CN112574202A - 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种螺喹唑啉‑2‑酮类衍生物及其制备方法和应用，所述螺喹唑啉‑2‑酮类衍生物的结构如式(I)所示；由2‑氨基苯乙酮类化合物(II)、2‑取代氨基苯甲醛类化合物(III)和异(硫)氰酸酯类化合物(IV)在Lewis酸催化剂的作用下，进行多组分反应，一锅法制得，收率为63～88％。与现有技术相比，本发明方法中所用的起始原料结构简单且廉价易得，催化剂用量低，反应条件温和，所用的醇类有机溶剂毒性低，对环境友好，符合绿色化学理念；除此之外，反应后处理操作简便，简单过滤即可得到高纯度产品，无需进一步柱层析分离提纯，易于工业化放大，具有较好的应用价值和潜在的经济社会效益。
Figure DDA0002830752210000011

Description

一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用。
技术背景
螺喹唑啉-2-酮类衍生物是一类具有广泛药理活性的含氮杂环化合物，含该类结构母核的化合物在抗癌、抗炎、抗过敏、抗真菌等诸多方面表现出了良好的生物活性。其中，螺喹唑啉-2-酮类衍生物已被发现可作为磷酸二酯酶(PDE)-7抑制剂，用于治疗T-细胞相关疾病(Spiroquinazolinones as novel,potent,and selective PDE7 inhibitors.Part1.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,4623-4626.；Spiroquinazolinones as novel,potent,and selective PDE7 inhibitors.Part 2:Optimization of 5,8-disubstitutedderivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,4627-4631.)。基于该类化合物在医药领域的广泛应用前景，新型的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的设计及制备受到了越来越多科研工作者们的关注。
关于螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备，通常采用如下两种方法：
(1)以N-苯基脲类化合物和环己基酮为原料，在多聚磷酸(PPA)催化下发生成环反应：
Figure BDA0002830752190000021
该方法制备得到的螺喹唑啉酮类化合物，只能在苯基上进行不同的官能衍生化，产物结构较为单一；同时，使用的催化剂PPA用量高达3当量，由此带来的“三废”问题较为突出；除此之外，该方法反应条件较为苛刻，反应温度高达100-120℃，不利于工业化生产。(WO02076953 A1)。
(2)以邻位含有炔烃的苯基脲类化合物为原料，在对甲苯磺酸(TfOH)催化下发生分子内串联环化反应：
Figure BDA0002830752190000022
该方法所用的原料不易获得，需经多步制备得到，所使用的催化剂用量大(1.5当量)；同时，所用的溶剂1,2-二氯乙烷为高毒性的一类溶剂，对环境污染大；除此之外，该方法后处理需柱层析分离提纯，不适合工业化生产(
Figure BDA0002830752190000023
Aci d-Promoted SequentialHydroarylation-Hydroamidation of Arene-Tethered 1-(2-Alkynylphenyl)ureas:Direct Access to 4,4-Spiro-3,4-dihydro-2-(1H)-quinazolinones.Adv.Synth.Catal.,2011,353,2653-2658.)。
因此，发展一种原料廉价易得、催化剂用量低、反应条件温和、原子经济性高、后处理操作简便高效的绿色制备方法，用于制备一类结构多样的新型螺喹唑啉-2-酮类衍生物，意义重大。
发明内容
本发明提供了一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用，该类化合物可用于制备磷酸二酯酶7抑制剂；本发明提供的该类化合物的制备方法原料廉价易得、催化剂用量低、反应条件温和、原子经济性高、后处理操作简便高效。
本发明解决技术问题提供的技术方案为：
一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002830752190000031
其中，
X为O或S；
R1为H或C1-3烷基，所述的C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H、C1-3烷基或苯基，所述的C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3为H、C1-6烷基或苯基，所述的C1-6烷基或苯基任选被1、2或3个Rc取代；
Ra、Rb、Rc分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3、OCF3、CN、C(＝O)OC1-3烷基。
实验结果表明，本发明得到的螺喹唑啉-2-酮类衍生物能够比较有效地抑制磷酸二酯酶7的活性。
所述的R1为H或甲基。
所述的R2为H、甲基、乙基或苯基。
所述的R3为H、甲基、乙基、
Figure BDA0002830752190000032
Figure BDA0002830752190000041
所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物如下所示：
Figure BDA0002830752190000042
本发明还提供了一种上述螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，以式(II)所示的2-氨基苯乙酮类化合物、式(III)所示的2-取代氨基苯甲醛类化合物和式(IV)所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯类化合物为原料，在Lewis酸催化剂的作用下，经多步串联环化反应，一锅法制备得到如式(I)所示的螺喹唑啉-2-酮类衍生物；
Figure BDA0002830752190000051
其中，R1、R2、R3、X如本发明所定义。
优选的，所述螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将所述的式(II)所示的2-氨基苯乙酮类化合物、式(III)所示的2-取代氨基苯甲醛类化合物、式(IV)所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯类化合物和Lewis酸催化剂加入有机溶剂中，在反应温度下反应一定时间，过滤后洗涤滤饼，干燥滤饼即得式(I)所示的螺喹唑啉-2-酮类衍生物；
Figure BDA0002830752190000052
其中，R1、R2、R3、X如本发明所定义。
所述的Lewis催化剂为氯化铝、氯化铁、氯化锌、对甲苯磺酸或三氟乙酸，优选为氯化铁。
进一步，所述的反应温度为20～100℃，反应时间为1～20h。所述反应温度优选为20～60℃。
进一步，制备方法中所述的式(II)所示的2-氨基苯乙酮类化合物、式(III)所示的2-取代氨基苯甲醛类化合物、式(IV)所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯类化合物、Lewis酸催化剂的摩尔比为1:1～3:1～3:0.01～0.1。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选为乙醇。
所述洗涤滤饼的溶剂为为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选为乙醇。
本发明还提供了所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物在制备PDE7抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物在制备预防或治疗与PDE7抑制剂相关疾病治疗中的应用。
术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本制备方法以廉价易得的简单化合物为起始原料，经多步串联反应一锅法制备得到结构复杂、丰富多样的螺喹唑啉-2-酮类衍生物，原子经济性高。
2)所用的催化剂用量可降至5％摩尔，产生的三废相对较少；同时，所用的醇类有机溶剂为三类溶剂，毒性低，对环境友好，符合绿色化学理念。
3)反应后处理方式简单易操作，无需柱层析分离，不仅减少了三废的产生，而且易于工业化生产，具有较好的应用价值。
附图说明
图1为实施例2制得的产物的1H NMR谱图。
图2为实施例2制得的产物的13C NMR谱图。
图3为实施例2制得的产物的19F NMR谱图。
图4为实施例2制得的产物的单晶电子衍射谱图。
具体实施方式：
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1：1'-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ia)的制备
将2-苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(1.35g,10mmol)、4-甲基异氰酸苯酯(1.19g,10mmol)和氯化铝(133mg，1mmol)的乙醇溶液(50mL)在60℃下搅拌反应10小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用乙醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ia)，白色固体3.09g，熔点：223.8-224.5℃，收率：84％。Ia结构式为：
Figure BDA0002830752190000071
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.05-7.08(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.93(m,5H),6.82-6.77(m,1H),6.51(t,J＝8.0Hz,2H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),5.66(d,J＝9.6Hz,1H),2.75(s,3H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ150.7,142.0,136.7,136.7,134.5,130.1,129.9,128.9,128.9,127.3,125.0,124.0,123.7,122.2,117.6,116.8,113.9,109.4,80.9,32.3,21.0.HRMS(TOF ES+):m/z calcdfor C24H22N3O[(M+H)+],368.1763；found,368.1764。
实施例2：1'-乙基-3-(4-三氟甲氧基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ib)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(乙基氨基)苯甲醛(2.98g,20mmol)、4-三氟甲氧基异氰酸苯酯(4.06g,20mmol)和氯化锌(68mg，0.05mmol)的异丙醇溶液(50mL)在70℃下搅拌反应10小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量黄色固体。过滤，滤饼用异丙醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-乙基-3-(4-苯氧基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ib)，黄色固体3.46g，熔点：248.9-250.2℃，收率：79％。Ib结构式为：
Figure BDA0002830752190000081
Ib的1H NMR谱图如图1所示；13C NMR谱图如图2所示；19F NMR谱图如图3所示；单晶电子衍射谱图如图4所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.17(s,2H),7.13-7.04(m,4H),6.97(m,2H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.53(m,2H),6.45(d,J＝9.6Hz,1H),5.77-5.72(m,1H),2.79(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ150.4,147.5,142.0,138.4,134.9,133.1,130.1,129.9,129.0,127.2,125.5,123.8,123.6,122.3,121.7,120.6,119.1,117.8,117.0,114.1,109.6,81.1,32.4.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-60.93.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C24H19F3N3O2[(M+H)+],4638.1429；found,438.1433。
实施例3：1'-甲基-3-(4-氯苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ic)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(4.05g,30mmol)、4-氯异氰酸苯酯(1.54g,10mmol)和氯化铁(16.2mg，0.1mmol)的乙醇溶液(50mL)在80℃下搅拌反应8小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用乙醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-甲基-3-(4-氯苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ic)，白色固体3.14g，熔点：223.5-225.1℃，收率：81％。Ic结构式为：
Figure BDA0002830752190000091
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),7.35(t,J＝6.4Hz,1H),7.30-6.90(m,8H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(t,J＝7.6Hz,2H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.80(d,J＝9.6Hz,1H),2.77(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.5,141.5,141.1,133.0,132.3,130.4,130.1,129.1,128.0,127.4,125.8,123.9,123.8,123.2,117.6,117.5,114.2,109.7,81.4,32.6.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C24H19ClN3O[(M+H)+],388.1217；found,388.1216。
实施例4：1'-甲基-3-(3-氟苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Id)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(2.03g,15mmol)、3-氟异氰酸苯酯(2.06g,15mmol)和三氟甲磺酸(75mg，0.5mmol)的正丁醇溶液(50mL)在100℃下搅拌反应1小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用正丁醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-甲基-3-(3-氟苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Id)，白色固体2.60g，熔点：214.2-215.8℃，收率：70％。Id结构式为：
Figure BDA0002830752190000101
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(m,3H),6.97(d,J＝5.8Hz,2H),6.92(d,J＝6.4Hz,3H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(m,2H),6.46(d,J＝9.6Hz,1H),5.74(d,J＝9.6Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.8(d,J＝242.8Hz),150.3,142.0,141.2(d,J＝10.0Hz),134.7,130.2,129.9,129.4(d,J＝9.2Hz),129.0,127.3,125.3,123.8(d,J＝2.4Hz),1223,117.7,117.0,114.5(d,J＝20.8Hz),114.1,109.5,81.1,32.3.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-114.19(dd,J＝16.6,9.2Hz).HRMS(TOFES+):m/z calcd for C23H19FN3O[(M+H)+],372.1512；found,372.1515。
实施例5：1'-苯基-3-(4-甲基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ie)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.69g,10mmol)、2-(苯基氨基)苯甲醛(5.92g,30mmol)、4-甲基异氰酸苯酯(3.99g,30mmol)和氯化铁(162mg，1mmol)的甲醇溶液(50mL)在20℃下搅拌反应20小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用甲醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-苯基-3-(4-甲基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ie)，白色固体2.88g，熔点：256.8-258.6℃，收率：67％。Ie结构式为：
Figure BDA0002830752190000111
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.18-7.05(m,4H),6.93(dt,J＝15.2,8.4Hz,5H),6.57(dd,J＝15.2,8.4Hz,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),5.82-5.72(m,1H),5.59(d,J＝9.6Hz,1H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ150.8,142.08,139.4,136.9,136.5,134.5,130.0,128.8,127.3,124.9,124.1,123.1,121.2,117.6,116.7,114.0,109.3,80.8,32.3,21.3,21.0.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C29H24N3O[(M+H)+],430.1919；found,430.1916。
实施例6：1',7-二甲基-3-(4-甲基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(If)的制备
将1-(2-氨基-4-甲基苯基)乙酮(1.49g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(2.70g,20mmol)、4-甲基异硫氰酸苯酯(1.33g,10mmol)和对甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)的乙醇溶液(50mL)在30℃下搅拌反应18小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用乙醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1',7-二甲基-3-(4-甲基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(If)，白色固体3.36g，熔点：225.2-226.8℃，收率：88％。If结构式为：
Figure BDA0002830752190000121
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),7.06(s,1H),6.98-6.86(m,5H),6.83-6.75(m,2H),6.72(s,1H),6.51(t,J＝7.6Hz,2H),6.40(d,J＝9.6Hz,1H),5.65(d,J＝9.6Hz,1H),2.76(s,3H),2.27(s,3H),2.18(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ150.8,142.1,139.4,136.9,136.6,134.5,130.0,128.8,127.3,124.9,124.1,123.1,121.2,117.6,116.7,114.0,109.3,80.8,32.3,21.3,21.0.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C25H24N3O[(M+H)+],382.1919；found,382.1920。
实施例7：1'-乙基-3-丙基-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ig)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(乙基氨基)苯甲醛(2.24g,15mmol)、异氰酸正丙酯(2.97g,30mmol)和三氟甲磺酸(15mg，0.1mmol)的正丁醇溶液(50mL)在80℃下搅拌反应6小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用正丁醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-乙基-3-丙基-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-酮(Ig)，白色固体2.19g，熔点：203.4-205.1℃，收率：63％。Ig结构式为：
Figure BDA0002830752190000131
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),7.20(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),6.65(t,J＝7.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(d,J＝9.6Hz,1H),3.09(ddt,J＝22.8,15.8,7.6Hz,3H),2.88-2.69(m,1H),1.47(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),0.74(t,J＝6.8Hz,3H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ150.1,140.6,134.6,130.5,130.3,129.8,128.3,125.2,123.5,122.9,121.6,117.6,116.7,113.6,109.8,79.3,45.0,38.9,22.8,12.2,12.1.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C21H24N3O[(M+H)+],334.1919；found,334.1921。
实施例8：1'-甲基-3-(4-氰基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-硫酮(Ih)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(1.35g,10mmol)、4-氰基异硫氰酸苯酯(1.44g,10mmol)和氯化铝(13.3mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(50mL)在60℃下搅拌反应9小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量淡黄色固体。过滤，滤饼用异丙醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-甲基-3-(4-氰基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-硫酮(Ih)，淡黄色固体2.76g，熔点：187.9-189.2℃，收率：68％。Ih结构式为：
Figure BDA0002830752190000141
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.34(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),6.83(m,1H),6.63-6.55(m,2H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.84(d,J＝9.6Hz,1H),2.80(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.0,146.6,141.4,133.1,132.6,132.0(2C),130.5,130.2,129.1,127.4,126.1,124.1,123.9,123.0,118.9,117.7,117.6,114.3,110.4,109.9,81.7,32.6.HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C24H19N4S[(M+H)+],395.1330；found,395.1331。
实施例9：1'-甲基-3-(4-乙氧羰基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-硫酮(Ii)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(2.03g,15mmol)、4-乙氧羰基异硫氰酸苯酯(1.91g,10mmol)和氯化铝(13.3mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(50mL)在60℃下搅拌反应12小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用异丙醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-甲基-3-(4-乙氧羰基苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-硫酮(Ii)，白色固体3.13g，熔点：183.4-185.9℃，收率：71％。Ii结构式为：
Figure BDA0002830752190000151
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),7.65(s,2H),7.38-7.33(m,1H),7.13-7.18(m,3H),7.12-7.08(m,3H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.62-6.53(m,2H),6.46(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝9.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ173.2,165.7,146.7,141.5,133.0,130.5,130.1,129.0,129.0,128.9,127.5,125.8,124.0,123.9,123.0,117.6,117.5,114.2,109.8,81.6,61.2,32.6,14.6.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C26H24N3O2S[(M+H)+],442.1589；found,442.1588。
实施例10：1'-甲基-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-硫酮(Ij)的制备
将2-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、2-(甲基氨基)苯甲醛(1.62g,12mmol)、3,5-双(三氟甲基)苯基硫代异氰酸酯(2.29g,12mmol)和对甲苯磺酸(172mg，1mmol)的正丁醇溶液(50mL)在50℃下搅拌反应20小时，TLC检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，析出大量白色固体。过滤，滤饼用正丁醇洗(3×15mL)，干燥滤饼，得所需的1'-甲基-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H,1'H-螺环[喹唑啉-4,2'-喹啉]-2(3H)-硫酮(Ij)，白色固体3.24g，熔点：184.6-186.2℃，收率：64％。Ij结构式为：
Figure BDA0002830752190000161
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.09(m,2H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(t,J＝7.2Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.98(d,J＝9.6Hz,1H),2.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.1,143.7,141.2,133.5,132.4,130.6,130.2,129.9(d,J＝33.0Hz),128.3(d,J＝191.2Hz),126.5,124.7,124.1(d,J＝16.2Hz),122.9,121.7(d,J＝45.2Hz),117.9,117.7,114.49,109.9,81.8,32.8.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-61.37.HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C25H18F6N3S[(M+H)+],506.1126；found,506.1127。
测试例、生物学结果
磷酸二酯酶(PDE)7的体外抑制剂
通过测定化合物的IC50(抑制所述酶活性达50％所必需的浓度)来评价本发明化合物抑制环核苷酸磷酸二酯酶的能力。
将PDE1C、PDE3A、PDE4B2和PDE7A1克隆并使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞Sf 21中表达，并将细胞培养上层清液直接用做酶源。
然后根据W.J.Thompson等人在1979《环核苷酸研究进展》(Assay of cyclicnucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple forms of theenzyme.Advances in Cyclic Nucleotide Research,1979,10,69-92.)中采用的方法对各种类型PDE测定了酶活性。所用底物对于PDE1而言是cGMP，对于PDE3、PDE4和PDE7而言是cAMP。就PDE1和PDE3而言，底物浓度为0.2μM；就PDE4而言，底物浓度为0.25μM；就PDE7而言，底物浓度为50nM。
对于PDE1和PDE3，在1小时后酶反应终止，而对于PDE4和PDE7，在10分钟后酶反应终止。
为了测定本发明化合物的IC50，对于PDE4和PDE7，在0.01μM-10μM的5-10个浓度下测试本发明的化合物，而对于PDE1和PDE3，在0.1μM-100μM的至少6个浓度下测试本发明的化合物，具体活性如表1所示。
表1
化合物 IC<sub>50</sub> PDE7(μmol)
Ia 2.13
Ib 1.84
Ic 0.53
Id 4.33
Ie 7.85
If 3.04
Ig 18.5
Ih 0.809
Ii 0.326
Ij 0.171
这些结果表明本发明的化合物在较低浓度下抑制PDE7，化合物Ic、Ih、Ii和Ij的IC50值低于1μM，其中Ij的IC50值为171nM。使用其它PDE(1、3和4)进行本实验得到的结果证实IC50值通常高于5μmol。
这一结果证实本发明的化合物是较强和具有选择性的PDE7抑制剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润色，这些改进和润色也应视为本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
Figure FDA0002830752180000011
其中，
X为O或S；
R1为H或C1-3烷基，所述的C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H、C1-3烷基或苯基，所述的C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3为H、C1-6烷基或苯基，所述的C1-6烷基或苯基任选被1、2或3个Rc取代；
Ra、Rb、Rc分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3、OCF3、CN、C(＝O)OC1-3烷基。
2.如权利要求1所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，以式(II)所示的2-氨基苯乙酮类化合物、式(III)所示的2-取代氨基苯甲醛类化合物和式(IV)所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯类化合物为原料，以Lewis酸为催化剂，经多步串联环化反应，一锅法制备得到如式(I)所示的螺喹唑啉-2-酮类衍生物；
Figure FDA0002830752180000012
其中，X、R1、R2、R3如权利要求1所定义。
3.如权利要求2所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述的式(II)所示的2-氨基苯乙酮类化合物、式(III)所示的2-取代氨基苯甲醛类化合物、式(IV)所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯类化合物和Lewis酸催化剂溶于有机溶剂中，在反应温度下反应一定时间，过滤后洗涤滤饼，干燥滤饼即得式(I)所示的螺喹唑啉-2-酮类衍生物；
Figure FDA0002830752180000021
其中，X、R1、R2、R3如权利要求2所定义。
4.如权利要求2或3所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的Lewis催化剂为氯化铝、氯化铁、氯化锌、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
5.如权利要求2或3所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的式(II)所示的2-氨基苯乙酮类化合物、式(III)所示的2-取代氨基苯甲醛类化合物、式(IV)所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯类化合物和Lewis酸催化剂的摩尔比为1:1～3:1～3:0.01～0.1。
6.如权利要求3所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为20～100℃，反应时间为1～20h。
7.如权利要求3所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
8.如权利要求1所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物在制备PDE7抑制剂中的应用。
9.如权利要求1所述的螺喹唑啉-2-酮类衍生物在制备预防或治疗与PDE7抑制剂相关疾病治疗中的应用。
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