CN110256440B - 酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。该类化合物对α5‑GABAA的反向激动效果较佳。
Description
技术领域
本发明涉及对α5-GABAA受体具有调节功能的酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和它们作为药物的应用。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,有两类GABA受体存在于自然界中,一类是GABAA受体,该类受体为配体门控离子通道超家族的成员,另一类是GABAB受体,该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABAA受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亚基,其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的,而α亚基对苯二氮与GABAA受体的结合是至关重要的。
含α5的GABAA受体(α5-GABAA受体)在哺乳动物大脑的GABAA受体中所占的比例小于5%,在大脑皮层中表达水平非常低,但在大脑海马组织中的GABAA受体中所占比例大于20%,其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-GABAA受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究,包括罗氏在内的许多制药公司从事于α5-GABAA受体配体的研究,陆续有大量的化合物合成出来,特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂,其中α5IA和MRK-016在动物疾病模型和人体试验中显示出良好的治疗认知类疾病的效果,特别是治疗阿尔茨海默氏病。普遍认为α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病,特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US 20110224278A1披露含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和中风相关疾病。
近十年的研究证明(Zlokovic et al.Nat Rev Neurosci.;12(12):723–738)在许多疾病状态下,尤其是神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和中风等,血脑屏障被破坏,即使那些原本无法进入大脑的物质也可以发挥相应的药理作用,因此原本无法跨过血脑屏障的α5亚基的GABAA受体的反向激动剂也可用于治疗阿尔茨海默氏病和中风。
2002年张旭实验室报道α5-GABAA受体也主要表达在小神经元,并且在神经切断模型中表达升高(Xiao HS et al.,Identification of gene expression profile ofdorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathicpain.”Proc Natl Acad Sci U S A.2002年6月11日;99(12),专利申请CN103239720A披露α5-GABAA受体在外周神经系统表达,在神经部分损伤模型中表达升高非常明显,并且α5-GABAA受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-GABAA受体,发挥抑制各类疼痛的作用,动物实验模型数据显示,反向激动剂的反向激动效果越强,其抑制疼痛的效果越好。
检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂或者拮抗剂,这方面的研究工作已经做了很多,例如在国际申请专利WO 92/22652和WO 94/13799中,用GABAA受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合;在进行药物筛选的过程中,通常用Goeders等(Goeders N E and Kuhar M J(1985)Benzodiazepinebinding in vivo with[.sup.3H]Ro 15-1788.Life Sci 37:345-355)所述的方法。检测一个能与GABAA受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动剂还是反向激动剂,在这一方面的研究也很多,可以参照Wafford等(Wafford K A,Whiting P J and Kemp J A(1993)Differences in affinity and efficacy of benzodiazepine receptor ligands onrecombinant GABA.sub.A receptor subtypes.Mol.Pharmacol 43:240-244)所述的方法。
筛选药物是否进入血脑屏障的办法比较广泛,在文献(Jones et al.,Pharmacokinetics and metabolism studies on(3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,a functionally selective GABAAα5inverse agonist for cognitivedysfunction.Bioorg Med Chem Lett.2006Feb 15;16(4):872-5)中报道可以检测化合物抑制(3H)R0-15-1788(α5-GABAA受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合,MRK016可以有效地抑制(3H)R0-15-1788在中枢的结合,而MRK016-M3却几乎不能显著的抑制(3H)R0-15-1788在中枢的结合。也可以通过检测药物在不同组织的方法检测,例如检测药物在大脑和血浆中的分布比例来确定药物是否可以有效进入血脑屏障。
以往的研究发现使用药物或基因方法抑制或者降低α5-GABAA受体介导的突出外抑制效果可以改善认知和学习能力,但同时会导致轻微焦虑样行为。(Brickley,S.G.&Mody,I.Extrasynaptic GABAA receptors:their function in the CNS andimplications for disease.Neuron 73,23–34(2012).;Harris,D.et al.Selectiveinfluence on contextual memory:physiochemical properties associated withselectivity of benzodiazepine ligands at GABAA receptors containing thealpha5subunit.J.Med.Chem.51,3788–3803(2008).;Savic′,M.M.et al.PWZ-029,acompound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABAAreceptors containingα5subunits,improves passive,but not active,avoidancelearning in rats.Brain Res.1208,150–159(2008);Clément,Y.et al.Gabra5-genehaplotype block associated with behavioral properties of the full agonistbenzodiazepine chlordiazepoxide.Behav.Brain Res.233,474–482(2012))。研究发现恐惧和焦虑特质与Gabra5mRNA的降低相关。(Heldt,S.A.&Ressler,K.J.Training-inducedchanges in the expression of GABAAassociated genes in the amygdala after theacquisition and extinction of Pavlovian fear.Eur.J.Neurosci.26,3631–3644(2007).;Tasan,R.O.et al.Altered GABA transmission in a mouse model ofincreased trait anxiety.Neuroscience 183,71–80(2011).)。Paolo Botta等披露了α5-GABAA受体参与焦虑和恐惧的机制。在脑区域特异性的敲除α5-GABAA受体表达会导致动物产生恐惧和焦虑行为。由此,过往披露的α5-GABAA反向激动剂进入大脑会产生恐惧和焦虑的副作用,不可能直接应用于医药领域,必须对其进行改造。
2006年AstraZeneca公司在改造其候选化合物时,在候选化合物的关键位置进行了甲氧基取代,他们发现候选化合物的溶解度降低(Andrew G.Leach et al.,J.Med.Chem.2006,49,6672-6682)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的α5-GABAA反向激动剂的结构过于单一,故而,本发明提供了酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途,该类化合物对α5-GABAA的反向激动效果较佳。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药;
其中,Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基(C1-6)烷基、C3-6杂环烷基氧基(C1-6)烷基、C3-6杂环烷基(C1-6)烷氧基C1-6烷基、或、C1-6烷基NH(C1-6)烷基,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代和C1-C6烷基;
A为-NR2-,或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫,或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基,或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上,所述5或6元杂亚芳基任选被Rx和/或Ry和/或Rz取代,其中Rx为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-OH、-CN,Ry为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、或CN,Rz为-R1、-OR1或-OC(O)R1,前提是当A为吡啶衍生物{即A包含吡啶环}时,该吡啶环任选为N-氧化物形式,或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基:卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;
Y为-NY1Y2、-NH-NY3Y4或羟基;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:氨基、卤素、卤代-C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-、硝基和C1-6烷基-S(O)2-;
Y2为H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、C4-6桥环烷基、杂环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、NH-S(O)2或杂环芳基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧酸-C1-6烷基、羧酸C1-4酯-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-、硝基、C1-6烷基-S(O)2-、环丙基、C4-6环烷基、被羟基取代的C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、酰基和酰氨基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
Y3和Y4相互独立选自:氢、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、环烷基和杂环基,或其各自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
或者,其中Y3、Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基,或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
所述的式I可进一步如式II所示,
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
所述的式I可进一步如式III所示,
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环时,所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环例如含2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,又例如异噁唑,还例如更例如“/>其b端与所述的R1连接”。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时,其烷基端可与所述的Z相连。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时,所述的C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基,又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基,还例如甲氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时,所述的C1-6烷基例如C1-3烷基,又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基,还例如甲基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基例如C1-3烷基,又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基,还例如甲基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时,所述的取代基的个数例如1个、2个、3个、4个或5个,又例如1个或2个。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷基例如C1-3烷基,又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基,还例如甲基或乙基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基、所述的取代基为C1-6烷氧基时,所述的C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基,又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基,还例如甲氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基、所述的取代基为C1-6烷氧基时,所述的被1-5个取代基取代的C1-6烷基例如2-甲氧基乙基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基例如C1-4烷基,又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,还例如甲基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2为环烷基时,所述的环烷基例如C3~C6环烷基,又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,还例如环丙基或环丁基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2为C4-6桥环烷基时,所述的C4-6桥环烷基例如双环[1.1.1]戊烷基,又例如双环[1.1.1]戊烷-1-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2为杂环烷基时,所述的杂环烷基例如含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,又例如氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基,还例如氮杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基或氧杂环己-4-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团(即C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、C4-6桥环烷基、杂环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、NH-S(O)2或杂环芳基,如无特别说明,全文同此)被1-5个取代基取代时,所述的取代基的个数例如1个、2个、3个、4个或5个,又例如1个或2个。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被卤素取代时,所述的卤素例如氟、氯、溴或碘,又例如氟。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时,所述的C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基,又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基,还例如甲氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的卤素例如氟、氯、溴或碘。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的“C1-6烷氧基”例如C1-3烷氧基,又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基,还例如甲氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的“卤代-C1-6烷氧基”例如三氟甲氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时,所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基例如氧杂环丁基,还例如氧杂环丁-3-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基取代时,所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基例如氧杂环戊基,还例如氧杂环戊-3-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时,所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”例如氧杂环丁基,还例如氧杂环丁-3-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时,所述的“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”例如3-甲基-氧杂环丁-3-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”取代时,所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”例如氧杂环戊基,还例如氧杂环戊-3-基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y2中的基团被酰基取代时,所述的酰基例如C1-3烷基-C(=O)-,又例如乙酰基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时,所述的6-9元螺环基所述的6-9元螺环基可为两环或三环。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时,所述的6-9元桥环基可为两环或三环。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且还含有多个选自O和N的杂原子时,所述的“多个”可为2个或3个。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时,所述的取代基的个数例如1个、2个、3个或4个,又例如1个或2个。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时,所述的卤素例如氟、氯、溴或碘,又例如氟。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时,所述的C1-C6烷基例如C1-3烷基,又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基,还例如甲基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时,所述的C1-C6烷氧基例如C1-3烷氧基,又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基,还例如甲氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
A为含有1个氮原子的6元杂亚芳基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环(即并非上述的“Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基”,如无特别说明,全文同此)时;
Y为-NY1Y2或羟基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y为-NY1Y2。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基,Y2与Y1相同。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y1可为H、甲基或2-甲氧基乙基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y1为H、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2为H、C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、和、酰基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团:
(1)H、C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基;
(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、卤素、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基:氰基和卤素;
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)C1-6烷基、环烷基(例如C3~C6环烷基)、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)杂环烷基;
(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、环丙基和C1-6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2可为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2未相互连接成环时;
Y2可为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环(即上述的“Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基”,如无特别说明,全文同此)时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代、羟基、C1-C6烷氧基、卤素和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
当Y1、Y2相互连接成环时;
Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为H、C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、和、酰基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团:
(1)H、C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基;
(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、卤素、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基:氰基和卤素;
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)C1-6烷基、环烷基(例如C3~C6环烷基)、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1-5个(例如1~2个)独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代、羟基、C1-C6烷氧基、卤素和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)杂环烷基;
(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、环丙基和C1-6烷氧基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,
A为吡啶基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H、甲基、或、甲氧基甲基;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)C1-6烷基、C3~C6环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基;
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、环丙基、羟基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1个选自N或O的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1个选自N或O的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)酰基取代的含N杂环烷基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H或C1-6烷基;
Y2为C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基,其各自任选地被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、和、酰基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,或所述4-7元杂环烷基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
Z为含有1或2个独立选自氧和氮的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1或2个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H或C1-6烷基;
Y2为C4-6桥环烷基、C1-6烷基、或、被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
环烷基、或、被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代的环烷基:卤素;
杂环烷基、或、被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基:酰基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,或所述4-7元杂环烷基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基(C1-6)烷基、C3-6杂环烷基氧基(C1-6)烷基、C3-6杂环烷基(C1-6)烷氧基C1-6烷基、或、C1-6烷基NH(C1-6)烷基,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代和C1-C6烷基;
A为-NR2-,或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫,或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基,或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上,所述5或6元杂亚芳基任选被Rx和/或Ry和/或Rz取代,其中Rx为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-OH、-CN,Ry为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、或CN,Rz为-R1、-OR1或-OC(O)R1,前提是当A为吡啶衍生物时,该吡啶环任选为N-氧化物形式,或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基:卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;
Y为-NY1Y2、-NH-NY3Y4或羟基;
Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:氨基、卤素、卤代-C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-、硝基和C1-6烷基-S(O)2-;
Y2为H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、C4-6桥环烷基、杂环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、NH-S(O)2或杂环芳基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧酸-C1-6烷基、羧酸C1-4酯-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-、硝基、C1-6烷基-S(O)2-、C4-6环烷基、被羟基取代的C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、酰基和酰氨基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
Y3和Y4相互独立选自:氢、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、环烷基和杂环基,或其各自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
或者,其中Y3、Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基,或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,
A为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫,或含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基或亚苯基,所述5元杂亚芳基、6元杂亚芳基和亚苯基任选地被选自以下的取代基取代:卤素、氰基和C1-6烷基;
A优选地为吡啶基;
Y为-NY1Y2、-NH-NY3Y4或羟基;
Y优选地为NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基单独地选自:氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-和C1-6烷基-S(O)2-;
Y1优选地为H、C1-6烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基;
Y1更优选地为H、C1-6烷基、或、被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y1更优选地为H、甲基或甲氧基乙基;
Y1更优选地为H、甲基或2-甲氧基乙基;
Y2为C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基单独地选自:卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-和C1-6烷基-S(O)2-;
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基,或被C1-6烷基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基;
C3-6环烷基,或被1-4个取代基取代的C3-6环烷基,所述取代基单独地选自:卤素、氰基、氨基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-和C1-6烷基-S(O)2-;
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基,或被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基,所述取代基单独地选自:卤素、氨基、羟基、酰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷基-S(O)2-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
Y3和Y4相互独立选自:氢、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基;或者,Y3和Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基,所述杂环基选自哌啶基、吗啉基、二氧硫代吗啉基和一氧硫代吗啉基;
Y2优选地为H、C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-和(C1-6烷基,H)N-;
C3-6环烷基、或、被1-4个取代基取代的C3-6环烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-和(C1-6烷基,H)N-;
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基、或被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氨基、羟基、酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
Y2更优选为自H、C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基和含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基;
C3-6环烷基或被1-4个取代基取代的C3-6环烷基,所述取代基独立地选自:卤素和氰基;
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基,或被酰基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
Y2更优选地为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基;
Y2更优选地为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,
A为吡啶基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基;
Y2为H、C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-和(C1-6烷基,H)N-;
C3-6环烷基、或被1-4个取代基取代的C3-6环烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-和(C1-6烷基,H)N-;
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基、或、被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氨基、羟基、酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,
A为吡啶基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基、或、被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为自H、C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基和含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基;
C3-6环烷基、或、被1-4个取代基取代的C3-6环烷基,所述取代基独立地选自:卤素和氰基;
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基、或、被酰基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、甲基或甲氧基乙基;
Y2为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述):
其中,
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、甲基或2-甲氧基乙基;
Y2为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基;
或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
在某一技术方案中,所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里,所述的化合物I独立地选自:
本发明还提供了一种生产上述如式(II)或(III)所示的化合物的方法,该方法包括:
或者,c)将式(1-3)的化合物皂化为式(1-4)化合物,随后与Y-H反应;
使式与/>反应,其中G和W是Cl、Br、I、OH、OTs、OTf和OMs等任选的取代基。反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如,所述反应可以在LDA、NaH、叔丁醇钾或叔丁醇钠等在适当的溶剂(如二氧六环)中、在室温下(如20℃)下进行。或者是利用Mitsunobu条件(PPh3,DEAD)、相转移催化剂(TBAB,冠醚)等生成醚的生产条件。
式化合物与Y-H反应得到式(II)或(III)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如,所述反应可以在三甲基铝存在下、在适当的溶剂(如二氧六环)中、在升高的温度(如85-95℃)下进行。
式化合物与Y-H反应得到式(II)或(III)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如,所述反应可以在Hünigs碱(N,N-二异丙基乙基胺)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐存在下、在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在室温下进行。或者,该反应可以在1,1’-羰基二咪唑存在下、在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在升高的温度(如80℃)下进行。此外,该反应还可以在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N1-羟基苯并三唑和Hünigs碱(N,N-二异丙基乙基胺)存在下、在适当的溶剂(如二氯甲烷)中、于室温下进行。
式化合物皂化为式(1-4)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如,所述反应可以在氢氧化钠存在下、在适当的溶剂(如水)中、在室温下进行。或者,所述反应可以在氢氧化钠或氢氧化锂存在下、在适当的溶剂(如四氢呋喃或水)中、在室温下进行。或者是其它所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行,比如氢化脱掉苄基类的,酸性条件水解叔丁基等等条件。
式化合物与式/>化合物的反应得到式(II)或(III)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如,例如,所述反应可以在LDA,NaH,叔丁醇钾或钠等下、在适当的溶剂(如二氧六环、THF和DMF等)中、在室温下(如20℃)下进行。或者是利用Mitsunobu条件(PPh3,DEAD)、相转移催化剂(TBAB,冠醚等)等生成醚的生产条件。在适当的溶剂(如二氧六环、THF和DMF等)中、在升高的温度(如80℃)下进行,在相应的碱或催化剂条件下生成产物。
本发明还提供了一种如上所述的式(I)化合物,是通过如上所述的方法制备的。
所述的式(I)化合物可为上述的式(II)或(III)化合物。
本发明的式(I)、(II)或(III)化合物及其药学上可接受的盐可以通过下列方法制备。
如果没有在实施例中描述其制备方法,那么式(I)、(II)或(III)化合物及其中间体产物可以根据类似的方法或者根据前述方法制备。本领域已知的原料可以得自商业,或者可以根据本领域已知的方法或已知方法的类似方法制备。
可以理解,本发明的通式(I)、(II)或(III)化合物可以在官能团上衍生,从而得到能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含物质A、以及、药学上可以接受的载体和/或辅助剂,所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药,又可为上述的化合物I或其药学上可以接受的盐,还可为上述的化合物I。
所述的物质A的量可为有效治疗剂量。
所述的药物组合物可包含一种或多种有效治疗剂量的化合物I(例如化合物II或III)或其药学上可以接受的盐,以及药学上可以接受的载体和/或辅助剂。
所述的药物组合物还可包含其它领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组分。
本发明提供含治疗有效量的物质A(其可为α5-GABAA反向激动剂)的药物化合物的用途。尽管用于本发明治疗的物质A(其可为α5-GABAA反向激动剂)可以原料化合物的形式给药,但优选将活性成分,任选地以生理上可接受的盐的形式,与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。
在优选的实施方案中,本发明提供含物质A(其可为α5-GABAA反向激动剂)的药物组合物,其中物质A(其可为α5-GABAA反向激动剂)与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”,即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的组合物,或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式,包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质,其中基质可以是成形的制品形式,例如膜或微囊。
因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分,这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物,药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中,载体为细分的固体,它与细分的活性成分混合。
片剂中,活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5%或10%到约7 0%的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物,囊化材料提供囊,其中含或不含载体的活性成分被载体包围,这样与其结合在一起。同样地,制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂,首先将低熔点的蜡,如脂肪酸甘油酯或可可脂的泥合物熔化,然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中,让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在,组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂,例如,水溶液或水-丙二醇溶液。例如,肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射,如快速浓注或连续输注)的制剂,和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式,并可含制剂成分,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外,活性成分可以是粉末的形式,可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得,用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质,如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外,这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮,可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如,软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成,且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges);在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastiIles);以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现,其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中,合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷,二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂,如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式,例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在,例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中,或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中,通常化合物具有小的粒度,例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法,例如通过微粉化获得。
需要时,可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中,制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂,其中密封包装中含分离的大量制剂,如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外,单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身,或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)(Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新的版本上见到。
单位剂量制剂中活性组份的量可根据具体的应用和活性组份的效力而变化,可调节自0.01mg至约0.1g。例如,在医药用途中,该药物可以0.01至约100mg的胶囊每天给药三次,必要时该组合物还可以含其他相容的治疗剂。
本发明还提供了一种物质A作为α5-GABAA受体调节剂的用途,所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的α5-GABAA受体调节剂可为α5-GABAA受体反向激动剂。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药,又可为上述的化合物I。
所述的物质A可单独使用或与其他药物组合使用。
本发明还提供了一种物质A或上述的药物组合物在制备药物中的用途,所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药,又可为上述的化合物I。
所述的物质A可单独使用或与其他药物组合使用。
所述的物质A的量可为有效治疗剂量。
所述的药物可用于治疗、预防或改善α5-GABAA受体配体介导的疾病。所述的α5-GABAA受体配体介导的疾病例如认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷中的一种或多种,又例如疼痛。
所述的药物可用于治疗、预防或改善下列疾病中的一种或多种(例如疼痛):认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷。
在一优选的实施方式中,所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种。
在一优选的实施方式中,所述的疼痛选自:头痛,面部痛,颈痛,肩痛,背痛,胸痛,腹痛,背部痛,腰痛,下肢痛,肌肉与骨骼疼痛,血管疼痛,痛风,关节炎疼痛,内脏疼痛,感染性疾病(如AIDS和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛,多骨疼痛,镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛,损伤或手术引起的慢性疼痛,伤害感受性疼痛,疼痛性糖尿病,三叉神经痛,腰部或子宫颈神经根病痛,舌咽神经痛,自主神经反射性疼痛,反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
本发明还提供一种治疗、预防或改善疾病的方法,包括向患者施用有效剂量的物质A或上述的药物组合物,所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药,又可为上述的化合物I。
所述的物质A可单独使用或与其他药物组合使用。
所述的物质A的量可为有效治疗剂量。
所述的疾病可为α5-GABAA受体配体介导的疾病。所述的α5-GABAA受体配体介导的疾病例如:认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷中的一种或多种,又例如疼痛。
所述的疾病例如下述疾病中的一种或多种(例如疼痛):认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷。
在一优选的实施方式中,所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种。
在一优选的实施方式中,所述的疼痛选自:头痛,面部痛,颈痛,肩痛,背痛,胸痛,腹痛,背部痛,腰痛,下肢痛,肌肉与骨骼疼痛,血管疼痛,痛风,关节炎疼痛,内脏疼痛,感染性疾病导致的疼痛,多骨疼痛,镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛,损伤或手术引起的慢性疼痛,伤害感受性疼痛,疼痛性糖尿病,三叉神经痛,腰部或子宫颈神经根病痛,舌咽神经痛,自主神经反射性疼痛,反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
在治疗用途中,用于本发明的化合物以起始剂量每天0.001mg/kg至10mg/kg体重。但是,这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化,一般来说,开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗,此后,小量增加此剂量达到最佳效果,方便起见,如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。
本发明的药物组合物还可同时与其它治疗疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的药物联合使用,包括但不限于吗啡、加巴喷丁等。因此,本发明提供了一种用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的药物的药物,该药物不仅有效,而且没有明显的副作用,本发明的另一个目的是提供一种对于特殊病人群体,如老人、患有肝或肾功能衰退、或心脏血管性疾病的病人,具有高度安全性的药物。
除特别指明外,下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。
“6-9元桥环基除了含有氮原子外”中所述的氮原子即Y1、Y2所共同连接的N原子。
如本文所用,“神经病理性痛”是为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。
如本文所用,“炎性疼痛”是局部急性炎症或是慢性炎症刺激神经所致的疼痛。
如本文所用,“癌性痛”是指恶性肿瘤在其发展过程中出现的疼痛,癌性痛发生目前认为有三种机制,即:癌症发展直接造成的疼痛、癌症治疗后造成的疼痛和癌症患者并发疼痛性疾病。
如本文所用,“治疗”也包括预防性给药,一旦所述病症建立后缓解或消除所述病症。
如本文所用,“患者”定义为任何温血动物,例如不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人,所述患者最好是人。
如本文所用,“急性疼痛”定义为由皮肤、身体结构或内脏的损伤和/或疾病发生的有害刺激而引起的疼痛,或由不产生实际组织损害的肌肉或内脏的异常功能而引起的疼痛。
如本文所用,“慢性疼痛”定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间,或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关,或疼痛以一定间隔复发数月或数年,如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛,则认为是慢性疼痛。在疼痛需要经过的时间长度取决于疼痛的性质和与疼痛有关的治疗过程,如果疼痛超过通常的治疗过程,则疼痛是慢性的。慢性疼痛包括但不限于头痛、面部痛、颈痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌与骨骼疼痛、与躯体病样精神障碍有关的疼痛、内脏痛、疼痛性糖尿病性神经病、血管疼痛、痛风、关节炎性疼痛、癌症疼痛、自主神经反射性疼痛、感染性疾病(如艾滋病和带状疱疹)导致的疼痛、自身免疫性疾病(风湿)导致的疼痛、急慢性炎症导致的疼痛、手术后疼痛和烧伤后疼痛。
本发明揭示的药物能有效地治疗如上定义的慢性疼痛,而且本发明揭示的药物可用于治疗伴随其他病症的痛敏,包括痛觉过敏、异常性疼痛、痛觉增强和疼痛记忆增强,该发明将改善对其疼痛的治疗。
如本文所用,“头痛”可分为原发性头痛和继发性头痛,原发性头痛包括紧张性头痛、偏头痛和丛集性头痛,而继发性头痛是由于其他疾病引起的。头面部的痛敏感组织发生病变或受到刺激时,可引起各种头痛,这些痛敏感组织包括分布于头皮、面部、口腔及咽喉等,由于它们主要是头部的肌肉或血管,含有丰富的神经纤维,对疼痛比较敏感,所以当这些组织受到伤害时可引起头痛。
如本文所用,“面部痛”包括但不限于三叉神经痛、非典型面痛、面神经麻痹和面肌痉挛。
如本文所用,“三叉神经痛”是一种独特的慢性疼痛性疾病,又称痛性抽搐,是指在三叉神经分布区域出现短暂的、阵发性的和反复发作的电击样剧烈性疼痛,或伴有同侧面肌痉挛。三叉神经痛分为原发性和继发性两种类型,原发性三叉神经痛是指临床上未发现神经系统体征,检查未发现器质性病变;继发性三叉神经痛是指在临床上有神经系统体征,检查发现有器质性病变,如肿瘤和炎症等。
如本文所用,“非典型面痛”是指由多种病因引起的疼痛。表现为持续性烧灼样疼痛、无间歇性、与特殊的动作或触发刺激无关,疼痛多为双侧、疼痛常常超出三叉神经的分布范围甚至累及颈部皮肤。病因可由鼻窦炎、恶性肿瘤、颌及颅底感染等原因刺激或损伤三叉神经而引起疼痛。
如本文所用,“颈痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉劳损及骨关节的退行性变和外伤等导致的疼痛。引起颈、肩及上肢疼痛的常见疾病有颈肩肌筋膜炎、项韧带炎、颈椎病、肩周炎、胸廓出口综合症、肱骨外上髁炎等,或由自身免疫性疾病引起的疼痛常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和风湿性关节炎等疾病,其他可能引起颈痛、背痛、肩痛的疾病还有颈、肩部的肿瘤、神经炎、动静脉疾病和各种感染以及胸、腹腔脏器病变引起的牵涉痛等。
如本文所用,“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部内脏、胸腹壁组织的疾病导致的疼痛,包括但不限于肋间神经痛、肋间软骨炎、心绞痛、腹痛(急性腹部内脏痛)和腰背部肌筋膜综合征。
如本文所用,“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髋、臀及下肢痛。腰和下肢痛往往并不是独立的疾病,而是多种疾病的共有特征,临床表现多样,病因十分复杂,以退行性和损伤为多,包括但不限于腰椎间盘突出、急性腰扭伤、坐骨神经痛、骨质疏松症、第三腰椎横突综合症、梨状肌综合症、膝关节骨性关节炎、尾痛症和足跟痛等涉及的疼痛。
如本文所用,“肌与骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、创伤引发的疼痛和慢性区域性疼痛综合症。
如本文所用,“疼痛性糖尿病”是指糖尿病并发的神经损伤而引起的疼痛,糖尿病中的神经损伤至少部分是由于血流减少和高血糖引起的。某些糖尿病患者不发生神经病变,而其他患者早期就发生该疾病,糖尿病性神经病痛可以分为涉及一个或者多个病灶部位的单神经病和全身性多神经病,所述多神经病可以是扩散和对称的,通常主要涉及感觉方式(Merrit’s Textbook of Neurology,第9版,LPRowland LP编辑)。糖尿病性神经病的表现可以包括植物神经功能障碍,导致包括心脏、平滑肌和腺体在内的调节障碍,引起低血压、腹泻、便秘和性无能。糖尿病神经病往往分阶段发展,早期在神经末梢区,植物神经病或感觉神经病的时发生在足部,脑神经病时发生在面部和眼周围,出现间歇性疼痛和麻刺感,在随后的阶段中,疼痛更强和经常发生,最后,当某一区域痛觉丧失时,发生为无痛性神经病,由于没有疼痛作为损伤的指示,大大增加了发生严重组织损伤的风险。
如本文所用,“内脏疼痛”包括但不限于刺激性肠综合征(IBS),伴有或不伴有慢性疲劳综合征(CFS)、炎性肠病(IBD)和间质性膀胱炎的疼痛。
如本文所用,“血管疼痛”是由以下一种或多种因素产生的疼痛。第一,组织的灌注不当。引起暂时或连续的局部缺血,诸如在运动期间发生肢体肌肉中的局部缺血;第二,迟发性变化。例如在皮肤或腹部内脏中的溃疡或坏疽;第三,大血管口径的突然或加速变化。例如动脉瘤发生的变化;第四,主动脉破裂。结果是血液溢出,刺激腹膜或胸膜壁层中的伤害感受纤维;第五,由于动脉内注射严重刺激动脉内皮而引起的强痉挛;第六,静脉血回流的损害,结果是迅速扩张筋膜隔室的大量水肿(Bonica等,The Management of Pain,第一卷(第二版),Philadelphia;Lea&Feboger,1990)。实例包括但不限于闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、急性动脉闭合、栓塞、先天性动静脉瘤、血管痉挛性疾病、Rayaud病、手足发绀、急性静脉闭合、血栓静脉炎、静脉曲张和淋巴水肿。
如本文所用,“自主神经反射性疼痛”是指由“反射性交感神经萎缩征”导致的疼痛。反射性交感神经萎缩征是指机体遭受急慢性损伤后,有剧烈的自发疼痛,对触觉和痛觉过敏,可伴有浮肿和血行障碍,随后可出现皮肤及肌肉骨骼的营养障碍和萎缩等症状。
如本文所用,“术后疼痛”是指机体对疾病本身和手术造成的组织损伤的一种复杂的生理反应,它表现为心理和行为上的一种不愉快的经历。
如本文所用,“关节炎性疼痛”包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、痛风、假痛风、传染性关节炎、腱炎、粘液囊炎、骨损害和关节软组织炎症等疾病导致的疼痛。
如本文所用,“带状疱疹后的神经痛”是指带状疱疹的皮疹愈合后,在原来皮疹区的皮下长期存在的剧烈疼痛。
如本文所用,“伤害感受性疼痛”是由刺激伤害性感受器传入的组织损害过程引起的疼痛,或是由伤害性感受器延长的兴奋引起的疼痛。由伤害感受器延长的兴奋引起的疼痛可以是由于伤害感受器的持久有害刺激或其敏化或这两者共同引起,或它们可以由这些因素引起,并由其持久性、各种反射机制和其他因素而延长。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Che.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明,用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或者其它几何不对称中心,除非另有规定,它们包括E、Z几何异构体。同样地,所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
式(I)、(II)或(III)的化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的盐的示例为式(I)、(II)或(III)化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸形成的盐,无机酸为例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸;有机酸为例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”是指此类盐。含有酸性基团例如COOH的式(I)、(II)或(III)化合物还可以与碱形成盐。此类盐的示例为碱金属、碱土金属和铵盐,例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“药学上可接受的盐”也指此类盐。
术语“前药”是式(I)、(II)或(III)的化合物的功能性衍生物,该衍生物在体内容易转化成式(I)、(II)或(III)的化合物。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术选择和制备合适该衍生物,例如参见Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素,所述同位素具有相同的原子数,但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本发明的范围之内。同位素变体可能会提高某些治疗优点,比如氘富集可以增加体内半衰期或减少剂量需求,或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术,或者通过与在本文的路线和实施例中所述的那些类似的方法,使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体,无需过多实验,可以制备在通式(I)、(II)或(III)内的同位素富集的化合物。
无论是单独出现还是组合出现,一般术语的下列定义均适用。
本申请中使用的命名规则是基于AutoNomTM 2000,用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用ChemDraw版本12得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
除特别说明外,术语“取代的”是指指定的基团或部分可以具有1、2、3、4、5或6个取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时,所述取代基独立选择,不必是相同的。
术语“未取代的”是指指定的基团上不具有取代基。
术语“任选取代的”是指指定的基团是未取代的或者是被一个或多个独立选自可能的取代基的取代基所取代的。
当指明取代基的数目时,术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目,即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外,优选1、2、3、4或5个取代基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘,优选氟。
术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,可以与本文中所述的C1-6烷基互换,的C1-6烷基的例子例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及下文中特别示例的那些基团。特别优选的“低级烷基”为甲基和正丁基。
术语“低级烷氧基”指基团-O-R,其中R为如上文所定义的低级烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指被卤素单或多取代的低级烷基。被卤素取代的低级烷基的示例为例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH或CF2H-CF2,以及下文中特别示例的那些基团。
术语“被羟基取代的低级烷基”是指其中至少一个烷基中的氢原子被羟基取代的如上文所定义的低级烷基。被羟基取代的低级烷基的示例包括但不限于被一或多个羟基、特别是一个、两个或三个羟基、优选一个或两个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基。
术语“环烷基”是指单价饱和的环状烃基,优选具有3-7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,以及下文中特别示例的那些基团。
术语“杂环基”是指具有杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团,优选含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子的单价3-7元饱和或部分不饱和的单环环。优选含有1个或2个环杂原子。优选含有1个或2个选自N、O或S的环杂原子的4-6元杂环基。S可任选被两个氧代基团取代。杂环基的示例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或二氢-唑基、以及下文中特别示例的那些基团。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基,特别优选的杂环基为吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“桥环化合物(或桥环基)”是指化合物中的任意两个环共用两个不直接相连的碳原子的环烃根据组成环的数目可分为二环烃、三环烃、四环烃等。
术语“螺环化合物(或螺环基)”是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物,共用的碳原子称为螺原子
术语“芳基”是指含有6-14个、优选6-10碳原子并具有至少一个芳环或其中至少一个环为芳环的多稠合环的单价芳族碳环环系。芳基的示例为苯基、萘基、联苯基或茚满基,以及下文中特别示例的那些基团。优选的芳基为苯基,芳基也可以被取代,如上文和权利要求中所定义。
术语“杂芳基(或杂芳环、杂环芳基)”是含有杂原子的芳香基团,优选含有1个、2个或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-6元单环或9-10元双环,例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基或异喹啉基,以及下文中特别示例的那些基团。杂芳基也可以为取代的,如下文和权利要求中所定义。优选的杂芳基为5-氟-吡啶-2-基。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该类化合物对α5-GABAA的反向激动效果较佳。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
制备例1
3-(6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基)-5-(甲氧基甲基)异恶唑(B-2)
将B-1(0.8g,4mmol)(CAS:4752-10-7)和A-1(0.75g CAS:625120-12-9)混合在DMF(10mL)中,90℃搅拌1个小时。TLC显示原料反应完全,混合物降至室温,倒入冰水(100mL)中。产生的沉淀物过滤收集,水洗3遍,干燥得到淡黄色固体产物B-2(1g crude)。
制备例2
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酸甲酯(B-3)
将B-2(1g crude),A-2(CAS:56026-36-9)(0.53g,3.2mmol)和碳酸铯(2.1g,6.4mmol)混合在DMF(20mL)中,室温搅拌16个小时。TLC显示原料反应完全,混合物倒入冰水(200mL)中。产生的沉淀物过滤收集,水洗3遍,干燥得到淡褐色固体产物B-3(0.93gcrude)。
实施例1
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酸(01)
氢氧化锂(4.96g,95.29mmol)溶解在60毫升水中,然后加到B-3(8.5g,19.06mmol)的甲醇(150mL)悬浊液中,搅拌3小时。反应液倒入水中,调节pH到4,抽滤得黄色固体,然后用乙醇打浆,再用甲基叔丁基醚打浆,油泵抽干得淡黄色粉末(5.3g,64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.42(s,1H),9.10(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),8.15-8.11(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.80(s,2H),4.71(s,2H),3.39(s,3H).LCMS:Rt=3.059min,[M+H]+=432.
实施例2
N-乙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(02)
实验操作如制备例2所述:化合物B-2和A-3(参考专利WO2013/120438A)反应得到目标化合物81mg,产率46%,外观为米白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J=1.71Hz,1H),8.69(t,J=5.35Hz,1H),8.60(d,J=7.86Hz,1H),8.38(d,J=7.99Hz,1H),8.25(dd,J=8.15,2.17Hz,1H),8.14(m,1H),8.01(m,1H),7.84(d,J=8.15Hz,1H),7.19(s,1H),5.78(s,2H),4.71(s,2H),3.31-3.29(m,5H),1.13(t,J=7.20Hz,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C23H21N7O4 460[M+1]+。
实施例3
N-(3,3-二氟-环丁基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(03)
化合物01(50mg crude)、HOBt(24mg,0.18mmol)和EDCI(34mg,0.18mmol)依次加入到2mL的DMF中,3,3-二氟环丁胺盐酸盐(CAS:637031-93-7)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL,0.36mmol)依次加入到混合物中,然后室温搅拌过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇=20:1)显示原料反应完全。将混合物倒入冰水(10mL)中,并用乙酸乙酯/甲醇(20:1,15mL)萃取3次。将合并的有机层分别用水(20mL)洗涤3次,盐水(20mL)洗涤1次,干燥(无水硫酸钠)并蒸发。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化,得到淡黄色固体的目标化合物33.7mg,产率54%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.54(d,J=6.70Hz,1H),8.23(dd,J=24.11,6.77Hz,2H),7.91(s,1H),7.84-7.65(m,2H),7.48(s,1H),6.93(s,1H),5.72(s,2H),4.60(s,2H),4.47(s,1H),3.47(s,3H),3.06(s,2H),2.69(d,J=5.72Hz,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H21F2N7O4 522[M+1]+。
实施例4
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺(04)
实验操作如实施例3所述:化合物01和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(CAS:33024-60-1)缩合反应得到目标化合物24mg,产率39%,外观为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.95(s,1H),8.63(d,J=7.89Hz,1H),8.30(d,J=8.04Hz,1H),8.24-8.13(m,1H),7.97(t,J=7.55Hz,1H),7.83(dd,J=18.12,7.97Hz,2H),7.18(d,J=7.47Hz,1H),7.04(s,1H),5.77(s,2H),4.67(s,2H),4.24-4.09(m,1H),3.97(d,J=9.68Hz,2H),3.59-3.40(m,5H),1.94(d,J=11.39Hz,2H),1.59(dq,J=12.16,4.16Hz,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O5 516[M+1]+。
实施例5
(S)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(05)
实验操作如实施例3所述:化合物01和(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(CAS:99636-32-5)缩合反应得到目标化合物18.3mg,产率30%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(s,1H),8.69(d,J=7.41Hz,1H),8.32(d,J=7.45Hz,1H),8.15(d,J=7.22Hz,1H),7.97(t,J=7.12Hz,1H),7.89-7.73(m,2H),7.05(s,1H),6.49(d,J=6.21Hz,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),4.51-4.25(m,1H),3.68-3.50(m,3H),3.50-3.42(m,2H),3.38(s,3H),1.36-1.28(m,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H25N7O5 504[M+1]+。
实施例6
(S)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-烟酰胺(06)
实验操作如实施例3所述:化合物01和(S)-(+)-四氢糠基胺(CAS:7175-81-7)缩合反应得到目标化合物17.7mg,产率29%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.69(d,J=6.06Hz,1H),8.33(d,J=5.78Hz,1H),8.25-8.07(m,1H),8.06-7.92(m,1H),7.90-7.70(m,2H),7.06(s,1H),6.65(s,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),4.22-3.96(m,1H),3.94-3.70(m,3H),3.52(s,3H),3.40-3.20(m,1H),2.13-1.83(m,3H),1.64-1.51(m,1H);
LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O5 516[M+1]+。
实施例7
N-(2-甲氧基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(07)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-甲氧基乙胺(CAS:109-85-3)缩合反应得到目标化合物17.2mg,产率29%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.70(d,J=7.79Hz,1H),8.34(d,J=7.68Hz,1H),8.17(d,J=7.14Hz,1H),7.99(t,J=7.48Hz,1H),7.85(t,J=7.65Hz,2H),7.06(s,1H),6.61(s,1H),5.81(s,2H),4.71(s,2H),3.77-3.62(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.52(s,3H),3.39(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H23N7O5 490[M+1]+。
实施例8
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺(08)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-甲氧基丙胺(CAS:5332-73-0)缩合反应得到目标化合物9.2mg,产率13%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.97(d,J=1.66Hz,1H),8.70(d,J=7.93Hz,1H),8.34(d,J=8.03Hz,1H),8.18(dd,J=8.08,2.07Hz,1H),7.99(t,J=7.52Hz,1H),7.86(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.07(s,1H),5.81(s,2H),4.70(s,2H),3.60(td,J=8.60,5.54Hz,4H),3.39(s,3H),3.52(s,3H),1.96-1.82(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H25N7O5 504[M+1]+。
实施例9
(R)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(09)
实验操作如实施例3所述:化合物01和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙胺(CAS:99636-38-1)缩合反应得到目标化合物29.6mg,产率42%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(d,J=1.04Hz,1H),8.67(d,J=7.90Hz,1H),8.31(d,J=8.03Hz,1H),8.16(dd,J=8.05,1.91Hz,1H),7.96(t,J=7.48Hz,1H),7.83(t,J=8.13Hz,2H),7.04(s,1H),6.54(d,J=7.68Hz,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),4.49-4.27(m,1H),3.51(s,3H),3.49(d,J=3.91Hz,1H),3.43(dd,J=9.47,4.03Hz,1H),3.39(s,3H),1.32-1.27(m,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H25N7O5 504[M+1]+。
实施例10
N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(10)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1-甲氧基-2-丙胺(CAS:37143-54-7)缩合反应得到目标化合物27.4mg,产率39%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(s,1H),8.68(d,J=7.86Hz,1H),8.32(d,J=7.99Hz,1H),8.21-8.10(m,1H),7.97(t,J=7.48Hz,1H),7.84(t,J=8.11Hz,2H),7.05(s,1H),6.52(d,J=7.39Hz,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),4.38(m,1H),3.52(s,3H),3.38(s,3H),3.43(dd,J=9.46,3.96Hz,1H),3.51-3.48(m,1H),1.30(d,J=6.72Hz,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H25N7O5 504[M+1]+。
实施例11
N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(11)
实验操作如实施例3所述:化合物01和异丙胺(CAS:75-31-0)缩合反应得到目标化合物13.3mg,产率15%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.97(d,J=1.5Hz,1H),8.68(d,J=8.3Hz,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.16(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.98(t,J=7.8Hz,1H),7.90-7.76(m,2H),7.04(s,1H),6.16(d,J=6.8Hz,1H),5.79(s,2H),4.70(s,2H),4.30(qd,J=6.7,13.8Hz,1H),3.57-3.45(m,3H),1.28(d,J=6.4Hz,6H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H23N7O4 474[M+1]+。
实施例12
N-环丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(12)
实验操作如实施例3所述:化合物01和环丙胺(CAS:765-30-0)缩合反应得到目标化合物29.0mg,产率33%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.18-8.11(m,1H),7.99(t,J=7.8Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.03(s,1H),6.46(br.s.,1H),5.80(s,2H),4.71(s,2H),3.53(s,3H),2.97-2.87(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.70-0.62(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H21N7O4 472[M+1]+。
实施例13
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(2-三氟甲氧基-乙基)-烟酰胺(13)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐(CAS:886050-51-7)缩合反应得到目标化合物34.7mg,产率34.5%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.01(s,1H),8.68(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.99(t,J=7.3Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.04(s,1H),5.80(s,2H),4.69(s,2H),4.17(t,J=5.1Hz,2H),3.76(q,J=4.9Hz,2H),3.52(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H20F3N7O5 544[M+1]+。
实施例14
N-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪6基氧基甲基]-烟酰胺(14)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1-甲氧基-2-甲基-2-丙胺(CAS:20719-68-0)缩合反应得到目标化合物28.3mg,产率30%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.96(s,1H),8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.97(t,J=7.6Hz,1H),7.89-7.74(m,2H),7.06(s,1H),6.46(br.s.,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),3.51(s,3H),3.47-3.42(m,2H),3.40(s,3H),1.47(s,6H);LC-MS:m/z(ES+)for C27H27N7O5 530[M+1]+。
实施例15
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基羟甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-烟酰胺(15)
实验操作如实施例3所述:化合物01和三氟乙胺盐酸盐(CAS:373-88-6)缩合反应得到目标化合物16mg,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),9.08(s,1H),8.58(d,J=7.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J=5.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J=7.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.79(s,2H),4.70(s,2H),4.12(s,2H),3.52(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)forC23H18F3N7O4 514[M+1]+。
实施例16
N-(2-羟基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(16)
实验操作如实施例3所述:化合物01和乙醇胺(CAS:141-43-5)缩合反应得到目标化合物11.4mg,产率10%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.03(s,1H),8.67(d,J=7.3Hz,1H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),7.99(t,J=7.8Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.06(s,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),3.80(t,J=4.9Hz,2H),3.61(m,2H),3.51(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C23H21N7O5 476[M+1]+。
实施例17
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-氧杂环丁烷-3-基-烟酰胺(17)
实验操作如实施例3所述:化合物01和氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(CAS:491588-41-1)缩合反应得到目标化合物22.3mg,产率25%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.99(s,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.03-7.91(m,1H),7.89-7.75(m,2H),7.04(s,1H),5.75(s,2H),5.20-5.06(m,1H),4.93(t,J=6.6Hz,2H),4.65(s,2H),4.64-4.52(m,2H),3.46(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H21N7O5 488[M+1]+。
实施例18
N-(氧杂环丁基-3-甲基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(18)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-氨甲基氧杂环丁烷(CAS:6246-05-5)缩合反应得到目标化合物22.3mg,产率25%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.568(d,J=8Hz,1H),8.35(d,J=8Hz,1H),8.254(d,J=6Hz,1H),8.12-8.10(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.855(d,J=8Hz,1H),7.185(s,1H),5.76(s,2H),4.71(s,2H),4.638(t,J=6.3Hz,2H),4.347(t,J=6.2Hz,2H),3.569(t,J=6.4Hz,2H),3.39(s,3H),3.18-3.15(m,1H);LC-MS:Rt=3.263min,[M+H]+=502。
实施例19
N-(1-氰基环丙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(19)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(CAS:127946-77-4)缩合反应得到制备得到产物(54mg,36.2%)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(400MHz,DMSO-d6):9.57(s,1H),9.036(s,1H),8.58(d,J=7.6Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.37(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),8.15-8.12(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.18(s,1H),5.79(s,2H),4.71(s,2H),3.39-3.34(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.33-1.29(m,2H).LC-MS:Rt=2.911min,[M+H]+=497。
实施例20
N-((3-甲基(氧杂环丁基)-甲基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(20)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-甲基-3-胺甲基-1-氧杂环丁烷(CAS:153209-97-3)缩合反应得到产物(30.7mg,26%)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.88-8.84(m,1H),8.60(d,J=7.2Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=6.4Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.88-7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),5.79(s,2H),4.72(s,2H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),4.21(d,J=5.6Hz,2H),3.50-3.49(m,2H),3.39(s,3H),1.26(s,3H).LC-MS:Rt=2.840min,[M+H]+=516.0。
实施例21
N-(3-氟环丁基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(21)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-氟环丁胺(CAS:234616-60-4)缩合反应,用prep-HPLC分离纯化得到产物(48.2mg,41%)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=7.2Hz,1H),8.59(d,J=7.6Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.78(s,2H),5.37-4.81(m,1H),4.72(s,2H),4.54-3.97(m,2H),3.39(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.33-2.23(m,2H).LC-MS:Rt=3.830min,[M+H]+=504.0。
实施例22
N-2-二氟乙基-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(22)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-氟乙胺盐酸盐(CAS:460-08-2)缩合反应得到目标化合物29.8mg,产率39.0%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10-8.94(m,2H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),8.32-8.26(m,1H),8.14(t,J=7.6Hz,1H),8.06-7.97(m,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.19(s,1H),5.78(s,2H),4.71(s,2H),4.61(t,J=5.1Hz,1H),4.49(t,J=4.9Hz,1H),3.70-3.52(m,3H),2.06-1.90(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C23H20FN7O4 478[M+1]+。
实施例23
N-环丁基-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(23)
实验操作如实施例3所述:化合物01和环丁胺(CAS:2516-34-9)缩合反应得到目标化合物42.3mg,产率54.5%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.87(d,J=7.3Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.26(d,J=6.4Hz,1H),8.20-8.09(m,1H),8.07-7.94(m,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.27-7.11(m,2H),5.86-5.69(m,2H),5.32(s,1H),4.71(s,2H),4.42(dd,J=8.3,16.1Hz,2H),2.21(s,1H),2.12-1.90(m,3H),1.75-1.60(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H23N7O4 486[M+1]+。
实施例24
N-2,2-二氟乙基-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(24)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2,2-二氟乙胺(CAS:430-67-1)缩合反应得到目标化合物13.7mg,产率14.5%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14-9.02(m,2H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.27(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),8.16-8.06(m,1H),8.02-7.93(m,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.26(d,J=3.9Hz,1H),6.14-6.08(m,1H),5.97(d,J=3.9Hz,1H),5.77(s,2H),4.69(s,2H),3.76-3.60(m,3H);LC-MS:m/z(ES+)forC23H19F2N7O4 496[M+1]+。
实施例25
N-(2,2-二氟-1-丙基-3基)-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(25)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-氨基-2,2-二氟丙-1-醇(CAS:155310-11-5)缩合反应得到目标化合物70.1mg,产率83.4%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11-8.95(m,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.28(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),8.12(t,J=7.6Hz,1H),7.99(t,J=7.6Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.77(s,2H),5.55(t,J=6.1Hz,1H),4.69(s,2H),3.87-3.74(m,1H),3.70-3.58(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H21F2N7O5 526[M+1]+。
实施例26
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(四氢呋喃-3-基)-烟酰胺(26)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-氨基四氢呋喃盐酸盐(CAS:204512-94-7)缩合反应得到目标化合物17.7mg,产率19%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(s,1H),8.63(d,J=7.8Hz,1H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),8.17(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.01(s,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),5.76(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.68(s,2H),3.99(q,J=7.8Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.87-3.77(m,2H),3.51(s,3H),2.45-2.31(m,1H),2.03-1.96(m,1H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H23N7O5 502[M+1]+。
实施例27
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基羟甲基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺(27)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(CAS:2968-32-3)缩合反应得到目标化合物77.6mg,产率80%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J=8.8Hz,1H),9.07(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.30(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),8.14(t,J=7.6Hz,1H),8.06-7.97(m,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),5.80(s,2H),4.95-4.80(m,1H),4.71(s,2H),1.37(d,J=7.3Hz,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H20F3N7O4528[M+1]+。
实施例28
N-(2-氰基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(28)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-氨基丙腈(CAS:151-18-8)缩合反应得到目标化合物38.5mg,产率43%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19-8.95(m,2H),8.57(s,1H),8.43-8.19(m,2H),8.17–7.77(m,3H),7.17(s,1H),5.76(s,2H),4.69(s,2H),3.64–3.50(m,5H),2.88–2.69(m,2H)。LC-MS:m/z(ES+)for C24H20N8O4 485[M+1]+。
实施例29
N-(3,3,3-三氟丙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(29)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3,3,3-三氟丙胺(CAS:460-39-9)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到得白色固体(30mg 20%)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ9.036(s,1H)8.953-8.925(m,1H)8.614-8.593(d,J=8.4Hz,1H)8.405-8.384(d,J=8.4Hz,1H)8.241-8.236(m,1H)8.166-8.125(t,J=5.4Hz,1H)8.035-7.993(t,J=5.6Hz,1H)7.886-7.866(d,J=8Hz,1H)7.202(s,1H)5.790(s,2H)4.715(s,2H)3.529-3.515(m,2H)3.389(s,3H)2.553-2.524(m,2H);LC-MS:Rt=3.697min,[M+H]+=528.
实施例30
N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(30)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-氨基-1,3-二甲氧基丙烷(CAS:78531-29-0)缩合反应制备,得白色固体(46mg 31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.048(s,1H)8.601-8.591(m,2H)8.386-8.367(d,J=7.6Hz,1H)8.289-8.263(m,1H)8.157-8.119(t,J=7.6Hz,1H)8.026-7.988(t,J=7.6Hz,1H)7.864-7.843(d,J=8.4Hz,1H)7.191(s,1H)5.782(s,2H)4.715(s,2H)4.326-4.307(m,1H)3.491-3.428(m,4H)3.391(s,3H)3.262(s,6H);LC-MS:Rt=3.311min,[M+H]+=534。
实施例31
N-(双环[1.1.1]戊烷-1基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(31)
实验操作如实施例3所述:化合物01和双环[1.1.1]-1-戊胺(CAS:22287-35-0)缩合反应得到得白色固体(38mg 28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.216(s,1H)9.024(s,1H)8.603-8.583(d,J=8Hz,1H)8.393-8.373(d,J=8Hz,1H)8.254-8.234(d,J=8Hz,1H)8.157-8.120(t,J=7.4Hz,1H)8.026-7.988(t,J=7.6Hz,1H)7.851-7.831(d,J=8Hz,1H)7.179(s,1H)5.773(s,2H)4.712(s,2H)3.389(s,3H)2.479(s,1H)2.100(s,6H);LC-MS:Rt=3.693min,[M+H]+=498。
实施例32
N-(1-乙酰基-氮杂环丁-3-基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(32)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1-乙酰基-氮杂环丁胺盐酸盐(CAS:1462921-50-1)缩合反应制备得白色固体(23mg 15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.258-9.241(d J=6.8Hz 1H)9.075(s 1H)8.605-8.587(d J=7.2Hz 1H)8.395-8.375(d J=8Hz 1H)8.304-8.277(m 1H)8.160-8.121(t J=5.2Hz 1H)8.031-7.993(t J=5.1Hz 1H)7.893-7.873(d J=8Hz 1H)7.199(s 1H)5.790(s 2H)4.716(s 2H)4.690-4.673(m 1H)4.451-4.409(t J=5.6Hz 1H)4.158-4.052(m 2H)3.879-3.841(m 1H)3.391(s 3H)1.774(s 3H);LC-MS:Rt=2.514min,[M+H]+=529。
实施例33
N-(4,4-二氟环己基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(33)
实验操作如实施例3所述:化合物01和4,4-二氟环己胺盐酸盐(CAS:675112-70-6)缩合反应得到白色固体。(36mg,23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d9.03(s,1H),8.551(t,J=8.2Hz,2H),8.339(d,J=8Hz,1H),8.27-8.24(m,1H),8.116(t,J=7.2Hz,1H),7.985(t,J=7.4Hz,1H),7.867(d,J=8Hz,1H),7.18(s,1H),5.76(s,2H),4.72-4.71(m,2H),4.02-4.00(m,1H),3.395(s,3H),2.08-1.88(m,6H),1.69-1.62(m,2H).LCMS:Rt=3.715min,[M+H]+=550。
实施例34
(4,4二氟哌啶-1-基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(34)
实验操作如实施例3所述:化合物01和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS:144230-52-4)缩合反应得到目标化合物48mg,产率55.3%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.16-8.10(m,1H),8.02-7.94(m,2H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),3.74(m,2H),3.51(m,2H),3.43(s,3H),2.12-1.99(m,4H);LC-MS:m/z(ES+)for C26H23F2N7O4 536[M+1]+。
实施例35
N-(3,3-二氟-1-环戊胺基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(35)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3,3-二氟-1-环戊胺(CAS:1462921-50-1)缩合反应得白色固体(19mg 13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.044(s,1H),8.809-8.791(d,J=7.2Hz,1H)8.615-8.594(d,J=8.4Hz,1H)8.393-8.373(d,J=8Hz,1H)8.276-8.250(m,1H)8.164-8.127(t,J=4.9Hz,1H)8.035-7.995(t,J=5.3Hz,1H)7.876-7.855(d,J=8.4Hz,1H)7.200(s,1H)5.790(s,2H)4.716(s,2H)4.466-4.407(m,1H)3.442-3.356(br,3H)2.161-2.117(m,6H);LC-MS:Rt=3.650min,[M+H]+=536。
实施例36
6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(36)
实验操作如实施例3所述:化合物01和氯化铵(CAS:12125-02-9)缩合反应得到目标化合物8.8mg,产率12.7%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(s,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.45-8.22(m,2H),8.17-7.91(m,2H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.23-7.06(m,1H),5.76(br.s.,2H),5.29(s,1H),4.69(s,2H),1.64(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C21H17N7O4432[M+1]+。
实施例37
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基羟甲基]-N,N-二甲基-烟酰胺(37)
实验操作如实施例3所述:化合物01和二甲胺(CAS:124-40-3)缩合反应得到目标化合物9.4mg,产率18%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.71(d,J=8.71Hz,2H),8.33(d,J=7.70Hz,1H),7.99(t,J=7.13Hz,1H),7.89-7.78(m,3H),7.10(s,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),3.52(s,3H),3.13(s,3H),3.01(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C23H21N7O4 460[M+1]+。
实施例38
{6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-甲酮(38)
实验操作如实施例3所述:化合物01和吗啡啉(CAS:110-91-8)缩合反应得到淡黄色固体的目标化合物(14.9mg)。,产率12%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.71(s,2H),8.33(d,J=7.78Hz,1H),7.98(t,J=6.74Hz,1H),7.81-7.84(m,3H),7.10(s,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),3.97-3.55(m,6H),3.54-3.35(m,5H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H23N7O5 502[M+1]+。
实施例39
(2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(39)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷(CAS:174-78-7)缩合反应得到液相制备得到白色固体(50mg,9.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.827(d,J=2Hz,1H),8.585(d,J=8Hz,1H),8.364(d,J=8Hz,1H),8.14-8.11(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.828(d,J=8Hz,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),4.70-4.65(m,2H),4.49(s,2H),4.24(s,2H),3.40(s,3H).LCMS:Rt=2.883min,[M+H]+=514。
实施例40
N-甲基-N-(环丙甲基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(40)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1-环丙基-N-甲基甲胺(CAS:18977-45-2)缩合反应用RP-HPLC,得白色固体(40mg 29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.671-8.641(m,1H)8.607-8.587(d,J=8Hz,1H)8.394-8.374(d,J=8Hz,1H)8.159-8.122(t,J=7.4Hz,1H)8.027-7.988(t,J=7.8Hz,1H)7.919(s,1H)7.817-7.798(d,J=7.6Hz,1H)7.233-7.218(m,1H)5.773(s,2H)4.725(s,2H)3.401(s,3H)3.385(m,1H)3.064-2.996(m,4H)1.075-0.910(m,1H)0.520-0.298(m,3H)0.001(m,1H)
LC-MS:Rt=3.256min,[M+H]+=500。
实施例41
(3-羟基氮杂环丁烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(41)
实验操作如实施例3所述:化合物01和氮杂环丁烷-3-醇(CAS:45347-82-8)缩合反应用RP-HPLC,得到白色固体。(40mg,16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.844(d,J=1.6Hz,1H),8.594(d,J=8Hz,1H),8.377(d,J=7.6Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),8.006(t,J=7.8Hz,1H),7.818(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),5.80-5.77(m,3H),4.72(s,2H),4.51-4.45(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.08-4.07(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.40(s,3H).LCMS:Rt=2.749min,[M+H]+=488。
实施例42
(3-甲醚基氮杂环丁烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(42)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-甲氧基氮杂丁烷(CAS:110925-17-2)缩合反应用RP-HPLC,得到白色固体。(40mg,16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.844(d,J=1.6Hz,1H),8.594(d,J=8Hz,1H),8.377(d,J=7.6Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),8.006(t,J=7.8Hz,1H),7.818(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),5.80-5.77(m,3H),4.72(s,2H),4.51-4.45(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.08-4.07(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.40(s,3H).LCMS:Rt=2.749min,[M+H]+=488。
实施例43
((1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(43)
实验操作如实施例3所述:化合物01和桥环吗啡啉盐酸盐(CAS:31560-06-2)缩合反应得到目标化合物31.2mg,产率33%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.80(d,J=13.2Hz,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.03-7.80(m,4H),7.10(s,1H),5.80(d,J=3.9Hz,2H),5.06(s,0.5H),4.74(s,0.5H),4.70(s,2H),4.61(s,0.5H),4.40(s,0.5H),4.09-3.94(m,1H),3.92-3.78(m,1H),3.72-3.57(m,1H),3.52(s,3H),3.47(s,1H),2.05-1.89(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C26H23N7O5 514[M+1]+。
实施例44
(2,6-二甲基吗啉基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(44)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2,6-二甲基吗啉(CAS:141-91-3)缩合反应得到目标化合物19.7mg,产率20%,外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.70(s,2H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=7.3Hz,1H),7.92-7.75(m,3H),7.10(s,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),4.56(m,1H),3.65(m,2H),3.52(s,3H),2.88(m,1H),2.60(m,1H),1.26(s,3H),1.08(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)forC27H27N7O5 530[M+1]+。
实施例45
(4-羟基哌啶-1-基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}吡啶-3-基甲酮(45)
实验操作如实施例3所述:化合物01和4-哌啶醇(CAS:5382-16-1)缩合反应得到目标化合物得到白色固体。(40mg,37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.644(d,J=1.6Hz,1H),8.589(d,J=7.6Hz,1H),8.373(d,J=8Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.807(d,J=8.4Hz,1H),7.22(s,1H),5.76(s,2H),4.82(s,1H),4.72(s,2H),4.01-3.98(m,1H),3.74(s,1H),3.53-3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.26-3.25(m,1H),3.15-3.12(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.43-1.32(m,2H).LCMS:Rt=2.788min,[M+H]+=516.
实施例46
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)甲酮(46)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(CAS:288315-03-7)缩合反应得到目标化合物35mg,产率42.7%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),8.04-7.98(m,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),5.79(s,2H),4.83(s,2H),4.72(m,2H),4.51(m,2H),3.42(s,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C24H19F2N7O4 508[M+1]+。
实施例47
(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)(3-甲基吗啡啉)甲酮(47)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3-甲基吗啉(CAS:42185-06-8)缩合反应得到目标化合物36mg,产率43.1%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67-8.63(m,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H),8.15-8.09(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.92(dd,J=2.0,7.8Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.71(s,2H),3.78(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.49-3.41(m,3H),3.33(m,4H),1.25(d,J=5.9Hz,3H);LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O5516[M+1]+。
实施例48
(四氢吡咯基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(48)
实验操作如实施例3所述:化合物01和吡咯烷(CAS:123-75-1)缩合反应得到目标化合物14mg,产率17.8%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.76(d,J=1.5Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.04-7.97(m,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),3.51-3.45(m,4H),3.43(s,3H),1.90-1.80(m,4H);LC-MS:m/z(ES+)for C25H23N7O4 486[M+1]+。
实施例49
(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(49)
实验操作如实施例3所述:化合物01和哌啶(CAS:110-89-4)缩合反应得到目标化合物38mg,产率47.0%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66-8.53(m,2H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.12(t,J=7.6Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.89(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.71(s,2H),3.59(m,2H),3.43(s,3H),3.26(d,J=4.9Hz,2H),1.65-1.51(m,4H),1.46(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O4 500[M+1]+。
实施例50
N-甲基-N-(环丙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(50)
实验操作如实施例3所述:化合物01和N-甲基环丙胺(CAS:5163-20-2)缩合反应得白色固体(32mg 29%)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ8.752(s 1H)8.611-8.592(d J=7.6Hz 1H)8.399-8.380(d J=7.6Hz1H)8.163-8.122(m 1H)8.031-7.990(m 2H)7.791-7.771(d J=8.0Hz1H)7.231(s1H)5.779(s 2H)4.723(s 2H)3.397(s 3H)2.992-2.945(m 4H)0.464-0.379(m4H)0.001(m1H);LC-MS:Rt=3.141min,[M+H]+=486。
实施例51
(3,3-二氟吡咯烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(51)
实验操作如实施例3所述:化合物01和3,3-二氟吡咯烷(CAS:316131-01-8)缩合反应得到产物(112mg,46.7%)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.81(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.77(s,2H),4.72(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.40(s,3H),2.47-2.41(m,2H).LC-MS:Rt=3.125min,[M+H]+=521.9。
实施例52
N,N-(二(2-甲氧基乙基))-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(52)
实验操作如实施例3所述:化合物01和双(2-甲氧基乙基)胺(CAS:111-95-5)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物(33.9mg,29%)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(d,J=1.6Hz,1H),8.58(d,J=7.6Hz,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.01-8.00(m,1H),7.89(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.23(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),3.64-3.63(m,2H),3.56-3.55(m,2H),3.40-3.39(m,7H),3.30(s,3H),3.13(s,3H).LC-MS:Rt=3.432min,[M+H]+=548.1。
实施例53
(1-甲基哌嗪-2-酮基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(53)
实验操作如实施例3所述:化合物01和1-甲基哌嗪-2-酮(CAS:59702-07-7)缩合反应,液相制备得到白色固体。将反应液用水稀释,过滤,滤渣过反相柱得到白色固体。(50mg,41%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.719(d,J=1.2Hz,1H),8.577(d,J=8Hz,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),8.14-8.10(m,1H),8.01-7.97(m,2H),7.839(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),4.16-4.00(m,2H),3.87-3.59(m,2H),3.44-3.40(m,5H),2.87(s,3H).LCMS:Rt=2.782min,[M+H]+=529。
实施例54
(2-甲基吗啉基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(54)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-甲基吗啉(CAS:27550-90-9)缩合反应得到目标化合物30.0mg,产率31%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.75-8.68(m,2H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.00(t,J=7.8Hz,1H),7.92-7.79(m,3H),7.11(s,1H),5.81(s,2H),4.71(s,2H),4.66–4.40(m,1H),4.11–3.76(m,1H),3.73–3.41(m,7H),3.36–2.62(m,1H),1.26(m,3H);LC-MS:m/z(ES+)forC26H25N7O5 516[M+1]+。
实施例55
(1,4-噁氮杂烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(55)
实验操作如实施例3所述:化合物01和高吗啉(CAS:5638-60-8)缩合反应得到目标化合物14.0mg,产率15%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.72-8.57(m,2H),8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.90-7.74(m,3H),7.09(s,1H),5.77(s,2H),4.67(s,2H),3.92-3.70(m,5H),3.70-3.61(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.49(s,3H),2.03(q,J=5.6Hz,1H),1.81(q,J=5.5Hz,1H);LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O5 516[M+1]+。
实施例56
{6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-甲酮(56)
实验操作如实施例3所述:化合物01和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS:241820-91-7)缩合反应得到目标化合物43.1mg,产率43%,外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(s,1H),8.58(d,J=7.3Hz,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.12(t,J=6.8Hz,1H),8.06-7.95(m,1H),7.89(d,J=7.3Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.72(s,2H),4.34(m,4H),3.54(s,3H),3.21(m,4H),1.84(m,2H),1.76(m,2H);LC-MS:m/z(ES+)for C28H27N7O5 542[M+1]+。
实施例57
(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(57)
实验操作如实施例3所述:化合物01和4-甲氧基哌啶(CAS:4045-24-3)缩合反应得到目标化合物31mg,产率36.1%,外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67-8.62(m,1H),8.56(d,J=7.8Hz,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H),8.11(t,J=7.3Hz,1H),7.98(t,J=7.6Hz,1H),7.91(dd,J=2.0,7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.20(s,1H),5.74(s,2H),4.71(s,2H),3.98-3.84(m,1H),3.46(s,3H),3.37-3.28(m,3H),3.25(s,3H),3.15(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.77(m,1H),1.48(m,1H),1.42(m,1H);LC-MS:m/z(ES+)for C27H27N7O5 530[M+1]+。
实施例58
N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(58)
实验操作如实施例3所述:化合物01和N-甲基-2,2,2-三氟乙胺(CAS:2730-67-8)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物(50mg,40%)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.20(s,1H),5.78(s,2H),4.72(s,2H),4.40-4.18(m,2H),3.40(s,3H),3.05(s,3H).LC-MS:Rt=3.412min,[M+H]+=528.1。
实施例59
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)异烟酰胺(59)
实验过程:
步骤1:
将原料B-2(630mg,2.0mmol),C-1(CAS:58481-17-7)(334mg,2.0mmol)和Cs2CO3(1.30g,4.0mmol)依次加入到DMF(10mL)溶剂中。常温条件下反应过夜。反应结束后,将反应液倒入冰水(100mL)中,产生的悬浊液过滤收集,用水洗三次,得到产物A1(760mg,85.2%)为黄色固体C-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83-8.82(m,1H),8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.01-7.97(m,1H),7.88-7.84(m,2H),7.11(s,1H),5.84(s,2H),4.71(s,2H),3.96(s,3H),3.51(s,3H).LC-MS:Rt=1.43min,[M+H]+=447.
步骤2:
氢氧化锂一水合物水溶液(150mg,3.6mmol,4mL水)加入到C-2(400mg,0.9mmol)的乙醇(10mL)悬浊液中。然后,室温条件下搅拌1小时。反应结束后,将反应液倒入冰水(20mL)中,用1N HCl调至pH=3~4。将析出的固体过滤,收集,用水洗三次,干燥得到白色固体产物C-3(360mg,92.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83-8.82(m,1H),8.59(d,J=7.6Hz,1H),8.31(d,J=7.6Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),8.03-8.01(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.26(s,1H),5.82(s,2H),4.72(s,2H),3.40-3.36(m,3H).LC-MS:Rt=1.12min,[M+H]+=433.
步骤3:
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)异烟酰胺(59)
实验操作如实施例3所述:中间体C-3和乙胺盐酸盐(CAS:557-66-4)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物(82mg,50.9%)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83-8.80(m,1H),8.77(d,J=4.0Hz,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.05(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.25(s,1H),5.78(s,2H),4.72(s,2H),3.40(s,3H),3.30-3.27(m,2H),1.14-1.11(m,3H).LC-MS:Rt=3.000min,[M+H]+=460.
实施例60
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)吡啶酰胺(60)
实验过程:
步骤1:
操作过程如实施例59中所述:中间体B-2和D-1(CAS:39977-44-1)反应得产物D-2(900mg,粗品)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.04-7.93(m,3H),7.87-7.83(m,1H),7.09(s,1H),5.87(s,2H),4.71(s,2H),4.04(s,3H),3.51(s,3H).LC-MS:Rt=1.41min,[M+H]+=447.
步骤2:
操作过程如实施例59中所述:中间体D-2用LiOH水解得到白色固体产物D-3(212mg,54.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.13-8.06(m,1H),8.04-7.98(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.22(s,1H),5.79-5.76(m,2H),3.44-3.35(m,3H).LC-MS:Rt=1.07min,[M+H]+=433.
步骤3:
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)吡啶酰胺(60)
实验操作如实施例3所述:中间体D-3和乙胺盐酸盐(CAS:557-66-4)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物产物60(44mg,20.8%)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78-8.75(m,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.15-7.97(m,5H),7.16(s,1H),5.78(s,2H),4.69(s,2H),3.37-3.36(m,3H),3.33-3.31(m,2H),1.15-1.11(m,3H).LC-MS:Rt=3.083min,[M+H]+=460.
效果实施例1
生物学实验方法:
近期的研究结果表明,GABAA受体介导了至少2种抑制模式,时相型(phasicinhibition)和紧张型抑制(tonic inhibition)。当GABA以毫摩尔级浓度增加时,GABAA受体迅速去敏化,对GABA低亲和力,形成时相型抑制。当GABA以几百纳摩尔至几十微摩尔的浓度激活GABAA受体时,高亲和力突触外的GABAA受体介导了紧张型抑制,调节神经兴奋性和信号传递。(Farrant M et al.(2005)Variations on an inhibitory theme:phasic andtonic activation of GABA(A)receptors.Nat Rev Neurosci 6:215–229Y)。Yeung JY etal披露低浓度的GABA更易激活α5-GABAA受体(Yeung JY et al(2003).Tonicallyactivated GABAA receptors in hippocampal neurons are high-affinity,low-conductance sensors for extracellular GABA.Mol Pharmacol;63:2–8)。K.Y.LEE,报道在培养24小时的分离的DRG细胞上检测到了低浓度GABA激活的持续的高亲和力的GABAA电流,20μM GABA激活的高亲和力的GABAA电流达约100pA/pF。(Lee KY et al.Upregulationof high-affinity GABA(A)receptors in cultured rat dorsal root ganglionneurons.Neuroscience 208(2012)133–142)。2013年I.Lecker等披露α5-GABAA受体反向激动剂L-655,708剂量依赖性的抑制低浓度GABA(5,50和500nM)引起的电流,当GABA浓度增至1μM时,最高浓度的L-655,708仅能抑制15%的电流,当GABA浓度继续增加时,L-655,708对GABA引起的电流没有抑制作用。(I.Lecker et al(2013).Potentiation of GABAAreceptor activity by volatile anaesthetics is reduced byα5-GABAA receptor-preferring inverse agonists.British Journal of Anaesthesia 110(S1):i73–i81)。
细胞水平筛选
本发明人通过电生理的方法检测待测药物对α5-GABAA受体的反向激动效率。具体方法如下所示:
1)将GABAA受体的不同亚基表达在人肾上皮细胞系293(HEK293)细胞系中。将所述细胞培养于培养基中,将该种细胞作为用于筛选抑制疼痛药物的细胞模型。α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的。在该实施例中,本发明人建立了以下细胞模型:将α5亚基(蛋白序列见GenBank登录号NM_000810.3)、β3亚基(蛋白序列见GenBank登录号NM_000814.5)和γ2亚基(蛋白序列见GenBank登录号:NM_000816.3)同时表达在HEK293细胞系中,筛选出单克隆细胞株。这个细胞株包含α5-GABAA受体,且具有完整的GABAA受体功能。
2)表达α5-GABAA受体的HEK293细胞单克隆稳转株培养在10cm培养皿上,待细胞长到80%-90%进行传代。传代时,先吸走培养基,然后将3mL DPBS磷酸缓冲盐(GibcoTM)加入培养皿中,将培养皿轻微摇晃,再吸去DPBS。加入1mL胰酶TrypLE Express,GibcoTM,在37℃消化1-2分钟。然后加入3mL完全培养基(DMEM+10%FBS(GibcoTM))将培养皿底面的细胞吹散,转移至15mL离心管(Corning),200g离心3分钟。弃上清,加入4mL完全培养基,轻轻吹打,将细胞重悬起来备用。如进行细胞传代,将细胞悬液按1:5或1:10的比例稀释。如制备电生理用细胞,将细胞悬液按照1:12的比例稀释后,加入放置有预先用Poly-D-Lysine处理过的玻片的24孔盘(CorningTM)中,待细胞贴壁后进行试验。电生理用细胞培养时间不超过48小时。
3)药物浓度设定:药物筛选使用的药物终浓度均为100nM,GABA浓度范围为0.05μM。剂量-反向激动效率(%)试验使用的药物终浓度为0.3nM,3nM,10nM,30nM,100nM和300nM。电生理试验采用全细胞膜片钳技术,该方法可参照文献(I.Lecker,Y.Yin,D.S.Wangand B.A.Orser,(2013)Potentiation of GABAA receptor activity by volatileanaesthetics is reduced byα5-GABAA receptor-preferring inverse agonists,British Journal of Anaesthesia 110(S1):i73–i81)报道的方法。电生理用细胞外液成分如下:150mM NaCl,5mM KCl,2.5mM CaCl2,1mM MgCl2,10mM HEPES和10mM glucose(pH7.4);电生理用电极内液配方如下:140mM CsCl,11mM EGTA,10mM HEPES,2mM CaCl2,1mMMgCl2,4mM MgATP,2mM TEA(pH 7.3)。信号采集使用EPC 10放大器以及PatchMaster软件(HEKA)。记录电极使用硼硅酸盐(borosilicate)玻璃拉制,电极电阻为4~6MΩ。胞外给药采用ALA-VC3-8PPTM系统。记录时,选取单个独立生长的细胞。记录过程中,细胞膜电位被钳制在-60mV。试验时,先在胞外施加约20秒的细胞外液。待基线稳定后,将胞外液切换至GABA。此时,可以检测到GABA引起的电流。大约20~40秒,待电流稳定后,将胞外液切换至相应的药物溶液,检测药物的效果。最后,将溶液切换至细胞外液,待基线回复到给药前水平终止试验。只有基线小于-120pA且加药后能够回复的数据才会做后续分析。将GABA按照0.05μM的终浓度稀释在细胞外液中。然后,将药物按照所需浓度稀释到含有GABA的细胞外液中。
4)实验结果的分析采用PatchMaster软件。分析时,分别测量漏电流(Ileak)、加药前GABA电流(Ipre)和加药后GABA电流(Ipost),药物效果由以下公式计算得到:反向激动效率(%)=100-100*(Ipost-Ileak)/(Ipre-Ileak)。N为试验次数。
5)化合物筛选时以CN106854207A实施例7为参考化合物,活性结果以化合物反向激动效率与同批次实验中参考化合物反向激动效率的比值表示。参考化合物反向激动效率在40%到60%之间,N>20。
6)化合物的筛选结果如表1所示:
表1
效果实施例2化合物溶解度
实验材料与设备:
50mM磷酸盐缓冲液pH=7.4:称取0.39g NaH2PO4·2H2O,1.4025g Na2HPO4,置于锥形瓶中,加水240ml,溶解并混匀,用10M NaOH溶液调整pH到7.4,转移到250ml的容量瓶中,用水稀释到刻度。
Waters e2695HPLC高效液相色谱,Mettler XSE105分析天平。
实验方法:
先用DMSO配置10mM储备液,用稀释剂(ACN:PB buffer50:50)稀释成1μM~200μM标曲溶液。
动力学溶解度。量取储备液30μl,置于2ml的离心管中,加50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)1470μl(最终含2%的DMSO),室温振摇(频率为1000rpm/min)24小时后,过滤,滤液用高效液相色谱仪(UV)检测。结果如表2所示。
热力学溶解度。称取样品约1mg,加50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)1.5ml,在室温下振荡24小时,以确保样品达到饱和状态,过滤,滤液用高效液相色谱仪(UV)检测。结果如表2所示。
表2
表3
由表3可见,相对于含有甲基的对比化合物,本发明含有甲氧基甲基的化合物的动力学和热力学溶解度成倍增加,可以显著降低临床前和临床研究中制剂开发难度,提高口服生物利用度。
效果实施例3大鼠药代动力学实验
通过大鼠药代动力学实验里的最大血药浓度(Cmax),来评价化合物在大鼠体内的吸收情况。将试验化合物溶解后口服(po)灌胃给予雄性SD大鼠体内,每组3只,给药前禁食过夜。给予受试化合物后,在0.25、0.5、1.2、4.8小时经颈静脉穿刺采血,每个样品采集月0.25ml。采用LC-MS/MS法测定血浆药物浓度,使用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数。给药剂量均为1mg/kg,溶媒为50%PEG400/50%水。
表4
由表4可见,相对于含有甲基的对比化合物,本发明含有甲氧基甲基的化合物的最大血药浓度更高,具有药代动力学优势。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是本领域的技术人员应当理解,这些仅是举例说明,在不背离本发明的原理和实质的前提下,可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此,本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (28)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐;
其中,Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基、环丙基、C4-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基和C1-3烷基-C(=O)-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,所述的Z为含2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环;
和/或,所述的R1中,其烷基端与所述的Z相连;
和/或,所述的R1中,所述的C1-6烷氧基为C1-3烷氧基;
和/或,所述的R1中,所述的C1-6烷基为C1-3烷基;
和/或,所述的A为吡啶基;
和/或,当所述的Y1为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为C1-3烷基;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的取代基的个数为1个、2个、3个、4个或5个;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为C1-3烷基;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷氧基为C1-3烷氧基;
和/或,当所述的Y2为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为C1-4烷基;
和/或,当所述的Y2为C4-6桥环烷基时,所述的C4-6桥环烷基为双环[1.1.1]戊烷基;
和/或,当所述的Y2中的基团被1-5个取代基取代时,所述的取代基的个数为1个、2个、3个、4个或5个;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤素取代时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时,所述的C1-6烷氧基为C1-3烷氧基;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的“C1-6烷氧基”为C1-3烷氧基;
和/或,当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时,所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基为氧杂环丁基;
和/或,当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基取代时,所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基为氧杂环戊基;
和/或,当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时,所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为氧杂环丁基;
和/或,当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”取代时,所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”为氧杂环戊基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基时,所述的4-7元单环杂环烷基为4元、5元、6元或7元杂环烷基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时,所述的6-9元螺环基为两环或三环;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时,所述的6-9元螺环基为7元、8元或9元螺环基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时,所述的6-9元桥环基为两环或三环;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时,所述的6-9元桥环基为7元桥环基;
和/或,当Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且还含有多个选自O和N的杂原子时,所述的“多个”为2个或3个;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时,所述的取代基的个数为1个、2个、3个或4个;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时,所述的C1-C6烷基为C1-3烷基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时,所述的C1-C6烷氧基为C1-3烷氧基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,所述的Z为异噁唑;
和/或,所述的R1中,所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基;
和/或,所述的R1中,所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的Y1为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的取代基的个数为1个或2个;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基;
和/或,当所述的Y2为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基;
和/或,当所述的Y2为C4-6桥环烷基时,所述的C4-6桥环烷基为双环[1.1.1]戊烷-1-基;
和/或,当所述的Y2为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基时,所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基为氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基;
和/或,当所述的Y2中的基团被1-5个取代基取代时,所述的取代基的个数为1个或2个;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤素取代时,所述的卤素为氟;
和/或,当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时,所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的卤素为氟;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的“C1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基;
和/或,当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时,所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基为氧杂环丁-3-基;
和/或,当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基取代时,所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基为氧杂环戊-3-基;
和/或,当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时,所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为氧杂环丁-3-基;
和/或,当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”取代时,所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”为氧杂环戊-3-基;
和/或,当所述的Y2中的基团被C1-3烷基-C(=O)-取代时,所述的C1-3烷基-C(=O)-为乙酰基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时,所述的取代基的个数为1个或2个;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时,所述的卤素为氟;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时,所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时,所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
和/或,所述的R1中,所述的C1-6烷氧基为甲氧基;
和/或,所述的R1中,所述的C1-6烷基为甲基;
和/或,当所述的Y1为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基或乙基;
和/或,当所述的Y1为被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷氧基为甲氧基;
和/或,当所述的Y2为C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基;
和/或,所述的Y2为环丙基或环丁基;
和/或,当所述的Y2为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基时,所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基为氮杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基或氧杂环己-4-基;
和/或,当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时,所述的C1-6烷氧基为甲氧基;
和/或,当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时,所述的“C1-6烷氧基”为甲氧基;
和/或,当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时,所述的“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为3-甲基-氧杂环丁-3-基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时,所述的C1-C6烷基为甲基;
和/或,当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时,所述的C1-C6烷氧基为甲氧基。
6.如权利要求1~5中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
和/或,R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
和/或,A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
和/或,Y为-NY1Y2或羟基;
和/或,Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
和/或,Y2为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基和C1-3烷基-C(=O)-;
和/或,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,A为含有1个氮原子的6元杂亚芳基;
和/或,Y为-NY1Y2;
和/或,Y1为H或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
和/或,Y2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团:
(1)H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、卤素、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基:氰基和卤素;
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基:C1-3烷基-C(=O)-;
和/或,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基:C1-3烷基-C(=O)-;
和/或,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1个独立地选自如下的取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基:C1-3烷基-C(=O)-;
和/或,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基。
10.如权利要求9所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,Y2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、环丙基和C1-6烷氧基。
11.如权利要求1~5中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,Y2为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基;
和/或,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
12.如权利要求11所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,Y2为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊基、H、甲基或环丙甲基;
和/或,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
13.如权利要求1~5中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,其为下述方案I、II、III、IV、V或VI:
方案I:
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基和C1-3烷基-C(=O)-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
方案II:
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团:
(1)H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、卤素、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基:氰基和卤素;
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基:C1-3烷基-C(=O)-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;
方案III:
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基:C1-3烷基-C(=O)-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代、羟基、C1-C6烷氧基、卤素和C1-C6烷基;
方案IV:
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)被1个独立地选自如下的取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基:C1-3烷基-C(=O)-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基;
方案V:
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:羟基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和C1-6烷氧基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代和C1-C6烷基;
方案VI:
其中,
A为吡啶基;
Y为-NY1Y2;
Y1为H、甲基或甲氧基甲基;
Y2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团:
(1)C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基;
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基:氰基、环丙基、羟基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1个选自N或O的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基和被甲基取代的含有1个选自N或O的杂原子的C4-C6杂环烷基;
(4)C1-3烷基-C(=O)-取代的含有1、2或3个氮原子的4元、5元或6元杂环烷基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团:
(a)4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子;
(b)4-7元单环杂环烷基,其除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:氧代、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基。
14.如权利要求1~5中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐或其前药,其特征在于,Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环,所述杂芳环被R1取代;
R1为C1-6烷氧基C1-6烷基;
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C4-6桥环烷基或含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代:氰基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基、C4-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基和C1-3烷基-C(=O)-;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
15.如权利要求14所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,其如式II所示:
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基单独地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C4-6环烷基和含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基;
环丙基、环丁基、环戊基、环己基或被1-4个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所述取代基单独地选自:卤素、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基;
含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基或被1-4个取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,所述取代基单独地选自:卤素、羟基、C1-3烷基-C(=O)-、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基;
或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
16.如权利要求14所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,其如式II所示:
A为吡啶基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为H、C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C4-6环烷基和含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基;
环丙基、环丁基、环戊基、环己基或被1-4个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基;
含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基或被1-4个取代基取代的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基,所述取代基独立地选自:卤素、羟基、C1-3烷基-C(=O)-、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基;
或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
17.如权利要求14所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,其如式II所示:
A为吡啶基;
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、C1-6烷基或被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;
Y2为自H、C1-6烷基、C4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基,所述取代基独立地选自:卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-6环烷基和含有1-3个O原子的C4-C6杂环烷基;
环丙基、环丁基、环戊基、环己基或被1-4个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所述取代基独立地选自:卤素和氰基;
被C1-3烷基-C(=O)-取代的含有1、2或3个氧原子的4元、5元或6元杂环烷基;或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基,所述4-7元单环杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外,还含有零个或一个选自O和N的杂原子,其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代:卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
18.如权利要求14所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐或其前药,其特征在于,其如式III所示:
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、甲基或甲氧基乙基;
Y2为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基;
或者,Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、,二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
19.如权利要求14所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐,其特征在于,其如式III所示:
Y为-NY1Y2或羟基;
Y1为H、甲基或2-甲氧基乙基;
Y2为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊基、H、甲基或环丙甲基;
或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
22.一种药物组合物,其特征在于,其包含物质A、以及、药学上可以接受的载体和/或辅助剂,所述的物质A为如权利要求1~20中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐。
23.一种物质A在制备α5-GABAA受体调节剂的用途,其特征在于,所述的物质A为如权利要求1~20中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐。
24.一种物质A或如权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的物质A为如权利要求1~20中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可以接受的盐。
25.如权利要求24所述的物质A或如权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的药物用于治疗、预防或改善α5-GABAA受体配体介导的疾病。
26.如权利要求24所述的物质A或如权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的药物用于治疗、预防或改善下列疾病中的一种或多种:认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷。
27.如权利要求26所述的物质A或如权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种。
28.如权利要求26所述的物质A或如权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的疼痛选自:头痛,面部痛,颈痛,肩痛,背痛,胸痛,腹痛,背部痛,腰痛,下肢痛,肌肉与骨骼疼痛,血管疼痛,痛风,关节炎疼痛,内脏疼痛,感染性疾病导致的疼痛,多骨疼痛,镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛,损伤或手术引起的慢性疼痛,伤害感受性疼痛,疼痛性糖尿病,三叉神经痛,腰部或子宫颈神经根病痛,舌咽神经痛,自主神经反射性疼痛,反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
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