CN111094293A - 作为pde7抑制剂的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物 - Google Patents

作为pde7抑制剂的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111094293A
CN111094293A CN201880058047.XA CN201880058047A CN111094293A CN 111094293 A CN111094293 A CN 111094293A CN 201880058047 A CN201880058047 A CN 201880058047A CN 111094293 A CN111094293 A CN 111094293A
Authority
CN
China
Prior art keywords
spiro
dihydro
chloro
cyclohexane
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880058047.XA
Other languages
English (en)
Inventor
文森特·约翰·桑多拉
陈米
德米夏尔·钟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dart Neuroscience LLC
Original Assignee
Dart Neuroscience LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dart Neuroscience LLC filed Critical Dart Neuroscience LLC
Publication of CN111094293A publication Critical patent/CN111094293A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

通式(I)的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化学实体：

Description

作为PDE7抑制剂的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物
背景
领域
本公开涉及某些取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物及相关化学实体；含有它们的组合物；它们的制备方法；以及它们在各种方法和治疗中的应用，包括增强神经可塑性，以及治疗神经学病症、认知障碍、变应性病症、免疫学病症、炎性病症以及涉及PDE7或环核苷酸信号传导的其他病况和疾病。
相关技术描述
环核苷酸、腺苷和鸟苷3',5'-环单磷酸酯(cAMP和cGMP)是由多种转导通路激活的细胞信号传导级联(例如由神经递质和激素触发的那些)中普遍存在的第二信使。参见，例如Kelly and Brandon,2009,Prog.Brain Res.179,67-73；Schmidt,2010,Curr.Top.Med.Chem.10,222-230。一旦产生，cAMP和cGMP通过各种三级效应子，例如cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)、cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)和其他蛋白质来传递它们的信号。反过来，这些效应子调节下游级联中的其他靶标，例如酶和转录因子，最终导致影响许多生理过程的细胞变化，包括神经元可塑性、肌肉收缩、感觉转导、细胞分裂和炎症。
环核苷酸水平受到严格的调控，包括磷酸二酯酶(PDE)的作用，磷酸二酯酶是将cAMP和cGMP水解成其非活性非环状形式—5'-AMP和5'-GMP的细胞内酶超家族。参见，例如Bender和Beavo,2006,Pharmacol.Rev.58,488–520。根据结构、生化和药理学特性，哺乳动物PDE可分为11个家族，PDE1-11。有些是cAMP选择性水解酶(PDE4、7和8)，有些是cGMP选择性水解酶(PDE5、6和9)，有些水解cAMP和cGMP(PDE1、2、3、10和11)。通过调节cAMP和cGMP水平，PDE在调节环核苷酸级联中发挥关键作用，由于其不同的组织分布和功能特性，PDE已成为治疗各种疾病和病症的理想靶标。参见，例如Keravis和Lugnier,2001,Br.J.Pharmacol.165,1288-1305。例如，环核苷酸浓度的改变能影响与认知功能相关的生化和生理过程(Kelly and Brandon,2009,Prog.Brain Res.179,67-73；Schmidt,2010,Curr.Top.Med.Chem.10,222-230；Perez-Gonzalez et al.,2013,Neurobiol.Aging.34,2133-2145；Lipina et al.,2013,Neuropharmacology 64,295-214；Morales-Garcia etal.,2016,Stem Cells.35,458-472)。
PDE7家族特异性水解cAMP，对咯利普兰(cAMP PDE4家族的特异性抑制剂)不敏感，并包括两个基因PDE7A和PDE7B，这些基因产生多种同工型，并在遍及全身中显示出重叠但不同的表达模式。参见，例如Jankowska et al.,2017,Curr.Med.Chem.24,1-28。在脑中，PDE7在神经元和非神经元细胞中表达，并在多个区域(包括海马、大脑皮层、基底神经节、中脑和颞叶)中观察到升高的水平。在脑外，PDE7在许多区域表达，包括骨骼肌、心脏、肾脏、胰腺、肺和支气管，以及免疫系统，在淋巴细胞中发现PDE7并在活化的T细胞中水平升高。
这些表达模式在许多生物学过程中暗示PDE7。PDE7抑制可以减轻体内和体外各种损伤后的炎症反应，这表明了治疗CNS和外周病症(包括神经退行性、创伤性和免疫性病症)的治疗方法。此外，通过调节cAMP水平，PDE7可以调节认知过程，如潜在的记忆形成过程，这涉及PKA的cAMP激活，进而可以磷酸化cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的CREB是活化的转录因子，其与特定的DNA基因座结合并启动涉及神经元可塑性和记忆形成的多个基因的转录。
这些研究和其他研究突出了对PDE7作为治疗多种病症并调节生理过程(如认知)的靶标的关注。迫切需要具有所期望的药理和治疗特性(例如有效效力、暴露、选择性和安全性)的PDE7抑制剂。本发明通过公开取代的苯并噁唑和苯并呋喃化学实体作为强效的、选择性的和良好耐受的PDE7抑制剂来解决本领域中的这些和其他需求。
概述
本公开涉及取代的苯并噁唑和苯并呋喃化学实体，包括这些实体的组合物、它们的制备方法以及它们在各种方法中的应用，包括治疗与磷酸二酯酶7(PDE7)相关的神经学病症和外周病症。
一些实施方案提供了通式(I)的化学实体，更具体地，通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000031
其中，V、W、X、Y、Z和m具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ia)的化学实体，或者更具体地，通式(Ia)化合物或通式(Ia)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000032
其中W、X、Y和Z具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ib)的化学实体，或者更具体地，通式(Ib)化合物或通式(Ib)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000033
其中W、L1、L2、X、Y和Z具有本文所述值的任一值。
一些实施方案提供了通式(II)的化学实体，或者更具体地，通式(II)化合物或通式(II)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000041
其中V、W、Y和Z具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(II)的化学实体为通式(IIa)或通式(IIb)的化学实体，或者更具体地，通式(IIa)或通式(IIb)化合物或通式(IIa)或通式(IIb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000042
其中W和Y具有本文所述值的任一值。
一些实施方案提供了通式(III)的化学实体，或者更具体地，通式(III)化合物或通式(III)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000043
其中V、W、Y和Z具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(III)的化学实体为通式(IIIa)或通式(IIIb)的化学实体，或更具体地，通式(IIIa)或通式(IIIb)化合物或通式(IIIa)或通式(IIIb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000051
其中W和Y具有本文所述值的任一值。
在某些实施方案中，化学实体选自本文描述或例示的任一物质，更具体地，为化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化学实体和包括此类实体的组合物用于许多各种不同的方法中，如本文所述。在一些实施方案中，所述方法包括代谢和反应动力学研究、检测和成像技术以及放射性处理。在一些实施方案中，所述方法包括抑制PDE7、治疗PDE7介导的病症、增强神经元可塑性、赋予神经保护和减轻炎症。在一些实施方案中，所述方法包括治疗神经学病症，尤其是CNS病症，更具体而言，包括精神障碍和精神学病症、认知障碍、运动障碍和神经退行性病症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗外周病症，包括传染病、血液学病症、心血管疾病、胃肠道病症、皮肤病症、免疫性和炎性病症以及生育障碍。
在一些实施方案中，所述化学实体和包括这些实体的组合物用作提高认知和运动训练的效率的增强剂，包括在卒中后康复或创伤后脑损伤(TBI)康复期间的训练；提高非人动物训练方案的效率。
本公开还涉及分别由所附的独立权利要求和从属权利要求所定义的一般实施方案和具体实施方案，这些权利要求通过引用并入本文中。根据以下详细描述并通过示例性实施方案的实践，本公开的其他实施方案、特征和优点将是显而易见的。
详细描述
可通过参考以下描述来更全面地了解所述实施方案，所述描述包括实例。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可使用与本文所述类似或等效的方法及材料来实践或测试本实施方案，但本文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
为简洁起见，所有公开，包括本文所提及的专利申请、专利、以及其它引证，均以全文引用的方式并入本文中。然而，任何此类公开的引用不应被解释为承认其是本实施方案的现有技术。
术语和定义
在本说明书的部分中提供的标题和子标题的使用仅出于引用方便，并且不限制本文的各种实施方案，这些实施方案通过参考整个说明书来解释。
概述
如本文所用，术语“约”或“大约”意指在本领域技术人员所确定的特定值的可接受的范围内，并且可部分取决于该值的测量或测定方法，例如测量系统或者技术的限制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％或更小的范围。为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表达并未用术语“约”进行限定。应理解的是，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量都是意指实际给出的值，同时也意指基于本领域普通技术进行合理推断的该给定值的近似值，对于该给定值包括由于实验和/或测量条件而产生的等同物和近似值。因此，对于其中数值以“约”或“大约”开始的本发明的任何实施方案，本公开包括其中描述了精确值的实施方案。相反，对于其中数值未以“约”或“大约”开始的本发明的任何实施方案，本公开包括其中数值以“约”或“大约”开始的实施方案。
如本文所用，除非另外明确说明，否则术语“一(a)”、“一(an)”和“该/所述(the)”应理解为意指单数和复数二者。因此，“一(a)”、“一(an)”和“该/所述(the)”(及其在合适的情况下的语法变化形式)是指一个(种)或多个(种)。此外，除非明确说明限于单数，否则尽管本实施方案的条目、要素或组分可以单数形式加以描述或要求保护，但复数被涵盖在其范围内。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。除非另外明确说明，否则本文件中所使用的其它术语和词组及其变化形式应理解为与限制性相反的开放式。作为前述的实例，术语“实例”被用于提供所讨论的条目的示例性实例，而非其详尽或限制性列举；形容词，例如“常见的”、“正常的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的或正常的技术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已知的技术，则该类技术涵盖技术人员在现在或将来任一时间所明了或已知的技术。
如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明了的，所例示的实施方案及其各种替代方案可在不局限于所例示的实例的情况下实施。
化学术语
术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基(即，不含双键和叁键)。烷基部分可为在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，其也可以在结构上通过符号“-”来描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基和异己基。烷基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基包括但不限于羟基、烷氧基、硫烷氧基、氨基、氨基烷基和氰基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的非环状的脂肪族部分。除非另有说明，否则术语烯基包括所有可能的几何异构体，包括所述烯基部分的E和Z异构体。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的任选取代的不饱和的非环状的脂肪族部分。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“卤代烷基”是指在用卤素取代一个或多个氢的链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl和-CH2CF2CF3。
术语“烷氧基”包括具有将烷基与分子其余部分连接的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别是用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烃基、苯基、5-、6-、9-或10-元杂芳基和5-10元杂环烃基，如本文所定义的
术语“卤代烷氧基”是指用卤素取代一个或多个氢的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3和-OCH(CH3)CHF2。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“芳基”是指每个环具有3至15个环原子的单环、或稠合多环或螺多环、芳香族碳环(具有环原子都是碳的环结构)(芳基中的碳原子为sp2杂化)。芳基的示例性实例包括以下部分：
Figure BDA0002402477350000081
等等。
术语“苯基”表示以下部分：
Figure BDA0002402477350000082
术语“芳基氧基”是指具有式-O-R的基团，其中R为芳基基团。
术语“环烃基”是指每个碳环具有3至15个环原子的完全饱和或部分饱和的碳环，例如单环、稠合多环、桥接单环、桥接多环、螺环或螺多环碳环。倘若术语环烃基由特定特征来限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺环以及螺多环，则该术语环烃基仅指如此表征的碳环。环烃基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
Figure BDA0002402477350000091
“杂环烃基”是指完全饱和或部分饱和的单环、或稠合多环、桥接多环或螺多环的环结构，并且环骨架中具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烃基可以具有任何饱和度，前提是环系统中的至少一个环不是芳香族的。杂原子可以存在于环系统中的非芳香环或芳香环中。杂环烃基可以具有3至20个环成员(即，组成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“杂环烃基”的出现。杂环烃基可指定为“3-15元杂环烃基”、“4-10元杂环烃基”、“3-15元C2-14杂环烃基、“5-9元C4-8杂环烃基”、“5-10元C4-9杂环烃基、“5元C3-4杂环烃基”、“6元C4-5杂环烃基、“7元C5-6杂环烃基”或类似命名。杂环烃基可以是5-10元环或环系统，包含1-4个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫的杂原子的。杂环烃基可以是单环五元环，其包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是单环六元环，包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是双环9元环，包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是双环十元环，包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是任选取代的。呈适当键合部分形式的例示的未取代的杂环烃基实体包括：
Figure BDA0002402477350000101
呈适当键合部分形式的例示的碳或硫氧代-取代的杂环烃基实体包括：
Figure BDA0002402477350000102
术语“杂芳基”指环骨架中具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族的单环、稠合环或稠合多环的环或环系统。当杂芳基是环系统时，环系统中的每个环都是完全不饱和的。杂芳基可具有5-18个环成员(即，组成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖了其中未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环成员或5-7个环成员。杂芳基可指定为“5-9元杂芳基”、“5-10元杂芳基”、“5-9元C4-8杂芳基”、“5-10元C4-9杂芳基”或类似命名。杂芳基可以是5-10元环或环系统，包含1-4个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基可以是单环五元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基可以是单环六元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基可以是双环九元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基可以是双环十元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，杂芳基可以是杂环烃基的互变异构体，其中杂芳基是平衡条件下的优势形式。杂芳基的示例性实例包括以下实体，呈适当键合部分的形式：
Figure BDA0002402477350000111
本领域技术人员应认识到上述列举或示例的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基的种类并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的种类。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
本文使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
“任选的”和“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例以及该事件或情况不发生的实例或情况。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“未取代的烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入在空间上不能实行的、合成上不可行的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
术语“取代的”是指特定基团或部分带有一个或多个取代基。取代基衍生自其中存在着一个或多个氢原子与另一个原子或基团交换的未取代的母体基团，或衍生自其中存在着一个或多个原子或基团添加至碳、氮或硫的未取代的母体基团。当使用术语“取代的”描述结构系统时，除非另有说明，否则该取代意指发生在系统中的任何化合价允许的位置。术语“未取代的”表示指定基团不带有取代基。
本文所给出的任何化学式旨在通过结构式以及某些变化或形式来表示化合物。具体地，本文所给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物，都视为在该化学式的范围内。因此，本文所给出的任何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。
如本文所用，“互变异构体”是指质子在相邻的单键和双键之间的迁移。互变异构过程是可逆的。本文所述的化合物可经历任何可能的互变异构化，其在化合物的物理特征内。以下是可在本文所述的化合物中发生的示例性互变异构化：
Figure BDA0002402477350000121
使用符号-和
Figure BDA0002402477350000131
意指本文所示的化学结构的相同空间排列。类似地，使用符号
Figure BDA0002402477350000132
与
Figure BDA0002402477350000133
意指本文所示的化学结构的相同空间排列。
术语“手性的”是指分子，其具有镜像伙伴不可重叠的性质。
“立体异构体”是具有相同化学组成但在空间上原子或基团的排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序下分离，例如电泳，在拆分试剂存在下进行结晶而分离，或通过使用例如手性HPLC柱的色谱法分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此的不可重叠的镜像。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下发生。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面-偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子的关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面-偏振光的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映体物质的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。在化学反应或过程中没有立体选择或立体专一性的情况下可以发生外消旋混合物。
无论何处取代基被描述为二基时(即，具有两个与分子的其余部分连接的点)，应理解为除非另有说明，否则该取代基可以任何定向构型(directional configuration)连接。因此，例如，描述为–AE–或
Figure BDA0002402477350000141
的取代基包括取代基被取向为使得A连接在分子的最左侧连接点以及A连接在分子的最右侧连接点的情况。
化学实体
如本文中使用的，术语“化学实体”统称为化合物及其所有的药学上可接受的形式，包括其药学上可接受的盐、螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶型/多晶型物、互变异构体、前药、代谢物及混合物。在一些实施方案中，化学实体选自化合物及其药学上可接受的盐。
螯合物
术语“螯合物”是指通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点处配位而形成的化学实体。
溶剂化物
另外，本文给出的任何化学式也旨在意指本文中的化合物的水合物和溶剂化物，以及它们的混合物，即使这些形式未明确列出。一些实施方案提供通式(I)、(II)或(III)化合物的溶剂化物，以及此类溶剂化物在本文所述方法中的用途。某些通式(I)、(II)或(III)化合物或通式(I)、(II)或(III)化合物的药学上可接受的盐可以以溶剂化物形式获得。在一些实施方案中，溶剂为水且溶剂化物为水合物。
更特别地，溶剂化物包括那些由实施方案的化合物与一种或多种溶剂的相互作用或配合物形成的溶剂化物，或者在溶液中或者作为固体或晶型。这些溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇等。其他溶剂可在制备更理想的溶剂化物时用作中间体溶剂化物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括与一个或多个水分子相关的化合物的分子。
构象异构体和晶型/多晶型物
一些实施方案提供通式(I)、(II)或(III)化合物的构象异构体和晶型，以及它们在本公开的方法中的用途。构象异构体为在构象上呈异构体的结构。
构象异构是具有相同的结构式但关于旋转键具有不同的原子构象(构象异构体)的分子现象。
多晶型物是能以多于一种形式存在的特定化学式的固体材料，其中每种形式与其他形式不同。在某些实施方案中，通式(I)、(II)或(III)化合物以晶型获得。此外，通式(I)、(II)或(III)化合物或通式(I)、(II)或(III)化合物的药学上可接受的盐的某些晶型可以以共晶体的形式获得。在其它实施方案中，通式(I)、(II)或(III)化合物可以以多种多晶型物之一、晶型的混合物、多晶型物或无定型的形式获得。
化合物
如本文所用，“化合物”是指以下的任一种：(a)此类化合物的实际引述形式；和(b)在命名时所考虑的化合物所在的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文对例如R-COOH化合物的引用，包括对例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)以及R-COO-(sol)中任一者的引用。在此类实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；且R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中的解离形式，无论该解离形式是衍生自R-COOH、其盐或者在所考虑的介质中解离后产生R-COO-的任何其它实体。
在另一实例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指此类实体对在其中发生此类暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式的暴露。在又一实例中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”的表述是指使(a)在发生此类反应的介质中存在的其一种或多种化学相关形式的此类实体，与(b)在发生此类反应的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种化学相关形式发生反应。就此而言，若此类实体是例如在水相环境中，则应理解化合物R-COOH是在相同的此类介质中，因此该实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实例中已选择羧酸官能团；然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，类似实例可以根据其他官能团来提供，包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺类中的那些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转变的任何其他基团。此类相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变异构、包括水合、质子化以及去质子化的溶剂化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为任何本领域普通技术人员都了解给定介质中的这些相互作用及转变。
当参考本文给出的任何通式时，从指定变量的可能的种类列表中选择特定部分并非旨在定义在其他地方出现的该变量的相同种类选择。换而言之，如果变量多于一次出现，则除非另有说明，否则从指定列表中选择种类独立于通式中在其他地方的相同变量的种类选择。
盐
实施方案包括由通式(I)、(II)或(III)表示的化合物的药学上可接受的盐，和使用这些盐的方法。
“药学上可接受的盐”意指由通式(I)、(II)或(III)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受或者其它在生物学上适于向个体施用。通常参见G.S.Paulekuhn et al.,2007,J.Med.Chem.50,6665-6672；Berge et al.,1977,J.Pharm.Sci.66,1-19；Stahl and Wermuth(eds),Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use:2nd Revised Edition,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。药学上可接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织接触而不会产生过度的毒性、刺激或过敏反应的盐。通式(I)、(II)或(III)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及扁桃酸盐。
当通式(I)、(II)或(III)化合物含有碱性氮时，所期望的药学上可接受的盐可通过本领域内可用的任何合适的方法来制备，例如使用无机酸或用有机酸处理游离碱：所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸或乙磺酸)、诸如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的酸及其混合物。
当通式(I)、(II)或(III)化合物为酸时，例如羧酸或磺酸，所期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法来制备，例如使用无机或有机碱来处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文中以实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的碱及其混合物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸，例如N-甲基-O-葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸氢盐，伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉及哌嗪；以及衍生自以下的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂。
前药
一些实施方案提供通式(I)、(II)或(III)化合物的前药，以及此类药学上可接受的前药在本公开的方法，特别是治疗方法中的用途。
术语“前药”是最初无活性或部分无活性的指定化合物的前体，并且在向个体给药后通过化学或生理过程(如溶剂分解或酶裂解)或在生理条件下(例如，前药在生理pH值下转化为通式(I)、(II)或(III)的药理活性化合物)在体内产生化合物。
“药学上可接受的前药”是优选无毒的、生物学上可耐受的且在其它方面在生物学上适于向个体施用的前药。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药是生物可利用的，而母体则不是。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解度。选择和制备合适的前药衍生物的的示例性说明程序例如在“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985所述。
示例性前药包括具有氨基酸残基的化合物，或通过酰胺键或酯键与通式(I)、(II)或(III)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的实例包括二十种天然存在的氨基酸，通常用三个字母符号表示，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
前药可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定(例如，Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人,(编辑),1991,Design andApplication of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。可例如通过将通式(I)、(II)或(III)结构的游离羧基衍生成酰胺或烷基酯来产生前药。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺以及二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括五元或六元杂环烃基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺及二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6环烃基、苯基以及苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药也可通过遵循如Fleisher等人,1996,Adv.Drug Delivery Rev.19,115-130中所概述的程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯以及磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团衍生游离羟基来制备。
羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基的衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选地被一种或多种醚、胺或羧酸官能团取代，或者酰基是如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。可按照Robinson et al.,1996,J.Med.Chem.39,10-18所述制备这种类型的前药。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分均可引入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
互变异构体
一些实施方案提供了如本文进一步定义的通式(I)、(II)或(III)化合物的互变异构体，其也可以用于本公开的方法中。
代谢物
一些实施方案提供通式(I)、(II)或(III)化合物的药学活性代谢物，其也可以用于本公开的方法中。“药学活性代谢物”是指通式(I)、(II)或(III)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。优选地，所述代谢物为体外分离的形式。
化合物的活性代谢物可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。例如，分离的代谢物可以以酶促和合成方式产生(例如，Bertolini et al.,1997,J.Med.Chem.40,2011-2016；Shan et al.,1997,J.Pharm.Sci.86,765-767；Bagshawe,1995,DrugDev.Res.34,220-230；and Bodor,1984,Adv Drug Res.13,224-231).
同位素
同位素可存在于所述的化合物中。本文所下位或上位描述的化合物中存在的每一化学元素可包括该元素的任何同位素。本文所给出的任一化学式也旨在代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的化学式所描述的结构，但是由具有所选原子质量或质量数的原子代替一个或多个原子。可并入本实施方案的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
组合物
如药物组合物中的术语“组合物”意在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及通过所述成分中任两种或更多种成分的组合、络合或聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的解离而产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本实施方案的药物组合物涵盖通过混合通式(I)、(II)或(III)化合物和药学上可接受的赋形剂而制成的任何组合物。
与本公开的所述组合物相关使用的术语“药学上可接受的”，是指在向动物(例如，人类)施用时，生理上可耐受的且通常不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其他成分。术语“药学上可接受的”也可意指由联邦管理机构或州政府批准或在美国药典或其他公认的药典中列举用于动物(例如哺乳动物)、且更尤其用于人类。
“药学上可接受的赋形剂”是指添加至药物组合物中或在其它方面用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其相容的，无毒、生物学上可耐受且在其它方面在生物学上适于向个体施用的物质，如惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类及各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、以及聚乙二醇。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
术语“载体”是指与化合物一起施用的佐剂、媒介物或赋形剂。在优选实施方案中，载体为固体载体。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice ofPharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
如本文所用的术语“剂型”，是向个体或患者施用的剂量的形式。药物通常作为配制剂的一部分来施用，所述配制剂包含非医学药剂。该剂型具有独特的物理及药学特性。例如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包括诸如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固体剂型，更具体地，包括片剂或胶囊。
如本文所用，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本文所用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局如在21C.F.R.201.3(b)(8)中所定义，其是药物产品中除活性成分外的任何组分。
如本文所用，“适于口服给药”是指在良好生产质量管理规范(GMP)下生产的无菌药物产品，将其以当向个体口服给药时该组合物不可能引起任何不良或有害作用的方式来制备和呈现。除非另有说明，否则本文公开的所有组合物都适合口服给药。
方法和用途
如本文所用，术语“病症”可与“疾病”或“病况”互换使用。例如，CNS病症也意指CNS疾病或CNS病况。
如本文所用，术语“认知损害”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互换使用，均被视为涵盖相同的治疗适应症。
术语“治疗”涵盖针对个体疾病状态的治疗方法，并包括：(i)具体地，在个体易患疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时，预防该疾病状态发生；(ii)抑制疾病状态，例如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至达到期望端点为止。治疗也包括改善疾病的症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此类改善可直接影响疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。
如本公开所使用，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换，且意指化合物或组合物有效地治疗本文所公开的具体疾病、病况或病症时的量或剂量，因此“治疗”包括产生期望的预防、抑制、减轻或改善效应。在根据所述实施方案的治疗方法中，根据所述实施方案的至少一种化合物的“有效量”被施用于个体(例如，哺乳动物)。“有效量”也意指化合物或组合物有效调节PDE7活性或相关信号通路的量或剂量。“有效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
如本文中所使用的，术语“PDE7”是指由两种基因PDE7A和PDE7B中的任一种或两种的转录本编码的所有翻译产物。编码各种物种的PDE7的氨基酸和核苷酸序列对于本领域技术人员是已知的，并可例如在GenBank(基因库)中找到，登录号为AB057409、U77880、AB038040、L12052、AK035385、AY007702。
术语“动物”可与“个体”互换且可为脊椎动物，尤其为哺乳动物，更尤其为人类，并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下包括实验室动物或患者。因此，如本领域普通技术人员可容易理解，本实施方案的组合物及方法尤其适于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其人类施用。
如本文所用，“对照动物”或“正常动物”是与在足以诱导动物的转录依赖性记忆形成的条件下训练的动物物种相同、且其它方面(例如，相似的年龄、性别)相当的动物。
“增强”意指相对于正常情况，加强、增加、改善生物化学或生理学作用或效果或使其更大或更佳的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于(或“相比于”)动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆能够较快获取或较佳保留。增强认知任务的表现是指相对于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具体认知任务的表现的能力。
如本文所用，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”。
现将引用本公开的实施方案，其实例是通过结合所附的实施例来解释以及描述的。尽管本文描述了某些实施方案，但应理解的是，所述实施方案并不旨在限制本发明的范围。相反地，本公开内容旨在涵盖可包括在所附权利要求所定义的本发明范围内的替代、修改以及等同物。
化学实体
一些实施方案提供了一些取代的苯并噁唑和苯并呋喃化学实体，其可用作例如PDE7酶活性的抑制剂。
在一些实施方案中，所述化学实体包括本文公开的化合物及其药学上可接受的螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶型/多晶型物、盐、互变异构体和混合物。在一些实施方案中，所述化学实体包括本文公开的化合物及其药学上可接受的盐。
通式(I)
一些实施方案提供了通式(I)的化学实体，或更具体地，通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000231
其中，
X为-CH或-N；
Y选自：-H、卤素和-C1-4烷基；
每个Z独立地选自：-H、卤素和-C1-4烷基；
V选自：键、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-(CH2)mN[(CH2)nR1A]-、-(CH2)mC(O)O-、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mC(O)N[(CH2)nR1A]-、-L1-L2-、-L1-L2-L3-、-L1-L2-L3-L4-和-L1-L5；
每个m独立地为0、1、2或3；
每个n独立地为0、1、2或3；
L1为-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-或-(CH2)m-；
L2为-N[(CH2)nR1A]-或-N((CH2)nR1A)(CH2)p-；
L3选自：-(CH2)m-C3-7环烃基、-[C((CH2)nR1B)2]m[C((CH2)nR1C)2]n-、-[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、-[(CH2)mC(O)N((CH2)nR1B)(CH2)p]-、-(CH2)mC(O)-、-[C(R1A)2]m-和-[(CH2)pO]-；
L4选自：-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mO-、-C1-6烷基、-C3-7环烃基、杂芳基、芳基、3-10元杂环烃基和-CH(OH)-，所述-C1-6烷基、-C3-7环烃基、杂芳基、芳基和3-10元杂环烃基各自被一个至四个R2A任选取代；
L5选自：-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1B]-、-C(O)(CH2)m、-CH(OH)-和-(CH2)mC(O)O-；
每个p独立地为0、1、2或3；
每个R1A独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至四个R2A任选取代；
每个R1B独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C3-7环烃基各自被一个至四个R2A任选取代；
每个R1C独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至四个R2A任选取代；
W选自：-H、卤素、-OH、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-SO2C1-6烷基、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-(CH2)mC(O)C1-6烷基、-(CH2)mC(O)杂环烃基、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OC1-6烷基、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)N(C1-4烷基)2和-(CH2)mC(O)NH(C1-4烷基)，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个R3A任选取代；
每个R2A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mN(C1-4烷基)2、-OCH2(CH2)mR2AA、-CH2(CH2)mR2AA、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R2AA、-NHC(O)R2AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-N(R2AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CF2C3-7环烃基，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基和-C(CH3)2OH；
每个R3A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mN(C1-4烷基)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CF2C3-7环烃基，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基和-C(CH3)2OH；
每个R2AA独立地选自：-H、-OH、-SO2C1-6烷基、-卤素、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2和-C(O)芳基；以及
每个R3AA独立地选自：-H、-OH、-SO2C1-6烷基、卤素、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2和-C(O)芳基。
在一些实施方案中，V选自：键、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-(CH2)mC(O)O-和-(CH2)mC(O)-；以及m为1、2或3。
在一些实施方案中，V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-。
在一些实施方案中，V选自
-C(O)(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、
-[C(R1A)2]mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-。
在一些实施方案中，V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-。
在一些实施方案中，V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A(CH2)pO-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]-。
在一些实施方案中，V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-、
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][N[(CH2)mRa](CH2)n]CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A[(CH2)pO]CH(OH)-、
-[C(R1A 2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]CH(OH)-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]CH(OH)-。
在一些实施方案中，V选自：-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-CH2C(O)-、-CH2OCH2-和-CH2C(O)O-。
在一些实施方案中，V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-、
-(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、
-(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-和
-(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-。
在一些实施方案中，V选自：
-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-、-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-、
-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-、-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-、
-C(O)N[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-、
-CH2N[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、
-CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-和-CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-。
在一些实施方案中，V选自：-CH2-、-CH2C(O)-、-CH2OCH2-和-CH2C(O)O-。
在一些实施方案中，V选自：-CH2-、-C(O)NR1A-、-C(O)NR1ACH2-、-C(O)NR1ACH2CF2CH2-、-N[CH2CH2R1A]CH2CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2NR1ACH2-、-CH2NR1ACH2-、-CH2NR1ACH2CH2-、-CH2NR1ACH2CF2-、-C(O)-、-CH2NR1A-、-CH2NR1ACH(CH3)-、-CH2NR1ACH2CH(OH)-、-CH2NR1ACH2C(O)-、-CH2NR1ACH2CH2C(O)-、-CH2NR1ACH(CH3)C(O)-、-CH2NR1ACH2CH2O-、-C(O)NR1ACH2CH2-、-C(O)NR1AC(CH3)2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2-、-C(O)NR1ACH2C(CH3)2-、-C(O)NR1ACH2CH2CH2-、-CH2OCH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH2CH2CH2-、-C(O)NR1ACH(R1A)CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2O-、-C(O)NR1ACH2CH(OH)CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2CH(OH)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH(OH)-、-C(O)NR1A[CH2C(O)O]-、-CH2OCH2CH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)NR1ACH2-、-CH2NR1A[(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、-CH2NR1ACH2CH2CH2-、-CH2N[CH2R1A)]CH2CH2-、-C(O)NR1ACH2CF2-、-C(O)NR1ACH2C(O)-、-C(O)NR1ACH(CH2OH)CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2O-、-CH2NR1ACH2CH2CH2NR1A-、-CH2NR1AC(CH3)2CH2CH2O-、-CH2NR1ACH2C(O)O-、-CH2NR1ACH2CH2NR1AC(O)-和-CH2NR1A(CH2)m(CF2)nCH(OH)-。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ia)的化学实体，更具体地，为通式(Ia)化合物或通式(Ia)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000281
其中W、X、Y和Z具有本文所述值的任一值。
在通式(Ia)的化学实体的某些实施方案中，W选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-CH2C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至三个R3A任选取代；以及
每个R1A独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至三个R2A任选取代。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ib)的化学实体，更具体地，为通式(Ib)化合物或通式(Ib)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000291
其中W、X、Y、Z、L2和L1具有本文所述值的任一值。
在通式(Ib)的化学实体的某些实施方案中，
L1为-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-或-(CH2)m-；
L2为-N[(CH2)nR1A]-或-N((CH2)nR1A)(CH2)p-；
W选自：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-(CH2)mC(O)OC1-6烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至三个R3A任选取代；以及
每个R1A独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C1-6卤代烷基各自被一个至三个R2A任选取代；
每个R3A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mN(C1-4烷基)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CF2C3-7环烃基，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、＝O、卤素、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基和-C(CH3)2OH；以及
每个R3AA独立地选自：-H、-OH、-SO2C1-6烷基、卤素、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2和-C(O)芳基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
每个R3A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基、-C3-7环烃基、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-N(R3AA)2，所述芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、-OH和-C1-6烷氧基；以及
每个R3AA独立地选自：-H、-OH、-N(C1-4烷基)2、-NH2、杂芳基、-C3-7环烃基-和-C(O)OC1-6烷基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
每个R3A独立地选自：卤素、-CN、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基、-C3-7环烃基、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2，所述芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、-OH和-C1-6烷氧基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
W、R1B、R1C、R3A和R3AA中的至少一个为4-12元C3-11杂环烃基或5-10元C4-9杂芳基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
W、R1B、R1C、R3A和R3AA中的至少一个为4-12元C3-11杂环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：Y为氯。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：每个Z为H或氟。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：每个Z为H。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：W选自：氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、苯基、噻吩基、咪唑基、1,3-噁唑基、1,2-噁唑基、吡咯基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]、环戊基、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]-1-基、3,4-二氢螺[2-苯并吡喃-1,4'-哌啶]-1'-基、3-氮杂二环[4.1.0]庚-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、2-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1,3-二氢-2-苯并呋喃基、二环[1.1.1]戊-1-基、氮杂环庚烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基、八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基、3,4-二氢螺[1-苯并吡喃-2,3'-吡咯烷基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基、2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基、5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-苯并二唑-2-基、二环[3.1.0]己-3-基、2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、氧杂环庚烷基、嘧啶基，各自被一个至三个R3A任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：每个R1A独立地为-H、-OH、氟或甲基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：每个R1B独立地为-H、-OH、氟或甲基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：每个R1C独立地为-H、-OH、氟或甲基。
通式(II)和通式(III)
一些实施方案提供了通式(II)的化学实体，或者更具体地，通式(II)化合物或通式(II)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000321
其中：V、W、Y和Z具有本文所述值的任一值。
一些实施方案提供了通式(III)的化学实体，或者更具体地，通式(III)化合物或通式(III)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000322
其中：V、W、Y和Z具有本文所述值的任一值。
在通式(II)或(III)的一些实施方案中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-C1-4烷基；
Z选自：-H、-F和-C1-4烷基；
V选自：键、-CH2-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基或-CH2CH2OC1-6烷基；以及
W选自：-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个-卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O四氢吡喃基、-O哌啶基、任选取代的杂环烃基和-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3、
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被一个至4个Rb1任选取代，其中每个Rb1独立地选自-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯和-C(O)苯基。
在通式(II)或(III)化合物的一些实施方案中，W为-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶或苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶])，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在某些实施方案中，通式(II)的化学实体为通式(IIa)的化学实体，或者更具体地，通式(IIa)化合物或通式(IIa)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000361
其中：
W和Y具有本文所述值的任一值。
在某些实施方案中，通式(II)的化学实体为通式(IIb)的化学实体，或者更具体地，通式(IIb)化合物或通式(IIb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000362
其中：
W和Y具有本文所述值的任一值。
在通式(IIa)或(IIb)的化学实体的一些实施方案中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3、
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在某些实施方案中，通式(III)的化学实体为通式(IIIa)的化学实体，或者更具体地，通式(IIIa)化合物或通式(IIIa)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000371
其中：
W和Y具有本文所述值的任一值。
在通式(IIIa)的化学实体的一些实施方案中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在某些实施方案中，通式(III)的化学实体为通式(IIIb)的化学实体，或者更具体地，通式(IIIb)化合物或通式(IIIb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002402477350000381
其中：W和Y具有本文所述值的任一值。
在通式(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，或-N(Rb)2、
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，W选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，W为-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C3-7环烃基；所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代。
在通式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，W为卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O-哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3)；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶或苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、吡咯烷酮、羟基哌啶、苯基、苄基、咪唑或吡啶，其中n为0、1、2或3)；或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，W为-N(Rb)2，其中两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、-噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的化学实体的一些实施方案中，W选自：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基和-CH2CH2OCH3。
在通式(II)或(III)的化学实体的一些实施方案中，其中V为键并且W为卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C3-7环烃基，所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代。
在通式(II)或(III)的化学实体的一些实施方案中，其中V为-CH2-并且W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3、-(CH2)n-Rd，其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂环烃基、芳基或杂芳基，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)或(III)的化学实体的一些实施方案中，W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，任选取代的-C1-6芳基、任选取代的-C1-6杂芳基、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN或-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基、吡咯烷酮、羟基哌啶、苄基、咪唑或吡啶，其中n为0、1、2或3)；或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)或(III)的化学实体的一些实施方案中，W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶或苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、吡咯烷酮、羟基哌啶、苯基、苄基、咪唑或吡啶，其中n为0、1、2或3)。
在通式(II)或(III)的化学实体的一些实施方案中，W为N(Rb)2，其中两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、-二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)或(III)的化学实体的一些实施方案中，W选自：-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个-卤素或-C1-6烷基任选取代，任选取代的-C1-6芳基、任选取代的-C1-6杂芳基、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN或-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)和(IIIb)的化合物的一些实施方案中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；
Z选自：-H、-F和-CH3；
m为0、1或2；
V为-CH2-或-C(O)-；以及
W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3)；或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶])，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基；
在通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIc)和(IIId)的化合物的一些实施方案中，
Y为选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3的成员；
Z为选自：-H、-F和-CH3的成员；
m为0、1或2；
V为-CH2-或-C(O)-；以及
W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶或苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3)。
在通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)和(IIIb)的化合物的一些实施方案中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；
Z选自：-H、-F和-CH3；
m为0、1或2；
V为-CH2-或-C(O)-；以及
W为-N(Rb)2，其中两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
在某些实施方案中，X为-CH。
在某些实施方案中，X为-N。
在通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)和(IIIb)的化合物的某些实施方案中，Y为-F、-Cl或-Br。
在某些实施方案中，Y为-H或-CH3。
在某些实施方案中，Z为-H。
在某些实施方案中，Z为-F或-CH3。
在某些实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，V为-CH2-。
在某些实施方案中，V为-C(O)-。
在某些实施方案中，W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc(其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3)和-(CH2)n-Rd(其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3)；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
一些实施方案提供了实施例1-583中的一个或多个化合物及其所有的药学上可接受的形式，包括药学上可接受的螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶型/多晶型物、盐、前药和药学活性代谢物。一些实施方案提供了实施例1-583中的一个或多个化合物及其药学上可接受的盐。一些实施方案提供了实施例1-583中的一个或多个化合物。
同位素标记的化合物
本公开的化合物(以及此类化合物的所有形式)可包含任何同位素，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替。例如，同位素可以是碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫和锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S和99mTc。
含有上文提及的同位素或其它原子的其它同位素的本公开化合物(以及这些化合物的所有形式，例如药学上可接受的盐)在本发明的范围内。本实施方案的同位素标记的化合物可用于药物和底物组织分布以及靶标占用分析中。例如，如本文进一步所述，同位素标记的化合物尤其可用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描术)和PET(正电子发射断层扫描术)。此外，同位素标记的化合物可用于改善药物的吸收，分布，代谢和/或排泄(ADME)性质。例如，用氘(2H)替换一个或多个氢原子可以通过降低体内代谢清除、延长半衰期、降低Cmax或降低潜在毒性代谢物水平来改变药物的代谢并改善代谢特征谱。
组合物
在一些实施方案中，本文所公开的化学实体，更尤其是化合物及其药学上可接受的盐单独使用或与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含：(a)有效量的至少一种本公开的化学实体；(b)药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的任何实施方案和实施例的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，药物组合物包含实施例1-583中任一实施例的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
制剂和给药
可获得描述了用于制备适于根据所述实施方案的化合物给药的各种制剂的程序的许多标准参考文献。潜在的配制剂和制剂的实例包括在例如Handbook ofPharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,编辑)最新版,由Marcel Dekker,Inc.发行，以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编辑),1980,1553-1593。
可采用任何合适的给药途径以为动物、尤其人类提供有效剂量的本实施方案的化合物。例如，可采用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼睛、经肺、经鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳霜、软膏剂、气溶胶等。
合适的载体、稀释剂以及赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本实施方案的化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认为安全(GRAS)而施用于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其它可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。配制剂也可包含缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其它已知的添加剂中的一种或多种，以提供药物(即本实施方案的化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物产品(即医药品)。
制剂可使用常用的溶解及混合程序来制备。例如，在一种或多种上述赋形剂存在下，使大部分药物物质(即本实施方案的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))溶解于合适的溶剂中。通常将本实施方案的化合物配制成药物剂型以提供容易控制和适当的剂量的药物。
所应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式进行包装，取决于施用药物的方法。通常，分配用的物品包括具有以适当形式存放的药物制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员公知，且包括例如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器也可包含防扰配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描述容器内含物的标签。该标签也可包括适当的警告。
剂型
本发明化合物可与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体)组合地进行全身给药，例如口服。因此，在一些实施方案中，本实施方案的化学实体适合口服给药。可将其装入硬质或软质壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗施用而言，可将活性化合物与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可适宜地为给定单位剂型重量的1％至65％或2％至60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下列：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以涂层形式存在或以其它方式修饰固体单位剂型的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在处于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化合物并入缓释制剂和装置中。
活性化合物也可通过静脉或腹腔内的输注或注射施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适于无菌可注射或可输注的溶液或分散液的临场制备，且任选地封装于脂质体中。在所有情形下，最终剂型应该在制造和储存条件下是无菌、流动且稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如，可通过形成脂质体、通过维持在分散液的情况下所需的粒径、或通过使用表面活性剂，从而维持适当流动性。可通过各种抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，防止微生物引起的作用。在许多情形下，将优选地包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延迟吸收的试剂的组合物，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液通常是通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物并入适当溶剂中，所述溶剂根据需要具有众多种上文所列举的其它成分，然后再进行过滤灭菌。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情形下，常用制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，这产生在先前经无菌过滤的溶液中存在的活性成分加任何另外所需成分的粉末。
对于局部给药而言，本发明化合物可以纯净的形式应用，即当其为液体时。然而，通常期望将其以组合物或配制剂形式施用于皮肤，所述组合物或配制剂与皮肤病学上可接受的载体相结合，而所述载体可为固体或液体。
有用的固体载体包括精细分离的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物任选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶解或分散。可添加佐剂，例如芳香剂和另外抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其它敷料的吸收垫来涂敷，或可使用泵类或气溶胶喷雾器喷雾至受影响的区域。
也可使用增稠剂与液体载体来形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，以直接涂敷至使用者的皮肤，所述增稠剂为例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质。
剂量
本公开的所述化学实体和化合物(活性剂)的有用剂量可通过比较其体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的。活性剂的有用剂量可通过比较其体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。将小鼠及其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的(例如美国专利第4,938,949号)。
本发明的活性剂的有效量或剂量可通过常规方法例如模型化、剂量递增研究、或临床试验，并且通过考虑以下常规因素来确定：例如施用或药物递送的方式或途径；药剂的药物代谢动力学；疾病、病症或病况的严重程度及病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健康状况和对药物的反应、伴随药物治疗以及治疗医师的判断。示例性剂量可为0.0001mg活性剂/天至200mg活性剂/天、0.001mg/天至200mg/天、0.05mg/天至100mg/天、0.1mg/天至10mg/天、1mg/天至200mg/天或5mg/天至50mg/天。
在一些实施方案中，可以单位剂型呈现所需剂量；例如，每单位剂型的含有0.01mg至1000mg、0.1mg至200mg、0.5mg至100mg或1mg至50mg活性成分的组合物。
在其他实施方案中，可在以适当间隔给药的分剂量呈现所需剂量，例如，每天给药2次、3次、4次或更多次子剂量。(例如BID、TID、QID)。子剂量本身可进一步分为例如根据本发明的组合物和方法所使用的多个时间不同的给药。
方法和用途
同位素标记的化合物的用途
在一些实施方案中，本公开提供了在以下各项中使用同位素标记的本发明的化合物和化学实体的方法：(i)代谢研究(使用例如14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)；(ii)检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或基质组织分布分析；或(iii)患者的放射性治疗。
同位素标记的本公开的化合物和化学实体通常可通过进行在下文所述方案或实施例和制备中所公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂来制备。用18F或11C标记的化合物可特别优选地用于PET，并且123I标记的化合物可特别优选地用于SPECT研究。使用较重同位素例如氘(即，2H)的通式(I)化合物的进一步取代可提供由于较强代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
治疗方法
通用
本公开的化学实体和组合物可用于各种治疗方法(或用于制备用于此类方法的药物)，其包括向有需要的个体施用本文的化学实体或组合物。在特定方面中，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。如本文进一步所述，此类治疗方法可针对广泛的适应症，包括与神经学病症、神经退行性病症、免疫性病症和炎性病症相关的认知缺陷或运动缺陷以及许多外周病症。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物用于抑制PDE7活性的方法中，其包括将PDE7暴露于有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体或组合物。在一些实施方案中，PDE7在动物中，更具体地说在人类个体中。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物可用于治疗患有或被诊断患有由PDE7活性介导的病症的个体的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文任一实施方案的化学实体或组合物。在一个方面，个体被诊断患有由PDE7活性介导的病症。另一方面，个体患有由PDE7活性介导的病症。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物可用于增强神经元可塑性的方法中，神经元可塑性是大脑的基本特性，其可在许多CNS病症中受损并在健康动物中增强。不受机制的限制，此类化学实体可以增强细胞中的环腺苷一磷酸(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)通路的功能，调节多个涉及突触可塑性的基因的转录(参见，例如Tully et al.,2003,Nat.Rev.Drug Discov.2,267-277；Alberini,2009,Physiol.Rev.89,121-145)。因此，在一些实施方案中，本公开提供了增强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文任一实施方案的化学实体或组合物。在具体的实施方案中，本公开的化学实体可用于增强认知或运动功能的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。
在一些实施方案中，本文中的化学实体和组合物用作神经保护剂。因此，本公开提供了给予神经保护的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。
在一些实施方案中，本文中的化学实体和组合物用作抗炎剂，包括用于治疗神经学病症和外周病症。因此，本公开提供了治疗或减轻炎症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。
在一些实施方案中，化学实体和组合物用作“药剂”(或“增强剂”)以提高训练方案的效率，该训练方案促进脑中靶向“区域”(或“功能”)中的功能重组。
在一些实施方案中，化学实体和组合物与其他疗法或与其他活性剂联合使用，如本文进一步所述。
神经学病症
在一些实施方案中，本公开提供了治疗神经学病症的方法，其包括向有需要的个体施用本文所述的化学实体或组合物。
在一些实施方案中，所述方法针对与神经学病症相关的神经损害(“神经功能缺陷”)，包括相关于(“归因于”)神经学病症的病理学的认知损害(“认知功能缺陷”)或运动损害(“运动功能缺陷”)。
认知损害可表现为例如以下方面的缺陷：注意(例如持续注意、分散注意、选择性注意、加工速度)；执行功能(例如，计划、决策和工作记忆)；记忆(例如，即时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和再认记忆；以及长期记忆，其可分为外显性记忆(陈述性记忆)，如情景记忆、语义记忆和自传记忆，以及内隐记忆(程序记忆)；表达语言，包括命名、单词回忆、流利、语法和句法；理解言语或书写(如失语)；感知-运动功能(例如，包括在视觉感知、视觉构造、感知运动实践和灵知(gnosis)下的能力)；以及社会认知(例如，情感识别、心理理论)。在某些实施方案中，认知功能缺陷是记忆缺陷，更尤其是长期记忆缺陷。
运动损害可表现为例如无力或瘫痪、上肢和下肢功能缺陷、平衡或协调问题、大运动技能损害和精细运动技能缺陷。
神经学病症(或病况或疾病)是身体神经系统的任何病症。神经学病症可根据受影响的主要部位、所涉及的主要功能障碍类型和主要病因类型进行分类。最广泛的划分是在中枢神经系统(CNS)(包括大脑和脊髓中的神经)的病症和周围神经系统(PNS)(包括大脑和脊髓外的神经)的病症。
许多CNS病症可适于用化学实体和组合物治疗，包括本文讨论的那些。术语“神经发育病症”、“精神分裂症谱系和其他精神病性障碍”、“双相障碍和相关病症”、“抑郁症”、“焦虑症”、“强迫症和相关病症”、“分离性障碍”、“破坏性、冲动控制和品行障碍”、“创伤和应激相关障碍”、“喂食及进食障碍”、“睡眠障碍”、“性障碍”、“物质相关的障碍和成瘾性病症”、“人格障碍”、“神经退行性病症”、“神经认知障碍”、“谵妄”、“痴呆”、“年龄相关认知缺陷”和“创伤”包括在《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5；第5版，2013，美国精神病学协会)中所述的这些CNS病况和病症(以及相关的CNS病况和病症)的诊断和分类。技术人员将认识到，针对这些CNS病症存在可替代的命名和分类系统，这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，本段落中的这些术语旨在包括其他诊断来源中描述的类似疾病。
精神障碍和精神学病症：
在某些实施方案中，本文中的化学实体和组合物可用于治疗精神障碍或精神学病症，尤其是与此类病症的病理学相关的认知损害。精神障碍和精神学病症在本领域中是众所周知的，包括但不限于以下一种或多种：
·神经发育病症(或“发育”病症)，例如智力残疾病症(例如Rubinstein-Taybi综合征、唐氏综合征)；交流障碍；孤独症谱系障碍；注意力缺陷/多动症障碍；特定的学习、语言或阅读(例如诵读困难)障碍；运动障碍；胎儿酒精谱系障碍(FASD)；和其它神经发育病症；
·精神分裂症谱系和其它精神病性障碍，例如精神分裂症、分裂型(人格)障碍、妄想症、短暂性精神病性障碍、分裂情感性障碍、物质/药物所致的精神病性障碍、由于另一种医学病况所致的精神病性障碍、紧张症、与另一种精神障碍(紧张症说明符)相关的紧张症、由于另一种医学病况所致的的紧张性障碍、未详细说明的紧张症、精神分裂症样障碍，以及其它精神分裂症谱系和精神病性障碍；
·双相障碍和相关病症，例如双相性I型障碍和双相II型障碍、循环型障碍和其它双相障碍及相关病症；
·抑郁症，例如重度抑郁症、持续性抑郁症(精神抑郁症)、轻度、中度或重度类型的重度抑郁发作、具有忧郁症特征的抑郁发作、具有紧张症特征的抑郁发作、季节性抑郁(季节性情感障碍)、破坏性情绪失调障碍、经前焦虑症、物质/药物所致的抑郁症、由于另一种医学病况引起的抑郁症、由于躯体疾病(a general medical conditions)引起的情绪障碍和其它抑郁症；
·焦虑症，例如特定恐惧症、广场恐怖症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐发作、惊恐障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)和其它焦虑症；
·强迫症和相关病症，例如强迫症(OCD)、躯体变形障碍、囤积症、拔毛癖(拔毛症)、抓痕(抓挠皮肤)障碍、物质/药物所致的强迫症和相关病症、由于另一种医学病况引起的强迫症和相关病症、其它详细说明的强迫症和相关病症和未详细说明的强迫症和相关病症(例如，注重身体的重复性行为障碍、强迫性嫉妒)和其它强迫症及相关病症；
·分离性障碍，例如分离性身份障碍、分离性遗忘症、人格解体/现实解体障碍、解离亚型(与其它病症相结合)和其它分离性障碍；
·破坏性、冲动控制和品行障碍，例如品行障碍、反社会人格障碍、纵火癖、偷窃癖和其它破坏性、冲动控制和品行障碍；
·创伤和应激相关障碍，例如反应性依恋障碍，抑制性社会交往障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应性障碍和其它的创伤-和应激-相关障碍；
·喂食及进食障碍，例如异食癖、反刍症、回避性/限制性摄食障碍、厌食症、贪食症、暴食症和其它的喂食及进食障碍；
·睡眠障碍，例如睡眠-觉醒障碍，失眠症、嗜睡症、发作性睡病、呼吸相关的睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、非快速眼动(NREM)睡眠唤醒障碍、梦魇症、快速眼动(REM)睡眠行为障碍、不宁腿综合征和物质/药物所致的睡眠障碍、异睡症和其它睡眠-觉醒障碍；
·性障碍，例如唤起障碍、欲望障碍、功能障碍、物质和药物所致的功能障碍，阳痿以及其它性障碍；
·物质相关的障碍和成瘾性病症，例如涉及酒精、药物、兴奋剂、阿片类药物、烟草和非物质相关成瘾性病症的那些；以及其它物质相关的障碍和成瘾性病症；以及
·人格障碍，例如反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、戏剧型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、另一种医学病况引起的人格改变和其它人格障碍；
·躯体症状和相关病症，例如躯体症状障碍、疾病焦虑性障碍(疑病症)、做作性障碍、强加于他人的做作性障碍、疼痛障碍、转换障碍和其他躯体症状和相关病症。
精神分裂症：
在具体的实施方案中，精神障碍或精神学病症是精神分裂症谱系障碍或精神病性障碍，特别是精神分裂症。精神分裂症是破坏性的神经学病症，其特征为症状的组合，该症状可能包括阴性、阳性或认知症状。阴性症状可包括淡漠情感(情绪反应缺乏或下降)、失语症(言语缺乏或下降)、无意志力(动机缺乏或下降)、快感缺乏(无法从通常发现的令人愉快的活动中体验到愉悦感)和无社会性(缺乏参与社会互动的动力或偏爱单独活动)。阳性症状包括偏执、幻觉和妄想。认知症状可包括诸如注意力、记忆、推理和处理速度等功能的损害。参见，例如Keefe and Harvey,2012,Handb.Exp.Pharamacol.213,11-23。PDE7抑制剂已显示出改善与精神分裂症相关的各种认知功能，例如工作记忆、短期记忆、空间记忆和线索记忆的缺陷。(例如，Lipan et al.,2013,Neuropharmacology.64,205-214)。
因此，本发明提供了治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文的化学实体或组合物。在一些实施方案中，治疗针对精神分裂症的阳性症状。在一些实方案中，治疗针对精神分裂症的阴性症状。在一些实施方案中，治疗针对与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)。在一些实施方案中，治疗还包括认知训练方案。
成瘾性病症：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗成瘾性病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文的化学实体或组合物。一方面，个体对成瘾剂上瘾，所述成瘾剂选自酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片受体激动剂(如吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼或海洛因)、苯二氮卓、巴比妥酸盐和精神兴奋剂，如可卡因或安非他明。另一方面，成瘾与强迫症相关。另一方面，该病症与原发性冲动控制障碍相关，例如暴食、病理性赌博、色情成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、盗窃癖、纵火癖、拔毛症、强迫性过度运动或强迫性过度工作。
认知障碍：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗认知障碍的方法，更具体地，治疗与所述病症相关的神经损伤的方法，其包括向有需要的个体施用本文所述的化学实体或组合物。“认知障碍”(或“神经认知障碍”)是主要临床特征为损害的认知功能的病症，即，自出生或非常早期生命以来就不存在原发性认知缺陷的疾病，因此代表了自先前达到的功能水平的下降。此类病症包括以下一种或多种：
·谵妄，例如物质中毒(或戒断)谵妄、药物诱发的谵妄和其他形式的谵妄；
·由获得性疾病(如HIV感染)或传染性脑病引起的痴呆和其他认知损害；或由神经退行性或进行性神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病(尤其是帕金森病痴呆(PDD))、亨廷顿病、路易体病、皮克病、朊病毒病(如克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease))、肌萎缩侧索硬化(ALS)，多发性硬化(MS)、额颞叶变性(FTLD)和皮质基底节变性引起的痴呆和其他认知损害；由血管疾病(“血管病”)引起的痴呆；自身免疫性病症；以及其他的痴呆和神经退行性疾病。
·年龄相关认知功能衰退，包括年龄相关记忆损害(AAMI)，也被称为与年龄相关的记忆障碍(AMI)(参见，例如Crook et al.,1986,Devel.Neuropsychol.2,261-276)；以及在认知功能衰退的早期阶段影响患者的认知功能衰退，如轻度认知损害(MCI)(参见，例如Arnáiz and Almkvist,2003,Acta Neurol.Scand.Suppl.179,34–41)；
·创伤依赖性功能丧失，包括血管疾病，如卒中(如缺血性卒中或出血性卒中)或缺血；梗死，包括脑梗死和心肌梗死；由糖尿病或关节硬化引起的微血管或大血管疾病；创伤性脑损伤(TBI)，例如脑创伤，包括硬膜下血肿和脑肿瘤；头部创伤(闭合性和穿透性)；头部损伤；肿瘤，例如神经系统癌症，包括影响丘脑或颞叶的脑肿瘤；缺氧、病毒、真菌或细菌感染(如脑炎或脑膜炎)；兴奋性毒性；和癫痫发作；和
·化疗引起的认知损害，如化疗后认知损害(PCCI)；化疗诱发的认知功能障碍或损害；化疗脑；或化疗雾。
此类认知障碍可包括除认知损害以外的神经损害。例如，创伤依赖性功能损失，如卒中、创伤性脑损伤、头部创伤和头部损伤可能包括多种神经功能的损害，如运动功能的损害。
年龄相关认知功能衰退：
在具体实施方案中，认知障碍为年龄相关认知功能衰退。
一方面，年龄相关认知功能衰退是年龄相关记忆损害(AAMI)。AAMI是与正常老化相关的各种认知能力(尤其是记忆能力)的衰退。例如，AAMI个体显示出对事件或事实的新记忆编码的能力下降以及工作记忆下降(Hedden and Gabrieli,2004,Nat.Rev.Neurosci.5,87-96)。此外，与年龄匹配的对照组相比，AAMI个体在与额叶功能相关的执行功能测试中似乎受损。这些研究和其他研究表明额叶功能障碍在老年人记忆丧失中起重要作用。(Nilsson,2003,Acta Scand.Suppl.179,7-13)。一般而言，AAMI诊断可识别出主观和客观上证明记忆力丧失但认知能力下降受损不足以被证实诊断为痴呆症的人。例如，NIH工作组在50岁或50岁以上的人中确立了AAMI诊断的多项标准，包括存在主观记忆下降、记忆丧失的客观证据、足够的智力功能证据以及不存在痴呆症(或其他影响记忆的疾病)(Crook et al.,1986,Devel.Neuropsychol.2,261-276)。与不符合AAMI标准的个体相比，患有AAMI的个体发展为痴呆症的风险高三倍(Goldman and Morris,2002,AlzheimerDis.Assoc.Disord.75,72-79)。
另一方面，年龄相关认知功能衰退为轻度认知损害，当个体的记忆下降到低于该年龄组被认为正常的水平时，可能被诊断为轻度认知损害。换句话说，MCI是人们比其年龄的普通人更常面临记忆问题的情况。症状通常包括错误放置物品、忘记事件或预约以及难以想起所需的词语(例如，Arnaiz and Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41)。MCI可代表正常衰老的认知变化和阿尔茨海默病(AD)之间的过渡状态。许多的经历轻度认知损害的人处于发展为患阿尔茨海默病的高风险中。在确诊患有MCI的65岁以上的人群中约12％的人在一年内发展为阿尔茨海默病，约40％的人在三年内发展为阿尔茨海默病。这是远高于一般人群的比例，在一般人群中65岁以上人群每年仅约1％发展为阿尔茨海默病。因此，认为患者MCI的人发展为阿尔茨海默病的风险升高。然而，一些患有MCI的患者从未进展为AD。
因此，本公开包括治疗年龄相关认知功能衰退的方法，更尤其是治疗年龄相关记忆损害或轻度认知损害的方法，包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。
创伤依赖性功能丧失：
在具体实施方案中，认知障碍是创伤依赖性功能丧失，尤其是卒中或TBI。因此，本公开包括治疗创伤依赖性功能丧失的方法，尤其是卒中或TBI，包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。
运动障碍：
在某些实施方案中，本公开提供了治疗运动障碍和运动病症的方法，更具体地，治疗与此类病症的病理学相关的运动损害或运动损伤，包括向有需要的个体施用本文所述的化学实体或组合物。PDE7B在基底神经节的纹状体神经元中高度表达，它似乎调节多巴胺能神经传递。在原发的纹状体神经元中，PDE7B通过cAMP/PKA/CREB通路被多巴胺受体刺激转录激活。纹状体中多巴胺能神经传递的缺失是导致运动障碍的神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病)的最主要原因。参见，例如，Sasaki et al.,2004,J.Neurochem.89,474-483；Morales-Garcia et al.,2014,Neurobiol.Aging.36,1160-1173；Banerjee et al.,2012,Bioorg.Med.Chem.Lett.22,6286-6291。
运动障碍包括但不限于：基底神经节病症、帕金森病、脑炎后帕金森病、多巴胺反应性肌张力障碍、Hallervolden-Spatz综合征(HSS)、不宁腿综合征、Wilson病、Shy-Drager综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠中周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合征、不宁腿综合征(RLS)；舞蹈病，如亨廷顿舞蹈病；肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)；抽搐(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)；多动症、低动症和运动障碍性病症；药物诱发的运动障碍，与纹状体功能减退相关的疾病；以及其他运动障碍和运动病症。
在具体的实施方案中，运动障碍性病症是药物诱发的运动障碍。更具体地，运动障碍性病症是左旋多巴诱导的运动障碍(LID)或迟发性运动障碍(TD)，其代表药物诱发的运动障碍的最常见形式。例如，认为直接纹状体通路中的超敏多巴胺D1受体的不受控制的刺激介导LID。此外，多巴胺D2拮抗剂(例如，精神安定药)对基底神经节中的多巴胺D2受体的长期阻断可能产生多巴胺受体和TD的代偿性超敏反应。因此，在具体的实施方案中，本公开提供了治疗LID(或TD)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。
在某些实施方案中，运动障碍是基底神经节病症。
在其他实施方案中，运动障碍包括晕动病和运动不能-僵硬综合征，例如帕金森病或皮质基底节变性；Tourette综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或无力相关的病症；运动障碍，包括震颤，如静息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤。
在具体实施方案中，运动障碍是帕金森病或亨廷顿病，如本文进一步讨论的。
在一些实施方案中，所述方法针对与运动障碍或运动病症的病理学相关的特定运动异常。运动异常包括但不限于震颤、静息性震颤、僵硬、运动迟缓和姿势反射不足。
神经退行性病症：
在具体实施方案中，本公开提供了治疗神经退行性病症的方法，更具体地，治疗与神经退行性病症的病理学相关的神经损害的方法，包括向有需要的个体施用本文所述的化学实体或组合物。
神经退行性病症可由原发性神经系统疾病或原发性神经系统损伤引起。慢性神经炎症是神经退行性病症的标志，在动物和细胞模型中，PDE7抑制表现出神经保护和抗炎作用，预期有益于治疗神经炎症和此类病症的其他标志。
因此，在一些实施方案中，治疗方法针对由原发性神经系统疾病引起的神经退行性病症。此类疾病包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、路易体病、皮克病、朊病毒病(例如，克雅氏病)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、额颞叶变性(FTLD)和皮质基底节变性。
在其他实施方案中，治疗方法针对由原发性神经系统损伤引起的神经退行性病症。此类原发性损伤可包括但不限于卒中，包括出血性卒中和缺血性卒中；创伤性脑损伤(TBI)，其可包括闭合性头部损伤和钝性创伤，包括参与运动引起的创伤和穿透性创伤，如枪伤；脊髓损伤；青光眼、脑缺血或由诸如肿瘤切除等手术引起的损伤。
帕金森病：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗帕金森病的方法，其包括向有需要的个体施用本文所述的化学实体或组合物。帕金森病(PD)也被称为帕金森综合征、特发性帕金森综合征或原发性帕金森综合征，是CNS的退行性病症，据估计全世界有500万人患有此病。它是缓慢的进行性神经学病况，特征为震颤、僵硬、运动缓慢(运动迟缓)和受损的平衡。PDE7抑制剂改善PD动物模型的运动功能并促进神经发生，在体外和体内证实了多巴胺能神经元的神经保护作用，可与L-DOPA联合发挥协同作用。Morales-Garcia et al.,2012,PLoSOne.6,e17240；Morales-Garcia et al.,2014,ACS Chem.Neurosci.19,194-204；Morales-Garcia et al.,2015,Neurobiol.Aging.36,1160-1173。
虽然帕金森病已通过其运动标志而被定义，但非运动特征(如认知损害和痴呆)已日益被识别。例如，MCI在显著一部分(估计范围为20％-50％)的非痴呆型PD患者中很常见。虽然诊断标准不完全一致，但患有MCI的PD患者(PD-MCI患者)通常在认知领域(例如执行功能、注意力和视觉空间功能)表现出非遗忘性缺陷。然而，PD-MCI的认知表型是异质性的，有些患者表现出遗忘性缺陷。某些PD-MCI患者可能处于发展为痴呆症的高风险中。(例如，Goldman and Litvan,2011,Minerva Med.102,441–459)。
阿尔茨海默病：
在具体实施方案中，本公开提供了治疗阿尔茨海默病(AD)的方法，包括向有需要的动物施用有效量的本文公开的化学实体或组合物。阿尔茨海默病是神经退行性病症，其涉及记忆和其他认知功能的进行性丧失。虽然AD的发病机制尚不清楚，但其病因与如下有关：β-淀粉样(或老年性)斑块的存在；神经传递缺乏；神经元丢失，尤其是在皮层和海马中；神经纤维缠结；和细丝形式的微管相关蛋白tau的过度磷酸化和神经细胞内沉积；聚集的tau细丝的神经细胞内沉积。影响cAMP和CREB信号传导的PDE7介导的通路已与AD病因学有关。参见，例如Perez-Torres et al.,2003,Exp.Neurol.182,322-334；Perez-Gonzales etal.,2013,Neurobiol.Aging 34,2133-2145。
亨廷顿病：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗亨廷顿病(或“亨廷顿舞蹈病”)的方法，包括向有需要的个体施用有效量的本文公开的化学实体或化合物。亨廷顿病有两种形式：成年发作型亨廷顿病，其是最常见的形式，通常始于年龄为30岁至40岁的个体；和早发型亨廷顿病，其占少数病例，始于童年或青春期。亨廷顿病的症状包括行为变化、反常和异常的运动以及痴呆恶化(例如，Dumas et al.,2013,Front.Biosci.(Schol.Ed)5,1-18)。亨廷顿病(HD或亨廷顿舞蹈病)是遗传性病症，其病理学包括基底神经节中负责运动和协调的纹状体神经元变性。响应通过cAMP/PKA/CREB通路发挥作用的多巴胺受体激动剂，在纹状体神经元中上调PDE7变体。诊断亨廷顿病的详细标准集阐述于《精神障碍诊断和统计手册》((DSM-5；5th ed.,2013,American Psychiatric Association)。
多发性硬化症：
在具体实施方案中，本公开提供了治疗多发性硬化症(MS)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。MS是与损害正常神经传递的脱髓鞘和轴突损伤相关的复杂的CNS疾病，导致感觉功能和运动协调功能缺损。MS病因尚未完全了解，但被认为是包括神经炎症和神经退行性成分的自身免疫性疾病(Kipp et al.,2012,CNS Neurol.Disord.Drug Targets 11,506-617)。
由于脑或脊髓的任何部位中的神经可能受损，患有多发性硬化症的患者在身体的许多部位可以有不同的症状。症状发作的频率和严重程度可能不同，通常会伴随症状减轻或无症状(缓解)的时期而交替发生。与MS相关的肌肉症状包括失去平衡；肌肉痉挛；任何区域的麻木、刺痛或异常感觉；移动手臂或腿部问题；行走困难；协调和进行小动作方面的问题；一只或多只手臂或腿部震颤；一只或多只手臂或腿部无力。在原发性进行性多发性硬化症的动物模型中，PDE7抑制已显示出在调节炎症反应和减轻症状方面发挥了一般作用(Mestre et al.,2015,Br.J.Pharmacol.172,4277-4290；Redondo et al.,2012,J.Med.Chem.55,3274-84；González-García et al.,2013,Brit.J.Pharm.170,602-613；Redondo et al.,2012,ACS Chemical Neuroscience 3,793-803；Medina-Rodríguez etal.,2017,Sci Rep.7,43545；Medina-Rodríguez et al.,2013,Cell Mol.Life Sci.70,3449-3462)。
脊髓损伤：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗脊髓损伤(SCI)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。过度的炎症反应在继发性损伤过程中发挥重要作用，继发性损伤过程导致原发性损伤后神经元的持续死亡。这种神经炎症反应受cAMP水平调节，突出了cAMP PDE的作用，尤其是在白细胞上和脑中表达的PDE7。参见，Paterniti et al.,2011,PLoS One 6,e15937。
增强的训练
在一些实施方案中，本公开的化学实体及其组合物在方法中用作增强剂，以提高用于加强神经功能或治疗与神经学病症相关的神经损害的训练方案的效率。此类方法被称为“增强的训练”，更具体而言，在认知损害的情况下称为“增强的认知训练”，在运动损害的情况下称为“增强的运动训练”。增强剂可通过将用于康复(或加强)认知功能或运动功能的方法产生改善的性能或功能性增益所用的时间缩短而起作用。因此，此类增强的训练包括针对特定脑功能的特定训练方案，例如潜在陈述性记忆、精细运动技能的表现、特定运动功能、语言习得、执行功能等；以及本公开的增强剂的一般给药。
训练(或“训练方案”)通常需要多期以实现期望的益处，例如，康复卒中后的运动缺陷或语言缺陷。这可能是成本高且耗时的，从而阻止个体顺从以及实现随时间持续的现实世界益处。此类训练方案的效率可通过与训练方案结合施用某些药剂(已知作为增强剂)来改善(参见，例如U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；U.S.2008-0188525)。。当与训练方案(或“训练”)组合施用时，增强剂增强脑中靶向结构域(或“功能”)中的功能重组。
训练方案能靶向的认知领域(或功能)包括但不限于以下：注意力(例如持续性注意、分散性注意、选择性注意、处理速度)；执行功能(例如规划、决策和工作记忆)；学习和记忆(例如瞬时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和认知记忆；以及长期记忆，其可以被分成外显记忆(陈述性记忆)，例如情节、语义和自传记忆，以及内隐记忆(程序记忆)；语言(例如表达性语言，包括命名、字词回忆、流利度、语法和句法；以及接受性语言)；感知运动功能(例如，视觉感知、视觉构造、知觉运动实践和直觉所包含的能力)；以及社会认知(例如，情绪识别、心理理论)。在具体的实施方案中，认知功能是学习和记忆，更具体地，是长期记忆。
训练方案能靶向的运动领域(或功能)包括但不限于：在总体控制、协调、姿态和平衡中涉及的那些功能；双边协调；上肢和下肢协调；肌肉力量和敏捷；运动和活动；运动规划和整合；手工协调和灵巧；总体和精细运动技能；以及眼手协调。
训练方案
训练方案(或“模块”)包括认知训练方案和运动训练方案。训练方案在本领域中是公知的，并且通常包括一组可以是过程特定的或基于技能的不同的练习：参见，例如Kim etal.,2014,J.Phys.Ther.Sci.26,1-6；Allen et al.,2012,Parkinson’s Dis.2012,1-15；Jaeggi et al.,2011,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 108,10081-10086；Chein et al.,2010,Psychon.Bull.Rev.17,193-199；Klingberg,2010,Trends Cogn.Sci.14,317–324；Owen etal.,2010,Nature 465,775–778；Tsao et al.,2010,J.Pain 11,1120-1128；Lustig etal.,2009,Neuropsychol.Rev.19,504–522；Park and Reuter-Lorenz,2009,Ann.Rev.Psych.60,173-196；Oujamaa et al.,2009,Ann.Phys.Rehabil.Med.52,269–293；Frazzitta et al.,2009,Mov.Disord.8,1139-1143；Jaeggi et al.,2008,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105,6829–6833；Volpe et al.,2008,Neurorehabil.NeuralRepair 22,305-310；Fischer et al.,2007,Top.Stroke Rehab.14,1-12；Jonsdottir etal.,2007,Neurorehabil.Neural Repair 21,191-194；Stewart et al.,2006,J.Neurol.Sci.244,89-95；Krakauer,2006,Curr.Opin.Neurol.19,84–90；Belleville etal.,2006,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.22,486-499；Klingberg et al.,2005,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 44,177-186；Dean et al.,2000,Arch.Phys.Med.Rehabil.81,409-417；Whitall et al.,2000,Stroke 31,2390-2395；Hummelsheim and Eickhof,1999,Scand.J.Rehabil.Med.31,250-256；Merzenich et al.,1996,Science 271,77-81；Merzenich et al.,1996,Cold SpringHarb.Symp.Quant.Biol.61,1-8；Rider and Abdulahad,1991,Percept.Mot.Skills 73,219-224。
过程特定的训练集中于改善特定的领域，例如注意力、记忆力、语言、执行功能或运动功能。此处，训练的目的是获得总体的改进，即基于相同的认知或运动功能或领域，从训练的活动转移至未经训练的活动。
基于技能的训练旨在改善特定活动或能力的表现，例如学习新语言、演奏乐器、改善记忆或学习精细运动技能。此类方案中的不同练习将集中于作为技能基础的一个或多个领域内的核心组成。例如，用于增加记忆的模块可以包括针对涉及记忆过程的特定领域的任务，例如事实的识别和使用，以及外显知识规则的获取和理解。
在一些实施方案中，作为单个训练期的一部分来执行一系列练习。在一个方面，训练方案包括多个训练期，每个训练期由离散间隔分隔。在另一个方面，相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练期的次数。
在另一个方面，增强剂是PDE7抑制剂，更具体地，是本公开的化学实体，并且与训练结合给药。短语“结合”意指增强剂在训练期间强化CREB通路功能。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。在一个方面，个体是人类。在一些实施方案中，个体是非人类，更具体地，是灵长类动物或犬类。在一个方面，本公开的化合物或组合物可作为增强剂与意在调节脑认知功能的任何心理治疗方法结合地使用，由此通过减少获得益处所需的期数来加强此类疗法的功效。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了本文中的化合物或组合物在增强训练以治疗神经学病症的方法中的用途，所述方法包括：(a)在足以产生动物的神经功能的性能改善的条件下，为需要治疗与所述神经学病症相关的神经功能损害的所述动物提供训练，所述动物的神经功能的缺陷与所述神经功能损害相关；(b)将所述的化合物或组合物与所述训练相配合地施用于所述动物；(c)重复所述提供和施用步骤一次或多次；以及(d)相对于通过单独的训练产生的性能改善，减少足以产生所述性能改善的训练课程的数量。在某些方面，增强训练是增强认知训练。在某些方面，神经功能损害是认知损害。在某些方面，神经功能损害是运动损害。在特定方面，神经学病症为卒中或创伤性脑损伤。在某些方面，如本文进一步描述的，在卒中后康复期间为卒中患者提供增强训练。
动物技能方案：
在一些实施方案中，本发明的化学实体用于提高针对动物的认知和运动技能的训练方案的效率。此类增强训练(增强剂和训练)缩短获得认知或运动技能和/或增强功能或认知能力所需的时间，该技能、功能和能力超出了在非人的动物中通过单独训练可能达到的水平。
在具体的实施方案中，动物是非人类动物，更具体地，是服务型动物，类别包括但不限于犬、微型马和卷尾猴。服务型动物可参与公共服务或私人服务，并且训练方案将与这些目标适当地相匹配。例如，针对公共服务的训练方案包括公共秩序维护、搜索和救援以及违禁品检测，针对私人服务的训练方案包括私人保安、残疾援助、健康护理、精神病援助以及害虫防治。
训练方案可针对单一技能，例如通过服务动物检测特定的违禁品种类。在其他实施方案中，训练方案可针对复杂技能组，例如服务动物的潜在的搜索和救援训练；因此，对于复杂技能组，培训将包含多于一种任务。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了教导非人的动物一种或多种技能的方法，其包括(a)向有此需要的非人的动物施用PDE7抑制剂；(b)在足以改善一项或多项技能的表现的条件下向该动物提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，从而与单独训练产生的表现相比，足以改善所述表现的训练量减少。
卒中
在某些实施方案中，本公开的化学实体和组合物可用于治疗创伤依赖性功能丧失，尤其治疗卒中的方法中。卒中是成人严重的长期残疾的主要原因，也是全球第二大致死的主要原因(例如，Go et al.,2014,Circulation 129,e28-e92)。卒中包括两种主要类型：1)当供脑血管被血栓形成阻塞时发生的缺血性卒中(占所有卒中的85％)；2)当脑内血管破裂时发生的出血性卒中(占所有卒中的13-15％)。卒中护理是时间连续的，其包括在卒中急性期的医疗干预和随后的涉及在卒中的卒中后阶段恢复功能的康复治疗。
急性治疗：
卒中发作后的治疗直接靶向由缺血性或出血性卒中引发的初始损伤。缺血性卒中的急性治疗选择包括静脉内给予重组的组织纤溶酶原激活剂(r-tPA)以溶栓的药物治疗，或使用血管内手术或机械性血栓切除术以物理清除血栓。出血性卒中的急性治疗选择通常涉及血管内或手术程序以物理修复破裂。
已证明PDE7抑制在动物卒中模型中可减少梗死面积和行为损害，更一般地，PDE7抑制剂可在神经退行性KA模型中防止神经胶质细胞活化和神经细胞死亡(Redondo etal.,2012,Eur.J.Med.Chem.47,175-185；Susin et al.,2012,J.Neurochem.122,1193-1202)。因此，在一些实施方案中，本公开提供了在急性期治疗卒中的方法，其包括向有需要的个体施用本文所公开的化学实体或组合物。因此，在一些实施方案中，个体为急性期卒中患者，施用本文的PDE7抑制剂以治疗由原发性卒中损伤引起的神经炎性和神经退行性事件。一方面，卒中为缺血性卒中。另一方面，卒中为出血性卒中。
卒中后康复：
在卒中的急性期后(并且通常在患者医学稳定后)，卒中治疗的焦点转移至通过康复恢复功能。取决于卒中的严重程度和部位以及急性干预的时机和效果，卒中后症状可能持续存在，并可能包括运动缺陷(例如，偏瘫、失用)、言语障碍(例如，失语)、视觉障碍(例如，视野丧失)、情绪和行为改变(例如，抑郁、焦虑)以及精神和认知改变(例如，意识错乱、冷漠、认知损害)(Winstein et al.,2016,Stroke 47,e98-e169)。康复(也称为“卒中康复”或“卒中后康复”)是针对在初始卒中损伤后存留的卒中后缺陷，例如认知缺陷和运动缺陷，目的在于尽可能地复原及恢复神经功能，例如身体、智力、心理和社会功能，以补偿永久性组织丧失(例如，1995Clinical Guideline by the Department of Health and HumanServices on Post-Stroke Rehabilitation)。
卒中康复通常是由一队可能包括职业疗法、言语和物理治疗师在内的医学专家协调的综合性程序。该队的物理治疗师例如可致力于维持并复原受影响肢体的运动范围和强度，从而使步行活动性最大化，改善手工灵活性并使其它运动和感觉运动功能康复。心理健康专业人士可参与治疗认知技能丧失。康复服务可在多种环境下进行，例如康复医院、长期护理机构、门诊或在家中。
受卒中影响(且可在康复期间靶向)的神经功能包括认知和运动功能的损害。认知功能损害例如可表现为言语理解或书写的缺陷(失语症)；理解恰当的话语但难以清楚地将其讲出(发音困难)；以及其它认知功能缺陷，例如注意力、推理、规划、执行以及学习和记忆。运动功能损害例如可表现为可影响整侧或仅臂或腿的身体一侧上的无力(轻偏瘫)或麻痹(半身不遂)；平衡或协调问题；大肌肉运动技能缺陷，例如步态及步行速度；精细运动技能或手工灵活性缺陷；以及上肢和下肢功能缺陷。
在美国，每年有超过70万人患有卒中，其中三分之二人存活并需要康复。不幸的是，恢复通常仅是一部分的，许多患者仍存在相当大的缺陷(例如Gordon et al.,2004,Stroke 35,1230-1240)。例如，在标准康复后，大约30％至60％的患者不能功能性地使用其麻痹/瘫痪的手臂(Gowland,1982,Physiother.Can.34,77-84；Kwakkel et al.,AgeAgeing 25,479-489)，尽管进行了大量的康复努力，但只有约5％-20％的患者达到了手臂的完全功能恢复(Nakayama et al.,1994,Arch.Phys.Med.Rehabil.75,394-398)。
如本文所讨论的，本公开的化学实体及其组合物用作增强剂以提高治疗神经损害的训练方案的效率，所述神经损害包括因创伤性事件(如卒中)引起的损害。因此，在一些实施方案中，本公开提供了在卒中后康复期间治疗神经功能缺陷的方法，其包括：(a)在个体自卒中恢复期间，向有需要的个体施用本文公开的PDE7抑制剂；(b)在足以改善神经功能(其损害由所述缺陷所致)表现的条件下，向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次。
在一些实施方案中，给药可在急性期开始。在其他实施方案中，PDE7抑制剂仅在急性期后给药，即在卒中后康复期间给药，可能包括亚急性期和慢性期。在一些实施方案中，给药发生在急性期和卒中后期。在一些实施方案中，将PDE7抑制剂长期给药，这意味着PDE7抑制剂适用于在卒中急性期结束且患者医学稳定后的长期使用。
在其他实施方案中，个体为卒中后患者，在卒中康复期间施用PDE7抑制剂，以治疗由损害的神经功能导致的卒中缺陷(或“卒中后缺陷”)。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷，包括上肢或下肢运动缺陷。在其他实施方案中，所述缺陷是认知缺陷，例如失语、失用以及精神和认知变化，尤其是记忆形成的缺陷，更具体地，是长期记忆形成的缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括一系列针对神经功能的任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
创伤性脑损伤
在一些实施方案中，化学实体和组合物可用于治疗创伤性脑损伤(TBI)的方法中，在更具体的实施方案中，治疗初始创伤后TBI康复期间的运动或认知损害。
TBI也称为颅内损伤，发生于外力损伤脑部时。TBI可根据严重程度、机制(闭合性或穿透性头部损伤)或其他特征(例如，发生在特定部位或广泛区域)进行分类。TBI可导致身体、认知、社会、情绪和行为症状。原因包括跌倒、车辆碰撞、枪伤和爆炸物。结果从完全恢复到永久性残疾或死亡。
如同卒中护理，TBI病例是时间连续的，其包括针对损伤本身的急性(或亚急性)治疗和随后的针对恢复功能的康复治疗。
因此，在一些实施方案中，本公开的化学实体和组合物用于TBI的急性(或亚急性)阶段中，在此期间，其给药可治疗原发性损伤后的神经炎性和神经退行性事件。
一些实施方案提供了所公开的PDE7抑制剂在TBI康复期间的用途以治疗由损害的神经功能导致的TBI缺陷(或“TBI后缺陷”)。一些实施方案提供了在TBI后康复期间治疗神经功能缺陷的方法，其包括：(a)在个体自TBI恢复期间，向有需要的个体施用PDE7抑制剂；(b)在足以改善神经功能(其缺损由缺陷所致)表现的条件下向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此与通过单独训练所产生的表现相比，减少足以改善该表现的训练量。
在一个方面，PDE7抑制剂是本公开的化学实体，并且更具体地，是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷，尤其是记忆形成缺陷，更具体地，是长期记忆形成缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括针对神经功能的一系列任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
外周病症
在一些实施方案中，本公开提供了治疗外周病症(即，除原发性神经学病症之外的病症)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。涉及PDE7的外周病症包括广泛的疾病，基于许多生物学研究和PDE7亚型在外周组织中的表达，所述外周组织如心脏、卵巢、垂体、肾脏、肝脏、小肠、胸腺、骨骼肌、结肠、膀胱、子宫、前列腺、胃、肾上腺、甲状腺以及T细胞、B细胞、肺肥大细胞和支气管上皮细胞。参见，例如Michaeli et al.,1993,Biol.Chem.268,12925-12932；Gardner et al.,2000,Biochem.Biophys.Res.Commun.272,186-192；Hetman et al.,2000,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97,472-476；Glavas et al.,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA98,6319-6324；Bloom et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,14188-14192；Smith etal.,2003,Cell.Mol.Physiol.284,L279-L289；Smith et al.,2004,Mol.Pharmacol.66,1679-1689；Reyes-Irisarri et al.,2005,Neuroscience 132,1173-1185；Pekkinen etal.,2008,Bone 43,84-91；Fortin et al.,2009,Respir.Res.10,39-49；Goto et al.,2009,Int.Immunopharmacol.9,1347-1351；Dong et al.,2010,Biochem.Pharmacol.79,321-329；Goto et al.,2010,Eur.J.Pharmacol.633,93-97；Johansson et al.,2012,Neurosci.Lett.525,1-6；Fang et al.,2013,Leuk.Res.37,536-540；Brooks et al.,2014,PLoS One.9,e107397；Dong et al.,2015,Breast Cancer Res.Treat.152,17-28；Yamamoto et al.,2015,International Journal of Oncology,46,325-334；Jankowskaet al.,2017,Curr.Med.Chem.24,1-28。
在一些实施方案中，外周病症为传染病，可包括细菌、真菌、原生动物和病毒感染。
在一些实施方案中，外周病症为癌症或血液病，其可包括贫血、骨髓增生性病症、出血性病症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞病症、白血病、如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、淋巴瘤、如套细胞淋巴瘤、浆细胞病、乳腺癌、子宫内膜癌和胶质母细胞瘤。
在一些实施方案中，外周病症是心血管疾病，其可包括充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血性疾病、房性和室性心律失常、肺动脉高压、高血压性血管疾病和动脉粥样硬化。外周病症也可以包括可能具有血管成分的病症，如偏头痛。
在一些实施方案中，外周病症是胃肠道病症，其可包括食道、胃、十二指肠、胰腺、肠道和肝脏的疾病。
在一些实施方案中，外周病症是皮肤病症，其可包括银屑病、皮炎、脓疱病、毛囊炎、黑色素瘤和皮肤癌。
在一些实施方案中，外周病症是肾脏疾病，例如肾衰竭。
在一些实施方案中，外周病症包括炎性病症和免疫性病症(可包括自身免疫疾病和变应性疾病)。此类免疫学病症或炎性病症包括但不限于
变应性鼻炎；特应性皮炎(或湿疹)；疱疹样皮炎；乳糜泻；皮肤病症，例如银屑病；结膜炎；肌痛性脑脊髓炎(ME)；慢性疲劳综合征(CFS)；脑脊髓炎；系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)；炎性肠病(IBD)；克罗恩病；溃疡性结肠炎；关节炎疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎；呼吸道和肺部疾病，例如支气管哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；肝炎；胰腺炎；脓毒症；人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
在其他实施方案中，外周病症是生育障碍(例如，WO0183772)或骨骼病症，例如骨质减少，更尤其是骨质疏松症(
Figure BDA0002402477350000821
et al.,2005,Cell.Mol.Biol.Lett.10,305-319)。
在一些实施方案中，外周病症与炎症相关。增加的cAMP水平可促进炎症和免疫过程，以及PDE7表现出广泛表达，包括在促炎性细胞和免疫细胞中，并参与T细胞增殖的激活。参见，例如Li et al.,1999,Science 283,848-851；Lee et al.,2002,Cell Signal.14,277-284；Smith et al.,2003,Am.J.Physiol Lung Cell.Mol.Physiol.284,L279–L289。因此，本公开提供了减少炎症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文的化学实体或组合物。
治疗组合
本公开的化学实体和组合物可作为单药疗法或作为联合疗法的一部分给药。“单药疗法”是指基于递送至少治疗有效的化学实体或其组合物的治疗方案。
在联合疗法中，本发明的一种或多种化学实体或组合物可与本领域已知的一种或多种另外的药剂(或疗法)共给药或联合使用。此类给药可以是同时的、相继的或错开的。
在一些实施方案中，所述组合作为辅助(或附加)治疗的一部分给药，其中除了主要药剂外，还给予一种药剂以协助或最大化主要药剂的有效性。
在特定实施方案中，施用所述组合物以治疗精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、焦虑和抑郁性病症或卒中。
用于治疗精神分裂症的示例性药剂包括但不限于：氯氮平、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、鲁拉西酮、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和伊潘立酮。
用于治疗帕金森病的示例性药剂包括但不限于多巴胺制剂、多巴胺激动剂或COMT药剂(抑制儿茶酚-甲基转移酶作用的药物)。
用于治疗阿尔茨海默病的示例性药剂包括但不限于多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、大麻样大麻素和美金刚。
用于治疗亨廷顿病(或其他运动障碍)的示例性药剂可以包括但不限于丁苯那嗪以及抗精神病药，例如氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮和喹硫平，以及抗癫痫药物，例如左乙拉西坦和氯硝西泮，其可能有益于治疗舞蹈病或相关的运动障碍。
用于治疗焦虑症或抑郁症的示例性药剂包括但不限于苯二氮卓类和其它抗焦虑剂、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟伏沙明和曲唑酮；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋体米那普仑和文拉法辛；三环类抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林和曲米帕明；单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺；和其他类别的药物，如马普替林、安非他酮、维拉佐酮、奈法唑酮、曲唑酮、沃替西汀和米氮平。
治疗卒中的示例性药剂包括但不限于溶栓剂(例如，链激酶、酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、尿激酶、单链尿激酶-纤溶酶原激活剂(scu-PA)、抗炎剂、凝血酶样酶、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)；抗凝剂(如华法林或肝素)；抗血小板药物(如阿司匹林)；糖蛋白IIb/IIIa抑制剂；糖胺聚糖；香豆素；GCSF；褪黑素；凋亡抑制剂(如半胱天冬酶抑制剂)、抗氧化剂(如NXY-059)；神经保护剂(如NMDA受体拮抗剂或大麻素拮抗剂)。
前述的其他活性剂列表意指示例性的而不是完全包容性的。不包括在上述列表中的其他活性剂可以与通式(I)化合物联合给药，例如已知用于治疗本文所述的外周病症的那些。另外的活性剂将根据其批准的处方信息给药，尽管在一些实施方案中，另外的活性剂可以以低于通常处方剂量给药。
实施例
将通过以下非限制性实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例被理解为仅是示例性的，并且它们不应被解释为限制一个或多个实施方案的范围和由所附的权利要求书定义的范围。
制备例
示例性化合物现在将通过参考下文中用于其通用制备的示例合成方案和下文的具体实施例来描述。
本领域技术人员将意识到，为获得本文的众多化合物，可合适地选择原材料，从而通过反应方案(根据需要使用或不使用保护)携带最终所期望的取代基，以产生所期望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置，可能必须或期望采用合适的基团，所述合适的基团可通过反应方案来携带，并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则变量为如上文参考通式(I)所定义的。反应可在-100℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用传统加热或微波加热来加热反应物。也可在密封压力容器中，在溶剂的正常回流温度以上来进行反应。
缩略语
本说明书包括许多缩略语，其意义列于下表中：
表1
Figure BDA0002402477350000841
Figure BDA0002402477350000851
Figure BDA0002402477350000861
合成方案
方案A
Figure BDA0002402477350000862
通式(III)的取代的3-羟基苯基脲可在本领域技术人员已知的酸性条件下由相应的取代的3-羟基苯基苯胺和氰酸钾制备。例如，在室温至60℃(有时为40℃)的温度下，在溶剂(例如水)中，在酸(例如乙酸)的存在下用氰酸钾处理通式(II)化合物，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，提供了通式(III)化合物。随后，在本领域技术人员已知的条件下，在Eaton’s试剂的存在下，使用环己酮进行热处理，提供了通式(VIII)的羟基-1'H-螺[环烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮。例如，在40℃至100℃的温度下，用取代的环己酮和Eaton’s试剂处理通式(III)的化合物，提供了通式(VIII)的化合物，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。随后，使用本领域技术人员已知的方法，进行硝化，提供了通式(IX)的取代的硝基苯酚。例如，在酸如三氟乙酸、硫酸等的存在下，用硝酸硝化通式(VIII)化合物，提供了通式(IX)化合物，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。
或者，可以采用类似的合成路线，从通式(V)的甲醚开始，合成通式(IX)化合物。通式(V)的取代的3-甲氧基苯胺可用氰酸钾和乙酸处理，然后在Eaton’s试剂的存在下，在上述条件下用环己酮热处理，得到通式(VII)的三环化合物，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。接下来，按任一顺序进行甲基醚的脱保护和硝化，提供通式(IX)的硝基苯酚。在一个实施方案中，首先甲基醚的脱保护，然后在另一种强酸如三氟乙酸或硫酸的存在下使用硝酸进行硝化，提供通式(IX)的硝基苯酚化合物。例如，在另一种酸(例如乙酸)的存在下，在接近回流或处于回流的温度下，在溶剂(例如二氯甲烷等)中使用HBr(48％)对通式(VII)化合物进行处理，提供通式(VIII)的羟基-1'H-螺[环烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮。或者，将通式(VII)化合物与三溴化硼在溶剂如二氯甲烷等中进行处理，也提供通式(VIII)的羟基-1'H-螺[环烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。如上文所述，随后用硝酸处理，提供通式(IX)化合物，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。在另一个实施方案中，通过用硝酸处理化合物，然后在溶剂(例如DMA等)中添加LiCl来实现硝化和随后的裂解甲基醚，以提供通式(IX)的化合物。例如，在0℃至10℃的温度下用硝酸处理通式(VII)化合物1小时，然后在溶剂(例如DMA等)中用LiCl处理，加热至40℃至80℃的温度，理想情况下70℃，过夜，提供通式(IX)的硝基苯酚。
方案B
Figure BDA0002402477350000881
根据方案B，通式(XII)化合物可由通式(IX)化合物以分三步或四步制备。在本领域技术人员已知的各种条件下，通式(IX)化合物的还原提供了通式(X)的6'-氨基-5'-羟基-1'H-螺[环烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮。例如，在酸性条件下，例如在酸(例如氯化铵)的存在下，在溶剂混合物(例如丙酮和水)中使用还原剂(例如锌)提供通式(X)的氨基苯酚化合物。此外，在酸性条件下，例如在类似乙酸的存在下，在溶剂混合物(例如四氢呋喃和水或DMA和水，优选DMA和水)中使用还原剂(例如Zn)，提供通式(X)的氨基苯酚化合物。或者，在氢气的存在下，使用催化剂(例如氧化铂(IV)等)在溶剂(例如四氢呋喃等)中在室温下对通式(IX)化合物进行处理，然后使用硫酸进行处理，得到通式(X)化合物的半硫酸盐，其中Y为-H，-F，-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。
在酸(如乙酸)的存在下，用2,2,2-三氯乙酰亚胺甲酯处理通式(X)化合物数小时，然后在溶剂(如甲醇)中加入碳酸钾，加热至40℃至60℃(有时为50℃)的温度，处理数小时，得到通式(XI)的酯。或者，在溶剂(例如乙醇)中，在60℃至80℃的温度下，在酸(例如对甲苯磺酸)的存在下，用2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯处理通式(X)化合物，得到通式(XI)的酯。在碱性或酸性条件下，酯水解为羧酸。例如，在溶剂混合物(例如四氢呋喃和水)中用氢氧化锂处理通式(XI)的酯数小时，加热或不加热，提供通式(XII)的2-羧酸苯并噁唑，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H，-F或-C1-4烷基并且m为0、1或2。
方案C
Figure BDA0002402477350000891
通式(XIII)化合物由通式(IX)化合物分两步制备。使用方案B中先前描述的几种方法之一，将通式(IX)的硝基苯酚还原，得到通式(X)的氨基苯酚。然后，在60℃至80℃的温度下，在溶剂(如乙醇)中使用氯乙酰亚胺酯(如2-氯乙酰亚胺乙酯)对通式(X)的氨基苯酚进行处理，提供通式(XIII)的2-(氯甲基)苯并噁唑，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。或者，在40℃至80℃(有时为50℃)的温度下，用2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷在溶剂(如DMSO等)中处理通式(X)的氨基苯酚，提供通式(XIII)的2-(氯甲基)苯并噁唑。
方案D
Figure BDA0002402477350000901
根据方案D，通式(XVI)的苯并呋喃-2-羧酸化合物可由通式(VIII)的苯酚分三步合成。在酸(例如TFA)的存在下，在80℃至110℃(有时为100℃)的温度下，用乌洛托品(metheneamine)处理通式(VIII)的苯酚，随后加入HCl和水，在80℃至110℃(有时为100℃)的温度下进一步加热，提供了通式(XIV)的醛。在本领域技术人员已知的条件下，在溶剂(如DMF或DMA等)中，在80℃至140℃、有时125℃的温度下，在碱(如K2CO3或Cs2CO3等)的存在下，通过用溴乙酸乙酯进一步处理，形成通式(XV)的酯。在碱(如NaOH或LiOH等)的存在下，在溶剂如二噁烷中，在室温至60℃的温度下，酯中间体的水解提供了通式(XVI)的羧酸化合物，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，以及m为0，1或2。
使用本领域技术人员已知的方法，由通式(XV)的酯化合物分两步制备通式(XVIII)的2-(氯甲基)苯并呋喃。在本领域技术人员已知的条件下，例如在-78℃至0℃(有时为-78℃)的温度下，在溶剂(例如THF)中使用还原剂(如LAH、DIBAL、NaBH4等)还原通式(XV)化合物，提供通式(XVII)的羟甲基化合物。在本领域技术人员已知的条件下，例如在0℃下(使用或不使用溶剂)使用亚硫酰氯等进行氯化，随后的卤化提供了通式(XVIII)的2-(氯甲基)苯并呋喃，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，并且m为0、1或2。
方案E
Figure BDA0002402477350000911
在胺或醇的存在下，使用本领域技术人员已知的条件，通式(XIX)化合物的亲核取代反应分别提供了通式(XX)的2-取代的甲胺化合物或通式(XXI)的取代的醚化合物。例如，在室温至40℃的温度下，在例如二氯甲烷等溶剂中用胺处理通式(XIX)的2-(氯甲基)苯并噁唑，提供通式(XX)的2-取代的甲胺化合物，其中X为-C或-N，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，m为0、1或2以及R1和R2独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc或-(CH2)n-Rd，或者R1和R2一起形成单环、双环或三环；n为0、1、2或3；Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3；以及Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基。
或者，在溶剂(如DMSO等)中，在60℃至110℃(有时为90℃)的温度下，在碱(如DIEA等)的存在下，用胺处理通式(XIX)化合物数小时，提供了通式(XX)的2-取代的甲胺化合物。此外，在碱如K3PO4等的存在下，在溶剂(如DMA或DMF等)中，在50℃至120℃(有时为80℃)的温度下用胺或胺的盐酸盐处理数小时，也提供了通式(XX)化合物。在另一个实施方案中，在溶剂(例如DMF或DMA)中，在室温至80℃的温度下，在碱(例如叔丁醇钾等)的存在下，用醇处理通式(XIX)的2-(氯甲基)苯并噁唑，提供通式(XXI)化合物，其中X为-C或-N，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，R3为-H、-C1-6烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)N(CH3)2、四氢吡喃基或哌啶基以及m为0、1或2。
类似地，在本领域技术人员已知的条件下，在二酯(例如丙二酸二乙酯)的存在下，通式(XIX)化合物的亲核取代反应提供了通式(XXII)的类似物。例如，在酸(例如对甲苯磺酸)的存在下，在80℃至140℃(有时为120℃)的温度下，用丙二酸二乙酯处理通式(XIX)化合物，提供了通式(XXII)的乙酯，其中X为-C或-N，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基以及m为0、1或2。
方案F
Figure BDA0002402477350000921
使用本领域技术人员已知的条件，在碱的存在下，在酰胺偶联反应中用胺处理通式(XXIII)的羧酸，提供通式(XXIV)的酰胺。例如，在碱如N,N-二异丙基乙胺等的存在下，在溶剂如DMF或DMA中，用胺和偶联剂(例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐等)处理通式(XXIII)化合物，提供通式(XXIV)的类似物，其中X为-C或-N，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，m为0、1或2以及R4和R5独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc或-(CH2)n-Rd，或者R4和R5一起形成单环、双环或三环；n为0、1、2或3；Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3；Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基。
或者，在本领域技术人员已知的条件下，将通式(XXIII)的羧酸化合物转化为酰氯，然后用胺处理，提供通式(XXIV)的酰胺。例如，使用氯化试剂(如亚硫酰氯或草酰氯等)净的或在溶剂(如二氯甲烷等)中处理通式(XXIII)化合物提供酰氯中间体。随后在碱(如DIEA等)的存在下，在溶剂(如DMF或DMA等)中添加胺可提供通式(XXIV)的酰胺。
方案G
Figure BDA0002402477350000941
根据方案G，可由通式(X)的氨基酚化合物合成获得在苯并噁唑的2-位上具有不同取代的多种苯并噁唑。在一个实施方案中，通式(XXV)化合物，其中R6为-H、-C1-6烷基、-C3-7环烃基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，所有均是任选取代的，可通过用相应的三甲氧基烷烃处理通式(X)化合物来合成。例如，在酸(如对甲苯磺酸)的存在下、使用溶剂(如THF等)或不使用溶剂，在rt至100℃的温度下，用1,1,1-三甲氧基丙烷处理通式(X)化合物，提供通式(XXV)化合物，其中R6为-乙基，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，m为0、1或2。以类似的方式，在rt下，在酸(如对甲苯磺酸)的存在下，使用或不使用溶剂，用1,1,1-三乙氧基-3-甲氧基丙烷处理通式(X)化合物，提供通式(XXV)化合物，其中R6为-CH2CH2OCH3，Y为-H，-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，m为0、1或2。通式(XXV)的其他类似物，其中R6为-H、-烷基、-C3-7环烃基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，可使用适当的起始材料取代以类似方式合成。
在另一个实施方案中，由通式(X)化合物一步制备通式(XXVI)醚。在80℃至120℃(有时为110℃)的温度下，在溶剂(例如乙醇)中用2-烷氧基乙酰亚胺酸乙酯处理通式(X)的氨基酚化合物，提供通式(XXVI)的类似物，其中R7为-烷基或-C3-7环烃基，Y为-H、-Cl、-Br或-CH3，Z为-H、-F或-CH3，以及m为0,1或2。例如，在乙醇中用2-甲氧基乙酰亚胺酸乙酯处理氨基酚，得到通式(XXVI)的类似物，其中R7为甲基。此外，通式(XXVI)的甲醚裂解提供通式(XXVII)的甲醇。例如，用三溴化硼处理通式(XXVI)的甲醚化合物可提供通式(XXVII)的醇，其中Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，以及m为0、1或2。
使用本领域技术人员已知的条件，可由氨基酚化合物合成获得通式(XXVIII)的2-氨基苯并噁唑化合物。用(1H-咪唑-1-基)(1H-吡唑-1-基)甲胺处理通式(X)的氨基酚化合物，提供通式(XXVIII)的氨基苯并噁唑，其中Y为-H、-Cl、-Br或-CH3，Z为-H、-F或-CH3，以及m为0、1或2。氨基苯并噁唑类似物的酰化可通过使用本领域技术人员已知的条件与酸酐、羧酸或酰氯反应而完成。例如，在诸如三甲胺等碱的存在下，在室温至80℃、优选80℃的温度下，在溶剂(如二氯甲烷等)中用乙酸酐处理通式(XXVIII)的氨基苯并噁唑化合物，提供通式(XXIX)化合物，其中R8为甲基，Y为-H，-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基以及m为0、1或2。使用适当的起始材料取代可合成通式(XXIX)的其他类似物，其中R8为-C1-6烷基或-C3-8环烃基。类似地，在本领域技术人员已知的条件下，在偶联剂(例如HATU等)和碱(例如DIEA等)的存在下，在适当溶剂(例如DMF或DMA)中，用羧酸处理通式(XXVIII)化合物也提供了通式(XXIX)化合物。此外，在本领域技术人员已知的条件下，在碱的存在下，在溶剂(如DCM)中，用酰氯处理通式(XXVIII)的氨基苯并噁唑也提供了通式(XXIX)的化合物。
此外，可以使用本领域技术人员已知的条件将通式(XXVIII)的氨基苯并噁唑化合物烷基化。在碱性条件下，在室温至100℃(有时为60℃)的温度下，在溶剂(例如DMF、DMA等)中使用烷基卤化物(例如烷基溴或烷基氯)进行处理，提供单烷基化或双烷基化化合物。例如，在100℃下，在DMF中，在诸如碳酸铯、碳酸钾等碱的存在下，用烷基溴处理，提供了通式(XXX)的化合物，其中R9独立为-H、-C1-6烷基、-C3-7环烃基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，Y为-H，-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，以及m为0、1或2。
方案H
Figure BDA0002402477350000961
根据方案H，通过O-烷基化随后环化以形成呋喃环，可将通式(XIV)化合物转化为通式(XXXI)的2-取代的苯并呋喃，其中R10为芳基或杂芳基环。在本领域技术人员已知的条件下，在溶剂(如DMF或DMA等)中，在80℃至150℃(有时为135℃)的温度下，在碱(如K2CO3或Cs2CO3等)的存在下，用取代的溴乙酸酯处理通式(XIV)的醛数小时，提供通式(XXXI)的苯并呋喃，其中R10为芳基或杂芳基环，Y为-H、-F、-Cl、-Br或-C1-4烷基，Z为-H、-F或-C1-4烷基，以及m为0、1或2。
实施例
化学：
除非另外指明，否则在获得下文实施例中所述的化合物和相应的分析数据时，遵循以下实验和分析方案。
除非另有说明，否则反应混合物是在室温(rt)下、在氮气气氛下以磁力搅拌。倘若溶液为“干燥”，则其通常经干燥剂(例如Na2SO4或MgSO4)干燥。倘若混合物、溶液以及萃取物是“浓缩的”，则其通常在减压下、在旋转蒸发仪上浓缩。
在微波辐照条件下的反应，是在具有型号为909150的Activent微波反应装置或型号为355302的Biotage引发器的CEM Discover-SP中进行的。
在二氧化硅(SiO2)上使用填充柱或预填充柱进行正相快速柱色谱法(FCC)，用所指定的溶剂洗脱。
使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱(m/z)。在Waters 2695分离单元、2487双吸光度检测器、配备有ESI探针的Micromass ZQ、或具有PDA eλ和SQ检测器的Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上获得LC/MS。
在Waters Acquity UPLC-MS仪器上实施分析型LC-MS，该仪器配备有AcquityUPLC BEH C18柱(1.7μm,2.1×50mm)，溶剂系统A：0.1％HCOOH的H2O溶液和溶剂系统B：0.1％HCOOH的ACN溶液。柱温为45℃。所有化合物使用相同的洗脱梯度运行，即在0.75分钟内5％至95％的溶剂B，流速为1mL/min。
在Waters UPC2-MS仪器上实施分析型SFC-MS，该仪器配备有Acquity UPC2BEH 2-乙基吡啶柱(1.7μm,2.1×50mm)，溶剂系统A：CO2和溶剂系统B：0.1％NH4OH的MeOH溶液。柱温为55℃。所有的化合物使用相同的洗脱梯度运行，即，在0.75min内3％至35％的溶剂B，流速为2.5mL/min。
在Shimadzu SIL-10AP系统上实施制备型HPLC，使用Waters SunFireTM OBD(5μm，30×100mm)C18柱，15分钟梯度为10-100％乙腈水溶液，并且0.05％三氟乙酸作为调节剂加入两相。通过UV在254nm和220nm监测洗脱图。
使用Waters Fractionlynx系统纯化一些化合物，该系统配备有XBridge PrepC18OBD柱(5μm,19×50mm)，溶剂系统：H2O：AcCN和2％TFA的H2O溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPLC-MS获得的保留时间，然而，通常，H2O和ACN的所有洗脱梯度都在5.9分钟的运行时间内以40mL/min的流速运行。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.1％TFA。
使用Waters Fractionlynx系统纯化一些化合物，该系统配备有XBridge PrepC18OBD柱(5μm、30×100mm)，溶剂系统：H2O：AcCN和2％TFA的H2O溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPLC-MS获得的保留时间，然而，通常，H2O和ACN的所有洗脱梯度都在9分钟的运行时间内以60mL/min的流速运行。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.1％TFA。
使用Waters Prep100 SFC-MS系统实施制备型SFC-MS，该系统配备有Viridis 2-乙基吡啶OBD柱(5μm,30×100mm)，溶剂系统：CO2：MeOH和0.2％NH4OH的MeOH溶液作为共溶剂。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPC2-MS获得的保留时间，然而，通常CO2和MeOH的所有洗脱梯度都在3.6分钟的运行时间内以100mL/min的流速进行，柱温为55℃。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.2％NH4OH。
在Varian 400 MHz或Bruker 400 MHz NMR中获得核磁共振(NMR)光谱。在氚化丙酮((CD3)2CO)、氯仿(CDCl3)、甲醇-d4(CD3OD)或二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中分析样品。对于CDCl3样品，将1H为7.26的残余中心共振峰用于1H NMR光谱的化学位移分配。对于CD3OD，将1H为3.31的残余中心共振峰用于化学位移分配，且对于DMSO-d6，将1H为2.50ppm的残余中心共振峰用于化学位移分配。下文1H NMR数据的格式为：化学位移(ppm)，低磁场，四甲基硅烷参考(多重性、偶合常数J(Hz)、积分)，使用常规缩写来指定主要的峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)、ChemDrawProfessional 15.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon生成化学名称。
中间体1. 8'-氯-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.
Figure BDA0002402477350000981
步骤1.(2-氯-5-甲氧基-苯基)脲.在30℃下，将氰酸钾(124g,1.52mol)的水(850mL)溶液在2h内加入到2-氯-5-甲氧基-苯胺(200g,1.27mol)的水(100mL)和AcOH(800mL)溶液中。反应混合物在40℃下搅拌1h，然后冷却至rt。使用中熔块(medium frit)过滤混悬液，并用水冲洗。在60℃中在真空烘箱中干燥所得固体48h，得到固体状的标题化合物(240g,95％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.42(s,2H),3.71(s,3H).[M+H]＝201.1.
步骤2. 8-氯-5-甲氧基-螺[1,3-二氢喹唑啉-4,1'-环己烷]-2-酮.将(2-氯-5-甲氧基-苯基)脲(155g,125mmol)在Eaton’s试剂(2.0L；7％w/w的P2O5的甲磺酸溶液)中的溶液在60℃下加热。在1h内滴加环己酮(160mL,155mmol)，并将反应混合物加热至80℃，持续2h。然后将溶液冷却至rt，并在2h内将混合物滴加至冷水(2.0L)中。过滤混悬液，并用DCM(2×1.0L)萃取水层。将固体溶解在DCM(1.0L)中，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。向该物料中加入2-丙醇(1.5L)，在0℃下搅拌混悬液2h。通过过滤收集所得固体，用冷2-丙醇(2×150mL)洗涤，然后在50℃真空烘箱中干燥18h，得到固体状的标题化合物(158g,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝1.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.42(td,J＝13.5,4.5Hz,2H),1.80(qt,J＝13.6,3.4Hz,2H),1.60(t,J＝15.8Hz,3H),1.47(d,J＝13.5Hz,2H),1.19(qt,J＝13.1,3.6Hz,1H).[M+H]＝281.2.
步骤3. 8-氯-5-羟基-螺[1,3-二氢喹唑啉-4,1'-环己烷]-2-酮.在室温下，将8-氯-5-甲氧基-螺[1,3-二氢喹唑啉-4,1'-环己烷]-2-酮(153g,545mmol)加入到氢溴酸(48％,1.2L)和冰醋酸(1.5L)的混合物中。将反应混合物加热至回流并搅拌94h。将反应混合物冷却至100℃，在2h内滴加水(1.2L)。将搅拌的反应混合物在冷水浴中冷却，然后在冰浴中冷却至～5℃。过滤所得固体，用冷水(2×200mL)洗涤，空气干燥2h(～149g)，然后在40℃真空烘箱中干燥18h，得到乙酸溶剂化物(～130g)。向该物料中加入丙酮(320mL)，并将混悬液搅拌5h(机械搅拌器)。过滤固体，用冷丙酮(120mL)洗涤，然后在60℃真空烘箱中干燥18小时，得到标题化合物(105g,72％).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),7.77(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),2.60–2.51(m,2H),1.84–1.71(m,2H),1.60(d,J＝12.8Hz,1H),1.54(d,J＝12.6Hz,2H),1.46(d,J＝13.6Hz,2H),1.23–1.11(m,1H).[M+H]＝267.1.
步骤4. 8'-氯-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.在0℃下，在60min内将硝酸(70％,9.23mL,155mmol)滴加至8-氯-5-羟基螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,1'-环己烷]-2(1H)-酮(32.0g,119mmol)的TFA(350mL)混悬液中。在滴加期间，将温度保持在0℃和4℃之间。在30分钟内将混合物升温至10℃，然后冷却至0℃。将混合物缓慢倾倒入冰水(2000mL)中，并过滤混悬液。用水冲洗固体，并在50℃真空烘箱中干燥48h，得到标题化合物(33.2g,88％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),8.19(s,1H),7.59(br,1H),2.52(td,J＝13.9,4.7Hz,2H),2.06–1.99(m,2H),1.99–1.87(m,2H),1.85–1.77(m,1H),1.71–1.61(m,2H),1.38(tdd,J＝16.9,10.3,6.6Hz,1H).[M+H2O]＝330.1.
替代途径：
步骤1. 1-(2-氯-5-甲氧基苯基)脲.在氮气下将去离子水(7L,7V)、2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐(1000g,5.15mol)和乙酸(4L,4V)加入干燥的20L玻璃容器中。将混合物升温至30℃直至原料完全溶解。在2h内以足以使反应温度保持在35℃以下的速率向该容器中缓慢滴加氰酸钾(627g,7.73mol)的水(2L,2V)溶液溶液。添加完后，内部温度缓慢升高至38-40℃，然后在40℃下加热所得混合物1h。HPLC分析显示约2.4％的起始材料残留。将反应混合物缓慢冷却至低于20℃，继续搅拌1h，然后通过过滤收集所得固体，并在55℃下于真空中干燥整个周末。获得标题化合物，为白色固体粉末(943g,91％).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.42(s,2H),3.71(s,3H).[M+H]＝201.1.
步骤2. 8'-氯-5'-甲氧基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.将1-(2-氯-5-甲氧基苯基)脲(943g)置于Eaton的试剂(12.7L,7.00％w/w)中，并在1小时内加热至70℃的内部温度。然后通过滴液漏斗在～1小时内滴加环己酮(691g,7.04mol)，同时保持内部温度在68-72℃，然后将反应在70℃下加热过夜。HPLC分析显示完全转化为未分离的中间体8'-氯-5'-甲氧基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮。在1.5小时内将反应冷却至0-5℃。然后将硝酸(1013.2g,16.08mol)加入加料漏斗中，小心地滴加硝酸，同时保持内部温度低于10℃。将反应混合物自然缓慢地升温至20℃并搅拌过夜。HPLC分析显示完全转化为标题化合物。然后通过使用滴液漏斗逐滴加入去离子水(17L)，并将内部温度保持在20℃并搅拌过夜。通过过滤分离产物，将固体加入反应器中，并在水(10V)中再浆化3小时。过滤反应混合物，将通过过滤收集的所得固体在45℃下真空干燥整个周末，得到棕色粉末状的标题化合物(1654g).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.12-7.99(m,1H),7.30(s,1H),3.76(s,3H),2.28-2.16(m,2H),1.88-1.75(m,4H),1.65(d,J＝12.0Hz,1H),1.52(d,J＝13.7Hz,2H),1.30-1.17(m,1H).[M+H]＝326.2.
步骤3. 8'-氯-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.在氮气下将二甲基乙酰胺(7.5L,4.5V)和8'-氯-5'-甲氧基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(1654g,5.07mol)加入干燥的30L玻璃容器中，然后加入氯化锂(646g,15.23mol)。在1小时内将反应混合物加热至70℃的内部温度，然后在该温度下搅拌过夜。通过HPLC确定反应完成，并冷却至25℃，过滤，然后使用滴液漏斗滴加水(13L,8V)，并保持内部温度为10℃。添加完成后，将反应搅拌过夜。在搅拌下向反应混合物中加入盐水(1.5L)，以协助产物沉淀，并在10℃下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物，用水洗涤，然后将固体直接再加入反应器中，并在20℃下在乙醇(1V)和乙酸(2V)中再浆化1小时。过滤混悬液并用乙醇洗涤，得到黄色固体，在50℃真空烘箱中将该黄色固体干燥过夜，得到1280g产物(80％收率，通过UPLC 94.0％纯度)。将固体粉碎成粉末，并在20℃下在乙醇(3V)中再浆化8小时。过滤混合物，用乙醇洗涤，得到棕色固体，在50℃下真空干燥过夜(8-10h)，得到淡黄色-棕色粉末状的标题化合物(1060g).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(br s,1H),11.47(br s,1H),8.96(s,1H),8.11(s,1H),7.44(s,1H),2.60(dt,J＝4.5,13.5Hz,2H),1.90-1.78(m,2H),1.66(d,J＝12.2Hz,3H),1.50(d,J＝13.4Hz,2H),1.27-1.15(m,1H).[M+H]＝312.2.
中间体2. 6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001021
6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.在30分钟内向8-氯-5-羟基-6-硝基螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,1'-环己烷]-2(1H)-酮(35.0g,0.112mol)和NH4Cl(59.9g,1.10mol)的丙酮(1.0L)和水(222mL)混悬液中加入锌粉(36.6g,0.560mol)，同时使用冰水浴将内部温度保持在20℃至25℃之间。将混悬液在rt下搅拌10分钟，并在硅藻土垫上过滤。将滤液减压浓缩至～250mL，并向残留物中加入EtOAc(500mL)。分离层，用EtOAc(×2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(18.3g,58％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),6.66(s,1H),5.92(br,2H),2.42(td,J＝13.8,4.6Hz,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,2H),1.76–1.64(m,4H),1.59–1.51(m,2H),1.33–1.21(m,1H).[M+H]＝283.2.
替代途径：
6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮半硫酸盐.在带有搅拌棒、J-KEM内温探头、N2入口和隔板(septum)的2-L三颈圆底烧瓶中，将8'-氯-5'-羟基-6'-硝基-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'-酮(40g,128mmol)置于四氢呋喃(1.20L)和水(20mL)中，然后加入氧化铂(IV)(583mg,2.57mmol)，然后将容器抽空并用N2回填(×3)。然后将反应装有氢气球(1atm)，并在rt下剧烈搅拌。反应为黄棕色混悬液，缓慢变为深绿色薄混悬液溶液。加入H2后，温度仅略微升高，因为内部温度仍<20℃。过夜搅拌后，LCMS分析显示～80％转化为所需产物(UV 254nm)。将反应容器抽空，并重新装有新的H2球，然后搅拌。5h后，LCMS分析显示～90％的转化。加入另一个H2球，并将反应在rt下搅拌过夜。然后，通过LCMS分析琥珀色混悬液，显示>98％转化(UV+ELSD)至所需产物。然后用DMSO(200mL)稀释反应混合物，通过紧密装填的硅藻土垫过滤，并用EtOH(7.5V,300mL)冲洗。在N2下将深紫色滤液转移至3-L圆底烧瓶中，用EtOH冲洗，并加入硫酸(7.52mL,141mmol)。几分钟内，形成浅色固体。加入另一份EtOH(2.5V,100mL)，在rt下快速搅拌混悬液数小时，然后在冰水浴中冷却。过滤收集固体，用乙醇(2×400mL)洗涤，得到白色固体。将固体在真空烘箱(35℃)中干燥过夜，得到标题化合物的半硫酸盐，为灰白色粉末(34.1g,78％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.82(5，1H)，6.93(s，1H)，6.87(s，1H)，2.61-2.53(m,3H),1.79(q,J＝13.6Hz,2H),1.67-1.54(m,3H),1.48(d,J＝13.0Hz,2H),1.21(q,J＝13.1Hz,1H).[M+H]＝282.3.
中间体3. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹 唑啉]-2'-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001031
在rt下，向6-氨基-8-氯-5-羟基螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,1'-环己烷]-2(1H)-酮(中间体1,11.0g,38.9mmol)的AcOH(800mL)溶液中滴加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(5.06mL,40.9mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后加入水(1.0L)。过滤所得固体，用水(400mL)冲洗并减压干燥。取该材料于MeOH(1.1L)中，在rt下加入K2CO3(6.45g,46.7mmol)。将混合物加热至52℃，搅拌2h，然后冷却至rt。在减压下将溶剂浓缩至～300mL。加入水(700mL)，并用DCM(3×400mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶，100％DCM(2％AcOH)至7％EtOAc的DCM溶液(2％AcOH))纯化材料。然后在乙醚/己烷(100mL/600mL)的混合物中研磨含有产物的有机溶剂，过滤所得固体，用己烷冲洗，减压干燥，得到标题化合物(中间体3和实施例1,2.70g,20％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.61(br,1H),4.10(s,3H),2.23(dd,J＝9.2,3.6Hz,3H),2.03–1.93(m,2H),1.89–1.82(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.51–1.41(m,2H).[M+H]＝351.2.
中间体4. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹 唑啉]-2'-羧酸.
Figure BDA0002402477350001041
向5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-2'-羧酸甲酯(中间体3,2.43g,6.93mmol)在THF(71mL)和水(18mL)中的混合物中加入LiOH(581mg,6.93mmol)。在rt下搅拌混合物15分钟，然后冷却至0℃。加入水(500mL)，并通过加入浓HCl将pH调节至～3。过滤所得混悬液，用水(500mL)冲洗并减压干燥，得到固体状的标题化合物(中间体4和实施例2,1.80g,以75％纯度收集，58％收率)1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.08(s,1H),2.19-2.09(m,4H).1.81-1.63(m,5H),1.41–1.33(m,1H).
中间体5. 5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7' (8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001042
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体1,2.07g,7.35mmol)和2-氯乙酰亚氨酸乙酯(ethyl 2-chloroethanecarboximidate)(1.39g,8.82mmol)的乙醇(20.7mL)溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。用i-PrOH/DCM(1:3)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，然后浓缩，得到为深棕色固体的标题化合物(2.32g,92.8％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.39(m,1H),7.84(s,1H),7.47-7.38(m,1H),5.07(s,2H),2.25-2.10(m,2H),1.88(br s,4H),1.78-1.67(m,1H),1.63-1.51(m,2H),1.40-1.17(m,1H).[M+H]＝340.1.
中间体6. 6'-氨基-8'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001051
步骤1. 1-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲.将2-氟-5-甲氧基苯胺(2.32g,16.4mmol)溶于乙酸(11.6mL)和水(1.16mL)中，然后逐滴加入氰酸钾(1.33g,16.4mmol)的水(1ml)溶液，并在rt下搅拌混合物3h。过滤反应混合物，用水和乙醚洗涤滤饼，并在真空下干燥，得到为灰白色的固体标题化合物。[M+H]＝185.1.
步骤2. 8'-氟-5'-甲氧基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.将1-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲(520mg,2.82mmol)加入到Eaton's的试剂(11.2mL,7.70％w/w,5.36mmol)中，加热至60℃，然后缓慢加入环己酮(585μL,5.65mmol)，在搅拌下将混合物升温至80℃，然后在80℃下保持2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，加入冰冷的水，并用DCM萃取混合物。浓缩合并的有机物，得到为棕色固体的粗产物。[M+H]＝265.0.
步骤3. 8'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.向8'-氟-5'-甲氧基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(650mg,2.46mmol)的乙酸(1.50mL)混悬液中缓慢加入溴化氢(48％,0.90mL)，在回流(～145℃)下搅拌混合物4天。将反应冷却至100℃，缓慢加入H2O。将混合物冷却至rt，然后在冰浴中冷却至0℃。真空过滤提供了为灰色粉末的标题化合物，用H2O洗涤，然后在真空下干燥过夜[M+H]＝251.0.
步骤4. 8'-氟-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.在0℃下，向8'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(450mg,1.80mmol)的硫酸(1.80mL)溶液中滴加硝酸(180μL,4.05mmol)。添加后，将反应升温至室温并搅拌1小时，然后LCMS显示反应已完成。向反应混合物中加入冰。冰融化后，加入EtOAc，过滤收集固体，并用EtOAc(249mg)洗涤。将滤液转移至分离漏斗中，分成两层，并用EtOAc(×2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(0％至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到为黄色固体的标题化合物，与先前分离的固体(354mg,66.7％)合并。[M+H]＝296.0.
步骤5. 6'-氨基-8'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.将8'-氟-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(249mg,0.84mmol)混悬于四氢呋喃(3.49mL)、水(0.35mL)和乙酸(1.49mL)的混合物中，将溶液冷却至0℃，然后加入锌(221mg,3.37mmol)。添加后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时，此时LC/MS分析显示反应已完成。过滤混合物，用EtOAc洗涤分离的固体。将滤液转移至分离漏斗中，用EtOAc萃取，然后用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为深棕色固体，与先前分离的固体结合。[M+H]＝266.0.
中间体7. 2'-(氯甲基)-5'-氟-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7' (8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001061
将6'-氨基-8'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体5,150mg,0.57mmol)和2-氯乙酰亚胺酸乙酯(107mg,0.68mmol)乙醇(1.50mL)溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，得到为深棕色固体的标题化合物。粗产物未经进一步纯化就用在后续反应中。[M+H]＝324.0
中间体8. 2'-(氯甲基)-5'-氟-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7' (8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001062
采用合适的原料替换，以类似于中间体5的方式合成中间体8。[M+H]＝324.0.
中间体9. 6'-氨基-8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2' (3'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001071
步骤1. 1-(2-氯-5-羟基苯基)脲.将3-氨基-4-氯苯酚(10.0g,69.7mmol)溶于乙酸(40.0mL)和水(10.0mL)中，滴加氰酸钾(6.78g,83.6mmol)的水(40.0mL)溶液，在rt下搅拌混合物3h。过滤反应混合物，然后用水和少量DCM洗涤滤饼，然后干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(8.4g,64％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝2.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.50-6.28(m,3H).[M+H]＝187.4.
步骤2. 8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.将1-(2-氯-5-羟基苯基)脲(1.74g,9.32mmol)加入到Eaton’s试剂(7.7wt.％五氧化二磷的甲磺酸溶液，6.8mL,17.7mmol)中，将混合物加热至60℃，然后缓慢加入4,4-二氟环己酮(2.50g,18.6mmol)，在此温度下搅拌混合物1小时，直至反应完成(通过LC/MS测定)。然后将反应混合物冷却至0℃，加入冰，用DCM萃取混合物。将合并的有机物浓缩，得到为棕色固体的粗混合物。通过快速色谱法(0％至40％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到为灰白色固体的标题化合物(1.2g,42.5％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.7Hz,2H),6.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.05(br s,1H),3.02(dt,J＝5.7,13.3Hz,2H),2.21-2.10(m,4H),1.92(d,J＝15.3Hz,2H).
步骤3. 8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.在0℃下，向8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(6.40g,21.1mmol)的TFA(44.8mL)溶液中滴加硝酸(2.13mL,47.6mmol)。完成添加后，将反应升温至rt，搅拌1h，然后冷却至5℃，并滴加水。用DCM萃取反应混合物，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，得到为棕色固体的标题化合物。[M+H]＝348.1.
步骤4. 6'-氨基-8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮.在0℃下，向8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-6'-硝基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(556mg,1.60mmol)在四氢呋喃(7.79mL)、水(0.78mL)和乙酸(3.34mL)中的悬浮液中加入锌(418mg,6.40mmol)。添加后，将反应混合物升温至室温，搅拌2小时，然后通过LC/MS监测以确定反应已完成。向反应混合物中加入i-PrOH和DCM(1:3)的混合物，将层分离，用水和盐水洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥并浓缩，得到为深棕色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.35(s,1H),6.79(s,1H),2.99-2.87(m,3H),2.47-2.27(m,4H),1.88(br s,2H),1.67(d,J＝12.0Hz,2H).[M+H]＝318.0.
中间体10. 5'-氯-4,4-二氟-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并 [5,4-f]喹唑啉]-2'-羧酸甲酯(XXVII和实施例9).
Figure BDA0002402477350001081
将6'-氨基-8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(1.00g,3.15mmol)、4-甲基苯磺酸(27.1mg,0.16mmol)和2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(4.58mL,31.5mmol)合并，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用i-PrOH/DCM(1:3)的混合物稀释，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后浓缩，得到为棕色固体的标题化合物。将粗产物未经进一步纯化就用在后续反应中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.50(s,1H),6.70(br s,1H),4.11(s,3H),2.85-2.70(m,2H),2.34-1.76(m,6H).[M+H]＝386.0.
中间体11. 5'-氯-4,4-二氟-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并 [5,4-f]喹唑啉]-2'-羧酸.
Figure BDA0002402477350001091
5'-氯-4,4-二氟-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-2'-羧酸甲酯(1.16g,3.00mmol)和氢氧化锂(0.22g,9.0mmol)混悬于四氢呋喃(18.5mL)和水(4.63mL)中，然后在室温下搅拌0.5h。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc洗涤反应混合物。使用2N HCl酸化水层，用EtOAc(×2)萃取，然后用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩，得到为深棕色固体的标题化合物(221mg)。[M+H]＝372.0.
中间体12. 5'-氯-2'-(氯甲基)-4,4-二氟-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f] 喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001092
采用合适的原料替换，以类似于中间体5的方式合成中间体12。[M+H]＝376.4.
中间体13. 6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-4,4-二甲基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑 啉]-2'(3'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001093
采用合适的原料替换，根据中间体9合成中间体13。[M+H]＝310.1.
中间体14. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹 唑啉]-2'-羧酸乙酯.
Figure BDA0002402477350001101
步骤1. 8'-氯-5'-羟基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-6'-甲醛.向8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(35.0g,131mmol)的TFA(140mL)混悬液中分批加入乌洛托品(20.3g,144mmol)，并将反应混合物加热至100℃，持续18小时。将混合物冷却至0℃，然后加入水(700mL)，然后加入浓HCl(50mL)。将混合物加热至100℃并剧烈搅拌45min。将混合物冷却至室温，过滤收集固体，用水(2×300mL)洗涤，然后在45℃下在真空烘箱中干燥18h，得到标题化合物(38g,98％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(s,1H),9.66(s,1H),7.62(br,1H),7.48(s,1H),6.60(br,1H),2.69(td,J＝13.6,4.3Hz,2H),1.86-1.76(m,3H),1.76-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.42-1.29(m,1H).[M+H]＝295.2.
步骤2. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-羧酸乙酯.向8'-氯-5'-羟基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-6'-甲醛(30.0g,102mmol)和K2CO3(49.2g,356mmol)的DMF(1.0L)混合物中加入溴乙酸乙酯(19.1mL,173mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续30分钟，然后加热至125℃，持续90分钟。将混合物冷却至室温，并加入水(6.0L)。将混合物冷却至0℃并搅拌1h。过滤收集固体，用水冲洗，然后在60℃下在真空烘箱中干燥18小时。将材料溶于DCM(1.5L)中，加入硅胶，减压浓缩溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(100％己烷(含2％AcOH)至20％EtOAc的己烷溶液(含2％AcOH)纯化材料，得到标题化合物(20g,54％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.45(br,1H),7.39(s,1H),6.38(br,1H),4.48-4.34(m,2H),2.53(td,J＝13.6,4.4Hz,2H),1.99(d,J＝12.4Hz,2H),1.89-1.71(m,3H),1.72-1.59(m,2H),1.51-1.39(m,4H).[M+H]＝363.0.
中间体15. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹 唑啉]-2'-羧酸.
Figure BDA0002402477350001111
向5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-羧酸乙酯(中间体14,16.0g,44.1mmol)的二噁烷(600mL)溶液中加入1M NaOH溶液(132mL,132mmol)，将反应混合物加热至40℃，持续3h。冷却混合物，并减压浓缩溶剂。用EtOAc萃取水相，然后通过滴加浓HCl酸化，直至获得持续的pH值为2。过滤收集所得固体，用水洗涤，并在50℃下在真空烘箱中干燥18h，得到标题化合物(14g,95％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(br,1H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J＝1.4Hz,1H),2.35(td,J＝13.3,4.1Hz,2H),1.91–1.77(m,4H),1.70(d,J＝12.5Hz,1H),1.56(d,J＝13.3Hz,2H),1.26(tdd,J＝12.9,9.2,3.6Hz,1H).[M+H]＝335.0.
中间体16. 5'-氯-2'-(羟基甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑 啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001112
在0℃下，向5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-羧酸乙酯(中间体14,37.6g,104mmol)的THF(1.0L)溶液中滴加LiAlH4(2M，于THF中,104mL,207mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌2h。将混合物冷却至0℃，然后通过加入2M HCl溶液将pH调节至3。过滤所得固体，用水冲洗固体，并在55℃下在真空烘箱中干燥24h，得到标题化合物(29g,87％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(br,1H),7.58(s,1H),7.23br,1H),6.65(s,1H),5.46(t,J＝5.9Hz,1H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),2.35(td,J＝13.2,4.1Hz,2H),1.91-1.73(m,4H),1.68(d,J＝13.0Hz,1H),1.54(d,J＝13.7Hz,2H),1.35-1.25(m,1H).[M+H]＝321.2.
中间体17. 5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]- 7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001121
在0℃下，将5'-氯-2'-(羟基甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(29.0g,90.4mmol)分批加入到亚硫酰氯(500mL)中。将反应混合物升温至室温，搅拌2h，然后减压浓缩而不加热。在硅胶上通过快速色谱法(己烷(含1％AcOH)至20％EtOAc的己烷溶液(含1％AcOH)纯化材料，然后在己烷(500mL)中研磨所得物料，过滤并减压干燥，得到标题化合物(7.9g,26％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.65(s,1H),7.29(s,1H),6.91(s,1H),4.98(s,2H),2.39-2.27(m,2H),1.94-1.75(m,4H),1.70(d,J＝12.6Hz,1H),1.55(d,J＝14.0Hz,2H),1.28(dd,J＝14.8,11.0Hz,1H).[M+H]＝339.1.
实施例1. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[54-f]喹唑 啉]-2'-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001122
实施例1的结构与中间体3相同。实施例1的合成为关于中间体3所描述的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.61(br,1H),4.10(s,3H),2.23(dd,J＝9.2,3.6Hz,3H),2.03-1.93(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.51-1.41(m,2H).[M+H]＝351.2.
实施例2. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹 唑啉]-2'-羧酸.
Figure BDA0002402477350001131
实施例2的结构与中间体4相同。实施例2的合成为关于中间体4所描述的。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.08(s,1H),2.19-2.09(m,4H),1.81-1.63(m,5H),1.41-1.33(m,1H).
实施例3. 5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7' (8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001132
实施例3的结构与中间体5相同。实施例3的合成为关于中间体5所描述的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.39(m,1H),7.84(s,1H),7.47-7.38(m,1H),5.07(s,2H),2.25-2.10(m,2H),1.88(br s,4H),1.78-1.67(m,1H),1.63-1.51(m,2H),1.40-1.17(m,1H).[M+H]＝340.1.
实施例4. 5'-氯-2'-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑 并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮
Figure BDA0002402477350001133
向5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体5,250mg,0.73mmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.32mL,3.67mmol)，并将反应混合物在rt下搅拌1小时。用MeOH(1mL)稀释反应混合物，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需的部分冻干，得到为棕色粉末的标题化合物。使用ISCO胺柱通过快速色谱法(0％至5％MeOH/EtOAc)再次纯化产物，得到为灰白色固体的标题化合物(54.2mg,19.5％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.23(s,1H),5.83(s,1H),4.14(s,2H),3.63-3.51(m,2H),3.38(s,3H),3.02-2.91(m,2H),2.34-2.21(m,3H),2.01(d,J＝12.8Hz,2H),1.91-1.74(m,3H),1.70-1.53(m,2H),1.49-1.37(m,1H).[M+H]＝379.1.
实施例5. 5'-氯-2'-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5, 4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮
Figure BDA0002402477350001141
向叔丁醇钾(19.8mg,0.18mmol)的DMF(0.99ml)混悬液中加入甲氧基乙醇(13.9μL,0.18mmol)，在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体5,30mg,0.09mmol)的DMF溶液。在室温下搅拌反应混合物15分钟，然后加热至80℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH(1mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN的H2O溶液)纯化。将所需部分冻干，得到为灰色粉末的的标题产物(4.0mg,12％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.80(s,1H),7.39(s,1H),4.78(s,2H),3.75-3.68(m,2H),3.57-3.48(m,2H),3.25(s,3H),2.26-2.11(m,2H),1.85(d,J＝11.2Hz,4H),1.71(d,J＝11.4Hz,1H),1.56(d,J＝15.2Hz,2H),1.27(d,J＝13.9Hz,1H).[M+H]＝380.1.
实施例6. 2-(5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f] 喹唑啉]-2'-基)乙酸乙酯.
Figure BDA0002402477350001142
将5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体5,30mg,0.11mmol)，对甲苯磺酸(1.83mg,0.01mmol)和丙二酸二乙酯(80.8μL,0.53mmol)混合在一起，然后在120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN的H2O水溶液)纯化。将所需部分冻干，得到为灰白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.77(s,1H),7.39(s,1H),4.24-4.09(m,4H),2.25-2.10(m,2H),1.97-1.78(m,4H),1.70(d,J＝12.0Hz,1H),1.54(d,J＝13.8Hz,2H),1.33-1.14(m,4H).[M+H]＝378.1.
实施例7. 5'-氯-2'-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5, 4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001151
向5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-2'-羧酸(中间体4,175mg,0.52mmol)和4-甲氧基哌啶(90mg,0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.50mL)混合物中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(297mg,0.78mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(273μL,1.56mmol)。在室温下搅拌反应1小时，然后加入水，随后加入EtOAc。分离层，用盐水洗涤有机物，用MgSO4干燥并浓缩。SFC纯化提供了为灰白色固体的标题化合物(225mg,44.8％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.24(s,1H),5.67(br s,1H),4.28-4.18(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.80-3.71(m,1H),3.59(tt,J＝3.4,6.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.37(tt,J＝3.7,13.3Hz,2H),2.08-1.94(m,4H),1.87-1.74(m,4H),1.69-1.41(m,4H).[M+H]＝433.6.
实施例8. 5'-氟-2'-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'- 噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001152
向2'-(氯甲基)-5'-氟-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体8,25mg,0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.45ml)溶液中加入3-甲氧基氮杂环丁烷(19.1mg,0.15mmol)，然后加入三乙胺(38μL,0.27mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌1h。用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN的H2O水溶液)纯化。将所需部分冻干，得到为TFA盐的所需产物。将产物溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到为游离碱的标题化合物(7.44mg,25.7％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝9.5Hz,1H),7.26(br s,1H),5.72(br s,1H),4.23-4.09(m,1H),3.95(s,2H),3.87(dd,J＝6.2,8.1Hz,2H),3.29(s,3H),3.23(dd,J＝5.9,8.1Hz,2H),2.29(dt,J＝4.1,13.5Hz,2H),2.02(br s,2H),1.92-1.74(m,3H),1.63(q,J＝13.7Hz,2H),1.47-1.34(m,1H).[M+H]＝375.1.
实施例9. 5'-氯-4,4-二氟-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并 [5,4-f]喹唑啉]-2'-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001161
将6'-氨基-8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体9,1.00g,3.15mmol)、4-甲基苯磺酸(27.1mg,0.16mmol)和2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(4.58mL,31.5mmol)混合，然后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用i-PrOH/DCM(1:3)稀释，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后浓缩，得到为棕色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.50(s,1H),6.70(br s,1H),4.11(s,3H),2.85-2.70(m,2H),2.34-1.76(m,6H).[M+H]＝386.0.
实施例10. 5'-氯-4,4-二氟-2'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6'H-螺[环己烷-1, 9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001171
向5'-氯-2'-(氯甲基)-4,4-二氟-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体12,30mg,0.08mmol)的DMF(0.60mL,20V)溶液加入1-甲基哌嗪(16mg,0.16mmol)，然后加入三乙胺(28μL,0.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后用MeOH稀释，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需馏部分冻干，得到为TFA盐的标题化合物(5.3mg,10％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(br s,1H),8.64(s,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),4.01(s,2H),3.40(d,J＝13.0Hz,4H),3.19-2.99(m,5H),2.79(br s,3H),2.66-2.55(m,2H),2.00(d,J＝8.1Hz,4H).[M+H]＝440.3.
实施例11. 5'-氯-4,4-二氟-2'-甲基-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑 啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001172
将6'-氨基-8'-氯-4,4-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体9,30mg,0.09mmol)、4-甲基苯磺酸(0.81mg,0.005mmol)和1,1,1-三乙氧基乙烷(0.30mL,1.64mmol,10V)混合，并在140℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为棕色固体的标题化合物(1.8mg,5.6％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.35(br s,1H),6.70(br s,1H),2.77-2.64(m,5H),2.28-2.09(m,6H).
实施例12. 5-氯-2,4',4'-三甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001181
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-4,4-二甲基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体13,70mg,0.23mmol)、4-甲基苯磺酸(2.0mg,0.01mmol)和1,1,1-三乙氧基乙烷(0.70ml,1.64mmol,10V)混合在一起，然后在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN的H2O)水溶液)纯化。将所需部分冻干，得到为棕色固体的标题化合物(5.5mg,7.3％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.58(m,1H),7.33(br s,1H),6.47(br s,1H),2.68(s,3H),2.58-2.48(m,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,2H),1.61(dt,J＝3.4,14.2Hz,2H),1.48-1.40(m,2H),1.15(s,3H),1.08(s,3H).[M+H]＝334.1.
实施例13. 5'-氯-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001182
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,32.0mg,0.11mmol)、4-甲基苯磺酸(0.98mg,0.01mmol)和三乙氧基甲烷(0.32mL,1.91mmol)混合，并在rt下搅拌1小时。用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为灰白色粉末的标题化合物(7.5mg,23％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.41(br s,1H),6.37(br s,1H),2.34(dt,J＝4.3,13.6Hz,2H),2.05(d,J＝13.1Hz,2H),1.95-1.75(m,3H),1.73-1.53(m,2H),1.44(q,J＝13.2Hz,1H).[M+H]＝292.0.
实施例14. 5'-氯-2'-甲基-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8' H)-酮.
Figure BDA0002402477350001191
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,21.4mg,0.08mmol)、4-甲基苯磺酸(0.65mg,0.004mmol)和1,1,1-三乙氧基乙烷(214μL,1.17mmol)混合在一起，然后在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为灰白色粉末的标题化合物(3.8mg,16.4％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.16(br s,1H),5.61(br s,1H),2.67(s,3H),2.30(dt,J＝4.1,13.3Hz,2H),2.02(d,J＝13.2Hz,2H),1.81(d,J＝17.5Hz,3H),1.56(br s,1H),1.51-1.37(m,2H).[M+H]＝306.1.
实施例15. 5'-氯-2'-乙基-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8' H)-酮.
Figure BDA0002402477350001192
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,30mg,0.11mmol)、4-甲基苯磺酸(0.92mg,0.01mmol)和1,1,1-三乙氧基丙烷(0.30ml,1.5mmol)混合，并在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用MeOH(1mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末的标题化合物(4.2mg,12％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.15(br s,1H),5.59(br s,1H),2.99(q,J＝7.6Hz,2H),2.38-2.23(m,2H),2.02(d,J＝13.1Hz,2H),1.92-1.74(m,3H),1.57-1.53(m,1H),1.52-1.43(m,5H).[M+H]＝320.2.
实施例16. 5'-氯-2'-丙基-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8' H)-酮.
Figure BDA0002402477350001201
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,30mg,0.11mmol)、4-甲基苯磺酸(0.92mg,0.01mmol)和1,1,1-三乙氧基丁烷(0.30mL,1.4mmol)混合，并在100℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH(1mL)稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为灰白色粉末的标题化合物(7.4mg,21％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.15(br s,1H),5.60(brs,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.30(dt,J＝4.0,13.5Hz,2H),2.10-1.75(m,8H),1.54-1.26(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H).[M+H]＝334.2.
实施例17. 5'-氯-2'-异丙基-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7' (8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001202
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,30mg,0.11mmol)和2-甲基丙酰亚胺酸甲酯(17mg,0.13mmol)的乙醇(300μL)溶液在90℃下搅拌半小时，然后冷却至室温。用MeOH(1mL)稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末的标题化合物(9.1mg,26％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.34-7.29(m,1H),6.10(br s,1H),3.27(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),2.30(dt,J＝4.1,13.5Hz,2H),2.04(d,J＝13.1Hz,2H),1.94-1.78(m,3H),1.73-1.56(m,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,6H),1.45-1.38(m,1H).[M+H]＝334.2.
实施例18. 5'-氯-2'-环丙基-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7' (8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001211
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,32mg,0.11mmol)、4-甲基苯磺酸(1.9mg,0.01mmol)和(三乙氧基甲基)环丙烷(25μL,0.12mmol)的乙醇(0.32mL)溶液在90℃下搅拌0.5小时，然后冷却至室温。用DMSO稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末的标题化合物(5.1mg,14％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.33-7.29(m,1H),6.18(br s,1H),2.39-2.16(m,2H),2.03(d,J＝13.3Hz,2H),1.94-1.74(m,3H),1.71-1.56(m,2H),1.41(q,J＝13.1Hz,1H),1.30-1.11(m,5H).[M+H]＝332.1.
实施例19. 5'-氯-2'-(甲氧基甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑 啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001212
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,30mg,0.11mmol)和2-甲氧基乙酰亚胺酸乙酯(24mg,0.16mmol)的乙醇(300μL)混悬液在110℃下微波30分钟。用MeOH(1mL)稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末的标题化合物(4.8mg,13.2％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.24(br s,1H),5.76(br s,1H),4.72(s,2H),3.56(s,3H),2.41-2.23(m,2H),2.04(d,J＝13.3Hz,2H),1.94-1.77(m,4H),1.51-1.37(m,2H).[M+H]＝336.1.
实施例20. 5'-氯-2'-(羟基甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑 啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001221
将在1N三溴化硼(2.03mL,2.03mmol)溶液中的5'-氯-2'-(甲氧基甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(34mg,0.10mmol)在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O).纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末(13mg,40％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.77(s,1H),7.37(s,1H),4.68(s,2H),2.30-2.14(m,2H),1.96-1.79(m,4H),1.75-1.42(m,4H),1.36-1.17(m,1H).[M+H]＝322.1.
实施例21. 5'-氯-2'-(2-甲氧基乙基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹 唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001222
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,60mg,0.21mmol)、4-甲基苯磺酸(1.8mg,0.01mmol)和1,1,1-三乙氧基-3-甲氧基丙烷(0.51mL,2.2mmol)混合，并在rt下搅拌1小时。用MeOH稀释粗品，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为灰白色粉末的标题化合物(20mg,27％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.21(br s,1H),5.81(br s,1H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),3.43(s,3H),3.23(t,J＝6.5Hz,2H),2.30(dt,J＝4.1,13.6Hz,2H),2.03(d,J＝13.4Hz,2H),1.93-1.76(m,3H),1.62(q,J＝14.0Hz,2H),1.42(q,J＝12.8Hz,1H).[M+H]＝350.1.
实施例22. 5'-氯-2'-(2-羟基乙基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑 啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001231
将在1N三溴化硼(0.42mL,0.42mmol)中的5'-氯-2'-(2-甲氧基乙基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(15mg,0.04mmol)在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将粗品溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末的标题化合物(2.9mg,21％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.24(br s,1H),5.88(br s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.20(t,J＝5.6Hz,2H),2.40-2.22(m,2H),2.03(d,J＝13.6Hz,2H),1.92-1.76(m,4H),1.63(q,J＝13.5Hz,2H),1.50-1.39(m,1H).[M+H]＝336.1.
实施例23.N-(5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5，4-f] 喹唑啉]-2'-基)乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001232
步骤1.将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,300mg,1.06mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(309mg,1.92mmol)溶于干燥四氢呋喃(9.0mL)中，并在70℃下加热2小时。将反应冷却至室温，然后用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤，然后浓缩有机层。通过快速色谱法(20％至100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2'-氨基-5'-氯-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮，为浅棕色固体(139mg,42.5％).[M+H]＝307.1.
步骤2.在rt下，向上述的2'-氨基-5'-氯-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(17mg,0.05mmol)的二氯甲烷(336μL)溶液中加入乙酸酐(26μL,0.27mmol)，然后加入三乙胺(23μL,0.16mmol)。反应混合物变得澄清，然后在室温下搅拌1小时，然后加热至80℃，持续3天。一旦反应完成，用MeOH(1mL)稀释粗品，然后过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为白色粉末的标题化合物(8.8mg,46％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.33(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),2.25-2.13(m,5H),1.94-1.77(m,4H),1.70(d,J＝13.2Hz,1H),1.54(d,J＝13.3Hz,2H),1.27(d,J＝13.4Hz,1H).[M+H]＝335.1.
实施例24. 2'-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5'-氯-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并 [5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001241
向2'-氨基-5'-氯-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(20mg,0.07mmol)和碳酸铯(53mg,0.16mmol)的DMF(400μL)溶液中加入2-溴乙基甲基醚(7.4μL,0.08mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并用MeOH(1mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将含有所需产物的部分冻干，得到为浅棕色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.03(s,1H),5.56(s,1H),3.84-3.74(m,4H),3.71-3.62(m,4H),3.38(s,6H),2.30-2.14(m,2H),2.02(d,J＝12.8Hz,2H),1.91-1.70(m,3H),1.59(q,J＝13.8Hz,2H),1.43-1.20(m,1H).[M+H]＝423.1.
实施例25. 5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-噁唑并[5,4-f]喹 唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001251
将6'-氨基-8'-氯-5'-羟基-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(中间体2,35mg,0.12mmol)、4-甲基苯磺酸(1.1mg,0.01mmol)和三甲氧基乙酰胺(56mg,0.37mmol)混合在一起，在100℃下搅拌0.5小时，然后将反应混合物冷却至室温。用MeOH稀释粗品，然后过滤并通过制备HPLC(5-95％ACN-H2O)纯化。将所需部分冻干，得到为灰白色粉末的标题化合物(4.1mg,10％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.32(br s,1H),7.15-6.88(m,1H),6.07-5.53(m,2H),2.56-2.23(m,2H),2.05(d,J＝16.4Hz,2H),1.83(d,J＝12.5Hz,4H),1.71-1.38(m,2H).[M+H]＝335.1.
实施例26. 5'-氯-2'-(羟基甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑 啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001252
实施例26的结构与中间体16相同。实施例26的合成为关于中间体16所描述的。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(br,1H),7.58(s,1H),7.23(br,1H),6.65(s,1H),5.46(t,J＝5.9Hz,1H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),2.35(td,J＝13.2,4.1Hz,2H),1.91-1.73(m,4H),1.68(d,J＝13.0Hz,1H),1.54(d,J＝13.7Hz,2H),1.35-1.25(m,1H).[M+H]＝321.2.
实施例27. 5'-氯-2'-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-羰基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001261
向5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-羧酸(中间体15,50mg,0.15mmol)和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐的DMF(5mL)混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.08mL,0.45mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(HATU,68mg,0.18mmol)的DMF(1mL)溶液。密封小瓶，并在室温下搅拌反应混合物3.5h。用水和EtOAc稀释反应混合物。将在双相混合物中形成的沉淀物过滤，用H2O冲洗，并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(19mg,28％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.75(s,1H),7.37(s,1H),7.34(s,1H),4.67-4.47(m,2H),3.70(br s,4H),2.77-2.63(m,2H),2.59-2.54(m,4H),2.36-2.25(m,2H),1.95-1.81(m,4H),1.72(d,J＝12.7Hz,1H),1.56(d,J＝14.2Hz,2H),1.35-1.22(m,1H).[M+H]＝449.0.
实施例28.N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001262
向5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-羧酸(中间体15,34mg,0.10mol)的N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)混悬液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU,0.2mL的0.5MN,N-二甲基乙酰胺溶液，0.1mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(35μL,0.20mmol)。将所得溶液加入N1-苄基-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(21mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(0.12mL)溶液中，并在室温下以270rpm摇动密封的反应16h。用N,N-二甲基乙酰胺(0.3mL)稀释反应混合物，过滤，并用另外的N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)冲洗滤芯。通过制备型HPLC-MS纯化经过滤的粗产物溶液，得到标题化合物(30mg,49％).[M+H]＝495.5.
实施例29. 5'-氯-2'-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001271
向5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体17,30mg,0.09mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-异丙基哌嗪(22mg,0.18mmol)，然后加入N,N'-二异丙基乙胺(0.05mL,0.27mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释，然后用EtOAc提取。合并的有机物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(22mg,58％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.26(br s,1H),6.64(s,1H),3.69(s,3H),2.44(br s,10H),1.91-1.80(m,5H),1.69(br s,1H),1.56(br s,2H),1.32-1.25(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H).[M+H]＝431.0.
实施例30. 5'-氯-2'-((((4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲 基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮.
Figure BDA0002402477350001272
向1-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基甲胺(30.8mg,0.2mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(52μL,0.30mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(0.2mL)溶液中加入5'-氯-2'-(氯甲基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'(8'H)-酮(中间体17,34mg,0.10mol)的N,N-二甲基乙酰胺(0.4mL)溶液，并将反应在60℃下振摇。在60℃下振摇16小时后，过滤反应混合物，用另外的N,N-二甲基乙酰胺(0.2mL)冲洗滤芯。通过制备型SFC-MS纯化经过滤的粗产物溶液，得到标题化合物(24mg,42％).[M+H]＝457.2.
采用合适的原料替换，以与实施例4类似的方式制备实施例31-实施例175。
实施例31. 5-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f] 喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001281
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.33(s、1H)、5.89(s、1H)、4.54(s、2H)、3.00(s、6H)、2.32-2.18(m、2H)、2.03(d、J＝13.3Hz、2H)、1.92-1.75(m、3H)、1.62(q、J＝13.6Hz、2H)、1.51-1.36(m、1H).[M+H]＝349.3.
实施例32. 5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001282
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(s、1H)、7.36(s、1H)、6.18(s、1H)、3.99(s、2H)、3.60(br s、2H)、3.18(br s、2H)、3.02(br s、4H)、2.85(s、3H)、2.25(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.04(d、J＝13.2Hz、2H)、1.92-1.75(m、3H)、1.65(q、J＝13.6Hz、2H)、1.41(q、J＝12.8Hz、1H).[M+H]＝404.2.
实施例33. 5-氯-2-(吗啉-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹 唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001291
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.39(s、1H)、6.15(br s、1H)、4.37(s、2H)、4.04-3.92(m、4H)、3.29-3.18(m、4H)、2.25(dt、J＝4.3、13.8Hz、2H)、2.04(d、J＝12.6Hz、2H)、1.90-1.90(m、1H)、1.92-1.77(m、3H)、1.63(q、J＝13.7Hz、2H)、1.51-1.32(m、1H).[M+H]＝391.2.
实施例34. 5-氯-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001292
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.91(s、1H)、7.44(s、1H)、4.79(br s、3H)、4.17-3.59(m、3H)、3.20-2.95(m、1H)、2.26-2.12(m、2H)、2.05-1.80(m、7H)、1.72(d、J＝13.6Hz、2H)、1.56(d、J＝14.2Hz、3H)、1.38-1.21(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例35. 5-氯-2-[(甲基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹 唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001301
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.39(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.43(s、1H)、4.64(s、2H)、2.76(s、3H)、2.28-2.14(m、2H)、2.00-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝11.5Hz、1H)、1.56(d、J＝13.9Hz、2H)、1.39-1.20(m、1H).[M+H]＝335.2.
实施例36. 5-氯-2-[(环丙基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f] 喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001302
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(s、1H)、7.35(s、1H)、6.15(s、1H)、4.53(s、2H)、2.83(td、J＝3.5、7.2Hz、2H)、2.25(dt、J＝4.2、13.2Hz、2H)、2.02(d、J＝13.4Hz、2H)、1.95-1.72(m、3H)、1.64(q、J＝14.0Hz、2H)、1.48-1.28(m、1H)、1.12-0.99(m、2H)、0.90-0.76(m、2H).[M+H]＝361.3.
实施例37. 5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹 唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001303
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.54(br s、1H)、8.47(d、J＝1.2Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.40(s、1H)、4.02(s、2H)、3.13(br s、4H)、2.86-2.76(m、4H)、2.26-2.11(m、2H)、1.96-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝13.1Hz、2H)、1.33-1.20(m、1H).[M+H]＝390.3.
实施例38. 5-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f] 喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001311
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.20(br s、1H)、5.73(br s、1H)、4.02(s、2H)、2.80(br s、4H)、2.31(dt、J＝4.0、13.5Hz、2H)、2.12-1.98(m、2H)、1.95-1.75(m、7H)、1.63(q、J＝13.7Hz、2H)、1.51-1.33(m、1H).[M+H]＝375.2.
实施例39. 5-氯-2-{[(丙-2-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5, 4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001312
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62(s、1H)、7.20(br s、1H)、5.74(br s、1H)、4.12(s、2H)、2.98(td、J＝6.2、12.4Hz、1H)、2.28(dt、J＝4.3、13.5Hz、2H)、2.03(d、J＝12.5Hz、3H)、1.90-1.75(m、3H)、1.70-1.55(m、2H)、1.50-1.35(m、1H)、1.17(d、J＝6.2Hz、6H).[M+H]＝362.0.
实施例40. 5-氯-2-[(乙基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹 唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001321
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.42(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.43(s、1H)、4.66(s、2H)、3.17(q、J＝7.3Hz、2H)、2.30-2.13(m、2H)、2.00-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝13.1Hz、2H)、1.38-1.18(m、4H).[M+H]＝349.2.
实施例41. 5-氯-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001322
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.50(br s、2H)、8.53(s、1H)、7.88(s、1H)、7.42(s、1H)、5.30(br s、1H)、4.66(s、2H)、3.73(t、J＝5.2Hz、2H)、3.23(t、J＝5.1Hz、2H)、2.30-2.13(m、2H)、1.98-1.78(m、4H)、1.71(d、J＝11.6Hz、1H)、1.56(d、J＝12.8Hz、2H)、1.32(d、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝365.2.
实施例42. 5-氯-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001323
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65(s、1H)、7.18(s、1H)、5.61(br s、1H)、3.99(s、2H)、2.85(br s、4H)、2.37-2.21(m、2H)、2.17-1.95(m、4H)、1.92-1.76(m、4H)、1.71-1.53(m、3H)、1.47-1.32(m、1H).[M+H]＝425.1.
实施例43. 5-氯-2-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001331
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.10(s、1H)、6.96(s、1H)、5.50(s、1H)、4.82(br s、1H)、4.44(s、2H)、4.20(q、J＝9.1Hz、2H)、2.38(dt、J＝4.3、13.5Hz、2H)、1.94-1.46(m、7H)、1.40-1.20(m、1H).[M+H]＝403.1.
实施例44. 5-氯-2-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001332
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.67(s、1H)、7.18(br s、1H)、5.59(br s、1H)、4.21(s、2H)、3.88-3.72(m、2H)、3.00(t、J＝4.6Hz、2H)、2.70(s、3H)、2.28(dt、J＝3.9、13.4Hz、2H)、2.04(d、J＝12.8Hz、2H)、1.95-1.74(m、4H)、1.61(q、J＝13.7Hz、2H)、1.43(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝379.1.
实施例45. 5-氯-2-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001333
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65(s、1H)、7.19(br s、1H)、5.66(br s、1H)、4.06(s、2H)、3.89(t、J＝12.0Hz、4H)、2.27(dt、J＝4.2、13.5Hz、2H)、2.04(d、J＝12.7Hz、2H)、1.93-1.76(m、3H)、1.72-1.53(m、2H)、1.50-1.34(m、1H).[M+H]＝397.0.
实施例46. 5-氯-2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001341
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65(s、1H)、7.19(s、1H)、5.64(br s、1H)、4.03(s、2H)、3.20(t、J＝13.3Hz、2H)、3.02(t、J＝7.0Hz、2H)、2.45-2.22(m、4H)、2.04(d、J＝12.5Hz、2H)、1.93-1.75(m、3H)、1.72-1.54(m、2H)、1.50-1.31(m、1H).[M+H]＝411.1.
实施例47. 2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001342
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.50(s、1H)、6.50(s、1H)、4.28(s、2H)、3.90(br s、2H)、3.75(t、J＝4.7Hz、2H)、3.16-3.04(m、4H)、2.33-2.19(m、2H)、2.16(s、3H)、2.05(d、J＝13.1Hz、2H)、1.90(d、J＝12.6Hz、1H)、1.85-1.76(m、2H)、1.66(q、J＝13.7Hz、2H)、1.49-1.36(m、1H).[M+H]＝432.2.
实施例48. 5-氯-2-[(4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001351
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)、7.45(s、1H)、6.36(s、1H)、4.28(s、2H)、3.90(br s、2H)、3.75(br s、2H)、3.09(d、J＝17.1Hz、4H)、2.28-2.18(m、4H)、2.05(d、J＝12.8Hz、2H)、1.89(d、J＝13.8Hz、1H)、1.85-1.75(m、2H)、1.65(q、J＝13.5Hz、2H)、1.50-1.33(m、1H)、1.18(t、J＝7.4Hz、3H).[M+H]＝446.3.
实施例49. 5-氯-2-{2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001352
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.46(s、1H)、6.26(s、1H)、4.58(s、2H)、3.93(t、J＝7.2Hz、2H)、3.64(s、2H)、2.34-2.19(m、3H)、2.14-1.95(m、6H)、1.94-1.75(m、6H)、1.70-1.32(m、5H).[M+H]＝445.3.
实施例50. 5-氯-2-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001353
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77-7.64(m、1H)、7.58-7.47(m、1H)、6.56(s、1H)、5.06-4.94(m、2H)、4.81(t、J＝7.5Hz、2H)、4.17-4.11(m、1H)、4.10(s、2H)、3.58(q、J＝7.2Hz、1H)、3.20(br s、5H)、2.32-2.17(m、2H)、2.05(d、J＝13.2Hz、2H)、1.90(d、J＝13.1Hz、1H)、1.85-1.75(m、2H)、1.74-1.58(m、2H)、1.54(t、J＝7.2Hz、2H)、1.48-1.32(m、1H).[M+H]＝446.3.
实施例51. 2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001361
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.80(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.43(s、1H)、4.59(s、2H)、4.24(s、2H)、2.93(d、J＝13.9Hz、6H)、2.29-2.15(m、2H)、1.99-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.3Hz、1H)、1.55(d、J＝13.6Hz、2H)、1.32(d、J＝12.8Hz、1H).[M+H]＝406.2.
实施例52. 2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯.
Figure BDA0002402477350001362
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(s、1H)、7.48(s、1H)、6.41(s、1H)、4.71-4.42(m、2H)、3.95(br s、1H)、3.79(t、J＝11.8Hz、1H)、3.29(dd、J＝2.7、12.6Hz、1H)、3.04(br s、1H)、2.39-2.16(m、2H)、2.03(d、J＝13.2Hz、2H)、1.93-1.61(m、10H)、1.53-1.49(m、2H)、1.48-1.41(m、11H).[M+H]＝518.3.
实施例53. 5-氯-2-({[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001371
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(d、J＝2.3Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.26-7.13(m、2H)、5.65(s、1H)、4.24(s、2H)、4.20(d、J＝1.0Hz、2H)、2.29(dt、J＝4.2、13.5Hz、3H)、2.07-1.96(m、2H)、1.90-1.74(m、3H)、1.69-1.53(m、2H)、1.51-1.31(m、1H).[M+H]＝448.1.
实施例54. 5-氯-2-{[(哌啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001372
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55(s、1H)、7.17(br s、1H)、6.94-6.84(m、1H)、5.74-5.48(m、2H)、4.91(d、J＝11.5Hz、1H)、4.27(d、J＝17.4Hz、1H)、4.07(d、J＝17.5Hz、1H)、3.89-3.45(m、4H)、3.30-3.11(m、3H)、3.03-2.93(m、2H)、2.85-2.75(m、2H)、2.64-2.56(m、2H)、2.37-2.11(m、3H)、2.06-1.27(m、4H).[M+H]＝418.1.
实施例55. 5-氯-2-({[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001373
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.68(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.43(s、1H)、4.58(s、2H)、4.24(s、2H)、3.56-3.46(m、3H)、2.29-2.15(m、2H)、2.02-1.79(m、4H)、1.71(d、J＝13.3Hz、1H)、1.66-1.39(m、9H)、1.32(d、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝446.4.
实施例56. 2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001381
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.43(s、1H)、4.60(d、J＝5.9Hz、2H)、4.24(d、J＝14.5Hz、2H)、3.41-3.34(m、1H)、3.27(q、J＝7.0Hz、1H)、2.90(d、J＝15.4Hz、3H)、2.30-2.15(m、2H)、1.96-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.1Hz、1H)、1.55(d、J＝13.2Hz、2H)、1.42-1.28(m、2H)、1.17-0.98(m、3H).[M+H]＝420.1.
实施例57. 5-氯-2-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001382
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.45(s、1H)、7.80(s、1H)、7.39(s、1H)、4.06(s、2H)、3.34-3.26(m、4H)、2.93(t、J＝5.4Hz、2H)、2.83(s、3H)、2.25-2.11(m、2H)、1.86(d、J＝10.8Hz、4H)、1.71(d、J＝12.2Hz、1H)、1.55(d、J＝14.1Hz、2H)、1.33-1.18(m、1H).[M+H]＝418.1.
实施例58. 5-氯-2-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001383
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.44(s、1H)、7.79(s、1H)、7.39(s、1H)、4.05(s、2H)、3.35-3.25(m、6H)、2.91(t、J＝5.3Hz、2H)、2.25-2.11(m、2H)、1.86(d、J＝11.5Hz、4H)、1.71(d、J＝12.6Hz、1H)、1.55(d、J＝13.6Hz、2H)、1.35-1.16(m、1H)、1.02(t、J＝7.2Hz、3H).[M+H]＝432.2.
实施例59. 5-氯-2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001391
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.65(d、J＝4.2Hz、1H)、8.55(s、1H)、7.97-7.86(m、2H)、7.53(d、J＝7.8Hz、1H)、7.48-7.39(m、2H)、4.72(s、2H)、4.55(s、2H)、2.28-2.11(m、2H)、2.01-1.78(m、4H)、1.76-1.62(m、1H)、1.60-1.41(m、3H)、1.40-1.17(m、1H).[M+H]＝412.1.
实施例60. 5-氯-2-{[(嘧啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001392
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J＝5.0Hz、2H)、8.56(s、1H)、7.90(s、1H)、7.58(t、J＝5.0Hz、1H)、7.44(s、1H)、4.79(s、2H)、4.71(s、2H)、2.55(s、1H)、2.28-2.11(m、2H)、1.99-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.0Hz、1H)、1.55(d、J＝13.2Hz、2H)、1.30(d、J＝13.6Hz、1H).[M+H]＝413.1.
实施例61. 5-氯-2-({[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001401
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(d、J＝1.2Hz、1H)、8.36(d、J＝2.8Hz、1H)、8.30(d、J＝1.7Hz、1H)、7.89(s、1H)、7.65-7.57(m、1H)、7.43(s、1H)、4.66(s、2H)、4.40(s、2H)、3.88-3.83(m、4H)、2.28-2.12(m、2H)、1.98-1.80(m、4H)、1.70(d、J＝12.2Hz、1H)、1.55(d、J＝13.6Hz、2H)、1.30(q、J＝12.6Hz、1H).[M+H]＝442.1.
实施例62. 5-氯-2-[(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001402
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.43(s、1H)、7.79(s、1H)、7.40(s、1H)、4.16(s、2H)、3.39-3.31(m、1H)、3.26-3.11(m、2H)、2.89-2.74(m、4H)、2.27-2.10(m、2H)、1.85(d、J＝11.4Hz、4H)、1.75-1.49(m、4H)、1.37(d、J＝6.8Hz、3H)、1.30-1.12(m、1H).[M+H]＝432.1.
实施例63. 1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-4-羧酸乙酯.
Figure BDA0002402477350001403
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.54(s、1H)、7.88(s、1H)、7.43(s、1H)、4.57(br s、2H)、4.09(q、J＝6.6Hz、2H)、3.12-2.61(m、4H)、2.29-2.11(m、2H)、2.02-1.78(m、6H)、1.77-1.37(m、6H)、1.28(d、J＝12.3Hz、1H)、1.18(t、J＝7.1Hz、3H).[M+H]＝461.2.
实施例64. 5-氯-2-({1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001411
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.72(br s、2H)、4.32(t、J＝7.0Hz、2H)、3.22(br s、2H)、2.34-2.14(m、5H)、2.08-1.80(m、9H)、1.72(d、J＝12.8Hz、1H)、1.56(d、J＝13.1Hz、2H)、1.41-1.18(m、1H).[M+H]＝459.2.
实施例65. 2-[(4-乙酰基哌啶-1-基)甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001412
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.58(s、1H)、7.91(s、1H)、7.44(s、1H)、4.74(br s、2H)、3.13(br s、1H)、2.78-2.58(m、1H)、2.27-2.00(m、8H)、1.97-1.80(m、5H)、1.77-1.48(m、5H)、1.39-1.18(m、2H).[M+H]＝431.1.
实施例66. 1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-4-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001413
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.68(br s、2H)、3.64(s、3H)、3.20-2.96(m、1H)、2.66(d、J＝16.0Hz、1H)、2.29-1.99(m、5H)、1.96-1.66(m、8H)、1.56(d、J＝14.4Hz、2H)、1.42-1.19(m、2H).[M+H]＝447.2.
实施例67. 5-氯-2-({[(5-氟吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001421
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.67(d、J＝2.9Hz、1H)、8.55(s、1H)、7.91-7.82(m、2H)、7.63(dd、J＝4.5、8.7Hz、1H)、7.43(s、1H)、4.71(s、2H)、4.54(s、2H)、3.86(s、1H)、2.28-2.13(m、2H)、2.02-1.79(m、4H)、1.70(d、J＝11.9Hz、1H)、1.55(d、J＝13.4Hz、2H)、1.41-1.22(m、1H).[M+H]＝430.1.
实施例68. 5-氯-2-{[3-(2-甲基丙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001422
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.16(s、1H)、5.58(s、1H)、4.19(t、J＝6.0Hz、1H)、3.94(s、2H)、3.90-3.78(m、2H)、3.26-3.16(m、2H)、3.13(d、J＝6.6Hz、2H)、2.30(dt、J＝4.2、13.5Hz、2H)、2.03(d、J＝12.8Hz、2H)、1.92-1.75(m、4H)、1.69-1.55(m、1H)、1.49-1.33(m、1H)、0.92(d、J＝6.7Hz、7H).[M+H]＝433.1.
实施例69. 5-氯-2-[(4-乙氧基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001431
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.15(s、1H)、5.54(s、1H)、3.89(s、2H)、3.51(q、J＝7.0Hz、2H)、3.34(td、J＝4.4、8.4Hz、1H)、2.98-2.87(m、2H)、2.49-2.38(m、2H)、2.31(dt、J＝4.2、13.6Hz、2H)、2.10-2.00(m、2H)、1.95(dd、J＝3.0、14.0Hz、2H)、1.82(d、J＝18.0Hz、3H)、1.76-1.65(m、2H)、1.64-1.52(m、2H)、1.49-1.36(m、1H)、1.21(t、J＝7.0Hz、3H).[M+H]＝433.2.
实施例70. 5-氯-2-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001432
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.15(s、1H)、5.57(s、1H)、3.89(s、2H)、3.36(t、J＝4.0Hz、1H)、3.29(d、J＝6.8Hz、2H)、3.01-2.85(m、2H)、2.49-2.37(m、2H)、2.30(dt、J＝4.1、13.5Hz、2H)、2.13-1.99(m、2H)、1.95(dd、J＝3.7、13.3Hz、2H)、1.90-1.78(m、3H)、1.77-1.69(m、2H)、1.68-1.54(m、2H)、1.48-1.32(m、1H)、1.13-1.00(m、1H)、0.60-0.49(m、2H)、0.25-0.16(m、2H).[M+H]＝459.2.
实施例71. 5-氯-2-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001441
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65(s、1H)、7.16(s、1H)、5.56(s、1H)、3.94(s、2H)、2.98(d、J＝11.0Hz、2H)、2.70-2.57(m、3H)、2.29(dt、J＝4.1、13.5Hz、2H)、2.14-1.98(m、4H)、1.91-1.73(m、6H)、1.69-1.54(m、1H)、1.48-1.32(m、1H).[M+H]＝473.1.
实施例72. 5-氯-2-{[4-(丙-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001442
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.16(s、1H)、5.58(s、1H)、3.89(s、2H)、3.78-3.63(m、1H)、3.40(td、J＝4.3、8.4Hz、1H)、2.99-2.85(m、2H)、2.49-2.37(m、2H)、2.31(dt、J＝4.2、13.5Hz、2H)、2.03(d、J＝12.8Hz、2H)、1.95-1.76(m、5H)、1.73-1.51(m、4H)、1.42(d、J＝13.0Hz、1H)、1.15(d、J＝6.1Hz、6H).[M+H]＝447.2.
实施例73. 5-氯-2-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001443
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.18(br s、1H)、5.64(br s、1H)、5.34-5.09(m、1H)、4.02-3.85(m、4H)、3.55-3.38(m、2H)、2.29(dt、J＝4.2、13.5Hz、2H)、2.09-1.98(m、2H)、1.91-1.76(m、3H)、1.69-1.54(m、2H)、1.49-1.32(m、1H).[M+H]＝379.0.
实施例74. 5-氯-2-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001451
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.18(s、1H)、5.67(s、1H)、4.14(t、J＝5.8Hz、1H)、3.94(s、2H)、3.89-3.81(m、2H)、3.29(s、3H)、3.24-3.15(m、2H)、2.29(dt、J＝4.0、13.5Hz、2H)、2.02(d、J＝13.0Hz、2H)、1.90-1.79(m、2H)、1.71-1.55(m、3H)、1.49-1.32(m、1H).[M+H]＝391.1.
实施例75. 5-氯-2-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001452
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.17(s、1H)、5.64(s、1H)、3.89(s、2H)、3.61(t、J＝7.6Hz、2H)、3.54(d、J＝6.5Hz、2H)、3.37(s、3H)、3.26(t、J＝6.9Hz、2H)、2.89-2.76(m、1H)、2.30(dt、J＝4.1、13.5Hz、2H)、2.02(d、J＝13.1Hz、2H)、1.90-1.75(m、3H)、1.65-1.54(m、2H)、1.49-1.36(m、1H).[M+H]＝405.1.
实施例76. 5-氯-2-{7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001461
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.87(s、1H)、7.45(s、1H)、4.96(s、2H)、4.12(s、4H)、3.78-3.63(m、4H)、2.57-2.53(m、5H)、2.25-2.11(m、2H)、2.01-1.79(m、2H)、1.76-1.67(m、2H)、1.56(d、J＝12.6Hz、2H)、1.27(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝431.2.
实施例77. 5-氯-2-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001462
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.15(s、1H)、5.57(s、1H)、3.90(s、2H)、3.18(s、3H)、2.73(d、J＝10.5Hz、2H)、2.59(t、J＝10.3Hz、2H)、2.31(dt、J＝4.2、13.4Hz、2H)、2.03(d、J＝13.4Hz、2H)、1.91-1.77(m、5H)、1.72-1.53(m、4H)、1.42(d、J＝13.0Hz、1H)、1.17(s、3H).[M+H]＝433.2.
实施例78. 5-氯-2-({3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001463
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.58(s、1H)、7.91(s、1H)、7.44(s、1H)、4.79(br s、2H)、4.04(s、2H)、3.45-3.04(m、2H)、2.55(s、2H)、2.27-2.17(m、2H)、2.08-1.81(m、8H)、1.72(d、J＝12.3Hz、1H)、1.56(d、J＝14.4Hz、2H)、1.39-1.23(m、3H).[M+H]＝459.2.
实施例79. 2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001471
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.67(br s、2H)、4.31(br s、2H)、4.06-3.97(m、1H)、3.10(dq、J＝4.8、7.3Hz、1H)、2.93(s、3H)、2.88(s、3H)、2.55(s、1H)、2.28-2.11(m、2H)、1.98-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.0Hz、1H)、1.55(d、J＝13.2Hz、2H)、1.28(d、J＝12.3Hz、1H).[M+H]＝420.1.
实施例80. 5-氯-2-({[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001472
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.63(d、J＝2.0Hz、1H)、8.56(s、1H)、7.97(dd、J＝2.0、7.9Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.50-7.40(m、2H)、4.63(s、2H)、4.39(s、2H)、3.18-3.05(m、1H)、2.54(s、3H)、2.27-2.12(m、2H)、1.96-1.81(m、4H)、1.70(d、J＝12.0Hz、1H)、1.55(d、J＝13.3Hz、2H)、1.30(q、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝426.1.
实施例81. 5-氯-2-{[甲基(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001481
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.91(s、1H)、7.45(s、1H)、4.67(br s、2H)、3.85(dd、J＝2.6、11.4Hz、2H)、3.36-3.26(m、2H)、3.02(br s、2H)、2.88-2.69(m、1H)、2.27-2.03(m、3H)、1.98-1.80(m、5H)、1.76-1.63(m、3H)、1.55(d、J＝13.2Hz、2H)、1.37-1.11(m、4H).[M+H]＝433.2.
实施例82. 5-氯-2-({甲基[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二 氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001482
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.42(s、1H)、7.78(s、1H)、7.40(s、1H)、4.39(d、J＝5.6Hz、2H)、4.20(d、J＝5.7Hz、2H)、3.88(s、2H)、2.72(s、2H)、2.24(s、5H)、1.95-1.79(m、4H)、1.71(d、J＝12.3Hz、1H)、1.55(d、J＝13.4Hz、2H)、1.40-1.18(m、4H).[M+H]＝419.1.
实施例83. 5-氯-2-({[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001483
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.40(s、1H)、7.75(s、1H)、7.36(s、1H)、4.66-4.48(m、4H)、4.07(d、J＝5.6Hz、2H)、3.22-3.05(m、2H)、2.85(d、J＝6.8Hz、1H)、2.28-2.13(m、2H)、1.97-1.79(m、4H)、1.70(d、J＝12.0Hz、1H)、1.55(d、J＝13.9Hz、2H)、1.38-1.22(m、1H).[M+H]＝409.1.
实施例84. 5-氯-2-{[(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001491
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.39(br s、1H)、7.73(s、1H)、7.37(s、1H)、3.97(s、2H)、3.82(dd、J＝3.3、11.0Hz、2H)、3.29-3.17(m、2H)、2.49(br s、2H)、2.27-2.12(m、2H)、1.99-1.77(m、4H)、1.75-1.44(m、7H)、1.39-1.21(m、1H)、1.19-1.02(m、2H).[M+H]＝419.2.
实施例85. 5-氯-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001492
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.41(br s、1H)、7.75(s、1H)、7.39(s、1H)、4.25(s、4H)、3.87(s、2H)、2.47(br s、3H)、2.26-2.10(m、2H)、1.99-1.62(m、10H)、1.55(d、J＝14.3Hz、2H)、1.32-1.15(m、1H).[M+H]＝431.2.
实施例86. 5-氯-2-({[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001493
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.40(s、1H)、7.75(s、1H)、7.37(s、1H)、4.35(d、J＝5.6Hz、2H)、4.18(d、J＝5.6Hz、2H)、4.05(br s、2H)、2.80(br s、2H)、2.55(s、1H)、2.30-2.14(m、2H)、1.97-1.78(m、4H)、1.70(d、J＝12.1Hz、1H)、1.54(d、J＝13.3Hz、2H)、1.34-1.20(m、4H).[M+H]＝405.1.
实施例87. 5-氯-2-{2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001501
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.41(s、1H)、7.75(s、1H)、7.38(s、1H)、4.39(s、1H)、4.04(d、J＝2.4Hz、2H)、3.93-3.82(m、1H)、3.76-3.61(m、1H)、3.56(dd、J＝1.7、7.7Hz、1H)、2.95(dd、J＝1.3、9.9Hz、1H)、2.65(d、J＝10.1Hz、1H)、2.55(s、2H)、2.28-2.10(m、2H)、1.97-1.81(m、2H)、1.80-1.68(m、2H)、1.66-1.52(m、2H)、1.42-1.18(m、2H).[M+H]＝403.1.
实施例88. 5-氯-2-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001502
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.42(s、1H)、7.78(s、1H)、7.40(s、1H)、4.13(s、2H)、3.47(q、J＝10.0Hz、2H)、2.53(s、3H)、2.28-2.13(m、2H)、1.96-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.7Hz、1H)、1.55(d、J＝13.9Hz、2H)、1.25(d、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝417.0.
实施例89. 5-氯-2-{[(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001511
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.78(s、1H)、4.92-4.89(m、2H)、4.76-4.65(m、2H)、4.54(t、J＝6.2Hz、1H)、3.67(d、J＝7.3Hz、2H)、3.54-3.45(m、1H)、3.37(s、1H)、3.23(q、J＝7.3Hz、1H)、2.43-2.27(m、2H)、2.02(d、J＝13.1Hz、2H)、1.91-1.80(m、3H)、1.78-1.70(m、2H)、1.33(t、J＝7.3Hz、3H).[M+H]＝391.1.
实施例90. 5-氯-2-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001512
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.48(s、1H)、7.82(s、1H)、7.40(s、1H)、4.37(br s、2H)、3.20(br s、4H)、3.10(dq、J＝4.9、7.3Hz、2H)、2.55(s、1H)、2.28-2.12(m、2H)、1.86(d、J＝11.0Hz、5H)、1.71(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝14.1Hz、2H)、1.36-1.23(m、1H).[M+H]＝403.1.
实施例91. 5-氯-2-({[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001513
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.44-7.37(m、1H)、7.35-7.31(m、1H)、7.01-6.93(m、3H)、6.06(s、1H)、4.47(s、2H)、4.44(s、2H)、3.91(s、3H)、3.22-3.11(m、1H)、2.28-2.14(m、2H)、1.99(d、J＝13.1Hz、2H)、1.90-1.72(m、3H)、1.69-1.53(m、2H)、1.41(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝441.2.
实施例92. 5-氯-2-({[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001521
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62(s、1H)、7.39(s、1H)、7.23(d、J＝8.6Hz、1H)、6.50-6.42(m、2H)、6.24(s、1H)、4.44(s、2H)、4.37(s、2H)、3.89-3.76(m、6H)、3.24-3.09(m、1H)、2.22(dt、J＝4.2、13.4Hz、2H)、1.98(d、J＝12.6Hz、2H)、1.88-1.72(m、3H)、1.62(q、J＝13.7Hz、2H)、1.48-1.36(m、1H).[M+H]＝471.2.
实施例93. 5-氯-2-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001522
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(s、1H)、7.23(s、1H)、5.83(s、1H)、4.14(s、2H)、3.63-3.51(m、2H)、3.38(s、3H)、3.02-2.91(m、2H)、2.34-2.21(m、3H)、2.01(d、J＝12.8Hz、2H)、1.91-1.74(m、3H)、1.70-1.53(m、2H)、1.49-1.37(m、1H).[M+H]＝432.2.
实施例94. 5-氯-2-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001531
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(s、1H)、7.36(s、1H)、6.18(s、1H)、3.94(d、J＝3.9Hz、2H)、3.52(d、J＝12.3Hz、1H)、3.25-3.07(m、2H)、3.05-2.78(m、3H)、2.74(s、3H)、2.34-2.20(m、2H)、2.04(d、J＝13.2Hz、2H)、1.95-1.76(m、3H)、1.72-1.50(m、3H)、1.47(s、6H).[M+H]＝432.2.
实施例95. 5-氯-2-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001532
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.41(s、1H)、6.11(s、1H)、5.10-5.01(m、1H)、4.58(d、J＝16.1Hz、1H)、4.19(dd、J＝3.1、13.4Hz、1H)、3.87(dd、J＝4.3、13.5Hz、1H)、3.66-3.54(m、3H)、3.46-3.35(m、1H)、3.17(dq、J＝4.6、7.3Hz、2H)、2.32-2.16(m、2H)、2.09-1.78(m、7H)、1.66-1.41(m、5H).[M+H]＝419.2.
实施例96. 5-氯-2-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001533
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60(s、1H)、7.22(s、1H)、5.88(s、1H)、4.58(s、2H)、3.78(s、2H)、3.59(q、J＝7.3Hz、1H)、3.21-3.12(m、1H)、2.26-2.13(m、2H)、2.08-1.49(m、16H).[M+H]＝419.16.
实施例97. 5-氯-2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001541
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)、7.43(s、1H)、6.17(s、1H)、4.81(s、2H)、4.07-3.84(m、4H)、3.47(td、J＝7.7、11.2Hz、1H)、3.17(dq、J＝4.7、7.3Hz、1H)、2.33-2.13(m、5H)、2.06-1.75(m、6H)、1.69-1.56(m、2H)、1.51-1.41(m、1H).[M+H]＝405.1.
实施例98. 5-氯-2-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001542
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75-7.69(m、1H)、7.44(s、1H)、6.19(s、1H)、4.88-4.58(m、2H)、3.71-3.07(m、4H)、2.22(dd、J＝4.0、10.8Hz、2H)、2.11-1.75(m、9H)、1.71-1.39(m、7H).[M+H]＝403.
实施例99. 5-氯-2-{[2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001543
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)、7.32(br s、1H)、5.93(br s、1H)、4.34(s、2H)、4.09-3.80(m、3H)、3.36(d、J＝11.5Hz、2H)、3.24-3.14(m、1H)、2.70-2.56(m、2H)、2.32-2.18(m、2H)、2.04(d、J＝13.1Hz、2H)、1.93-1.74(m、3H)、1.62(q、J＝13.7Hz、2H)、1.53-1.39(m、2H)、1.30-1.15(m、1H)、0.93(t、J＝6.3Hz、6H).[M+H]＝447.3.
实施例100. 5-氯-2-{[(2-环丁基-2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001551
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.66(s、1H)、7.45(s、1H)、6.46(s、1H)、4.34(s、2H)、3.26-3.16(m、2H)、2.97-2.78(m、1H)、2.38-1.59(m、16H)、1.51-1.38(m、1H).[M+H]＝439.2.
实施例101. 5-氯-2-[(3-乙基吗啉-4-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001552
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.44(s、1H)、6.25(s、1H)、4.70-4.50(m、2H)、4.11-3.93(m、3H)、3.77(dd、J＝9.2、12.7Hz、1H)、3.51-3.33(m、2H)、3.31-3.13(m、2H)、2.28-2.18(m、2H)、2.11-2.02(m、2H)、1.96-1.81(m、2H)、1.66(q、J＝14.3Hz、2H)、1.47-1.30(m、3H)、1.03(t、J＝7.5Hz、3H).[M+H]＝419.2.
实施例102. 5-氯-2-{[(2-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001561
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、5.36(br s、1H)、4.62(s、2H)、3.61(br s、1H)、3.28(d、J＝9.9Hz、1H)、3.15-3.01(m、2H)、2.29-2.15(m、2H)、1.97-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝15.8Hz、3H)、1.66-1.52(m、4H)、1.39-1.27(m、2H)、1.23-1.08(m、4H)、1.07-0.93(m、2H).[M+H]＝447.3.
实施例103. 5-氯-2-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001562
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72(s、1H)、7.49(s、1H)、6.37(s、1H)、4.46(s、2H)、3.95(t、J＝4.8Hz、2H)、3.27(br s、2H)、3.18-3.13(m、2H)、2.32-2.17(m、2H)、2.10-1.92(m、4H)、1.91-1.75(m、5H)、1.73-1.61(m、6H)、1.53-1.40(m、1H).[M+H]＝445.1.
实施例104. 5-氯-2-({[1-(氧杂环己烷-2-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001563
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71-7.61(m、1H)、7.32(br s、1H)、6.05(s、1H)、4.93-4.68(m、1H)、4.60-4.42(m、1H)、4.01(d、J＝10.1Hz、1H)、3.72(d、J＝10.4Hz、1H)、3.61-3.39(m、2H)、3.28-3.11(m、1H)、2.24(dt、J＝3.7、13.4Hz、2H)、2.07-1.91(m、3H)、1.88-1.74(m、3H)、1.69-1.52(m、6H)、1.46-1.31(m、5H).[M+H]＝433.2.
实施例105. 5-氯-2-{[(氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001571
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(s、1H)、7.27(br s、1H)、5.85(s、1H)、4.74-4.63(m、1H)、4.59-4.45(m、1H)、4.01(d、J＝10.1Hz、1H)、3.77(t、J＝10.5Hz、1H)、3.48(t、J＝7.0Hz、1H)、3.40-3.33(m、1H)、3.20-3.08(m、2H)、2.31-2.18(m、2H)、2.01(d、J＝12.7Hz、2H)、1.93-1.75(m、4H)、1.69-1.52(m、7H)、1.43(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝419.2.
实施例106. 5-氯-2-{[(3-甲基-2-氧代丁基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001572
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.62(s、1H)、7.98(s、1H)、7.50(s、1H)、4.94(s、2H)、3.70(br s、1H)、3.40(q、J＝7.1Hz、2H)、3.10(dq、J＝4.9、7.3Hz、1H)、2.28-2.11(m、2H)、1.88(d、J＝11.9Hz、4H)、1.74(d、J＝11.9Hz、1H)、1.56(d、J＝12.8Hz、2H)、1.36(t、J＝7.2Hz、7H).[M+H]＝405.2.
实施例107. 5-氯-2-{[(4,4-二氟环己基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001573
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.26(s、1H)、5.99(s、1H)、4.47(s、2H)、3.33(br s、1H)、3.23-3.13(m、1H)、2.66(s、1H)、2.31-2.12(m、5H)、2.04-1.73(m、8H)、1.70-1.48(m、3H)、1.40(br s、1H).[M+H]＝439.2.
实施例108. 5-氯-2-({[(1R,4R)-4-甲氧基环己基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001581
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.25(s、1H)、5.99(s、1H)、4.52(s、2H)、3.58(q、J＝6.9Hz、1H)、3.41-3.31(m、4H)、3.28-3.06(m、1H)、2.31-2.07(m、6H)、1.98(d、J＝13.1Hz、2H)、1.87-1.49(m、7H)、1.31-1.18(m、3H).[M+H]＝433.2.
实施例109. 5-氯-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8- 二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001582
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.15(br s、1H)、5.54(br s、1H)、4.50(s、1H)、4.22-4.12(m、1H)、4.08(d、J＝3.8Hz、2H)、3.80-3.65(m、2H)、3.17(d、J＝10.1Hz、1H)、2.78(d、J＝10.3Hz、1H)、2.29(dt、J＝3.8、13.5Hz、2H)、2.11-1.93(m、3H)、1.90-1.76(m、4H)、1.70-1.60(m、2H)、1.42(q、J＝12.9Hz、1H).[M+H]＝403.1.
实施例110. 5-氯-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8- 二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001591
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ11.20-10.61(m、1H)、8.58(s、1H)、7.90(s、1H)、7.46(s、1H)、4.96(d、J＝18.2Hz、2H)、4.79-4.51(m、2H)、4.44-3.94(m、1H)、3.80(d、J＝9.5Hz、1H)、3.75-3.61(m、1H)、2.46(br s、1H)、2.30(s、3H)、2.25-2.15(m、2H)、2.12(d、J＝13.2Hz、1H)、1.97-1.81(m、4H)、1.72(d、J＝12.2Hz、1H)、1.56(d、J＝13.9Hz、2H)、1.35-1.20(m、1H).[M+H]＝403.4.
实施例111. 5-氯-2-[(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001592
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)、7.28-7.24(m、1H)、5.81(br s、1H)、4.60(s、2H)、4.30(d、J＝11.0Hz、2H)、3.98(d、J＝10.9Hz、2H)、3.25(s、3H)、2.33-2.17(m、2H)、2.01(d、J＝12.1Hz、2H)、1.81(d、J＝16.6Hz、3H)、1.68-1.51(m、5H)、1.49-1.33(m、1H).[M+H]＝405.2.
实施例112. 5-氯-2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001593
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.41(s、1H)、6.14(s、1H)、4.53(s、2H)、3.59(br s、1H)、3.54-3.46(m、2H)、3.42-3.33(m、5H)、2.29-2.00(m、8H)、1.91-1.77(m、3H)、1.69-1.55(m、2H)、1.50-1.38(m、1H).[M+H]＝418.0.
实施例113. 5-氯-2-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001601
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(s、1H)、7.15(br s、1H)、5.56(s、1H)、3.90(s、2H)、3.11(d、J＝11.6Hz、2H)、2.35-2.24(m、8H)、2.21-2.12(m、1H)、2.03(d、J＝13.3Hz、2H)、1.90-1.77(m、5H)、1.70-1.54(m、6H)、1.47-1.36(m、1H).[M+H]＝432.2.
实施例114. 5-氯-2-({5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001602
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(s、1H)、7.43(s、1H)、6.31(br s、1H)、4.53-4.28(m、2H)、4.04-3.72(m、3H)、3.41(d、J＝8.9Hz、4H)、3.01(s、3H)、2.96(br s、3H)、2.33-2.17(m、2H)、2.10-1.98(m、2H)、1.94-1.76(m、3H)、1.65(d、J＝12.7Hz、2H)、1.41(d、J＝11.6Hz、1H).[M+H]＝430.2.
实施例115. 5-氯-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001611
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(s、1H)、7.41(s、1H)、6.17(s、1H)、4.97-4.81(m、2H)、4.09(dd、J＝2.8、8.4Hz、1H)、3.98-3.82(m、2H)、3.76-3.44(m、2H)、3.42-3.36(m、3H)、2.37-2.18(m、4H)、2.16-1.75(m、7H)、1.64(q、J＝13.6Hz、2H)、1.51-1.35(m、1H).[M+H]＝419.2.
实施例116. 5-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001612
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.40(s、1H)、6.12(s、1H)、4.64(s、2H)、3.84-3.53(m、7H)、2.79(br s、1H)、2.41-2.20(m、3H)、2.15-1.98(m、3H)、1.81(d、J＝17.2Hz、3H)、1.62(d、J＝13.9Hz、2H)、1.51-1.35(m、1H).[M+H]＝405.2.
实施例117. 5-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001613
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.35(s、1H)、6.00(s、1H)、4.61(d、J＝1.6Hz、2H)、3.75-3.56(m、2H)、3.51-3.37(m、4H)、3.21-3.03(m、2H)、2.24(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.17-1.98(m、4H)、1.94-1.76(m、4H)、1.62(q、J＝13.3Hz、3H)、1.52-1.36(m、1H).[M+H]＝419.2.
实施例118. 5-氯-2-{[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001621
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.36(s、1H)、6.01(s、1H)、4.61(d、J＝1.8Hz、2H)、3.74-3.56(m、2H)、3.51-3.37(m、4H)、3.25-3.04(m、2H)、2.30-2.18(m、2H)、2.17-1.98(m、4H)、1.96-1.76(m、4H)、1.69-1.55(m、3H)、1.52-1.37(m、1H).[M+H]＝419.2.
实施例119. 5-氯-2-{[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001622
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)、7.33(s、1H)、5.93(s、1H)、4.72-4.57(m、2H)、4.24(br s、1H)、3.84(dd、J＝4.6、12.8Hz、2H)、3.54-3.42(m、4H)、2.31-2.19(m、4H)、2.02(d、J＝13.2Hz、2H)、1.90-1.76(m、3H)、1.68-1.54(m、2H)、1.52-1.41(m、1H)、1.12(t、J＝7.0Hz、3H).[M+H]＝419.6.
实施例120. 5-氯-2-{[(3R)-3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001631
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.00(s、1H)、7.78(s、1H)、7.30(s、1H)、4.89(d、J＝2.6Hz、2H)、3.30-3.13(m、1H)、3.04-2.86(m、1H)、2.60(t、J＝8.6Hz、1H)、2.42-2.29(m、2H)、2.24-2.13(m、2H)、2.02(d、J＝12.5Hz、2H)、1.91-1.68(m、6H)、1.52-1.41(m、1H)、1.29-1.24(m、8H).[M+H]＝433.6.
实施例121. 5-氯-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001632
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.00(s、1H)、7.78(s、1H)、7.30(s、1H)、4.93(s、2H)、3.94-3.61(m、3H)、3.50-3.37(m、1H)、3.25(s、1H)、2.35(dt、J＝4.6、13.3Hz、3H)、2.21-2.12(m、1H)、2.09-1.96(m、3H)、1.90-1.79(m、3H)、1.78-1.71(m、2H)、1.53-1.37(m、1H).[M+H]＝391.5.
实施例122. 5-氯-2-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001633
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.46(s、1H)、7.80(s、1H)、7.40(s、1H)、4.08(s、2H)、3.28(t、J＝5.9Hz、2H)、2.92-2.87(m、2H)、2.83(s、6H)、2.43(s、3H)、2.26-2.12(m、2H)、1.98-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.1Hz、1H)、1.55(d、J＝13.9Hz、2H)、1.25(d、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝406.4.
实施例123. 3-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺.
Figure BDA0002402477350001641
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.91(s、1H)、7.44(s、1H)、4.81(s、2H)、3.46(br s、2H)、3.00-2.95(m、6H)、2.90(t、J＝7.0Hz、2H)、2.84(s、3H)、2.28-2.14(m、2H)、1.97-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.5Hz、1H)、1.55(d、J＝13.8Hz、2H)、1.30(d、J＝12.6Hz、1H).[M+H]＝434.3.
实施例124. 5-氯-2-({甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001642
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.46(s、1H)、7.79(s、1H)、7.40(s、1H)、4.12(s、2H)、3.91-3.79(m、6H)、3.38-3.23(m、4H)、2.94(t、J＝5.8Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.28-2.10(m、2H)、1.97-1.81(m、4H)、1.72(d、J＝12.5Hz、1H)、1.55(d、J＝13.7Hz、2H)、1.25(d、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝448.4.
实施例125. 5-氯-2-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001651
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.87(s、2H)、4.17(br s、1H)、3.62-3.40(m、6H)、2.33-2.03(m、4H)、1.98-1.81(m、5H)、1.71(d、J＝12.2Hz、1H)、1.55(d、J＝13.8Hz、2H)、1.41-1.20(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例126. 5-氯-2-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001652
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.54(s、1H)、7.87(s、1H)、7.43(s、1H)、4.64-4.47(m、2H)、3.32-3.02(m、6H)、2.86(br s、4H)、2.26-2.13(m、2H)、1.97-1.82(m、4H)、1.71(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝14.2Hz、2H)、1.28(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝472.3.
实施例127. 2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)乙酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001653
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.45(s、1H)、7.80(s、1H)、7.39(s、1H)、4.22(s、2H)、3.69(br s、2H)、3.63(s、3H)、2.57(s、3H)、2.28-2.11(m、2H)、1.96-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.1Hz、1H)、1.55(d、J＝14.2Hz、2H)、1.35-1.20(m、1H).[M+H]＝407.3.
实施例128. 2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001661
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.47(s、1H)、7.78(s、1H)、7.40(s、1H)、3.77(br s、1H)、3.65-3.50(m、1H)、3.44-3.17(m、4H)、3.12-2.92(m、2H)、2.86-2.57(m、2H)、2.26-2.08(m、3H)、2.00(br s、2H)、1.86(d、J＝10.9Hz、5H)、1.72(d、J＝12.0Hz、1H)、1.56(d、J＝13.4Hz、3H)、1.26(q、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝430.4.
实施例129. 5-氯-2-{[甲基(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001662
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.58(s、1H)、7.91(s、1H)、7.46(s、1H)、4.79(br s、2H)、4.00(dd、J＝3.2、11.4Hz、2H)、3.43-3.38(m、1H)、3.29(t、J＝11.2Hz、2H)、2.90(br s、3H)、2.24-2.14(m、2H)、2.02(br s、2H)、1.88(d、J＝10.1Hz、4H)、1.71(br s、3H)、1.55(d、J＝13.4Hz、2H)、1.31-1.15(m、1H).[M+H]＝419.3.
实施例130. 1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-3-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001671
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.61(br s、2H)、3.64(s、5H)、3.08(br s、1H)、2.88(d、J＝10.8Hz、2H)、2.27-2.13(m、2H)、2.03-1.82(m、6H)、1.72(d、J＝12.6Hz、2H)、1.55(d、J＝13.6Hz、3H)、1.35-1.20(m、1H).[M+H]＝447.4.
实施例131. 2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)乙酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001672
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.51(s、1H)、7.86(s、1H)、7.42(s、1H)、4.49(s、2H)、4.04(s、2H)、3.73(s、3H)、2.94(s、1H)、2.30-2.14(m、2H)、1.99-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.5Hz、1H)、1.55(d、J＝13.6Hz、2H)、1.30(d、J＝12.7Hz、1H).[M+H]＝393.2.
实施例132. 5-氯-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001673
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.19(s、1H)、5.71(br s、1H)、4.08-3.96(m、3H)、3.30(s、3H)、3.16-3.05(m、1H)、2.98-2.76(m、3H)、2.31(dt、J＝4.0、13.5Hz、2H)、2.21-2.08(m、1H)、2.06-1.74(m、6H)、1.71-1.54(m、2H)、1.50-1.36(m、1H).[M+H]＝405.4.
实施例133. 5-氯-2-{[(氧杂环己烷-3-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001681
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.82(br s、2H)、4.15(br s、1H)、3.56-3.53(m、1H)、3.45(br s、4H)、2.36-2.01(m、5H)、1.97-1.81(m、5H)、1.72(d、J＝12.2Hz、1H)、1.56(d、J＝13.8Hz、2H)、1.39-1.19(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例134. 5-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001682
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.45(s、1H)、4.71(d、J＝3.1Hz、2H)、3.96(dd、J＝2.6、11.5Hz、1H)、3.74-3.64(m、1H)、3.59(dd、J＝7.4、11.4Hz、1H)、3.52-3.26(m、5H)、2.27-2.09(m、3H)、1.95-1.69(m、6H)、1.61-1.50(m、2H)、1.36-1.24(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例135. 5-氯-2-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001683
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.19(br s、1H)、5.72(br s、1H)、4.00(br s、2H)、3.41-3.31(m、5H)、2.96(br s、1H)、2.81(br s、2H)、2.64-2.48(m、2H)、2.31(dt、J＝4.0、13.5Hz、2H)、2.03(d、J＝13.1Hz、3H)、1.91-1.76(m、3H)、1.62(q、J＝13.5Hz、3H)、1.50-1.35(m、1H).[M+H]＝419.3.
实施例136. 5-氯-2-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001691
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.45(s、1H)、4.89(s、2H)、3.44-3.30(m、6H)、3.26(s、3H)、2.68(br s、1H)、2.26-2.08(m、3H)、1.97-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝13.1Hz、2H)、1.55(d、J＝13.6Hz、2H)、1.36-1.19(m、1H).[M+H]＝419.3.
实施例137.(3R)-1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-3-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001692
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.64(br s、2H)、3.64(s、4H)、3.24-2.77(m、4H)、2.28-2.11(m、2H)、2.00-1.82(m、6H)、1.72(d、J＝11.6Hz、2H)、1.55(d、J＝14.2Hz、3H)、1.37-1.19(m、1H).[M+H]＝447.3.
实施例138. 5-氯-2-({[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001701
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.67(s、2H)、4.42(t、J＝5.0Hz、2H)、3.62-3.50(m、3H)、2.27-2.15(m、2H)、1.97-1.82(m、4H)、1.71(d、J＝12.6Hz、1H)、1.56(d、J＝13.4Hz、2H)、1.39-1.21(m、1H).[M+H]＝433.2.
实施例139. 5-氯-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001702
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.48(s、1H)、7.78(s、1H)、7.39(s、1H)、4.04(s、2H)、3.48(d、J＝11.6Hz、2H)、3.20-3.09(m、4H)、3.06-2.93(m、2H)、2.59(t、J＝11.7Hz、2H)、2.25-2.11(m、2H)、1.95-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝11.7Hz、1H)、1.56(d、J＝13.8Hz、2H)、1.35-1.14(m、4H).[M+H]＝418.3.
实施例140. 5-氯-2-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001703
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.47(s、1H)、7.79(s、1H)、7.40(s、1H)、4.20-4.05(m、2H)、3.94-3.86(m、1H)、3.16-3.01(m、2H)、2.99-2.90(m、1H)、2.80-2.69(m、7H)、2.32-2.12(m、3H)、2.09-1.97(m、1H)、1.95-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.1Hz、1H)、1.55(d、J＝13.4Hz、2H)、1.35-1.18(m、1H).[M+H]＝418.4.
实施例141. 2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二乙基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001711
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.75(br s、1H)、8.54(d、J＝1.2Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.43(s、1H)、4.60(s、2H)、4.25(s、2H)、3.38-3.22(m、4H)、2.32-2.16(m、2H)、2.01-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝12.8Hz、1H)、1.55(d、J＝13.7Hz、2H)、1.33(br s、1H)、1.17-1.12(m、3H)、1.09-1.04(m、3H).[M+H]＝434.4.
实施例142.(2S)-2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基丙酰胺.
Figure BDA0002402477350001712
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.74(br s、1H)、8.56(d、J＝1.1Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.43(s、1H)、4.67-4.45(m、3H)、3.02(s、3H)、2.88(s、3H)、2.29-2.16(m、2H)、1.99-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.6Hz、1H)、1.56(d、J＝13.2Hz、2H)、1.43(d、J＝7.0Hz、3H)、1.38-1.25(m、1H).[M+H]＝420.3.
实施例143.(2R)-2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基丙酰胺.
Figure BDA0002402477350001721
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.80(br s、1H)、8.55(d、J＝1.1Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.68-4.45(m、3H)、3.02(s、3H)、2.88(s、3H)、2.30-2.15(m、2H)、1.98-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝13.7Hz、2H)、1.44(d、J＝7.0Hz、3H)、1.37-1.25(m、1H).[M+H]＝420.3.
实施例144. 5-氯-2-({[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001722
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.76(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.43(s、1H)、4.60(s、2H)、4.14(s、2H)、2.27-2.16(m、2H)、1.96-1.79(m、9H)、1.71(d、J＝12.2Hz、1H)、1.55(d、J＝13.6Hz、3H)、1.40-1.23(m、3H).[M+H]＝432.3.
实施例145. 5-氯-2-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001723
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.18(br s、1H)、5.66(br s、1H)、4.26-4.13(m、2H)、4.02(d、J＝11.7Hz、2H)、3.42(dt、J＝1.9、11.6Hz、2H)、2.91(br s、1H)、2.28(dt、J＝4.1、13.5Hz、2H)、2.03(d、J＝13.0Hz、2H)、1.94-1.77(m、6H)、1.68-1.52(m、4H)、1.48-1.34(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例146. 5-氯-2-[({3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001731
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.54(s、1H)、7.88(s、1H)、7.42(s、1H)、4.61(br s、2H)、3.78(d、J＝8.7Hz、2H)、3.60(d、J＝8.4Hz、3H)、2.56(br s、1H)、2.28-2.14(m、2H)、2.10(br s、2H)、1.96-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.7Hz、1H)、1.56(d、J＝13.4Hz、2H)、1.31(q、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝403.3.
实施例147. 5-氯-2-{[(氧杂环庚烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001732
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.57(br s、1H)、8.57(d、J＝1.1Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.72(br s、2H)、3.83-3.64(m、2H)、3.61-3.54(m、2H)、2.28-2.12(m、4H)、1.99-1.50(m、11H)、1.42-1.20(m、2H).[M+H]＝419.3.
实施例148. 5-氯-2-{[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001733
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.58(br s、1H)、8.56(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.68(s、2H)、3.85-3.72(m、2H)、3.64(q、J＝7.6Hz、1H)、3.48(dd、J＝5.7、8.9Hz、1H)、3.17(d、J＝7.2Hz、2H)、2.60(td、J＝6.9、14.1Hz、1H)、2.28-2.14(m、2H)、2.12-2.00(m、1H)、1.98-1.80(m、4H)、1.77-1.49(m、4H)、1.39-1.25(m、1H).[M+H]＝405.2.
实施例149. 5-氯-2-{[(3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001741
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.94-9.39(m、1H)、8.56(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、6.50(br s、1H)、6.21-5.85(m、1H)、4.68(s、2H)、4.14(d、J＝10.5Hz、1H)、3.26-3.16(m、1H)、2.28-2.13(m、2H)、1.99-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝13.3Hz、1H)、1.55(d、J＝13.8Hz、2H)、1.44-1.23(m、2H).[M+H]＝415.2.
实施例150. 5-氯-2-{[(4-环丙基氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001742
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.34(br s、1H)、8.58(s、1H)、7.90(s、1H)、7.45(s、1H)、4.75(br s、2H)、3.86-3.76(m、2H)、3.55(t、J＝8.9Hz、2H)、2.28-2.17(m、2H)、1.87(d、J＝12.1Hz、6H)、1.71(br s、3H)、1.56(d、J＝13.4Hz、2H)、1.36-1.23(m、1H)、1.12(br s、1H)、0.71(br s、4H).[M+H]＝445.3.
实施例151. 5-氯-2-{[(2,6-二甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001751
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.66(br s、1H)、8.57(s、1H)、7.93-7.87(m、1H)、7.45(s、1H)、4.81-4.67(m、2H)、3.83(dd、J＝5.9、10.9Hz、1H)、3.70(br s、1H)、3.48-3.37(m、1H)、2.28-1.83(m、8H)、1.72(d、J＝13.0Hz、1H)、1.56(d、J＝12.1Hz、2H)、1.50-1.41(m、1H)、1.39-1.19(m、2H)、1.18-1.05(m、6H).[M+H]＝433.3.
实施例152. 5-氯-2-({[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001752
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.66(br s、1H)、8.57(d、J＝1.2Hz、1H)、8.00-7.85(m、1H)、7.45(s、1H)、4.72(d、J＝3.5Hz、1H)、3.97(dd、J＝2.4、11.6Hz、1H)、3.67-3.54(m、2H)、3.51-3.45(m、1H)、3.44-3.37(m、2H)、2.28-2.07(m、3H)、1.96-1.65(m、7H)、1.61-1.46(m、3H)、1.36(t、J＝7.1Hz、2H).[M+H]＝405.4.
实施例153. 5-氯-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001753
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.72(br s、1H)、8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.45(s、1H)、4.70(s、2H)、4.05(br s、1H)、3.99-3.88(m、2H)、3.80(dd、J＝6.1、10.5Hz、1H)、3.72-3.62(m、1H)、2.37-2.14(m、3H)、2.13-2.01(m、1H)、1.98-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝13.7Hz、1H)、1.56(d、J＝13.9Hz、2H)、1.38-1.21(m、1H).[M+H]＝391.2.
实施例154. 5-氯-2-{[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001761
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.83(br s、1H)、8.57(d、J＝1.1Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.45(s、1H)、4.73(br s、2H)、4.09-3.96(m、2H)、3.85-3.74(m、1H)、3.65-3.56(m、1H)、2.40-2.28(m、1H)、2.27-2.14(m、2H)、2.02(ddd、J＝5.1、8.3、13.6Hz、1H)、1.96-1.82(m、4H)、1.72(d、J＝11.1Hz、1H)、1.62-1.49(m、5H)、1.39-1.24(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例155. 5-氯-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001762
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.77(br s、1H)、8.56(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.70(s、2H)、4.04(d、J＝8.1Hz、1H)、3.99-3.89(m、2H)、3.80(dd、J＝6.1、10.5Hz、1H)、3.71-3.64(m、1H)、2.36-2.16(m、3H)、2.13-2.02(m、1H)、1.96-1.82(m、4H)、1.72(d、J＝12.3Hz、1H)、1.56(d、J＝13.1Hz、2H)、1.39-1.23(m、1H).[M+H]＝391.2.
实施例156. 5-氯-2-{[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001771
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、3.56-3.51(m、3H)、3.49-3.43(m、8H)、3.24(s、3H)、2.26-2.13(m、3H)、1.97-1.81(m、6H)、1.72(d、J＝12.8Hz、2H)、1.56(d、J＝12.7Hz、2H)、1.40-1.22(m、1H).[M+H]＝463.4.
实施例157. 2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001772
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.47(br s、1H)、7.78(s、1H)、7.40(s、1H)、4.16-3.98(m、2H)、3.40-3.28(m、3H)、3.18(d、J＝12.7Hz、2H)、3.12-2.87(m、2H)、2.80(d、J＝4.2Hz、1H)、2.74-2.58(m、1H)、2.25-2.10(m、3H)、2.00(br s、2H)、1.86(d、J＝10.9Hz、4H)、1.72(d、J＝13.2Hz、1H)、1.55(d、J＝13.4Hz、3H)、1.35-1.18(m、1H).[M+H]＝430.4.
实施例158.(3R)-1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}吡咯烷-3-羧酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001773
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.82(br s、2H)、3.67(s、7H)、3.41-3.38(m、1H)、2.34(br s、1H)、2.24-2.14(m、3H)、1.96-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝12.1Hz、1H)、1.56(d、J＝13.8Hz、2H)、1.28(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝433.3.
实施例159. 5-氯-2-{[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001781
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.53(s、1H)、7.85(s、1H)、7.42(s、1H)、6.46-6.06(m、1H)、4.42(br s、2H)、3.27-2.85(m、10H)、2.25-2.13(m、2H)、1.96-1.81(m、4H)、1.72(d、J＝12.6Hz、1H)、1.56(d、J＝13.4Hz、2H)、1.38-1.21(m、1H).[M+H]＝454.3.
实施例160. 5-氯-2-({[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001782
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、4.68(s、2H)、3.87-3.71(m、3H)、3.64(d、J＝8.8Hz、1H)、3.34(d、J＝8.8Hz、1H)、3.18(br s、2H)、2.26-2.14(m、2H)、1.97-1.82(m、5H)、1.76-1.65(m、2H)、1.56(d、J＝13.3Hz、2H)、1.42-1.31(m、1H)、1.18(s、3H).[M+H]＝419.3.
实施例161. 5-氯-2-({[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001791
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.45(s、1H)、4.72(d、J＝3.3Hz、2H)、3.96(dd、J＝2.8、11.7Hz、1H)、3.75-3.56(m、3H)、3.50(br s、1H)、2.27-2.09(m、3H)、1.98-1.97(m、1H)、1.96-1.84(m、4H)、1.82-1.67(m、3H)、1.61-1.49(m、3H)、1.39-1.27(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例162. 5-氯-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001792
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.61(br s、1H)、8.55(d、J＝1.1Hz、1H)、7.89(s、1H)、7.41(s、1H)、4.67(s、2H)、3.80-3.72(m、2H)、3.69-3.61(m、2H)、3.18(d、J＝7.3Hz、2H)、2.65-2.55(m、1H)、2.28-2.15(m、2H)、2.14-2.00(m、1H)、1.85(d、J＝10.6Hz、4H)、1.76-1.48(m、4H)、1.40-1.23(m、1H).[M+H]＝405.3.
实施例163. 5-氯-2-{[(3-氟氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001793
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.56(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、5.17-4.97(m、1H)、4.71(s、2H)、4.09(t、J＝13.2Hz、1H)、3.97(dd、J＝4.1、11.3Hz、1H)、3.86-3.68(m、2H)、3.59(d、J＝13.6Hz、2H)、2.29-2.14(m、2H)、2.08-1.81(m、6H)、1.72(d、J＝12.1Hz、1H)、1.56(d、J＝14.1Hz、2H)、1.38-1.20(m、1H).[M+H]＝423.3.
实施例164. 5-氯-2-{[(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001801
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.48(s、1H)、7.82(s、1H)、7.40(s、1H)、4.40(br s、2H)、3.92-3.29(m、6H)、2.29-2.14(m、2H)、1.98-1.78(m、4H)、1.70(d、J＝12.7Hz、1H)、1.55(d、J＝13.4Hz、2H)、1.31(d、J＝12.8Hz、1H).[M+H]＝415.2.
实施例165. 5-氯-2-{[(2,2-二氟环戊基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001802
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.49(s、1H)、7.83(s、1H)、7.41(s、1H)、4.42(br s、2H)、3.90-3.53(m、2H)、2.27-2.08(m、5H)、1.96-1.77(m、5H)、1.75-1.62(m、3H)、1.55(d、J＝13.7Hz、2H)、1.30(q、J＝12.4Hz、1H).[M+H]＝425.3.
实施例166. 5-氯-2-({[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7,8-二 氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001803
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.57(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(s、1H)、4.61(br s、2H)、3.91-3.78(m、4H)、3.51-3.42(m、3H)、3.38(s、3H)、2.30-2.16(m、2H)、1.99-1.77(m、8H)、1.72(d、J＝12.5Hz、1H)、1.62-1.48(m、2H)、1.31(d、J＝12.8Hz、1H).[M+H]＝449.4.
实施例167. 5-氯-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001811
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H)、7.21(s、1H)、5.73(s、1H)、4.17-4.10(m、2H)、3.98-3.84(m、2H)、3.77(q、J＝7.6Hz、1H)、3.59(dd、J＝5.7、8.7Hz、1H)、2.80(dq、J＝7.3、11.4Hz、2H)、2.56-2.44(m、1H)、2.28(dt、J＝4.1、13.5Hz、2H)、2.12-1.97(m、4H)、1.89-1.75(m、3H)、1.69-1.56(m、3H)、1.49-1.35(m、1H).[M+H]＝405.2.
实施例168. 5-氯-4',4'-二氟-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基 甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001812
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.74(s、1H)、7.94(s、1H)、7.90(s、1H)、5.06-4.82(m、2H)、4.70(br s、2H)、4.09(br s、2H)、3.78(d、J＝8.7Hz、2H)、2.81-2.65(m、1H)、2.48-2.37(m、2H)、2.33(s、1H)、2.10-1.89(m、6H).[M+H]＝439.2.
实施例169. 5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7, 8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001821
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.47(br s、1H)、8.75(s、1H)、7.95(s、1H)、7.90(s、1H)、4.66(br s、2H)、3.81-3.73(m、2H)、3.69-3.62(m、1H)、3.50-3.46(m、1H)、3.17(d、J＝6.8Hz、2H)、2.68(s、1H)、2.58(d、J＝6.4Hz、2H)、2.33(d、J＝1.7Hz、1H)、2.11-1.92(m、6H)、1.69-1.59(m、1H).[M+H]＝441.2.
实施例170. 5-氯-2-{[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001822
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.50(s、1H)、8.19(s、1H)、7.84(s、1H)、7.41(s、1H)、7.29(s、1H)、4.54(s、2H)、4.44(s、2H)、2.27-2.14(m、2H)、1.98-1.80(m、4H)、1.70(d、J＝11.6Hz、1H)、1.55(d、J＝13.9Hz、2H)、1.41-1.22(m、2H).[M+H]＝402.3.
实施例171. 5-氯-2-{[(1,3-噁唑-5-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001823
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.54(s、1H)、8.48(s、1H)、7.87(s、1H)、7.42(s、1H)、7.31(s、1H)、4.57(s、2H)、4.47(s、2H)、2.27-2.14(m、2H)、1.99-1.80(m、5H)、1.71(d、J＝11.7Hz、1H)、1.56(d、J＝13.6Hz、2H)、1.37-1.26(m、1H).[M+H]＝402.1.
实施例172. 5-氯-2-({[2-(1,2-噁唑-3-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001831
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.69(br s、1H)、8.91(d、J＝1.6Hz、1H)、8.57(s、1H)、7.90(s、1H)、7.44(s、1H)、6.60(d、J＝1.7Hz、1H)、4.73(s、2H)、3.53-3.36(m、2H)、3.14(t、J＝7.8Hz、2H)、2.29-2.12(m、2H)、1.92-1.82(m、4H)、1.70(d、J＝13.4Hz、1H)、1.55(d、J＝13.3Hz、2H)、1.36(t、J＝7.2Hz、1H).[M+H]＝416.1.
实施例173. 5-氯-2-{[(1,3-噁唑-4-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001832
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.19-9.84(m、1H)、8.57-8.52(m、2H)、8.26(s、1H)、7.88(s、1H)、7.43(s、1H)、4.66(s、2H)、4.35(s、2H)、2.27-2.14(m、2H)、1.97-1.80(m、4H)、1.70(d、J＝12.3Hz、1H)、1.55(d、J＝13.6Hz、2H)、1.32(d、J＝13.2Hz、1H).[M+H]＝402.1.
实施例174. 5-氯-2-({[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢- 6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001833
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.98(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.89(s、1H)、7.76(d、J＝2.2Hz、1H)、7.43(s、1H)、6.40(d、J＝2.2Hz、1H)、4.63(s、2H)、4.35(s、2H)、3.85(s、3H)、2.30-2.14(m、2H)、1.95-1.79(m、4H)、1.70(d、J＝12.5Hz、1H)、1.55(d、J＝13.3Hz、2H)、1.42-1.33(m、1H).[M+H]＝415.1.
实施例175. 5-氯-2-{[(1,2-噁唑-5-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001841
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(d、J＝1.6Hz、1H)、8.51(s、1H)、7.85(s、1H)、7.41(s、1H)、6.60(s、1H)、4.46(d、J＝12.1Hz、4H)、2.28-2.15(m、2H)、1.95-1.81(m、4H)、1.70(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝13.9Hz、2H)、1.41-1.24(m、2H).[M+H]＝402.1.
采用合适的原料替换，以与实施例5类似的方式制备实施例176-实施例178。
实施例176. 2-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲氧基}-N,N-二甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001842
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.68(s、1H)、7.34(s、1H)、6.10(br s、1H)、4.93(s、2H)、4.40(s、2H)、3.01(d、J＝8.6Hz、6H)、2.31(dt、J＝4.3、13.5Hz、2H)、1.90-1.71(m、4H)、1.70-1.55(m、3H)、1.50-1.40(m、1H).[M+H]＝407.2.
实施例177. 5-氯-2-[(氧杂环己烷-4-基氧基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001851
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.68(s、1H)、7.44-7.33(m、1H)、6.31-6.19(m、1H)、4.82(s、2H)、4.00(td、J＝4.5、11.7Hz、2H)、3.84-3.70(m、1H)、3.48(ddd、J＝2.7、9.4、11.8Hz、2H)、2.35-2.24(m、2H)、2.09-1.77(m、4H)、1.76-1.57(m、6H)、1.50-1.36(m、2H).[M+H]＝406.2.
实施例178. 5-氯-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001852
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.74-7.69(m、1H)、4.90(s、2H)、4.05(br s、1H)、3.59(d、J＝13.1Hz、1H)、3.44-3.36(m、2H)、3.09(br s、1H)、2.95-2.86(m、3H)、2.44-2.21(m、4H)、2.08-1.96(m、3H)、1.89-1.71(m、6H)、1.52-1.35(m、1H).[M+H]＝419.2.
采用合适的原料替换，以与实施例7类似的方式制备实施例179-实施例221。
实施例179. 5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001853
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.86-7.82(m、1H)、3.85(t、J＝5.8Hz、2H)、3.44(t、J＝5.7Hz、2H)、3.01(s、6H)、2.41(dt、J＝5.1、12.9Hz、2H)、2.02(d、J＝13.0Hz、2H)、1.90-1.66(m、5H)、1.61-1.44(m、1H).[M+H]＝406.2.
实施例180. 5-氯-2-(吗啉-4-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001861
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(s、1H)、7.54(s、1H)、6.50(br s、1H)、4.31-4.20(m、2H)、3.95-3.77(m、6H)、2.49-2.35(m、2H)、2.06(d、J＝12.7Hz、2H)、1.90-1.75(m、3H)、1.74-1.57(m、2H)、1.55-1.35(m、1H).[M+H]＝405.2.
实施例181. 5-氯-N,N-二甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹 唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001862
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.59(s、1H)、7.96(s、1H)、7.44(s、1H)、3.33(s、3H)、3.08(s、3H)、2.28-2.10(m、2H)、1.98-1.78(m、4H)、1.71(d、J＝12.2Hz、1H)、1.56(d、J＝11.9Hz、2H)、1.26(d、J＝12.3Hz、1H).[M+H]＝363.1.
实施例182. 5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4- f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001863
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(s、1H)、7.96(s、1H)、7.46(s、1H)、3.98-3.84(m、2H)、3.69(br s、2H)、2.41(d、J＝4.3Hz、4H)、2.25-2.13(m、5H)、1.95-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.3Hz、1H)、1.56(d、J＝11.9Hz、2H)、1.33-1.19(m、1H).[M+H]＝418.5.
实施例183. 5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5, 4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001871
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(s、1H)、7.54(br s、1H)、7.25(s、1H)、5.66(br s、1H)、3.71(q、J＝5.4Hz、2H)、3.64-3.59(m、2H)、3.44(s、3H)、2.39(dt、J＝3.9、13.3Hz、2H)、2.04(d、J＝13.1Hz、2H)、1.82(d、J＝11.1Hz、3H)、1.69-1.46(m、3H).[M+H]＝393.1.
实施例184. 5-氯-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基]-7,8- 二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001872
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(s、1H)、7.46(br s、1H)、6.25(br s、1H)、5.98-5.14(m、1H)、4.78(s、1H)、4.21-3.91(m、3H)、3.72(d、J＝10.8Hz、1H)、2.41(t、J＝13.5Hz、2H)、2.05(d、J＝14.7Hz、4H)、1.82(d、J＝16.5Hz、3H)、1.64(q、J＝13.7Hz、2H)、1.51(br s、1H).[M+H]＝417.1.
实施例185. 5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001881
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75(d、J＝9.4Hz、1H)、7.25(br s、1H)、5.71(br s、1H)、4.08(t、J＝5.3Hz、1H)、3.83-3.78(m、1H)、3.74-3.69(m、1H)、3.64(t、J＝5.3Hz、1H)、3.60-3.22(m、6H)、2.38(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.04(d、J＝13.3Hz、2H)、1.80(d、J＝13.1Hz、2H)、1.71-1.44(m、4H).[M+H]＝407.2.
实施例186. 5-氯-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001882
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(d、J＝3.2Hz、1H)、7.62(s、1H)、6.71(br s、1H)、4.07-3.97(m、2H)、3.87(d、J＝7.3Hz、1H)、3.58-3.51(m、3H)、3.48-3.34(m、2H)、3.22(s、1H)、2.45-2.32(m、2H)、2.19-1.98(m、3H)、1.92-1.75(m、3H)、1.73-1.56(m、4H)、1.54-1.28(m、3H).[M+H]＝447.6.
实施例187. 5-氯-2-[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001883
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(d、J＝2.1Hz、1H)、7.42(s、1H)、6.14(br s、1H)、4.36-4.09(m、3H)、3.95-3.72(m、2H)、3.61-3.50(m、2H)、2.47-2.35(m、2H)、2.29-1.99(m、4H)、1.90-1.76(m、3H)、1.70-1.57(m、2H)、1.51(t、J＝12.8Hz、1H)、1.24(dt、J＝5.7、7.0Hz、3H).[M+H]＝433.6.
实施例188. 2-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉- 9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}-N,N-二甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350001891
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.81-7.68(m、1H)、7.51(s、1H)、6.38(d、J＝15.8Hz、1H)、4.95(s、1H)、4.40(s、1H)、3.64(s、2H)、3.26(s、1H)、3.16-3.07(m、3H)、3.05-2.99(m、3H)、2.48-2.34(m、2H)、2.09-1.98(m、2H)、1.91-1.75(m、3H)、1.71-1.57(m、2H)、1.48(t、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝434.2.
实施例189. 3-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉- 9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}-N,N-二甲基丙酰胺.
Figure BDA0002402477350001892
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75(d、J＝13.9Hz、1H)、7.35(br s、1H)、5.97(br s、1H)、4.18-4.11(m、1H)、3.91(t、J＝7.0Hz、1H)、3.58(s、2H)、3.21(s、1H)、3.09(d、J＝5.7Hz、3H)、2.99(d、J＝10.5Hz、3H)、2.90-2.78(m、2H)、2.44-2.32(m、2H)、2.05(d、J＝13.6Hz、2H)、1.88-1.76(m、3H)、1.69-1.57(m、2H)、1.53-1.41(m、1H).[M+H]＝448.3.
实施例190. 5-氯-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001901
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.81-7.71(m、1H)、7.43(s、1H)、6.19(br s、1H)、5.20-4.48(m、1H)、4.21-4.04(m、1H)、3.89-3.60(m、2H)、3.50-3.34(m、3H)、3.28-3.19(m、1H)、2.48-2.32(m、2H)、2.22-1.95(m、6H)、1.90-1.75(m、3H)、1.69-1.57(m、2H)、1.55-1.43(m、1H).[M+H]＝432.0.
实施例191. 2-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉- 9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}乙酸甲酯.
Figure BDA0002402477350001902
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(d、J＝19.8Hz、1H)、7.53(br s、1H)、6.44(d、J＝4.0Hz、1H)、4.86(s、1H)、4.35(s、1H)、3.82(d、J＝8.8Hz、3H)、3.65(s、1H)、3.27(s、2H)、2.40(dt、J＝4.2、13.4Hz、2H)、2.04(d、J＝13.6Hz、2H)、1.81(d、J＝15.5Hz、3H)、1.72-1.57(m、2H)、1.55-1.43(m、1H).[M+H]＝421.2.
实施例192. 5-氯-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001903
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.67(s、1H)、8.06-7.93(m、1H)、7.49(s、1H)、4.10(t、J＝6.1Hz、1H)、3.80(t、J＝5.9Hz、2H)、3.34-3.18(m、3H)、3.08(s、2H)、2.63(t、J＝5.1Hz、3H)、2.25-2.14(m、2H)、1.94-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝12.8Hz、1H)、1.57(d、J＝13.3Hz、2H)、1.33-1.16(m、1H).[M+H]＝406.2.
实施例193. 5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001911
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.66(s、1H)、8.02-7.99(m、1H)、7.53-7.44(m、1H)、4.17(d、J＝7.1Hz、1H)、3.88(t、J＝6.2Hz、1H)、3.47-3.37(m、2H)、3.12-3.04(m、1H)、2.91-2.87(m、6H)、2.26-2.13(m、2H)、1.98-1.81(m、4H)、1.72(d、J＝13.1Hz、1H)、1.57(d、J＝11.2Hz、2H)、1.34-1.16(m、3H).[M+H]＝420.3.
实施例194. 5-氯-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001912
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.65(d、J＝1.2Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.48(d、J＝1.1Hz、1H)、4.82(d、J＝14.3Hz、1H)、4.63(d、J＝13.2Hz、1H)、3.59-3.53(m、1H)、3.25(t、J＝12.1Hz、1H)、2.97-2.86(m、1H)、2.78(d、J＝2.4Hz、6H)、2.28-2.06(m、4H)、1.88(d、J＝12.6Hz、4H)、1.77-1.65(m、3H)、1.56(d、J＝10.5Hz、2H)、1.25(d、J＝12.5Hz、1H).[M+H]＝446.3.
实施例195. 5-氯-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001921
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.62(s、1H)、7.97(s、1H)、7.46(s、1H)、4.03-3.90(m、2H)、3.72-3.64(m、2H)、3.29(q、J＝10.1Hz、2H)、2.75(d、J＝4.8Hz、4H)、2.25-2.12(m、2H)、1.97-1.80(m、4H)、1.71(d、J＝13.0Hz、1H)、1.56(d、J＝11.0Hz、2H)、1.26(d、J＝13.0Hz、1H).[M+H]＝486.3.
实施例196. 5-氯-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001922
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(s、1H)、7.23(s、1H)、5.64(br s、1H)、4.20(br s、2H)、3.91(br s、2H)、3.58(br s、2H)、3.40(s、3H)、2.68(br s、6H)、2.37(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.04(d、J＝13.0Hz、2H)、1.80(d、J＝12.6Hz、3H)、1.68-1.40(m、3H).[M+H]＝462.3.
实施例197. 2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001923
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(s、1H)、7.97(d、J＝4.2Hz、1H)、7.46(s、1H)、4.69-4.41(m、2H)、3.16-2.92(m、3H)、2.73-2.59(m、1H)、2.29-2.05(m、4H)、2.03-1.81(m、6H)、1.71(d、J＝12.3Hz、3H)、1.56(d、J＝13.1Hz、2H)、1.46-1.14(m、2H).[M+H]＝444.4.
实施例198. 5-氯-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001931
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.79(d、J＝8.4Hz、1H)、7.53(s、1H)、6.46(s、1H)、4.91-4.68(m、1H)、4.11(dt、J＝4.3、11.6Hz、2H)、3.65-3.52(m、1H)、3.45(t、J＝11.2Hz、1H)、3.37-3.08(m、3H)、2.39(tt、J＝4.5、13.4Hz、2H)、2.11-1.92(m、4H)、1.91-1.74(m、5H)、1.72-1.57(m、2H)、1.48(dtd、J＝4.2、8.6、16.9Hz、1H).[M+H]＝433.2.
实施例199. 5-氯-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001932
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(s、1H)、7.40(s、1H)、6.10(br s、1H)、4.37-4.26(m、1H)、4.16-4.05(m、2H)、3.99-3.69(m、2H)、3.39(d、J＝4.0Hz、3H)、2.51-2.34(m、3H)、2.32-1.98(m、3H)、1.87-1.76(m、3H)、1.70-1.45(m、3H).[M+H]＝419.2.
实施例200. 5-氯-2-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001933
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(br s、1H)、7.97(d、J＝2.2Hz、1H)、7.46(s、1H)、4.03-3.71(m、4H)、3.45-3.35(m、1H)、3.33-3.08(m、3H)、2.25-2.10(m、2H)、1.98-1.62(m、8H)、1.61-1.41(m、3H)、1.26(d、J＝13.4Hz、1H).[M+H]＝433.2.
实施例201. 5-氯-N-(氧杂环己烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001941
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.03(d、J＝8.2Hz、1H)、8.64(s、1H)、7.92(s、1H)、7.46(s、1H)、4.00-3.85(m、1H)、3.82-3.70(m、2H)、3.29-3.21(m、2H)、2.28-2.14(m、2H)、1.87(d、J＝12.1Hz、5H)、1.71(t、J＝9.0Hz、3H)、1.64-1.50(m、3H)、1.38-1.20(m、1H).[M+H]＝419.2.
实施例202. 5-氯-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001942
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(s、1H)、7.97(d、J＝3.5Hz、1H)、7.46(s、1H)、4.17-4.02(m、2H)、4.00-3.84(m、1H)、3.76-3.61(m、2H)、3.27(d、J＝11.1Hz、3H)、2.30-2.14(m、2H)、2.14-1.96(m、2H)、1.95-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝12.7Hz、1H)、1.57(d、J＝10.8Hz、2H)、1.26(d、J＝9.9Hz、1H).[M+H]＝419.2.
实施例203. 5-氯-2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001951
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(s、1H)、7.98(d、J＝14.5Hz、1H)、7.46(s、1H)、4.21-4.04(m、1H)、3.97-3.85(m、1H)、3.77-3.63(m、2H)、3.53(td、J＝8.1、12.7Hz、2H)、3.27(d、J＝9.4Hz、3H)、2.63-2.53(m、1H)、2.30-2.14(m、2H)、2.11-1.97(m、1H)、1.95-1.81(m、4H)、1.79-1.63(m、2H)、1.61-1.49(m、2H)、1.27(d、J＝12.1Hz、1H).[M+H]＝433.2.
实施例204. 5-氯-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001952
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.61(s、1H)、7.98(d、J＝14.5Hz、1H)、7.46(s、1H)、4.20-4.04(m、1H)、3.97-3.87(m、1H)、3.76-3.63(m、2H)、3.59-3.48(m、2H)、3.27(d、J＝9.5Hz、3H)、2.63-2.54(m、1H)、2.29-2.14(m、2H)、2.11-1.95(m、1H)、1.95-1.81(m、4H)、1.79-1.62(m、2H)、1.57(d、J＝12.5Hz、2H)、1.27(d、J＝12.5Hz、1H).[M+H]＝433.2.
实施例205. 5-氯-7-氧代-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001953
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.40(t、J＝5.7Hz、1H)、8.65(s、1H)、7.95(s、1H)、7.46(s、1H)、4.24(t、J＝5.4Hz、2H)、3.62(q、J＝5.5Hz、2H)、2.30-2.15(m、2H)、1.88(d、J＝12.1Hz、4H)、1.72(d、J＝12.5Hz、1H)、1.57(d、J＝12.2Hz、2H)、1.37-1.19(m、1H).[M+H]＝447.1.
实施例206. 5-氯-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001961
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(d、J＝8.7Hz、1H)、7.47-7.38(m、1H)、6.20(br s、1H)、4.39-4.24(m、1H)、4.18-4.05(m、2H)、4.02-3.68(m、2H)、3.39(d、J＝4.0Hz、3H)、2.47-2.20(m、2H)、2.10-1.99(m、3H)、1.92-1.75(m、3H)、1.71-1.57(m、3H)、1.53-1.41(m、1H).[M+H]＝419.2.
实施例207. 5-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4- f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001962
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.68(s、1H)、7.98(s、1H)、7.50(s、1H)、4.98(br s、1H)、4.59(d、J＝12.2Hz、1H)、3.61(br s、4H)、3.23-3.06(m、4H)、2.26-2.11(m、2H)、1.96-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝12.1Hz、1H)、1.57(d、J＝11.1Hz、2H)、1.25(t、J＝7.3Hz、4H).[M+H]＝432.3.
实施例208. 5-氯-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001971
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(s、1H)、7.27(s、1H)、5.74(s、1H)、4.25-4.09(m、2H)、3.89(br s、2H)、2.88-2.57(m、5H)、2.37(dt、J＝3.9、13.4Hz、2H)、2.10-1.98(m、2H)、1.90-1.75(m、3H)、1.61(q、J＝13.6Hz、2H)、1.54-1.39(m、1H)、1.11(d、J＝6.0Hz、6H).[M+H]＝446.0.
实施例209. 5-氯-2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3] 噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001972
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75(s、1H)、7.26(s、1H)、6.20-5.80(m、1H)、5.69(br s、1H)、4.23(br s、2H)、3.91(br s、2H)、2.96-2.73(m、6H)、2.37(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.04(d、J＝12.8Hz、2H)、1.87-1.75(m、2H)、1.68-1.41(m、4H).[M+H]＝468.3.
实施例210. 2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺 [[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001973
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.68(s、1H)、7.99(s、1H)、7.50(s、1H)、5.29-4.67(m、1H)、4.60-4.38(m、1H)、4.25-3.89(m、3H)、3.41-3.12(m、3H)、3.02(br s、1H)、2.27-1.78(m、10H)、1.72(d、J＝13.2Hz、1H)、1.57(d、J＝11.1Hz、2H)、1.32-1.17(m、1H).[M+H]＝444.4.
实施例211. 5-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑 啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001981
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(br s、1H)、8.68(s、1H)、7.98(s、1H)、7.50(s、1H)、4.27(br s、2H)、3.89(br s、2H)、3.27(br s、4H)、2.29-2.13(m、2H)、1.88(d、J＝12.0Hz、4H)、1.72(d、J＝11.9Hz、1H)、1.63-1.50(m、2H)、1.25(d、J＝12.5Hz、1H).[M+H]＝404.3.
实施例212. 5-氯-7-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001982
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(s、1H)、7.46-7.37(m、2H)、6.00(s、1H)、3.97(dt、J＝5.4、8.3Hz、1H)、3.90(dd、J＝6.8、8.8Hz、1H)、3.81(q、J＝8.0Hz、1H)、3.68(dd、J＝5.1、8.9Hz、1H)、3.55(t、J＝6.6Hz、2H)、2.66(td、J＝6.5、13.1Hz、1H)、2.40(dt、J＝3.9、13.4Hz、2H)、2.21-2.11(m、1H)、2.03(s、1H)、1.89-1.78(m、3H)、1.77-1.70(m、1H)、1.69-1.59(m、2H)、1.59-1.45(m、2H).[M+H]＝419.2.
实施例213. 5-氯-2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350001983
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(s、1H)、7.32(s、1H)、5.86(s、1H)、4.69(t、J＝4.7Hz、1H)、4.57(t、J＝4.8Hz、1H)、4.28-4.15(m、2H)、3.98-3.84(m、2H)、2.83(t、J＝4.8Hz、1H)、2.76(t、J＝4.7Hz、1H)、2.71(t、J＝4.8Hz、4H)、2.37(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.03(d、J＝13.1Hz、2H)、1.87-1.76(m、2H)、1.70-1.55(m、2H)、1.54-1.41(m、1H)、1.32-1.21(m、1H).[M+H]＝450.3.
实施例214. 5-氯-N-(2,2-二氟环戊基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并 [5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001991
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.35(d、J＝8.6Hz、1H)、8.66(s、1H)、7.95(s、1H)、7.47(s、1H)、4.62-4.48(m、1H)、2.27-2.05(m、5H)、2.02-1.79(m、6H)、1.76-1.65(m、2H)、1.58(d、J＝13.0Hz、2H)、1.38-1.22(m、1H).[M+H]＝439.2.
实施例215. 5-氯-N-[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]-7-氧代-7,8-二氢-6H- 螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350001992
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.64(s、1H)、8.39(s、1H)、7.94(s、1H)、7.46(s、1H)、3.73-3.65(m、2H)、3.62-3.53(m、4H)、3.28(s、3H)、2.34-2.16(m、4H)、1.87(d、J＝12.0Hz、4H)、1.75-1.53(m、5H)、1.27(d、J＝12.5Hz、1H).[M+H]＝463.3.
实施例216. 5-氯-N-(3-氟氧杂环己烷-4-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002001
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(s、1H)、7.51(d、J＝8.4Hz、1H)、7.45(br s、1H)、6.20(br s、1H)、4.84-4.63(m、1H)、4.52-4.32(m、1H)、4.26(t、J＝13.2Hz、1H)、4.17-4.02(m、1H)、3.77-3.47(m、2H)、2.51-2.34(m、2H)、2.12(d、J＝12.2Hz、2H)、1.95-1.76(m、4H)、1.69-1.39(m、4H)、1.21-1.21(m、1H).[M+H]＝437.2.
实施例217. 5-氯-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002002
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(s、1H)、7.70(t、J＝6.4Hz、1H)、7.50(s、1H)、6.24(s、1H)、4.01(dt、J＝6.7、12.7Hz、2H)、3.83(t、J＝12.1Hz、2H)、3.25(s、1H)、2.38(dt、J＝4.0、13.4Hz、2H)、2.06(d、J＝13.3Hz、2H)、1.91-1.76(m、3H)、1.72-1.47(m、3H).[M+H]＝429.1.
实施例218. 5-氯-7-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1, 3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002003
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.36(t、J＝6.0Hz、1H)、8.64(s、1H)、7.93(s、1H)、7.46(s、1H)、3.81-3.58(m、4H)、3.33-3.23(m、3H)、2.29-2.16(m、2H)、2.01-1.80(m、5H)、1.77-1.51(m、4H)、1.39-1.22(m、1H).[M+H]＝419.2.
实施例219. 5-氯-7-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002011
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(s、1H)、7.45(s、1H)、6.18(br s、1H)、4.81-4.68(m、1H)、4.13-4.01(m、1H)、4.00-3.77(m、4H)、2.47-2.34(m、2H)、2.08-2.00(m、3H)、1.89-1.76(m、4H)、1.71-1.49(m、3H).[M+H]＝405.1.
实施例220. 5-氯-7-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁 唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002012
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.44-7.33(m、2H)、5.95(br s、1H)、4.82-4.68(m、1H)、4.13-4.02(m、1H)、3.99-3.93(m、1H)、3.92-3.84(m、2H)、2.48-2.33(m、4H)、2.06(br s、1H)、1.90-1.75(m、3H)、1.71-1.42(m、4H).[M+H]＝405.1.
实施例221. 2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-4',4'-二氟-7, 8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002013
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.92(s、1H)、3.93-3.42(m、5H)、3.22-3.02(m、2H)、2.73(d、J＝8.1Hz、2H)、2.47-1.99(m、12H).[M+H]＝480.2.
采用合适的原料替换，以与实施例8相似的方式制备实施例222-实施例225。
实施例222. 2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-5-氟-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002021
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.31(s、1H)、7.60(d、J＝9.9Hz、1H)、7.25(s、1H)、4.35(br s、2H)、3.17-3.00(m、4H)、2.24-2.06(m、6H)、1.98-1.79(m、4H)、1.71(d、J＝11.7Hz、1H)、1.55(d、J＝13.9Hz、2H)、1.27(d、J＝12.8Hz、1H).[M+H]＝409.1.
实施例223. 5-氟-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑 并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002022
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.22(s、1H)、7.50(d、J＝10.0Hz、1H)、7.18(s、1H)、5.75(s、1H)、4.11(q、J＝5.3Hz、2H)、3.99(s、2H)、3.23(s、3H)、2.77(t、J＝5.6Hz、2H)、2.26-2.12(m、2H)、1.97-1.78(m、4H)、1.70(d、J＝12.1Hz、1H)、1.54(d、J＝13.3Hz、2H)、1.41-1.25(m、1H).[M+H]＝363.1.
实施例224. 2-({5-氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350002031
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.37(s、1H)、7.67(d、J＝9.8Hz、1H)、7.28(s、1H)、4.67(br s、2H)、4.32(br s、2H)、2.90(d、J＝19.3Hz、9H)、2.25-2.09(m、2H)、1.98-1.81(m、4H)、1.71(d、J＝12.0Hz、1H)、1.54(d、J＝13.3Hz、2H)、1.28(d、J＝13.2Hz、1H).[M+H]＝404.4.
实施例225. 2-({5-氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9, 1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350002032
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.76(br s、1H)、9.36(s、1H)、7.66(d、J＝9.9Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.58(s、2H)、4.24(s、2H)、2.94(s、3H)、2.92-2.89(m、3H)、2.29-2.14(m、2H)、1.96-1.78(m、4H)、1.71(d、J＝12.7Hz、1H)、1.54(d、J＝13.1Hz、2H)、1.31(d、J＝12.7Hz、1H).[M+H]＝390.2.
采用合适的原料替换，以与实施例10相似的方式制备实施例226-实施例229。
实施例226. 5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8- 二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002033
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.81-9.44(m、1H)、8.75(s、1H)、7.95(s、1H)、7.89(s、1H)、4.70(d、J＝3.8Hz、2H)、3.99-3.92(m、1H)、3.69(d、J＝11.5Hz、1H)、3.59(dd、J＝7.6、11.7Hz、3H)、2.49-2.38(m、4H)、2.12(br s、1H)、2.01(d、J＝9.5Hz、4H)、1.85-1.73(m、2H)、1.59-1.47(m、1H).[M+H]＝441.3.
实施例227. 5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7, 8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002041
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.84(s、1H)、4.72(s、2H)、4.00-3.90(m、2H)、3.86-3.77(m、1H)、3.62(dd、J＝5.7、9.0Hz、1H)、3.36(d、J＝1.8Hz、2H)、2.76-2.63(m、3H)、2.49-2.06(m、8H)、1.77(dd、J＝6.7、12.8Hz、1H).[M+H]＝441.1.
实施例228. 5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二 氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002042
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.75(br s、1H)、8.75(s、1H)、7.95(s、1H)、7.89(s、1H)、4.69(s、2H)、4.06(br s、1H)、3.99-3.88(m、2H)、3.80(dd、J＝6.1、10.5Hz、1H)、3.71-3.64(m、1H)、2.49-2.39(m、3H)、2.36-2.19(m、1H)、2.14-1.90(m、6H).[M+H]＝427.2.
实施例229. 5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8- 二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮.
Figure BDA0002402477350002051
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.60(br s、1H)、8.75(s、1H)、7.95(s、1H)、7.89(s、1H)、4.70(d、J＝3.8Hz、2H)、4.02-3.92(m、1H)、3.74-3.65(m、2H)、3.62-3.39(m、2H)、2.50-2.37(m、4H)、2.21-2.09(m、1H)、2.02(d、J＝8.8Hz、4H)、1.84-1.70(m、2H)、1.52(dd、J＝4.2、8.9Hz、1H).[M+H]＝441.2.
采用合适的原料替换，以与实施例27相似的方式制备实施例230-实施例239。
实施例230. 5'-氯-2'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002052
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.42(s、1H)、7.77-7.71(m、1H)、7.37(s、1H)、7.33(s、1H)、3.70(br s、4H)、2.41(t、J＝4.8Hz、4H)、2.36-2.26(m、2H)、2.24-2.21(m、3H)、2.23(s、3H)、1.96-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝12.7Hz、2H)、1.31-1.21(m、1H).[M+H]＝417.2.
实施例231. 5'-氯-2'-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002053
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.42(s、1H)、7.75(s、1H)、7.37(s、1H)、7.33(s、1H)、3.70(br s、4H)、2.48-2.44(m、4H)、2.42-2.36(m、2H)、2.35-2.27(m、2H)、1.95-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝13.1Hz、1H)、1.56(d、J＝13.3Hz、2H)、1.26(d、J＝12.3Hz、1H)、1.03(t、J＝7.2Hz、3H).[M+H]＝431.1.
实施例232. 5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002061
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.46-8.31(m、1H)、8.46-8.31(m、1H)、8.39(br s、1H)、7.75(s、1H)、7.36(br s、2H)、3.90-3.61(m、3H)、3.57(t、J＝5.3Hz、2H)、3.26(br s、3H)、3.03(br s、2H)、2.33(br s、2H)、1.93-1.80(m、5H)、1.71(d、J＝12.1Hz、1H)、1.56(d、J＝12.3Hz、2H)、1.26(d、J＝10.1Hz、1H).[M+H]＝406.1.
实施例233. 5'-氯-2'-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002062
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.42(s、1H)、7.81-7.67(m、1H)、7.37(s、1H)、7.33(s、1H)、3.68(br s、4H)、3.47(t、J＝5.6Hz、2H)、3.26-3.23(m、3H)、2.57-2.52(m、6H)、2.36-2.25(m、2H)、1.94-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝12.7Hz、1H)、1.56(d、J＝13.3Hz、2H)、1.26(d、J＝13.3Hz、1H).[M+H]＝461.2.
实施例234. 5'-氯-2'-(哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002071
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.40(s、1H)、7.74(s、1H)、7.36(s、1H)、7.30(s、1H)、3.66(br s、4H)、2.36-2.28(m、2H)、1.95-1.81(m、4H)、1.74-1.52(m、9H)、1.33-1.20(m、1H).[M+H]＝402.2.
实施例235. 2'-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002072
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.41(s、1H)、7.76(s、1H)、7.41-7.37(m、2H)、4.62(t、J＝7.5Hz、2H)、4.09(t、J＝7.6Hz、2H)、2.42-2.32(m、3H)、1.96-1.79(m、4H)、1.70(d、J＝12.5Hz、1H)、1.56(d、J＝13.0Hz、2H)、1.30-1.22(m、4H).[M+H]＝374.0.
实施例236. 5'-氯-2'-(吡咯烷-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋 喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002073
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.40(s、1H)、7.76(s、1H)、7.44-7.36(m、2H)、3.89(t、J＝6.6Hz、2H)、3.52(t、J＝6.8Hz、2H)、2.44-2.35(m、2H)、2.02-1.94(m、2H)、1.91-1.81(m、6H)、1.72(d、J＝11.9Hz、1H)、1.55(d、J＝12.8Hz、2H)、1.23(d、J＝13.1Hz、1H).[M+H]＝388.0.
实施例237. 5'-氯-2'-(吗啉-4-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002081
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.43(s、1H)、7.75(s、1H)、7.41-7.33(m、2H)、3.70(brs、8H)、2.35-2.26(m、2H)、1.92-1.80(m、4H)、1.72(d、J＝11.9Hz、1H)、1.56(d、J＝14.4Hz、2H)、1.31-1.19(m、1H).[M+H]＝404.0.
实施例238. 5'-氯-2'-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002082
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.43(br s、1H)、7.75(s、1H)、7.38-7.30(m、2H)、3.71(br s、4H)、3.26-3.22(m、2H)、2.74(br s、4H)、2.32(d、J＝14.3Hz、2H)、1.85(d、J＝10.9Hz、4H)、1.72(d、J＝11.6Hz、1H)、1.56(d、J＝11.0Hz、2H)、1.25(d、J＝11.7Hz、1H).[M+H]＝485.0.
实施例239. 5'-氯-2'-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002083
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.43(s、1H)、7.75(s、1H)、7.37(s、1H)、7.34(s、1H)、6.35-6.00(m、1H)、3.71(br s、4H)、2.87-2.78(m、2H)、2.88-2.77(m、3H)、2.82(dt、J＝4.2、15.7Hz、3H)、2.67-2.62(m、4H)、2.36-2.26(m、2H)、1.95-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝13.1Hz、1H)、1.56(d、J＝13.7Hz、2H)、1.26(d、J＝13.2Hz、1H).[M+H]＝467.0.
采用合适的原料替换，以与实施例29相似的方式制备实施例240-实施例244。
实施例240. 5'-氯-2'-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002091
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.16(s、1H)、7.56(s、1H)、7.25(s、1H)、6.63(s、1H)、4.38(s、1H)、3.92(d、J＝7.7Hz、1H)、3.87(d、J＝5.1Hz、2H)、3.58-3.53(m、2H)、2.94-2.86(m、1H)、2.60(d、J＝9.8Hz、1H)、2.39-2.28(m、2H)、1.94-1.65(m、7H)、1.63-1.50(m、3H)、1.25(d、J＝13.4Hz、1H).[M+H]＝402.1.
实施例241. 5'-氯-2'-(哌啶-1-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋 喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002092
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.15(s、1H)、7.57(s、1H)、7.26(s、1H)、6.63(s、1H)、3.68(s、2H)、2.46(br s、4H)、2.36(dd、J＝10.0、13.9Hz、3H)、1.93-1.77(m、4H)、1.71(d、J＝12.2Hz、1H)、1.58-1.45(m、5H)、1.35(br s、2H)、1.25(d、J＝12.5Hz、1H).[M+H]＝388.2.
实施例242. 5'-氯-2'-(吗啉-4-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋 喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002101
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.17(s、1H)、7.62-7.55(m、1H)、7.27(s、1H)、6.67(s、1H)、3.72(s、2H)、3.62-3.55(m、4H)、2.48(d、J＝4.5Hz、4H)、2.41-2.27(m、2H)、1.92-1.79(m、4H)、1.71(d、J＝11.9Hz、1H)、1.55(d、J＝13.7Hz、2H)、1.34-1.20(m、1H).[M+H]＝390.1.
实施例243. 5'-氯-2'-(吡咯烷-1-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'- 呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002102
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.16(s、1H)、7.57(s、1H)、7.26(s、1H)、6.64(s、1H)、3.77(s、2H)、2.58(br s、4H)、2.40-2.31(m、2H)、1.94-1.78(m、5H)、1.70(t、J＝3.4Hz、4H)、1.54(d、J＝13.7Hz、2H)、1.24(br s、1H).[M+H]＝373.9.
实施例244. 5'-氯-2'-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002103
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.17(s、1H)、7.58(s、1H)、7.26(s、1H)、6.65(s、1H)、3.70(s、2H)、2.37-2.26(m、6H)、2.14(s、3H)、1.94-1.78(m、4H)、1.71(d、J＝12.6Hz、1H)、1.54(d、J＝14.3Hz、2H)、1.32-1.24(m、1H).[M+H]＝403.0.
采用合适的原料替换，以与实施例28相似的方式制备实施例245-实施例466。
实施例245. 5'-氯-N-乙基-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002111
[M+H]＝404.4.
实施例246. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002112
[M+H]＝420.4.
实施例247. 5'-氯-2'-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002113
[M+H]＝432.6.
实施例248. 5'-氯-N-[(4-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002121
[M+H]＝442.4.
实施例249. 5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002122
[M+H]＝392.4.
实施例250. 5'-氯-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002123
[M+H]＝404.4.
实施例251. 5'-氯-N-环戊基-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002124
[M+H]＝416.4.
实施例252. 5'-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002131
[M+H]＝420.4.
实施例253. 5'-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002132
[M+H]＝431.4.
实施例254. 5'-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002133
[M+H]＝442.4.
实施例255. 5'-氯-2'-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002134
[M+H]＝447.4.
实施例256. 5'-氯-N-(3-羟基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002141
[M+H]＝392.4.
实施例257. 5'-氯-N-(4-羟基丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002142
[M+H]＝406.3.
实施例258. 5'-氯-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002143
[M+H]＝420.4.
实施例259. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002144
[M+H]＝431.4.
实施例260. 5'-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002151
[M+H]＝433.5.
实施例261. 5'-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002152
[M+H]＝442.4.
实施例262. 5'-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002153
[M+H]＝392.4.
实施例263. 5'-氯-N-(2-羟基丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002154
[M+H]＝406.5.
实施例264. 5'-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002161
[M+H]＝433.5.
实施例265. 2'-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5'-氯-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002162
[M+H]＝443.4.
实施例266. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002163
[M+H]＝453.4.
实施例267. 5'-氯-N-(2-氰基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002164
[M+H]＝401.4.
实施例268. 5'-氯-N-(2-乙氧基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002171
[M+H]＝406.4.
实施例269. 5'-氯-7'-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002172
[M+H]＝418.4.
实施例270. 5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002173
[M+H]＝434.5.
实施例271. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002174
[M+H]＝444.4.
实施例272. 5'-氯-N-环戊基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002181
[M+H]＝402.3.
实施例273. 5'-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002182
[M+H]＝406.4.
实施例274. 5'-氯-2'-(3-羟基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002183
[M+H]＝418.4.
实施例275. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002184
[M+H]＝427.4.
实施例276. 5'-氯-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002191
[M+H]＝431.4.
实施例277. 5'-氯-N-(3-羟基-3-苯基丙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002192
[M+H]＝482.5.
实施例278. 5'-氯-2'-[3-(羟基甲基)-3-(2-甲基丙基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002193
[M+H]＝488.5.
实施例279. 5'-氯-N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002194
[M+H]＝498.4.
实施例280. 5'-氯-2'-[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰 基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002201
[M+H]＝508.4.
实施例281. 5'-氯-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002202
[M+H]＝461.5.
实施例282. 5'-氯-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002203
[M+H]＝468.5.
实施例283. 5'-氯-2'-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002204
[M+H]＝482.5.
实施例284. 2-[4-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯.
Figure BDA0002402477350002211
[M+H]＝489.5.
实施例285. 5'-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002212
[M+H]＝498.4.
实施例286. 5'-氯-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002213
[M+H]＝468.5.
实施例287. 5'-氯-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-N-乙基-7'-氧代-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002214
[M+H]＝474.5.
实施例288. 5'-氯-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-7'-氧 代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002221
[M+H]＝492.5.
实施例289. 5'-氯-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002222
[M+H]＝498.5.
实施例290. 5'-氯-2'-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002223
[M+H]＝440.4.
实施例291. 5'-氯-2'-[2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002231
[M+H]＝465.5.
实施例292. 5'-氯-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002232
[M+H]＝468.4.
实施例293. 5'-氯-N-[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002233
[M+H]＝479.5.
实施例294. 5'-氯-N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002234
[M+H]＝484.5.
实施例295. 5'-氯-N-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-7'-氧 代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002241
[M+H]＝492.5.
实施例296. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[3-(三甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002242
[M+H]＝498.5.
实施例297. 5'-氯-2'-{八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002243
[M+H]＝443.5.
实施例298. 5'-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基甲基)-7'-氧代-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002244
[M+H]＝482.4.
实施例299. 5'-氯-N-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002251
[M+H]＝468.5.
实施例300. 5'-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002252
[M+H]＝484.4.
实施例301. N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002253
[M+H]＝493.5.
实施例302. 5'-氯-N-[(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002261
[M+H]＝490.3.
实施例303. 5'-氯-N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002262
[M+H]＝467.4.
实施例304. 5'-氯-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-7'-氧代-N-(丙-2-基)- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002263
[M+H]＝470.5.
实施例305. 5'-氯-2'-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002264
[M+H]＝480.4.
实施例306. N-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002271
[M+H]＝484.5.
实施例307. 2'-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002272
[M+H]＝493.5.
实施例308. 5'-氯-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002273
[M+H]＝445.5.
实施例309. 5'-氯-2'-(3-甲氧基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002274
[M+H]＝432.4.
实施例310. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[(三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002281
[M+H]＝470.5.
实施例311. 5'-氯-2'-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002282
[M+H]＝480.5.
实施例312. 5'-氯-N-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-N-甲基-7'-氧代- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002283
[M+H]＝484.5.
实施例313. 5'-氯-2'-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002291
[M+H]＝493.5.
实施例314. 5'-氯-2'-[3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002292
[M+H]＝445.5.
实施例315. 5'-氯-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002293
[M+H]＝447.4.
实施例316. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002294
[M+H]＝455.4.
实施例317. 5'-氯-N-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002301
[M+H]＝472.4.
实施例318. 1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈.
Figure BDA0002402477350002302
[M+H]＝399.3.
实施例319. 5'-氯-2'-{3-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002303
[M+H]＝516.4.
实施例320. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002304
[M+H]＝445.4.
实施例321. 5'-氯-7'-氧代-N-(2,2,6,6-四甲基氧杂环己烷-4-基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002311
[M+H]＝474.5.
实施例322. 2'-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-5'-氯-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002312
[M+H]＝400.3.
实施例323. 5'-氯-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002313
[M+H]＝472.4.
实施例324. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002314
[M+H]＝428.4.
实施例325. 5'-氯-N-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002321
[M+H]＝509.5.
实施例326. 5'-氯-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002322
[M+H]＝432.5.
实施例327. 5'-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002323
[M+H]＝428.4.
实施例328. 5'-氯-2'-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-羰基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002331
[M+H]＝473.5.
实施例329. 5'-氯-2'-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002332
[M+H]＝514.4.
实施例330. 5'-氯-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002333
[M+H]＝454.5.
实施例331. 5'-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002334
[M+H]＝406.4.
实施例332. 5'-氯-N-[(4-氰基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002341
[M+H]＝449.4.
实施例333. 5'-氯-2'-[3-氧代-4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002342
[M+H]＝459.4.
实施例334. 5'-氯-N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-7'-氧代-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002343
[M+H]＝491.4.
实施例335. 5'-氯-2'-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002344
[M+H]＝459.5.
实施例336. 5'-氯-N-[(1R,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基]-7'-氧代-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002351
[M+H]＝450.5.
实施例337.N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-5'-氯-7'-氧代- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002352
[M+H]＝482.4.
实施例338. 5'-氯-N-[(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-N-甲基-7'-氧代- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002353
[M+H]＝457.4.
实施例339. 5'-氯-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002361
[M+H]＝467.4.
实施例340. 2-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲酰胺基}-N,N-二乙基乙酰胺.
Figure BDA0002402477350002362
[M+H]＝447.4.
实施例341. 5'-氯-2'-({6'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3- c]吡啶]-1-基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002363
[M+H]＝539.5.
实施例342. 5'-氯-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002371
[M+H]＝439.4.
实施例343. 5'-氯-7'-氧代-N-[(三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002372
[M+H]＝456.5.
实施例344. 5'-氯-N-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002373
[M+H]＝439.4.
实施例345. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002374
[M+H]＝505.5.
实施例346. 2'-{6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基}-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002381
[M+H]＝428.4.
实施例347. 5'-氯-N-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002382
[M+H]＝446.5.
实施例348. 5'-氯-2'-({6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]- 1-基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002383
[M+H]＝525.4.
实施例349. 5'-氯-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002384
[M+H]＝420.5.
实施例350. 5'-氯-7'-氧代-N-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002391
[M+H]＝494.5.
实施例351. 5'-氯-2'-({3,4-二氢螺[2-苯并吡喃-1,4'-哌啶]-1'-基}羰基)- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002392
[M+H]＝520.4.
实施例352. 5'-氯-7'-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002393
[M+H]＝454.4.
实施例353. 3-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲酰胺基}-N,N-二甲基丙酰胺.
Figure BDA0002402477350002394
[M+H]＝433.4.
实施例354. 5'-氯-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002401
[M+H]＝418.4.
实施例355. 5'-氯-N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002402
[M+H]＝443.4.
实施例356. 5'-氯-N-(环丁基甲基)-7'-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002403
[M+H]＝486.5.
实施例357. 5'-氯-2'-[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002411
[M+H]＝483.4.
实施例358. 5'-氯-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002412
[M+H]＝428.4.
实施例359. 5'-氯-7'-氧代-N-[1-(吡啶-2-基)环丙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002413
[M+H]＝451.4.
实施例360. 5'-氯-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002414
[M+H]＝432.4.
实施例361. 5'-氯-N-{[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲基}-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002421
[M+H]＝446.5.
实施例362. 2'-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002422
[M+H]＝507.4.
实施例363. 2'-(4-{二环[2.2.1]庚-2-基}哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002423
[M+H]＝497.5.
实施例364. 5'-氯-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002431
[M+H]＝428.4.
实施例365. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002432
[M+H]＝459.4.
实施例366. 5'-氯-2'-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002433
[M+H]＝390.4.
实施例367. 5'-氯-7'-氧代-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002434
[M+H]＝493.4.
实施例368. 5'-氯-N-[1-(氧杂环己烷-4-基)环丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002441
[M+H]＝458.4.
实施例369. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002442
[M+H]＝386.4.
实施例370. 5'-氯-N,N-二乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋 喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002443
[M+H]＝390.4.
实施例371. 5'-氯-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002444
[M+H]＝445.4.
实施例372. 5'-氯-2'-[(1R,5S,6S)-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷- 3-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002451
[M+H]＝477.5.
实施例373. 5'-氯-N-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002452
[M+H]＝443.4.
实施例374. 5'-氯-N-乙基-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'- 呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002453
[M+H]＝376.4.
实施例375. 5'-氯-2'-{6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002454
[M+H]＝428.5.
实施例376. 5'-氯-2'-{7,7-二氟-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羰基}-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002461
[M+H]＝450.4.
实施例377. 5'-氯-2'-{6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002462
[M+H]＝436.4.
实施例378. 5'-氯-7'-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002463
[M+H]＝416.3.
实施例379. 5'-氯-7'-氧代-N-[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-N-(丙-2-基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002464
[M+H]＝473.5.
实施例380. 5'-氯-N-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]-7'-氧代-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002471
[M+H]＝480.4.
实施例381. 5'-氯-N-(4,4-二氟环己基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002472
[M+H]＝452.4.
实施例382.N-{二环[1.1.1]戊-1-基}-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002473
[M+H]＝400.4.
实施例383. 5'-氯-N-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002474
[M+H]＝420.3.
实施例384. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(丙-2-烯-1-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002481
[M+H]＝388.4.
实施例385. 5'-氯-7'-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002482
[M+H]＝372.3.
实施例386. 5'-氯-2'-{2-乙基-1-氧代-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]哒 嗪-6-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002483
[M+H]＝496.4.
实施例387. 5'-氯-N-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基甲基)-7'-氧代-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002491
[M+H]＝466.4.
实施例388. 5'-氯-N-[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]-7'-氧代-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002492
[M+H]＝462.4.
实施例389. 5'-氯-N-环丁基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002493
[M+H]＝388.3.
实施例390. 5'-氯-2'-{9-丙酰基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羰基}-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002494
[M+H]＝527.5.
实施例391. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002501
[M+H]＝390.4.
实施例392. 5'-氯-2'-[(1R,5S,6S)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己 烷-3-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002502
[M+H]＝506.4.
实施例393.N-丁基-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002503
[M+H]＝390.5.
实施例394. 5'-氯-2'-{8-乙氧基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧杂氮杂 环庚烷-4-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002511
[M+H]＝511.4.
实施例395. 5'-氯-7'-氧代-N-[2-(噻吩-3-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002512
[M+H]＝444.4.
实施例396. 5'-氯-N-(2-环丁基-2,2-二氟乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002513
[M+H]＝452.4.
实施例397. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'- 呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002514
[M+H]＝390.5.
实施例398.(2R)-1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)吡咯烷-2-羧酸.
Figure BDA0002402477350002521
[M+H]＝432.4.
实施例399. 5'-氯-2'-[(1R,6R)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3- 羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002522
[M+H]＝464.4.
实施例400. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-{[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲 基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002523
[M+H]＝471.4.
实施例401. 5'-氯-2'-({4-氧代-3,4-二氢螺[1-苯并吡喃-2,3'-吡咯烷]-1'- 基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002531
[M+H]＝520.6.
实施例402. 5'-氯-N-环丙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002532
[M+H]＝374.4.
实施例403. 5'-氯-N-乙基-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'- 呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002533
[M+H]＝404.5.
实施例404. 5'-氯-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002534
[M+H]＝376.4.
实施例405. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002541
[M+H]＝444.4.
实施例406. 1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)哌啶-4-甲腈.
Figure BDA0002402477350002542
[M+H]＝427.5.
实施例407. 5'-氯-2'-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002543
[M+H]＝431.4.
实施例408.N-苄基-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'- 呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002544
[M+H]＝438.5.
实施例409. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002551
[M+H]＝444.5.
实施例410. 5'-氯-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002552
[M+H]＝454.4.
实施例411. 5'-氯-2'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002553
[M+H]＝404.4.
实施例412. 5'-氯-7'-氧代-N,N-双(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002554
[M+H]＝418.4.
实施例413. 5'-氯-N-[2-(呋喃-2-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002561
[M+H]＝428.4.
实施例414. 5'-氯-2'-[2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002562
[M+H]＝432.4.
实施例415. 5'-氯-2'-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002563
[M+H]＝445.5.
实施例416. 5'-氯-2'-[2-(呋喃-2-基)吡咯烷-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002564
[M+H]＝454.4.
实施例417. 5'-氯-N-(3-甲基丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002571
[M+H]＝404.4.
实施例418. 5'-氯-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002572
[M+H]＝415.4.
实施例419. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002573
[M+H]＝439.4.
实施例420. 5'-氯-7'-氧代-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002581
[M+H]＝445.5.
实施例421. 5'-氯-7'-氧代-N-(戊-3-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋 喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002582
[M+H]＝404.4.
实施例422. 2'-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002583
[M+H]＝416.4.
实施例423. 5'-氯-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002584
[M+H]＝428.4.
实施例424. 5'-氯-2'-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002591
[M+H]＝432.5.
实施例425. 5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002592
[M+H]＝439.4.
实施例426. 5'-氯-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002593
[M+H]＝445.5.
实施例427. 5'-氯-N-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002601
[M+H]＝457.4.
实施例428. 5'-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002602
[M+H]＝404.4.
实施例429. 5'-氯-2'-(3-甲基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002603
[M+H]＝416.4.
实施例430. 5'-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002604
[M+H]＝419.4.
实施例431. 5'-氯-2'-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002611
[M+H]＝432.5.
实施例432. 5'-氯-N-[(3-羟基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002612
[M+H]＝440.5.
实施例433. 5'-氯-2'-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002613
[M+H]＝445.5.
实施例434. 5'-氯-7'-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002614
[M+H]＝459.4.
实施例435. 5'-氯-2'-(4-甲基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002621
[M+H]＝416.4.
实施例436. 5'-氯-7'-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002622
[M+H]＝430.3.
实施例437. 5'-氯-N-[(3-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002623
[M+H]＝442.4.
实施例438. N-苄基-5'-氯-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002624
[M+H]＝468.4.
实施例439. 5'-氯-N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-N-甲基-7'-氧代- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002631
[M+H]＝470.5.
实施例440. 5'-氯-2'-(4-环己基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002632
[M+H]＝485.5.
实施例441. 5'-氯-2'-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002633
[M+H]＝494.5.
实施例442. 5'-氯-2'-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002641
[M+H]＝501.4.
实施例443. 5'-氯-2'-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-羰基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002642
[M+H]＝459.5.
实施例444. 1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002643
[M+H]＝459.5.
实施例445. 5'-氯-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002644
[M+H]＝468.4.
实施例446. 5'-氯-N-[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-N-甲基-7'-氧代-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002651
[M+H]＝471.5.
实施例447. 5'-氯-2'-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002652
[M+H]＝486.4.
实施例448. 5'-氯-N-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-N-甲基-7'-氧代-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002653
[M+H]＝504.4.
实施例449. 2'-(4-叔丁基哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002654
[M+H]＝459.5.
实施例450. 5'-氯-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002661
[M+H]＝468.5.
实施例451. 5'-氯-2'-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002662
[M+H]＝471.5.
实施例452. 5'-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基)-7'-氧代-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002663
[M+H]＝482.4.
实施例453. 5'-氯-2'-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002671
[M+H]＝487.5.
实施例454. 5'-氯-2'-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002672
[M+H]＝509.4.
实施例455. 5'-氯-7'-氧代-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002673
[M+H]＝459.5.
实施例456. 5'-氯-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002674
[M+H]＝468.4.
实施例457.N-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5'-氯-N-甲基-7'-氧 代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002681
[M+H]＝482.4.
实施例458. 3-[1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)哌啶-2-基]丙酸甲酯.
Figure BDA0002402477350002682
[M+H]＝488.5.
实施例459. 5'-氯-2'-(4-环戊基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1, 9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002683
[M+H]＝471.5.
实施例460. 5'-氯-2'-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002691
[M+H]＝473.5.
实施例461.N-苄基-5'-氯-N-(3-羟基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002692
[M+H]＝482.4.
实施例462. 5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7'-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002693
[M+H]＝488.5.
实施例463. 5'-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002694
[M+H]＝405.4.
实施例464. 5'-氯-2'-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002701
[M+H]＝437.4.
实施例465. 5'-氯-N-环己基-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002702
[M+H]＝460.5.
实施例466. 5'-氯-N-[2-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002703
[M+H]＝473.4.
采用合适的原料替换，以与实施例30相似的方式制备实施例467-实施例572。
实施例467. 5'-氯-2'-({[(3R,4R)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002711
[M+H]＝434.2.
实施例468. 5'-氯-2'-{[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002712
[M+H]＝432.2.
实施例469. 5'-氯-2'-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002713
[M+H]＝403.2.
实施例470. 5'-氯-2'-({[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002714
[M+H]＝414.1.
实施例471. 5'-氯-2'-{[(2-甲氧基乙基)(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002721
[M+H]＝420.2.
实施例472. 1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-4-甲腈.
Figure BDA0002402477350002722
[M+H]＝413.2.
实施例473. 5'-氯-2'-{[(2-羟基乙基)(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002723
[M+H]＝406.2.
实施例474. 5'-氯-2'-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002724
[M+H]＝466.2.
实施例475. 5'-氯-2'-({[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002731
[M+H]＝414.3.
实施例476. 5'-氯-2'-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002732
[M+H]＝404.2.
实施例477. 2'-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基]-5'-氯-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002733
[M+H]＝429.2.
实施例478. 5'-氯-2'-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002734
[M+H]＝404.1.
实施例479. 3-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}(乙基)氨基)丙腈.
Figure BDA0002402477350002741
[M+H]＝401.2.
实施例480. 5'-氯-2'-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002742
[M+H]＝411.2.
实施例481. 5'-氯-2'-{[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002743
[M+H]＝404.2.
实施例482. 5'-氯-2'-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002744
[M+H]＝426.2.
实施例483. 2'-{[苄基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002751
[M+H]＝454.2.
实施例484. 5'-氯-2'-{[(呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002752
[M+H]＝414.2.
实施例485. 5'-氯-2'-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002753
[M+H]＝418.1.
实施例486. 2'-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-5'-氯-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002754
[M+H]＝445.2.
实施例487. 5'-氯-2'-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002761
[M+H]＝433.2.
实施例488. 5'-氯-2'-({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002762
[M+H]＝445.2.
实施例489. 5'-氯-2'-{[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002763
[M+H]＝487.2.
实施例490. 5'-氯-2'-({[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基](丙-2-基)氨基}甲基)- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002764
[M+H]＝459.2.
实施例491. 5'-氯-2'-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基}-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002771
[M+H]＝426.2.
实施例492. 5'-氯-2'-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002772
[M+H]＝445.2.
实施例493. 1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002773
[M+H]＝445.4.
实施例494. 5'-氯-2'-{[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002774
[M+H]＝392.2.
实施例495. 5'-氯-2'-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002781
[M+H]＝480.2.
实施例496. 1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-3-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002782
[M+H]＝431.1.
实施例497. 3-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}(甲基)氨基)-N-甲基丙酰胺.
Figure BDA0002402477350002783
[M+H]＝419.2.
实施例498. 5'-氯-2'-{[(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3- 基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002784
[M+H]＝416.2.
实施例499. 5'-氯-2'-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002791
[M+H]＝392.2.
实施例500. 5'-氯-2'-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002792
[M+H]＝378.2.
实施例501. 5'-氯-2'-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002793
[M+H]＝404.2.
实施例502. 5'-氯-2'-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002794
[M+H]＝432.2.
实施例503. 5'-氯-2'-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002801
[M+H]＝418.3.
实施例504. 5'-氯-2'-({[(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基](甲基)氨基}甲 基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002802
[M+H]＝443.2.
实施例505. 5'-氯-2'-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002803
[M+H]＝430.2.
实施例506. 5'-氯-2'-{[乙基(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002804
[M+H]＝390.3.
实施例507. 5'-氯-2'-({[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基}甲基)- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002811
[M+H]＝454.2.
实施例508. 5'-氯-2'-({[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002812
[M+H]＝419.3.
实施例509. 5'-氯-2'-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002813
[M+H]＝417.2.
实施例510. 2-(4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈.
Figure BDA0002402477350002814
[M+H]＝491.2.
实施例511. 5'-氯-2'-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002821
[M+H]＝468.2.
实施例512. 5'-氯-2'-{[4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002822
[M+H]＝486.2.
实施例513. 5'-氯-2'-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002823
[M+H]＝447.2.
实施例514. 5'-氯-2'-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002824
[M+H]＝425.2.
实施例515. 4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}-硫代吗啉-1,1-二酮.
Figure BDA0002402477350002831
[M+H]＝438.1.
实施例516. 5'-氯-2'-{[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002832
[M+H]＝406.2.
实施例517. 4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌嗪-1-甲醛.
Figure BDA0002402477350002833
[M+H]＝417.2.
实施例518. 5'-氯-2'-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002834
[M+H]＝473.2.
实施例519. 4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002841
[M+H]＝460.2.
实施例520. 5'-氯-2'-[({[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲 基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002842
[M+H]＝443.1.
实施例521. 5'-氯-2'-{[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 嗪-7-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002843
[M+H]＝495.1.
实施例522. 1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲腈.
Figure BDA0002402477350002844
[M+H]＝385.1.
实施例523. 4-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氨基)-硫杂环己烷-1,1-二酮.
Figure BDA0002402477350002851
[M+H]＝452.1.
实施例524. 5'-氯-2'-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002852
[M+H]＝466.8.
实施例525. 7-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯.
Figure BDA0002402477350002853
[M+H]＝498.2.
实施例526. 2'-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基}-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002854
[M+H]＝414.2.
实施例527. 5'-氯-2'-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002861
[M+H]＝402.2.
实施例528. 5'-氯-2'-{八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002862
[M+H]＝429.3.
实施例529. 5'-氯-2'-{[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002863
[M+H]＝469.2.
实施例530. 5'-氯-2'-{[甲基(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002864
[M+H]＝376.5.
实施例531. 3-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氨基)-四氢噻吩-1,1-二酮.
Figure BDA0002402477350002871
[M+H]＝438.1.
实施例532. 5'-氯-2'-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002872
[M+H]＝480.5.
实施例533. 5'-氯-2'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002873
[M+H]＝417.2.
实施例534. 5'-氯-2'-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002874
[M+H]＝431.2.
实施例535. 5'-氯-2'-({甲基[(三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002881
[M+H]＝456.2.
实施例536. 5'-氯-2'-{[3-氧代-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002882
[M+H]＝445.2.
实施例537. 5'-氯-2'-{[(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)(乙基)氨基]甲基}-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002883
[M+H]＝460.2.
实施例538. 5'-氯-2'-{[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002884
[M+H]＝486.2.
实施例539. 5'-氯-2'-{[(1,3-噁唑-5-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002891
[M+H]＝401.1.
实施例540. 5'-氯-2'-[(丙基氨基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋 喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002892
[M+H]＝362.2.
实施例541. 5'-氯-2'-({[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002893
[M+H]＝414.2.
实施例542. 5'-氯-2'-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002894
[M+H]＝445.2.
实施例543. 5'-氯-2'-({甲基[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6' H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002901
[M+H]＝439.2.
实施例544. 5'-氯-2'-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002902
[M+H]＝392.2.
实施例545. 5'-氯-2'-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基甲基}-7',8'-二氢- 6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002903
[M+H]＝423.2.
实施例546. 5'-氯-2'-({[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基](甲基)氨基}甲 基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002904
[M+H]＝456.2.
实施例547. 5'-氯-2'-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002911
[M+H]＝419.2.
实施例548. 5'-氯-2'-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002912
[M+H]＝390.5.
实施例549. 5'-氯-2'-[({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}氨基)甲基]-7',8'- 二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002913
[M+H]＝496.2.
实施例550. 5'-氯-2'-{[甲基(丙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002914
[M+H]＝376.1.
实施例551. 5'-氯-2'-({[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基](甲基)氨基}甲 基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002921
[M+H]＝470.2.
实施例552. 5'-氯-2'-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环 己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002922
[M+H]＝418.2.
实施例553. 5'-氯-2'-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002923
[M+H]＝417.2.
实施例554. 5'-氯-2'-({[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基](甲基)氨基}甲基)- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002924
[M+H]＝443.2.
实施例555. 5'-氯-2'-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002931
[M+H]＝425.2.
实施例556. 1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-4-甲酰胺.
Figure BDA0002402477350002932
[M+H]＝431.2.
实施例557. 5'-氯-2'-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002933
[M+H]＝431.2.
实施例558. 5'-氯-2'-[({[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲基}氨基)甲基]-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002934
[M+H]＝432.2.
实施例559. 5'-氯-2'-({[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基](甲基)氨基}甲基)- 7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002941
[M+H]＝457.6.
实施例560.N-(1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-4-基)乙酰胺.
Figure BDA0002402477350002942
[M+H]＝445.2.
实施例561. 5'-氯-2'-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002943
[M+H]＝418.2.
实施例562. 5'-氯-2'-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002944
[M+H]＝431.2.
实施例563. 5'-氯-2'-({6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}甲基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002951
[M+H]＝414.2.
实施例564. 5'-氯-2'-({[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二 氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002952
[M+H]＝414.2.
实施例565. 5'-氯-2'-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002953
[M+H]＝418.2.
实施例566. 5'-氯-2'-{[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002954
[M+H]＝406.2.
实施例567. 2-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}(甲基)氨基)乙酸乙酯.
Figure BDA0002402477350002961
[M+H]＝420.3.
实施例568. 2'-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002962
[M+H]＝389.2.
实施例569.N-[2-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并 [2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氨基)乙基]乙酰胺.
Figure BDA0002402477350002963
[M+H]＝405.2.
实施例570. 5'-氯-2'-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002964
[M+H]＝418.2.
实施例571. 5'-氯-2'-{[(哌啶-3-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷- 1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002971
[M+H]＝403.2.
实施例572. 5'-氯-2'-{[(吡咯烷-3-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002972
[M+H]＝389.2.
实施例573. 2'-苯甲酰基-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2, 3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002973
向25mL小瓶中加入于DMF(10mL)中的8'-氯-5'-羟基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-喹唑啉]-6'-甲醛(150mg、0.51mmol)和2-溴-1-苯乙酮(152mg、0.76mmol)，然后一次性加入碳酸钾(211mg、1.53mmol)，然后在100℃下加热反应约30分钟，然后在135℃下再加热90分钟。然后将反应混合物冷却至rt，然后用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机物用H2O(2×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。用庚烷/EtOAc(～10:1)洗涤粗产物，过滤并干燥，得到浅棕色固体装的标题产物(85mg、42.3％)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.59(s、1H)、8.00(d、J＝7.6Hz、2H)、7.88(s、1H)、7.75-7.70(m、2H)、7.64-7.59(m、2H)、7.46(s、1H)、2.44-2.38(m、2H)、1.88(br s、3H)、1.74(br s、1H)、1.56(d、J＝12.3Hz、2H)、1.25(br s、1H)、0.86(t、J＝6.7Hz、1H).[M+H]＝394.9.
实施例574. 5'-氯-2'-(吡啶-4-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃 并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002981
采用合适的原料替换，以与实施例573相似的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.86(d、J＝5.9Hz、2H)、8.65(s、1H)、7.89(s、1H)、7.87-7.83(m、2H)、7.80(s、1H)、7.48(s、1H)、2.43-2.33(m、2H)、1.92-1.83(m、4H)、1.72(d、J＝11.5Hz、1H)、1.56(d、J＝14.5Hz、2H)、1.24(br s、1H).[M+H]＝395.9.
实施例575. 2'-乙酰基-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3- f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002982
采用合适的原料替换，以与实施例573相似的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.53(s、1H)、7.86(d、J＝1.5Hz、1H)、7.77(d、J＝1.5Hz、1H)、7.41(s、1H)、2.54(d、J＝1.3Hz、3H)、2.42-2.35(m、2H)、1.92-1.84(m、4H)、1.74(br s、1H)、1.58(br s、2H)、1.29(d、J＝13.9Hz、1H).[M+H]＝333.0.
采用合适的原料替换，以与实施例29相似的方式制备实施例576-实施例583。
实施例576. 5'-氯-2'-({[(3S,4R)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002991
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.14(s、1H)、7.56(s、1H)、7.24(s、1H)、6.63(s、1H)、4.02-3.85(m、4H)、3.82-3.75(m、1H)、3.31(s、3H)、3.28-3.17(m、2H)、3.02-2.94(m、2H)、2.56(d、J＝4.0Hz、2H)、2.46-2.32(m、4H)、2.01-1.80(m、6H)、1.75-1.67(m、1H)、1.70(d、J＝12.6Hz、1H)、1.54(d、J＝13.1Hz、2H)、1.36-1.26(m、2H).[M+H]＝433.9.
实施例577. 5'-氯-2'-{[(3-氟氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350002992
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.15(s、1H)、7.59-7.51(m、1H)、7.24(s、1H)、6.65(s、1H)、4.81-4.60(m、1H)、4.00-3.81(m、4H)、3.46(d、J＝13.3Hz、1H)、3.38-3.34(m、1H)、2.89-2.75(m、1H)、2.34(t、J＝13.0Hz、3H)、1.94-1.80(m、4H)、1.67(br s、2H)、1.54(d、J＝12.3Hz、3H)、1.28(d、J＝13.4Hz、1H).[M+H]＝421.9.
实施例578. 5'-氯-2'-({[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350003001
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.14(s、1H)、7.56(s、1H)、7.23(s、1H)、6.63(s、1H)、3.83(s、2H)、3.79-3.61(m、4H)、3.44(dd、J＝4.2、8.6Hz、1H)、3.36(br s、1H)、2.40-2.32(m、2H)、1.98-1.87(m、2H)、1.81(t、J＝12.6Hz、3H)、1.73-1.65(m、2H)、1.54(d、J＝14.2Hz、2H)、1.35-1.22(m、1H).[M+H]＝390.5.
实施例579. 5'-氯-2'-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H- 螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350003002
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.14(s、1H)、7.56(s、1H)、7.23(s、1H)、6.63(s、1H)、3.83(s、2H)、3.79-3.61(m、4H)、3.44(dd、J＝4.2、8.6Hz、1H)、3.36(br s、1H)、2.40-2.32(m、2H)、1.98-1.87(m、2H)、1.81(t、J＝12.6Hz、3H)、1.73-1.65(m、2H)、1.54(d、J＝14.2Hz、2H)、1.35-1.22(m、1H).[M+H]＝390.5.
实施例580. 5'-氯-2'-({[(3R,4S)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350003003
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.13(s、1H)、7.57(s、1H)、7.24(s、1H)、6.63(s、1H)、4.01-3.87(m、3H)、3.78(d、J＝11.5Hz、1H)、3.31(s、3H)、3.25-3.18(m、1H)、3.04-2.94(m、2H)、2.60-2.55(m、2H)、2.44-2.36(m、2H)、2.01-1.79(m、5H)、1.72(br s、1H)、1.53(d、J＝13.3Hz、2H)、1.36-1.23(m、2H).[M+H]＝433.9.
实施例581. 5'-氯-2'-({[(3S,4R)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7', 8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350003011
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.13(s、1H)、7.57(s、1H)、7.24(s、1H)、6.63(s、1H)、4.01-3.87(m、3H)、3.78(d、J＝11.5Hz、1H)、3.31(s、3H)、3.25-3.18(m、1H)、3.04-2.94(m、2H)、2.60-2.55(m、2H)、2.44-2.36(m、2H)、2.01-1.79(m、5H)、1.72(br s、1H)、1.53(d、J＝13.3Hz、2H)、1.36-1.23(m、2H).[M+H]＝433.9.
实施例582. 5'-氯-2'-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己 烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350003012
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.17-8.07(m、1H)、7.56(s、1H)、7.23(s、1H)、6.61(s、1H)、3.84(s、2H)、3.40(t、J＝5.7Hz、2H)、3.24(s、3H)、2.73(t、J＝5.6Hz、2H)、2.42-2.32(m、2H)、1.93-1.77(m、4H)、1.69(d、J＝11.6Hz、1H)、1.54(d、J＝14.5Hz、2H)、1.35-1.25(m、1H).[M+H]＝378.5.
实施例583. 5'-氯-2'-{[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺 [环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮.
Figure BDA0002402477350003021
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.15(s、1H)、7.56(s、1H)、7.22(s、1H)、6.61(s、1H)、4.55(t、J＝6.6Hz、2H)、4.27(t、J＝6.2Hz、2H)、3.94(br s、2H)、3.78(br s、2H)、3.06(brs、1H)、2.37(d、J＝9.4Hz、2H)、1.91-1.81(m、4H)、1.72(br s、1H)、1.56(d、J＝12.1Hz、2H)、1.32(d、J＝12.7Hz、1H).[M+H]＝376.5.
药理学实施例
将通过以下药理学实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例理解为仅示例性的，而非旨在限制本文公开的发明的范围。
酶学测定
使用PDE7B通过IMAP TR-FRET试验测定PDE7抑制。IMAP TR-FRET PDE试验针对酶浓度、FAM-cAMP底物、还原剂、DMSO耐量和孵育时间进行了优化。
首先，将10mM DMSO储备液中的PDE7抑制剂化合物在100％DMSO中连续稀释。接着，将在含有1mM DTT(Sigma Aldrich.)的2.5μL IMAP BSA反应缓冲液(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中的12.8pg的N-末端截短的重组人PDE7B酶(91-450aa,prep#DBVC-D04614,由结构生物学内部制备)分配至固体白色1536孔板(Corning)的每个孔中。在短暂离心后，通过使用Kalypsys 1536Pintool从1mM储备液中转移来加入30nL于DMSO中的连续稀释化合物。将平板在室温下孵育5分钟，然后分配1.5μL的134nM 5-羧基荧光素(FAM)标记的cAMP(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)，最终浓度为50nM。短暂离心后，将平板在室温下孵育15分钟。通过向每个孔中加入5μL IMAP结合试剂和Tb复合物(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)终止试验。
将平板在室温下孵育1小时，并在Viewlux多模式酶标仪(Perkin Elmer)上读取。使用DUG11过滤器将仪器设置为激发，使用490/10nm和520/10nm过滤器进行测量。然后计算受体和供体的比值。
数据分析
对于IC50计算，然后使用采用方程
Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)生成的S形剂量-效应曲线的非线性回归分析来绘制功效值％vs一系列化合物浓度的图，其中Y＝活性百分比，B＝最小百分比功效，T＝最大百分比功效，X＝化合物的对数以及Hill斜率＝斜率因子或Hill系数。IC50值由导致半数-最大百分比功效的浓度确定。
结果
表2列出了本文公开的化合物相对于PDE7b活性的半数-最大摩尔抑制浓度的负对数(pIC50)。
表1
Figure BDA0002402477350003031
Figure BDA0002402477350003041
Figure BDA0002402477350003051
化合物的PDE7选择性
测定条件
使用一组重组人PDE和体外酶学测定(BPS生物科学)来测定本发明化合物的选择性。使用含10％DMSO的试验缓冲液制备每个测试化合物的系列稀释液，并将5μL稀释液加入50μL反应液中，使所有反应中DMSO的最终浓度为1％。
在50μL的含有PDE试验缓冲液、100nM FAM-cAMP或100nM FAM-cGMP、重组PDE酶和测试化合物的混合物中，在室温下进行酶反应60分钟。
酶反应后，向各反应中加入100μL结合溶液(1:100稀释的结合剂与结合剂稀释剂)，并在室温下进行反应60分钟。
使用Tecan Infinite M1000酶标仪在485nm激发和528nm发射下测量荧光强度。
数据分析
在各浓度下一式两份进行PDE活性测定。使用Tecan Magellan6软件将荧光强度转换为荧光偏振。使用计算机软件GraphPad Prism分析荧光偏振数据。各数据集中的不存在化合物时的荧光偏振(FPt)定义为100％活性。在不存在PDE和化合物时，将各数据集中的荧光偏振(FPb)值定义为0％活性。根据以下公式计算存在化合物时的活性百分比：活性％＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝存在化合物时的荧光偏振。
对于IC50计算，然后使用采用方程Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)生成的S形剂量-效应曲线的非线性回归分析来绘制活性％vs一系列化合物浓度的图，其中Y＝活性百分比，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数以及Hill斜率＝斜率因子或Hill系数。IC50值由导致半数-最大百分比活性的浓度确定。
结果
本发明的示例性化合物显示出相对于来自许多(即便不是全部)其他PDE家族的同种型，对PDE7酶选择性。
生物实施例
将通过以下生物实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例被理解为仅示例性的，而不是限制本文所公开的发明的范围。
生物实施例1
shRNA介导的PDE7B敲除对记忆形成的影响
通过RNA干扰评价PDE7在动物记忆形成中的作用。
程序
shRNA
在神经2a细胞中针对其敲除PDE7B的能力筛选了几个shRNA，从而鉴别出shRNAPDE7b-28，其有效降低了PDE7B。将此shRNA包装到AAV5中用于在小鼠大脑中进行体内表达。靶向PDE7B或对照的shRNA从U6启动子表达，GFP报告基因(用于监测AAV5的体内转导)从包含在同一AAV5病毒中的CBA(小鸡β-肌动蛋白)启动子表达。靶向GFP的shRNA用于控制病毒转导和shRNA表达对记忆形成的非特异性作用。
受试对象
使用年轻-成年(13-15周龄)B6129SF1/Tac(Taconic Farms)雄性小鼠进行环境调节。到达后，将小鼠分组饲养(4只小鼠)在标准实验室笼中，并在12:12小时光照-黑暗循环中维持。实验始终在该循环的光照阶段进行。
病毒注射后，在实验期间保持群居。除接受训练或测试外，小鼠均可自由进食和饮水。按照美国国立卫生研究院(NIH)指南并经机构动物护理和使用委员会批准，在标准条件下维持和繁殖小鼠。
动物外科手术
对于病毒注射，使用氯胺酮/赛拉嗪麻醉剂对小鼠进行麻醉，使用热毯在整个手术期间维持核心体温，并涂敷眼用软膏。将Bregma和lambda水平平移至同一平面，中间线两侧的两点均为2mm。对于HC注射，在立体定向坐标AP＝-1.5mm，横向＝±1.5mm处钻孔，并将注射套管降低至低于颅骨表面1.75mm。以0.5μL/min的速率双侧地注射1μL病毒，1分钟后将套管拉至-1.5mm，再注射1μL。再过1分钟后除去套管。注射后，涂薄薄一层骨蜡以限制从注射部位流出和组织干燥。在头皮上方封闭皮肤，提供术后护理，并允许小鼠在实验前恢复10-21天。
恐惧调节
基本原理
情境恐惧调节是联想学习的形式，动物在这种学习中学会了识别先前已与厌恶性刺激如足底电击(非条件刺激，US)配对的训练环境(条件性刺激，CS)。在以后暴露于相同环境时，条件动物表现出各种条件性恐惧反应，包括冷冻行为。参见，例如，Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；Phillipsand LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285。
情境条件已被用于研究介导恐惧-动机学习的神经底物。参见，例如Phillips andLeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285；Kim et al.,1993,Behav.Neurosci.107,1093-1098。先前在小鼠和大鼠中进行的研究提供了在情境条件训练期间海马和非海马系统之间功能相互作用的证据。参见，例如，Maren et al.,1997,Behav.Brain Res.88,261-274；Maren et al.,1997,Neurobiol.Learn.Mem.67,142-149；Frankland et al.,1998,Behav.Neurosci.112,863-874。具体而言，训练后的海马病变(而不是训练前病变)大大降低了情境恐惧感，这意味着：1)海马对于情境记忆至关重要，但对于情境学习本身不是必要的，2)在训练期间不存在海马时，非海马系统可以支持情境调节。
情境调节已广泛用于研究各种突变对小鼠的海马依赖性学习和记忆及品系差异的影响。参见，例如，Bourtchouladze et al.,1994,Cell 79,59-68；Bourtchouladze etal.,1998,Learn Mem.5,365-374；Kogan et al.,1997,Curr.Biol.7,1-11；Silva et al.,1996,Current Biology 6,1509-1518；Abel et al.,1997,Cell 88,615-626；Giese etal.,1998.Science 279,870-873；Logue et al.,1997,Neuroscience 80,1075-1086；Chenet al.,1996,Behav.Neurosci.110,1177-1180；Nguyen et al.,2000,Learn Mem.7,170-179。
由于可以用几分钟的训练阶段触发强健式学习，因此情境调节已特别用于研究短期和长期记忆在时间上不同过程的生物学。参见，例如Kim et al.,Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Abel et al.,Cell 1997,88,615-626；Bourtchouladze et al.,Cell1994,79,59-68；Bourtchouladze et al.,Learn.Mem.1998,5,365-374。因此，情境调节为评价各种新基因在海马依赖性记忆形成中的作用提供了优异的模型。
协议
先前的研究已经确定，使用2×CS-US配对的训练在小鼠中诱发次最大(弱)记忆。参见，例如，U.S.2009/0053140(siRNA)；Peters et al.,2009,Genes Brain Behav.8,320-329；Tully et al.,2003,Nat.Rev.Drug Discov.2,267-77；Bourtchouladze et al.,1998,Learn.Mem.5,365-374。
使用自动恐惧调节系统(Coulbourn Instruments)进行情境调节。将小鼠置于调节室中，并允许其探索2分钟。总计递送了两次足底电击(0.2mA，2s持续时间)，试验间隔期为1分钟。最后一次足底休克(立即冷冻)后，30s内进行冷冻评分。然后将小鼠送回它们的饲养笼中。在24h(LTM)后，通过将小鼠重新暴露于训练它们的室中来测试记忆。为了评估情境记忆，对冷冻行为进行3分钟评分。
统计分析
所有行为实验均以平衡方式设计和执行：首先，对于每个实验条件(例如，使用特定shRNA进行注射)，使用相似数量的实验小鼠和对照小鼠。其次，将各个实验条件重复几次，并添加重复天数以产生最终受试对象数。第三，将每个环节录像并自动评分。实验者在训练和测试期间对受试对象的治疗不知情(盲态)。
通过ANOVA分析数据，然后使用JMP软件进行对比分析。除非另有说明，否则文字和图中的所有值均表示为平均值+SEM。
结果
情境记忆
在使用2个CS-US配对的情境恐惧调节中进行测试以诱发弱(次最大)情境记忆时，与GFP对照shRNA注射的小鼠相比，在训练后24小时，用包装在AAV5中的shRNA pde7b-28注射的小鼠表现出明显更多的冷冻行为。
这一结果表明PDE7B是海马中记忆形成的负调节剂，海马是在小鼠和人中对记忆形成至关重要的颞叶结构。重要的是，PDE7B-28shRNA诱导“功能增益”，即，增强情境记忆形成。因此，这些结果表明PDE7是增强认知和记忆的有效靶标。PDE7抑制对记忆和脑可塑性的增强可能有益于多种病况，包括本文中所公开的神经学病症的治疗，如精神障碍和精神学病症、认知障碍、运动障碍和神经退行性病症。
生物实施例2
示例性化合物对记忆的影响
本研究评价了本公开的示例性化合物在大鼠中对记忆的影响。
方法
受试对象
雄性，Long Evans大鼠(350-380g，Envigo Inc.或Taconic Biosciences,Inc.)用于大鼠物体识别和情境恐惧调节任务。将大鼠分成两组饲养在标准笼中，并保持在12:12小时光照-黑暗循环中。在该循环的光照阶段进行实验。除训练和试验期间外，动物自由进食和饮水。所有程序均符合美国国立卫生研究院(NIH)指南，并获得达特神经科学有限公司机构动物护理和使用委员会批准。
药物给药
将PDE7抑制剂在含有10％NMP、50％PEG400和40％H2O的媒介物中给药，并使用HCl调节至pH 2.7。训练前60分钟动物经口给药。
情境恐惧调节
方案
使用自动恐惧调节系统(Med Associates Inc.)实施情境调节。将大鼠置于调节室中，并允许其探索2分钟。总共递送两次足底电击(0.4mA，2s持续时间；”弱训练”)，电击之间的间隔期1分钟。使用5次足底电击组(0.4mA，2s持续时间，“强训练”)作为阳性对照。在最后一次足底电击后，大鼠在室中停留30秒，然后移至其饲养笼中。弱训练条件在对照大鼠中产生次最大或弱记忆，从而允许评价本公开的PDE7抑制剂是否可增强记忆形成。
通过将大鼠放回置训练情境中，在不存在足底电击的情况下测量在3分钟再暴露于室期间的冷冻时间百分比，在训练后24小时评估记忆。
物体识别记忆
基本原理
新物体识别(NOR)是识别学习和记忆的试验，与熟悉物体相比，它利用啮齿类动物的自发偏好来研究新物体。
NOR试验已广泛用于评估源自高通量筛选的新型化合物的潜在的认知增强特性。物体识别是与伦理学相关的记忆任务，它不由负强化(即足底电击)引起。这项任务依靠啮齿类动物的自然好奇心来比熟悉的物体更多地探索其环境中的新物体(Antunes andBial,2012,Cogn.Process.13,93-110)。为了使一个物体“熟悉”，动物必须先前已注意到它并记住该经历。因此，具有更好记忆的动物将比它们熟悉的物体更多地关注并探索新物体。在测试期间，向动物展示训练物体和第二个新的训练物体。对训练物体的记忆使动物熟悉它，然后它花费更多的时间探索新的新颖物体，而不是熟悉的物体。参见Bourtchouladzeet al.,2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100,10518-10522。
研究表明，NOR程序涉及多个大脑区域，包括海马和鼻周皮层(perirhinalcortex)。最近在人类中进行的神经成像研究也证明物体识别记忆依赖于前额皮质(PFC)。参见Delbert et al.,1999,Neurology 52,1413-1417。与这些发现相一致，当需要区分熟悉物体和新物体时，具有PFC病变的大鼠表现除差的工作记忆。参见Mitchell,1998,Behav.Brain Res.97,107-113。其他有关猴子和啮齿动物的研究表明，海马对于新物体识别非常重要。参见，例如Teng et al.,2000,J.Neurosci 20,3853-3863；Cohen et al.,2015,Beh.Brain Res.285,105-117；Clark et al.,2000,J.Neurosci,20,8853-8860；Broadbent et al.,2010,Learning Mem.17,5-11。因此，物体识别提供了优异的行为模型以评价药物-化合物对与海马和皮质功能相关的记忆任务的作用。
方案
与由Bevins and Besheer,2006,Nat.Protocol.1,1306-1311描述的类似，使用用于大鼠的标准新物体识别系统(Stoelting Co.)，实施新物体识别任务。将物体置于试验场的中心位置，在低光度下进行试验，并使用自动的Ethovision动物跟踪软件评估探索物体的时间。
连续3天，使大鼠习惯于处理和空旷的训练场7分钟。第二天，将大鼠在训练前60分钟用媒介物或药物处理，然后放入场区并允许其探索两个灰色方块或两个白色球(～4cm宽/直径)3分钟。训练后大约24小时，将大鼠放回场区中，现在场区包含一个熟悉物体和一个新物体(用灰色方块代替白色球，反之亦然)，并测量探索每一物体所花费的时间。通过计算辨别指数((TN–TF)/(TN+TF)*100；组间比较)对记忆评分。
统计分析
所有行为实验均以平衡方式设计和执行：(i)对于每个实验条件(例如，特定的剂量效应)，使用相同数量的实验大鼠和对照大鼠；(ii)每个实验条件都重复多次，以及(iii)在动物和处理组中对新物体的位置进行平衡。在每项实验中，实验人员在训练和测试期间对受试对象的处理不知情(盲态)。在训练和测试期间至少5秒内未探索物体的动物从分析中排除。使用JMP软件通过ANOVA分析数据，然后比较处理组与媒介物组并进行对比分析。
结果
发现本公开的示例性化合物在物体识别试验中显著增强了24小时记忆。对照实验显示出，化合物给药未显著影响累积的行程或总探索时间。取决于药物，在0.3mg/kg或1.0mg下观察到显著作用。
还发现本公开的示例性化合物在恐惧调节试验中可增强情境记忆。取决于化合物，在0.1-3.0mg/kg范围内的几种浓度下观察到显著作用。
生物实施例3
大鼠卒中模型中增强的感觉运动性能
可以在各种动物模型(包括基于皮质缺血和运动损害的已确立的啮齿动物卒中模型)中测试本公开化合物增强卒中后感觉运动恢复的功效(例如，Berry et al.,2005,Restor.Neuro.Neurosci.23,251-256；Iaci et al.,2013,Stroke 44,1942-1950；Iaci etal.,2016,J.Neurosci.Res.94,253-265)。
因此，在通过手术以诱发局灶性脑梗死的前一天对感觉运动功能进行盲法评估，在大鼠中建立了运动性能的基线水平。使用Tamura et al.,1986,No To Shinkei.38,747–751的方法的改进，通过永久性大脑中动脉闭塞(pMCAO)进行手术。手术后，以确保在整个处理条件下均具有相等的损害水平的方式将动物分配至对照组(单独的媒介物)或实验组(对应于不同的药物剂量)。使用标准病变重建方法测量手术梗死引起的病变体积。
术后24小时开始药物(或单独的媒介物)的每日给药。在第1、3、7和14天给药后1小时，在以下感觉运动任务中对动物进行检测：
1.前肢和后肢放置：前肢放置试验评估了大鼠响应于胡须、视觉、触觉或本体感受刺激而将其前肢放置在桌面上的能力。后肢放置试验评估了大鼠响应于触觉和本体感受刺激而将其后肢放置在桌面上的能力。这些测试共同反映了感觉运动系统的功能和恢复。对于每种感觉输入模式获得单独的子评分(可以半点指定)，并将其相加以得出总评分(对于前肢放置试验：0＝正常，12＝最大受损；对于后肢放置试验：0＝正常；6＝最大受损)。在术前1天(第-1天)和pMCAO后第1、3、7和14天进行测试。
2.身体摆动试验：每只大鼠均保持在垂直轴(定义为距左侧或右侧不超过10°)，从其尾巴底部≈1英寸，并在桌子表面上方升高1英寸。每当大鼠将头从垂直轴移至任一侧时，记录摆动。大鼠必须返回至垂直位置，才能计数下一次摆动。共计三十(30)次摆动。该试验反映了纹状体功能的对称性，正常大鼠通常向两侧的摆动次数相等。局灶性缺血后，大鼠倾向于向对侧(左侧)摆动。
通过比较药物处理的动物和媒介物处理的动物中的感觉运动恢复的速率和水平评估各化合物的功效。与单独的媒介物相比，本公开的示例性化合物能够以剂量依赖性方式加强运动恢复。
生物实施例4
在卒中后人类个体中增强的运动康复
一项随机、双盲、安慰剂对照、为期6周的研究使用标准的卒中康复结果测量指标来评价本公开的组合物对缺血性卒中后针对上肢运动缺陷接受康复治疗的卒中后个体的运动恢复和功能的作用。
根据自缺血性事件发生以来的时间，两组中登记大约相等数量的卒中后个体：第1组，亚急性：卒中后2周至6周；第2组，慢性：卒中后6周以上。亚急性和慢性卒中个体还被随机分配接受(除上肢康复治疗外)活性成分或安慰剂，每天早晨在大致相同的时间每日一次服用，连续4周。在整个研究期间还在规定时间从卒中个体中采集用于PK相关评价的血样。
给药前，在多项功能测试中评估个体的基线表现，其可包括FMA-UE、AMAT-9、卒中影响量表(SIS，手域)、握力、食指敲击、躯体感觉诱发电位(SSEP)和9孔桩测试。随后在第1、2、3、4和6周评估个体的功能任务表现。
通过比较在第1、2、3和4周时接受活性成分的个体与接受安慰剂的个体在上肢运动功能以及其他运动和功能测量指标方面的改善程度，评价药物功效。通过在第6周随访点处分析运动和功能数据来确定任何改善的持续性。与单独的媒介物相比，本公开的组合物显著增强亚急性和慢性卒中患者的运动恢复，恢复持续42天。

Claims (78)

1.通式(I)化合物：
Figure FDA0002402477340000011
或其药学上可接受的盐，
其中，
X为-CH或-N；
Y选自：-H、卤素和-C1-4烷基；
每个Z独立地选自：-H、-卤素和-C1-4烷基；
V选自：键、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-(CH2)mN[(CH2)nR1A]-、-(CH2)mC(O)O-、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mC(O)N[(CH2)nR1A]-、-L1-L2-、-L1-L2-L3-、-L1-L2-L3-L4-和-L1-L5；
每个m独立地为0、1、2或3；
每个n独立地为0、1、2或3；
L1为-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-或-(CH2)m-；
L2为-N[(CH2)nR1A]-或-N((CH2)nR1A)(CH2)p-；
L3选自-(CH2)m-C3-7环烃基、-[C((CH2)nR1B)2]m[C((CH2)nR1C)2]n-、-[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、-[(CH2)mC(O)N((CH2)nR1B)(CH2)p]-、-(CH2)mC(O)-、-[C(R1A)2]m-和-[(CH2)pO]-；
L4选自-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mO-、-C1-6烷基、-C3-7环烃基、杂芳基、芳基、3-10元杂环烃基和-CH(OH)-，所述-C1-6烷基、-C3-7环烃基、杂芳基、芳基和3-10元杂环烃基各自被一个至四个R2A任选取代；
L5选自-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1B]-、-C(O)(CH2)m-、-CH(OH)-和-(CH2)mC(O)O-；
每个p独立地为0、1、2或3；
每个R1A独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至四个R2A任选取代；
每个R1B独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至四个R2A任选取代；
每个R1C独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至四个R2A任选取代；
W选自：-H、-卤素、-OH、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-SO2C1-6烷基、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-(CH2)mC(O)C1-6烷基、-(CH2)mC(O)杂环烃基、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OC1-6烷基、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)N(C1-4烷基)2和-(CH2)mC(O)NH(C1-4烷基)，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个R3A任选取代；
每个R2A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mN(C1-4烷基)2、-OCH2(CH2)mR2AA、-CH2(CH2)mR2AA、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R2AA、-NHC(O)R2AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-N(R2AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CF2C3-7环烃基，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基和-C(CH3)2OH；
每个R3A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mN(C1-4烷基)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CF2C3-7环烃基，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基和-C(CH3)2OH；
每个R2AA独立地选自：-H、-OH、-SO2C1-6烷基、卤素、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2和-C(O)芳基；以及
每个R3AA独立地选自：-H、-OH、-SO2C1-6烷基、卤素、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2和-C(O)芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：键、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-(CH2)mC(O)O-和-(CH2)mC(O)-；并且m为1、2或3。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、
-[C(R1A)2]mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A(CH2)pO-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]-。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-、
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][N[(CH2)mRa](CH2)n]CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A[(CH2)pO]CH(OH)-、
-[C(R1A 2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]CH(OH)-和
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]CH(OH)-。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-CH2C(O)-、-CH2OCH2-和-CH2C(O)O-。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-、
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-、
-(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、
-(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-和
-(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-。
10.如权利要求所述的化合物1或其药学上可接受的盐，其中V选自：
-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-、
-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-、
-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-、
-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-、
-C(O)N[(CH2)nR1A][(CH2)nC(O)]-、
-CH2N[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、
-CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-和
-CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：-CH2-、-CH2C(O)-、-CH2OCH2-和-CH2C(O)O-。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自：-CH2-、-C(O)NR1A-、-C(O)NR1ACH2-、-C(O)NR1ACH2CF2CH2-、-N[CH2CH2R1A]CH2CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2NR1ACH2-、-CH2NR1ACH2-、-CH2NR1ACH2CH2-、-CH2NR1ACH2CF2-、-C(O)-、-CH2NR1A-、-CH2NR1ACH(CH3)-、-CH2NR1ACH2CH(OH)-、-CH2NR1ACH2C(O)-、-CH2NR1ACH2CH2C(O)-、-CH2NR1ACH(CH3)C(O)-、-CH2NR1ACH2CH2O-、-C(O)NR1ACH2CH2-、-C(O)NR1AC(CH3)2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2-、-C(O)NR1ACH2C(CH3)2-、-C(O)NR1ACH2CH2CH2-、-CH2OCH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH2CH2CH2-、-C(O)NR1ACH(R1A)CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2O-、-C(O)NR1ACH2CH(OH)CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2CH(OH)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH(OH)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)-、-C(O)NR1A[CH2C(O)O]-、-CH2OCH2CH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)NR1ACH2-、-CH2NR1A[(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、-CH2NR1ACH2CH2CH2-、-CH2N[CH2R1A)]CH2CH2-、-C(O)NR1ACH2CF2-、-C(O)NR1ACH2C(O)-、-C(O)NR1ACH(CH2OH)CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2O-、-CH2NR1ACH2CH2CH2NR1A-、-CH2NR1AC(CH3)2CH2CH2O-、-CH2NR1ACH2C(O)O-、-CH2NR1ACH2CH2NR1AC(O)-和-CH2NR1A(CH2)m(CF2)nCH(OH)-。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(I)化合物为通式(Ia)化合物：
Figure FDA0002402477340000071
或其药学上可接受的盐，
其中，
W选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-CH2C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至三个R3A任选取代；以及
每个R1A独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至三个R2A任选取代。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(I)化合物为通式(Ib)化合物：
Figure FDA0002402477340000072
或其药学上可接受的盐，
其中，
L1为-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-或-(CH2)m-；
L2为-N[(CH2)nR1A]-或-N((CH2)nR1A)(CH2)p-；
W选自：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-(CH2)mC(O)OC1-6烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至三个R3A任选取代；以及
每个R1A独立地选自：-H、-OH、-CN、卤素、-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基，所述-C3-7环烃基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C1-6卤代烷基和-C1-6烷氧基各自被一个至三个R2A任选取代；
每个R3A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-(CH2)mN(C1-4烷基)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CF2C3-7环烃基，所述芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、＝O、卤素、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、-C3-7环烃基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C(CH3)3、-OC3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基和-C(CH3)2OH；以及
每个R3AA独立地选自：-H、-OH、-SO2C1-6烷基、卤素、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、芳基、杂芳基、3-15元杂环烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2和-C(O)芳基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3A独立地选自：卤素、-CN、＝O、-OH、-SO2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基、-C3-7环烃基、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂环烃基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-N(R3AA)2，所述芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、-OH和-C1-6烷氧基；以及每个R3AA独立地选自：-H、-OH、-N(C1-4烷基)2、-NH2、杂芳基、-C3-7环烃基和-C(O)OC1-6烷基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3A独立地选自：卤素、-CN、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基、-C3-7环烃基、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2，所述芳基、杂芳基、4-12元杂环烃基和-C3-7环烃基各自被一个至五个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-CN、-OH和-C1-6烷氧基。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、R1B、R1C、R3A和R3AA中的至少一个为4-12元C3-11杂环烃基或5-10元C4-9杂芳基。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、R1B、R1C、R3A和R3AA中的至少一个为4-12元C3-11杂环烃基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氯。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z为H或氟。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z为H。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、苯基、噻吩基、咪唑基、1,3-噁唑基、1,2-噁唑基、吡咯基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]、环戊基、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]-1-基、3,4-二氢螺[2-苯并吡喃-1,4'-哌啶]-1'-基、3-氮杂二环[4.1.0]庚-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、2-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1,3-二氢-2-苯并呋喃基、二环[1.1.1]戊-1-基、氮杂环庚烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基、八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基、3,4-二氢螺[1-苯并吡喃-2,3'-吡咯烷基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基、2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基、5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-苯并二唑-2-基、二环[3.1.0]己-3-基、2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、氧杂环庚烷基、嘧啶基，各自被一个至三个R3A任选取代。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为-H、-OH、氟或甲基。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1B独立地为-H、-OH、氟或甲基。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1C独立地为-H、-OH、氟或甲基。
26.通式(II)化合物：
Figure FDA0002402477340000111
或其药学上可接受的盐，
其中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-C1-4烷基；
Z选自：-H、-F和-C1-4烷基；
V选自：键、-CH2-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基或-CH2CH2OC1-6烷基；以及
W选自：
-H、-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个-卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基、任选取代的杂环烃基和-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被一个至4个Rb1任选取代，其中每个Rb1独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
27.通式(III)化合物：
Figure FDA0002402477340000121
或其药学上可接受的盐，
其中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-C1-4烷基；
Z选自：-H、-F和-CH3；
V选自：键、-CH2-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基和-CH2CH2OC1-6烷基；以及
W选自：
-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基、任选取代的杂环烃基和-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶或苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶])，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
28.如权利要求26所述的化合物，其具有通式(IIa)的结构：
Figure FDA0002402477340000151
或其药学上可接受的盐，
其中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或-杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环、所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
29.如权利要求26所述的化合物，其具有通式(IIb)的结构：
Figure FDA0002402477340000161
或其药学上可接受的盐，
其中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、芳基、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
30.如权利要求27所述的化合物，其具有通式(IIIa)的结构：
Figure FDA0002402477340000171
或其药学上可接受的盐，
其中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环、所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
31.如权利要求27所述的化合物，其具有通式(IIIb)的结构：
Figure FDA0002402477340000181
或其药学上可接受的盐，
其中，
Y选自：-H、-F、-Cl、-Br和-CH3；以及
W为-C1-6芳基、-C1-6杂芳基，所述芳基或杂芳基是任选取代的，或-N(Rb)2，
其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc和-(CH2)n-Rd，
其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3，
其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基或苄基，
其中n为0、1、2或3；
或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
32.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
33.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C3-7环烃基；所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代。
34.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，任选取代的-C1-6芳基、任选取代的-C1-6杂芳基、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
35.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，-C1-6芳基、-C1-6杂芳基、所述芳基或杂芳基是任选取代的，-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基、吡咯烷酮、羟基哌啶、苄基、咪唑、吡啶，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
36.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷)、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN或-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基、吡咯烷酮、羟基哌啶、苄基、咪唑、吡啶，其中n为0、1、2或3。
37.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Rb)2，其中两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
38.如权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基和-CH2CH2OCH3。
39.如权利要求26或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为键并且W为卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-C3-5环烃基，所述-C3-5环烃基被一个或多个卤素或-C1-3烷基任选取代。
40.如权利要求26或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为-CH2-并且W为：-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，任选取代的-C1-6芳基、任选取代的-C1-6杂芳基、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、苯基、吡咯烷酮、羟基哌啶、苯基、苄基、咪唑、吡啶，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]、5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯和-C(O)苯基。
42.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、吡咯烷酮、羟基哌啶、苯基、苄基、咪唑或吡啶，其中n为0、1、2或3。
43.如权利要求40或41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Rb)2，其中两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
44.如权利要求26或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，任选取代的-C1-6芳基、任选取代的-C1-6杂芳基、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)杂环烃基、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为-C3-7环烃基、-C3-7卤代环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，各自被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烃基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、苯基或苄基，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成4-15-元单环、双环或三环，所述环任选地含有至多3个另外的杂原子，每个杂原子独立地选自O(氧)、N(氮)和S(硫)，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CH2OC1-5烷基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-7环烃基、-C(O)OC1-4烷基、-C3-7环烃基、所述-C3-7环烃基被一个或多个卤素或-C1-6烷基任选取代，任选取代的-C1-6芳基、任选取代的-C1-6杂芳基、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-四氢吡喃基、-O哌啶基和-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷)、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、吡咯烷酮、羟基哌啶、苯基、苄基、咪唑或吡啶，其中n为0、1、2或3；或者，可选择地，两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]、5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯和-C(O)苯基。
46.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基OH、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、-CH2-烯基、-CH2-炔基、-CH2C3-7环烃基、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1-6烷基、-CH2C(O)哌啶、-CH2C(O)OC1-6烷基、-CH2C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CH(OH)C3-7环烃基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CF2C3-7环烃基、-CH2CH2-Rc，其中Rc为-C2-6炔基、-C3-7环烃基、-OH、-O-C1-6烷基、-OC(CH3)2、-O-C1-6卤代烷基、-O苯基、-O吡啶基、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-SO2CH3和-(CH2)n-Rd，其中Rd为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0]己烷、-C3-7卤代环烃基、氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷、吗啉、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并二噁英、苯并间二氧杂环戊烯、苯基、苄基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯并吡啶、苯并咪唑，所述Rd被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、环丙基、-OH、-OC1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-吡啶基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)苄基、杂芳基、杂环烃基、吗啉、吡咯烷酮、羟基哌啶、苯基、苄基、咪唑或吡啶，其中n为0、1、2或3。
47.如权利要求44或45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-N(Rb)2，其中两个Rb一起形成单环、双环或三环，所述环选自：氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、氮杂环庚烷、吗啉、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫代吗啉-1,1-二氧化物、二氮杂环庚烷、2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮、氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂二环[3.1.0]己烷、氮杂二环[4.1.0]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢咪唑并吡嗪、二氢吡咯并吡啶、螺[苯并二氢吡喃-2,3'-吡咯烷]-4-酮、螺[异苯并二氢吡喃-1,4'-哌啶]、6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]和5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]，所述4-15-元单环、双环或三环被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷基-C3-7环烃基、-C3-7环烃基、二环[2.2.1]庚烷、-C1-6烷基-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1-6烷基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1-6烷基、-CH2CH2OC1-6卤代烷基、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1-6烷基、-OCH2-C3-7环烃基、-OCH2CH2OCH3、＝O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、氧杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、呋喃、噻唑、吡啶基、苯基、噻吩、-CH2咪唑、-CH2呋喃、-CH2-噻吩、-CH2吡啶基、苄基、-C(O)-四氢呋喃、-C(O)吡咯或-C(O)苯基。
48.化合物，其选自：
5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-羧酸甲酯；
5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-羧酸；
5-氯-2-(氯甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}乙酸乙酯；
5-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氟-2-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-羧酸甲酯；
5-氯-4',4'-二氟-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2,4',4'-三甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-乙基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-丙基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(丙-2-基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-环丙基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(2-羟基乙基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
N-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}乙酰胺；
2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(吗啉-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(甲基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(环丙基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(丙-2-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(乙基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-氯-2-({[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(哌啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺；
5-氯-2-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(嘧啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-4-羧酸乙酯；
5-氯-2-({1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(4-乙酰基哌啶-1-基)甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-4-羧酸甲酯；
5-氯-2-({[(5-氟吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(2-甲基丙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-乙氧基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(丙-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-2-({[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[甲基(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({甲基[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-环丁基-2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-乙基吗啉-4-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[1-(氧杂环己烷-2-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3-甲基-2-氧代丁基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(4,4-二氟环己基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
3-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺；
5-氯-2-({甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)乙酸甲酯；
2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[甲基(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-3-羧酸甲酯；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)乙酸甲酯；
5-氯-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环己烷-3-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
(3R)-1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}哌啶-3-羧酸甲酯；
5-氯-2-({[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二乙基乙酰胺；
(2S)-2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基丙酰胺；
(2R)-2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基丙酰胺；
5-氯-2-({[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[({3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环庚烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(4-环丙基氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,6-二甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
(3R)-1-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}吡咯烷-3-羧酸甲酯；
5-氯-2-{[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3-氟氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,2-二氟环戊基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1,3-噁唑-5-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-(1,2-噁唑-3-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1,3-噁唑-4-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1,2-噁唑-5-基甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-2-[(氧杂环己烷-4-基氧基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-(吗啉-4-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N,N-二甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}-N,N-二甲基乙酰胺；
3-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}-N,N-二甲基丙酰胺；
5-氯-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}乙酸甲酯；
5-氯-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(氧杂环己烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7-氧代-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(2,2-二氟环戊基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-(3-氟氧杂环己烷-4-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-7-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-7-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-7-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-4',4'-二氟-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-5-氟-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氟-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-({5-氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-({5-氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
以及其药学上可接受的盐。
49.化合物，其选自：
5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-羧酸甲酯；
5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-(吗啉-4-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-羧酸；
5-氯-N,N-二甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}-N,N-二甲基乙酰胺；
3-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}-N,N-二甲基丙酰胺；
5-氯-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{1-5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基-N-甲基甲酰胺基}乙酸甲酯；
5-氯-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(氧杂环己烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7-氧代-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-7-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-N-(2,2-二氟环戊基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-(3-氟氧杂环己烷-4-基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-7-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-7-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-7-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-甲酰胺；
5-氯-4',4'-二氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-羧酸甲酯；
2-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5-氯-4',4'-二氟-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
以及其药学上可接受的盐。
50.化合物，其选自：
5-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(氯甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-丙基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-乙基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(二甲基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(吗啉-4-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(甲基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(环丙基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-(2-羟基乙基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(丙-2-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(乙基氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]-N,N-二甲基乙酰胺；
2-{[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-氯-2-({[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(哌啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]-N-乙基-N-甲基乙酰胺；
5-氯-2-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(嘧啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
1-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)哌啶-4-羧酸乙酯；
5-氯-2-({1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[(4-乙酰基哌啶-1-基)甲基]-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
1-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)哌啶-4-羧酸甲酯；
5-氯-2-({[(5-氟吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(2-甲基丙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-乙氧基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(丙-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)(甲基)氨基]-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-2-({[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({甲基[(氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({甲基[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-环丁基-2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-乙基吗啉-4-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[1-(氧杂环己烷-2-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(氧杂环己烷-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}乙酸乙酯；
2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-5-氟-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氟-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3-甲基-2-氧代丁基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氟-2-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(4,4-二氟环己基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1R,4R)-4-甲氧基环己基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
3-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)(甲基)氨基]-N,N-二甲基丙酰胺；
5-氯-2-({甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)(甲基)氨基]乙酸甲酯；
2-{[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基}-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[甲基(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
1-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)哌啶-3-羧酸甲酯；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]乙酸甲酯；
5-氯-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环己烷-3-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
(3R)-1-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)哌啶-3-羧酸甲酯；
2-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-2-[(氧杂环己烷-4-基氧基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]-N,N-二乙基乙酰胺；
(2S)-2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]-N,N-二甲基丙酰胺；
(2R)-2-[({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]-N,N-二甲基丙酰胺；
5-氯-2-({[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[({3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(氧杂环庚烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(四氢呋喃-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3,3-二氟-2-羟基丙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(4-环丙基氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,6-二甲基氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-{[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基}-5-氯-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
(3R)-1-({5-氯-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
5-氯-2-{[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[({[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(3-氟氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(2,2-二氟环戊基)氨基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-[({[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1,3-噁唑-2-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
2-[({5-氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)(甲基)氨基]-N,N-二甲基乙酰胺；
2-[({5-氟-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-2-基}甲基)氨基]-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-4',4'-二氟-2-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-[({[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2,4',4'-三甲基-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-[({[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲基}氨基)甲基]-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-4',4'-二氟-2-({[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1,3-噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[2-(1,2-噁唑-3-基)乙基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1,3-噁唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
5-氯-2-({[(1,2-噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氢-6H-螺[[1,3]噁唑并[5,4-f]喹唑啉-9,1'-环己烷]-7-酮；
以及其药学上可接受的盐。
51.化合物，其选自：
5'-氯-2'-(羟基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[甲基({[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基})氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(吡咯烷-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(吗啉-4-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(哌啶-1-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(吗啉-4-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(吡咯烷-1-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-乙基-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(4-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-环戊基-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(3-羟基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(4-羟基丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-羟基丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-氰基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-乙氧基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-环戊基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(3-羟基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(3-羟基-3-苯基丙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[3-(羟基甲基)-3-(2-甲基丙基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2-[4-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯；
5'-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-N-乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[3-(三甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基甲基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(3-甲氧基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[(三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
5'-氯-2'-{3-苯基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-(2,2,6,6-四甲基氧杂环己烷-4-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(4-氰基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[3-氧代-4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(1R,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲酰胺基}-N,N-二乙基乙酰胺；
5'-氯-2'-({6'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡啶]-1-基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[(三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-{6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基}-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-({6',7'-二氢-5'H-螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]吡啶]-1-基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-({3,4-二氢螺[2-苯并吡喃-1,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
3-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲酰胺基}-N,N-二甲基丙酰胺；
5'-氯-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(环丁基甲基)-7'-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[1-(吡啶-2-基)环丙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-{[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲基}-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-(4-{二环[2.2.1]庚-2-基}哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[1-(氧杂环己烷-4-基)环丙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N,N-二乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[(1R,5S,6S)-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-乙基-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{7,7-二氟-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(4,4-二氟环己基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
N-{二环[1.1.1]戊-1-基}-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(1S,3R)-3-氟环戊基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(丙-2-烯-1-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{2-乙基-1-氧代-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]哒嗪-6-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基甲基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[4-(甲氧基甲基)氧杂环己烷-4-基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-环丁基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{9-丙酰基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[(1R,5S,6S)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-丁基-5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{8-乙氧基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-[2-(噻吩-3-基)乙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-环丁基-2,2-二氟乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
(2R)-1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)吡咯烷-2-羧酸；
5'-氯-2'-[(1R,6R)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-{[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-({4-氧代-3,4-二氢螺[1-苯并吡喃-2,3'-吡咯烷]-1'-基}羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-环丙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-乙基-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-丙基-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)哌啶-4-甲腈；
5'-氯-2'-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-苄基-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N,N-双(丙-2-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(呋喃-2-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[2-(呋喃-2-基)吡咯烷-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(3-甲基丁基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-7'-氧代-N-(戊-3-基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-甲基-7'-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(3-甲基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[(3-羟基苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(4-甲基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[(3-氟苯基)甲基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
N-苄基-5'-氯-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-(4-环己基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基]-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
2'-(4-叔丁基哌嗪-1-羰基)-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-7'-氧代-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
N-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5'-氯-N-甲基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
3-[1-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基}羰基)哌啶-2-基]丙酸甲酯；
5'-氯-2'-(4-环戊基哌嗪-1-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羰基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-苄基-5'-氯-N-(3-羟基丙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-(2-甲氧基乙基)-7'-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-N-环己基-N-(2-羟基乙基)-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-N-[2-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-甲酰胺；
5'-氯-2'-({[(3R,4R)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2-甲氧基乙基)(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-4-甲腈；
5'-氯-2'-{[(2-羟基乙基)(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基]-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
3-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}(乙基)氨基)丙腈；
5'-氯-2'-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-{[苄基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基](丙-2-基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
5'-氯-2'-{[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-3-甲酰胺；
3-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}(甲基)氨基)-N-甲基丙酰胺；
5'-氯-2'-{[(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[乙基(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2-(4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
5'-氯-2'-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}-硫代吗啉-1,1-二酮；
5'-氯-2'-{[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌嗪-1-甲醛；
5'-氯-2'-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
4-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5'-氯-2'-[({[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲腈；
4-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氨基)-硫杂环己烷-1,1-二酮；
5'-氯-2'-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
7-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯；
2'-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基}-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[甲基(丙-2-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
3-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氨基)-四氢噻吩-1,1-二酮；
5'-氯-2'-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({甲基[(三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[3-氧代-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)(乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(1,3-噁唑-5-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(丙基氨基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({甲基[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}氨基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[甲基(丙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-4-甲酰胺；
5'-氯-2'-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-[({[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲基}氨基)甲基]-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙基](甲基)氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-(1-{5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}哌啶-4-基)乙酰胺；
5'-氯-2'-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}(甲基)氨基)乙酸乙酯；
2'-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
N-[2-({5'-氯-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-2'-基甲基}氨基)乙基]乙酰胺；
5'-氯-2'-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(哌啶-3-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(吡咯烷-3-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-苯甲酰基-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-(吡啶-4-羰基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
2'-乙酰基-5'-氯-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(3S,4R)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(3-氟氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(3R,4S)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-({[(3S,4R)-3-甲氧基氧杂环己烷-4-基]氨基}甲基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
5'-氯-2'-{[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-呋喃并[2,3-f]喹唑啉]-7'-酮；
以及其药学上可接受的盐。
52.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
53.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗个体的神经学病症的药物中的用途。
54.如权利要求53所述的用途，其中所述神经学病症是中枢神经系统(CNS)病症。
55.如权利要求54所述的用途，其中所述CNS病症选自精神障碍和精神学病症、成瘾性病症、认知障碍、运动障碍和神经退行性病症。
56.如权利要求55所述的用途，其中所述精神障碍和精神学病症选自精神分裂症谱系障碍、精神病性障碍和精神分裂症。
57.如权利要求55所述的用途，其中所述认知障碍选自年龄相关的认知功能衰退和创伤依赖性功能丧失。
58.如权利要求57所述的用途，其中所述创伤依赖性功能丧失为卒中。
59.如权利要求58所述的用途，其中所述卒中为缺血性卒中。
60.如权利要求58所述的用途，其中所述卒中为出血性卒中。
61.如权利要求58所述的用途，其中所述个体为急性或亚急性卒中患者。
62.如权利要求58所述的用途，其中所述个体为卒中后患者。
63.如权利要求58所述的用途，其中所述个体正在经历卒中后康复。
64.如权利要求57所述的用途，其中所述年龄相关的认知功能衰退为年龄相关的记忆损害(AAMI)或轻度认知损害(MCI)。
65.如权利要求55所述的用途，其中所述运动障碍选自基底神经节障碍、帕金森病、亨廷顿病、多动症、低动症和运动障碍性病症。
66.如权利要求65所述的用途，其中所述运动障碍为帕金森病。
67.如权利要求55所述的用途，其中所述神经退行性病症选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化症和脊髓损伤。
68.如权利要求67所述的用途，其中所述神经退行性病症为帕金森病。
69.增强训练以治疗神经学病症的方法，所述方法包括：
(a)在足以产生动物的神经功能的性能改善的条件下，为需要治疗与所述神经学病症相关的神经功能损害的所述动物提供训练，所述动物的神经功能的缺陷与所述神经功能损害相关；
(b)将权利要求1-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物与所述训练相配合地施用于所述动物；
(c)重复所述提供和施用步骤一次或多次；以及
(d)相对于通过单独的训练产生的性能改善，减少足以产生所述性能改善的训练课程的数量。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述增强训练是增强认知训练，并且所述神经功能损害是认知功能损害。
71.如权利要求69所述的方法，其中所述增强训练是增强运动训练，并且所述神经功能损害为运动功能损害。
72.如权利要求69所述的方法，其中所述神经学病症为卒中或创伤性脑损伤(TBI)。
73.如权利要求69所述的方法，其中所述神经学病症为卒中，并且在卒中后康复期间提供增强训练。
74.用于治疗外周病症的权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
75.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其中所述外周病症为传染病、癌症或血液病、心血管疾病、胃肠道病症、皮肤病症、肾脏疾病、炎性或免疫性病症或生育障碍。
76.如权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其中所述免疫性或炎性病症选自变应性鼻炎；特应性皮炎(或湿疹)；疱疹样皮炎；乳糜泻；皮肤病症，例如银屑病；结膜炎；肌痛性脑脊髓炎(ME)；慢性疲劳综合征(CFS)；脑脊髓炎；系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)；炎性肠病(IBD)；克罗恩病；溃疡性结肠炎；关节炎疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎；呼吸道和肺部疾病，例如支气管哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；肝炎；胰腺炎；脓毒症；人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
77.权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物在治疗包括PDE7介导的异常或失调的信号通路的病症的方法中。
78.权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其中所述PDE7介导的信号通路涉及cAMP、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或所述转录因子、cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。
CN201880058047.XA 2017-07-12 2018-07-11 作为pde7抑制剂的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物 Pending CN111094293A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762531802P 2017-07-12 2017-07-12
US62/531,802 2017-07-12
PCT/US2018/041565 WO2019014305A1 (en) 2017-07-12 2018-07-11 SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND BENZOFURAN COMPOUNDS AS PDE7 INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111094293A true CN111094293A (zh) 2020-05-01

Family

ID=63036485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880058047.XA Pending CN111094293A (zh) 2017-07-12 2018-07-11 作为pde7抑制剂的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11685745B2 (zh)
EP (1) EP3652180B1 (zh)
JP (1) JP7213863B2 (zh)
KR (1) KR102640696B1 (zh)
CN (1) CN111094293A (zh)
AU (1) AU2018300091B2 (zh)
CA (1) CA3069432A1 (zh)
MX (1) MX2020000295A (zh)
WO (1) WO2019014305A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574202A (zh) * 2020-12-11 2021-03-30 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024038089A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074754A1 (en) * 2001-03-21 2002-09-26 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
WO2007063391A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US7491742B2 (en) 1999-10-21 2009-02-17 Merck Patent Gmbh Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
DE19953024A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Isoxazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953025A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953414A1 (de) 1999-11-06 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
DE19954707A1 (de) 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
CA2407604A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Splice variant of camp phosphodiesterase type 7 (pde7a3)
GB0015095D0 (en) 2000-06-20 2000-08-09 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
US7868015B2 (en) 2000-08-10 2011-01-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit
US9931318B2 (en) 2003-04-08 2018-04-03 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
WO2002013867A2 (en) 2000-08-10 2002-02-21 Cold Spring Harbor Laboratory Augmented cognitive training
US6815448B2 (en) 2001-05-07 2004-11-09 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
EP1400244A1 (en) 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
KR20100017422A (ko) 2007-05-15 2010-02-16 헬리콘 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 작은 간섭 ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)를 이용하여 기억 형성에 관여하는 유전자를 확인하는 방법
WO2008142550A2 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074754A1 (en) * 2001-03-21 2002-09-26 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
WO2007063391A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATRICK BERNARDELLI，等: "Spiroquinazolinones as novel, potent, and selective PDE7 inhibitors. Part 2: Optimization of 5, 8-disubstituted derivatives", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, vol. 14, 27 July 2004 (2004-07-27), pages 4627 - 4631 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574202A (zh) * 2020-12-11 2021-03-30 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
CN112574202B (zh) * 2020-12-11 2021-11-09 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018300091A1 (en) 2020-01-30
JP7213863B2 (ja) 2023-01-27
MX2020000295A (es) 2020-07-22
US11685745B2 (en) 2023-06-27
AU2018300091B2 (en) 2023-06-22
EP3652180B1 (en) 2023-11-29
JP2020526546A (ja) 2020-08-31
KR20200027994A (ko) 2020-03-13
WO2019014305A1 (en) 2019-01-17
CA3069432A1 (en) 2019-01-17
KR102640696B1 (ko) 2024-02-27
EP3652180A1 (en) 2020-05-20
US20220267351A1 (en) 2022-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10092575B2 (en) Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6H)-one compounds
AU2018373258B2 (en) Substituted furanopyrimidine compounds as PDE1 inhibitors
JP7213863B2 (ja) Ｐｄｅ７阻害剤としての置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化合物
JP6420400B2 (ja) 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination