JP2021518425A - フタラジンイソオキサゾールアルコキシ誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキルオキシ(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、または、C1−6アルキルNH(C1−6)アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
Aは−NR2−であるか、あるいはAは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも1個が酸素または硫黄であるか、あるいはAは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、または前記5または6員ヘテロアリーレン基は任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記5または6員ヘテロアリーレン基は任意にRxおよび/またはRyおよび/またはRzで置換されており、ここで、Rxはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNで、Ryはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、またはCNで、Rzは−R1、−OR1または−OC(O)R1で、前提として、Aがピリジン誘導体である{すなわち、Aがピリジン環を含む}場合、当該ピリジン環は任意にN−オキシドの形態であるか、あるいはAは独立にハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−6シクロアルキル基から選ばれる1、2または3個の基で任意に置換されたフェニレン基であり、
Yは−NY1Y2、−NH−NY3Y4またはヒドロキシ基であり、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ基およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれ、
Y2はH、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル−S(O)2−、NH−S(O)2またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、カルボン酸−C1−6アルキル基、カルボン酸C1−4エステル−C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ基、C1−6アルキル−S(O)2−、シクロプロピル基、C4−6シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたC3−6シクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたものであり、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個、1個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものであり、
Y3およびY4は互いに独立に水素、C1〜C6アルキル基、SO2−C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものであり、
あるいは、ここで、Y3、Y4はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
前記の式Iはさらに式IIで表される。
前記の式Iはさらに式IIIで表される。
前記のZが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環は、例えば独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環で、また例えばイソオキサゾールで、また例えば
前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、そのアルキル末端は前記のZと連結していてもよい。
前記のAが1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基である場合、前記の1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基は、例えばピリジル基、また例えば
前記のY1がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基は、例えばC1−3アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基で、さらに例えばメチル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物I、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで(注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである)、
前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記の置換基がC1−6アルコキシ基である場合、前記のC1−6アルコキシ基は、例えばC1−3アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記の置換基がC1−6アルコキシ基である場合、前記の1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基は、例えば2−メトキシエチル基である。
前記のY2がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基は、例えばC1−4アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基またはt−ブチル基で、さらに例えばメチル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物I、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで(注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである)、
前記のY2がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基は、例えばC3〜C6シクロアルキル基で、また例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基で、さらに例えばシクロプロピル基またはシクロブチル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物I、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで(注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである)、
前記のY2がC4−6架橋シクロアルキル基である場合、前記のC4−6架橋シクロアルキル基は、例えばビシクロ[1.1.1]ペンチル基で、また例えばビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基である。
前記のY2がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基は、例えば独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基で、また例えばアゼチジニル基、オキセタニル基、オキソラニル基またはオキサニル基で、さらに例えばアゼチジン−3−イル基、オキセタン−3−イル基、オキソラン−3−イル基またはオキサン−4−イル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物I、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで(注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである)、
前記のY2における基(すなわち、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル−S(O)2−、NH−S(O)2またはヘテロシクロアリール基で、特に説明しない限り、全明細書において同様である。)が1〜5個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は、例えば1個、2個、3個、4個または5個で、また例えば1個または2個である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物I、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで(注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである)、
前記のY2における基がC1−6アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のC1−6アルコキシ基は、例えばC1−3アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記のハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「C1−6アルコキシ基」は、例えばC1−3アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「C1−6ハロアルコキシ基」は、例えばトリフルオロメトキシ基である。
前記のY2における基がN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基は、例えばオキセタニル基で、さらに例えばオキセタン−3−イル基である。
前記のY2における基がN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基は、例えばオキソラニル基で、さらに例えばオキソラン−3−イル基である。
前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」で置換されたものである場合、前記の「N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」は、例えばオキセタニル基で、さらに例えばオキセタン−3−イル基である。
前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」で置換されたものである場合、前記の「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」は、例えば3−メチル−オキセタン−3−イル基である。
前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基」で置換されたものである場合、前記の「N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基」は、例えばオキソラニル基で、さらに例えばオキソラン−3−イル基である。
前記のY2における基がアシル基で置換されたものである場合、前記のアシル基は、例えばC1−3アルキル−C(=O)−で、また例えばアセチル基である。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、例えば4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基で、また例えば
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員スピロ環基を形成している場合、前記の6〜9員スピロ環基は二環または三環のものでもよい。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員スピロ環基を形成している場合、前記の6〜9員スピロ環基は、例えば7員、8員または9員スピロ環基で、また例えば
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員架橋環基を形成している場合、前記の6〜9員架橋環基は、二環または三環のものでもよい。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員架橋環基を形成している場合、前記の6〜9員架橋環基は、例えば7員架橋環基で、また例えば
Y1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつOおよびNから選ばれる複数個のヘテロ原子を含有する場合、前記の「複数個」は2個または3個でもよい。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれが1〜4個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は例えば1個、2個、3個または4個で、また例えば1個または2個である。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換されたものである場合、前記のハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、また例えばフッ素である。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルキル基で置換されたものである場合、前記のC1〜C6アルキル基は、例えばC1−3アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基で、さらに例えばメチル基である。
前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のC1〜C6アルコキシ基は、例えばC1−3アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたものである。
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基である。
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基である。
Aは1個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合(すなわち、上記の「Y1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成している」場合ではなく、特に説明しない限り、全明細書において同様である。)、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Yは−NY1Y2である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、Y2はY1と同様である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y1はH、メチル基または2−メトキシエチル基でもよい。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y1はH、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2はH、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたものである。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2は定義(1)、(2)、(3)または(4)に記載の基である:
(1)H、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(3)独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる1〜5個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基である:
(1)C1−6アルキル基、シクロアルキル基(例えばC3〜C6シクロアルキル基)、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基である:
(1)ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2はH、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル(オキセタニル)メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基でもよい。
Y1、Y2が互いに連結して環になっていない場合、
Y2はエチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、1−メトキシプロパン−2−イル基、3−メトキシプロピル基、2−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−2−イルメチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、2−トリフルオロメトキシエチル基、1−メトキシ−2−メチルイソプロパン−2−イル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、オキセタン−3−イル基、オキセタン−3−イルメチル基、1−シアノシクロプロピル基、3−メチル(オキセタニル)−メチル基、3−フルオロシクロブチル基、2−フルオロエチル基、シクロブチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル基、3−テトラヒドロフラニ基、1,1,1−トリフルオロイソプロピル基、3−シアノプロピル基、1、1、1−トリフルオロプロピル基、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、1−アセチル−アゼチジン−3−イル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロ−1−シクロペンチルアミン基、H、メチル基またはシクロプロピルメチル基でもよい。
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合(すなわち、上記の「Y1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成している」場合で、特に説明しない限り、全明細書において同様である。)、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲンおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジニル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。
一つの技術的解決策において、前記の化合物I、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで(注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである)、
Y1、Y2が互いに連結して環になっている場合、
Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4,4−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、2−オキサ−6−アザスピロ[3,3]ヘプチル基、3−ヒドロキシアゼチジル基、3−メトキシアゼチジニル基、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル基、2,6−ジメチルモルホリニル基、4−ヒドロキシピペリジル基、3、3−ジフルオロアゼチジル基、3−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、3,3−ジフルオロピロリジル基、1−メチル−2−オキソピペラジル基、2−メチルモルホリニル基、1,4−オキサゼパニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル基または4−メトキシピペリジル基を形成している。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2はH、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたもので、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は定義(1)、(2)、(3)または(4):
(1)H、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(3)独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる1〜5個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
に記載の基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b):
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、
に記載の基を形成している。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)C1−6アルキル基、シクロアルキル基(例えばC3〜C6シクロアルキル基)、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜5個(例えば1〜2個)の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲンおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Aはピリジル基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、メチル基、または、メトキシメチル基で、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)C1−6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、NまたはOから選ばれる1個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたNまたはOから選ばれる1個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)アシル基で置換されたN含有ヘテロシクロアルキル基、
、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基およびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はHまたはC1−6アルキル基で、
Y2はC1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6アルコキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる1〜5個(例えば1個または2個)の置換基で置換されたもので、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
Zは独立に酸素および窒素から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1または2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はHまたはC1−6アルキル基で、
Y2はC4−6架橋シクロアルキル基、C1−6アルキル基、あるいは、独立にシアノ基、C1−6アルコキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個(例えば1個または2個)の置換基で置換された、C1−6アルキル基、
シクロアルキル基、あるいは、独立にハロゲンから選ばれる1〜5個(例えば1個または2個)の置換基で置換されたシクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、あるいは、独立にアシル基から選ばれる1〜5個(例えば1個または2個)の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
ここで、Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたもので、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキルオキシ(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、または、C1−6アルキルNH(C1−6)アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたもので、
Aは−NR2−であるか、あるいはAは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも1個が酸素または硫黄であるか、あるいはAは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、または前記5または6員ヘテロアリーレン基は任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記5または6員ヘテロアリーレン基は任意にRxおよび/またはRyおよび/またはRzで置換されており、ここで、Rxはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNで、Ryはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、またはCNで、Rzは−R1、−OR1または−OC(O)R1で、前提として、Aがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にN−オキシドの形態であるか、あるいはAは独立にハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−6シクロアルキル基から選ばれる1、2または3個の基で任意に置換されたフェニレン基で、
Yは−NY1Y2、−NH−NY3Y4またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−、ニトロ基およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる。
Y2はH、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル−S(O)2−、NH−S(O)2またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、カルボン酸−C1−6アルキル基、カルボン酸C1−4エステル−C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−、ニトロ基、C1−6アルキル−S(O)2−、C4−6シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたC3−6シクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたもので、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個、1個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたもので、
Y3およびY4は互いに独立に水素、C1〜C6アルキル基、SO2−C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたもので、
あるいは、Y3、Y4はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
Aは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも1個が酸素または硫黄であるか、あるいは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基またはフェニレン基で、前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基およびフェニレン基は任意にハロゲン、シアノ基およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されたもので、
Aは好ましくはピリジル基で、
Yは−NY1Y2、−NH−NY3Y4またはヒドロキシ基で、
Yは好ましくは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基または1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれ、
Y1は好ましくはH、C1−6アルキル基または1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基およびC1−6ハロアルコキシ基から選ばれ、
Y1はより好ましくはH、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y1はさらに好ましくはH、メチル基またはメトキシエチル基で、
Y1はまたさらに好ましくはH、メチル基または2−メトキシエチル基で、
Y2はC1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC5〜C6ヘテロアリール基、あるいはC1−6アルキル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC5〜C6ヘテロアリール基、
C3−6シクロアルキル基、またはハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個、1個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたもので、
Y3およびY4は互いに独立に水素、C1〜C6アルキル基、SO2−C1〜C6アルキル基で、あるいは、Y3およびY4はこれらに連結した窒素原子とともにピペリジル基、モルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基およびモノオキソチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成しており、
Y2は好ましくはH、C1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−および(C1−6アルキル,H)N−から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
C3−6シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−および(C1−6アルキル,H)N−から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたもので、
Y2はより好ましくはH、C1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基および1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
C3−6シクロアルキル基あるいはハロゲンおよびシアノ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいはアシル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたもので、
Y2はさらに好ましくはH、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル(オキセタニル)メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成しており、
Y2はまたさらに好ましくはエチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、1−メトキシプロパン−2−イル基、3−メトキシプロピル基、2−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−2−イルメチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、2−トリフルオロメトキシエチル基、1−メトキシ−2−メチルイソプロパン−2−イル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、オキセタン−3−イル基、オキセタン−3−イルメチル基、1−シアノシクロプロピル基、3−メチル(オキセタニル)−メチル基、3−フルオロシクロブチル基、2−フルオロエチル基、シクロブチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル基、3−テトラヒドロフラニル基、1、1、1−トリフルオロイソプロピル基、3−シアノプロピル基、1、1、1−トリフルオロプロピル基、1、3−ジメトキシプロパン−2−イル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、1−アセチルアゼチジン−3−イル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロ−1−シクロペンチルアミン基、H、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4,4−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、2−オキサ−6−アザスピロ[3,3]ヘプチル基、3−ヒドロキシアゼチジル基、3−メトキシアゼチジニル基、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル基、2,6−ジメチルモルホリニル基、4−ヒドロキシピペリジル基、3,3−ジフルオロアゼチジル基、3−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、3,3−ジフルオロピロリジル基、1−メチル−2−オキソピペラジル基、2−メチルモルホリニル基、1,4−オキサゼパニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル基または4−メトキシピペリジル基を形成している。
Aはピリジル基で、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基または1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基およびC1−6ハロアルコキシ基から選ばれ、
Y2はH、C1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−および(C1−6アルキル,H)N−から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
C3−6シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−および(C1−6アルキル,H)N−から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
Aはピリジル基で、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、C1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2はH、C1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基および1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
C3−6シクロアルキル基、あるいは、ハロゲンおよびシアノ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいは、アシル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたものである。
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、メチル基またはメトキシエチル基で、
Y2はH、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル(オキセタニル)メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、メチル基または2−メトキシエチル基で、
Y2はエチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、1−メトキシプロパン−2−イル基、3−メトキシプロピル基、2−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−2−イルメチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、2−トリフルオロメトキシエチル基、1−メトキシ−2−メチルイソプロパン−2−イル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、オキセタン−3−イル基、オキセタン−3−イルメチル基、1−シアノシクロプロピル基、3−メチル(オキセタニル)−メチル基、3−フルオロシクロブチル基、2−フルオロエチル基、シクロブチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル基、3−テトラヒドロフラニル基、1,1,1−トリフルオロイソプロピル基、3−シアノプロピル基、1,1,1−トリフルオロプロピル基、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、1−アセチル−アゼチジン−3−イル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロ−1−シクロペンチルアミン基、H、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4,4−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、2−オキサ−6−アザスピロ[3,3]ヘプチル基、3−ヒドロキシアゼチジル基、3−メトキシアゼチジニル基、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル基、2,6−ジメチルモルホリニル基、4−ヒドロキシピペリジル基、3,3−ジフルオロアゼチジル基、3−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、3,3−ジフルオロピロリジル基、1−メチル−2−オキソピペラジル基、2−メチルモルホリニル基、1,4−オキサゼパニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル基または4−メトキシピペリジル基を形成している。
あるいは、b)
あるいは、c)式(1−3)の化合物を式(1−4)化合物に鹸化させた後、Y−Hと反応させること、
あるいは、
を含む方法を提供する。
本発明の式(I)、(II)または(III)化合物およびその薬学的に許容される塩は以下の方法によって製造することができる。
もちろん、本発明の一般式(I)、(II)または(III)化合物は官能基から誘導することにより、体内でさらに母体化合物に転換できる誘導体を得ることができる。
また、本発明は、上記の化合物I(例えば化合物IIまたはIII)、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである、物質Aと、薬学的に許容される担体および/または補助剤と含む薬物組成物を提供する。
前記の物質Aは上記の化合物I、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでも、上記の化合物Iまたはその薬学的に許容される塩でも、上記の化合物Iでもよい。
前記の物質Aの量は有効治療投与量でもよい。
本発明は、治療有効量の物質A(α5−GABAA逆作動薬でもよい)を含む薬物組成物の使用を提供する。本発明の治療に使用される物質A(α5−GABAA逆作動薬でもよい)は、原料化合物の形態で投与してもよいが、好ましくは活性成分を、任意に生理的に許容される塩の形態で、一つまたは複数の添加剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤および/またはほかの通常の薬物助剤とともに混合して薬物組成物とすることができる。
錠剤において、活性成分は必要な粘着機能を有する担体と適切な比率で混合され、かつ必要な形状と大きさにプレスされる。
粉末および錠剤は好ましくは5%または10%〜約70%の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂などである。用語「製剤」は担体であるカプセル材料と配合される活性化合物を含み、カプセル化材料はカプセルを提供し、担体を含有するか、含有しない活性成分は担体によって囲まれ、これによって一体化する。同様に、製剤はカシェ剤およびトローチ剤(lozenge)を含む。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適する固体剤型として使用することができる。
膣投与に適する組成物は膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたは噴霧剤の形態で存在してもよく、組成物は活性成分以外、さらに本分野で既知の適切な担体を含む。
そのため、本発明に使用される化合物は胃腸外投与(例えば注射、例えば急速静注または連続輸液)用製剤として調製し、添加される防腐剤とともに単位投与量の形態でアンプル、事前に充填された注射器、小体積の輸液袋または多剤量容器に存在してもよい。当該組成物は油性または水性担体の懸濁液、溶液または乳剤の形態を使用してもよく、そして製剤成分、例えば懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤を含んでもよい。また、活性成分は粉末の形態でもよく、滅菌された固体からの無菌分離または溶液からの凍結乾燥によって得られ、使用直前に適切な担体、例えば無菌、発熱性物質のない水と再構成するためのものでもよい。
経口投与に適する水懸濁液は細分化された活性成分を粘性物質、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはほかの公知の懸濁化剤を含む水に分散させることによって製造することができる。
また、使用直前に経口投与用液体製剤に転換できるように設計された固体製剤を含む。このような液体製剤は、溶液、懸濁剤および乳剤を含む。活性成分以外、このよう製剤は着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、人造および天然の甘味料、分散剤、増稠剤、相溶剤などを含んでもよい。
溶液または懸濁液を通常の方法、例えば点滴器、吸引管または噴霧器で直接鼻腔に使用することができる。当該組成物は単回投与量または複数回投与量の形態でもよい。
気道投与はエアゾール剤で実現することができ、ここで、活性成分が適切な駆出剤とともに加圧された包装に入れられ、適切な駆出剤はクロロフルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはほかの適切な気体を含む。エアゾール剤は、さらに、適切に界面活性剤、例えばレシチンを含んでもよい。薬物の投与量はメーターバルブによって制御することができる。
気道投与のための組成物(鼻内用組成物を含む)において、通常、化合物は小さい粒度、例えば5μmまたはそれ以下のオーダーの粒度を有する。このような粒度は本分野で既知の方法、例えば微粉化によって得ることができる。
必要な場合、活性成分の徐放に適する組成物を使用することができる。
薬物製剤は好ましくは単位投与量の形態である。このような形態において、製剤は適量の活性成分の単位投与量に細分化されている。単位投与量の形態はパッケージされた製剤でもよく、ここで、密封包装に分離された大量の製剤が含まれ、例えばパッケージされた錠剤、カプセルおよび小瓶またはアンプルに入れられた粉末が挙げられる。また、単位投与量の形態はカプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤(lozenge)そのものでもよく、あるいは任意のパッケージの形態の適量の上記カプセル、錠剤などでもよい。
経口投与のための錠剤またはカプセルと静脈投与のための液体および連続の輸液は好適な組成物である。
単位剤量の製剤における活性成分の量は、具体的な応用および活性成分の有効性によって変わるが、0.01mg〜約0.1gに調節することができる。例えば、医薬用途では、当該薬物は、0.01〜約100mgのカプセルで毎日3回投与してもよく、必要なとき、当該組成物は、さらに、ほかの相溶する治療剤を含んでもよい。
前記のα5−GABAA受容体モジュレーターはα5−GABAA受容体逆作動薬でもよい。
前記の物質Aは単独で使用してもよく、ほかの薬物と組み合わせて使用してもよい。
前記の物質Aは上記の化合物I、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでも、上記の化合物Iでもよい。
前記の物質Aの量は有効治療投与量でもよい。
前記の薬物はα5−GABAA受容体のリガンドを介する疾患の治療、予防または改善に有用である。前記のα5−GABAA受容体のリガンドを介する疾患は、例えば認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数、また例えば疼痛である。
前記の薬物は、認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数(例えば疼痛)の治療、予防または改善に有用である。
一つの好適な実施形態において、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患(例えばAIDSや帯状疱疹後神経痛)による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる。
また、本発明は、疾患を治療、予防または改善する方法であって、患者に有効投与量の物質Aまたは上記の薬物組成物を施用する工程を含み、前記の物質Aは上記の化合物I(例えば化合物IIまたはIII)、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである方法を提供する。
前記の物質Aは単独で使用してもよく、ほかの薬物と組み合わせて使用してもよい。
前記の物質Aの量は有効治療投与量でもよい。
前記の疾患は、例えば認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数(例えば疼痛)である。
一つの好適な実施形態において、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数である。
特別に明示しない限り、以下の定義は本明細書で本発明を説明する時に使用される各用語の意味および範囲を説明および定義するためのものである。
「Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換されたものである」は
「6〜9員架橋環基は窒素原子以外」に記載の窒素原子は、Y1、Y2が共に連結したN原子である。
本明細書で用いられるように、「炎症性疼痛」は局所急性炎症または慢性炎症の神経に対する刺激による疼痛である。
本明細書で用いられるように、「癌性疼痛」とは、悪性腫瘍の発展過程に現れる疼痛で、癌性疼痛の発生は、癌の発展によって直接生じる疼痛、癌治療後生じる疼痛および癌患者の疼痛性疾患の併発という三種の機序があると思われる。
本明細書で用いられるように、「治療」は、予防性投与も含み、一旦前記病症が生じると、前記病症を緩和または解消する。
本明細書で用いられるように、「患者」は、任意の温血動物と定義されており、例えば、マウス、モルモット、イヌ、ウマやヒトが挙げられるが、これらに限定されず、前記患者は、ヒトが望ましい。
本明細書で用いられるように、「急性疼痛」は、皮膚、身体構造や内臓の損傷および/または疾患による有害な刺激で生じる疼痛、あるいは実際に組織損傷が生じない筋肉や内臓の機能異常による疼痛と定義されている。
本明細書で用いられるように、「慢性疼痛」は、急性疾患の通常の経過または損傷の治癒の合理的な時間を超えるもの、あるいは継続的な疼痛を起こす慢性の病理過程に関わるもの、あるいは疼痛が一定の間隔で数ヶ月か数年再発し、治癒したはずの時または通常の治療過程を超えた後、まだ存在する疼痛と定義されている。疼痛の経過時間の長さは、疼痛の性質と疼痛に関連する治療過程によるもので、疼痛が通常の治療過程を超えると、疼痛は慢性のものである。慢性疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、身体表現性障害に関連する疼痛、内臓痛、有痛性糖尿病性神経障害、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、癌性痛、自律神経反射性疼痛、感染病(例えばエイズや帯状疱疹後神経痛)による疼痛、自己免疫疾患(リウマチ)による疼痛、急・慢性炎症による疼痛、術後疼痛や火傷後疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「頭痛」は、原発性頭痛と続発性頭痛に分けられ、原発性頭痛は、緊張型頭痛、片頭痛や群発頭痛を含むが、続発性頭痛は他の疾患によるものである。頭面部の疼痛に敏感な組織が病変し、あるいは刺激を受けた時、各種の頭痛が生じ、これらの疼痛に敏感な組織は、頭皮、面部、口腔や咽喉などに分布し、主に頭部の筋肉または血管であるため、大量の神経線維を含有し、疼痛に比較的に敏感なので、これらの組織が侵害されると、頭痛が生じる。
本明細書で用いられるように、「面部痛」は、三叉神経痛、非定型顔面痛、顔面神経麻痺や顔面痙攣を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「三叉神経痛」は、独特な慢性痛性疾患で、疼痛性チックとも呼ばれ、三叉神経が分布する区域で短時間で、発作的で、再発する電撃のような激しい疼痛で、同側の顔面痙攣が伴うこともある。三叉神経痛は、原発性と続発性の二種類に分かれ、原発性三叉神経痛とは、臨床で神経系の所見がなく、検査で器質性病変がないもので、続発性三叉神経痛とは、臨床で神経系の所見が見られ、検査で器質性病変があるもので、例えば腫瘍や炎症などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「非定型顔面痛」とは、複数の病因による疼痛を指す。持続的な焼灼痛が見られ、間欠性ではなく、特定の動作や触発刺激と関係なく、疼痛は大体両側で、よく三叉神経の分布範囲を超え、ひいては頸部皮膚まで影響する。病因は、鼻洞炎、悪性腫瘍、顎や頭蓋底の感染などの原因が三叉神経を刺激または損傷することによって疼痛が生じる。
本明細書で用いられるように、「頚痛、背痛、肩痛」とは、急・慢性筋挫傷や骨関節の変性や外傷などによる疼痛を指す。首、肩および上肢の疼痛を引き起こす通常の疾患は、頚肩筋筋膜炎、項靭帯炎、頚椎症、肩関節周囲炎、胸郭出口症候群、上腕骨外側上顆炎などがあり、また自己免疫疾患による疼痛はよく関節リウマチ、強直性脊椎炎やリウマチ性関節炎などの疾患で見られ、他の頚痛、背痛、肩痛の原因となる疾患は、さらに、頸部・肩部の腫瘍、神経炎、動・静脈の疾患や各種の感染、および胸・腹腔臓器の病変による関連痛などがある。
本明細書で用いられるように、「胸、腹および背部痛」とは、胸・腹部の内臓、胸・腹壁組織の疾患による疼痛を指し、肋間神経痛、肋軟骨炎、狭心症、腹痛(急性腹部内臓痛)や腰・背部筋筋膜症候群を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「腰・下肢痛」とは、下背、腰仙、仙腸、骨盤、臀部および下肢の疼痛を指す。腰・下肢痛は、通常、独立の疾患ではなく、複数の疾患の共有特徴で、臨床所見が多様で、病因が非常に複雑で、変性と損傷が多く、腰椎椎間板ヘルニア、急性腰部捻挫、坐骨神経痛、骨質粗しょう症、第3腰椎横突起症候群、梨状筋症候群、変形性膝関節症、尾骨痛や踵痛などに関する疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「筋肉・骨格痛」は、筋筋膜痛、創傷による疼痛や慢性局所疼痛症候群を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「有痛性糖尿病」とは、糖尿病と併発する神経障害による疼痛を指すが、糖尿病における神経障害は少なくとも一部が血流減少と高血糖によるものである。一部の糖尿病患者は、神経病変が起きないが、他の患者は早期で発生し、糖尿病性神経障害の疼痛は、一つまたは複数の病巣部位の単神経障害と全身性多発神経障害に分かれ、前述多発神経障害は拡散的で対称的でもよく、通常、主に感覚方式に関する(Merrit’sTextbookofNeurology、第9版、LPRowlandLP編集)。糖尿病性神経障害の所見は、植物神経機能障害を含み、心臓、平滑筋および腺体を含む調節障害が生じ、低血圧、下痢、便秘やインポテンツを引き起こす。糖尿病性神経障害は、通常、段階的に発展するが、早期では、神経末梢区に、植物神経障害や感覚神経障害の時、足部に、脳神経障害の時、面部や目の周囲に、間欠性疼痛や刺痛が現れ、次の段階では、疼痛が強くなって頻度が高くなり、最後にある区域で痛覚を失った時、無痛性神経障害が生じ、損傷の表現としての疼痛がないため、厳重な組織損傷が生じる危険性が大幅に上昇する。
本明細書で用いられるように、「内臓痛」は、過敏性腸症候群(IBS)、慢性疲労症候群(CFS)、炎症性腸疾患(IBD)や間質性膀胱炎が伴うか伴わない疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「血管痛」は、以下の一種または複数種の要素による疼痛である。第一は、組織の不適な灌注。一時または連続の局所虚血を引き起こすが、例えば運動時肢体の筋肉に局所虚血が生じる。第二は、遅発性変化。例えば、皮膚または腹部の内臓に潰瘍または壊疽が生じる。第三は、大血管径の突然または加速の変化。例えば、動脈瘤に変化が生じる。第四、主動脈の破裂。その結果、血液が流出し、腹膜または胸膜の壁層における侵害受容線維を刺激する。第五は、動脈における注射が動脈内皮を刺激することによる激しい痙攣。第六は、静脈還流の損害。その結果、筋区画の迅速な拡張によって大量の水腫が生じる(Bonicaら、TheManagementofPain、第一卷(第二版)、Philadelphia;Lea&Feboger、1990)。実例は、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、急性動脈閉塞、塞栓、先天性動静脈瘤、血管攣縮性疾患、レイノー病、先端紫藍、急性静脈閉塞、血栓性静脈炎、静脈瘤様腫脹やリンパ水腫を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「自律神経反射性疼痛」とは、「反射性交感神経性萎縮症」による疼痛を指す。反射性交感神経性萎縮症とは、生体が急・慢性損傷を受けた後、激しい自発の疼痛があり、触覚と痛覚が過敏になり、腫れと血行障害が伴い、これによって皮膚と筋肉・骨格の栄養障害と萎縮などの症状が生じる。
本明細書で用いられるように、「術後疼痛」とは、身体の疾患そのものおよび手術による組織損傷に対する一種の複雑な生理反応を指し、心理と行為上の不愉快な経験として現れる。
本明細書で用いられるように、「関節炎性疼痛」は、骨関節炎、関節リウマチ、関節強直性脊椎炎、乾癬性関節症、痛風、偽痛風、伝染性関節炎、腱炎、滑液包炎、骨損害や関節軟部組織炎症などの疾患による疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「帯状疱疹後神経痛」とは、帯状疱疹の皮疹が癒合した後、元の皮疹区の皮下に長期間に存在する激しい疼痛を指す。
ここで用いられるように、「侵害感受性疼痛」は、侵害受容器への刺激によって伝達した組織の損害過程による疼痛、あるいは侵害受容器の延長した興奮による疼痛である。侵害受容器の延長した興奮による疼痛は、侵害受容器の継続の有害刺激またはその敏感化または両者によるものでもよく、あるいはこれらの要素によって発生し、且つその持久性、各種の反射機序および他の要素によって延長したものでもよい。
式(I)、(II)または(III)の化合物は薬学的に許容される酸付加塩を形成していてもよい。このような薬学的に許容される塩の例示は式(I)、(II)または(III)の化合物と生理学的に相溶の無機酸または有機酸からなる塩で、無機酸は例えば塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸で、有機酸は例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸である。用語「薬学的に許容される塩」とはこのような塩を指す。酸性基、例えばCOOHを含有する式(I)、(II)または(III)の化合物は塩基と塩を形成してもよい。このような塩の例示はアルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩、例えばNa−、K−、Ca−およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」とはこのような塩も指す。
単独でも組み合わせで現れても、一般的に、用語の以下の定義はいずれも適用できる。
特別に説明しない限り、用語「置換」とは指定された基または部分が1、2、3、4、5または6個の置換基を有してもよいことである。基が複数の置換基を有してもよく、かつ複数の可能な置換基を示した場合、前記置換基は独立に選ばれ、必ずしも同様のものとは限らない。
用語「無置換」とは指定された基が置換基を有さない。
用語「任意に置換」とは指定された基が無置換のものであるか、あるいは独立に可能な置換基から選ばれる一つまたは複数の置換で置換されることである。
置換基の数が明示された場合、用語「一つまたは複数」とは一つの置換から可能な最高の数の置換で、すなわち、一つの水素からすべての水素が置換基で置換されることである。特別に明示しない限り、好ましくは1、2、3、4または5個の置換基である。
用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素で、好ましくはフッ素である。
用語「低級アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、本明細書に記載のC1−6アルキル基と入れ替えることができ、C1−6アルキル基の例は例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基またはt−ブチル基および下記で特別に例示された基である。特に好適な「低級アルキル基」はメチル基およびn−ブチル基である。
用語「低級アルコキシ基」とは基−O−Rで、ここで、Rは上記で定義された低級アルキル基である。
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル基」とはハロゲンで単置換または多置換された低級アルキル基である。ハロゲンで置換された低級アルキル基の例示はCFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CHまたはCF2H−CF2、および下記で特別に例示された基である。
用語「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」とはアルキル基における少なくとも一つの水素原子がヒドロキシ基で置換された上記で定義された低級アルキル基である。ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基の例示は一つまたは複数のヒドロキシ基、特に一つ、二つまたは三つのヒドロキシ基、好ましくは一つまたは二つのヒドロキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基またはn−ヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」とは1価の飽和の環状炭化水素基、好ましくは3〜7個の環炭素原子、より好ましくは3〜6個の炭素原子を有する1価の飽和の環状炭化水素基で、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、および下記で特別に例示された基である。
用語「複素環基」とはヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の単環または多環の基で、好ましくはN、OまたはSから選ばれる1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する1価の3〜7員の飽和または部分不飽和の単環である。好ましくは1個または2個の環ヘテロ原子を含有する。好ましくはN、OまたはSから選ばれる1個または2個の環ヘテロ原子を含有する4〜6員複素環基である。Sは任意に2個のオキソ基で置換されてもよい。複素環基の例示はピロリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピロリル基、アゼチジル基、チアゾリジニル基、アゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1、1−ジオキソチオモルホリン−4−イル基、ピペラジル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゼパニル基またはジヒドロ−アゾリル基、および下記で特別に例示された基である。好適な複素環基はモルホリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、チオモルホリン−4−イル基および1、1−ジオキソチオモルホリン−4−イル基で、特に好適な複素環基はモルホリン−4−イル基、ピロリジン−1−イル基および1、1−ジオキソチオモルホリン−4−イル基である。
用語「架橋環化合物(または架橋環基)」とは化合物における任意の2つの環が直接連結していない2個の炭素原子を共有する環状炭化水素で、構成する環の数によって二環式炭化水素、三環式炭化水素、四環式炭化水素などに分かれる。
用語「スピロ環化合物(またはスピロ環基)」とは二つの単環が1個の炭素原子を共有する多環化合物で、共有する炭素原子はスピロ原子と呼ばれる。
用語「アリール基」は6〜14個、好ましくは6〜10個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも一つの芳香環を有するか、またはそのうちの少なくとも一つの環が芳香環である、多縮合環の1価の芳香族炭素環系である。アリール基の例示はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基またはインダニル基、および下記で特別に例示された基である。好適なアリール基はフェニル基で、アリール基は置換されてもよく、上記および請求項で定義された通りである。
用語「ヘテロアリール基(またはヘテロ芳香環、ヘテロシクロアリール基)」はヘテロ原子を含有する芳香族基、好ましくは窒素、酸素および/または硫黄から選ばれる1個、2個または3個の原子を含有する芳香族5〜6員単環または9〜10員二環で、例えばフリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾアゾリル基、ベンゾイソアゾリル基、キノリル基またはイソキノリル基、および下記で特別に例示された基である。ヘテロアリール基は置換されてもよく、下記および請求項で定義された通りである。好適なヘテロアリール基は5−フルオロ−ピリジン−2−イル基である。
B−1(0.8g、4mmol)(CAS:4752−10−7)およびA−1(0.75g、CAS:625120−12−9)をDMF(10mL)において混合し、90℃で1時間撹拌した。TLCで原料が完全に反応したことが示され、混合物を室温に降温させ、氷水(100mL)に注いだ。生成した沈殿物をろ過して収集し、水で3回洗浄し、乾燥して淡黄色固体の産物B−2(1g、粗製品)を得た。
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチン酸メチル(B−3)
B−2(1g、粗製品)、A−2(CAS:56026−36−9)(0.53g、3.2mmol)および炭酸セシウム(2.1g、6.4mmol)をDMF(20mL)において混合し、室温で16時間撹拌した。TLCで原料が完全に反応したことが示され、混合物を氷水(200mL)に注いだ。生成した沈殿物をろ過して収集し、水で3回洗浄し、乾燥して淡褐色固体の産物B−3(0.93g、粗製品)を得た。
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチン酸(01)
水酸化リチウム(4.96g、95.29mmol)を60mLの水に溶解させた後、B−3(8.5g、19.06mmol)のメタノール(150mL)の懸濁液に入れ、3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、pHが4になるように調整し、吸引ろ過して黄色の固体を得た後、エタノールで撹拌し、さらにメチル−t−ブチルエーテルでスラリー化し、オイルポンプで吸引乾燥して淡黄色の粉末を得た(5.3g、64%)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.42(s、1H)、9.10(s、1H)、8.58(d、J=8.0Hz、1H)、8.38(d、J=8.4Hz、1H)、8.34−8.32(m、1H)、8.15−8.11(m、1H)、8.00−7.98(m、1H)、7.87(d、J=8.0Hz、1H)、7.15(s、1H)、5.80(s、2H)、4.71(s、2H)、3.39(s、3H).LCMS:Rt=3.059min、[M+H]+=432.
N−エチル−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(02)
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.03(d、J=1.71Hz、1H)、8.69(t、J=5.35Hz、1H)、8.60(d、J=7.86Hz、1H)、8.38(d、J=7.99Hz、1H)、8.25(dd、J=8.15、2.17Hz、1H)、8.14(m、1H)、8.01(m、1H)、7.84(d、J=8.15Hz、1H)、7.19(s、1H)、5.78(s、2H)、4.71(s、2H)、3.31−3.29(m、5H)、1.13(t、J=7.20Hz、3H);LC−MS:m/z(ES+)forC23H21N7O4460[M+1]+。
N−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(03)
1HNMR(400MHz、CDCl3)δppm9.02(s、1H)、8.54(d、J=6.70Hz、1H)、8.23(dd、J=24.11、6.77Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.84−7.65(m、2H)、7.48(s、1H)、6.93(s、1H)、5.72(s、2H)、4.60(s、2H)、4.47(s、1H)、3.47(s、3H)、3.06(s、2H)、2.69(d、J=5.72Hz、2H);LC−MS:m/z(ES+)forC25H21F2N7O4522[M+1]+。
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)ニコチンアミド(04)
(S)−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(05)
実験操作は実施例3に記載のように、化合物01と(S)−(+)−1−メトキシ−2−プロピルアミン(CAS:99636−32−5)を縮合反応させて目的の化合物を18.3mg得、収率が30%で、外観が淡黄色の固体であった。
(S)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)ニコチンアミド(06)
LC−MS:m/z(ES+)forC26H25N7O5516[M+1]+。
N−(2−メトキシ−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(07)
1HNMR(400MHz、CDCl3)δppm9.02(s、1H)、8.70(d、J=7.79Hz、1H)、8.34(d、J=7.68Hz、1H)、8.17(d、J=7.14Hz、1H)、7.99(t、J=7.48Hz、1H)、7.85(t、J=7.65Hz、2H)、7.06(s、1H)、6.61(s、1H)、5.81(s、2H)、4.71(s、2H)、3.77−3.62(m、2H)、3.62−3.54(m、2H)、3.52(s、3H)、3.39(s、3H);LC−MS:m/z(ES+)forC24H23N7O5490[M+1]+。
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−(3−メトキシ−プロピル)ニコチンアミド(08)
(R)−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(09)
N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(10)
N−イソプロピル−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(11)
N−シクロプロピル−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(12)
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−(2−トリフルオロメトキシエチル)ニコチンアミド(13)
N−(2−メトキシ−1、1−ジメチル−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(14)
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド(15)
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(16)
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−オキセタン−3−イル−ニコチンアミド(17)
N−(オキセタン−3−イルメチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(18)
N−(1−シアノシクロプロピル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(19)
N−(3−メチル(オキセタニル)メチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(20)
N−(3−フルオロシクロブチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(21)
N−2−フルオロエチル−6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ニコチンアミド(22)
N−シクロブチル−6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ニコチンアミド(23)
N−2,2−ジフルオロエチル−6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ニコチンアミド(24)
N−(2,2−ジフルオロ−1−プロパン−3−イル)エチル−6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ニコチンアミド(25)
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド(26)
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルヒドロキシメチル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ニコチンアミド(27)
N−(2−シアノ−エチル)−6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシメチル]ニコチンアミド(28)
N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(29)
N−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(30)
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(31)
N−(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(32)
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(33)
N−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(34)
N−(3,3−ジフルオロ−1−シクロペンチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(35)
6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ニコチンアミド(36)
6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルヒドロキシメチル]−N,N−ジメチル−ニコチンアミド(37)
{6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イルケトン(38)
(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(39)
N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(40)
LC−MS:Rt=3.256min、[M+H]+=500。
(3−ヒドロキシアゼチジル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(41)
(3−メトキシアゼチジニル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1、2、2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(42)
((1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1、2、2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(43)
(2、6−ジメチルモルホリニル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1、2、2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(44)
(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ピリジン−3−イルケトン(45)
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)8.644(d、J=1.6Hz、1H)、8.589(d、J=7.6Hz、1H)、8.373(d、J=8Hz、1H)、8.15−8.11(m、1H)、8.01−7.98(m、1H)、7.91−7.89(m、1H)、7.807(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(s、1H)、5.76(s、2H)、4.82(s、1H)、4.72(s、2H)、4.01−3.98(m、1H)、3.74(s、1H)、3.53−3.46(m、1H)、3.40(s、3H)、3.26−3.25(m、1H)、3.15−3.12(m、1H)、1.83−1.66(m、2H)、1.43−1.32(m、2H).LCMS:Rt=2.788min、[M+H]+=516.
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)ケトン(46)
(6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)(3−メチルモルホリニル)ケトン(47)
(テトラヒドロピロリル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(48)
(6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)(ピペリジン−1−イル)ケトン(49)
N−メチル−N−(シクロプロピル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(50)
(3,3−ジフルオロピロリジル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1、2、2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(51)
N,N−ジ(2−メトキシエチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(52)
(1−メチル−2−オキソピペラジニル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1、2、2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(53)
(2−メチルモルホリニル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1、2、2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(54)
(1,4−オキサゼパニル)(6−(((3−(5−メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,2]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチレン)ピリジン−3−イル)ケトン(55)
{6−[3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−ケトン(56)
(6−(((3−(5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)(4−メトキシピペリジン−1−イル)ケトン(57)
N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−{3−[5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン}ニコチンアミド(58)
N−エチル−6−((3−(5−メトキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)イソニコチンアミド(59)
工程1:
原料B−2(630mg、2.0mmol)、C−1(CAS:58481−17−7)(334mg、2.0mmol)およびCs2CO3(1.30g、4.0mmol)を順にDMF(10mL)溶媒に入れた。常温の条件において一晩反応させた。反応終了後、反応液を氷水(100mL)に注ぎ、得られた懸濁液をろ過して収集し、水で3回洗浄し、産物A1(760mg、85.2%)を得、黄色の固体C−2であった。
水酸化リチウム一水和物水溶液(150mg、3.6mmol、4mL水)をC−2(400mg、0.9mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に入れた。その後、室温の条件において1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水(20mL)に注ぎ、1NHClでpH=3〜4になるように調整した。析出した固体をろ過し、収集し、水で3回洗浄し、乾燥して白色固体の産物C−3(360mg、92.6%)を得た。
N−エチル−6−((3−(5−メトキシメチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)イソニコチンアミド(59)
N−エチル−6−((3−(5−メトキシメチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ピコリンアミド(60)
工程1:
操作過程は実施例59に記載のように、中間体B−2と化合物D−1(CAS:39977−44−1)を反応させて産物D−2(900mg、粗製品)を得、黄色の固体であった。
操作過程は実施例59に記載のように、中間体D−2をLiOHで加水分解させて白色固体の産物D−3(212mg、54.5%)を得た。
N−エチル−6−((3−(5−メトキシメチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−オキシ)メチレン)ピコリンアミド(60)
生物学実験方法:
最近の研究結果から、GABAA受容体は少なくとも2種類の抑制モード、すなわち、位相性抑制(phasicinhibition)および緊張性抑制(tonicinhibition)を仲介することが示された。GABAの濃度がmmolオーダーで増加すると、GABAA受容体は迅速に脱感作し、GABAに対する親和力が低下し、位相性抑制になる。GABAが数百nmolから数十μmolの濃度でGABAA受容体を活性化させると、高親和力のシナプス外のGABAA受容体が緊張性抑制を仲介し、神経の興奮性およびシグナル伝達を調節する(FarrantMら(2005)Variationsonaninhibitorytheme:phasicandtonicactivationofGABA(A)receptors.NatRevNeurosci6:215−229Y)。YeungJYらは低濃度のGABAがよりα5−GABAA受容体を活性化しやすいことを開示した(YeungJYら(2003).TonicallyactivatedGABAAreceptorsinhippocampalneuronsarehigh−affinity、low−conductancesensorsforextracellularGABA.MolPharmacol;63:2−8)。K.Y.LEEによって、24時間培養されて分離されたDRG細胞から低濃度のGABAによって活性化された持続的な高親和力のGABAA電流が検出され、20μMのGABAによって活性化された高親和力のGABAA電流が約100pA/pFに達したことが報告された(LeeKYらUpregulationofhigh−affinityGABA(A)receptorsincultured rat dorsal root ganglion neurons.Neuroscience208(2012)133−142)。2013年にI.Leckerらはα5−GABAA受容体逆作動薬L−655、708が投与量に依存して低濃度のGABA(5、50および500nM)による電流を抑制し、GABA濃度が1μMに増加すると、最高濃度のL−655、708は15%のみの電流を抑制し、GABA濃度が続いて増加すると、L−655、708がGABAによる電流に対する抑制作用がなくなることを報告した(I.Leckerら(2013).PotentiationofGABAAreceptoractivitybyvolatileanaestheticsisreducedbyα5−GABAAreceptor−preferringinverseagonists.BritishJournalofAnaesthesia110(S1):i73−i81)。
本発明者は、電気生理的方法によって被検薬物がα5−GABAA受容体に対する逆作動効率を検出した。具体的な方法は以下の通りである。
5)化合物をスクリーニングする時、CN106854207Aの実施例7を参照化合物とし、活性の結果は化合物の逆作動効率と同ロットの実験における参照化合物の逆作動効率の比で表示した。参照化合物の逆作動効率は40%〜60%の間で、N>20であった。
6)化合物のスクリーニング結果は表1−1及び表1−2に示す。
実験材料と装置:
50mMリン酸塩緩衝液pH=7.4:0.39gのNaH2PO4・2H2O、1.4025gのNa2HPO4を秤量し、三角フラスコに置き、水を240ml入れ、溶解させて均一に混合し、10MのNaOH溶液でpHが7.4になるように調整し、250mlのメスフラスコに移し、水で目盛まで希釈した。
Waters e2695 HPLC高速液体クロマトグラフィー、Mettler XSE105分析天秤。
まず、DMSOで10mMストック液を調製し、希釈剤(ACN:PB緩衝液50:50)で1μM〜200μM標準曲線溶液に希釈した。
ストック液を30μl秤量し、2mlの遠心管に置き、50mMリン酸塩緩衝液(pH7.4)を1470μl(最終的に2%のDMSOを含有する)入れ、室温で24時間振とうした後(周波数:1000rpm/min)、ろ過し、ろ液を高速液体クロマトグラフ(UV)によって検出した。結果は表2−1及び表2−2に示す。
サンプルを約1mg秤量し、50mMリン酸塩緩衝液(pH7.4)を1.5ml入れ、サンプルが飽和状態になるように、室温で24時間振とうし、ろ過し、ろ液を高速液体クロマトグラフ(UV)によって検出した。結果は表2−1及び表2−2に示す。
ラットの薬物動態学実験における最大血中薬物濃度(Cmax)を通じて、化合物のラット体内における吸収状況を評価した。被験化合物を溶解させた後、経口(po)胃内灌流によってオスSDラット体内に投与し、3匹/群で、投与前一晩断食させた。被験化合物を投与した後、0.25、0.5、1.2、4.8時間で頚静脈穿刺によって採血し、各サンプルを約0.25ml採取した。LC−MS/MS法によって血漿中薬物濃度を測定し、Phoenix WinNonlin7.0によって薬物動態学パラメーターを計算した。投与量はいずれも1mg/kgで、溶媒は50%PEG400/50%水であった。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
Claims (25)
- 式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
(ただし、Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキルオキシ(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、または、C1−6アルキルNH(C1−6)アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
Aは−NR2−であるか、あるいはAは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも1個が酸素または硫黄であるか、あるいはAは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、あるいは前記5または6員ヘテロアリーレン基は、さらに任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記5または6員ヘテロアリーレン基は任意にRxおよび/またはRyおよび/またはRzで置換されており、ここで、Rxはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNで、Ryはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、またはCNで、Rzは−R1、−OR1または−OC(O)R1で、前提として、Aがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にN−オキシドの形態であるか、あるいはAは独立にハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−6シクロアルキル基から選ばれる1、2または3個の基で任意に置換されたフェニレン基であり、
Yは−NY1Y2、−NH−NY3Y4またはヒドロキシ基であり;
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ基およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれ;
Y2はH、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル−S(O)2−、NH−S(O)2またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、カルボン酸−C1−6アルキル基、カルボン酸C1−4エステル−C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ基、C1−6アルキル−S(O)2−、シクロプロピル基、C4−6シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたC3−6シクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる1〜5個の置換基で置換され、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個、1個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
Y3およびY4は互いに独立に水素、C1〜C6アルキル基、SO2−C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
あるいは、Y3、Y4はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換される。) - 前記のZが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環は独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環で、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、そのアルキル末端は前記のZと連結しており、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はC1−3アルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のAが1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基である場合、前記の1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基はピリジル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はC1−3アルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である場合、前記の置換基の個数は1個、2個、3個、4個または5個で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はC1−3アルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記の置換基がC1−6アルコキシ基である場合、前記のC1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はC1−4アルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はC3〜C6シクロアルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がC4−6架橋シクロアルキル基である場合、前記のC4−6架橋シクロアルキル基はビシクロ[1.1.1]ペンチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基は独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が1〜5個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は1個、2個、3個、4個または5個で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がハロゲンで置換されたものである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のC1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「C1−6アルコキシ基」はC1−3アルコキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基はオキセタニル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基はオキソラニル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」はオキセタニル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基」はオキソラニル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がアシル基で置換される場合、前記のアシル基はC1−3アルキル−C(=O)−で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の4〜7員ヘテロシクロアルキル基は4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員スピロ環基を形成している場合、前記の6〜9員スピロ環基は二環または三環のもので、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員スピロ環基を形成している場合、前記の6〜9員スピロ環基は7員、8員または9員スピロ環基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員架橋環基を形成している場合、前記の6〜9員架橋環基は二環または三環のもので、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員架橋環基を形成している場合、前記の6〜9員架橋環基は7員架橋環基で、
ならびに/あるいは、Y1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつOおよびNから選ばれる複数個のヘテロ原子を含有する場合、前記の「複数個」は2個または3個で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれが1〜4個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は1個、2個、3個または4個で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルキル基で置換される場合、前記のC1〜C6アルキル基はC1−3アルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルコキシ基で置換される場合、前記のC1〜C6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基である、
ことを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - 前記のZが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環はイソオキサゾールで、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに/あるいは、前記のAが1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基である場合、前記の1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基は
で、
ならびに/あるいは、前記のY1がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である場合、前記の置換基の個数は1個または2個で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記の置換基がC1−6アルコキシ基である場合、前記のC1−6アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基またはt−ブチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がC4−6架橋シクロアルキル基である場合、前記のC4−6架橋シクロアルキル基はビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基はアゼチジル基、オキセタニル基、オキソラニル基またはオキサニル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が1〜5個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は1個または2個で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6アルコキシ基で置換される場合、前記のC1−6アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「C1−6アルコキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基で置換される場合、前記のN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基はオキセタン−3−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基で置換される場合、前記のN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基はオキソラン−3−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」はオキセタン−3−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基」はオキソラン−3−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がアシル基で置換される場合、前記のアシル基はアセチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の4〜7員ヘテロシクロアルキル基は
で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員スピロ環基を形成している場合、前記の6〜9員スピロ環基は
または
で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに6〜9員架橋環基を形成している場合、前記の6〜9員架橋環基は
で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれが1〜4個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は1個または2個で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルキル基で置換される場合、前記のC1〜C6アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルコキシ基で置換される場合、前記のC1〜C6アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である、
ことを特徴とする請求項2に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - 前記のZが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環は
で、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基で、
ならびに/あるいは、前記のAが1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基である場合、前記の1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基は
で、そのa末端がメチレン基と連結しており、
ならびに/あるいは、前記のY1がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基またはエチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記の置換基がC1−6アルコキシ基である場合、前記のC1−6アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルキル基はメチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はシクロプロピル基またはシクロブチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基はアゼチジン−3−イル基、オキセタン−3−イル基、オキソラン−3−イル基またはオキサン−4−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6アルコキシ基で置換される場合、前記のC1−6アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「C1−6アルコキシ基」はメトキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基が「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基」は3−メチル−オキセタン−3−イル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルキル基で置換されたものである場合、前記のC1〜C6アルキル基はメチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY1、Y2がこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、かつそれがC1〜C6アルコキシ基で置換される場合、前記のC1〜C6アルコキシ基はメトキシ基である、
ことを特徴とする請求項3に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - 前記のZは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環は
で、そのb末端が前記のR1と連結しており、
ならびに/あるいは、前記のR1がC1−6アルコキシC1−6アルキル基である場合、前記のC1−6アルコキシC1−6アルキル基は
で、
ならびに/あるいは、前記のY1が1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記の置換基がC1−6アルコキシ基である場合、前記の1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基は2−メトキシエチル基で、
ならびに/あるいは、前記のY2における基がC1−6ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「C1−6ハロアルコキシ基」はトリフルオロメトキシ基である、
ことを特徴とする請求項4に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - Zが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
ならびに/あるいは、R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
ならびに/あるいは、Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
ならびに/あるいは、Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
ならびに/あるいは、Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
ならびに/あるいは、Y2はH、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換され、
ならびに/あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換される、
ことを特徴とする請求項1〜5の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - Aは1個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
ならびに/あるいは、Yは−NY1Y2で、
ならびに/あるいは、Y1はH、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
ならびに/あるいは、Y2は定義(1)、(2)、(3)または(4)に記載の基であり:
(1)H、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(3)独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる1〜5個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基;
ならびに/あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項6に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
ならびに/あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成しており:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項7に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
ならびに/あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成しており:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項8に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - Y2は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である、ことを特徴とする請求項9に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
- Y2はH、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル(オキセタニル)メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
ならびに/あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している、ことを特徴とする請求項1〜5の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - Y2はエチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、1−メトキシプロパン−2−イル基、3−メトキシプロピル基、2−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−2−メチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、2−トリフルオロメトキシエチル基、1−メトキシ−2−メチルイソプロパン−2−イル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、オキセタン−3−イル基、オキセタン−3−メチル基、1−シアノシクロプロピル基、3−メチル(オキセタニル)−メチル基、3−フルオロシクロブチル基、2−フルオロエチル基、シクロブチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル基、3−テトラヒドロフラニ基、1,1,1−トリフルオロイソプロピル基、3−シアノプロピル基、1,1,1−トリフルオロプロピル基、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、1−アセチル−アゼチジン−3−イル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロ−1−シクロペンチルアミン基、H、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
ならびに/あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4,4−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、2−オキサ−6−アザスピロ[3、3]ヘプチル基、3−ヒドロキシアゼチジル基、3−メトキシアゼチジニル、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル基、2,6−ジメチルモルホリニル基、4−ヒドロキシピペリジル基、3,3−ジフルオロアゼチジル基、3−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、3,3−ジフルオロピロリジル基、1−メチル−2−オキソピペラジル基、2−メチルモルホリニル基、1、4−オキサゼパニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル基または4−メトキシピペリジル基を形成していることを特徴とする請求項11に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - 下記プランI、II、III、IV、VまたはVIであることを特徴とする請求項1〜5の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ:
プランI:
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2はH、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換され、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換される;
プランII:
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は定義(1)、(2)、(3)または(4)に記載の基であり:
(1)H、C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(3)独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる1〜5個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基;
プランIII:
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)C1−6アルキル基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−6アルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲンおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基;
プランIV:
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、シクロプロピル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)独立にアシル基から選ばれる1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基;
プランV:
Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基で、
Aは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、または、1〜5個のC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基で、
Y2は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基;
プランVI:
ただし、
Aはピリジル基で、
Yは−NY1Y2で、
Y1はH、メチル基、または、メトキシメチル基で、
Y2は定義(1)、(2)または(4)に記載の基であり:
(1)C1−6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
(2)独立にシアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、NまたはOから選ばれる1個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたNまたはOから選ばれる1個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜2個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(4)アシル基で置換されたN含有ヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに定義(a)または(b)に記載の基を形成している:
(a)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有する、4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基、
(b)窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基およびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキル基。 - Zは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はR1で置換され、
R1はC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシ基、C3−6シクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキルオキシ(C1−6)アルキル基、C3−6ヘテロシクロアルキル(C1−6)アルコキシC1−6アルキル基、または、C1−6アルキルNH(C1−6)アルキル基で、それぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびC1〜C6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
Aは−NR2−であるか、あるいはAは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも1個が酸素または硫黄であるか、あるいはAは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基で、また前記5または6員ヘテロアリーレン基はさらに任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記5または6員ヘテロアリーレン基は任意にRxおよび/またはRyおよび/またはRzで置換されており、ここで、Rxはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−OH、−CNで、Ryはハロゲン、−R1、−OR1、−OC(O)R1、−NR2R3、−NR2C(O)R3、またはCNで、Rzは−R1、−OR1または−OC(O)R1で、前提として、Aがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にN−オキシドの形態であるか、あるいはAは独立にハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−6シクロアルキル基から選ばれる1、2または3個の基で任意に置換されたフェニレン基で、
Yは−NY1Y2、−NH−NY3Y4またはヒドロキシ基で、
Y1はH、C1−6アルキル基、または、1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ基およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれ、
Y2はH、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル−S(O)2−、NH−S(O)2またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、カルボン酸−C1−6アルキル基、カルボン酸C1−4エステル−C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル,H)N−、ニトロ基、C1−6アルキル−S(O)2−、C4−6シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたC3−6シクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる1〜5個の置換基で置換され、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、4〜7員ヘテロシクロアルケニル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、OおよびNから選ばれる0個、1個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
Y3およびY4は互いに独立に水素、C1〜C6アルキル基、SO2−C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
あるいは、Y3、Y4はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換される、
ことを特徴とする請求項1〜5の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。 - 式IIで表されることを特徴とする請求項14に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
(Aは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも1個が酸素または硫黄であるか、あるいは1、2または3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリーレン基またはフェニレン基で、前記5員ヘテロアリーレン基、6員ヘテロアリーレン基およびフェニレン基は任意にハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換され、
Yは−NY1Y2、−NH−NY3Y4またはヒドロキシ基であり、
Y1はH、C1−6アルキル基または1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれ、
Y2はC1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基であり、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC5〜C6ヘテロアリール基、あるいはC1−6アルキル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC5〜C6ヘテロアリール基であり、
C3−6シクロアルキル基、またはハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−、(C1−6アルキル、H)N−およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基であり、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基およびC1−6アルキル−S(O)2−から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個、1個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換され、
Y3およびY4は互いに独立に水素、C1〜C6アルキル基、SO2−C1〜C6アルキル基で、あるいは、Y3およびY4はこれらに連結した窒素原子とともにピペリジル基、モルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基およびモノオキソチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成している。) - 式IIで表されることを特徴とする請求項14に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
(Aはピリジル基であり、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基であり、
Y1はH、C1−6アルキル基または1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基およびC1−6ハロアルコキシ基から選ばれ、
Y2はH、C1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−および(C1−6アルキル、H)N−から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
C3−6シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、(C1−6アルキル,C1−6アルキル)N−および(C1−6アルキル、H)N−から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換された、N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換される。) - 式IIで表されることを特徴とする請求項14に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
(Aはピリジル基であり、
Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基であり、
Y1はH、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基であり、
Y2はH、C1−6アルキル基、C4−6架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、シクロアルキル基および1〜3個のO原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
C3−6シクロアルキル基あるいは独立にハロゲンおよびシアノ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル基、
N、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基、あるいはアシル基で置換されたN、OまたはSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有するC4〜C6ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基を形成しており、あるいは前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、6〜9員スピロ環基または6〜9員架橋環基は、窒素原子以外、さらにOおよびNから選ばれる0個または1個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換される。) - 式IIIで表されることを特徴とする請求項14に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
(Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基であり、
Y1はH、メチル基またはメトキシエチル基であり、
Y2はH、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル(オキセタニル)メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基であり、
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。) - 式IIIで表されることを特徴とする請求項14に記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
(Yは−NY1Y2またはヒドロキシ基であり、
Y1はH、メチル基または2−メトキシエチル基であり、
Y2はエチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、1−メトキシプロパン−2−イル基、3−メトキシプロピル基、2−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−2−メチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、2−トリフルオロメトキシエチル基、1−メトキシ−2−メチルイソプロパン−2−イル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−ヒドロキシエチル基、オキセタン−3−イル基、オキセタン−3−メチル基、1−シアノシクロプロピル基、3−メチル(オキセタニル)−メチル基、3−フルオロシクロブチル基、2−フルオロエチル基、シクロブチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル基、3−テトラヒドロフニル基、1,1,1−トリフルオロイソプロピル基、3−シアノプロピル基、1,1,1−トリフルオロプロピル基、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル基、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、1−アセチル−アゼチジン−3−イル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロ−1−シクロペンチルアミン基、H、メチル基またはシクロプロピルメチル基であり;
あるいは、Y1、Y2はこれらに連結したN原子とともに4,4−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、2−オキサ−6−アザスピロ[3,3]ヘプチル基、3−ヒドロキシアゼチジル基、3−メトキシアゼチジル基、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル基、2,6−ジメチルモルホリニル基、4−ヒドロキシピペリジル基、3,3−ジフルオロアゼチジル基、3−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、3,3−ジフルオロピロリジル基、1−メチル−2−オキソピペラジル基、2−メチルモルホリニル基、1,4−オキサゼパニル基、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノニル基または4−メトキシピペリジル基を形成している。) - 請求項1〜20の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである、物質Aと、薬学的に許容される担体および/または補助剤と含む薬物組成物。
- α5−GABAA受容体モジュレーターとしての物質Aの使用であって、前記の物質Aは請求項1〜20の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである使用。
- 薬物の製造における物質Aまたは請求項22に記載の薬物組成物の使用であって、前記の物質Aは請求項1〜20の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグで、
好ましくは、前記の薬物はα5−GABAA受容体のリガンドを介する疾患の治療、予防または改善に使用されるもので、
より好ましくは、前記の薬物は認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数の治療、予防または改善に使用されるもので、好ましくは、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数であり、さらに好ましくは、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる使用。 - 疾患を治療、予防または改善する方法であって、患者に有効投与量の物質Aまたは請求項22に記載の薬物組成物を施用することを含み、前記の物質Aは請求項1〜20の少なくともいずれかに記載の式Iで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグで、
好ましくは、前記の疾患はα5−GABAA受容体のリガンドを介する疾患で、
より好ましくは、前記の疾患は認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数で、好ましくは、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数であり、さらに好ましくは、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる方法。
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