 metil-3-aminometil-1-oxetano (CAS: 153209-97-3) dio el producto (30,7 mg, 26%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) (400 MHz, DMSO-d6): 59,06 (s, 1H), 8,88-8,84 (m, 1H), 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,88-7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,50-3,49 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). LC-MS: Tr = 2,840 min, [M+H]+ = 516,0.
Ejemplo 21
N-(3-Fluorociclobutil)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazol[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (21)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y 3-fluorociclobutilamina (CAS: 234616-60-4), la mezcla de reacción obtenida se separó y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto (48,2 mg, 41 %) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,37-4,81 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,54-3,97 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,33-2,23 (m, 2H). LC-MS: Tr = 3,830 min, [M+H]+ = 504,0.
Ejemplo 22
N-2-Difluoroetil-6-(((3-(5-(metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]peptidazin-6-il)oxi)metil)nicotinamida (22)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 2-fluoroetilamina (CAS: 460-08-2) dio 29,8 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 39,0%.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,10-8,94 (m, 2 H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,32-8,26 (m, 1 H), 8,14 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06-7,97 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,78 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 4,61 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,70-3,52 (m, 3 H), 2,06-1,90 (m, 2 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<23>H<20>FN<7>O<4>478 [M+1]+.
Ejemplo 23
N-Ciclobutil-6-(((3-(5-(metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]peptidazin-6-il)oxi)metil)nicotinamida (23)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y ciclobutilamina (CAS: 2516-34-9) dio 42,3 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 54,5%.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,03 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,20-8,09 (m, 1 H), 8,07-7,94 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27-7,11 (m, 2 H), 5,86-5,69 (m, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,42 (dd, J = 8,3, 16,1 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,12-1,90 (m, 3 H), 1,75 1,60 (m, 2 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<23>N<7>O<4>486 [M+1]+.
Ejemplo 24
N-2,2-Difluoroetil-6-(((3-(5-(metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]peptidazin-6-il)oxi)metil)nicotinamida (24)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2,2-difluoroetilamina (CAS: 430-67-1) dio 13,7 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 14,5%.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,14-9,02 (m, 2 H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H), 8,16-8,06 (m, 1 H), 8,02-7,93 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1 H), 6,26 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 6,14-6,08 (m, 1 H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,76-3,60 (m, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<23>H<19>F<2>N<7>O<4>496 [M+1]+.
Ejemplo 25
N-(2,2-Difluoro-1-propil-3-il)-6-(((3-(5-(metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]peptidazin-6-il)oxi)metil)nicotinamida (25)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3-amino-2,2-difluoropropan-1-ol (CAS: 155310-11-5) dio 70,1 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 83,4%.
<1>H-RMN (400MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 9,11-8,95 (m, 1 H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H), 8,12 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 5,55 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 3,87-3,74 (m, 1 H), 3,70-3,58 (m, 2 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<21>F<2>N<7>O<5>526 [M+1]+.
Ejemplo 26
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-N-(tetrahidrofuran-3-il)-nicotinamida (26)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 3-aminotetrahidrofurano (CAS: 204512-94-7) dio 17,7 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 19%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,00 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88-7,76 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 4,80 4,70 (m, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,99 (q, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,94-3,87 (m, 1 H), 3,87-3,77 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 2,45-2,31 (m, 1 H), 2,03-1,96 ( m, 1H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<23>N<7>O<5>502 [M+1]+.
Ejemplo 27
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-ilhidroximetil]-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-nicotinamida (27)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 1,1,1-trifluoroisopropilamina (CAS: 2968-32-3) dio 77,6 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 80%.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,11 (d, J =<8 , 8>Hz, 1 H), 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H), 8,14 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06-7,97 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 4,95-4,80 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<20>F<3>N<7>O<4>528 [M+<1>]+.
Ejemplo 28
N-(2-Ciano-etil)-6-[3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-nicotinamida (28)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3-aminopropionitrilo (CAS: 151-18-8) dio 38,5 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 43%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 9,19-8,95 (m, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 8,43-8,19 (m, 2 H), 8,17-7,77 (m, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,64-3,50 (m, 5 H), 2,88-2,69 (m, 2 H). LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<20>N<8>O<4>485 [M+1]+.
Ejemplo 29
N-(3,3,3-Trifluoropropil)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazol[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (29)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y 3,3,3-trifluoropropilamina (CAS: 460-39-9), la mezcla de reacción obtenida se separó y se purificó mediante HPLC preparativa para dar un sólido blanco (30 mg, 20%).
<1>H-RMN (400MHz DMSO-d<6>): 59,036 (s, 1H), 8,953-8,925 (m, 1H), 8,614-8,593 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,405-8,384 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,241-8,236 (m, 1 H), 8,166-8,125 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,035-7,993 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,886-7,866 (d, J =<8>Hz, 1H), 7,202 (s, 1H), 5,790 (s, 2H), 4,715 (s, 2H), 3,529-3,515 (m, 2H), 3,389 (s, 3H), 2,553-2,524 (m, 2H); LC-MS: Tr = 3,697 min, [M+H]+ = 528.
Ejemplo 30
N-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazol[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (30)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2-amino-1,3-dimetoxipropano (CAS: 78531-29-0) dio un sólido blanco (46 mg, 31%).
<1>H-RMN (400MHz, DMSO-d<6>): 59,048 (s, 1H), 8,601-8,591 (m, 2H), 8,386-8,367 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,289-8,263 (m, 1 H), 8,157-8,119 (t, J = 7,6Hz, 1H), 8,026-7,988 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,864-7,843 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,191 (s, 1H), 5,782 (s, 2H), 4,715 (s, 2H), 4,326-4,307 (m, 1H), 3,491-3,428 (m, 4H), 3,391 (s, 3H), 3,262 (s,<6>H); LC-MS: Tr = 3,311 min, [M+H]+ = 534.
Ejemplo 31
N-(Biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)-6-13-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metileno(nicotinamida (31)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y biciclo[1.1.1]-1-pentilamina (CAS: 22287-35-0) dio un sólido blanco (38 mg, 28%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 59,216 (s, 1H), 9,024 (s, 1H), 8,603-8,583 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,393-8,373 (d, J = 8Hz, 1H), 8,254-8,234(d, J = 8Hz, 1H), 8,157-8,120 (t, J = 7,4Hz, 1H), 8,026-7,988 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,851-7,831 (d, J = 8Hz, 1H), 7,179 (s, 1H), 5,773 (s, 2H), 4,712 (s, 2H), 3,389 (s, 3H), 2,479 (s, 1H), 2,100 (s, 6H); LC-MS: Tr = 3,693 min, [M+H]+ = 498.
Ejemplo 32
N-(1-Acetil-azetidin-3-il)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (32)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 1-acetil-azetidinilamina (CAS: 1462921-50-1) dio un sólido blanco (23 mg, 15%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,258-9,241 (d, J =6,8 Hz, 1 H), 9,075 (s, 1 H), 8,605-8,587 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,395 8,375 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,304-8,277 (m, 1 H), 8,160-8,121 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,031-7,993 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,893 7,873 (d, J = 8Hz, 1H), 7,199 (s, 1H), 5,790 (s, 2H), 4,716 (s, 2H), 4,690-4,673 (m, 1H), 4,451-4,409 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,158-4,052 (m, 2 H), 3,879-3,841 (m, 1 H), 3,391 (s, 3 H), 1,774 (s, 3 H); LC-MS: Tr = 2,514 min, [M+H]+ =529. Ejemplo 33
N-(4,4-Difluorociclohexil)-6-13-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (33)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexilamina (CAS: 675112-70-6) dio un sólido blanco (36 mg, 23%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,03 (s, 1H), 8,551 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 8,339 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 8,116 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,985 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,867(d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,72-4,71 (m, 2H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,395 (s, 3H), 2,08-1,88 (m, 6H), 1,69-1,62 (m, 2H). LC-MS: Tr = 3,715 min, [M+H]+ = 550.
Ejemplo 34
(4,4-Difluoropiperidin-1-il)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (34)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina (CAS: 144230-52-4) dio 48 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 55,3%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) ó ppm 8,71 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 8,10 (m, 1 H), 8,02-7,94 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 3,43 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 4H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<23>F<2>N<7>O<4>536 [M+1]+.
Ejemplo 35
N-(3,3-Difluoro-1-ciclopentilamino)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (35)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3,3-difluoro-1-ciclopentilamina (CAS: 1462921-50-1) dio un sólido blanco (19 mg, 13%).
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 59,044 (s, 1H), 8,809-8,791 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,615-8,594 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,393-8,373 (d, J =<8>Hz, 1H), 8,276-8,250 (m, 1H), 8,164-8,127 (t, J = 4,9Hz, 1H), 8,035-7,995 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,876-7,855 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,200 (s, 1H), 5,790 (s, 2H), 4,716 (s, 2H), 4,466-4,407 (m, 1H), 3,442-3,356 (br, 3H), 2,161-2,117 (m,<6>H); LC-MS: Tr = 3,650 min, [M+H]+ =536.
Ejemplo 36
6-(((3-(5-(Metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]peptidazina-6-il)oxo)metil)nicotinamida (36)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y cloruro de amonio (CAS: 12125-02-9) dio<8 , 8>mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 12,7%.
<1>H-RMN (400MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 9,07 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,45-8,22 (m, 2 H), 8,17-7,91 (m, 2 H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,23-7,06 (m, 1 H), 5,76 (br. s., 2 H), 5,29 (s, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 1,64 (s, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<21>H<17>N<7>O<4>432 [M+1]+.
Ejemplo 37
6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-ilhidroximetil]-N,N-dimetil-nicotinamida (37)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y dimetilamina (CAS: 124-40-3) dio 9,4 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 18%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 8,71 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,13 Hz, 1H), 7,89 7,78 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,01 (s, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<23>H<21>N<7>O<4>460 [M+1]+.
Ejemplo 38
{6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-piridin-3-il}-morfolin-4-metanona (38)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y morfolina (CAS: 110-91-8) dio el compuesto objetivo (14,9 mg) como un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 12%, y la apariencia era un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,71 (s, 2H), 8,33 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 6,74 Hz, 1H), 7,81-7,84 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,97-3,55 (m, 6H), 3,54-3,35 (m, 5H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<23>N<7>O<5>502 [M+1]+.
Ejemplo 39
(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptanil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (39)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (CAS: 174-78-7) dio un sólido blanco (50 mg, 9,6%) después de la cromatografía preparativa en fase líquida.1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,827 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,585 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,364 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,828 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,70-4,65 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H) . LC-MS: Tr = 2,883 min, [M+H]+ = 514.
Ejemplo 40
N-Netil-N-(ciclopropilmetil)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (40)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y 1-ciclopropil-N-metilmetilamina (CAS: 18977-45-2), la mezcla de reacción obtenida se purificó por RP-HPLC para dar un sólido blanco (40 mg, 29%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8,671-8,641 (m, 1H), 8,607-8,587 (d, J = 8Hz, 1H), 8,394-8,374 (d, J = 8Hz, 1H), 8,159 8,122 (t, J = 7,4Hz, 1H) , 8,027-7,988 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,919 (s, 1H), 7,817-7,798 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,233-7,218 (m, 1H), 5,773 (s,2H ), 4,725 (s, 2H), 3,401 (s, 3H), 3,385 (m, 1H), 3,064-2,996 (m, 4H), 1,075-0,910 (m,1H), 0,520-0,298 (m, 3H), 0,001 (m, 1H);
LC-MS: Tr = 3,256 min, [M+H]+ = 500.
Ejemplo 41
(3-Hidroxiazetidinil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazol[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (41)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y azetidina-3-ol (CAS: 45347-82-8), la mezcla de reacción obtenida se purificó por RP-HPLC para dar un sólido blanco (40 mg, 16%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,844 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,594 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,377 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15-8,07 (m, 2H), 8,006 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,818 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,80-5,77 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,51-4,45 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,08-4,07 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,40 (s, 3H). LC-MS: Tr = 2,749 min, [M+H]+ = 488.
Ejemplo 42
(3-Metoxiazetidinil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (42)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y 3-metoxiazetidina (CAS: 110925-17-2), la mezcla de reacción obtenida se purificó por RP-HPLC para dar un sólido blanco (40 mg, 16%).1
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,844 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,594 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,377 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15-8,07 (m, 2H), 8,006 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,818 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,80-5,77 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,51-4,45 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,08-4,07 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,40 (s, 3H). LC-MS: Tr = 2,749 min, [M+H]+ = 488.
Ejemplo 43
((1S,4S)-3-Oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (43)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de morfolina cíclico con puente (CAS: 31560-06-2) dio 31,2 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 33%.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 8,80 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,03 7,80 (m, 4 H), 7,10 (s, 1 H), 5,80 (d, J = 3,9 Hz, 2 H), 5,06 (s, 0,5 H), 4,74 (s, 0,5 H), 4,70 (s, 2 H), 4,61 (s, 0,5 H), 4,40 (s, 0,5 H), 4,09-3,94 (m, 1 H), 3,92-3,78 (m, 1 H), 3,72-3,57 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H), 2,05-1,89 (m, 2H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<23>N<7>O<5>514 [M+1]+.
Ejemplo 44
(2,6-Dimetilmorfolinil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (44)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2,6-dimetilmorfolina (CAS: 141-91-3) dio 19,7 mg del compuesto objetivo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del<2 0>%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,70 (s, 2 H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,92-7,75 (m, 3 H), 7,10 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,56 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<27>H<27>N<7>O<5>530 [M+1]+.
Ejemplo 45
(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}piridin-3-ilmetanona (45)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 4-piperidinol (CAS: 5382-16-1) dio el compuesto objetivo como un sólido blanco (40 mg, 37%).1
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 8,644 (d, J = 1<, 6>Hz, 1H), 8,589 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,373 (d, J =<8>Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,807 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,74 (s, 1H) , 3,53-3,46 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,26-3,25 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 1,83 1,66 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H). LC-MS: Tr = 2,788 min, [M+H]+ = 516.
Ejemplo 46
(3,3-Difluoroazetidin-1-il)(6-(((3-(5-(metoximetil)isoxazol-3-il)[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metil)piridin-3-il)metanona (46)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 e hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (CAS: 288315-03-7) dio 35 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 42,7%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,18 8,11 (m, 2 H), 8,04-7,98 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,72 (m, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 3,42 ( s, 3H); LC-MS: m/z (ES+) para C<24>H<19>F<2>N<7>O<4>508 [M+1]+.
Ejemplo 47
(6-(((3-(5-(Metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metil)piridin-3-il)(3-metilmorfolino)metanona (47)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3-metilmorfolina (CAS: 42185-06-8) dio 36 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 43,1%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 8,67-8,63 (m, 1 H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,15-8,09 (m, 1 H), 8,02-7,96 (m, 1 H), 7,92 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,61-3,53 (m, 2 H), 3,49-3,41 (m, 3 H), 3,33 (m, 4 H), 1,25 (d, J = 5,9 Hz, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<25>N<7>O<5>516 [M+1]+.
Ejemplo 48
(Tetrahidropirrolil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (48)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y pirrolidina (CAS: 123-75-1) dio 14 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 17,8%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 8,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,17 8,10 (m, 1 H), 8,04-7,97 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,51-3,45 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 1,90-1,80 (m, 4H); LC-MS: m/z (ES+) para C<25>H<23>N<7>O<4>486 [M+1]+.
Ejemplo 49
(6-(((3-(5-(Metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metil)piridin-3-il)(piperidin-1-il)metanona (49)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y piperidina (CAS: 110-89-4) dio 38 mg del compuesto objetivo como un sólido blanco con un rendimiento del 47,0%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 8,66-8,53 (m, 2 H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,12 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,02-7,96 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,26 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,65-1,51 (m, 4 H), 1,46 (m, 2 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<25>N<7>O<4>500 [M+1]+.
Ejemplo 50
N-Metil-N-(ciclopropil)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (50)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y N-metilciclopropilamina (CAS: 5163-20-2) dio un sólido blanco (32 mg, 29%).
<1>H-RMN (400MHz DMSO-d<6>): 58,752 (s, 1H), 8,611-8,592 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,399-8,380 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,163 8,122 (m, 1H), 8,031-7,990 (m, 2H), 7,791-7,771 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,231 (s, 1H), 5,779 (s 2H), 4,723 (s, 2H), 3,397 (s, 3H), 2,992-2,945 (m, 4H), 0,464-0,379 (m, 4H), 0,001 (m, 1H); LC-MS: Tr = 3,141 min, [M+H]+ = 486.
Ejemplo 51
(3,3-Difluoropirrolidinil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (51)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 3,3-difluoropirrolidina (CAS: 316131-01-8) dio el producto (112 mg, 46,7%) en forma de un sólido blanco.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,81 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 8,08 8,05 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,98-3,89 (m, 2 H), 3,76-3,68 (m, 2 H), 3,40 (s, 3H), 2,47-2,41(m, 2H). LC-MS: Tr = 3,125 min, [M+H]+ = 521,9.
Ejemplo 52
N,N-(bis(2-Metoxietil))-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen}nicotinamida (52)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y bis(2-metoxietil)amina (CAS: 111-95-5), la mezcla de reacción obtenida se separó y se purificó mediante HPLC prep. para dar el producto (33,9 mg, 29%) en forma de un sólido amarillo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,64-3,63 (m, 2H), 3,56-3,55 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 7H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (s, 3H). LC-MS: Tr = 3,432 min, [M+H]+ = 548,1.
Ejemplo 53
(1-Metil-2-oxo-piperazinil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (53)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y 1-metilpiperazina-2-ona (CAS: 59702-07-7), la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía preparativa en fase líquida para dar un sólido blanco. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró y la torta de filtración se purificó con una columna de fase reversa para dar un sólido blanco (50 mg, 41%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,719 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,577 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,36(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14-8,10 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,839 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,16-4,00(m, 2H), 3,87-3,59 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 5H), 2,87 (s, 3H). LC-MS: Tr = 2,782 min, [M+H]+ = 529.
Ejemplo 54
(2-Metilmorfolinil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (54)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2 metilmorfolina (CAS: 27550-90-9) dio 30,0 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 31%.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,75-8,68 (m, 2 H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,92-7,79 (m, 3 H), 7,11 (s, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 4,66-4,40 (m, 1 H), 4,11-3,76 (m, 1 H), 3,73-3,41 (m, 7 H), 3,36-2,62 (m, 1 H), 1,26 (m, 3 H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<25>N<7>O<5>516 [M+1]+.
Ejemplo 55
(1,4-Oxazepanil)(6-(((3-(5-metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metilen)piridin-3-il)metanona (55)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y homomorfolina (CAS: 5638-60-8) dio 14,0 mg del compuesto objetivo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 15%.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 8,72-8,57 (m, 2 H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,02-7,92 (m, 1 H), 7,90-7,74 (m, 3 H), 7,09 (s, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 4,67 (s, 2 H) ), 3,92-3,70 (m, 5 H), 3,70-3,61 (m, 1 H), 3,57-3,50 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 2,03 (q, J = 5,6 Hz, 1 H), 1,81 (q, J = 5,5 Hz, 1H); LC-MS: m/z (ES+) para C<26>H<25>N<7>O<5>516 [M+1]+.
Ejemplo 56
{6-[3-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-iloximetil]-piridin-3-il}-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-metanona (56)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (CAS: 241820-91-7) dio 43,1 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 43%.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 8,63 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,12 (t, J =<6 , 8>Hz, 1 H), 8,06-7,95 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 4,34 (m, 4 H), 3,54 (s, 3 H), 3,21 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,76 (m, 2H); LC-MS: m/z (ES+) para C<28>H<27>N<7>O<5>542 [M+1]+.
Ejemplo 57
(6-(((3-(5-(Metoximetil)isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-il)oxi)metil)piridin-3-il)(4-metoxipiperidin-1-il)metanona (57)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación del compuesto 01 y 4-metoxipiperidina (CAS: 4045-24-3) dio 31 mg del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 36,1%.1
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 8,67-8,62 (m, 1 H), 8,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,11 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,98-3,84 (m, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,37-3,28 (m, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 1,94-1,82 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,42 (m, 1H); LC-MS: m/z (ES+) para C<27>H<27>N<7>O<5>530 [M+1]+.
Ejemplo 58
N-Metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6-{3-[5-(metoximetil)isoxazol-3-il]-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metileno(nicotinamida (58)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el compuesto 01 y N-metil-2,2,2-trifluoroetilamina (CAS: 2730-67-8), la mezcla de reacción obtenida se separó y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto (50 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. 1H-R<m>N (400 MHz, DMSO-d6): 58,71 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,78 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 4,40-4,18 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H). LC-MS: Tr = 3,412 min, [M+H]+ = 528,1.
Ejemplo 59
N-Etil-6-((3-(5-metoximetilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen)isonicotinamida (59)
Proceso experimental
Etapa 1
Las materias primas B-2 (630 mg, 2,0 mmoles), C-1 (CAS: 58481-17-7) (334 mg, 2,0 mmoles) y Cs<2>CO<3>(1,30 g, 4,0 mmoles) se añadieron secuencialmente a d Mf (10 mL). La reacción se dejó transcurrir a temperatura ambiente durante la noche. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (100 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua tres veces para dar el producto A1 (760 mg, 85,2%) como un sólido amarillo C-2.
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 58,83-8,82 (m, 1H), 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 7,97 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). LC-MS: Tr = 1,43 min, [M+H]+ = 447.
Etapa 2
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio monohidrato (150 mg, 3,6 mmoles, en 4 mL de agua) a una suspensión de C-2 (400 mg, 0,9 mmoles) en etanol (10 mL). Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (20 mL) y el valor del pH se ajustó a 3-4 con HCl 1 N. El sólido precipitado se filtró, se recogió y se lavó con agua tres veces, luego se secó para dar el producto C-3 como un sólido blanco (360 mg, 92,6%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,83-8,82 (m, 1H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16-8,12 (m, 2H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,40-3,36 (m, 3H). LC-MS: Tr = 1,12 min, [M+H]+ = 433.
Etapa 3
N-Etil-6-((3-(5-metoximetilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen)isonicotinamida (59)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el intermedio C-3 e hidrocloruro de etilamina (CAS: 557-66-4), y la mezcla de reacción obtenida se separó y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto (82 mg, 50,9%) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,83-8,80 (m, 1H), 8,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,15-8,11 (m, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02-7,98 (m, 1 H), 7,76-7,75 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,78 (s , 2H), 4,72 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 3H). LC-MS: Tr = 3,000 min, [M+H]+ = 460.
Ejemplo 60
N-Etil-6-((3-(5-metoximetilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen)picolinamida (60)
Proceso experimental:
Etapa 1
La operación experimental fue como se describe en el Ejemplo 59: se hicieron reaccionar el Intermedio B-2 y D-1 (CAS: 39977-44-1) para dar el producto D-2 (900 mg, bruto) como un sólido amarillo.
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 58,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). LC-MS: Tr = 1,41 min, [M+H]+ = 447.
Etapa 2
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 59: el intermedio D-2 se hidrolizó con LiOH para dar el producto D-3 (212 mg, 54,5%) como un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 58 , 5 6(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13-8,06 (m, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 5,79-5,76 (m, 2H), 3,44-3,35 (m, 3H). LC-MS: Tr = 1,07 min, [M+H]+ = 433.
Etapa 3
N-Etil-6-((3-(5-metoximetilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-6-oxi)metilen)picolinamida (60)
La operación experimental fue como se describió en el Ejemplo 3: la reacción de condensación se llevó a cabo con el intermedio D-3 e hidrocloruro de etilamina (CAS: 557-66-4), la mezcla de reacción obtenida se separó y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto 60 (44 mg, 20,8%) como un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,78-8,75 (m, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-7,97 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 5,78 (s, 2H),4,69 (s, 2H), 3,37-3,36 (m, 3H), 3,33-3,31 (m, 2H), 1,15-1,11 (m, 3H). LC-MS: Tr = 3,083 min, [M+H]+ = 460.
Realización del efecto 1
Método de experimento biológico
Estudios anteriores han revelado que los receptores GABAa median al menos dos modos de inhibición, la inhibición fásica y la inhibición tónica. Cuando el GABA aumenta al nivel de milimoles, los receptores GABAa se desensibilizarán rápidamente, mostrarán baja afinidad por el GABA y mediarán la inhibición fásica. Cuando el GABA activa a los receptores GABA<a>a nivel de decenas de micromoles o cientos de nanomoles, los receptores GABA<a>extrasinápticos de alta afinidad mediarán la inhibición tónica y regularán la excitabilidad neuronal y la transmisión de señales (Farrant M et al. (2005) Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA (A) receptors. Nat Rev Neurosci 6: 215-229Y). Yeung J Y et al. informaron que los receptores a5-GABAA pueden ser activados preferiblemente por niveles bajos de GABA (Yeung JY et al (2003). Tonically activated GABA<a>receptors in hippocampal neurons are highaffinity, low-conductance sensors for extracelular GABA. Mol Pharmacol; 63: 2-8). K. Y Lee et al informaron que la corriente sostenible GABA<a>de alta afinidad inducida por GABA en bajos niveles se detecta en neuronas DRG cultivadas disociadas durante 24 horas y 20 pM de GABA puede inducir aproximadamente 100 pA/pF de corriente de GABA<a>de alta afinidad (Lee KY et al. Upregulation of high-affinity G<a>B<a>(A) receptors in cultured rat dorsal root ganglion neurons. Neuroscience 208 (2012) 133-142). En 2013, I. Lecker et al informaron que L-655,708, un agonista inverso específico de a5-GABAA, inhibió la corriente inducida por bajos niveles de GABA (5, 50 y 500 nM) de manera dependiente de la concentración. Cuando la concentración de GABA aumenta a 1 pM, la eficacia de inhibición de la dosis más alta de L-655,708 es sólo del 15%. Cuando la concentración de GABA es mayor, ni siquiera hay inhibición de L-655,708 en la corriente inducida por GABA (I. Lecker et al (2013). Potentiation of GABAA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by a5-GABAA receptor-preferring inverse agonists. British Journal of Anaesthesis 110 (S1): i73-i81).
Exploración a nivel celular
Los inventores utilizaron métodos electrofisiológicos para determinar la eficacia agonista inversa de las sustancias a ensayar. Los procedimientos detallados son los siguientes:
(1) Diferentes subunidades de receptores GABA<a>se expresaron en células embrionarias de riñón de ser humano 293 (HEK293). Las células se cultivaron en un medio de cultivo y se utilizaron como modelo celular para detectar posibles analgésicos. Las subunidades a, p y<y>son necesarias para formar receptores GABA<a>funcionales completos. En este ejemplo, los inventores han establecido el siguiente modelo celular: (a) la subunidad a5 (la secuencia de proteína es el número de acceso de GenBank: NM_000810.3), la subunidad p3 (la secuencia de proteína es el número de acceso de GenBank: NM_000814.5) y la subunidad<y>2 (La secuencia proteína es el número de acceso de GenBank: NM_000816.3) se expresaron en la línea celular HEK-293 al mismo tiempo, seguido de la exploración de la línea celular monoclonal. Esta línea celular contenía receptores a5-GABAA y tenían la función completa de los receptores GABAa.
(2) Se cultivaron en placas de cultivo de 10 cm células HEK-293 monoclonales transfectadas de forma estable que expresaban receptores a5-GABAA. Las células se pasaron después de alcanzar una confluencia del 80-90%. Durante el pase, se eliminó y descartó el medio de cultivo, se agregaron 3 mL de DPBS (solución salina tamponada con fosfato, Gibco™) a las placas, las placas se agitaron por sacudidas ligeramente y se retiró y descartó el DPBS. Se añadió 1 mL de tripsina (TrypLE Express, Gibco™) y las células se digirieron a 37 °C durante 1-2 minutos. Luego, se añadieron 3 mL de medio completo (DMEM+FBS al 10% (Gibco™)) y se dispersaron las células en el fondo de las placas de cultivo. La suspensión celular se transfirió a un tubo de centrífuga de 15 mL (Corning™) y luego se centrifugó a 200 g durante 3 minutos. Se descartó el sobrenadante, se añadieron 4 mL de medio completo y las células se resuspendieron soplando suavemente. La suspensión celular se diluyó 1:5 o 1:10 para cultivar subcultivos. La suspensión celular se diluyó 1:12 para el experimento de electrofisiología y se añadió a una placa de 24 pocillos (Corning™) con un portaobjetos de vidrio pretratado con poli-D-lisina colocado encima; el experimento se inició después de que las células se adhirieron al portaobjetos. Las células para el experimento de electrofisiología se mantuvieron en cultivo durante no más de 48 horas antes de su uso.
(3) Concentración del compuesto: para la exploración, todos los compuestos se diluyeron hasta una concentración final de 100 nM y la concentración de GABA fue de 0,05 pM. Los compuestos estaban a una concentración de 0,3 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM y 300 nM en un experimento de eficacia (%) de agonismo inverso de dosis. La técnica de fijación en parche de células completas se utilizó en experimentos de electrofisiología, la cual puede consultarse en la bibliografía (I. Lecker, Y. Yin, D. S. Wang y B.A. Orser, (2013) Potentiation of GABA<a>receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by a5-GABAA receptor-preferring inverse agonists, British Journal of Anesthesia 110 (S1): i73-i81). La solución extracelular (ECS) contenía: NaCl 150 mM, KCl 5 mM, CaCl<2>2,5 mM, MgCl<2>1 mM, HEPES 10 mM y glucosa 10 mM (pH 7,4); los electrodos parche se llenaron con una solución intracelular que contenía: CsCl 140 mM, EGTA 11 mM, HEPES 10 mM, CaCh 2 mM, MgCl<2>1 mM, MgATP 4 mM, TEA 2 mM (pH 7,3). Las corrientes fueron registradas mediante un amplificador EPC-10 y el software PatchMaster (HEKA). Se extrajeron los electrodos parche con una resistencia de 4-6 MQ de vidrio de borosilicato. El sistema ALA-VC3-8PP™ se utilizó para la administración extracelular. Se seleccionaron para el registro células separadas que crecieron de forma independiente. Durante el registro, el voltaje de la membrana se fijó en -60 mV. Durante el experimento, las células se perfundieron primero con ECS durante 20 segundos. Cuando la línea base alcanzó un estado estable, las células se perfundieron entonces con una solución de GABA. A continuación, se pudo detectar la corriente inducida por GABA. Después de aproximadamente 20 a 40 segundos, la corriente fue estable. La ECS se cambió a solución de compuestos y se detectaron los efectos de los compuestos. Finalmente, la solución de perfusión se cambió a ECS. El experimento finalizó cuando la línea base posterior volvió a la línea base previa a la perfusión de los compuestos. Solo se utilizaron para el análisis los datos cuya línea de base fue inferior a -120 pA y pudieron recuperarse después de la administración del fármaco. Se diluyó GABA a una concentración final de 0,05 pM en ECS. Luego, los compuestos se diluyeron a la concentración deseada en ECS de GABA.
(4) Las corrientes se analizaron con el software PatchMaster. Se registraron las corrientes de fuga (Ifuga), las corrientes de antes (Ipre) y después (Ipost) de la perfusión de los compuestos, respectivamente. Los efectos de los compuestos se calcularon mediante la siguiente ecuación: eficacia de agonismo inverso (%) = 100-100*(Ipost-Ifuga)/(Ipre-Ifuga). N indica el número de experimentos.
El Ejemplo 7 del documento CN106854207A se usó como compuesto de referencia durante la exploración de compuestos, y los resultados de la actividad se expresaron como la relación entre la eficacia del agonismo inverso de los compuestos y la eficacia del agonismo inverso del compuesto de referencia en el mismo lote de experimentos. La eficacia del agonismo inverso del compuesto de referencia estuvo entre 40% y 60%, con N>20.
(6) Los resultados de la exploración de los compuestos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo de efecto 2: solubilidad de los compuestos
Materiales e instrumentos experimentales
Se pesaron tampón fosfato 50 mM pH = 7,4: 0,39 g de NaH2POr2H2O, y 1,4025 g de Na<2>HPÜ<4>y se colocaron en un matraz Erlenmeyer, se agregaron 240 mL de agua. El sólido se disolvió y se mezcló completamente, el valor del pH se ajustó a 7,4 con una solución de NaOH 10 M y la solución resultante se transfirió a un matraz volumétrico de 250 mL, seguido de la adición de agua hasta la marca.
Equipo de cromatografía de líquidos de alta resolución HPLC Waters e2695, balanza analítica Mettler XSE105. Método experimental
En primer lugar, se preparó una solución madre 10 mM con DMSO como disolvente y se diluyó con un diluyente (ACN: tampón PB 50:50) hasta 1 pM-200 pM como solución estándar.
Solubilidad cinética. Se colocaron 30 pL de la solución madre en un tubo de centrífuga de 2 mL y se agregaron 1470 pL de tampón fosfato 50 mM (pH 7,4) (que contenía DMSO en una concentración final del 2%). La mezcla se agitó por sacudidas a temperatura ambiente 104,72 rad/s (1000 rpm/min) durante 24 horas y luego se filtró. El filtrado se analizó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (UV). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Solubilidad termodinámica. Se pesó aproximadamente 1 mg de la muestra, se añadieron a la misma 1,5 mL de tampón fosfato 50 mM (pH 7,4) y la mezcla se agitó por sacudidas a temperatura ambiente durante 24 horas para asegurar que la solución alcanzara un estado de saturación. Luego se filtró la solución y el filtrado se analizó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (UV). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Tabla 3
En la Tabla 3 puede verse que la solubilidad cinética y termodinámica de los compuestos que contienen metoximetilo de la presente divulgación es el doble que la del compuesto de referencia que contiene metilo. Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden reducir significativamente la dificultad del desarrollo de formulaciones en la investigación clínica y preclínica y mejorar la biodisponibilidad oral.
Ejemplo de efecto 3: experimento farmacocinético en ratas
En el experimento farmacocinético en ratas, se determinó la concentración máxima del fármaco (Cmáx) en la sangre para evaluar la absorción de los compuestos en ratas. Todas las ratas ayunaron durante la noche antes de la administración; los compuestos de ensayo se disolvieron y administraron por vía oral (VO, administración intragástrica) a ratas SD macho, con 3 ratas en cada grupo. Después de la administración de los compuestos de ensayo, se recogió sangre mediante punción de la vena yugular a las 0,25, 0,5, 1,2 y 4,8 horas con 0,25 mL por muestra. La concentración plasmática del fármaco se determinó mediante el método LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante Phoenix WinNonlin7.0. La dosis fue de 1 mg/kg y el disolvente fue PEG400 50%/agua 50%.
Tabla 4
En la Tabla 4 puede verse que, en comparación con el compuesto de referencia que contiene un grupo metilo, los compuestos que contienen un grupo metoximetilo de la presente divulgación muestran una concentración máxima de fármaco en sangre más alta y tienen ventajas farmacocinéticas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula I, un isómero cis-trans del mismo, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, un racemato del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde, Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>; A es -NR<2>-, o A es un heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, siendo como máximo uno de los heteroátomos O ó S, o A es un heteroarileno de 6 miembros que contiene 1,2 ó 3 átomos de N, o el heteroarileno de 5 ó 6 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o de piridina, el heteroarileno de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con Rx y/o Ry y/o Rz, en donde Rx es halógeno, -R<1>, -OR<1>, -OC(O)R-i, -C(O)OR-i, -NR<2>R<3>, -NR<2>C(O)R<3>, -OH o -CN, Ry es halógeno, -R<1>, -OR<1>, -OC(O)R<1>, -NR<2>R<3>, -NR<2>C(O)R<3>, o c N, Rz es -R<1>, -OR<1>o -OC(O)R<1>, siempre que cuando A sea un derivado de piridina, el anillo de piridina esté opcionalmente en forma de N-óxido, o A es fenileno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>lineal, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3-6>; Y es -NY<1>Y<2>, -NH-NY<3>Y<4>o hidroxilo; Y<1>es H, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, cada uno de los sustituyentes se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, halógeno, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, alcoxilo C<1-6>, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N-, (alquilo C<1.6>, H)N-, nitro y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-; Y<2>es H, amino, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1.6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, heterocicloalquilo, alquilo C<1>- 6 - S(O)<2>-, NH-S(O)<2>o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C-<1-6>halogenado, alcoxilo C<1>- 6, alcoxilo C<1-6>halogenado, ácido carboxílico-alquilo C<1-6>, éster carboxílico C<1-4>-alquilo C<1.6>, hidroxilo, hidroxiloalquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N-, (alquilo C<1-6>, H)N-, nitro, alquilo C<1>.6 - S(O)<2>-, ciclopropilo, cicloalquilo C<4-6>, cicloalquilo C<3-6>sustituido con hidroxilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con halógeno, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metoxilo, acilo y acilamino; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6 9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente contiene 0, 1 o más heteroátomos seleccionados de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; cada uno de Y<3>e Y<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, SO<2>-alquilo C<1>- C6, cicloalquilo y heterociclilo, o cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C1 - C6; o, Y<3>e Y<4>junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
  2. 2. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 1, en donde, cuando Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, entonces el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C-i-6-alquilo C<1-6>, entonces el extremo alquilo está conectado a Z; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es alcoxilo C<1-3>; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>, entonces el alquilo C<1-6>es alquilo C<1-3>; y/o, cuando A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, entonces el heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N es piridilo; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>, entonces el alquilo C<1-6>es alquilo C<1-3>; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es 1, 2, 3, 4 ó 5; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el alquilo C<1-6>es alquilo C<1-3>; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, y el sustituyente es alcoxilo C<1-6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es alcoxilo C<1-3>; y/o, cuando Y<2>es alquilo C<1-6>, entonces el alquilo C<1.6>es alquilo C<1.4>; y/o, cuando Y<2>es cicloalquilo, entonces el cicloalquilo es cicloalquilo C<3>-C<6>; y/o, cuando Y<2>es cicloalquilo C<4-6>con puente, entonces el cicloalquilo C<4-6>con puente es biciclo[1.1.1 ]pentilo; y/o, cuando Y<2>es heterocicloalquilo, entonces el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con 1-5 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es 1, 2, 3, 4 ó 5; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con halógeno, entonces el halógeno es F, Cl, Br o I; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es alcoxilo C<1-3>, y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el halógeno es F, Cl, Br o I; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el "alcoxilo C<1-6>" es alcoxilo C<1-3>; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, entonces el heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S es oxaciclobutilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con un heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, entonces el heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S es oxaciclopentilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "un heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S" es oxaciclobutilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "un heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S" es oxaciclopentilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con acilo, entonces el acilo es alquilo C<1-3>-C(=O)- ; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, entonces el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es heterocicloalquilo de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros ó 7 miembros; y/o, cuando Yi e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo espirocíclico de 6-9 miembros, entonces el grupo espirocíclico de 6-9 miembros es bicíclico o tricíclico; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo espirocíclico de 6-9 miembros, entonces el grupo espirocíclico de 6-9 miembros es un grupo espirocíclico de 7 miembros, 8 miembros ó 9 miembros; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, entonces el grupo cíclico de 6-9 miembros con puente es bicíclico o tricíclico; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, entonces el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente es un anillo de 7 miembros con puente; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos contienen más que un heteroátomo seleccionado de O y N, el "más que uno" es 2 ó 3; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con 1-4 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con halógeno, entonces el halógeno es F, Cl, Br o I; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alquilo C<1>-C<6>, entonces el alquilo C<1>-C<6>es alquilo C<1>-<3>; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alcoxilo C<1>-C<6>, entonces el alcoxilo C<1>-C<6>es alcoxilo C<1>-<3>; preferiblemente, cuando Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, entonces el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S es isoxazol; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, entonces el C<1-6>alquilo es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; y/o, cuando A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, entonces el heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N es
    y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1>-<6>, entonces el alquilo C<1-6>es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es 1 ó 2; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el alquilo C<1-6>es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, y el sustituyente es alcoxilo C<1>-<6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo; y/o, cuando Y<2>es alquilo C<1>-<6>, entonces el alquilo C<1-6>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo o terc-butilo; y/o, cuando Y<2>es cicloalquilo, entonces el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o, cuando Y<2>es cicloalquilo C<4-6>con puente, entonces el cicloalquilo C<4-6>con puente es biciclo[1.1.1 ]pentan-1-ilo; y/o, cuando Y<2>es heterocicloalquilo, entonces el heterocicloalquilo es azaciclobutilo, oxaciclobutilo, oxaciclopentilo u oxaciclohexilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con 1-5 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es 1 ó 2; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con halógeno, entonces el halógeno es F; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>son sustituidos con alcoxilo C<1>-<6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el halógeno es F; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el alcoxilo C<1-6>es metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, entonces el heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S es oxetan-3-ilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, entonces el C<4>-C<6>heterocicloalquilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S es oxolan-3-ilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S" es oxetan-3-ilo ; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con "heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el " heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S" es oxolan-3-ilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con acilo, entonces el acilo es acetilo; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, entonces el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es
    y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo espirocíclico de 6-9 miembros, entonces el grupo espirocíclico de 6-9 miembros es o
    y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, entonces el grupo cíclico de 6-9 miembros con puente es
    y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con 1-4 sustituyentes, entonces el número de sustituyentes es 1 ó 2; y/o, cuando Yi e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con halógeno, entonces el halógeno es F; y/o, cuando Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alquilo C1-C6, entonces el alquilo C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; y/o, cuando Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alcoxilo C<1>-C<6>, entonces el alcoxilo C<1>-C<6>es metoxilo, etoxilo, npropoxilo o isopropoxilo.
  3. 3. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 2, en donde, cuando Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1,2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, entonces el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S es
    y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es metoxilo; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, entonces el alquilo C<1-6>es metilo; y/o, cuando A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, entonces el heteroarileno con 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N es
    en donde el extremo a está conectado al metileno; y/o, cuando Y1 es alquilo 6, entonces el alquilo C1-6 es metilo; y/o, cuando Y1 es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, entonces el alquilo C1-6 es metilo o etilo; y/o, cuando Y1 es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 sustituyentes, y el sustituyente es alcoxilo C1-6, entonces el alcoxilo C1-6 es metoxilo; y/o, cuando Y2 es alquilo 6, entonces el alquilo C1-6 es metilo; y/o, cuando Y<2>es cicloalquilo, entonces el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclobutilo; y/o, cuando Y<2>es heterocicloalquilo, entonces el heterocicloalquilo es azetidin-3-ilo, oxetan-3-ilo, oxolan-3-ilo u oxan-4-ilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1>-<6>, entonces el alcoxilo C<1-6>es metoxilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y2 están sustituidos con alcoxilo C1-6 halogenado, entonces el "alcoxilo C1-6" es metoxilo; y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y2 están sustituidos con "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo", entonces el "heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo" es 3-metil-oxetan-3-ilo; y/o, cuando Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alquilo C1-C6, entonces el alquilo C1-C6 es metilo; y/o, cuando Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un anillo de 6-9 miembros con puente, y los grupos están sustituidos con alcoxilo C<1>-C<6>, entonces el alcoxilo C<1>-C<6>es metoxilo; preferiblemente, en donde, cuando Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, entonces el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S es
    en donde el extremo b está conectado a R<1>; y/o, cuando R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, entonces el alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1-6>es
    y/o, cuando Y<1>es alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, y el sustituyente es alcoxilo C<1>-<6>, entonces el alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes es 2-metoxietilo y/o, cuando los grupos en las definiciones de Y<2>están sustituidos con alcoxilo C<1-6>halogenado, entonces el alcoxilo C<1-6>halogenado es trifluorometoxilo.
  4. 4. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones 1-3, en donde Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; y/o A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N; y/o Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo; y/o, Y<1>es H, alquilo C<1>-<6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>; y/o, Y<2>es H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo, y acilo; y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; preferiblemente, A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1 átomo de N; y/o Y es -NY<1>Y<2>; y/o, Y<1>es H, o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-<6>; y/o, Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2), (3) o (4): (1) H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente o heterocicloalquilo; (2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo; (3) Cicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano y halógeno; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo. y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
  5. 5. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 4, en donde, Y<2>es el definido en los siguientes esquemas A, B o C: Esquema A: Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2) o (4): (1) Alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo (2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo; y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; Esquema B: Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2) o (4): (1) Heterocicloalquilo; (2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C<1>-<6>, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de acilo; y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C<1>-C<6>; Esquema C: Y<2>es alquilo C<1-6>sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciclopropilo y alcoxilo C<1>-<6>.
  6. 6. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones 1-3, en donde, Y<2>es como se define en los siguientes esquemas D o E: Esquema D: H, metilo, etilo, isopropilo, biciclopentilo, ciclopropilmetilo, oxaciclobutilmetilo, metil(oxaciclobutil)metilo, tetrahidrofurilmetileno, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, dimetoxipropilo, cianopropilo, difluorohidroxipropilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, metoxiisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cianociclopropilo, fluorociclobutilo, difluorociclobutilo, acetilazaciclobutilo, difluorociclohexilo, difluorociclopentilo, oxaciclobutilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo; y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman morfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, oxazepanilo, oxa-aza-espiroheptilo, oxazolil-aza-espirononilo, oxo-oxa-aza-bicicloheptanilo, difluoropiperidinilo, hidroxipiperidinilo, metoxipiperidinilo, hidroxiazaciclobutilo, metoxiazaciclobutilo, difluoroazaciclobutilo, difluoropirrolidilo, metilmorfolinilo, dimetilmorfolinilo o metil-oxo-piperazinilo; Esquema E: Y<2>es etilo, 3,3-difluorociclobutilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-2-metileno, isopropilo, ciclopropilo, 2-trifluorometoxietilo, 1-metoxi-2-metilisoprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, oxaciclobutil-3-ilo, oxaciclobutil-3-metilo, 1-cianociclopropilo, 3-metil(oxaciclobutil)-metilo, 3-fluorociclobutilo, 2-fluoroetilo, ciclobutilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2-difluoro-3-hidroxipropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1,1,1-trifluoroisopropilo, 3-cianopropilo, 1,1,1 -trifluoropropilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, 1-acetilazetidin-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3-difluoro-1-ciclopentilamino, H, metilo o ciclopropilmetilo; y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman 4,4-difluoropiperidinilo, morfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 3-hidroxiazaciclobutilo, 3-metoxiazaciclobutilo, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3,3-difluoroazaciclobutilo, 3-metilmorfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, 3,3-difluoropirrolidilo, 1-metil-2-oxo-piperazinilo, 2-metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxazolil-7-azaespiro[3,5]nonilo o 4-metoxipiperidinilo.
  7. 7. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones 1 - 3, en donde, el cual es como se define en los siguientes esquemas I, II, III, IV, V o VI: Esquema I: Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C-i-6-alquilo C<1-6>; A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N; Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo; Y<1>es H, alquilo C<1-6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1-6>; Y<2>es H, alquilo C<1-6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo y acilo; y/o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; Esquema II: Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C-i-6-alquilo C<1-6>; A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N; Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo; Yi es H, alquilo Ci-6, o, alquilo Ci_a sustituido con 1-5 grupos alcoxilo Ci_a; Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2), (3) o (4): (1) H, alquilo C<1>-a, cicloalquilo, cicloalquilo C<4>-a con puente o heterocicloalquilo; (2) Alquilo C<1>-a sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-a, alcoxilo C%a halogenado, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-Ca que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-Ca que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo; (3) Cicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano y halógeno; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de a-9 miembros o grupo cíclico de a-9 miembros con puente, que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-Ca y alcoxilo C<1>-Ca; Esquema III: Z es un anillo heteroaromático de 5 ó a miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C<1>-a-alquilo C<1>-a; A es heteroarileno de a miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N; Y es -NY<1>Y<2>; Y<1>es H, alquilo C<1>-a, o, alquilo C<1>-a sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-a; Y<2>es un grupo tal como se define en (1), (2) o (4): (1) Alquilo C<1>-a, cicloalquilo, cicloalquilo C<4>-a con puente, o heterocicloalquilo (2) Alquilo C<1>-a sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, hidroxilo, ciclopropilo, alcoxilo C<1>-a, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-Ca que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-Ca que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de acilo; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de a-9 miembros o grupo cíclico de a-9 miembros con puente, que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-Ca, halógeno y alquilo C<1>-Ca; Esquema IV: Z es un anillo heteroaromático de 5 ó a miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C<1>-a-alquilo C<1>-a; A es heteroarileno de a miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N; Y es -NY<1>Y<2>; Yi es H, o alquilo Ci_a sustituido con 1-5 grupos alcoxilo Ci_a; Y<2>es un grupo como se define en (1), (2) o (4): (1) Heterocicloalquilo; (2) Alquilo C<1>-a sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C<1>-a, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-Ca que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-Ca que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo; (4) Heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de acilo; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo espirocíclico de a a 9 miembros o grupo cíclico de a a 9 miembros con puente que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C<1>-Ca; Esquema V: Z es un anillo heteroaromático de 5 ó a miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C<1>-a-alquilo C<1>-a; A es heteroarileno de a miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N; Y es -NY<1>Y<2>; Y<1>es H, o alquilo C<1>-a sustituido con 1-5 grupos alcoxilo C<1>-a; Y<2>es alquilo C<1>-a sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciclopropilo y alcoxilo C<1>-a; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Grupo cíclico de a a 9 miembros con puente que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo y alquilo C<1>-Ca; Esquema VI:
    en donde, A es piridilo; Y es -NY<1>Y<2>; Y<1>es H, metilo o metoximetilo; Y<2>es un grupo como se define en (1), (2) o (4): (1) Alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o heterocicloalquilo; (2) Alquilo C<1-6>sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, ciclopropilo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1 heteroátomo seleccionado de N u O, heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con metilo, y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre N u O y sustituido con metilo; (4) Heterocicloalquilo que contiene N y sustituido con acilo; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo como se define en (a) o (b): (a) Heterocicloalquilo de 4-7 miembros, grupo espirocíclico de 6-9 miembros o grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, que contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado entre O y N además del átomo de N; (b) Heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alcoxilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>.
  8. 8. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el anillo heteroaromático está sustituido con R<1>; R<1>es alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>; A es -NR<2>-, o A es heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, siendo como máximo uno de los heteroátomos O ó S, o A es heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 N átomos, o el heteroarileno de 5 ó 6 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o de piridina, el heteroarileno de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con RX y/o Ry y/o Rz, en donde Rx es halógeno, -R<1>, -OR<1>, -OC(O)R<1>, -C(O)OR<1>, -NR<2>R<3>, -NR<2>C(O)R<3>, -OH o -CN, Ry es halógeno, -R<1>, -OR<1>, -OC(O)R<1>, -NR<2>R<3>, -NR<2>C(O)R<3>, o CN, Rz es-R<1>, -OR<1>o -OC(O)R<1>, siempre que cuando A sea un derivado de piridina, el anillo de piridina esté opcionalmente en forma de N-óxido, o A es fenileno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>lineal, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>; Y es -NY<1>Y<2>, -NH-NY<3>Y<4>o hidroxilo; Y<1>es H, alquilo C<1>-<6>, o, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en amino, halógeno, alcoxilo C<1-6>halogenado, hidroxilo, alcoxilo C<1>-<6>, (alquilo C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>)N-, (alquilo C<1>-<6>, H)N-, nitro y alquilo C<1>-<6>-S(O)<2>-; Y<2>es H, amino, alquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>, cicloalquilo, cicloalquilo C<4-6>con puente, heterocicloalquilo, alquilo C<1>-<6>-S(O)<2>-, NH-S(O<)2>o heterocicloarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, ácido carboxílico-alquilo C<1>-<6>, éster carboxílico C<1>-<4>-alquilo C<1>-<6>, hidroxilo, hidroxiloalquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>-alquilo C<1>.<6>, alquilo C<1>.<6>, (alquilo C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>)N-, (alquilo C<1>-<6>, H)N-, nitro, alquilo C<1>-<6>-S(O)<2>-, cicloalquilo C<4>-<6>, cicloalquilo C<3-6>sustituido con hidroxilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con halógeno, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con metoxilo, acilo y acilamino; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, un grupo espirocíclico de 6-9 miembros o un grupo cíclico de 6-9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros, el heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, el grupo espirocíclico de 6-9 miembros o el grupo cíclico de 6-9 miembros con puente contienen 0, 1 o más heteroátomos seleccionados de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; cada uno de Y<3>e Y<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, SO<2>-alquilo C<1>-C6, cicloalquilo y heterociclilo, o cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; o, en donde Y<3>e Y<4>y el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
  9. 9. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 8, en donde el compuesto está representado por la fórmula II como se define a continuación Esquema VII, VIII o IX: Esquema VII
    A es heteroarileno de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, siendo como máximo uno de los heteroátomos O ó S, o heteroarileno o fenileno de 6 miembros que contienen 1,2 ó 3 átomos de N, el heteroarileno de 5 miembros, heteroarileno de 6 miembros y fenileno están opcionalmente sustituidos con el sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo C<1-6>; Y es -NY<1>Y<2>, -NH-NY<3>Y<4>o hidroxilo; Y<1>es H, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, en donde el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>halogenado, cicloalquilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 átomos de O, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N-, (alquilo C<1-6>, H)N- y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-; Y<2>es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, en donde el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1-6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N-, (alquilo C<1-6>, H)N- y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-; heteroarilo C<5>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heteroarilo C<5>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con alquilo C<1-6>; cicloalquilo C<3-6>, o cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-4 sustituyentes, en donde el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1>-6, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N-, (alquilo C<1-6>, H)N- y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-; heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, acilo, hidroxilo-alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>y alquilo C<1-6>-S(O)<2>-; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0, 1 o más heteroátomos además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y C<1>-C<6>alcoxilo; cada uno de Y<3>e Y<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, SO<2>-alquilo C<1>-C6; o, Y<3>e Y<4>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo, el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, dioxotiomorfolinilo y oxotiomorfolinilo; Esquema VIII: A es piridilo; Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo; Yi es H, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo C<1-6>y alcoxilo C<1-6>halogenado; Y<2>es H, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o alquilo C<1.6>sustituido con 1-5 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C<1>-6, alcoxilo C<1-6>halogenado, cicloalquilo, heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 átomos de O, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1>.e)N- y (alquilo C<1.6>, H)N-; cicloalquilo C<3-6>, o cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>, (alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>)N-, y (alquilo C<1-6>, H)N-; heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S y sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, acilo, hidroxilo-alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>-alquilo C<1-6>y alquilo C<1-6>; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; Esquema IX: A es piridilo; Y es -NY<1>Y<2>o hidroxilo; Y<1>es H, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>sustituido con alcoxilo C<1-6>; Y<2>es H, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<4-6>con puente o alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1>-6, cicloalquilo y heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 átomos de O; cicloalquilo C<3-6>, o cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-4 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno y ciano; heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o heterocicloalquilo C<4>-C<6>que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y sustituido con acilo; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o un grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente, o el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, el grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o el grupo cíclico de 6 a 9 miembros con puente contienen 0 ó 1 heteroátomo seleccionado de O y N además del átomo de N, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
  10. 10. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 8, en donde el compuesto está representado por la fórmula III tal como se define en los siguientes Esquemas X u XI:
    Esquema X: Y es -NY1Y2 o hidroxilo; Yi es H, metilo o metoxietilo; Y<2>es H, metilo, etilo, isopropilo, biciclopentilo, ciclopropilmetilo, oxaciclobutilmetilo, metil(oxaciclobutil)metilo, tetrahidrofurilmetileno, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, dimetoxipropilo, cianopropilo, difluorohidroxipropilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, metoxiisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cianociclopropilo, fluorociclobutilo, difluorociclobutilo, acetilazaciclobutilo, difluorociclohexilo, difluorociclopentilo, oxaciclobutilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo; o, Y<1>e Y<2>junto con el átomo de N al que están unidos forman morfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, oxazepanilo, oxa-azaespiroheptilo, oxazolil-azaespirononilo, oxo-oxa-azabicicloheptanilo, difluoropiperidinilo, hidroxipiperidinilo, metoxipiperidinilo, hidroxiazaciclobutilo, metoxiazaciclobutilo, difluoroazaciclobutilo, difluoropirrolidilo, metilmorfolinilo, dimetilmorfolinilo o metil-oxo-piperazinilo; Esquema XI: Y es -NY1Y2 o hidroxilo; Y1 es H, metilo o 2-metoxietilo; Y2 es etilo, 3,3-difluorociclobutilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-2-metileno, isopropilo, ciclopropilo, 2-trifluorometoxietilo, 1-metoxi-2-metilisoprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, oxaciclobutil-3-ilo, oxaciclobutil-3-metilo, 1-cianociclopropilo, 3-metil(oxaciclobutil)-metilo, 3-fluorociclobutilo, 2-fluoroetilo, ciclobutilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoro-3-hidroxipropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1,1,1-trifluoroisopropilo, 3-cianopropilo, 1,1,1 -trifluoropropilo, 1,3-dimetoxiprop-2-ilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, 1 -acetil-azetidin-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3-difluoro-1-ciclopentilamino, H, metilo o ciclopropilmetilo; o, Y1 e Y2 junto con el átomo de N al que están unidos forman 4,4-difluoropiperidinilo, morfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 3-hidroxiazaciclobutilo, 3-metoxiazaciclobutilo, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3,3-difluoroazaciclobutilo, 3-metilmorfolinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, 3,3-difluoropirrolidilo, 1-metil-2-oxo-piperazinilo, 2-metilmorfolinilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxazolil-7-azaespiro[3,5]nonilo o 4-metoxipiperidinilo.
  11. 11. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 1, en donde, el compuesto representado por la fórmula I es uno cualquiera de los siguientes compuestos:
  12. 12. Un método para preparar el compuesto representado por la fórmula I como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el método es uno cualquiera de los siguientes métodos:
    a) Hacer reaccionar el compuesto representado por B
    con el compuesto representado por IV
    para dar un compuesto representado por la fórmula (1-3), en donde G y W se seleccionan del grupo que consiste en Cl, Br, I, OH, OTs, OTf y OMs, R<5>es alquilo o bencilo; seguido de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1-3)
    con Y-H; o, b) Hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1-4)
    con Y-H; o c) Someter un compuesto representado por la fórmula (1-3) a saponificación para dar un compuesto representado por la fórmula (1-4), seguido de reacción con Y-H; o, d) Hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula B
    con un compuesto representado por la fórmula V
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereoisómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones<1>-<1 1>.
  14. 14. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones<1 - 11>o la composición farmacéutica como se definió en reivindicación 13 para uso como modulador de los receptores a5-GABAA.
  15. 15. El compuesto representado por la fórmula I, el isómero cis-trans del mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en al menos una de las reivindicaciones<1 - 11>o la composición farmacéutica como se definió en la reivindicación 13 para uso como un medicamento; opcionalmente, el medicamento se usa para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad mediada por un ligando de los receptores a5-GABAA; opcionalmente, el medicamento se usa para tratar, prevenir o mejorar una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades cognitivas, enfermedad de Alzheimer, dismnesia, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, drogadicción, síndrome de piernas inquietas, deficiencia cognitiva, demencia por infarto múltiple, dolor, accidente cerebrovascular y déficit de atención; preferiblemente, el dolor es uno o más de dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor por cáncer; preferiblemente, el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor de cabeza, dolor facial, dolor de cuello, dolor de hombro, dolor de espalda, dolor torácico, dolor abdominal, dorsopatía, dolor de cintura, dolor de miembros inferiores, dolor de músculos y huesos, dolor vascular, gota, dolor por artritis, dolor visceral, dolor causado por enfermedades infecciosas, dolor óseo, dolor asociado a anemia falciforme, dolor asociado a enfermedades autoinmunes, dolor asociado a esclerosis múltiple o dolor asociado a inflamación, dolor crónico causado por lesión o cirugía, dolor nociceptivo, diabetes dolorosa, neuralgia del trigémino, radiculopatía de cintura o cuello uterino, neuralgia glosofaríngea, dolor por reflejo nervioso autónomo, dolor por distrofia simpática refleja, dolor por avulsión de la raíz nerviosa, dolor por cáncer, dolor por lesiones químicas, dolor por toxinas, dolor por deficiencia nutricional, dolor por infección vírica o bacteriana y dolor por osteoartropatía degenerativa.
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