JP7213863B2 - Ｐｄｅ７阻害剤としての置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化合物 - Google Patents

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Description

本開示は、ある特定の置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化合物、並びに関連化学的構成体、これらを含有する組成物、これらを作製するための方法、並びに神経可塑性の強化、及び神経学的、認知性、アレルギー性、免疫学的、炎症性障害、並びにPDE7又は環状ヌクレオチドシグナル伝達が関与している他の状態及び疾患の治療を含めて、様々な方法及び療法におけるこれらの使用に関する。
環状ヌクレオチド、アデノシン及びグアノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP及びcGMP)は、多様な形質導入経路、例えば、神経伝達物質及びホルモンで誘発されるもの等により活性化される細胞シグナル伝達カスケードに広範に存在するセカンドメッセンジャーである。例えば、Kelly及びBrandon、2009年、Prog. Brain Res.、179巻、67～73頁;Schmidt、2010年、Curr. Top. Med. Chem.、10巻、222～230頁を参照されたい。一度生成されると、cAMP及びcGMPは、様々な第三級エフェクター、例えば、cAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)、cGMP依存性タンパク質キナーゼ(PKG)、及び他のタンパク質等を介してこれらのシグナルを伝達する。ひいては、これらのエフェクターは、ダウンストリームカスケードにおいて追加の標的、例えば、酵素及び転写因子等をモジュレートし、最終的には、ニューロン可塑性、筋収縮、感覚性形質導入、細胞分裂、及び炎症を含む多くの生理学的プロセスに影響する細胞変化をもたらす。
環状ヌクレオチドレベルは、cAMP及びcGMPを加水分解して、これらの不活性非環式形態である5'-AMP及び5'-GMPにする細胞内酵素のスーパーファミリーのホスホジエステラーゼ(PDE)の作用を含む厳しい調節管理にさらされる。例えば、Bender及びBeavo、2006年、Pharmacol. 58巻、488～520頁を参照されたい。哺乳動物のPDEは、構造的、生化学的、及び薬理学的特性に基づき、11種のファミリー、PDE1-11に分割することができる。あるものはcAMP選択的ヒドロラーゼ(PDE4、7、及び8)であり、あるものはcGMP選択的ヒドロラーゼ(PDE5、6、及び9)であり、あるものはcAMPとcGMPの両方を加水分解する(PDE1、2、3、10、及び11)。cAMP及びcGMPレベルを調節することによって、PDEは、環状ヌクレオチドカスケードをモジュレートする主な役割を果たし、これらは、これらの異なる組織分布及び機能的特性により、様々な疾患及び障害を治療するための望ましい標的となっている。例えば、Keravis及びLugnier、2001年、Br. J. Pharmacol.、165巻、1288～1305頁を参照されたい。環状ヌクレオチド濃度の変化は、例えば、認知機能に連結している生化学的及び生理的プロセスに影響を及ぼすことができる(Kelly及びBrandon、2009年、Prog. Brain Res. 179巻、67～73頁;Schmidt、2010年、Curr. Top. Med. Chem. 10巻、222～230頁; Perez-Gonzalezら、2013年、Neurobiol. Aging. 34巻、2133～2145頁;Lipinaら、2013年、Neuropharmacology、64巻、295～214頁;Morales-Garciaら、2016年、Stem Cells.、35巻、458～472頁)を参照されたい。
cAMPを特異的に加水分解するPDE7ファミリーはロリプラムに非感受性であり、このロリプラムとは、cAMP PDE4ファミリーに特異的な阻害剤であり、2つの遺伝子、PDE7A及びPDE7Bを含み、複数のアイソフォームを生じ、重複するが、はっきりと異なる発現パターンを全身で示す。例えば、Jankowskaら、2017年、Curr. Med. Chem. 24巻、1～28頁を参照されたい。脳内で、PDE7は、ニューロン細胞及び非ニューロン細胞に発現し、海馬、大脳皮質、基底核、中脳、及び側頭葉を含む複数の領域でレベル上昇が観察されている。脳外では、PDE7は、骨格筋、心臓、腎臓、膵臓、肺、及び気管支、並びに免疫系を含む多くの領域で発現し、この場合PDE7はリンパ球中に見出され、活性化したT細胞内で上昇する。
そのような発現パターンは、多くの生物学的プロセスにおけるPDE7を暗示している。PDE7の阻害は、インビボ及びインビトロでの様々な侵襲後の炎症性応答を低減させることができ、これは、神経変性、外傷性、及び免疫学的障害を含む、CNS及び末梢障害を治療するための治療手段を示唆している。更に、cAMPレベルをモジュレートすることにより、PDE7は、認知プロセス、例えば、記憶形成の根底にあるもの等を調節することができ、これは、PKAのcAMP活性化を含み、ひいてはこれがcAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)をリン酸化することができる。リン酸化CREBは、特定のDNA遺伝子座に結合し、ニューロン可塑性及び記憶形成に関与している複数の遺伝子の転写を開始する活性化した転写因子である。
米国特許第4,938,949号 米国特許第7,868,015号 米国特許第7,947,731号 米国特許出願公開第2008-0188525号 WO0183772 U.S.2009/0053140
Kelly及びBrandon、2009年、Prog. Brain Res.、179巻、67～73頁 Schmidt、2010年、Curr. Top. Med. Chem.、10巻、222～230頁 Bender及びBeavo、2006年、Pharmacol. 58版、488～520頁 Keravis及びLugnier、2001年、Br. J. Pharmacol.、165巻、1288～1305頁 Perez-Gonzalezら、2013年、Neurobiol. Aging. 34巻、2133～2145頁 Lipinaら、2013年、Neuropharmacology、64巻、295～214頁 Morales-Garciaら、2016年、Stem Cells.、35巻、458～472頁 Jankowskaら、2017年、Curr. Med. Chem. 24巻、1～28頁 S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York Eliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New York G.S. Paulekuhnら、2007年、J. Med. Chem.、50巻、6665～6672頁 Bergeら、1977年、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1～19頁 Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts;Properties, Selection, and Use:第2改訂版、Wiley-VCS社、Zurich、Switzerland(2011年) 「Design of Prodrugs」、H. 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これら及び他の研究は、多くの障害を治療し、認知等の生理学的プロセスをモジュレートするための標的として、PDE7への関心を強調している。望ましい薬理学的及び治療上の特性、例えば、有効な潜在能力、曝露、選択性、及び安全性等を有する、PDE7阻害剤に対する実質的必要性が存在する。本発明は、置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化学的構成体を、強力な、選択的、及び十分許容されるPDE7阻害剤として開示することにより、当技術分野におけるこれら及び他の必要性に対応する。
本開示は、置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化学的構成体、そのような構成体を含む組成物、これらを作製するための方法、並びにホスホジエステラーゼ7(PDE7)に関連する神経学的及び末梢障害の治療を含む、様々な方法におけるこれらの使用に関する。
いくつかの実施形態は、式(I)の化学的構成体、更に詳細には、式(I):
Figure 0007213863000001
(式中、V、W、X、Y、Z、及びmは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物、又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ia)の化学的構成体、又は更に詳細には、式(Ia):
Figure 0007213863000002
(式中、W、X、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ib)の化学的構成体、又は更に詳細には、式(Ib):
Figure 0007213863000003
(式中、W、L1、L2、X、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態は、式(II)の化学的構成体、又は更に詳細には、式(II):
Figure 0007213863000004
(式中、V、W、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(II)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、式(II)の化学的構成体は、式(IIa)若しくは式(IIb)の化学的構成体、又は更に詳細には、式(IIa)若しくは式(IIb):
Figure 0007213863000005
(式中、W及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(IIa)若しくは式(IIb)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態は、式(III)の化学的構成体、又は更に詳細には、式(III):
Figure 0007213863000006
(式中、V、W、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(III)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、式(III)の化学的構成体は、式(IIIa)又は式(IIIb)の化学的構成体、又は更に詳細には、式(IIIa)若しくは式(IIIb):
Figure 0007213863000007
(式中、W及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(IIIa)若しくは式(IIIb)の化合物の薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、化学的構成体は、本明細書に記載又は例示されている種のいずれかから選択され、更に詳細には、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化学的構成体、及びそのような構成体を含む組成物は、本明細書に記載されている広範囲な方法で使用される。いくつかの実施形態において、方法は、代謝及び反応の速度論研究、検出及び画像処理技術、並びに放射線治療を含む。いくつかの実施形態において、方法は、PDE7を阻害すること、PDE7によって媒介される障害を治療すること、ニューロン可塑性を強化すること、神経保護を得ること、及び炎症を低減することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、神経学的障害、特にCNS障害、更に詳細には、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、並びに神経変性障害を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、感染症、血液疾患、心血管疾患、消化器障害、皮膚障害、免疫学的及び炎症性障害を含む末梢障害、並びに不妊症を治療することを対象とする。
いくつかの実施形態において、化学的構成体、及びそのような構成体を含む組成物は、脳卒中後のリハビリテーション若しくは外傷後の脳傷害(TBI)リハビリテーション中の訓練を含む、認知及び運動訓練の効率を増加させ、非ヒト動物訓練プロトコルの効率を増加させる賦活剤として有用である。
本開示は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に付属している独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義された一般的実施形態及び特定実施形態を更に対象とする。本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び例示的実施形態の実施から明らかである。
本実施形態は、実施例を含めて、以下の説明を参照することによって、より深く理解されうる。別段の定義のない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。本明細書に記載するものに類似又は均等な方法及び材料を本実施形態の実施又は試験で使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に述べる。更に、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定するものではない。
簡潔のために、本明細書に記載された特許出願、特許、及び他の引用文献を含めて、すべての出版物は参照によりそれらの全体として組み込まれる。しかし、そのようないずれの出版物の引用も、本実施形態に対する先行技術であると認めるものとは解釈しない。
用語及び定義
本明細書の節に記載されている見出し及び小見出しの使用は、参照の便宜上のためにすぎず、本明細書の様々な実施形態を限定するものでなく、本明細書を全体として参照することによって解釈されなければならない。
一般
本明細書では、「約(about)」又は「約(approximately)」は、特定の値について当業者によって判断される許容される範囲内を意味し、その値の測定又は決定方法、例えば計測システム又は技法の限界によっても影響を受けうる。例えば、「約」は、所与の値の両側に最大20%、最大10%、最大5%、又は最大1%以下の範囲を意味することができる。より簡潔に説明するために、本明細書に記載された量的表現の一部は「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明記されていてもされていなくても、本明細書に記載されたあらゆる量は、実際の所与の値と、そのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等値及び近似値を含めて、当技術分野における通常の知識に基づいて合理的に推察されるはずのそのような所与の値の近似との両方を指すことになっていることも理解されよう。したがって、数値が、「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされている本発明の任意の実施形態に対して、本開示は、正確な値が列挙された実施形態を含む。逆に、数値が「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされていない本発明の任意の実施形態に対して、本開示は、値が「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされている実施形態を含む。
本明細書では、「a」、「an」、及び「the」という用語は、明らかに別段の記載のない限り単数と複数の両方を意味すると理解されるものとする。したがって、「a」、「an」、及び「the」(及び必要に応じてそれらの文法的変形)は1つ又は複数を指す。更に、本実施形態の品目、要素又は成分は単数形で記載又は特許請求されてよいが、単数に限定されることが明記されていない限り、複数もそれらの範囲内であると考えられる。
「含んでいる(comprising)」及び「含んでいる(including)」という用語は本明細書においてオープンで非限定的な意味で使用されている。本文献で使用されている他の用語及びフレーズ、並びにそれらの変形は、別段の明記のない限り、オープンエンドとして、限定するものとは対照的に解釈されるべきである。前述の例として、「例」という用語は、論じている品目の網羅的又は限定的リストではなく、その品目の典型例を与えるために使用される。「通常の」、「普通の」、「公知の」、及び同様の意味を有する用語等の形容詞は、記載された品目を所与の時間又は所与の時間に利用可能な品目に限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、現在又は将来のいずれかの時点で利用可能又は公知でありうる通常の、又は普通の技術を包含すると解釈されるべきである。同様に、本文献が当業者に自明又は公知であるはずの技術を指す場合、そのような技術には、現在又は将来のいずれかの時点で当業者に自明又は公知である技術が包含される。
当業者が本文献を読んだ後に明らかになるように、説明された実施形態及びそれらの様々な代替形態は説明された例に拘束されることなく実施されうる。
化学的用語
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基(すなわち、二重結合も三重結合も含有しない)を指す。アルキル部分は、1～12個の炭素原子を鎖中に有する直鎖又は分枝鎖アルキル基でありうる。アルキル基の例としては、メチル(Me、また記号「
Figure 0007213863000008
」で構造を表すこともできる)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、及びシアノが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の非環式脂肪族部分を指す。アルケニルという用語は、具体的に指摘されていない限り、前記アルケニル部分のE及びZ異性体を含む、すべての可能な幾何異性体を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル等が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、場合によって置換されている不飽和の非環式脂肪族部分を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、1～12個の炭素原子を鎖中に有し、1個又は複数の水素をハロゲンで置換している直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、及び-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は酸素原子を含む直鎖又は分枝状のアルキル基を包含し、酸素原子がアルキル基を分子の残りの部分に連結させている。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、及びペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシと類似しており、アルコキシの末端の酸素原子がそれぞれNH(又はNR)、S、及びSO2で置換されており、ここで、Rは、本明細書で定義する水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7シクロアルキル、フェニル、5、6、9、又は10員ヘテロアリール、及び5～10員ヘテロシクロアルキルから選択される。
「ハロアルコキシ」という用語は、1個又は複数の水素をハロゲンで置換しているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、及び-OCH(CH3)CHF2が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ基」という用語は-NH2基を指す。
「シアノ」という用語は-CN基を指す。
「アリール」という用語は、1個の環当たり3～15個の環原子を有する(アリール基中の炭素原子はsp2混成である)単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環(環原子がすべて炭素である環構造)を指す。アリール基の具体例としては、以下の部分:
Figure 0007213863000009
等が挙げられる。
「フェニル」という用語は、以下の部分:
Figure 0007213863000010
を表す。
「アリールオキシ」という用語は、式-O-R(式中、Rはアリール基である)を有する基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環1個当たり3～15個の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、又はスピロ多環式の炭素環等の完全飽和又は部分飽和炭素環を指す。シクロアルキルという用語が単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、及びスピロ多環式等の特定の特徴付けによって修飾されている場合、そのようなシクロアルキルという用語は、そのように特徴付けされた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。
Figure 0007213863000011
「ヘテロシクロアルキル」とは、完全に飽和又は部分飽和であり、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環骨格内に有する単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。ヘテロシクロアルキルは、任意の飽和度を有することができるが、ただし、環系内の少なくとも1つの環が芳香族でないものとする。ヘテロ原子(複数可)は、環系で非芳香族環又は芳香族環のいずれかで存在しうる。ヘテロシクロアルキル基は、3～20環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めた、環骨格を構成している原子の数)を有することができるが、本発明の定義は、数値的範囲が指定されていない用語「ヘテロシクロアルキル」の存在もまた網羅する。ヘテロシクロアルキル基は、「3～15員ヘテロシクロアルキル」、「4～10員ヘテロシクロアルキル」、「3～15員C2～14ヘテロシクロアルキル」、「5～9員C4～8ヘテロシクロアルキル」、「5～10員C4～9ヘテロシクロアルキル」、「5員C3～4ヘテロシクロアルキル」、「6員C4～5ヘテロシクロアルキル」、「7員C5～6ヘテロシクロアルキル」として、又は同様の命名で指定することができる。ヘテロシクロアルキルは5～10員環であっても、又は窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む環系であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む、単環式の5員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む単環式の6員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む二環式の9員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む二環式の10員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、場合によって置換されていてもよい。適切に結合した部分の形態での例示的な非置換ヘテロシクロアルキル構成体として、
Figure 0007213863000012
が挙げられる。
適切に結合した部分の形態での例示的炭素又は硫黄オキソ置換ヘテロシクロアルキル構成体として、
Figure 0007213863000013
が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を環骨格の中に有する、芳香族単環式、縮合二環式、又は縮合多環式の環又は環系を指す。ヘテロアリールが環系である場合、環系内の各環は完全に不飽和である。ヘテロアリール基は、5～18環員を有することができるが(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数)、本発明の定義は、数値的な範囲が指定されていない場合、用語「ヘテロアリール」の存在もまた網羅する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5～10環員又は5～7環員を有する。ヘテロアリール基は、「5～9員ヘテロアリール」、「5～10員ヘテロアリール」、「5～9員C4～8ヘテロアリール」、「5～10員C4～9ヘテロアリール」として、又は同様の命名で指定することができる。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む5～10員環又は環系であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む単環式5員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む単環式6員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む二環式9員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む二環式10員環であってよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、平衡状態下でヘテロアリールが優位を占める形態である、ヘテロシクロアルキルの互変異性体であってもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合した部分の形態での以下の構成体:
Figure 0007213863000014
が挙げられる。
以上に列挙又は図示されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種は網羅的でないこと、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択されうることを当業者は認識する。
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、例えばO(酸素)、S(硫黄)、又はN(窒素)を指す。
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載されている事象又は状況が起こる可能性があり又は起こらない可能性があること、説明には事象又は状況が起こる例及び起こらない例又は状況が含まれることを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、以下に定義する「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ又は複数の置換基を含むいかなる基に関しても、そのような基は、立体的に非現実的、合成上実行不可能及び/又は本質的に不安定であるいずれかの置換又は置換パターンを導入することを意図したものではないことが当業者には理解される。
「置換された」という用語は、1つ又は複数の置換基を保持する特定された基又は部分を意味する。置換された基は、1個若しくは複数の水素原子が別の原子若しくは基と交換された非置換の親基に由来するか、又は1個若しくは複数の原子若しくは基に炭素、窒素若しくは硫黄が付加された非置換の親基に由来する。別段の特定がない限り、「置換された」という用語は、置換が系上の任意の原子価が許容される位置において生じるように意図された構造的系について記載するために使用される。「非置換の」という用語は、特定された基が置換基を保持しないことを意味する。
本明細書に記載されている式はいずれも、構造式及びある種の変形又は形で表された構造を有する化合物を表すよう意図されている。特に、本明細書に記載されたいずれの式の化合物も不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性体の形で存在しうる。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は式の範囲内とみなされる。したがって、本明細書に記載された式はいずれも、ラセミ体、1つ又は複数の鏡像異性体の形、1つ又は複数のジアステレオマーの形、1つ又は複数のアトロプ異性体の形、及びそれらの混合物を表すよう意図されている。更に、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、cis及びtrans異性体)、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在しうる。
本明細書では「互変異性体」は、隣接する単結合と二重結合との間におけるプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは、可逆プロセスである。本明細書に記載される化合物は、化合物の物理的特性の範囲内であるいずれか可能な互変異性化を受けることができる。以下は、本明細書に記載される化合物において起こりうる互変異性化の例である。
Figure 0007213863000015
記号
Figure 0007213863000016
は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
Figure 0007213863000017
は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指す。
「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物である。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、分割剤の存在下における結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の高分割能分析手順によって分離する。
「エナンチオマー」は、化合物の、互いに重ねることができない鏡像である2つの立体異性体である。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣行は、一般にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York;並びにEliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性形で存在する。すなわち、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞D及びL又はR及びSを使用して、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表す。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)を使用して、化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、(-)又はlは、化合物が左旋性であるという意味である。(+)又はdを接頭辞として付けた化合物は右旋性である。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、2つのエナンチオマー種の等モル(又は50:50)の混合物であり、光学活性がない。ラセミ混合物は、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
置換基が2価基として描かれている(すなわち、分子の残りへの結合点を2つ有する)場合はいつでも、置換基は、別段の指示がない限り、いずれの方向構成でも結合することができることを理解すべきである。したがって、例えば-AE-又は
Figure 0007213863000018
として描かれる置換基は、Aが分子の最も左側の結合点で結合しているように配向されている、同様にその場合にAが分子の最も右側の結合点で結合しているように配向されている置換基が含まれる。
化学的構成体
本明細書で使用される場合、「化学的構成体」という用語は、化合物を、その薬学的に許容される塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、互変異性体、プロドラッグ、代謝産物、及び混合物を含めた、すべてのその薬学的に許容される形態と共に総合的に指す。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
キレート
「キレート」という用語は、化合物が金属イオンに2点(以上)で配位することによって形成される化学的構成体を指す。
溶媒和物
更に、本明細書で付与されている任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくとも、本明細書の化合物の水和物及び溶媒和物、並びにその混合物も指すことを意図する。いくつかの実施形態は、式(I)、(II)、又は(III)の化合物の溶媒和物、及び本明細書に記載される方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。式(I)、(II)、又は(III)のいくつかの化合物又は式(I)、(II)、又は(III)の化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物として得ることができる。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
更に詳細には、溶媒和物としては、実施形態の化合物と1種又は複数の溶媒との相互作用又は複合体から溶液として又は固体若しくは結晶形として形成されたものが挙げられる。そのような溶媒分子は、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術においてよく使用されるもの、例えば水、エタノール、エチレングリコール等である。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等の他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製において、中間溶媒和物として使用することができる。水和物としては、1個又は複数の水分子を伴う化合物の分子が挙げられる。
配座異性体及び結晶形/多形体
いくつかの実施形態は、式(I)、(II)、又は(III)の化合物の配座異性体及び結晶形、並びに本開示の方法におけるこれらの使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。
立体配座異性は、同じ構造式を有するが回転結合の周りの原子の立体配座が異なる分子(配座異性体)の現象である。
多形体は、各形態が他の形態(複数可)とは異なる1つより多くの形態で存在することができる特定の化学式の固形物である。いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)の化合物は結晶形で得られる。更に、式(I)、(II)、又は(III)の化合物又は式(I)、(II)、又は(III)の化合物の薬学的に許容される塩のいくつかの結晶形は共結晶として得ることができる。更に他の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)の化合物は、いくつかの結晶多形の1つで、結晶形の混合物として、結晶多形として、又は非晶形として得ることができる。
化合物
本明細書では、「化合物」という用語は、(a)そのような化合物の実際に列挙された形;及び(b)指名されたときそのような化合物の検討が行われている媒体中における化合物の形のいずれかのうちのいずれか1つを指す。例えば、本明細書においてR-COOH等の化合物への言及は、例えばR-COOH(s)、R-COOH(sol)、及びR-COO-(sol)のいずれか1つへの言及を包含する。この例において、R-COOH(s)は、例えば錠剤又は何らかの他の固体医薬組成物又は調製物中に存在することができるような固体の化合物を指し、R-COOH(sol)は溶媒中における化合物の非解離の形を指し、R-COO-(sol)は、水性の環境中における化合物の解離した形等、そのような解離した形がR-COOHに由来しようと、その塩に由来しようと、又は考慮中である媒体中で解離によってR-COO-を生じる他の何らかの構成体に由来しようと、溶媒中における化合物の解離した形を指す。
別の例において、「構成体を式R-COOHの化合物に曝露すること」等の表現は、そのような構成体をそのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの1つ又は複数の形に曝露することを指す。更に別の例において、「構成体を式R-COOHの化合物と反応させること」等の表現は、(a)そのような構成体をそのような反応が行われる媒体中に存在するその化学的に関連した1つ(又は複数)の形で、(b)そのような反応が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの化学的に関連した1つ(又は複数)の形と反応させることを指す。この点に関しては、そのような構成体が、例えば、水性の環境中にある場合、化合物R-COOHは同じそのような媒体中に存在し、したがって構成体はR-COOH(aq)及び/又はR-COO-(aq)等の種に曝露されていることが理解されよう。ここで、下付き文字「(aq)」は化学及び生化学におけるその通常の意味に従って「水性」を表す。これらの命名例において、カルボン酸官能基を選択した。しかし、この選択は限定するものではなく、例示するものにすぎない。類似した例を他の官能基で提供できることが理解されよう。他の官能基としては、ヒドロキシル、アミン中のもの等の塩基性窒素メンバー、及び化合物を含む媒体中で公知の方式に従って相互作用又は転換する他の何らかの基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような相互作用及び転換としては、解離、会合、互変異性、水和を含めて、溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関しては、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び転換はいずれの当業者にも公知であるので、別の例は本明細書に記載されていない。
本明細書で付与されている任意の式について言及する場合、特定された可変基に対して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所で現れる可変基に対する同じ種の選択を規定することを意図しない。言い換えると、可変基が1回より多く現れる場合、特定されたリストからの種の選択は、別段の記載がない限り、式の他の箇所での同じ可変基に対する種の選択とは無関係である。
塩
実施形態は、式(I)、(II)、又は(III)で表される化合物の薬学的に許容される塩、及びそのような塩を使用する方法を含む。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的忍容性、又はその他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式(I)、(II)、又は(III)で表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。一般に、G.S. Paulekuhnら、2007年、J. Med. Chem.、50巻、6665～6672頁;Bergeら、1977年、J. Pharm. Sci.、66巻、1～19頁;Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use:第2改訂版、Wiley-VCS社、Zurich、Switzerland(2011年)を参照のこと。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効で、過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触するのに適したものである。式(I)、(II)、又は(III)の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有することができ、したがっていくつかの無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩の塩基を形成し、無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式(I)、(II)、又は(III)の化合物が塩基性窒素を含むとき、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法で、例えば遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸等のα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくはケイ皮酸等の芳香族酸、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸、本明細書に例として記載されているもの等の酸の任意の相溶性混合物、並びに当技術分野における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの酸及びその混合物で処理することによって調製することができる。
式(I)、(II)、又は(III)の化合物がカルボン酸又はスルホン酸等の酸であるとき、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法で、例えば遊離酸をアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基、本明細書に例として記載されているもの等の塩基の任意の相溶性混合物、並びに当技術における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの塩基及びその混合物で処理することによって調製することができる。好適な塩の具体例としては、N-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級及び第三級アミン、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環式アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本開示の方法、特に治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用を提供する。
「プロドラッグ」という用語は、最初に不活性であるか、又は部分的に不活性であり、対象への投与後、インビボで化学的若しくは生理的プロセス、例えば、加溶媒分解若しくは酵素的切断を介して、又は生理的条件下で化合物を生成する指定された化合物の前駆体を意味する(例えば、生理学的pHへと運ばれたプロドラッグは、式(I)、(II)、又は(III)の活性のある薬理学的化合物に変換される)。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性、生物学的忍容性、及び他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与するのが容易でありうるので有用である場合が多い。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬物は生物学的に利用可能でない。プロドラッグは、親薬物に比べて、医薬組成物に対して改善された溶解性も有することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための例示的手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985年に記載されている。
例示的なプロドラッグは、式(I)、(II)、又は(III)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基へのアミド又はエステル結合を介して共有結合で連結されているアミノ酸残基、又は2つ又はそれよりも多くの(例えば、2、3又は4つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物を含む。アミノ酸残基の例として、3文字記号で一般的に指定される20種の自然発生アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
プロドラッグは、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる(例えば、Bundgaard(編)、1985年、Design of prodrugs, Elsevier社;Krogsgaard-Larsenら(編)、1991年、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers社)。プロドラッグは、例えば式(I)、(II)、又は(III)の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級C1～6アルキルアミン及び第二級ジ(C1～6アルキル)アミンに由来するものが挙げられる。第二級アミンとしては、5員又は6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C1～3アルキル第一級アミン、及びジ(C1～2アルキル)アミンに由来するものが挙げられる。エステルの例としては、C1～6アルキル、C1～6シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C1～6アルキル)エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Fleisherら、1996年、Adv. Drug Delivery Rev.、19巻、115～130頁に概要が記載されているもの等の手順に従って、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含めて、基を使用して、遊離のヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することができる。
ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もまたプロドラッグを生成することができる。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもまたプロドラッグを提供することができる。(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル(このアシル基は、アルキルエステルであってもよく、1つ若しくは複数のエーテル、アミン、又はカルボン酸官能基で場合によって置換されていてもよく、或いはこのアシル基は上に記載されているようなアミノ酸エステルである)としてのヒドロキシ基の誘導体化もまたプロドラッグを生成するのに有用である。この種のプロドラッグは、Robinsonら、1996年、J. Med. Chem.、39巻、10～18頁に記載の通り調製することができる。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分のすべてに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。
互変異性体
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる、本明細書に更に定義される式(I)、(II)、又は(III)の化合物の互変異性体を提供する。
代謝産物
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる式(I)、(II)、又は(III)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を提供する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)、(II)、又は(III)の化合物又はその塩の体内における薬理活性代謝産物を意味する。好ましくは、代謝産物は、身体外で単離させた形態である。
化合物の活性代謝産物は、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる。例えば、単離された代謝産物は酵素的及び合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、1997年、J. Med. Chem.、40、2011～2016頁; Shanら、1997年、J. Pharm. Sci.、86、765～767頁; Bagshawe、1995年、Drug Dev. Res.、34、220～230頁;及びBodor、1984年、Adv Drug Res.、13、224～231頁)。
同位体
同位体は、記載された化合物中に存在しうる。本明細書に具体的に又は包括的に記載された化合物中に存在している各化学元素としては、元素のいずれの同位体も挙げることができる。本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形及び同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、1個又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125I等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。
組成物
医薬組成物にみられるような「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、並びに成分のいずれか2種以上の組合せ、錯体化、若しくは凝集、又は成分の1種若しくは複数の解離、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他のタイプに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。したがって、本実施形態の医薬組成物は、式(I)、(II)、又は(III)の化合物と薬学的に許容される添加物を混合することによって作製されたいずれの組成物も包含する。
本開示の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という用語は、生理的忍容性が良好であり、動物(例えば、ヒト)に投与されたとき有害反応を通常生みださない、そのような組成物の分子構成体及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、動物(例えば、哺乳類)、更に詳細にはヒトに使用するために、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認され、又は米国薬局方若しくは一般に認められている他の薬局方に列挙されているという意味でもありうる。
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬理学的組成物に添加され、又はその他の方法で媒体、担体、若しくは希釈剤として使用されて、作用剤の投与を容易にする不活性物質等、非毒性、生物学的忍容性、及びその他の点で対象に投与するのに生物学的に適しており、かつ作用剤と相溶である物質を指す。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
「担体」という用語は化合物と共に投与される佐剤、媒体、又は添加剤を指す。好ましい実施形態において、担体は固体の担体である。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
本明細書では、「剤形」という用語は、用量が対象又は患者に投与される形態である。薬物は非医学的作用剤を含む製剤の一部分として投与されることが一般的である。剤形は独特の物理的及び薬学的特性を有する。例えば、剤形は固体、液体又は気体とすることができる。「剤形」としては、例えばカプセル剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプレット(ゲルキャップ)剤、シロップ剤、液体組成物、粉末、濃縮粉末、液体と混合された濃縮粉末、かみ砕き可能な形、嚥下可能な形、溶解可能な形、発泡剤、顆粒状の形、及び経口液体溶液を挙げることができる。特定の実施形態において、剤形は固体剤形であり、更に詳細には錠剤又はカプセル剤を含む。
本明細書では、「不活性」という用語は、記載された組成物の任意の不活性成分を指す。本明細書では「不活性成分」の定義は、米国連邦規則21巻201条3項(b)(8)に定義されている、米国食品医薬品局の定義に従い、薬剤の活性成分以外の任意の成分である。
本明細書では「経口投与に適している」は、組成物を対象に経口投与するといずれの不都合又は有害な作用も引き起こしそうにないように調製及び呈示される、医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準(GMP)下で生成された無菌の医薬品を指す。別段の指定がない限り、本明細書に開示される組成物のすべては、経口投与に適している。
方法及び使用
本明細書では、「障害」という用語は、「疾患」又は「病態」と同義に使用される。例えば、CNS障害はCNS疾患又はCNS病態という意味でもある。
本明細書では、「認知機能障害」という用語は、「認知機能障害」又は「認知欠損」と同義に使用され、すべて同じ治療適応症を包含するとみなされる。
「治療すること」、「治療」、及び「治療する」という用語は、対象におけるある病状に対する治療方法を包含し、(i)特に対象が病状になりやすいが、病状になっているとまだ診断されていないとき、病状が発症するのを予防すること;(ii)病状を抑制すること、例えばその発生(進行)を阻止し、又はその発症を遅延させること;及び(iii)病状を軽減すること、例えば所望のエンドポイントに到達するまで病状の退行を引き起こすことを含む。治療することには、疾患の症状を改善する(例えば、疼痛、不快、又は欠損を低減する)ことも含まれ、そのような改善は疾患に直接影響を及ぼす(例えば、疾患の原因、伝播、又は発現に影響を及ぼす)こともがあり、又は疾患に直接影響を及ぼさないこともありうる。
本開示では、「有効量」という用語は「治療上有効量」と同義であり、本明細書に開示された特定の疾患、病態、又は障害を治療する際に有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味であり、したがって「治療すること」は所望の予防、抑制、軽減、又は改善効果を生じることを包含する。実施形態による治療方法において、実施形態による少なくとも1個の化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳類)に投与される。「有効量」は、PDE7又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートするのに有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味でもある。「有効量」は化合物、疾患、所望の治療のタイプ、及びその重症度、並びに年齢、体重等に応じて異なることになる。
本明細書で使用される場合、「PDE7」という用語は、2種の遺伝子、PDE7A及びPDE7Bのいずれか又は両方の転写によりコードされるすべての翻訳生成物を指す。様々な種のPDE7をコードするアミノ酸及びヌクレオチド配列は当業者に公知であり、例えば、GenBankの受託番号AB057409、U77880、AB038040、L12052、AK035385、AY007702に見出すことができる。
「動物」という用語は「対象」と同義であり、脊椎動物、特に哺乳類、更に詳細にはヒトとすることができ、臨床試験若しくはスクリーニング又は活性実験に関連して実験動物又は患者を包含する。したがって、当業者が容易に理解することができるように、本実施形態の組成物及び方法は任意の脊椎動物、具体的には哺乳類、更に詳細にはヒトに投与するのに特に適している。
本明細書では、「対照動物」又は「正常動物」は、動物において転写依存性記憶形成を誘導するのに十分な条件下で訓練されたその動物と同じ種である、またその他の点でその動物に匹敵する(例えば、同様の年齢、性別)動物である。
「強化する(enhance)」、「強化すること(enhancing)」、又は「強化(enhancement)」は、生化学的又は生理的な作用又は効果を正常に対して増強し、増加し、改善し、又は大きく若しくはよくする能力を意味する。例えば、長期記憶形成の強化は、動物における長期記憶形成を動物又は対照の正常な長期記憶形成に対して(又は「と比較して」)増強又は増加する能力を指す。その結果、長期記憶獲得はより速く又はよりよく保持される。認知タスクの強化性能は、動物による指定された認知タスクの性能を動物又は対照による認知タスクの正常な性能に対して増強又は改善する能力を指す。
本明細書では、「訓練プロトコル」又は「訓練すること」という用語は「認知訓練」又は「運動訓練」を指す。
次に、本開示の実施形態について言及し、それらの例を添付の実施例で示し、図面及び実施例に関連して説明する。いくつかの実施形態が本明細書に記載されているが、記載された実施形態は本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。一方、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる代替形態、修正形態、及び均等形態を含むよう意図されている。
化学的構成体
いくつかの実施形態は、例えば、PDE7酵素活性の阻害剤として有用な、ある特定の置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化学的構成体を提供する。
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、塩、互変異性体、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書で開示される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
式(I)
いくつかの実施形態は、式(I):
Figure 0007213863000019
(式中、
Xは、-CH又は-Nであり、
Yは、-H、ハロ、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
各Zは、-H、ハロ、及び-C1～4アルキルからなる群から独立して選択され、
Vは、結合、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-(CH2)mN[(CH2)nR1A]-、-(CH2)mC(O)O-、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mC(O)N[(CH2)nR1A]-、-L1-L2-、-L1-L2-L3-、-L1-L2-L3-L4-、及び-L1-L5からなる群から選択され、
各mは、独立して、0、1、2又は3であり、
各nは、独立して、0、1、2又は3であり、
L1は、-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-又は-(CH2)m-であり、
L2は、-N[(CH2)nR1A]-又は-N((CH2)nR1A)(CH2)p-であり、
L3は、-(CH2)m-C3～7シクロアルキル、-[C((CH2)nR1B)2]m[C((CH2)nR1C)2]n-、-[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、-[(CH2)mC(O)N((CH2)nR1B)(CH2)p]-、-(CH2)mC(O)-、-[C(R1A)2]m-及び-[(CH2)pO]-からなる群から選択され、
L4は、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mO-、-C1～6アルキル、-C3～7シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、3～10員ヘテロシクロアルキル、及び-CH(OH)-からなる群から選択され、前記-C1～6アルキル、-C3～7シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及び3～10員ヘテロシクロアルキルは1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
L5は、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1B]-、-C(O)(CH2)m、-CH(OH)-、及び-(CH2)mC(O)O-からなる群から選択され、
各pは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R1Aは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C1～6アルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
各R1Bは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C1～6アルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
各R1Cは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C1～6アルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
Wは、-H、ハロ、-OH、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-SO2C1～6アルキル、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-(CH2)mC(O)C1～6アルキル、-(CH2)mC(O)ヘテロシクロアルキル、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OC1～6アルキル、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)N(C1～4アルキル)2、及び-(CH2)mC(O)NH(C1～4アルキル)からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、1～5つのR3Aでそれぞれ場合によって置換されており、
各R2Aは、ハロ、-CN、=O、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mN(C1～4アルキル)2、-OCH2(CH2)mR2AA、-CH2(CH2)mR2AA、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)R2AA、-NHC(O)R2AA、-C(O)NH(C1～4アルキル)、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-N(R2AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-CH2CF2C3～7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、=O、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、及び-C(CH3)2OHからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
各R3Aは、ハロ、-CN、=O、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mN(C1～4アルキル)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1～4アルキル)、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-CH2CF2C3～7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、=O、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、及び-C(CH3)2OHからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
各R2AAは、-H、-OH、-SO2C1～6アルキル、-ハロ、-CN、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-NH2、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-C(O)アリールからなる群から独立して選択され、
各R3AAは、-H、-OH、-SO2C1～6アルキル、ハロ、-CN、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-NH2、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-C(O)アリールからなる群から独立して選択される)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(I)の化合物、又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、Vは、結合、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-(CH2)mC(O)O-、及び-(CH2)mC(O)-からなる群から選択され、mは、1、2又は3である。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-、-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-、及び-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、-[C(R1A)2]mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、及び-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、及び-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A(CH2)pO-、-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]-、及び-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-、-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-、-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][N[(CH2)mRa](CH2)n]CH(OH)-、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A[(CH2)pO]CH(OH)-、-[C(R1A 2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]CH(OH)-、及び-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]CH(OH)-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-CH2C(O)-、-CH2OCH2-、及び-CH2C(O)O-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-、-(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、-(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-、及び-(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-、-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-、-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-、-C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-、-C(O)N[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-、-CH2N[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、-CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-、及び-CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-CH2-、-CH2C(O)-、-CH2OCH2-、及び-CH2C(O)O-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Vは、-CH2-、-C(O)NR1A-、-C(O)NR1ACH2-、-C(O)NR1ACH2CF2CH2-、-N[CH2CH2R1A]CH2CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2NR1ACH2-、-CH2NR1ACH2-、-CH2NR1ACH2CH2-、-CH2NR1ACH2CF2-、-C(O)-、-CH2NR1A-、-CH2NR1ACH(CH3)-、-CH2NR1ACH2CH(OH)-、-CH2NR1ACH2C(O)-、-CH2NR1ACH2CH2C(O)-、-CH2NR1ACH(CH3)C(O)-、-CH2NR1ACH2CH2O-、-C(O)NR1ACH2CH2-、-C(O)NR1AC(CH3)2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2-、-C(O)NR1ACH2C(CH3)2-、-C(O)NR1ACH2CH2CH2-、-CH2OCH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH2CH2CH2-、-C(O)NR1ACH(R1A)CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2O-、-C(O)NR1ACH2CH(OH)CH2-、-C(O)NR1ACH2CH2CH(OH)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH(OH)-、-C(O)NR1A[CH2C(O)O]-、-CH2OCH2CH2C(O)-、-C(O)NR1ACH2CH2C(O)NR1ACH2-、-CH2NR1A[(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-、-CH2NR1ACH2CH2CH2-、-CH2N[CH2R1A)]CH2CH2-、-C(O)NR1ACH2CF2-、-C(O)NR1ACH2C(O)-、-C(O)NR1ACH(CH2OH)CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2CH2-、-C(O)N[CH2R1A]CH2CH2O-、-CH2NR1ACH2CH2CH2NR1A-、-CH2NR1AC(CH3)2CH2CH2O-、-CH2NR1ACH2C(O)O-、-CH2NR1ACH2CH2NR1AC(O)-、及び-CH2NR1A(CH2)m(CF2)nCH(OH)-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は式(Ia)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ia):
Figure 0007213863000020
(式中、W、X、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物、又は式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ia)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Wは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-CH2C(O)C1～6アルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～4アルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル及び-C3～7シクロアルキルは、1～3つのR3Aでそれぞれ場合によって置換されており、
各R1Aは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシは、1～3つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ib):
Figure 0007213863000021
(式中、W、X、Y、Z、L2、及びL1は、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ib)の化合物、又は式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
L1は、-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-、又は-(CH2)m-であり、
L2は、-N[(CH2)nR1A]-又は-N((CH2)nR1A)(CH2)p-であり、
Wは、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-(CH2)mC(O)OC1～6アルキル、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、1～3つのR3Aでそれぞれ場合によって置換されており、
各R1Aは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C1～6ハロアルキルは、1～3つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
各R3Aは、ハロ、-CN、=O、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mN(C1～4アルキル)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1～4アルキル)、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-CH2CF2C3～7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、=O、ハロ、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、及び-C(CH3)2OHからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
各R3AAは、-H、-OH、-SO2C1～6アルキル、ハロ、-CN、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-NH2、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-C(O)アリールからなる群から独立して選択される。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
各R3Aは、ハロ、-CN、=O、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、4～12員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1～4アルキル)、-C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-N(R3AA)2からなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、4～12員ヘテロシクロアルキル及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、-OH及び-C1～6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
各R3AAは、-H、-OH、-N(C1～4アルキル)2、-NH2、ヘテロアリール、-C3～7シクロアルキル、及び-C(O)OC1～6アルキルからなる群から独立して選択される。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
各R3Aは、ハロ、-CN、-OH、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、4～12員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)NH(C1～4アルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、4～12員ヘテロシクロアルキル及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、-OH及び-C1～6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、W、R1B、R1C、R3A及びR3AAの少なくとも1つは、4～12員C3～11ヘテロシクロアルキル又は5～10員C4～9ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、W、R1B、R1C、R3A及びR3AAの少なくとも1つは、4～12員C3～11ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Yはクロロである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、各ZはH又はフルオロである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、各ZはHである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリジル、フェニル、チエニル、イミダゾリル、1,3-オキサゾリル、1,2-オキサゾリル、ピロリル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]、シクロペンチル、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]-1-イル、3,4-ジヒドロスピロ[2-ベンゾピラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル、アゼパニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イル、3,4-ジヒドロスピロ[1-ベンゾピラン-2,3'-ピロリジニル、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、2H,3H,4H,5H-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピニル、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル、5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、2H-1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル、1,4-ジアゼパン-1-イル、オキセパニル、ピリミジニルからなる群から選択され、1～3つのR3Aでそれぞれ場合によって置換されている。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、各R1Aは、独立して、-H、-OH、フルオロ、又はメチルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、各R1Bは、独立して、-H、-OH、フルオロ、又はメチルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において各R1Cは、独立して、-H、-OH、フルオロ、又はメチルである。
式(II)及び式(III)
いくつかの実施形態は、式(II):
Figure 0007213863000022
(式中、V、W、Y及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(II)の化合物、又は式(II)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態は、式(III):
Figure 0007213863000023
(式中、V、W、Y及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(III)の化合物、又は式(III)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
式(II)又は(III)のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
Zは、-H、-F、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
Vは、結合、-CH2-、-C(O)-、及び-NRa-からなる群から選択され、Raは-H、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、又は-CH2CH2OC1～6アルキルであり、
Wは、-H、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数の-ハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-Oテトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、
各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、1～4つのRb1で場合によって置換されており、各Rb1は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、及び-C(O)フェニルからなる群から独立して選択される。
式(II)又は(III)の化合物のいくつかの実施形態において、Wは-N(Rb)2であり、
各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、又はベンズイミダソールであり、前記Rdは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン])からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、式(II)の化学的構成体は、式(IIa):
Figure 0007213863000024
(式中、
W及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(IIa)の化合物、又は式(IIa)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化学的構成体は、式(IIa):
Figure 0007213863000025
(式中、
W及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(IIb)の化合物、又は式(IIb)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(IIa)又は(IIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
Wは-N(Rb)2であり、
各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキルOH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd
(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、式(III)の化学的構成体は、式(IIIa):
Figure 0007213863000026
(式中、
W及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(IIIa)の化合物、又は式(IIIa)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(IIIa)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
Wは-N(Rb)2であり、
各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
或いは、両方のRbが一緒になって、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、式(III)の化学的構成体は、式(IIIb):
Figure 0007213863000027
(式中、W及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、又は、更に詳細には、式(IIIb)の化合物、又は式(IIIb)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
Wは、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは場合によって置換されている)、又は-N(Rb)2であり、
各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd
(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、又は(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択され、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されている。
式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、又は(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、又は-C3～7シクロアルキルであり、前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている。
式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、又は(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-O-ピペリジニル、及び-N(Rb)2であり、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)、及び-(CH2)n-Rd(Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが、一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、又は(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から独立して選択され、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、又はベンズイミダソールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、又はピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは0、1、2又は3である)からなる群から選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、又は(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは-N(Rb)2であり、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、-チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)、(III)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、又は(IIIb)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、及び-CH2CH2OCH3からなる群から選択される。
式(II)又は(III)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Vは結合であり、Wはハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、又は-C3～7シクロアルキルであり、前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている。
式(II)又は(III)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Vが-CH2-であり、Wは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3、である)-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが、一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)又は(III)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、場合によって置換されている-C1～6アリール、場合によって置換されている-C1～6ヘテロアリール、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、又は-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、ベンジル、イミダゾール、又はピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)又は(III)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは-N(Rb)2であり、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3)、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、又はベンズイミダソールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、又はピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択される。
式(II)又は(III)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、N(Rb)2であり、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、-ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)又は(III)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、Wは、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数の-ハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、場合によって置換されている-C1～6アリール、場合によって置換されている-C1～6ヘテロアリール、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、又は-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)それぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、及び(IIIb)の化合物のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
Zは、-H、-F及び-CH3からなる群から選択され、
mは、0、1又は2であり、
Vは、-CH2-又は-C(O)-であり、
Wは-N(Rb)2であり、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3)、である)及び-(CH2)n-Rd(Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンズイミダソールであり、前記Rdは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン])からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIc)、及び(IIId)の化合物のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択されるメンバーであり、
Zは、-H、-F及び-CH3からなる群から選択されるメンバーであり、
mは、0、1又は2であり、
Vは、-CH2-又は-C(O)-であり、
Wは-N(Rb)2であり、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3)、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、又はベンズイミダソールであり、前記Rdは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択される。
式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、及び(IIIb)の化合物のいくつかの実施形態において、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
Zは、-H、-F及び-CH3からなる群から選択され、
mは、0、1又は2であり、
Vは、-CH2-又は-C(O)-であり、
Wは-N(Rb)2であり、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Xは-CHである。
いくつかの実施形態において、Xは-Nである。
式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、及び(IIIb)の化合物のいくつかの実施形態において、Yは、-F、-Cl、又は-Brである。
いくつかの実施形態においてYは、-H又は-CH3である。
いくつかの実施形態において、Zは-Hである。
いくつかの実施形態において、Zは-F又は-CH3である。
いくつかの実施形態において、mは1である。
いくつかの実施形態において、Vは-CH2-である。
いくつかの実施形態において、Vは-C(O)-である。
いくつかの実施形態において、Wは-N(Rb)2であり、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3)、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH3、=O、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている。
いくつかの実施形態は、実施例1～583の1つ又は複数の化合物、及び薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、塩、プロドラッグ、及び薬学的活性のある代謝産物を含む、そのすべての薬学的に許容される形態を提供する。いくつかの実施形態は、実施例1～583の1つ又は複数の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態は、実施例1～583の1つ又は複数の化合物を提供する。
同位体標識された化合物
本開示の化合物(及びすべての形態のそのような化合物)は、1個又は複数の原子が、普通自然界に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられている、任意の同位体を含んでもよい。例えば、同位体は、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体でありうる。
上記の同位体又は他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物(及び薬学的に許容される塩等、そのような化合物のすべての形)は本発明の範囲内である。本実施形態の同位体標識化合物は、薬物及び基質の組織分布並びに標的占有率アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識化合物は、本明細書に更に記述されるように、SPECT(単光子放射コンピュータ断層撮影)及びPET(陽電子放射断層撮影)において特に有用である。更に、同位体標識化合物は、薬物の吸収、分布、代謝及び/又は排泄(ADME)特性を改善するのに有用である。例えば、1個又は複数の水素原子の重水素(2H)による置換は、代謝クリアランスをインビボで低下させ、半減期を延ばし、Cmaxを低減し、又は潜在的に毒性のある代謝産物のレベルを低減することによって、薬物の代謝を修正し、代謝プロファイルを改善することができる。
組成物
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されている化学的構成体、更に詳細には、化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物を製剤化するための1種又は複数種の追加の活性成分と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、(a)有効量の本開示の少なくとも1つの化学的構成体、及び(b)薬学的に許容される担体を含むことができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される実施形態及び実施例のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、実施例1～583のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。
製剤及び投与
実施形態による化合物を投与するのに適している様々な製剤を調製するための手順を記載する標準的文献が多数利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例が、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(現行版);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編)、1980、1553～1593頁に含まれている。
動物、特にヒトに本実施形態の化合物の有効投与量を提供するために、好適な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼球、肺、経鼻等の経路を用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等が挙げられる。
好適な担体、希釈剤及び添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤、又は添加剤は、本実施形態の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に、動物に投与しても安全である(GRAS)と当業者に認知されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤は、1種又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤、及び薬物(すなわち、本実施形態の化合物又はその医薬組成物)の優れた提示をもたらし、又は薬学的製品(すなわち、医薬品)を製造する助けとなる他の公知の添加物も含んでよい。
製剤は、通常の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬[すなわち、本実施形態の化合物又は化合物の安定化させた形(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体)]を上述の添加剤の1種又は複数の存在下で好適な溶媒に溶解する。典型的には、本実施形態の化合物を薬学的剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能で適切な投与量を実現する。
医薬組成物(又は製剤)は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通用物品は容器を含み、その中に薬学的製剤が適切な形で配置されている。好適な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属円筒等の材料が挙げられる。容器としては、パッケージの内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止組立体も挙げることができる。更に、容器の表面には、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルには、適切な警告も含めることができる。
剤形
本化合物は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本実施形態の化学的構成体は経口投与に適している。それらは、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物と直接混ぜ合わせることができる。経口治療投与には、活性化合物を1種又は複数の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ等の形で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は、当然様々であってよく、所与の単位剤形の1質量%～65質量%又は2質量%～60質量%の範囲であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤;リン酸二カルシウム等の添加剤;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;及びスクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテーム等の甘味剤も含有してよく、又はペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはサクランボフレーバリング等の矯味剤を加えてよい。単位剤形がカプセル剤であるとき、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして又はその他の方法で固体単位剤形の物理的形を改変するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジフレーバ等の矯味剤を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容されるものであり、使用量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物を持効性調製物及び装置に組み入れることができる。
活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は水中で調製することができ、非毒性界面活性剤と場合によって混合される。分散体は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中並びに油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
注射又は注入に適した薬学的剤形としては、リポソームで場合によってカプセル化された、無菌水溶液若しくは分散体、又は注射可能若しくは注入可能な無菌溶液若しくは分散体の即時調製に適応させた、活性成分を含む無菌粉末を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は無菌であり、流体であり、かつ製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散体の場合に必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することによってもたらすことができる。
無菌注射可能溶液は、典型的には所要量の活性化合物を適切な溶媒中で以上に列挙された様々なその他の成分と共に混ぜ合わせ、続いて必要に応じて濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、よくみられる調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、事前に無菌濾過された溶液中に存在している活性成分に任意の追加の所望成分を加えたものの粉末が得られる。
局所投与では、本化合物は純粋な形、すなわち液体であるとき適用することができる。しかし、それらを固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましい。
有用な固体担体としては、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、それらの液体担体に、本化合物は非毒性界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解又は分散することができる。芳香や追加の抗菌剤等の佐剤を添加して、特性を所与の使用に最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから適用され、包帯及び他の包帯材に含浸させるために使用され、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧されうる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料等の粘稠化剤を液体担体と共に用いて、展延可能なペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成し、使用者の皮膚に直接塗布することもできる。
投与量
本開示の化学的構成体及び化合物(活性剤)の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である。活性剤の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。
本発明の活性剤の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増研究又は臨床試験等のルーチンの方法によって、また通常の因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、作用剤の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び過程、対象の以前又は継続中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、併用薬、及び治療に当たる医師の判断を考慮することによって確認することができる。例示的な用量は、1日当たり活性剤0.0001～200mg、1日当たり0.001～200mg、1日当たり0.05～100mg、1日当たり0.1～10mg、1日当たり1～200mg、又は1日当たり5～50mgの範囲であることができる。
いくつかの実施形態において、所望の用量は、単位剤形、例えば、単位剤形1個当たり0.01～1000mg、0.1～200mg、0.5～100mg、又は1～50mgの活性成分を含有する組成物で提示されてもよい。
他の実施形態において、所望の用量は、適当な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、又はそれよりも多くの分割用量(例えば、BID、TID、QID)で投与される分割用量で提示されてもよい。分割用量それ自体は、例えば、本発明の組成物及び方法に従い使用されるいくつかの一時的に別々の投与へと更に分割されてもよい。
方法及び使用
同位体標識された化合物の使用
いくつかの実施形態において、本開示は、本発明の同位体標識された化合物及び化学的構成体を、(i)代謝研究(例えば、14Cを用いて)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いて)、(ii)薬物又は基質組織分布アッセイを含む、検出又は画像処理技術[例えば、陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)等]、又は(iii)患者の放射線治療において使用する方法を提供する。
本開示の同位体標識化合物及び化学的構成体は一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して、後述のスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実施することによって調製することができる。18F又は11Cで標識された化合物はPETに特に好ましい可能性があり、123I標識化合物はSPECT研究に特に好ましい可能性がある。式(I)の化合物の重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体による別の置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要投与量の低減によって生じるある種の治療上の利点をもたらすことができる。
治療方法
概要
本開示の化学的構成体及び組成物は、それを必要とする対象に、本明細書の化学的構成体又は組成物を投与することを含む、様々な治療方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において有用である。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。そのような治療方法は、神経学的障害、神経変性障害、免疫学的及び炎症性障害、及び多くの末梢障害に伴う認知又は運動障害を含む、本明細書で更に記載されているような広範囲な徴候を対象とすることができる。
いくつかの実施形態において、PDE7活性を阻害する方法であって、PDE7を、有効量の本明細書で開示されている実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は組成物に曝露する工程を含む方法において、本明細書の化学的構成体及び組成物は有用である。いくつかの実施形態において、PDE7は、動物に、更に詳細には、ヒト対象内に存在する。
いくつかの実施形態において、PDE7活性によって媒介される障害を患っている又はその障害と診断された対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書における実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は化合物を投与する工程を含む方法において、本明細書の化学的構成体又は化合物は有用である。一態様において、対象は、PDE7活性によって媒介される障害と診断される。別の態様において、対象は、PDE7活性によって媒介される障害を患っている。
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、多くのCNS障害においては損なわれるおそれがあり、健康な動物においては増大することができる脳の不可欠な特性であるニューロン可塑性を強化する方法において有用である。機序に限定されることなく、そのような化学的構成体は、細胞におけるサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)応答配列結合タンパク質(CREB)経路機能を強化し、シナプス可塑性に関与する同義遺伝子の転写をモジュレートすることができる(例えば、Tullyら、2003年、Nat. Rev. Drug Discov.、2巻、267～277頁;Alberini、2009年、Physiol. Rev.、89巻、121～145頁を参照のこと)。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ニューロン可塑性を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、認知又は運動機能を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体を投与する工程を含む方法において、本開示の化学的構成体は有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、神経保護薬として使用される。したがって、本開示は、神経保護を付与する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、神経学的及び末梢障害の治療を含む、抗炎症剤として使用される。したがって、本開示は、炎症を治療する又は低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、脳において標的とされた「ドメイン」(又は「機能」)の機能再構築を促進する訓練プロトコルの効率を増加する「作用剤」(又は「賦活剤」)として使用される。
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、本明細書で更に記載されているような他の療法又は他の活性剤と組み合わせて使用される。
神経学的障害
いくつかの実施形態において、本開示は、神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、方法は、神経学的障害の病理に伴う(「による」)認知機能障害(「認知欠損」)又は運動機能障害(「運動欠損」)を含む、神経学的障害に伴う神経学的機能障害(「神経学的欠損」)を対象とする。
認知機能障害は、例えば、注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度);実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶);記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶;並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(陳述記憶)と、潜在記憶(手続記憶)とに分類することができる長期記憶);呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;発言又は書き物を理解する(例えば、失語症);知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動実行、及び認識の下に包含された能力);並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)における欠損として表れうる。いくつかの実施形態において、認知欠損は、記憶の欠損、更に詳細には、長期記憶の欠損である。
運動機能障害は、例えば、衰弱又は麻痺、上肢及び下肢機能における欠損、平衡又は協応に関する問題、粗大運動技能の機能障害、及び微細運動技能の欠損として表れうる。
神経学的障害(又は病態又は疾患)は身体の神経系の何らかの障害である。神経学的障害は、原発罹患部位、関連機能障害の主要種別、及び原因の主要種別に応じて分類することができる。最も大まかに分類すると、中枢神経系(CNS)(脳内及び脊髄内の神経を含む)の障害と、末梢神経系(PNS)(脳外及び脊髄外の神経を含む)の障害に分けられる。
多くのCNS障害は、本明細書で論じたものを含む、化学的構成体及び組成物での治療に適している。「神経発達障害」、「統合失調症スペクトル及び他の精神病性障害」、「双極性及び関連障害」、「うつ病性障害」、「不安障害」、「強迫性及び関連障害」、「解離性障害」、「破壊的、衝動制御、及び行為障害」、「心的外傷及びストレス因関連障害」、「栄養補給及び摂食障害」、「睡眠障害」、「性的障害」、「物質関連及び嗜癖性障害」、「人格障害」、「神経変性障害」、「神経認知障害」、「せん妄」、「認知症」、「加齢に伴う認知欠損」、及び「外傷」という用語は、精神疾患の診断用及び統計マニュアル(DSM-5;第5版、2013年、American Psychiatric Association)に記載されているこれらのCNS状態及び障害(及び関連CNS状態及び障害)の診断及び分類を包含する。当業者は、代替の命名法及び分類系がこれらのCNS障害には存在すること、これらの体系は医学的及び科学的進行と共に進展することを認識する。したがって、この段落のこれらの用語は、他の診断資料に記載されている同様の障害も包含するように意図されている。
精神的及び精神医学的障害:
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、精神的又は精神医学的障害、更に詳細には、そのような障害の病理に伴う認知機能障害を治療するのに有用である。精神的及び精神医学的障害は当技術分野において周知であり、以下のうちの1つ又は複数が挙げられるが、これらに限定されない:
- 知的能力低下障害(例えば、ルビンスタイン・テイビ症候群、ダウン症候群);コミュニケーション障害;自閉症スペクトラム障害;注意欠陥/多動性障害;特異的学習、言語、又は読字(例えば、失読症)障害;運動障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);及び他の神経発達障害等の神経発達(又は「発達」障害)、
- 統合失調症、統合失調型(人格)障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調感情障害、物質/医薬誘発精神病性障害、別の医学的状態による精神病性障害、緊張病、別の精神的障害に伴う緊張病(緊張病の特定用語)、別の医学的状態による緊張病性障害、特定不能の緊張病、統合失調症様障害、並びに他の統合失調症スペクトラム及び精神病性障害等の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害、
- I型及びII型双極障害、気分循環性障害、並びに他の双極性及び関連障害等の双極性及び関連障害、
- 大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調)、軽度、中等度又は重度型の大うつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、季節性うつ病(季節性感情障害)、重篤気分調節障害、月経前不快気分障害、物質/医薬誘発うつ病性障害、別の医学的状態によるうつ病性障害、医学的全身状態による気分障害、及び他のうつ病性障害等のうつ病性障害、
- 特定の恐怖症、広場恐怖、社交不安障害(社交恐怖)、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、全般不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、及び他の不安障害等の不安障害、
- 強迫性障害(OCD)、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛癖(抜毛症)、表皮剥脱障害(皮膚むしり症)、物質/医薬誘発強迫性及び関連障害、別の医学的状態による強迫性及び関連障害、並びに他の特定される強迫性及び関連障害と特定不能の強迫性及び関連障害(例えば、身体集中反復行動症、強迫的な嫉妬)、並びに他の強迫性及び関連障害等の強迫性及び関連障害、
- 解離性同一性障害、解離性健忘、離人感/現実感消失症、解離性障害の下位病型(他の障害との組合せ)、及び他の解離性障害等の解離性障害、
- 行為障害、反社会性人格障害、放火癖、窃盗癖、並びに他の破壊的、衝動制御、及び行為障害等の破壊的、衝動制御、及び行為障害、
- 反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、並びに他の心的外傷及びストレス因関連障害等の心的外傷及びストレス因関連障害、
- 異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、食欲不振、過食症、過食性障害、並びに他の栄養補給及び摂食障害等の栄養補給及び摂食障害、
- 睡眠覚醒障害、不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠覚醒障害、非急速眼球運動(NREM)睡眠からの覚醒障害、悪夢障害、急速眼球運動(REM)睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、及び物質/医薬誘発睡眠障害、睡眠時随伴症、並びに他の睡眠覚醒障害等の睡眠障害、
- 覚醒障害、性欲障害、機能障害、物質/医薬誘発機能障害、インポテンス、及び他の性的障害等の性的障害、
- アルコール、薬物、刺激薬、オピオイド、タバコが関与するもの、及び非物質関連嗜癖性障害、並びに他の物質関連及び嗜癖性障害等の物質関連及び嗜癖性障害、
- 反社会性人格障害、境界型人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害、別の医学的状態による人格変化、及び他の人格障害等の人格障害、
- 身体症状障害、病気不安障害(心気症)、虚偽性障害、他者に負わせる作為症、疼痛障害、変換症、並びに他の身体症状症及び関連障害等の身体症状及び関連障害。
統合失調症:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は、統合失調症スペクトラム又は精神病性障害、特に、統合失調症である。統合失調症は、症状の組合せを特徴とする重篤な神経学的障害であり、これらの症状は陰性、陽性、又は認知症状を含みうる。陰性症状として、平坦な情動(感情的応答の欠如又は低下)、失語症(発話能力の欠如又は低下)、意欲消失(モチベーションの欠如又は低下)、快感消失(普通楽しいと思われる活動から喜びを経験することができない)、及び反社会的行動(社会的交流を行うモチベーションの欠如、又は単独行動を好む)を挙げることができる。陽性症状として、妄想症、幻覚、及び妄想が挙げられる。認知症状としては、注意、記憶、推論、及び処理速度等の機能における機能障害を挙げることができる。例えば、Keefe and Harvey、2012年、Handb. Exp. Pharamacol.、213巻、11～23頁を参照されたい。PDE7阻害剤は、統合失調症に伴う様々な認知機能、例えば、作業記憶、短期記憶、空間記憶、及び手掛かり記憶等の欠損を回復させることが示されている(例えば、Lipanら、2013年、Neuropharmacology.、64巻、205～214頁)。
したがって、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症の陽性症状を対象とする。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症の陰性症状を対象とする。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を対象とする。いくつかの実施形態において、治療はまた認知訓練プロトコルを含む。
嗜癖障害:
特定の実施形態において、本開示は、嗜癖障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。一態様において、対象は、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト(例えば、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、スフェンタニル、又はヘロイン)、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激剤、例えば、コカイン又はアンフェタミン等からなる群から選択される常習性作用剤の中毒者である。別の態様において、中毒は強迫性障害に伴う。別の態様において、障害は、1次性衝動制御障害、例えば、過食症、病理的ギャンブル、ポルノグラフィーの中毒、セックス中毒、強迫性浪費、摂食障害、過食症、窃盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、又は強迫性過労等に伴う。
認知障害:
特定の実施形態において、本開示は、認知障害、更に詳細には、障害に伴う神経学的機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。「認知障害」(又は「神経認知障害」)とは、第一次臨床特徴が損なわれた認知、すなわち誕生又は非常に若年期から第一次認知欠損が存在しなかった、したがって、以前に達成された機能レベルからの低下を表す障害である。そのような障害は、以下のうちの1つ又は複数を含む:
- せん妄、例えば、物質中毒(又は禁断症状)せん妄、薬物誘発性せん妄、及び他の形態のせん妄;
- 後天性疾患、例えば、HIV感染症、又は伝染性脳症等による;又は神経変性若しくは進行性神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病(特にパーキンソン病認知症(PDD))、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン疾患(例えば、クロイツフェルトヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、及び皮質基底核変性症等による認知症及び他の認知機能障害;血管系疾患(「血管系疾患」)による認知症;自己免疫障害;並びに他の認知症及び神経変性疾患等。
- 加齢に関係する記憶機能障害(AMI)とも呼ばれる、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)を含む、加齢に伴う認知機能低下(例えば、Crookら、1986年、Devel. Neuropsychol.、2巻、261～276頁を参照されたい);及び認知機能低下の初期段階で患者に影響を及ぼす認知機能低下、例えば、軽度認知機能障害(MCI)(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、2003年、Acta Neurol. Scand. Suppl. 179巻、34～41頁を参照されたい);
- 血管系疾患、例えば、脳卒中(例えば、虚血性若しくは出血性脳卒中)又は虚血;脳及び心筋を含む梗塞;糖尿病又は関節硬化症から生じる微小血管又は大血管疾患;外傷性脳傷害(TBI)、例えば、硬膜下血腫及び脳腫瘍を含む頭部外傷;頭部外傷(閉鎖及び穿通性);頭部外傷;腫瘍、例えば、視床又は側頭葉に影響する脳腫瘍を含む神経系がん;低酸素、及びウイルス性、菌類、又は細菌感染症(例えば、脳炎、又は髄膜炎);興奮毒性;並びに発作を含む機能の心的外傷依存性損失、並びに
- 化学療法による認知機能障害、例えば、化学療法後認知機能障害(PCCI);化学療法誘発性認知機能不全又は機能障害;ケモブレイン;又はケモフォッグ。
そのような認知障害は、認知機能障害以外の神経学的機能障害を含むことができる。例えば、機能の心的外傷依存性損失、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、頭部外傷、及び頭部外傷等は、複数の神経学的機能における機能障害、例えば、運動機能における機能障害等を含むことができる。
加齢に伴う認知機能低下:
特定の実施形態において、認知障害は加齢に伴う認知機能低下である。
一態様において、加齢に伴う認知機能低下は、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)である。AAMIは、正常な高齢化に伴う様々な認知性能力、特に記憶能力の低下である。例えば、AAMIの対象は、事象又は事実における新規記憶、並びに作業記憶をコードする能力の低下を示す(Hedden及びGabrieli、2004年、Nat. Rev. Neurosci.、5巻、87～96頁)。加えて、AAMI対象は、年齢を合致させた対照と比較した場合、前頭葉機能に関連する実行機能の試験において、損傷があるように見える。これら及び他の研究は、高齢者の人々の記憶損失において、前頭葉機能不全が重要な役割を果たしていることを示唆している。(Nilsson、2003年、Acta Scand. Suppl.、179巻、7～13頁)。一般的に、AAMI診断は、認知症の診断を保証するほどまで十分に認知機能低下が損なわれていない、記憶損失が主観的及び客観的に証明される人間を特定する。例えば、NIH作業群は、50才又はこれよりも年上の人間において、AAMIの診断に対して複数の基準を確立し、これは主観的記憶低下の存在、記憶損失の客観的証拠、十分な知的機能の証拠、及び認知症の不在(又は他の記憶に影響する疾患)を含む(Crookら、1986年、Devel. Neuropsychol.、2巻、261～276頁)。AAMIを有する個人は、AAMI基準を満たしていない個人よりも認知症発症に対する危険性が3倍高いことが示されている(Goldman及びMorris、2002年、Alzheimer Dis. Assoc. Disord.、75巻、72～79頁)。
別の態様において、加齢に伴う認知機能低下は、軽度認知機能障害であり、これは、個人の記憶が、その年齢群に対して正常と考えられるレベル未満に低下した場合に診断されうる。言い換えると、MCIは、人々が、彼らの年齢の平均的人間より頻繁に記憶問題に直面する状態である。症状は、多くの場合、物を置き忘れる、行事又は約束を忘れる、及び望ましい単語を思い出せないことを含む(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand. Suppl.、2003年、179巻、34～41頁)。MCIは、正常な加齢の認知性の変化と、アルツハイマー病(AD)との間の移行状態を表すことができる。軽度認知機能障害を経験する多くの人々は、アルツハイマー病を発症するハイリスクがある。MCIと診断された65才又はこれよりも年上の人々の約12%が、1年以内にアルツハイマー病を発症し、約40%が3年以内にアルツハイマー病を発症する。これは、65才又はこれよりも年上の人々の約1%のみがアルツハイマー病を毎年発症する一般集団よりもずっと高い割合である。したがって、MCIを有する人々は、アルツハイマー病を発症する危険性が増大すると考えられる。しかし、MCIの患者の中には、決してADへと進行しない患者もいる。
したがって、本開示は、加齢に伴う認知機能低下、更に詳細には、加齢に伴う記憶機能障害又は軽度認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を含む。
心的外傷依存性機能喪失:
特定の実施形態において、認知障害は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中又はTBIである。したがって、本開示は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中又はTBIを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を含む。
運動性障害:
いくつかの実施形態において、本開示は、運動性及び運動障害、更に詳細には、そのような障害の病理に伴う運動性又は運動機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。PDE7Bは、基底核の線条体ニューロンにおいて高発現し、そこでPDE7Bは、ドーパミン作動性神経伝達をモジュレートしているように見える。第一次線条体ニューロンにおいて、PDE7BはcAMP/PKA/CREB経路を介してドーパミン受容体刺激により転写活性化する。線条体におけるドーパミン作動性神経伝達の損失は、運動性障害、例えば、パーキンソン病及びハンチントン病等をもたらす神経変性疾患の主な原因である。例えば、Sasakiら、2004年、J. Neurochem.、89巻、474～483頁;Morales-Garciaら、2014年、Neurobiol. Aging.、36巻、1160～1173頁;Banerjeeら、2012年、Bioorg. Med. Chem. Lett.、22巻、6286～6291頁を参照されたい。
運動性障害として、基底核障害、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン応答性ジストニー、ハレルフォルデンスパッツ症候群(HSS)、下肢静止不能症候群、ウィルソン病、シャイドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠中の周期性四肢運動(PLMS)、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群(RLS);舞踏病、例えば、ハンチントン病におけるもの;ミオクローヌス等(全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌスを含む);チック(単純なチック、複雑なチック及び症候性チックを含む);及び運動過多性、運動低下性、及びジスキネジー障害;薬物誘発による運動性障害、線条体機能低下に伴う疾患;並びに他の運動性及び運動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアである。更に詳細には、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアの最も一般的な形を表すレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)又は遅発性ジスキネジア(TD)である。例えば、直接線条体黒質路における過敏化ドーパミンD1受容体の無制御な刺激は、LIDを媒介すると考えられている。更に、基底核におけるドーパミンD2受容体のドーパミンD2アンタゴニスト(例えば、神経遮断薬)による長期遮断は、ドーパミン受容体及びTDの代償性過敏をもたらすことができる。したがって、特定の実施形態において、本開示は、LID(又はTD)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれかの化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、運動性障害は基底核障害である。
他の実施形態において、運動性障害として、動揺病及び無動強固症候群、例えば、パーキンソン病又は皮質基底核変性症等;トゥレット症候群、てんかん、筋肉の痙縮、及び筋肉の痙攣又は衰弱に伴う障害;安静時振戦、姿勢時振戦及び企図振戦等の振戦を含むジスキネジーが挙げられる。
特定の実施形態において、運動性障害は、本明細書で更に論じられているようなパーキンソン病又はハンチントン病である。
いくつかの実施形態において、方法は、運動性又は運動障害の病理に伴う特定の運動性異常を対象とする。運動性異常として、振戦、静止時振戦、硬直、動作緩慢、及び不十分な姿勢反射が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性障害:
特定の実施形態において、開示は、神経変性障害を治療する、更に詳細には、神経変性障害の病理に伴う神経学的機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
神経変性障害は、第一次神経系疾患又は第一次神経系損傷から生じる可能性がある。慢性神経炎症は、神経変性障害の顕著な特徴であり、動物及び細胞モデルにおいて、PDE7阻害は、神経炎症及びそのような障害の他の顕著な特徴を治療するのに有益と予想されている神経防護作用及び抗炎症性作用を示す。
したがって、いくつかの実施形態において、治療方法は、第一次神経系疾患から生じた神経変性障害を対象とする。そのような疾患として、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン疾患(例えば、クロイツフェルトヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、及び皮質基底核変性症が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、治療方法は、第一次神経系損傷から生じた神経変性障害を対象とする。そのような第一次傷害として、出血性脳卒中及び虚血性脳卒中を含む脳卒中;スポーツへの参加により引き起こされたものを含む閉鎖性頭部傷害及び鈍的外傷並びに穿通性外傷、例えば、銃弾による外傷等を含むことができる外傷性脳傷害(TBI);脊髄傷害;緑内障、脳虚血、又は腫瘍切除等の手術により引き起こされた損傷を挙げることができるが、これらに限定されない。
パーキンソン病:
特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。パーキンソン、特発性パーキンソニズム、又は原発性パーキンソニズムとしても公知のパーキンソン病(PD)は、世界中で500万人を超える人々を苦しめていると予測されるCNSの変性的障害である。これは、振戦、凝り、動作の緩慢さ(動作緩慢)及び平衡の損失を特徴とするゆっくりと進行する神経系の状態である。PDE7阻害剤は、PD動物モデルにおいて運動機能を改善し、ニューロン新生を促進し、インビトロ及びインビボでドパミンニューロンの神経防護作用を実証し、L-DOPAと組み合わせて相乗効果を示すことができる。Morales-Garciaら、2012年、PLoS One.、6巻、e17240頁;Morales-Garciaら、2014年、ACS Chem. Neurosci.、19巻、194～204頁;Morales-Garciaら、2015年、Neurobiol. Aging.、36巻、160～1173頁。
パーキンソン病はその運動の顕著な特徴で定義されるが、非運動特徴、例えば、認知機能障害及び認知症等が次第に認識される。例えば、MCIは、認知症ではないPD患者の有意な割合(20%～50%の範囲と予測される)において共通している。診断基準は完全に均一ではないが、MCIを有するPD患者(PD-MCI患者)は通常、認知性ドメイン、例えば、実行機能、注意、及び空間視覚機能等における非健忘性欠損を示す。しかし、PD-MCIの認知表現型は不均一であり、健忘性欠損を実証する患者もいる。ある特定のPD-MCI患者は、認知症の発症に対してハイリスクを持ちうる。(例えば、Goldman及びLitvan、2011年、Minerva Med.、102巻、441～459頁)。
アルツハイマー病:
特定の実施形態において、本開示は、アルツハイマー病(AD)を治療する方法であって、それを必要とする動物に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。アルツハイマー病は、記憶及び他の認知機能の進行性消失を含む神経変性障害である。ADの病因は周知ではないが、その原因は、β-アミロイド(又は老年性)プラークの存在;神経伝達の欠乏;特に皮質及び海馬におけるニューロンの損失;神経原繊維変性;並びにフィラメントの形態での微小管関連タンパク質タウの過剰リン酸化及び神経細胞内の堆積;凝集したタウフィラメントの神経細胞内の堆積に関連している。cAMP及びCREBシグナル伝達に影響するPDE7媒介性経路がADの原因に関わっている。例えば、Perez-Torresら、2003年、Exp. Neurol.、182巻、322～334頁;Perez-Gonzalesら、2013年、Neurobiol. Aging、34巻、2133～2145頁を参照されたい。
ハンチントン病:
特定の実施形態において、開示は、ハンチントン病(又は「ハンチントン舞踏病」)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は化合物を投与する工程を含む方法を提供する。2つの形態のハンチントン病が存在する:成人発症型ハンチントン病、これは大部分の共通の形態であり、成熟した30代及び40代半ばの年齢の対象において普通開始する、及び早期発症型ハンチントン病、これは、少数の症例の割合を占め、小児期又は思春期に開始する。ハンチントン病の症状として、挙動変化、異常及び普通でない動作、及び認知症の悪化が挙げられる(例えば、Dumasら、2013年、Front. Biosci. (Schol版) 5巻、1～18頁)。ハンチントン病(HD、又はハンチントン舞踏病)は、遺伝的障害であり、その病理として、運動性及び協応に関与している基底核における線条体ニューロンの変性が挙げられる。PDE7変化形は、cAMP/PKA/CREB経路を介して作用するドーパミン受容体アゴニストに応答して、線条体ニューロンにおいて上方調節される。ハンチントン病の診断に対する詳細な基準セットは、「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders」(DSM-5; 第5版、2013年、American Psychiatric Association)に記載されている。
多発性硬化症:
特定の実施形態において、開示は、多発性硬化症(MS)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。MSは、正常な神経伝達を障害し、感覚性機能及び運動協応の欠損をもたらす、脱髄及び軸索の損傷に伴う複雑なCNS疾患である。MSの原因は、完全には理解されていないが、神経炎症及び神経変性の成分を含む自己免疫疾患としてみなされている(Kippら、2012年、CNS Neurol. Disord. Drug Targets、11巻、506～617頁)。
脳又は脊髄のいずれか一部の神経がダメージを受けることがあるので、多発性硬化症を有する患者は、身体の多くの部分において可変の症状を有する可能性がある。症候性症状の発現は、頻度及び重症度において変動し、通常症状の減少又は症状なし(緩解)の期間と交互する可能性がある。MSに伴う筋肉の症状として、平衡の損失;任意の領域での筋けいれん;無感覚、ピリピリ感、又は知覚異常;腕又は脚を動かすことが困難;歩行困難;協応及び小さな動作を行う上での問題;1本又は複数の腕又は脚の振戦;並びに1本又は複数の腕又は脚の衰弱が挙げられる。PDE7阻害は、炎症性応答をモジュレートするのに一般的な役割を果たし、第一次進行型多発性硬化症の動物モデルにおいて症状を低減させることが示されている(Mestreら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、4277～4290頁;Redondoら、2012年、J. Med. Chem.、55巻、3274～84頁;Gonzalez-Garciaら、2013年、Brit. J. Pharm.、170巻、602～613頁;Redondoら、2012年、ACS Chemical Neuroscience、3巻、793～803頁;Medina-Rodriguezら、2017年、Sci Rep.、7巻、43545頁;Medina-Rodriguezら、2013年、Cell Mol. Life Sci.、70巻、3449～3462頁)。
脊髄損傷:
特定の実施形態において、開示は、脊髄損傷(SCI)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。過剰な炎症性応答は、第一次損傷に続くニューロンの継続した死亡をもたらす第2次損傷プロセスにおいて重要な役割を果たす。この神経炎症応答は、cAMPレベルによりモジュレートされ、cAMP PDE、更に詳細には、白血球及び脳内に発現するPDE7に対する役割を強調している。例えば、Paternitiら、2011年、PLoS One、6巻、e15937頁を参照されたい。
賦活訓練
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及びその組成物は、神経系機能を強化する又は神経学的障害に伴う神経学的機能障害を治療するための訓練プロトコルの効率を増加するための方法において賦活剤として使用される。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には、認知機能障害の場合には「賦活認知訓練」、運動機能障害の場合には「賦活運動訓練」として公知である。賦活剤は、認知又は運動機能を修復(又は強化)する方法が改善された性能又は機能的な向上に帰着する時間を短縮することによって、働くことができる。したがって、そのような賦活訓練は、根本的な陳述記憶、微細運動技能の性能、特定の移動機能、言語獲得、実行機能等特定の脳機能のための特定の訓練プロトコル、及び本開示の賦活剤の一般管理を含む。
訓練(又は「訓練プロトコル」)は、所望の利益を達成するために、例えば脳卒中後の運動欠損又は言語欠損を修復するために多くのセッションを必要とするのが一般的である。これは費用と時間がかかり、服薬遵守及び長い時間にわたって持続する現実世界の利益の実現を妨げるおそれがある。そのような訓練プロトコルの効率は、ある種の作用剤(賦活剤と呼ばれている)を訓練プロトコルと共に投与することによって改善されうる(例えば、米国特許第7,868,015号;米国特許第7,947,731号;米国特許出願公開第2008-0188525号を参照のこと)。訓練プロトコル(又は「訓練」)と組み合わせて投与されると、賦活剤は脳において標的とされたドメイン(又は「機能」)の機能再構築を強化する。
訓練プロトコルによって標的とされうる認知領域(又は「機能」)としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度);実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶);学習及び記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶;並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(陳述記憶)と潜在記憶(手続記憶)とに分類することができる長期記憶);言語(例えば、呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;並びに受容性言語);知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動、実行、及び認識の下に包含された能力);並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)。特定の実施形態において、認知機能は学習及び記憶であり、更に詳細には長期記憶である。
訓練プロトコルによって標的とされうる運動ドメイン(又は機能)としては、全身制御、協応、姿勢、及び平衡;両側協応;上肢及び下肢の協応;筋力及び敏捷さ;歩行運動及び動き;運動計画及び統合;手の協応及び器用さ;粗大及び微細運動技能;並びに目と手の協応に関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。
訓練プロトコル
訓練プロトコル(又は「モジュール」)は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含む。訓練プロトコルは、当技術分野において周知であり、典型的にプロセス固有又は技能ベースでありうる一連の異なったエクササイズを含む。例えば、Kimら、2014年、J. Phys. Ther. Sci.、26巻、1～6頁、Allenら、2012年、Parkinson's Dis.、2012巻、1～15頁;Jaeggiら、2011年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、108巻、10081～10086頁;Cheinら、2010年、Psychon. Bull. Rev.、17巻、193～199頁;Klingberg、2010年、Trends Cogn. Sci.、14巻、317～324頁;Owenら、2010年、Nature、465巻、775～778頁;Tsaoら、2010年、J. Pain、11巻、1120～1128頁;Lustigら、2009年Neuropsychol. Rev.、19巻、504～522頁;Park及びReuter-Lorenz、2009年、Ann. Rev. Psych.、60巻、173～196頁;Oujamaaら、2009年、Ann. Phys. Rehabil. Med.、52巻、269～293頁;Frazzittaら、2009年、Movement Disorders、8巻、1139～1143頁;Jaeggiら、2008年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、105巻、6829～6833頁;Volpeら、2008年、Neurorehabil. Neural Repair、22巻、305～310頁;Fischerら、2007年、Top. Stroke Rehab.、14巻、1～12頁;Jonsdottirら、2007年、Neurorehabil. Neural Repair、21巻、191～194頁;Stewartら、2006年、J. Neurol. Sci.、244巻、89～95頁;Krakauer、2006年、Curr. Opin. Neurol.、19巻、84～90頁;Bellevilleら、2006年、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、22巻、486～499頁;Klingbergら、2005年、J. Am
. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、44巻、177～186頁;Deanら、2000年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、81巻、409～417頁;Whitallら、2000年、Stroke、31巻、2390～2395頁;Hummelsheim及びEickhof、1999年、Scand. J. Rehabil. Med.、31巻、250～256頁;Merzenichら、1996年、Science、271巻、77～81頁;Merzenichら、1996年、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、61巻、1～8頁;Rider及びAbdulahad、1991年、Percept. Mot. Skills、73巻、219～224頁を参照のこと。
プロセス特定の訓練は、注意、記憶、言語、実行機能又は運動機能等特定のドメインを改善することに集中する。ここで、訓練の目標は、同じ認知若しくは運動機能又はドメインに基づいて訓練活動から未訓練活動に移る一般的な改良を得ることである。
技能ベースの訓練は、新しい言語を学習する、楽器を演奏する、記憶を改善する、又は微細運動技能を学習する等特定の活動又は能力の性能を改善することを目標とする。そのようなプロトコル内の異なるエクササイズは、技能の基礎をなす1つ又は複数のドメイン内のコア成分に集中する。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、記憶処理、例えば事実の認識及び使用、並びに系統立った知識規則の獲得及び理解に関与する特定のドメインを対象とするタスクを含むことができる。
いくつかの実施形態において、一連のエクササイズは、単一の訓練セッションの一部分として投与される。一態様において、訓練プロトコルは複数の訓練セッションを含み、それぞれ別個の間隔で分かれている。別の態様において、性能を改善するのに十分な訓練セッションの数は、訓練単独で生成されたのに比べて低減されている。
別の態様において、賦活剤はPDE7阻害剤であり、更に詳細には本開示の化学的構成体であり、訓練と共に投与される。「共に」という語句は、賦活剤が訓練時においてCREB経路機能を強化するという意味である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の両方の欠損を含むことができる。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。一態様において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒトであり、更に詳細には霊長類又はイヌである。
一態様において、本開示の化合物又は組成物は、脳における認知機能をモジュレートすることが意図されている任意の心理療法の手法と共に賦活剤として使用され、それによって利益を達成するのに必要なセッションの数を低減することによって、そのような療法の効能を強化させることができる。
したがって、いくつかの実施形態において、開示は、神経学的障害を治療するための賦活訓練の方法であって、(a)神経学的障害に伴う神経学的機能障害の治療を必要とする動物に、前記動物による神経学的機能の性能の改善を生じるのに十分な条件下で訓練を提供する工程であって、その欠損は前記神経学的機能障害に伴うものである工程と、(b)前記訓練と併せて、動物に化合物又は組成物を投与する工程と、(c)前記提供する工程及び投与する工程を1回又は複数回繰り返す工程と、(d)訓練単独で生じた性能の改善と比べて、性能の改善を生じるのに十分な訓練セッションの数を低減させる工程とを含む方法における本明細書の化合物又は組成物の使用を提供する。一部の態様において、賦活訓練は賦活認知訓練である。一部の態様において、神経学的機能障害は認知機能障害である。一部の態様において、神経学的機能障害は運動機能障害である。特定の態様において、神経学的障害は脳卒中又は外傷性脳傷害である。一部の態様において、賦活訓練は、更に本明細書で記載されているような脳卒中後のリハビリテーション中に脳卒中患者に提供される。
動物技能プロトコル:
いくつかの実施形態において、本発明の化学的構成体は、動物における認知及び運動技能を対象とする訓練プロトコルの効率を促進するために使用される。そのような賦活訓練(賦活剤及び訓練)は、認知又は運動技能を獲得するのに必要な時間を低減させ、及び/又は非ヒト動物における訓練単独で可能と考えられることを超える程度にまで機能又は認知能力を促進する。
特定の実施形態において、動物は非ヒト動物であり、更に詳細には介助動物である。介助動物は、イヌ、ミニチュアホース、及びオマキザルが挙げられるが、これらに限定されないカテゴリーである。介助動物は、公益事業又は民間事業に関与することができ、訓練プロトコルはこれらの支障に適宜対応する。例えば、公益事業を対象とする訓練プロトコルは公序維持、捜索及び救助、並びに密輸品探知を含み、民間事業を対象とする訓練プロトコルは民間警備、障害者支援、ヘルスケア、精神医療支援、及び病害虫防除を含む。
訓練プロトコルは、単一の技能、例えば、介助動物による特定の密輸品カテゴリーの検出等を対象とすることができる。他の実施形態において、訓練プロトコルは、介助動物の捜索及び救済訓練の基礎をなすもの等、技能の複雑なセットを対象とすることができる。したがって、技能の複雑なセットの場合、訓練は1つより多くのタスクを含むことになる。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、非ヒト動物に1種又は複数の技能を教示する方法であって、(a)それを必要とする非ヒト動物にPDE7阻害剤を投与する工程と、(b)1種又は複数の技能の性能を改善するのに十分な条件で、動物に訓練を供する工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独で生じたのに比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
脳卒中
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中を治療する方法において有用である。脳卒中は、成人における重篤な長期的能力障害の主な原因であり、世界中で2番目に多い死因である(例えば、Goら、2014年、Circulation、129巻、e28～e92頁)。脳卒中は、2つの主要な種類で構成される:1)虚血性脳卒中、これは、脳に血液を供給する血管が凝血塊の形成により遮断された場合生じる(すべての脳卒中の85%)及び2)出血性脳卒中、これは、脳内で血管が断裂した場合生じる(すべての脳卒中の13～15%)。脳卒中のケアは、脳卒中の急性期及び脳卒中の脳卒中後期の間に機能を修復することを対象とするその後のリハビリ療法の間の医学的介入を含む時間的連続体である。
急性期治療:
脳卒中の発症後の治療は、虚血性又は出血性脳卒中によって引き起こされた初期損傷を直接標的とする。虚血性脳卒中に対する急性期治療のオプションは、凝血塊を凝固分析するための静脈内組み換え型組織プラスミノゲン活性因子(r-tPA)を用いた薬物療法、又は凝血塊を物理的に除去する血管内手術又は機械的血栓切除術の使用を含む。出血性脳卒中に対する急性期治療オプションは通常、介して断裂を物理的に修理するための血管内又は外科手術を含む。
PDE7阻害は、動物脳卒中モデルにおいて梗塞サイズ、並びに行動機能障害を低減させることが示されており、より一般的には、PDE7阻害剤は、神経変性KAモデルにおいてグリア細胞の活性化及び神経細胞死を阻止することができる(Redondoら、2012年、Eur. J. Med. Chem.、47巻、175～185頁;Susinら、2012年、J. Neurochem.、122巻、1193～1202頁)。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、急性段階の間の脳卒中を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、対象は、急性段階の脳卒中患者であり、本明細書のPDE7阻害剤は、原発性脳卒中の損傷から生じた神経炎症及び神経変性の事象を治療するために投与される。一態様において、脳卒中は虚血性脳卒中である。別の態様において、脳卒中は出血性脳卒中である。
脳卒中後のリハビリテーション:
脳卒中の急性期後、通常では、患者が医学的に安定化した後、脳卒中治療の焦点は、リハビリテーションにより機能を修復することに移動する。脳卒中の重症度及び場所並びに急性の治療介入のタイミング及び有効性に応じて、脳卒中後の症状は持続することもあり、運動欠損(例えば、不全片麻痺、失行症)、発話能力機能障害(例えば、失語症)、視力機能障害(例えば、視野損失)、感情及び挙動の変化(例えば、うつ病、不安)、並びに精神的及び認知性の変化(例えば、混乱、感情鈍麻、認知機能障害)を含むことができる(Winsteinら、2016年、Stroke、47巻、e98～e169頁)。リハビリテーション(「脳卒中リハビリテーション」又は「脳卒中後のリハビリテーション」とも呼ばれる)は、脳卒中後の欠損、例えば、初期脳卒中損傷後に持続する認知及び運動欠損を対象とする。目標は、神経学的機能、例えば、物理的、知的、心理学的、及び社会的機能をできる限り元に戻し、回復させて、永久組織損失を補償することである(例えば、1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
脳卒中リハビリテーションは、典型的に医療専門家のチームによって調整される包括的プログラムであり、作業療法士、言語療法士、及び理学療法士を含むことができる。チームの理学療法士は、例えば患肢における動き及び強さの範囲を維持する及び元に戻す、歩行時の動きやすさを最大限にする、手先の器用さを改善する、かつ他の運動及び感覚運動機能を修復することに集中することができる。精神保健専門家は、認知的技能の損失の治療に関与することができる。リハビリテーションサービスはリハビリテーション病院、長期療養施設、外来診療所、又は自宅等複数の環境で行われうる。
脳卒中によって影響を受けた(またリハビリテーション時に標的とされうる)神経学的機能としては、認知及び運動機能の機能障害が挙げられる。認知機能障害は、例えば発言又は書き物を理解する際の欠損(失語症)として、正しい単語を知っているが、それらをはっきりと言うのに苦労する際の欠損(構音障害)として、かつ注意、推論、計画、実行、並びに学習及び記憶等他の認知機能における欠損として表れうる。運動機能障害は、例えば平衡又は協応に関する問題として、歩調や歩行速度等の粗大運動技能における欠損として、微細運動技能又は手先の器用さにおける欠損として、かつ上肢及び下肢機能における欠損として、全側面又は腕若しくは脚のみに影響を及ぼしうる身体の片側の衰弱(不全片麻痺)又は麻痺(片麻痺)として表れうる。
米国では、70万人を超える人々が毎年脳卒中を患っており、これらの3分の2が生存し、リハビリテーションを必要とする。残念なことに、回復は一般的に部分的でしかなく、かなりの欠損が多くの患者において持続する(例えば、Gordonら、2004年、Stroke、35巻、1230～1240頁)。例えば、標準的なリハビリテーション後、およそ30%～60%の患者が彼らの麻痺性/麻痺の腕を機能的に使用できないままであり(Gowland、1982年、Physiother. Can.、34巻、77～84頁;Kwakkelら、Age Ageing、25巻、479～489頁)、集中的リハビリテーションの努力にもかかわらず、自分の腕の完全な機能的回復に到達するのはおよそ5%～20%のみである(Nakayamaら、1994年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、75巻、394～398頁)。
本明細書で論じたように、本開示の化学的構成体、及びその組成物は、神経学的機能障害を治療するための訓練プロトコルの効率を増加させるために賦活剤として使用され、これは、脳卒中等の外傷性事象による機能障害を包含する。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、脳卒中後のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象の脳卒中からの回復中に本明細書で開示されているPDE7阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件で、対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損による障害である工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返す工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、投与は、急性段階の間に開始することができる。他の実施形態において、PDE7阻害剤は急性段階の後のみ、すなわち、脳卒中後のリハビリテーションの間に投与され、これは、亜急性及び慢性段階を含んでもよい。いくつかの実施形態において、投与は、急性段階及び脳卒中後の段階の間に生じる。いくつかの実施形態において、PDE7阻害剤は慢性的に投与されるが、これは、脳卒中の急性段階が終了し、患者が医学的に安定化した後の長期的使用にPDE7阻害剤が適応されることを意味する。
他の実施形態において、対象は脳卒中後の患者であり、及びPDE7阻害剤は、損なわれた神経学的機能から生じた脳卒中の欠損(又は「脳卒中後の欠損」)を治療するために脳卒中リハビリテーションの間に投与される。いくつかの実施形態において、欠損は、上肢又は下肢の運動欠損を含む運動欠損である。他の実施形態において、欠損は、認知欠損、例えば、失語症、失行症等、並びに精神的及び認知性の変化、特に、記憶形成の欠損、更に詳細には、長期的記憶形成における欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
外傷性脳傷害
いくつかの実施形態において、化学的単位及び組成物は外傷性脳傷害(TBI)を治療する方法に有用であり、更に具体的な実施形態において、初期の外傷後のTBIのリハビリテーション時に運動又は認知機能障害を治療するのに有用である。
脳内損傷としても公知のTBIは、外部の力で脳が損傷した場合に生じる。TBIは、重症度、機序(閉鎖性又は穿通性の頭部外傷)、又は他の特徴(例えば、特定の場所又は広範囲に及ぶ領域にわたり生じる)に基づき分類することができる。TBIは、物理的、認知性、社会的、感情的、及び挙動の症状をもたらすことができる。原因には、転倒、車の衝突、銃弾による傷害、及び火薬が含まれる。結果は、完全な回復から永久の能力障害又は死亡までの範囲にわたりうる。
脳卒中ケアのように、TBIの事例は、損傷それ自体を対象とする急性の(又は亜急性)治療及び機能の修復を対象とするその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、TBIの急性の(又は亜急性)段階の間有用であり、この間、これらの投与は、以下の第一次損傷の後の神経炎症及び神経変性の事象を治療することができる。
いくつかの実施形態は、障害を受けた神経学的機能によって生じたTBI欠損(又は「TBI後の欠損」)を治療するためのTBIリハビリテーション時、PDE7阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態は、TBI後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象のTBIからの回復時にPDE7阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損によるものである工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練単独で生成されたのに比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
一態様において、PDE7阻害剤は、本開示の化学的構成体、更に詳細には、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
末梢障害
いくつかの実施形態において、本開示は、末梢障害(すなわち、第一次神経学的障害以外の障害)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。PDE7が関与する末梢障害は、多くの生物学的研究に基づく多種多様な疾患及び末梢組織、例えば、心臓、卵巣、下垂体、腎臓、肝臓、小腸、胸腺、骨格筋、結腸、膀胱、子宮、前立腺、胃、副腎、甲状腺、並びにT細胞、B細胞、肺肥満細胞、及び気管支上皮細胞等におけるPDE7サブタイプの発現を含む。例えば、Michaeliら、1993年、Biol. Chem.、268巻、12925～12932頁;Gardnerら、2000年、Biochem. Biophys. Res. Commun.、272巻、186～192頁;Hetmanら、2000年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、97巻、472～476頁;Glavasら、2001年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、98巻、6319～6324頁;Bloomら、1996年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93巻、14188～14192頁;Smithら、2003年、Cell. Mol. Physiol.、284巻、L279～L289頁;Smithら、2004年、Mol. Pharmacol. 66巻、1679～1689頁;Reyes-Irisarriら、2005年、Neuroscience、132巻、1173～1185頁;Pekkinenら、2008年、Bone、43巻、84～91頁;Fortinら、2009年、Respir. Res.、10巻、39～49頁;Gotoら、2009年、Int. Immunopharmacol.、9巻、1347～1351頁;Dongら、2010年、Biochem. Pharmacol.、79巻、321～329頁;Gotoら、2010年、Eur. J. Pharmacol.、633巻、93～97頁;Johanssonら、2012年、Neurosci. Lett.、525巻、1～6頁;Fangら、2013年、Leuk. Res.、37巻、536～540頁;Brooksら、2014年、PLoS One.、9巻、e107397頁;Dongら、2015年、Breast Cancer Res. Treat.、152巻、17～28頁;Yamamotoら、2015年、International Journal of Oncology、46巻、325～334頁;Jankowskaら、2017年、Curr. Med. Chem.、24巻、1～28頁を参照されたい。
いくつかの実施形態において、末梢障害は感染症であり、細菌性、菌類、原虫、及びウイルス感染症を含むことができる。
いくつかの実施形態において、末梢障害は、がん又は血液学的疾患であり、貧血、骨髄増殖性障害、出血性障害、白血球減少症、好酸球性障害、白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)等、リンパ腫、例えば、マントル細胞リンパ腫等、形質細胞悪液質、乳がん、子宮内膜がん、及び神経膠芽細胞腫を含むことができる。
いくつかの実施形態において、末梢障害は心血管疾患であり、うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性疾患、心房及び心室性不整脈、肺高血圧、高血圧の血管系疾患、並びにアテローム性動脈硬化症を含むことができる。末梢障害は、恐らく血管系の構成要素、例えば、片頭痛障害等を有する障害もまた含みうる。
いくつかの実施形態において、末梢障害は、消化器障害であり、食道、胃、十二指腸、膵臓、腸、及び肝臓の疾患を含むことができる。
いくつかの実施形態において、末梢障害は、皮膚病障害であり、乾癬、皮膚炎、膿痂疹、毛包炎、メラノーマ、及び皮膚がんを含むことができる。
いくつかの実施形態において、末梢障害は、腎疾患、例えば、腎臓不具合等である。
いくつかの実施形態において、末梢障害は、炎症性障害及び免疫学的障害(自己免疫性及びアレルギー性疾患を含むことができる)を含む。そのような免疫学的又は炎症性障害として、アレルギー性鼻炎;アトピー性皮膚炎(又は湿疹);疱疹状皮膚炎;セリアック病;皮膚障害、例えば、乾癬等;結膜炎;筋痛性脳脊髄炎(ME);慢性疲労症候群(CFS);脳脊髄炎;全身性エリテマトーデス(SLE又はループス);炎症性腸疾患(IBD);クローン病;潰瘍性大腸炎;関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、及び乾癬性関節炎等;呼吸器及び肺疾患、例えば、気管支喘息、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)等;肝炎;膵炎;敗血症;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症;並びに後天性免疫不全症候群(AIDS)が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、末梢障害は不妊症(例えば、WO0183772)又は骨障害、例えば、骨減少症等であり、更に詳細には、骨粗鬆症である(Ahlstromら、2005年、Cell. Mol. Biol. Lett.、10巻、305～319頁)。
いくつかの実施形態において、末梢障害は炎症に伴う。増加するcAMPレベルは、炎症及び免疫学的プロセスを促進することができ、PDE7は、炎症促進性及び免疫細胞を含めた広範囲に及ぶ発現を示し、T細胞増殖の活性化に関与している。例えば、Liら、1999年、Science、283巻、848～851頁;Leeら、2002年、Cell Signal.、14巻、277～284頁;Smithら、2003年、Am. J. Physiol Lung Cell. Mol. Physiol.、284巻、L279～L289頁を参照されたい。したがって、本開示は、炎症を低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
組合せ治療
本開示の化学的構成体及び組成物は、単剤療法として、又は組合せ療法の一部として投与することができる。「単剤療法」とは、少なくとも治療的に有効な化学的構成体又はその組成物の送達に基づく治療レジメンを指す。
組合せ療法では、本発明の1種又は複数の化学的構成体又は組成物は、同時投与する、又は当技術分野で公知の1種又は複数の追加の作用剤(又は療法)と組み合わせて使用することができる。そのような投与は同時でも、逐次でも、時間差でもよい。
いくつかの実施形態において、組合せは、付加物(又は補助的)療法の一部として投与され、この場合1種の作用剤は、第一次作用剤の有効性を補助する又は最大にするために、第一次作用剤に加えて付与される。
特定の実施形態において、組合せを投与して、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、不安及びうつ病性障害、又は脳卒中を治療する。
統合失調症の例示的な治療剤としては、クロザピン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、及びイロペリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
パーキンソン病の例示的な治療剤としては、ドーパミン製剤、ドーパミンアゴニスト、又はCOMT剤(カテコールメチルトランスフェラーゼの作用を阻害する薬物)が挙げられるが、これらに限定されない。
アルツハイマー病の例示的な治療剤としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、大麻様カンナビノイド、及びメマンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン病(又は他の運動障害)の例示的な治療剤としては、テトラベナジン、並びにハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、及びクエチアピン等の抗精神病薬、並びに舞踏病又は関連運動障害を治療する際に有益でありうるレベチラセタムやクロナゼパム等の抗てんかん薬を挙げることができるが、これらに限定されない。
不安又はうつ病の例示的な治療剤としては、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安薬;セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン等のセロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、及びトラゾドン;デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、及びベンラファキシン等のセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI);アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、及びトリミプラミン等の三環式抗うつ薬(TCA);イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、及びトラニルシプロミン等のモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI);並びに、マプロチリン、ブプロピオン、ビラゾドン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、及びミルタザピン等の他のクラスの薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中を治療するための例示的な作用剤として、血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アシル化プラスミノゲン-ストレプトキナーゼ活性因子複合体(APSAC)、ウロキナーゼ、単鎖ウロキナーゼ-プラスミノゲン活性因子(scu-PA)、抗炎症剤、トロンビン様酵素、組織プラスミノゲン活性因子(t-PA);抗凝血剤(例えば、ワルファリン又はヘパリン);抗血小板薬(例えば、アスピリン);糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤;グリコサミノグリカン;クマリン;GCSF;メラトニン;アポトーシス阻害剤(例えば、カスパーゼ阻害剤)、抗酸化剤(例えば、NXY-059);及び神経保護剤(例えば、NMDA受容体アンタゴニスト又はカンナビノイドアンタゴニスト)が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の活性剤の上記の一覧は、完全に包括したものではなく例示したものである。上記リストに含まれていない追加の活性剤は、式(I)の化合物、例えば、本明細書に記載されている末梢障害を治療することが知られているもの等と組み合わせて投与することができる。追加の活性剤は、その承認された処方情報に従って投与されるが、いくつかの実施形態において、追加の活性剤を典型的に処方される用量より少なく投与してもよい。
本開示を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。これらの実施例は、例示にすぎないと考えられ、1つ又は複数の実施形態の範囲を限定するもの、また添付の特許請求の範囲で定義されるものであると解釈されるべきではない
調製例
次に、例示的化合物を、下記のそれらの一般調製のための例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
本明細書中の様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適宜保護を行い又は行わずに反応スキームを通して保有されるように、適当に選択されうることを当業者は認識する。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、所望の置換基で適宜置換されうる好適な基を用いることが必要であり又は望ましいことがある。別段の指定のない限り、可変要素は、式(I)を参照して以上に定義されている通りである。反応は、-100℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、通常の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密封圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。
略語
明細書には多数の略語が含まれるが、それらの定義を次のTable(表1)に列挙する。
Figure 0007213863000028
Figure 0007213863000029
合成スキーム
Figure 0007213863000030
式(III)の置換3-ヒドロキシフェニルウレアは、当業者に公知である酸性条件下において、対応する置換3-ヒドロキシフェニルアニリン及びシアン酸カリウムから調製することができる。例えば、酢酸等の酸の存在下、水等の溶媒中、室温～60℃の範囲、時には40℃の温度で、式(II)の化合物(式中、Yは-H、-F、-Cl、-Br又は-C1～4アルキルである)をシアン酸カリウムで処理すると、式(III)の化合物が得られる。その後、当業者に公知である条件下において、イートン試薬の存在下、シクロヘキサノンを加熱により処理すると、式(VIII)のヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロアルカン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オンが得られる。例えば、40℃～100℃の範囲の温度で、式(III)の化合物を置換シクロヘキサノン及びイートン試薬で処理すると、式(VIII)の化合物(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。当業者に公知である方法を使用したその後のニトロ化により、式(IX)の置換ニトロフェノールが得られる。例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸等の酸の存在下で、式(VIII)の化合物を硝酸でニトロ化すると、式(IX)の化合物(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
或いは、式(IX)の化合物は、式(V)のメチルエーテルから開始して同様の合成経路を使用して合成することもできる。式(V)の置換3-メトキシアニリンは、シアン酸カリウム及び酢酸で処理し、これに続いて、イートン試薬の存在下、上記に記載されている条件下でシクロヘキサノンを加熱で処理することにより、式(VII)の三環式化合物(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)を得ることができる。次に、メチルエーテルの脱保護及びニトロ化をいずれかの順序で行い、式(IX)のニトロフェノールを得る。一実施形態において、メチルエーテルを最初に脱保護し、これに続いて、硝酸を使用して、トリフルオロ酢酸又は硫酸等の別の強酸の存在下でニトロ化すると、式(IX)のニトロフェノール化合物が得られる。例えば、式(VII)の化合物を、酢酸等の別の酸の存在下、還流付近又は還流の温度で、ジクロロメタン等の溶媒中、HBr(48%)で処理すると、式(VIII)のヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロアルカン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オンが得られる。或いは、式(VII)の化合物を、ジクロロメタン等の溶媒中、三臭化ホウ素で処理しても、式(VIII)のヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロアルカン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。上に記載されているような、硝酸でのその後の処理により、式(IX)の化合物(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。別の実施形態において、ニトロ化、これに続くメチルエーテルの切断が、硝酸による化合物の処理により達成され、これに続くDMA等の溶媒へのLiClの添加により、式(IX)の化合物が得られる。例えば、式(VII)の化合物を、0℃～10℃の温度で1時間、硝酸で処理し、これに続いて、DMA等の溶媒中、40℃～80℃の範囲の温度、理想的には70℃で、終夜LiClで加熱して処理すると、式(IX)のニトロフェノールが得られる。
Figure 0007213863000031
スキームBに従って、式(XII)の化合物を、式(IX)の化合物から、3又は4工程で調製することができる。当業者に公知である様々な条件下での式(IX)の化合物の還元により、式(X)の6'-アミノ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロアルカン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オンが得られる。例えば、Zn等の還元剤を、酸性条件下、例えば、塩化アンモニウム等の酸の存在下、アセトンと水等の溶媒混合物中で利用することにより、式(X)のアミノフェノール化合物が得られる。また、Zn等の還元剤を、酸性条件下、例えば、酢酸等の存在下で、テトラヒドロフランと水又はDMAと水、好ましくはDMAと水等の溶媒混合物中で利用することにより、式(X)のアミノフェノール化合物が得られる。或いは、式(IX)の化合物を、酸化白金(IV)等の触媒で、水素気体の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、室温で処理し、これに続いて硫酸で処理することにより、式(X)の化合物のヘミ硫酸塩(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは0、1又は2である)が得られる。
式(X)の化合物を、酢酸等の酸の存在下、数時間の間メチル2,2,2-トリクロロアセトイミデートで処理し、これに続いて炭酸カリウムをメタノール等の溶媒に添加し、40℃～60℃の範囲の温度、時には50℃で数時間加熱して、式(XI)のエステルを得る。或いは、式(X)の化合物は、メチル2,2,2-トリメトキシアセテートで、p-トルエンスルホン酸等の酸の存在下、エタノール等の溶媒中、60℃～80℃の範囲の温度で処理することにより、式(XI)のエステルを得ることができる。エステルのカルボン酸への加水分解は、塩基性又は酸性条件下で達成する。例えば、式(XI)のエステルを、テトラヒドロフランと水等の溶媒混合物中で数時間、加熱して又は加熱せずに、水酸化リチウムで処理すると、式(XII)の2-カルボン酸ベンゾオキサゾール(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
Figure 0007213863000032
式(XIII)の化合物は、式(IX)の化合物から2工程で調製される。式(X)のアミノフェノールを得るための式(IX)のニトロフェノール還元は、スキームBに以前に記述されたいくつかの方法のうちの1つを使用して達成される。その後、式(X)のアミノフェノールを、エタノール等の溶媒中、60℃～80℃の範囲の温度で、エチル2-クロロアセトイミデート等のクロロアセトイミデートで処理すると、式(XIII)の2-(クロロメチル)ベンゾオキサゾール(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。或いは、式(X)のアミノフェノールを、DMSO等の溶媒中、40℃～80℃の範囲の温度、時には50℃で、2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタンで処理すると、式(XIII)の2-(クロロメチル)ベンゾオキサゾールが得られる。
Figure 0007213863000033
スキームDに従って、式(XVI)のベンゾフラン-2-カルボン酸化合物を、式(VIII)のフェノールから3工程で合成することができる。式(VIII)のフェノールを、TFA等の酸の存在下、80℃～110℃の範囲の温度、時には100℃で、メテンアミンで処理し、これに続いてHCl及び水を添加し、80℃～110℃の範囲の温度、時には100℃で更に加熱すると、式(XIV)のアルデヒドが得られる。式(XV)のエステルの形成は、当業者に公知である条件下において、K2CO3又はCs2CO3等の塩基の存在下、DMF又はDMA等の溶媒中、80℃～140℃の範囲の温度、時には125℃で、ブロモ酢酸エチルによる更なる処理で達成される。エステル中間体を、NaOH又はLiOH等の塩基存在下、ジオキサン等の溶媒中で、室温～60℃の範囲の温度で加水分解することにより、式(XVI)のカルボン酸化合物(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
式(XVIII)の2-(クロロメチル)ベンゾフランは、当業者には公知である方法を使用して、式(XV)のエステル化合物から2工程で調製する。式(XV)の化合物を、LAH、DIBAL、NaBH4等、好ましくはLAH等の還元剤を利用した当業者に公知である条件下で、THF等の溶媒中、-78℃～0℃の範囲の温度、時には-78℃で還元することにより、式(XVII)のヒドロキシメチル化合物を得る。その後、当業者に公知の条件下でのハロゲン化、例えば0℃で塩化チオニル等を使用した、溶媒を用いた又は用いない塩素化により、式(XVIII)の2-(クロロメチル)ベンゾフラン(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)を得る。
Figure 0007213863000034
アミン又はアルコールの存在下で、当業者には公知である条件を使用した式(XIX)の化合物の求核置換反応により、式(XX)の2置換メタンアミン化合物又は式(XXI)の置換エーテル化合物をそれぞれ得る。例えば、式(XIX)の2-(クロロメチル)ベンゾオキサゾールを、アミンで、ジクロロメタン等の溶媒中、室温～40℃の間の温度で処理すると、式(XX)の2置換メタンアミン化合物(式中、Xは、-C又は-Nであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2であり、R1及びR2は、独立して、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、若しくは-(CH2)n-Rdであるか、又はR1及びR2の両方が、一緒になって、単環式、二環式若しくは三環式の環を形成し、nは、0、1、2、又は3であり、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)が得られる。
或いは、式(XIX)の化合物を、DIEA等の塩基の存在下、DMSO等の溶媒中、60℃～110℃の範囲の温度、時には90℃で数時間、アミンで処理すると、式(XX)の2置換メタンアミン化合物が得られる。また、K3PO4等の塩基の存在下、DMA又はDMF等の溶媒中、50℃～120℃の範囲の温度、時には80℃で数時間、アミン又はアミンの塩酸塩で処理することによっても、式(XX)の化合物が得られる。別の実施形態において、式(XIX)の2-(クロロメチル)ベンゾオキサゾールを、カリウムtert-ブトキシド等の塩基の存在下、DMF又はDMA等の溶媒中、室温～80℃の範囲の温度で、アルコールで処理すると、式(XXI)の化合物(式中、Xは、-C又は-Nであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、R3は、-H、-C1～6アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)N(CH3)2、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
同様に、ジエチルマロネート等のジエステルの存在下での、当業者に公知である条件下における式(XIX)の化合物の求核置換反応により、式(XXII)の類似体を得る。例えば、式(XIX)の化合物を、p-トルエンスルホン酸等の酸の存在下、80℃～140℃の範囲の温度、時には120℃で、ジエチルマロネートで処理すると、式(XXII)のエチルエステル(式中、Xは、-C又は-Nであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
Figure 0007213863000035
アミドカップリング反応において、塩基の存在下、当業者に公知である条件を使用して、式(XXIII)のカルボン酸を、アミンで処理すると、式(XXIV)のアミドが得られる。例えば、式(XXIII)の化合物を、アミン及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、DMF又はDMA等の溶媒中で処理すると、式(XXIV)の類似体(式中、Xは、-C又は-Nであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2であり、R4及びR5は、独立して、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、--CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、若しくは-(CH2)n-Rdであるか、又はR4及びR5の両方が一緒になって、単環式、二環式若しくは三環式の環を形成し、nは、0、1、2又は3であり、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)が得られる。
或いは、当業者に公知である条件下で、式(XXIII)のカルボン酸化合物を酸塩化物へと変換し、これに続いてアミンで処理することにより、式(XXIV)のアミドを得る。例えば、式(XXIII)の化合物を、塩化チオニル若しくは塩化オキサリル等の塩素化試薬で、無溶媒又はジクロロメタン等の溶媒中で処理することにより、塩化アシル中間体を得る。その後、DIEA等の塩基の存在下、DMF又はDMA等の溶媒中でのアミンの添加により、式(XXIV)のアミドを得る。
Figure 0007213863000036
ベンゾオキサゾールの2位に異なる置換を有する複数のベンゾオキサゾールは、スキームGに従って、式(X)のアミノフェノール化合物から合成により到達可能である。一実施形態において、式(XXV)の化合物(式中、R6は、-H、-C1～6アルキル、-C3～7シクロアルキル、又は-C1～6アルキル-O-C1～6アルキルであり、すべてが場合によって置換されている)は、式(X)の化合物を対応するトリメトキシアルカンで処理することにより合成することができる。例えば、式(X)の化合物を、p-トルエンスルホン酸等の酸の存在下、THF等の溶媒を用いて又は用いずに、室温～100℃の範囲の温度で、1,1,1-トリメトキシプロパンで処理すると、式(XXV)の化合物(式中、R6は-エチルであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。同様の方式で、式(X)の化合物を、p-トルエンスルホン酸等の酸の存在下、溶媒を用いて又は用いずに、室温で、1,1,1-トリエトキシ-3-メトキシプロパンで処理すると、式(XXV)の化合(式中、R6は-CH2CH2OCH3であり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。適当な出発材料の置換を使用して、式(XXV)の他の類似体(式中、R6は、-H、-アルキル、-C3～7シクロアルキル、又は-C1～6アルキル-O-C1～6アルキルである)を同様の方式で合成することができる。
別の実施形態において、式(XXVI)のエーテルは、式(X)の化合物からワンステップで調製する。式(X)のアミノフェノール化合物を、エタノール等の溶媒中、80℃～120℃の範囲の温度、時には110℃で、エチル2-アルコキシアセトイミデートで処理すると、式(XXVI)の類似体(式中、R7は、-アルキル又は-C3～7シクロアルキルであり、Yは、-H、-Cl、-Br、又は-CH3であり、Zは、-H、-F、又は-CH3であり、mは、0、1又は2である)が得られる。例えば、アミノフェノールを、エタノール中で、エチル2-メトキシアセトイミデートで処理すると、式(XXVI)の類似体(式中、R7はメチルである)が生成する。更に、式(XXVI)のメチルエーテルの切断により、式(XXVII)のメチルアルコールを得る。例えば、式(XXVI)のメチルエーテル化合物を、三臭化ホウ素で処理すると、式(XXVII)のアルコール(式中、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
式(XXVIII)の2-アミノベンゾオキサゾール化合物は、当業者には公知である条件を使用して、アミノフェノール化合物から合成により到達可能である、式(X)のアミノフェノール化合物を、(1H-イミダゾール-1-イル)(1H-ピラゾール-1-イル)メタンイミンで処理すると、式(XXVIII)のアミノベンゾオキサゾール(式中、Yは、-H、-Cl、-Br、又は-CH3であり、Zは、-H、-F、又は-CH3であり、mは、0、1又は2である)が得られる。アミノベンゾオキサゾール類似体のアシル化は、当業者に公知である条件を使用して無水物、カルボン酸又は酸塩化物との反応により達成することができる。例えば、式(XXVIII)のアミノベンゾオキサゾール化合物を、ジクロロメタン等の溶媒中、トリメチルアミン等の塩基の存在下、室温～80℃の範囲の温度、好ましくは80℃で、無水酢酸で処理すると、式(XXIX)の化合物(式中、R8はメチルであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。式(XXIX)の追加の類似体(式中、R8は、-C1～6アルキル又は-C3～8シクロアルキルである)は、適当な出発材料の置換を使用して合成することができる。同様に、式(XXVIII)の化合物を、当業者に公知である条件下で、HATU等のカップリング試薬、及びDIEA等の塩基の存在下、DMF又はDMA等の適当な溶媒中、カルボン酸で処理しても、式(XXIX)の化合物が得られる。更に、式(XXVIII)のアミノベンゾオキサゾールを、当業者に公知である条件下で、塩基の存在下、DCM等の溶媒中で、酸塩化物で処理しても、式(XXIX)の化合物が得られる。
更に、式(XXVIII)のアミノベンゾオキサゾール化合物は、当業者に公知である条件を使用して、アルキル化することができる。塩基性条件下、DMF、DMA等の溶媒中、室温～100℃の範囲の温度、時には60℃で、臭化アルキル又は塩化アルキル等のハロゲン化アルキルでの処理により、モノアルキル化又はビスアルキル化した化合物が得られる。炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、DMF中、100℃での臭化アルキルでの処理により、式(XXX)の化合物(式中、R9は、独立して、-H、-C1～6アルキル、-C3～7シクロアルキル、又は-C1～6アルキル-O-C1～6アルキルであり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)を得る。
Figure 0007213863000037
スキームHに従って、式(XIV)の化合物を、O-アルキル化により、式(XXXI)の2置換ベンゾフラン(式中、R10は、アリール又はヘテロアリール環である)に変換し、これに続くその後の環化により、フラン環を形成することができる。式(XIV)のアルデヒドを、当業者に公知である条件下において、K2CO3又はCs2CO3等の塩基の存在下、DMF又はDMA等の溶媒中、80℃～150℃の範囲の温度、時には135℃で、数時間の時間枠にわたり、置換ブロモアセテートで処理すれば、式(XXXI)のベンゾフラン(式中、R10は、アリール又はヘテロアリール環であり、Yは、-H、-F、-Cl、-Br、又は-C1～4アルキルであり、Zは、-H、-F、又は-C1～4アルキルであり、mは、0、1又は2である)が得られる。
化学:
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、別段の指示がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
別段の記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下に室温(rt)で電磁撹拌した。溶液を「乾燥」させた場合、それらは一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」させた場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮させた。
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置を備えるCEM社製Discover-SP、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302中で行った。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予備包装されたカートリッジを用いるシリカ(SiO2)で、示された溶媒で溶出して実施した。
エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)を使用して、質量スペクトル(m/z)を記録した。LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はPDA eλ及びSQ検出器を備えたWaters社製Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)で得られた。
分析LC-MSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を装備したWaters社製Acquity UPLC-MS機器を用いて、溶媒系A:H2O中0.1%HCOOH及びB:ACN中0.1%HCOOHで行われた。カラム温度は45℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 5%～95%(0.75分)を用いて流速1mL/分で実行された。
SFC-MS分析は、Acquity UPC2 BEH 2-エチルピリジンカラム(1.7μm、2.1×50mm)を装備したWaters UPC2-MS機器を用いて、溶媒系A:CO2及びB:MeOH中0.1%NH4OHで行われた。カラム温度は55℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 3%～35%(0.75分)を用いて流速2.5mL/分で実行された。
分取HPLCは、Waters SunFire(商標) OBD (5μm、30×100mm)C18カラムを使用するShimadzu SIL-10APシステムを用いて、水中アセトニトリル10～100%(15分)のグラジエントで、0.05%トリフルオロ酢酸を改質剤として両相に添加して行われた。溶離プロファイルは、254及び220nmのUVにより監視された。
XBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19×50mm)を装備したWaters Fractionlynxシステム及び溶媒系:H2O:AcCN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、5.9分のランタイムにわたって流速40mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
XBridge PrepC18 OBDカラム(5μm、30×100mm)を装備したWaters Fractionlynxシステム及び溶媒系:H2O:AcCN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、9分のランタイムにわたって流速60mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
分取SFC-MSは、Viridis 2-エチルピリジンOBDカラム(5μm、30×100mm)を装備したWaters Prep100 SFC-MSシステム及び溶媒系: CO2:MeOHをMeOH中0.2%NH4OHを共溶媒として使用して行った。特定の溶離グラジエントは、UPC2-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にCO2及びMeOHの溶離グラジエントはすべて、3.6分のランタイムにわたって流速100mL/分及びカラム温度55℃で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.2%NH4OHの濃度を確実にした。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Varian 400MHz又はBruker 400MHz NMRで得た。試料を重水素化アセトン((CD3)2CO)、クロロホルム(CDCl3)、メタノール-d4(CD3OD)、又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)で分析した。CDCl3試料では、1Hの7.26ppmにおける残存中央共鳴ピークを1H NMRスペクトルの化学シフト帰属に使用した。CD3ODでは、1Hの3.31ppmにおける残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用し、DMSO-d6では、1Hの2.50ppmにおける残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用した。以下の1H NMRデータの形式は、テトラメチルシランを基準にして低磁場側のppm単位で表される化学シフト(多重度、結合定数J(単位Hz)、積算)であり、メインピークの指名に通常の略語、例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;p、五重線;m、多重線;br、ブロードを使用する。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge, MA)、ChemDraw Professional 15.1(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge, MA)又はChemAxonを使用して生成した。
中間体1.8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン.
Figure 0007213863000038
ステップ1.(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)ウレア。シアン酸カリウム(124g、1.52mol)の水溶液(850mL)を2時間かけて、30℃で2-クロロ-5-メトキシ-アニリン(200g、1.27mol)の水溶液(100mL)及びAcOH(800mL)に添加した。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。媒体フリットを使用して懸濁液を濾過し、水ですすいだ。得られた固体を真空オーブン内で、60℃で48時間乾燥して、固体の表題化合物(240g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). [M+H] = 201.1.
ステップ2.8-クロロ-5-メトキシ-スピロ[1,3-ジヒドロキナゾリン-4,1'-シクロヘキサン]-2-オン。イートン試薬(2.0L;メタンスルホン酸中のP2O5の7%w/w溶液)中(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)ウレア(155g、125mmol)の溶液を60℃で加熱した。シクロヘキサノン(160mL、155mmol)を1時間かけて滴下して加え、反応混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、混合物を2時間かけて冷水(2.0L)に滴下して加えた。懸濁液を濾過し、水層をDCM(2×1.0L)で抽出した。固体をDCM(1.0L)に溶解し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。この材料に、2-プロパノール(1.5L)を添加し、懸濁液を0℃で2時間撹拌した。得られた固体を濾取し、冷たい2-プロパノール(2×150mL)で洗浄し、次いで、真空オーブン内で、50℃で18時間乾燥して、固体の表題化合物(158g、73%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (td, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.80 (qt, J = 13.6, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 15.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.19 (qt, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H). [M+H] = 281.2.
ステップ3.8-クロロ-5-ヒドロキシ-スピロ[1,3-ジヒドロキナゾリン-4,1'-シクロヘキサン]-2-オン。8-クロロ-5-メトキシ-スピロ[1,3-ジヒドロキナゾリン-4,1'-シクロヘキサン]-2-オン(153g、545mmol)を、臭化水素酸(48%、1.2L)及び氷状AcOH(1.5L)の混合物に室温で添加した。反応混合物を加熱還流し、94時間撹拌した。反応混合物を100℃に冷却し、水(1.2L)を2時間かけて滴下して加えた。撹拌した反応混合物を冷水槽内で冷却し、次いで、氷浴内で約5℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷水(2×200mL)で洗浄し、2時間風乾し(約149g)、次いで真空オーブン内で、40℃で18時間乾燥して、酢酸溶媒和物(約130g)を生成した。この材料に、アセトン(320mL)を添加し、懸濁液を5時間撹拌した(機械撹拌装置)。固体を濾過し、冷たいアセトン(120mL)で洗浄し、次いで真空オーブン内で、60℃で18時間乾燥して、表題化合物(105g、72%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 1H). [M+H] = 267.1.
ステップ4.8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。硝酸(70%、9.23mL、155mmol)を、TFA(350mL)中8-クロロ-5-ヒドロキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,1'-シクロヘキサン]-2(1H)-オン(32.0g、119mmol)の懸濁液に、0℃で60分間かけて滴下して加えた。添加中、温度は0℃～4℃の間で維持した。混合物を30分間かけて10℃に温め、次いで0℃に冷却した。混合物を氷水(2000mL)にゆっくりと注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。固体を水ですすぎ、真空オーブン内で、50℃で48時間乾燥して、表題化合物(33.2g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (br, 1H), 2.52 (td, J = 13.9, 4.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.38 (tdd, J = 16.9, 10.3, 6.6 Hz, 1H). [M+H2O] = 330.1.
代替経路:
ステップ1.1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ウレア。脱イオン水(7L、7V)、2-クロロ-5-メトキシアニリン塩化水素(1000g、5.15mol)及び酢酸(4L、4V)を、乾燥した20Lガラス容器に窒素下で添加した。原料が完全に溶解するまで、混合物を30℃に温めた。シアン酸カリウム(627g、7.73mol)の水溶液(2L、2V)を、反応物の温度を35℃未満に保つのに十分な速度で2時間かけて容器にゆっくりと滴下して加えた。添加後、内部温度を38～40℃にゆっくりと増加させ、次いで得られた混合物を40℃で1時間加熱した。HPLCアッセイは、およそ2.4%の出発材料が残存することを示した。反応混合物を20℃未満にゆっくりと冷却し、撹拌を1時間継続し、次いで得られた固体を濾取し、減圧下、55℃で週末にかけて乾燥した。白色の固体粉末の表題化合物を(943g、91%)得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). [M+H] = 201.1.
ステップ2.8'-クロロ-5'-メトキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ウレア(943g)をイートン試薬(12.7L、7.00%w/w)中に溶解させ、70℃の内部温度に1時間かけて加熱した。次いでシクロヘキサノン(691g、7.04mol)を、約1時間かけて滴下漏斗を介して滴下して加えた。次いで、内部温度を68～72℃の間に保ちながら、反応物を70℃で終夜加熱した。HPLC分析は、非単離の中間体8'-クロロ-5'-メトキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オンへの完全な変換を示した。反応物を1.5時間かけて0～5℃に冷却した。次いで、硝酸(1013.2g、16.08mol)を滴下漏斗に充填し、内部温度を10℃未満に保ちながら、硝酸を慎重に滴下して加えた。反応混合物を自然に20℃までゆっくりと温め、終夜撹拌した。HPLC分析は、表題化合物への完全な変換を示した。次いで、滴下漏斗を使用することにより脱イオン水(17L)を滴下して加え、内部温度を20℃で維持し、終夜撹拌した。生成物を濾過で単離し、固体を反応器に充填し、水(10V)中で3時間再スラリー化した。反応混合物を濾過し、得られた固体を濾取し、減圧下、45℃で週末にかけて乾燥して、褐色粉末の表題化合物(1654g)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 326.2.
ステップ3.8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。ジメチルアセトアミド(7.5L、4.5V)及び8'-クロロ-5'-メトキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(1654g、5.07mol)を、乾燥した30Lガラス容器に窒素下で添加し、次いで塩化リチウム(646g、15.23mol)を添加した。反応混合物を1時間かけて70℃の内部温度に加熱し、次いでその温度で終夜撹拌した。HPLCにより反応物の完了が決定されたら、25℃に冷却し、濾過し、次いで、内部温度を10℃で維持するために、滴下漏斗を使用して水(13L、8V)を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を終夜撹拌した。生成物の沈殿を補助するために撹拌しながら、ブライン(1.5L)を反応混合物に充填し、混合物を10℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで固体を反応器に直接再充填し、エタノール(1V)及び酢酸(2V)中で、20℃で1時間再スラリー化した。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄すると、黄色の固体が生じ、これを真空オーブン内で、50℃で終夜乾燥して、1280gの生成物を生成した(UPLCによると収率80%、純度94.0%)。固体を粉末へと微粉砕し、エタノール(3V)中、20℃で8時間再スラリー化した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄して、褐色固体を得、これを減圧下で、終夜(8～10時間)50℃で乾燥して、黄褐色の粉末の表題化合物(1060g)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.60 (dt, J = 4.5, 13.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H). [M+H] = 312.2.
中間体2.6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。
Figure 0007213863000039
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。アセトン(1.0L)及び水(222mL)中8-クロロ-5-ヒドロキシ-6-ニトロスピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,1'-シクロヘキサン]-2(1H)-オン(35.0g、0.112mol)及びNH4Cl(59.9g、1.10mol)の懸濁液に30分の期間をかけて亜鉛ダスト(36.6g、0.560mol)を添加した。氷水槽を使用して、内部温度を20℃～25℃の間で維持した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、セライトのパッド上で濾過した。濾液を減圧下で約250mLに濃縮し、EtOAc(500mL)を残渣に添加した。層を分離し、水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(18.3g、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.92 (br, 2H), 2.42 (td, J = 13.8, 4.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 283.2.
代替経路:
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オンヘミ硫酸塩。撹拌棒、J-KEM内部温度プローブ、N2入口及びセプタムを備えた三つ口丸底2Lフラスコ内で、8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'-オン(40g、128mmol)をテトラヒドロフラン(1.20L)及び水(20mL)中に溶解させ、次いで酸化白金(IV)(583mg、2.57mmol)を添加し、次いで容器を真空排気し、N2(×3)を充填し戻した。次いで反応物に水素バルーン(1気圧)を充填し、室温で激しく撹拌した。反応物は黄褐色の懸濁液であり、これは濃緑色の薄い懸濁溶液にゆっくりと変化した。H2を添加後、内部温度は依然として<20℃であったので、温度はわずかしか上昇しなかった。終夜撹拌した後、LCMS分析は、所望の生成物への約80%変換を示した(UV254nm)。反応容器を真空排気し、新鮮なH2バルーンを再充填し、撹拌させた。5時間後、LCMS分析は、約90%の変換を示した。別のH2バルーンを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、琥珀色の懸濁液をLCMSで分析すると、所望の生成物への>98%変換(UV+ELSD)を示した。次いで反応混合物をDMSO(200mL)で希釈し、密にパックしたセライトのパッドを介して濾過し、EtOH(7.5V、300mL)ですすいだ。暗紫色の濾液をN2下で3L丸底フラスコに移し、EtOHですすぎ、硫酸(7.52mL、141mmol)を充填した。数分以内で薄い色の固体が形成された。別の部分のEtOH(2.5V、100mL)を添加し、懸濁液を室温で数時間急速に撹拌し、次いで氷水槽内で冷却した。固体を濾取し、エタノール(2×400mL)で洗浄して、白色の固体を得た。固体を真空オーブン(35℃)内で終夜乾燥して、オフホワイト色の粉末の表題化合物のヘミ硫酸塩(34.1g、78%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 1.79 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.48 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.21 (q, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 282.3.
中間体3.メチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート。
Figure 0007213863000040
AcOH(800mL)中の6-アミノ-8-クロロ-5-ヒドロキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,1'-シクロヘキサン]-2(1H)-オン(中間体1、11.0g、38.9mmol)の溶液に、室温で、メチル2,2,2-トリクロロアセトイミデート(5.06mL、40.9mmol)を滴下して加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで水(1.0L)を添加した。得られた固体を濾過し、水(400mL)ですすぎ、減圧下で乾燥させた。材料をMeOH(1.1L)中に溶解させ、K2CO3(6.45g、46.7mmol)を室温で添加した。混合物を52℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を約300mLの量に減圧下で濃縮した。水(700mL)を添加し、水層をDCM(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、100%DCM(2%AcOH)～DCM中7%EtOAc(2%AcOH))。次いで、生成物を含有する有機溶媒を、エーテル/ヘキサンの混合物(100mL/600mL)へと粉砕して、得られた固体を濾過し、ヘキサンですすぎ、減圧下で乾燥して、表題化合物(中間体3及び実施例1、2.70g、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.61 (br, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). [M+H] = 351.2.
中間体4.5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸。
Figure 0007213863000041
LiOH(581mg、6.93mmol)を、THF(71mL)及び水(18mL)中のメチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート(中間体3、2.43g、6.93mmol)の混合物に添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水(500mL)を添加し、濃縮HClを添加することによって、pHを約3に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水(500mL)ですすぎ、減圧下で乾燥して、固体の表題化合物(中間体4及び実施例2、1.80g、純度75%で収率58%に補正)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 4H). 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 1H).
中間体5.5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000042
エタノール(20.7mL)中の6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体1、2.07g、7.35mmol)及びエチル2-クロロエタンカルボキシミデート(1.39g、8.82mmol)の溶液を80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をi-PrOH/DCM(1:3)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して、暗褐色の固体の表題化合物(2.32g、92.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.39 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 340.1.
中間体6.6'-アミノ-8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。
Figure 0007213863000043
ステップ1.1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ウレア。2-フルオロ-5-メトキシアニリン(2.32g、16.4mmol)を酢酸(11.6mL)及び水(1.16mL)に溶解し、次いでシアン酸カリウム(1.33g、16.4mmol)の水溶液(1mL)を滴下して加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体の表題化合物を得た。[M+H]=185.1。
ステップ2.8'-フルオロ-5'-メトキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ウレア(520mg、2.82mmol)をイートン試薬(11.2mL、7.70%w/w、5.36mmol)に添加し、60℃に加熱し、次いでシクロヘキサノン(585μL、5.65mmol)をゆっくりと添加し、撹拌しながら、混合物を80℃で温め、次いで80℃で2時間保持した。次いで、反応混合物を0℃で冷却し、氷冷水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、褐色固体の粗生成物を得た。[M+H]=265.0。
ステップ3.8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。酢酸(1.50mL)中の8'-フルオロ-5'-メトキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(650mg、2.46mmol)の懸濁液に臭化水素酸(48%、0.90mL)をゆっくりと添加し、混合物を還流させながら4日間撹拌した(約145℃)。反応物を100℃に冷却し、H2Oをゆっくりと添加した。混合物を室温に冷却し次いで氷浴内で0℃に冷却した。真空濾過により、灰色粉末の表題化合物を得、これをH2Oで洗浄し、次いで減圧下で終夜乾燥した。[M+H]=251.0。
ステップ4.8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。硫酸(1.80mL)中の8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(450mg、1.80mmol)の溶液に、硝酸(180μL、4.05mmol)を0℃で滴下して加えた。添加後、反応物を室温に温め、1時間撹拌し、次いでLCMSは反応が完了まで進んだことを示した。氷を反応混合物に添加した。氷を溶融した後、EtOAcを添加し、固体を濾取し、EtOAc(249mg)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、2つの層を分離し、水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(0%～50%EtOAc/ヘプタン)、黄色の固体の表題化合物を生成し、これを以前に単離した固体(354mg、66.7%)と合わせた。[M+H]=296.0。
ステップ5.6'-アミノ-8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(249mg、0.84mmol)をテトラヒドロフラン(3.49mL)、水(0.35mL)及び酢酸(1.49mL)の混合物に懸濁させ、溶液を0℃に冷却し、次いで亜鉛(221mg、3.37mmol)を添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、この時点でLC/MSによる分析は、反応が完了に到達したことを示した。混合物を濾過し、単離した固体をEtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、暗褐色の固体の表題化合物を得、これを以前に単離した固体と合わせた。[M+H]=266.0。
中間体7.2'-(クロロメチル)-5'-フルオロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000044
エタノール(1.50mL)中の6'-アミノ-8'-フルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体5、150mg、0.57mmol)及びエチル2-クロロアセトイミデート(107mg、0.68mmol)の溶液を80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させて、更に精製せずに、暗褐色の固体の表題化合物として生成した。粗生成物をその後の反応に使用した。[M+H]=324.0
中間体8.2'-(クロロメチル)-5'-フルオロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000045
適当な出発材料の置換を用いて、中間体8を中間体5と同様の方式で合成した。[M+H]=324.0。
中間体9.6'-アミノ-8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。
Figure 0007213863000046
ステップ1.1-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ウレア。3-アミノ-4-クロロフェノール(10.0g、69.7mmol)を酢酸(40.0mL)及び水(10.0mL)に溶解し、シアン酸カリウム(6.78g、83.6mmol)の水溶液(40.0mL)を滴下して加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを水及び少量のDCMで洗浄し、次いで乾燥して、オフホワイト色の固体の表題化合物(8.4g、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.28 (m, 3H). [M+H] = 187.4.
ステップ2.8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。1-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ウレア(1.74g、9.32mmol)をイートン試薬(メタンスルホン酸中7.7質量%ジホスホオキシダン、6.8mL、17.7mmol)に添加し、混合物を60℃に加熱し、次いで4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(2.50g、18.6mmol)をゆっくりと添加し、反応が完了に到達したとLC/MSで測定されるまで、混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、氷を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、褐色固体の粗原料混合物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(0%～40%EtOAc/ヘキサン)、オフホワイト色の固体の表題化合物(1.2g、42.5%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 3.02 (dt, J = 5.7, 13.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 4H), 1.92 (d, J = 15.3 Hz, 2H).
ステップ3.8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。TFA(44.8mL)中の8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(6.40g、21.1mmol)の溶液に、0℃で硝酸(2.13mL、47.6mmol)を滴下して加えた。添加完了後、反応物を室温に温め、1時間撹拌し、次いで5℃に冷却し、水を滴下して加えた。反応混合物をDCMで抽出し、水及びブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥して、褐色固体の表題化合物を得た。[M+H]=348.1。
ステップ4.6'-アミノ-8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。テトラヒドロフラン(7.79mL)、水(0.78mL)及び酢酸(3.34mL)中の8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-6'-ニトロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(556mg、1.60mmol)の懸濁液に0℃で、亜鉛(418mg、6.40mmol)を添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いでLC/MSでモニターして、反応物が完了まで進んだことを決定した。i-PrOH及びDCM(1:3)の混合物を反応混合物に添加し、層を分離し、合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、暗褐色の固体の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 1.88 (br s, 2H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H). [M+H] = 318.0.
中間体10.メチル5'-クロロ-4,4-ジフルオロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート(XXVII及び実施例9)。
Figure 0007213863000047
6'-アミノ-8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(1.00g、3.15mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(27.1mg、0.16mmol)及びメチル2,2,2-トリメトキシアセテート(4.58mL、31.5mmol)を合わせ、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、i-PrOH/DCM(1:3)の混合物で希釈し、NaHCO3飽和溶液及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して、褐色固体の表題化合物を得た。粗生成物をその後の反応に更に精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.34 - 1.76 (m, 6H). [M+H] = 386.0.
中間体11.5'-クロロ-4,4-ジフルオロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸。
Figure 0007213863000048
メチル5'-クロロ-4,4-ジフルオロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート(1.16g、3.00mmol)及び水酸化リチウム(0.22g、9.0mmol)の混合物をテトラヒドロフラン(18.5mL)及び水(4.63mL)中に懸濁させ、次いで室温で0.5時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、次いで反応混合物をEtOAcで洗浄した。2N HClを使用して、水層を酸性化し、EtOAc(×2)で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、暗褐色の固体の表題化合物(221mg)を得た。[M+H]=372.0。
中間体12。5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-4,4-ジフルオロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000049
適当な出発材料の置換を用いて、中間体12を中間体5と同様の方式で合成した。[M+H]=376.4。
中間体13.6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン。
Figure 0007213863000050
適当な出発材料の置換を用いて、中間体9に従い中間体13を合成した。[M+H]=310.1。
中間体14.エチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート。
Figure 0007213863000051
ステップ1.8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-6'-カルボアルデヒド。ヘキサミン(20.3g、144mmol)を、TFA(140mL)中の8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(35.0g、131mmol)の懸濁液に少しずつ添加し、反応混合物を100℃に18時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、次いで水(700mL)、これに続いて濃縮HCl(50mL)を添加した。混合物を100℃に加熱し、45分間激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、水(2×300mL)で洗浄し、次いで真空オーブン内で、45℃で18時間乾燥し、表題化合物(38g、98%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60 (br, 1H), 2.69 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H). [M+H] = 295.2.
ステップ2.エチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート。ブロモ酢酸エチル(19.1mL、173mmol)を、DMF(1.0L).中の8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-6'-カルボアルデヒド(30.0g、102mmol)及びK2CO3(49.2g、356mmol)の混合物に添加した。反応混合物を100℃に30分間加熱し、次いで125℃に90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(6.0L)を添加した。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾取し、水ですすぎ、次いで真空オーブン内、60℃で18時間乾燥した。材料をDCM(1.5L)に溶解し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。材料をシリカゲル(100%ヘキサン(2%AcOHを含有)～ヘキサン中20%EtOAc(2%AcOHを含有))上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(20g、54%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 2.53 (td, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 4H). [M+H] = 363.0.
中間体15.5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸。
Figure 0007213863000052
ジオキサン(600mL)中のエチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート(中間体14、16.0g、44.1mmol)の溶液に、NaOHの1M溶液(132mL、132mmol)を添加し、反応混合物を40℃に3時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。水相をEtOAcで抽出し、次いで、持続性のpH2を得るまで、濃縮HClを滴下して加えることによって酸性化した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空オーブン内で、50℃で18時間乾燥させて、表題化合物(14g、95%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (br, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.35 (td, J = 13.3, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (tdd, J = 12.9, 9.2, 3.6 Hz, 1H). [M+H] = 335.0.
中間体16.5'-クロロ-2'-(ヒドロキシメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)オン。
Figure 0007213863000053
THF(1.0L)中のエチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート(中間体14、37.6g、104mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4(THF中2M、104mL、207mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで、2M HCl溶液を添加することによって、pHを3に調整した。得られた固体を濾過し、固体を水ですすぎ、真空オーブン内で、55℃で24時間乾燥して、表題化合物(29g、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 br, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 321.2.
中間体17.5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000054
5'-クロロ-2'-(ヒドロキシメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(29.0g、90.4mmol)を0℃で、塩化チオニル(500mL)に少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いで加熱せずに減圧下で濃縮した。材料をシリカゲル(ヘキサン(1%AcOHを含有)～ヘキサン中20%EtOAc(1%AcOHを含有))上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで得られた材料をヘキサン(500mL)中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥して表題化合物(7.9g、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 14.8, 11.0 Hz, 1H). [M+H] = 339.1.
(実施例1)
メチル5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート。
Figure 0007213863000055
実施例1の構造は中間体3と同じである。実施例1の合成は中間体3に対して記載されているものである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.61 (br, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). [M+H] = 351.2.
(実施例2)
5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸。
Figure 0007213863000056
実施例2の構造は中間体4と同じである。実施例2の合成は中間体4に対して記載されているものである。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 1H).
(実施例3)
5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000057
実施例3の構造は中間体5と同じである。実施例3の合成は中間体5に対して記載されているものである。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.39 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 340.1.
(実施例4)
5'-クロロ-2'-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン
Figure 0007213863000058
ジクロロメタン(2.50mL)中の5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体5、250mg、0.73mmol)の溶液に、2-メトキシエタンアミン(0.32mL、3.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN-H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、褐色粉末の表題化合物を生成した。生成物を、ISCOアミンカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(0%～5%MeOH/EtOAc)で再度精製して、オフホワイト色の固体の表題化合物(54.2mg、19.5%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 379.1.
(実施例5)
5'-クロロ-2'-((2-メトキシエトキシ)メチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン
Figure 0007213863000059
DMF(0.99ml)中のカリウムtert-ブトキシド(19.8mg、0.18mmol)の懸濁液に、メトキシエタノール(13.9μL、0.18mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、次いでDMF中の5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体5、30mg、0.09mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(H2O中5～95%ACNin)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して灰色の粉末の表題生成物(4.0mg、12%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H). [M+H] = 380.1.
(実施例6)
エチル2-(5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-イル)アセテート。
Figure 0007213863000060
5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体5、30mg、0.11mmol)、p-トルエンスルホン酸(1.83mg、0.01mmol)、及びマロン酸ジエチル(80.8μL、0.53mmol)を一緒に混合し、次いで120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(H2O中5～95%ACN)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末の表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 4H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 4H). [M+H] = 378.1.
(実施例7)
5'-クロロ-2'-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000061
N,N-ジメチルホルムアミド(3.50mL)中の5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸(中間体4、175mg、0.52mmol)及び4-メトキシピペリジン(90mg、0.78mmol)の混合物に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(297mg、0.78mmol)、これに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(273μL、1.56mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水を添加し、これに続いてEtOAcを添加した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。SFC精製により、オフホワイト色の固体の表題化合物(225mg、44.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m,1H), 3.59 (tt, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 3.7, 13.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 4H). [M+H] = 433.6.。
(実施例8)
5'-フルオロ-2'-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000062
N,N-ジメチルホルムアミド(0.45ml)中の2'-(クロロメチル)-5'-フルオロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体8、25mg、0.08mmol)の溶液に、3-メトキシアゼチジン(19.1mg、0.15mmol)、これに続いてトリエチルアミン(38μL、0.27mmol)を添加し、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(H2O中5～95%ACN)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、TFA塩の所望の生成物を生成した。生成物をEtOAcに溶解し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して、遊離塩基の表題化合物(7.44mg、25.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 6.2, 8.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 5.9, 8.1 Hz, 2H), 2.29 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.63 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 1H). [M+H] = 375.1.
(実施例9)
メチル5'-クロロ-4,4-ジフルオロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキシレート。
Figure 0007213863000063
6'-アミノ-8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体9、1.00g、3.15mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(27.1mg、0.16mmol)及びメチル2,2,2-トリメトキシアセテート(4.58mL、31.5mmol)を合わせ、次いで80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、i-PrOH/DCM(1:3)で希釈し、NaHCO3飽和溶液及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して、褐色固体の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.34 - 1.76 (m, 6H). [M+H] = 386.0.
(実施例10)
5'-クロロ-4,4-ジフルオロ-2'-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000064
DMF(0.60mL、20V)中の5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-4,4-ジフルオロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体12、30mg、0.08mmol)の溶液に、1-メチルピペラジン(16mg、0.16mmol)、これに続いてトリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、TFA塩の表題化合物(5.3mg、10%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.19 - 2.99 (m, 5H), 2.79 (br s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.00 (d, J = 8.1 Hz, 4H). [M+H] = 440.3.
(実施例11)
5'-クロロ-4,4-ジフルオロ-2'-メチル-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000065
6'-アミノ-8'-クロロ-4,4-ジフルオロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体9、30mg、0.09mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.81mg、0.005mmol)及び1,1,1-トリエトキシエタン(0.30mL、1.64mmol、10V)を合わせ、140℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、褐色固体の表題化合物(1.8mg、5.6%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 5H), 2.28 - 2.09 (m, 6H).
(実施例12)
5-クロロ-2,4',4'-トリメチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン。
Figure 0007213863000066
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体13、70mg、0.23mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(2.0mg、0.01mmol)及び1,1,1-トリエトキシエタン(0.70ml、1.64mmol、10V)を一緒に混合し、次いで100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(H2O中5～95%ACN)を精製した。所望の画分を凍結乾燥して、褐色固体の表題化合物(5.5mg、7.3%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 3.4, 14.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). [M+H] = 334.1.
(実施例13)
5'-クロロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000067
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、32.0mg、0.11mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.98mg、0.01mmol)及びトリエトキシメタン(0.32mL、1.91mmol)を合わせ、室温で1時間撹拌した。粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末の表題化合物(7.5mg、23%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 2.34 (dt, J = 4.3, 13.6 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (q, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 292.0.
(実施例14)
5'-クロロ-2'-メチル-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000068
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、21.4mg、0.08mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.65mg、0.004mmol)及び1,1,1-トリエトキシエタン(214μL、1.17mmol)を一緒に混合し、次いで100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末の表題化合物(3.8mg、16.4%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.3 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.56 (br s, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). [M+H] = 306.1.
(実施例15)
5'-クロロ-2'-エチル-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000069
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、30mg、0.11mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.92mg、0.01mmol)及び1,1,1-トリエトキシプロパン(0.30ml、1.5mmol)を合わせ、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでMeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(4.2mg、12%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 5H). [M+H] = 320.2.
(実施例16)
5'-クロロ-2'-プロピル-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000070
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、30mg、0.11mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.92mg、0.01mmol)及び1,1,1-トリエトキシブタン(0.30mL、1.4mmol)を一緒に混合し、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、粗材料をMeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末の表題化合物を生成した(7.4mg、21%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 8H), 1.54 - 1.26 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M+H] = 334.2.
(実施例17)
5'-クロロ-2'-イソプロピル-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000071
エタノール(300μL)中の6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、30mg、0.11mmol)及びメチル2-メチルプロパンカルボキシミデート(17mg、0.13mmol)の溶液を90℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。粗材料をMeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(9.1mg、26%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.27 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.5Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 - 1.38 (m, 1H). [M+H] = 334.2.
(実施例18)
5'-クロロ-2'-シクロプロピル-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000072
エタノール(0.32mL)中の6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、32mg、0.11mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.9mg、0.01mmol)及び(トリエトキシメチル)シクロプロパン(25μL、0.12mmol)の溶液を、90℃で0.5時間撹拌し、次いで室温に冷却した。粗材料をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(5.1mg、14%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 5H). [M+H] = 332.1.
(実施例19)
5'-クロロ-2'-(メトキシメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000073
エタノール(300μL)中の6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、30mg、0.11mmol)及びエチル2-メトキシアセトイミデート(24mg、0.16mmol)の懸濁液を110℃で30分間マイクロ波処理した。粗材料をMeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(4.8mg、13.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). [M+H] = 336.1.
(実施例20)
5'-クロロ-2'-(ヒドロキシメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000074
1N三臭化ホウ素(2.03mL、2.03mmol)の溶液中の5'-クロロ-2'-(メトキシメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(34mg、0.10mmol)を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(13mg、40%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.42 (m, 4H), 1.36 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 322.1.
(実施例21)
5'-クロロ-2'-(2-メトキシエチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000075
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、60mg、0.21mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.8mg、0.01mmol)及び1,1,1-トリエトキシ-3-メトキシプロパン(0.51mL、2.2mmol)を合わせ、室温で1時間撹拌した。粗材料をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末として表題化合物(20mg、27%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.62 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 350.1.
(実施例22)
5'-クロロ-2'-(2-ヒドロキシエチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000076
1N三臭化ホウ素(0.42mL、0.42mmol)中の5'-クロロ-2'-(2-メトキシエチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(15mg、0.04mmol)を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(2.9mg、21%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 -2.22 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.63 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H). [M+H] = 336.1.
(実施例23)
N-(5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-イル)アセトアミド。
Figure 0007213863000077
ステップ1。6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、300mg、1.06mmol)及びジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンイミン(309mg、1.92mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(9.0mL)に溶解し、70℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、濾過し、次いで有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(20%～100%EtOAc/ヘキサン)、淡褐色固体の2'-アミノ-5'-クロロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(139mg、42.5%)を生成した。[M+H]=307.1。
ステップ2。無水酢酸(26μL、0.27mmol)を、ジクロロメタン(336μL)中の2'-アミノ-5'-クロロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(17mg、0.05mmol)の上記溶液に室温で、これに続いてトリエチルアミン(23μL、0.16mmol)を添加した。反応混合物が透明になり、次いで、室温で1時間撹拌し、次いで80℃に3日間加熱した。反応完了時に、粗材料をMeOH(1mL)で希釈し、次いで濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色の粉末の表題化合物(8.8mg、46%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 335.1.
(実施例24)
2'-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-5'-クロロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000078
DMF(400μL)中の2'-アミノ-5'-クロロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(20mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(53mg、0.16mmol)の溶液に、2-ブロモエチルメチルエーテル(7.4μL、0.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで60℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、淡褐色粉末の表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.38 (s, 6H), 2.30 -2.14 (m, 2H), 2.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.59 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 423.1.
(実施例25)
5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド。
Figure 0007213863000079
6'-アミノ-8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン(中間体2、35mg、0.12mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.1mg、0.01mmol)及びトリメトキシアセトアミド(56mg、0.37mmol)を一緒に混合し、100℃で0.5時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却した。粗材料をMeOHで希釈し、次いで濾過し、分取HPLC(5～95%ACN～H2O)で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末の表題化合物(4.1mg、10%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.15 - 6.88 (m, 1H), 6.07 - 5.53 (m, 2H), 2.56 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 1.71 - 1.38 (m, 2H). [M+H] = 335.1.
(実施例26)
5'-クロロ-2'-(ヒドロキシメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)オン。
Figure 0007213863000080
実施例26の構造は中間体16と同じである。実施例26の合成は、中間体16に対して記載されているものである。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (br, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 321.2.
(実施例27)
5'-クロロ-2'-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000081
DMF(5mL)中の5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸(中間体15、50mg、0.15mmol)及び1-(2-フルオロエチル)ピペラジン塩酸塩の混合物に、DMF(1mL)中のN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.08mL、0.45mmol)及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、68mg、0.18mmol)の溶液を添加した。バイアルを密閉し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。二相性混合物中で沈殿物が形成されたが、これを濾過し、H2Oですすぎ、減圧下で乾燥して、白色の固体の表題化合物(19mg、28%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 449.0.
(実施例28)
N-(2-(ベンジル(メチル)アミノ)エチル)-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド。
Figure 0007213863000082
N,N-ジメチルアセトアミド(0.1mL)中の5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボン酸(中間体15、34mg、0.10mol)の懸濁液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(HATU、0.2mLのN,N-ジメチルアセトアミド中0.5M溶液、0.1mmol)の溶液、これに続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(35μL、0.20mmol)を添加した。生成した溶液を、N,N-ジメチルアセトアミド(0.12mL)中のN1-ベンジル-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(21mg、0.12mmol)の溶液に添加し、密閉した反応物を270rpmで、室温で16時間振盪させた。反応混合物をN,N-ジメチルアセトアミド(0.3mL)で希釈し、濾過し、フィルターフリットを追加のN,N-ジメチルアセトアミド(0.1mL)ですすいだ。濾過した粗生成物溶液を分取HPLC-MSで精製して、表題化合物(30mg、49%)を生成した。[M+H]=495.5。
(実施例29)
5'-クロロ-2'-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000083
DMF(5mL)中の5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体17、30mg、0.09mmol)の溶液に、1-イソプロピルピペラジン(22mg、0.18mmol)、これに続いてN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.27mmol)を添加し、反応混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(15mL)で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体の表題化合物(22mg、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.44 (br s, 10H), 1.91 - 1.80 (m, 5H), 1.69 (br s, 1H), 1.56 (br s, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H). [M+H] = 431.0.
(実施例30)
5'-クロロ-2'-((((4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン。
Figure 0007213863000084
N,N-ジメチルアセトアミド(0.2mL)中の1-(4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-メチルメタンアミン(30.8mg、0.2mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(52μL、0.30mmol)の溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(0.4mL)中の5'-クロロ-2'-(クロロメチル)-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'(8'H)-オン(中間体17、34mg、0.10mol)の溶液を添加し、反応物を60℃で振盪させた。60℃で16時間振盪させた後、反応混合物を濾過し、フィルターフリットを追加のN,N-ジメチルアセトアミド(0.2mL)ですすいだ。濾過した粗生成物溶液を分取SFC-MSで精製して、表題化合物(24mg、42%)を生成した。[M+H]=457.2。
実施例31～実施例175は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例4と同様の方式で調製した。
(実施例31)
5-クロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 349.3.
(実施例32)
5-クロロ-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000086
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.02 (br s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.25 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.65 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 404.2.
(実施例33)
5-クロロ-2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 2.25 (dt, J = 4.3, 13.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.90 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 391.2.
(実施例34)
5-クロロ-2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.79 (br s, 3H), 4.17 - 3.59 (m, 3H), 3.20 - 2.95 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 7H), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例35)
5-クロロ-2-[(メチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 335.2.
(実施例36)
5-クロロ-2-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000090
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.83 (td, J = 3.5, 7.2 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 4.2, 13.2 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.64 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 2H). [M+H] = 361.3.
(実施例37)
5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 390.3.
(実施例38)
5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000092
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.31 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 7H), 1.63 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 1H). [M+H] = 375.2.
(実施例39)
5-クロロ-2-{[(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000093
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.98 (td, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 4.3, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H). [M+H] = 362.0.
(実施例40)
5-クロロ-2-[(エチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 4H). [M+H] = 349.2.
(実施例41)
5-クロロ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 365.2.
(実施例42)
5-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 425.1.
(実施例43)
5-クロロ-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000097
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.38 (dt, J = 4.3, 13.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.46 (m, 7H), 1.40 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 403.1.
(実施例44)
5-クロロ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000098
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.00 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 3.9, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.61 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 379.1.
(実施例45)
5-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000099
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.27 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 1H). [M+H] = 397.0.
(実施例46)
5-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000100
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.20 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 4H), 2.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 1H). [M+H] = 411.1.
(実施例47)
2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 432.2.
(実施例48)
5-クロロ-2-[(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.09 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 2.28 - 2.18 (m, 4H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M+H] = 446.3.
(実施例49)
5-クロロ-2-{2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 6H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.70 - 1.32 (m, 5H). [M+H] = 445.3.
(実施例50)
5-クロロ-2-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.20 (br s, 5H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 446.3.
(実施例51)
2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007213863000105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.93 (d, J = 13.9 Hz, 6H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 406.2.
(実施例52)
tert-ブチル2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007213863000106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.71 - 4.42 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.79 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 2.7, 12.6 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.61 (m, 10H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 11H). [M+H] = 518.3.
(実施例53)
5-クロロ-2-({[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.29 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 1H). [M+H] = 448.1.
(実施例54)
5-クロロ-2-{[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.74 - 5.48 (m, 2H), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 2.06 - 1.27 (m, 4H). [M+H] = 418.1.
(実施例55)
5-クロロ-2-({[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 9H), 1.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 446.4.
(実施例56)
2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N-エチル-N-メチルアセトアミド
Figure 0007213863000110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 0.98 (m, 3H). [M+H] = 420.1.
(実施例57)
5-クロロ-2-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 4H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 418.1.
(実施例58)
5-クロロ-2-[(4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 6H), 2.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 432.2.
(実施例59)
5-クロロ-2-{[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 412.1.
(実施例60)
5-クロロ-2-{[(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H). [M+H] = 413.1.
(実施例61)
5-クロロ-2-({[(5-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 12.6 Hz, 1H). [M+H] = 442.1.
(実施例62)
5-クロロ-2-[(2,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 1.75 - 1.49 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 1H). [M+H] = 432.1.
(実施例63)
エチル1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-4-カルボキシレート
Figure 0007213863000117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.09 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 - 2.61 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.37 (m, 6H), 1.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 461.2.
(実施例64)
5-クロロ-2-({1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 5H), 2.08 - 1.80 (m, 9H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 459.2.
(実施例65)
2-[(4-アセチルピペリジン-1-イル)メチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 3.13 (br s, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 8H), 1.97 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.48 (m, 5H), 1.39 - 1.18 (m, 2H). [M+H] = 431.1.
(実施例66)
メチル1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-4-カルボキシレート
Figure 0007213863000120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.20 - 2.96 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 5H), 1.96 - 1.66 (m, 8H), 1.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 2H). [M+H] = 447.2.
(実施例67)
5-クロロ-2-({[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 430.1.
(実施例68)
5-クロロ-2-{[3-(2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000122
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 7H). [M+H] = 433.1.
(実施例69)
5-クロロ-2-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000123
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.31 (dt, J = 4.2, 13.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 3.0, 14.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 433.2.
(実施例70)
5-クロロ-2-{[4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000124
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 3.7, 13.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H). [M+H] = 459.2.
(実施例71)
5-クロロ-2-{[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000125
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.98 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.29 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.91 - 1.73 (m, 6H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 473.1.
(実施例72)
5-クロロ-2-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000126
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.40 (td, J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 5H), 1.73 - 1.51 (m, 4H), 1.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H). [M+H] = 447.2.
(実施例73)
5-クロロ-2-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 379.0.
(実施例74)
5-クロロ-2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 391.1.
(実施例75)
5-クロロ-2-{[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000129
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 405.1.
(実施例76)
5-クロロ-2-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 5H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 431.2.
(実施例77)
5-クロロ-2-[(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000131
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 4.2, 13.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 5H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H). [M+H] = 433.2.
(実施例78)
5-クロロ-2-({3-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.79 (br s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.45 - 3.04 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 8H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 3H). [M+H] = 459.2.
(実施例79)
2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007213863000133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.10 (dq, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H). [M+H] = 420.1.
(実施例80)
5-クロロ-2-({[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 426.1.
(実施例81)
5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 4H). [M+H] = 433.2.
(実施例82)
5-クロロ-2-({メチル[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.24 (s, 5H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 4H). [M+H] = 419.1.
(実施例83)
5-クロロ-2-({[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 409.1.
(実施例84)
5-クロロ-2-{[(オキサン-4-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 3.3, 11.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.49 (br s, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.75 - 1.44 (m, 7H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 2H). [M+H] = 419.2.
(実施例85)
5-クロロ-2-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.47 (br s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.62 (m, 10H), 1.55 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 1H). [M+H] = 431.2.
(実施例86)
5-クロロ-2-({[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 4H). [M+H] = 405.1.
(実施例87)
5-クロロ-2-{2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.04 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 1.3, 9.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.18 (m, 2H). [M+H] = 403.1.
(実施例88)
5-クロロ-2-{[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.47 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 417.0.
(実施例89)
5-クロロ-2-{[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000143
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 391.1.
(実施例90)
5-クロロ-2-[(4-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.20 (br s, 4H), 3.10 (dq, J = 4.9, 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 5H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H). [M+H] = 403.1.
(実施例91)
5-クロロ-2-({[(2-メトキシフェニル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000145
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 441.2.
(実施例92)
5-クロロ-2-({[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000146
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 6H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 4.2, 13.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 471.2.
(実施例93)
5-クロロ-2-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000147
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 432.2.
(実施例94)
5-クロロ-2-[(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000148
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.94 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 6H). [M+H] = 432.2.
(実施例95)
5-クロロ-2-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000149
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 3.1, 13.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (dq, J = 4.6, 7.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 7H), 1.66 - 1.41 (m, 5H). [M+H] = 419.2.
(実施例96)
5-クロロ-2-({[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000150
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.49 (m, 16H). [M+H] = 419.16.
(実施例97)
5-クロロ-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000151
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 - 3.84 (m, 4H), 3.47 (td, J = 7.7, 11.2 Hz, 1H), 3.17 (dq, J = 4.7, 7.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 5H), 2.06 - 1.75 (m, 6H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H). [M+H] = 405.1.
(実施例98)
5-クロロ-2-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000152
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 2H), 3.71 - 3.07 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.75 (m, 9H), 1.71 - 1.39 (m, 7H). [M+H] = 403.
(実施例99)
5-クロロ-2-{[2-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000153
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.36 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H] = 447.3.
(実施例100)
5-クロロ-2-{[(2-シクロブチル-2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000154
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.38 - 1.59 (m, 16H), 1.51 - 1.38 (m, 1H). [M+H] = 439.2.
(実施例101)
5-クロロ-2-[(3-エチルモルホリン-4-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000155
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 9.2, 12.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.66 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H). [M+H] = 419.2.
(実施例102)
5-クロロ-2-{[(2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 4H), 1.07 - 0.93 (m, 2H). [M+H] = 447.3.
(実施例103)
5-クロロ-2-{6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000157
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 1H). [M+H] = 445.1.
(実施例104)
5-クロロ-2-({[1-(オキサン-2-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000158
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.93 - 4.68 (m, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 3.7, 13.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 6H), 1.46 - 1.31 (m, 5H). [M+H] = 433.2.
(実施例105)
5-クロロ-2-{[(オキサン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000159
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例106)
5-クロロ-2-{[(3-メチル-2-オキソブチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (dq, J = 4.9, 7.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.88 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 7H). [M+H] = 405.2.
(実施例107)
5-クロロ-2-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000161
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.33 (br s, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 2.04 - 1.73 (m, 8H), 1.70 - 1.48 (m, 3H), 1.40 (br s, 1H). [M+H] = 439.2.
(実施例108)
5-クロロ-2-({[(1R,4R)-4-メトキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 4H), 3.28 - 3.06 (m, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 6H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.49 (m, 7H), 1.31 - 1.18 (m, 3H). [M+H] = 433.2.
(実施例109)
5-クロロ-2-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 3.8, 13.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (q, J = 12.9 Hz, 1H). [M+H] = 403.1.
(実施例110)
5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 - 10.61 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.96 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.51 (m, 2H), 4.44 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 403.4.
(実施例111)
5-クロロ-2-[(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000165
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.33 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
(実施例112)
5-クロロ-2-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000166
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.59 (br s, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 5H), 2.29 - 2.00 (m, 8H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 1H). [M+H] = 418.0.
(実施例113)
5-クロロ-2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000167
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 8H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 432.2.
(実施例114)
5-クロロ-2-({5-メチル-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.72 (m, 3H), 3.41 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (br s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H). [M+H] = 430.2.
(実施例115)
5-クロロ-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000169
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 1.75 (m, 7H), 1.64 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例116)
5-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 - 3.53 (m, 7H), 2.79 (br s, 1H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.81 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
(実施例117)
5-クロロ-2-{[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.61 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.24 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.62 (q, J = 13.3 Hz, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例118)
5-クロロ-2-{[(3S)-3-メトキシピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.61 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.04 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例119)
5-クロロ-2-{[(3R)-3-エトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 3.84 (dd, J = 4.6, 12.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 4H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 419.6.
(実施例120)
5-クロロ-2-{[(3R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000174
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.89 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 8H). [M+H] = 433.6.
(実施例121)
5-クロロ-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000175
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 - 3.61 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.35 (dt, J = 4.6, 13.3 Hz, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 391.5.
(実施例122)
5-クロロ-2-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 406.4.
(実施例123)
3-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure 0007213863000177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 6H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H). [M+H] = 434.3.
(実施例124)
5-クロロ-2-({メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 6H), 3.38 - 3.23 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 448.4.
(実施例125)
5-クロロ-2-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000179
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (br s, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 6H), 2.33 - 2.03 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 5H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例126)
5-クロロ-2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.32 - 3.02 (m, 6H), 2.86 (br s, 4H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 472.3.
(実施例127)
メチル2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)アセテート
Figure 0007213863000181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 407.3.
(実施例128)
2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 4H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.86 (d, J = 10.9 Hz, 5H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.26 (q, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 430.4.
(実施例129)
5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.79 (br s, 2H), 4.00 (dd, J = 3.2, 11.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 (br s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.71 (br s, 3H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 1H). [M+H] = 419.3.
(実施例130)
メチル1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-3-カルボキシレート
Figure 0007213863000184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.64 (s, 5H), 3.08 (br s, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 6H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 447.4.
(実施例131)
メチル2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)アセテート
Figure 0007213863000185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H). [M+H] = 393.2.
(実施例132)
5-クロロ-2-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000186
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.31 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 6H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 405.4.
(実施例133)
5-クロロ-2-{[(オキサン-3-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (br s, 4H), 2.36 - 2.01 (m, 5H), 1.97 - 1.81 (m, 5H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例134)
5-クロロ-2-{[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.71 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 7.4, 11.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 5H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 6H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例135)
5-クロロ-2-{[(3S)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000189
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 5H), 2.96 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.31 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.5 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 419.3.
(実施例136)
5-クロロ-2-{[(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.68 (br s, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 419.3.
(実施例137)
メチル(3R)-1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-3-カルボキシレート
Figure 0007213863000191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.24 - 2.77 (m, 4H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 6H), 1.72 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 447.3.
(実施例138)
5-クロロ-2-({[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 433.2.
(実施例139)
5-クロロ-2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.48 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.59 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 4H). [M+H] = 418.3.
(実施例140)
5-クロロ-2-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000194
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 7H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 418.4.
(実施例141)
2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジエチルアセトアミド
Figure 0007213863000195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.33 (br s, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 3H). [M+H] = 434.4.
(実施例142)
(2S)-2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure 0007213863000196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 420.3.
(実施例143)
(2R)-2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure 0007213863000197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 420.3.
(実施例144)
5-クロロ-2-({[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 9H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 3H). [M+H] = 432.3.
(実施例145)
5-クロロ-2-{[(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000199
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 1.9, 11.6 Hz, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.28 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例146)
5-クロロ-2-[({3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000200
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.56 (br s, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 403.3.
(実施例147)
5-クロロ-2-{[(オキセパン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 1.99 - 1.50 (m, 11H), 1.42 - 1.20 (m, 2H). [M+H] = 419.3.
(実施例148)
5-クロロ-2-{[(オキソラン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.7, 8.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.49 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
(実施例149)
5-クロロ-2-{[(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 - 9.39 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.21 - 5.85 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 2H). [M+H] = 415.2.
(実施例150)
5-クロロ-2-{[(4-シクロプロピルオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 6H), 1.71 (br s, 3H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.12 (br s, 1H), 0.71 (br s, 4H). [M+H] = 445.3.
(実施例151)
5-クロロ-2-{[(2,6-ジメチルオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 5.9, 10.9 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.28 - 1.83 (m, 8H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 6H). [M+H] = 433.3.
(実施例152)
5-クロロ-2-({[(3S)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 1.96 - 1.65 (m, 7H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H). [M+H] = 405.4.
(実施例153)
5-クロロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 10.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 391.2.
(実施例154)
5-クロロ-2-{[(3-メチルオキソラン-3-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 5.1, 8.3, 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.72 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 5H), 1.39 - 1.24 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例155)
5-クロロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 10.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 1H). [M+H] = 391.2.
(実施例156)
5-クロロ-2-{[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 463.4.
(実施例157)
2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 3H), 3.18 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.86 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 430.4.
(実施例158)
メチル(3R)-1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピロリジン-3-カルボキシレート
Figure 0007213863000212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.67 (s, 7H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.34 (br s, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 433.3.
(実施例159)
5-クロロ-2-{[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.46 - 6.06 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.27 - 2.85 (m, 10H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 454.3.
(実施例160)
5-クロロ-2-({[(3-メチルオキソラン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 5H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.18 (s, 3H). [M+H] = 419.3.
(実施例161)
5-クロロ-2-({[(3R)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.72 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.50 (br s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例162)
5-クロロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.76 - 1.48 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
(実施例163)
5-クロロ-2-{[(3-フルオロオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 6H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 423.3.
(実施例164)
5-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.92 - 3.29 (m, 6H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 415.2.
(実施例165)
5-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロシクロペンチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.90 - 3.53 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 5H), 1.96 - 1.77 (m, 5H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 12.4 Hz, 1H). [M+H] = 425.3.
(実施例166)
5-クロロ-2-({[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 8H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 449.4.
(実施例167)
5-クロロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000221
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1H), 2.80 (dq, J = 7.3, 11.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
(実施例168)
5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.06 - 4.82 (m, 2H), 4.70 (br s, 2H), 4.09 (br s, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 6H). [M+H] = 439.2.
(実施例169)
5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 1H). [M+H] = 441.2.
(実施例170)
5-クロロ-2-{[(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 2H). [M+H] = 402.3.
(実施例171)
5-クロロ-2-{[(1,3-オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 1H). [M+H] = 402.1.
(実施例172)
5-クロロ-2-({[2-(1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H). [M+H] = 416.1.
(実施例173)
5-クロロ-2-{[(1,3-オキサゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 - 9.84 (m, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 402.1.
(実施例174)
5-クロロ-2-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H). [M+H] = 415.1.
(実施例175)
5-クロロ-2-{[(1,2-オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 2H). [M+H] = 402.1.
実施例176～実施例178は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例5と同様の方式で調製した。
(実施例176)
2-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメトキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007213863000230
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.01 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 2.31 (dt, J = 4.3, 13.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H). [M+H] = 407.2.
(実施例177)
5-クロロ-2-[(オキサン-4-イルオキシ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000231
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 6.31 - 6.19 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.00 (td, J = 4.5, 11.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 9.4, 11.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.57 (m, 6H), 1.50 - 1.36 (m, 2H). [M+H] = 406.2.
(実施例178)
5-クロロ-2-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000232
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 - 7.69 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 2.44 - 2.21 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 6H), 1.52 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
実施例179～実施例221は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例7と同様の方式で調製した。
(実施例179)
5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000233
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 - 7.82 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.41 (dt, J = 5.1, 12.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.61 - 1.44 (m, 1H). [M+H] = 406.2.
(実施例180)
5-クロロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000234
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 6H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
(実施例181)
5-クロロ-N,N-ジメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H). [M+H] = 363.1.
(実施例182)
5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000236
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 2.41 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 418.5.
(実施例183)
5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000237
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 3.71 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (dt, J = 3.9, 13.3 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 3H). [M+H] = 393.1.
(実施例184)
5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000238
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.98 - 5.14 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.51 (br s, 1H). [M+H] = 417.1.
(実施例185)
5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.22 (m, 6H), 2.38 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.44 (m, 4H). [M+H] = 407.2.
(実施例186)
5-クロロ-N-メチル-N-(オキサン-4-イルメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000240
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.28 (m, 3H). [M+H] = 447.6.
(実施例187)
5-クロロ-2-[(3R)-3-エトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000241
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.36 - 4.09 (m, 3H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.29 - 1.99 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.51 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.24 (dt, J = 5.7, 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 433.6.
(実施例188)
2-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007213863000242
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (t, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 434.2.
(実施例189)
3-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure 0007213863000243
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H). [M+H] = 448.3.
(実施例190)
5-クロロ-2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000244
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 6H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 1H). [M+H] = 432.0.
(実施例191)
メチル2-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}アセテート
Figure 0007213863000245
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.40 (dt, J = 4.2, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 1H). [M+H] = 421.2.
(実施例192)
5-クロロ-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 1H). [M+H] = 406.2.
(実施例193)
5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000247
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 3H). [M+H] = 420.3.
(実施例194)
5-クロロ-2-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000248
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 446.3.
(実施例195)
5-クロロ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000249
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.29 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 486.3.
(実施例196)
5-クロロ-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68 (br s, 6H), 2.37 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 3H). [M+H] = 462.3.
(実施例197)
2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.69 - 4.41 (m, 2H), 3.16 - 2.92 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.81 (m, 6H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.14 (m, 2H). [M+H] = 444.4.
(実施例198)
5-クロロ-N-メチル-N-(オキサン-4-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000252
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.11 (dt, J = 4.3, 11.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.08 (m, 3H), 2.39 (tt, J = 4.5, 13.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.74 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (dtd, J = 4.2, 8.6, 16.9 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
(実施例199)
5-クロロ-2-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.69 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 2.32 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 3H). [M+H] = 419.2.
(実施例200)
5-クロロ-2-[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.08 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.62 (m, 8H), 1.61 - 1.41 (m, 3H), 1.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
(実施例201)
5-クロロ-N-(オキサン-3-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000255
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 5H), 1.71 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例202)
5-クロロ-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.27 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例203)
5-クロロ-2-[(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.53 (td, J = 8.1, 12.7 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
(実施例204)
5-クロロ-2-[(3S)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
(実施例205)
5-クロロ-7-オキソ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000259
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 447.1.
(実施例206)
5-クロロ-2-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例207)
5-クロロ-2-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.61 (br s, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 4H). [M+H] = 432.3.
(実施例208)
5-クロロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000262
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H), 2.88 - 2.57 (m, 5H), 2.37 (dt, J = 3.9, 13.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.61 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6H). [M+H] = 446.0.
(実施例209)
5-クロロ-2-[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.20 - 5.80 (m, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 6H), 2.37 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 4H). [M+H] = 468.3.
(実施例210)
2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000264
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.29 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 3H), 3.41 - 3.12 (m, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.27 - 1.78 (m, 10H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 444.4.
(実施例211)
5-クロロ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000265
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 404.3.
(実施例212)
5-クロロ-7-オキソ-N-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.97 (dt, J = 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 5.1, 8.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (td, J = 6.5, 13.1 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 3.9, 13.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H). [M+H] = 419.2.
(実施例213)
5-クロロ-2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000267
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.69 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.83 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 450.3.
(実施例214)
5-クロロ-N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000268
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 2.27 - 2.05 (m, 5H), 2.02 - 1.79 (m, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 439.2.
(実施例215)
5-クロロ-N-[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 4H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.75 - 1.53 (m, 5H), 1.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 463.3.
(実施例216)
5-クロロ-N-(3-フルオロオキサン-4-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000270
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 4.26 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.47 (m, 2H), 2.51 - 2.34 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.21 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 437.2.
(実施例217)
5-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000271
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.01 (dt, J = 6.7, 12.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.38 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.47 (m, 3H). [M+H] = 429.1.
(実施例218)
5-クロロ-7-オキソ-N-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000272
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.51 (m, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
(実施例219)
5-クロロ-7-オキソ-N-[(3S)-オキソラン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000273
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.49 (m, 3H). [M+H] = 405.1.
(実施例220)
5-クロロ-7-オキソ-N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド
Figure 0007213863000274
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.06 (br s, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.42 (m, 4H). [M+H] = 405.1.
(実施例221)
2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000275
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 3.93 - 3.42 (m, 5H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.47 - 1.99 (m, 12H). [M+H] = 480.2.
実施例222～実施例225は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例8と同様の方式で調製した。
(実施例222)
2-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-5-フルオロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.24 - 2.06 (m, 6H), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 409.1.
(実施例223)
5-フルオロ-2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 363.1.
(実施例224)
2-({5-フルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007213863000278
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 2.90 (d, J = 19.3 Hz, 9H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 404.4.
(実施例225)
2-({5-フルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007213863000279
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H). [M+H] = 390.2.
実施例226～実施例229は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例10と同様の方式で調製した。
(実施例226)
5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000280
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 - 9.44 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.70 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.6, 11.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 2.12 (br s, 1H), 2.01 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H). [M+H] = 441.3.
(実施例227)
5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000281
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.49 - 2.06 (m, 8H), 1.77 (dd, J = 6.7, 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 441.1.
(実施例228)
5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 10.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 6H). [M+H] = 427.2.
(実施例229)
5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3R)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
Figure 0007213863000283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.70 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.39 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.02 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H). [M+H] = 441.2.
実施例230～実施例239は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例27と同様の方式で調製した。
(実施例230)
5'-クロロ-2'-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.70 (br s, 4H), 2.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 417.2.
(実施例231)
5'-クロロ-2'-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.70 (br s, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 431.1.
(実施例232)
5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.31 (m, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 3.90 - 3.61 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.26 (br s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 5H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H). [M+H] = 406.1.
(実施例233)
5'-クロロ-2'-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.68 (br s, 4H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H). [M+H] = 461.2.
(実施例234)
5'-クロロ-2'-(ピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.66 (br s, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.52 (m, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 402.2.
(実施例235)
2'-(アゼチジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 4H). [M+H] = 374.0.
(実施例236)
5'-クロロ-2'-(ピロリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 6H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 388.0.
(実施例237)
5'-クロロ-2'-(モルホリン-4-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 3.70 (br s, 8H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 404.0.
(実施例238)
5'-クロロ-2'-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.74 (br s, 4H), 2.32 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H). [M+H] = 485.0.
(実施例239)
5'-クロロ-2'-[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.35 - 6.00 (m, 1H), 3.71 (br s, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.82 (dt, J = 4.2, 15.7 Hz, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 467.0.
実施例240～実施例244は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例29と同様の方式で調製した。
(実施例240)
5'-クロロ-2'-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.65 (m, 7H), 1.63 - 1.50 (m, 3H), 1.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 402.1.
(実施例241)
5'-クロロ-2'-(ピペリジン-1-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.36 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 5H), 1.35 (br s, 2H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 388.2.
(実施例242)
5'-クロロ-2'-(モルホリン-4-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 2.48 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 390.1.
(実施例243)
5'-クロロ-2'-(ピロリジン-1-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.70 (t, J = 3.4 Hz, 4H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H). [M+H] = 373.9.
(実施例244)
5'-クロロ-2'-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000298
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 1H). [M+H] = 403.0.
実施例245～実施例466は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例28と同様の方式で調製した。
(実施例245)
5'-クロロ-N-エチル-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000299
[M+H] = 404.4.
(実施例246)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000300
[M+H] = 420.4.
(実施例247)
5'-クロロ-2'-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000301
[M+H] = 432.6.
(実施例248)
5'-クロロ-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000302
[M+H] = 442.4.
(実施例249)
5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000303
[M+H] = 392.4.
(実施例250)
5'-クロロ-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000304
[M+H] = 404.4.
(実施例251)
5'-クロロ-N-シクロペンチル-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000305
[M+H] = 416.4.
(実施例252)
5'-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000306
[M+H] = 420.4.
(実施例253)
5'-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000307
[M+H] = 431.4.
(実施例254)
5'-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000308
[M+H] = 442.4.
(実施例255)
5'-クロロ-2'-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000309
[M+H] = 447.4.
(実施例256)
5'-クロロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000310
[M+H] = 392.4.
(実施例257)
5'-クロロ-N-(4-ヒドロキシブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000311
[M+H] = 406.3.
(実施例258)
5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000312
[M+H] = 420.4.
(実施例259)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000313
[M+H] = 431.4.
(実施例260)
5'-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000314
[M+H] = 433.5.
(実施例261)
5'-クロロ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000315
[M+H] = 442.4.
(実施例262)
5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000316
[M+H] = 392.4.
(実施例263)
5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000317
[M+H] = 406.5.
(実施例264)
5'-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000318
[M+H] = 433.5.
(実施例265)
2'-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000319
[M+H] = 443.4.
(実施例266)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000320
[M+H] = 453.4.
(実施例267)
5'-クロロ-N-(2-シアノエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000321
[M+H] = 401.4.
(実施例268)
5'-クロロ-N-(2-エトキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000322
[M+H] = 406.4.
(実施例269)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(オキソラン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000323
[M+H] = 418.4.
(実施例270)
5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000324
[M+H] = 434.5.
(実施例271)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(チオフェン-2-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000325
[M+H] = 444.4.
(実施例272)
5'-クロロ-N-シクロペンチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000326
[M+H] = 402.3.
(実施例273)
5'-クロロ-N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000327
[M+H] = 406.4.
(実施例274)
5'-クロロ-2'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000328
[M+H] = 418.4.
(実施例275)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000329
[M+H] = 427.4.
(実施例276)
5'-クロロ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000330
[M+H] = 431.4.
(実施例277)
5'-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000331
[M+H] = 482.5.
(実施例278)
5'-クロロ-2'-[3-(ヒドロキシメチル)-3-(2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000332
[M+H] = 488.5.
(実施例279)
5'-クロロ-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000333
[M+H] = 498.4.
(実施例280)
5'-クロロ-2'-[2-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000334
[M+H] = 508.4.
(実施例281)
5'-クロロ-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000335
[M+H] = 461.5.
(実施例282)
5'-クロロ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000336
[M+H] = 468.5.
(実施例283)
5'-クロロ-2'-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000337
[M+H] = 482.5.
(実施例284)
エチル2-[4-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]アセテート
Figure 0007213863000338
[M+H] = 489.5.
(実施例285)
5'-クロロ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000339
[M+H] = 498.4.
(実施例286)
5'-クロロ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000340
[M+H] = 468.5.
(実施例287)
5'-クロロ-N-(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)-N-エチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000341
[M+H] = 474.5.
(実施例288)
5'-クロロ-N-メチル-N-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000342
[M+H] = 492.5.
(実施例289)
5'-クロロ-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000343
[M+H] = 498.5.
(実施例290)
5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000344
[M+H] = 440.4.
(実施例291)
5'-クロロ-2'-[2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000345
[M+H] = 465.5.
(実施例292)
5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000346
[M+H] = 468.4.
(実施例293)
5'-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000347
[M+H] = 479.5.
(実施例294)
5'-クロロ-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000348
[M+H] = 484.5.
(実施例295)
5'-クロロ-N-メチル-N-[(5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000349
[M+H] = 492.5.
(実施例296)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[3-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000350
[M+H] = 498.5.
(実施例297)
5'-クロロ-2'-{オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000351
[M+H] = 443.5.
(実施例298)
5'-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000352
[M+H] = 482.4.
(実施例299)
5'-クロロ-N-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000353
[M+H] = 468.5.
(実施例300)
5'-クロロ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000354
[M+H] = 484.4.
(実施例301)
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000355
[M+H] = 493.5.
(実施例302)
5'-クロロ-N-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000356
[M+H] = 490.3.
(実施例303)
5'-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000357
[M+H] = 467.4.
(実施例304)
5'-クロロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000358
[M+H] = 470.5.
(実施例305)
5'-クロロ-2'-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000359
[M+H] = 480.4.
(実施例306)
N-[(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000360
[M+H] = 484.5.
(実施例307)
2'-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000361
[M+H] = 493.5.
(実施例308)
5'-クロロ-N-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000362
[M+H] = 445.5.
(実施例309)
5'-クロロ-2'-(3-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000363
[M+H] = 432.4.
(実施例310)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000364
[M+H] = 470.5.
(実施例311)
5'-クロロ-2'-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000365
[M+H] = 480.5.
(実施例312)
5'-クロロ-N-[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000366
[M+H] = 484.5.
(実施例313)
5'-クロロ-2'-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000367
[M+H] = 493.5.
(実施例314)
5'-クロロ-2'-[3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000368
[M+H] = 445.5.
(実施例315)
5'-クロロ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000369
[M+H] = 447.4.
(実施例316)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000370
[M+H] = 455.4.
(実施例317)
5'-クロロ-N-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000371
[M+H] = 472.4.
(実施例318)
1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)アゼチジン-3-カルボニトリル
Figure 0007213863000372
[M+H] = 399.3.
(実施例319)
5'-クロロ-2'-{3-フェニル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000373
[M+H] = 516.4.
(実施例320)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000374
[M+H] = 445.4.
(実施例321)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(2,2,6,6-テトラメチルオキサン-4-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000375
[M+H] = 474.5.
(実施例322)
2'-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000376
[M+H] = 400.3.
(実施例323)
5'-クロロ-N-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000377
[M+H] = 472.4.
(実施例324)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000378
[M+H] = 428.4.
(実施例325)
5'-クロロ-N-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000379
[M+H] = 509.5.
(実施例326)
5'-クロロ-N-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000380
[M+H] = 432.5.
(実施例327)
5'-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000381
[M+H] = 428.4.
(実施例328)
5'-クロロ-2'-{4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000382
[M+H] = 473.5.
(実施例329)
5'-クロロ-2'-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000383
[M+H] = 514.4.
(実施例330)
5'-クロロ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000384
[M+H] = 454.5.
(実施例331)
5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000385
[M+H] = 406.4.
(実施例332)
5'-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000386
[M+H] = 449.4.
(実施例333)
5'-クロロ-2'-[3-オキソ-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000387
[M+H] = 459.4.
(実施例334)
5'-クロロ-N-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル}-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000388
[M+H] = 491.4.
(実施例335)
5'-クロロ-2'-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000389
[M+H] = 459.5.
(実施例336)
5'-クロロ-N-[(1R,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000390
[M+H] = 450.5.
(実施例337)
N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000391
[M+H] = 482.4.
(実施例338)
5'-クロロ-N-[(4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000392
[M+H] = 457.4.
(実施例339)
5'-クロロ-N-[(4-シアノ-3-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000393
[M+H] = 467.4.
(実施例340)
2-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルホルムアミド}-N,N-ジエチルアセトアミド
Figure 0007213863000394
[M+H] = 447.4.
(実施例341)
5'-クロロ-2'-({6'-メチル-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]-1-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000395
[M+H] = 539.5.
(実施例342)
5'-クロロ-N-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000396
[M+H] = 439.4.
(実施例343)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[(トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000397
[M+H] = 456.5.
(実施例344)
5'-クロロ-N-[(5-メチルピリジン-3-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000398
[M+H] = 439.4.
(実施例345)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000399
[M+H] = 505.5.
(実施例346)
2'-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボニル}-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000400
[M+H] = 428.4.
(実施例347)
5'-クロロ-N-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000401
[M+H] = 446.5.
(実施例348)
5'-クロロ-2'-({6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]-1-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000402
[M+H] = 525.4.
(実施例349)
5'-クロロ-N-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000403
[M+H] = 420.5.
(実施例350)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000404
[M+H] = 494.5.
(実施例351)
5'-クロロ-2'-({3,4-ジヒドロスピロ[2-ベンゾピラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000405
[M+H] = 520.4.
(実施例352)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(2-フェノキシエチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000406
[M+H] = 454.4.
(実施例353)
3-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルホルムアミド}-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure 0007213863000407
[M+H] = 433.4.
(実施例354)
5'-クロロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000408
[M+H] = 418.4.
(実施例355)
5'-クロロ-N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000409
[M+H] = 443.4.
(実施例356)
5'-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-7'-オキソ-N-(オキソラン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000410
[M+H] = 486.5.
(実施例357)
5'-クロロ-2'-[4-(フラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000411
[M+H] = 483.4.
(実施例358)
5'-クロロ-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000412
[M+H] = 428.4.
(実施例359)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000413
[M+H] = 451.4.
(実施例360)
5'-クロロ-N-(4-メチルオキサン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000414
[M+H] = 432.4.
(実施例361)
5'-クロロ-N-{[1-(エトキシメチル)シクロプロピル]メチル}-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000415
[M+H] = 446.5.
(実施例362)
2'-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000416
[M+H] = 507.4.
(実施例363)
2'-(4-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}ピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000417
[M+H] = 497.5.
(実施例364)
5'-クロロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000418
[M+H] = 428.4.
(実施例365)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000419
[M+H] = 459.4.
(実施例366)
5'-クロロ-2'-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000420
[M+H] = 390.4.
(実施例367)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000421
[M+H] = 493.4.
(実施例368)
5'-クロロ-N-[1-(オキサン-4-イル)シクロプロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000422
[M+H] = 458.4.
(実施例369)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000423
[M+H] = 386.4.
(実施例370)
5'-クロロ-N,N-ジエチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000424
[M+H] = 390.4.
(実施例371)
5'-クロロ-N-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000425
[M+H] = 445.4.
(実施例372)
5'-クロロ-2'-[(1R,5S,6S)-6-(ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000426
[M+H] = 477.5.
(実施例373)
5'-クロロ-N-[(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000427
[M+H] = 443.4.
(実施例374)
5'-クロロ-N-エチル-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000428
[M+H] = 376.4.
(実施例375)
5'-クロロ-2'-{6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000429
[M+H] = 428.5.
(実施例376)
5'-クロロ-2'-{7,7-ジフルオロ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000430
[M+H] = 450.4.
(実施例377)
5'-クロロ-2'-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000431
[M+H] = 436.4.
(実施例378)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000432
[M+H] = 416.3.
(実施例379)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000433
[M+H] = 473.5.
(実施例380)
5'-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000434
[M+H] = 480.4.
(実施例381)
5'-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000435
[M+H] = 452.4.
(実施例382)
N-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000436
[M+H] = 400.4.
(実施例383)
5'-クロロ-N-[(1S,3R)-3-フルオロシクロペンチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000437
[M+H] = 420.3.
(実施例384)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(プロパ-2-エン-1-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000438
[M+H] = 388.4.
(実施例385)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000439
[M+H] = 372.3.
(実施例386)
5'-クロロ-2'-{2-エチル-1-オキソ-1H,2H,5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリダジン-6-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000440
[M+H] = 496.4.
(実施例387)
5'-クロロ-N-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルメチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000441
[M+H] = 466.4.
(実施例388)
5'-クロロ-N-[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000442
[M+H] = 462.4.
(実施例389)
5'-クロロ-N-シクロブチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000443
[M+H] = 388.3.
(実施例390)
5'-クロロ-2'-{9-プロパノイル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000444
[M+H] = 527.5.
(実施例391)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000445
[M+H] = 390.4.
(実施例392)
5'-クロロ-2'-[(1R,5S,6S)-6-(2-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000446
[M+H] = 506.4.
(実施例393)
N-ブチル-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000447
[M+H] = 390.5.
(実施例394)
5'-クロロ-2'-{8-エトキシ-2H,3H,4H,5H-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000448
[M+H] = 511.4.
(実施例395)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000449
[M+H] = 444.4.
(実施例396)
5'-クロロ-N-(2-シクロブチル-2,2-ジフルオロエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000450
[M+H] = 452.4.
(実施例397)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000451
[M+H] = 390.5.
(実施例398)
(2R)-1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 0007213863000452
[M+H] = 432.4.
(実施例399)
5'-クロロ-2'-[(1R,6R)-7,7-ジフルオロ-6-メチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000453
[M+H] = 464.4.
(実施例400)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-{[4-(プロパン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000454
[M+H] = 471.4.
(実施例401)
5'-クロロ-2'-({4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1-ベンゾピラン-2,3'-ピロリジン]-1'-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000455
[M+H] = 520.6.
(実施例402)
5'-クロロ-N-シクロプロピル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000456
[M+H] = 374.4.
(実施例403)
5'-クロロ-N-エチル-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000457
[M+H] = 404.5.
(実施例404)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000458
[M+H] = 376.4.
(実施例405)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(チオフェン-3-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000459
[M+H] = 444.4.
(実施例406)
1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 0007213863000460
[M+H] = 427.5.
(実施例407)
5'-クロロ-2'-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000461
[M+H] = 431.4.
(実施例408)
N-ベンジル-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000462
[M+H] = 438.5.
(実施例409)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(チオフェン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000463
[M+H] = 444.5.
(実施例410)
5'-クロロ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000464
[M+H] = 454.4.
(実施例411)
5'-クロロ-2'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000465
[M+H] = 404.4.
(実施例412)
5'-クロロ-7'-オキソ-N,N-ビス(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000466
[M+H] = 418.4.
(実施例413)
5'-クロロ-N-[2-(フラン-2-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000467
[M+H] = 428.4.
(実施例414)
5'-クロロ-2'-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000468
[M+H] = 432.4.
(実施例415)
5'-クロロ-2'-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000469
[M+H] = 445.5.
(実施例416)
5'-クロロ-2'-[2-(フラン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000470
[M+H] = 454.4.
(実施例417)
5'-クロロ-N-(3-メチルブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000471
[M+H] = 404.4.
(実施例418)
5'-クロロ-N-(2-シアノエチル)-N-エチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000472
[M+H] = 415.4.
(実施例419)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000473
[M+H] = 439.4.
(実施例420)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000474
[M+H] = 445.5.
(実施例421)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(ペンタン-3-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000475
[M+H] = 404.4.
(実施例422)
2'-(アゼパン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000476
[M+H] = 416.4.
(実施例423)
5'-クロロ-N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000477
[M+H] = 428.4.
(実施例424)
5'-クロロ-2'-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000478
[M+H] = 432.5.
(実施例425)
5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000479
[M+H] = 439.4.
(実施例426)
5'-クロロ-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000480
[M+H] = 445.5.
(実施例427)
5'-クロロ-N-[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000481
[M+H] = 457.4.
(実施例428)
5'-クロロ-N-(3-メチルブタン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000482
[M+H] = 404.4.
(実施例429)
5'-クロロ-2'-(3-メチルピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000483
[M+H] = 416.4.
(実施例430)
5'-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000484
[M+H] = 419.4.
(実施例431)
5'-クロロ-2'-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000485
[M+H] = 432.5.
(実施例432)
5'-クロロ-N-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000486
[M+H] = 440.5.
(実施例433)
5'-クロロ-2'-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000487
[M+H] = 445.5.
(実施例434)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000488
[M+H] = 459.4.
(実施例435)
5'-クロロ-2'-(4-メチルピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000489
[M+H] = 416.4.
(実施例436)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-(チオフェン-3-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000490
[M+H] = 430.3.
(実施例437)
5'-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000491
[M+H] = 442.4.
(実施例438)
N-ベンジル-5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000492
[M+H] = 468.4.
(実施例439)
5'-クロロ-N-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000493
[M+H] = 470.5.
(実施例440)
5'-クロロ-2'-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000494
[M+H] = 485.5.
(実施例441)
5'-クロロ-2'-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000495
[M+H] = 494.5.
(実施例442)
5'-クロロ-2'-[4-(オキソラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000496
[M+H] = 501.4.
(実施例443)
5'-クロロ-2'-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000497
[M+H] = 459.5.
(実施例444)
1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007213863000498
[M+H] = 459.5.
(実施例445)
5'-クロロ-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000499
[M+H] = 468.4.
(実施例446)
5'-クロロ-N-[2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)エチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000500
[M+H] = 471.5.
(実施例447)
5'-クロロ-2'-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000501
[M+H] = 486.4.
(実施例448)
5'-クロロ-N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル}-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000502
[M+H] = 504.4.
(実施例449)
2'-(4-tert-ブチルピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000503
[M+H] = 459.5.
(実施例450)
5'-クロロ-N-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000504
[M+H] = 468.5.
(実施例451)
5'-クロロ-2'-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000505
[M+H] = 471.5.
(実施例452)
5'-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000506
[M+H] = 482.4.
(実施例453)
5'-クロロ-2'-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000507
[M+H] = 487.5.
(実施例454)
5'-クロロ-2'-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000508
[M+H] = 509.4.
(実施例455)
5'-クロロ-7'-オキソ-N-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000509
[M+H] = 459.5.
(実施例456)
5'-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000510
[M+H] = 468.4.
(実施例457)
N-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000511
[M+H] = 482.4.
(実施例458)
メチル3-[1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピペリジン-2-イル]プロパノエート
Figure 0007213863000512
[M+H] = 488.5.
(実施例459)
5'-クロロ-2'-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000513
[M+H] = 471.5.
(実施例460)
5'-クロロ-2'-[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000514
[M+H] = 473.5.
(実施例461)
N-ベンジル-5'-クロロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000515
[M+H] = 482.4.
(実施例462)
5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7'-オキソ-N-(チオフェン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000516
[M+H] = 488.5.
(実施例463)
5'-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000517
[M+H] = 405.4.
(実施例464)
5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000518
[M+H] = 437.4.
(実施例465)
5'-クロロ-N-シクロヘキシル-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000519
[M+H] = 460.5.
(実施例466)
5'-クロロ-N-[2-(ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド
Figure 0007213863000520
[M+H] = 473.4.
実施例467～実施例572は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例30と同様の方式で調製した。
(実施例467)
5'-クロロ-2'-({[(3R,4R)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000521
[M+H] = 434.2.
(実施例468)
5'-クロロ-2'-{[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000522
[M+H] = 432.2.
(実施例469)
5'-クロロ-2'-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000523
[M+H] = 403.2.
(実施例470)
5'-クロロ-2'-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000524
[M+H] = 414.1.
(実施例471)
5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシエチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000525
[M+H] = 420.2.
(実施例472)
1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 0007213863000526
[M+H] = 413.2.
(実施例473)
5'-クロロ-2'-{[(2-ヒドロキシエチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000527
[M+H] = 406.2.
(実施例474)
5'-クロロ-2'-{[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000528
[M+H] = 466.2.
(実施例475)
5'-クロロ-2'-({[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000529
[M+H] = 414.3.
(実施例476)
5'-クロロ-2'-{[(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000530
[M+H] = 404.2.
(実施例477)
2'-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000531
[M+H] = 429.2.
(実施例478)
5'-クロロ-2'-{[(オキソラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000532
[M+H] = 404.1.
(実施例479)
3-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}(エチル)アミノ)プロパンニトリル
Figure 0007213863000533
[M+H] = 401.2.
(実施例480)
5'-クロロ-2'-{[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000534
[M+H] = 411.2.
(実施例481)
5'-クロロ-2'-{[2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000535
[M+H] = 404.2.
(実施例482)
5'-クロロ-2'-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000536
[M+H] = 426.2.
(実施例483)
2'-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000537
[M+H] = 454.2.
(実施例484)
5'-クロロ-2'-{[(フラン-2-イルメチル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000538
[M+H] = 414.2.
(実施例485)
5'-クロロ-2'-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000539
[M+H] = 418.1.
(実施例486)
2'-[(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000540
[M+H] = 445.2.
(実施例487)
5'-クロロ-2'-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000541
[M+H] = 433.2.
(実施例488)
5'-クロロ-2'-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000542
[M+H] = 445.2.
(実施例489)
5'-クロロ-2'-{[4-(オキソラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000543
[M+H] = 487.2.
(実施例490)
5'-クロロ-2'-({[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000544
[M+H] = 459.2.
(実施例491)
5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000545
[M+H] = 426.2.
(実施例492)
5'-クロロ-2'-({[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000546
[M+H] = 445.2.
(実施例493)
1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007213863000547
[M+H] = 445.4.
(実施例494)
5'-クロロ-2'-{[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000548
[M+H] = 392.2.
(実施例495)
5'-クロロ-2'-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000549
[M+H] = 480.2.
(実施例496)
1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-3-カルボキサミド
Figure 0007213863000550
[M+H] = 431.1.
(実施例497)
3-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}(メチル)アミノ)-N-メチルプロパンアミド
Figure 0007213863000551
[M+H] = 419.2.
(実施例498)
5'-クロロ-2'-{[(1R,5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000552
[M+H] = 416.2.
(実施例499)
5'-クロロ-2'-{[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000553
[M+H] = 392.2.
(実施例500)
5'-クロロ-2'-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000554
[M+H] = 378.2.
(実施例501)
5'-クロロ-2'-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000555
[M+H] = 404.2.
(実施例502)
5'-クロロ-2'-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000556
[M+H] = 432.2.
(実施例503)
5'-クロロ-2'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000557
[M+H] = 418.3.
(実施例504)
5'-クロロ-2'-({[(4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000558
[M+H] = 443.2.
(実施例505)
5'-クロロ-2'-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000559
[M+H] = 430.2.
(実施例506)
5'-クロロ-2'-{[エチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000560
[M+H] = 390.3.
(実施例507)
5'-クロロ-2'-({[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000561
[M+H] = 454.2.
(実施例508)
5'-クロロ-2'-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000562
[M+H] = 419.3.
(実施例509)
5'-クロロ-2'-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000563
[M+H] = 417.2.
(実施例510)
2-(4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007213863000564
[M+H] = 491.2.
(実施例511)
5'-クロロ-2'-{[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000565
[M+H] = 468.2.
(実施例512)
5'-クロロ-2'-{[4-ヒドロキシ-4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000566
[M+H] = 486.2.
(実施例513)
5'-クロロ-2'-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000567
[M+H] = 447.2.
(実施例514)
5'-クロロ-2'-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000568
[M+H] = 425.2.
(実施例515)
4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-チオモルホリン-1,1-ジオン
Figure 0007213863000569
[M+H] = 438.1.
(実施例516)
5'-クロロ-2'-{[(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000570
[M+H] = 406.2.
(実施例517)
4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペラジン-1-カルバルデヒド
Figure 0007213863000571
[M+H] = 417.2.
(実施例518)
5'-クロロ-2'-{[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000572
[M+H] = 473.2.
(実施例519)
4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 0007213863000573
[M+H] = 460.2.
(実施例520)
5'-クロロ-2'-[({[4-(プロパン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000574
[M+H] = 443.1.
(実施例521)
5'-クロロ-2'-{[3-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000575
[M+H] = 495.1.
(実施例522)
1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アゼチジン-3-カルボニトリル
Figure 0007213863000576
[M+H] = 385.1.
(実施例523)
4-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アミノ)-チアン-1,1-ジオン
Figure 0007213863000577
[M+H] = 452.1.
(実施例524)
5'-クロロ-2'-[(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000578
[M+H] = 466.8.
(実施例525)
エチル7-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート
Figure 0007213863000579
[M+H] = 498.2.
(実施例526)
2'-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル}-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000580
[M+H] = 414.2.
(実施例527)
5'-クロロ-2'-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000581
[M+H] = 402.2.
(実施例528)
5'-クロロ-2'-{オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000582
[M+H] = 429.3.
(実施例529)
5'-クロロ-2'-{[4-(フラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000583
[M+H] = 469.2.
(実施例530)
5'-クロロ-2'-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000584
[M+H] = 376.5.
(実施例531)
3-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アミノ)-チオラン-1,1-ジオン
Figure 0007213863000585
[M+H] = 438.1.
(実施例532)
5'-クロロ-2'-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000586
[M+H] = 480.5.
(実施例533)
5'-クロロ-2'-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000587
[M+H] = 417.2.
(実施例534)
5'-クロロ-2'-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000588
[M+H] = 431.2.
(実施例535)
5'-クロロ-2'-({メチル[(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000589
[M+H] = 456.2.
(実施例536)
5'-クロロ-2'-{[3-オキソ-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000590
[M+H] = 445.2.
(実施例537)
5'-クロロ-2'-{[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)(エチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000591
[M+H] = 460.2.
(実施例538)
5'-クロロ-2'-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000592
[M+H] = 486.2.
(実施例539)
5'-クロロ-2'-{[(1,3-オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000593
[M+H] = 401.1.
(実施例540)
5'-クロロ-2'-[(プロピルアミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000594
[M+H] = 362.2.
(実施例541)
5'-クロロ-2'-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000595
[M+H] = 414.2.
(実施例542)
5'-クロロ-2'-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000596
[M+H] = 445.2.
(実施例543)
5'-クロロ-2'-({メチル[2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000597
[M+H] = 439.2.
(実施例544)
5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000598
[M+H] = 392.2.
(実施例545)
5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000599
[M+H] = 423.2.
(実施例546)
5'-クロロ-2'-({[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000600
[M+H] = 456.2.
(実施例547)
5'-クロロ-2'-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000601
[M+H] = 419.2.
(実施例548)
5'-クロロ-2'-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000602
[M+H] = 390.5.
(実施例549)
5'-クロロ-2'-[({[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000603
[M+H] = 496.2.
(実施例550)
5'-クロロ-2'-{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000604
[M+H] = 376.1.
(実施例551)
5'-クロロ-2'-({[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000605
[M+H] = 470.2.
(実施例552)
5'-クロロ-2'-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000606
[M+H] = 418.2.
(実施例553)
5'-クロロ-2'-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000607
[M+H] = 417.2.
(実施例554)
5'-クロロ-2'-({[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000608
[M+H] = 443.2.
(実施例555)
5'-クロロ-2'-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000609
[M+H] = 425.2.
(実施例556)
1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007213863000610
[M+H] = 431.2.
(実施例557)
5'-クロロ-2'-({[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000611
[M+H] = 431.2.
(実施例558)
5'-クロロ-2'-[({[1-(エトキシメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000612
[M+H] = 432.2.
(実施例559)
5'-クロロ-2'-({[2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000613
[M+H] = 457.6.
(実施例560)
N-(1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007213863000614
[M+H] = 445.2.
(実施例561)
5'-クロロ-2'-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000615
[M+H] = 418.2.
(実施例562)
5'-クロロ-2'-{[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000616
[M+H] = 431.2.
(実施例563)
5'-クロロ-2'-({6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000617
[M+H] = 414.2.
(実施例564)
5'-クロロ-2'-({[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000618
[M+H] = 414.2.
(実施例565)
5'-クロロ-2'-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000619
[M+H] = 418.2.
(実施例566)
5'-クロロ-2'-{[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000620
[M+H] = 406.2.
(実施例567)
エチル2-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}(メチル)アミノ)アセテート
Figure 0007213863000621
[M+H] = 420.3.
(実施例568)
2'-[(3-アミノピロリジン-1-イル)メチル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000622
[M+H] = 389.2.
(実施例569)
N-[2-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アミノ)エチル]アセトアミド
Figure 0007213863000623
[M+H] = 405.2.
(実施例570)
5'-クロロ-2'-{[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000624
[M+H] = 418.2.
(実施例571)
5'-クロロ-2'-{[(ピペリジン-3-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000625
[M+H] = 403.2.
(実施例572)
5'-クロロ-2'-{[(ピロリジン-3-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000626
[M+H] = 389.2.
(実施例573)
2'-ベンゾイル-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000627
25mLバイアルに、DMF(10mL)中の8'-クロロ-5'-ヒドロキシ-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロヘキサン-1,4'-キナゾリン]-6'-カルボアルデヒド(150mg、0.51mmol)及び2-ブロモ-1-フェニルエタノン(152mg、0.76mmol)を添加し、これに続いて炭酸カリウム(211mg、1.53mmol)を一度に添加し、次いで反応物を100℃でおよそ30分間加熱し、次いで135℃で更に90分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、次いでH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(約10:1)で洗浄し、濾過し、乾燥させて、淡褐色の固体の表題生成物(85mg、42.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.88 (br s, 3H), 1.74 (br s, 1H), 1.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.25 (br s, 1H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 1H). [M+H] = 394.9.
(実施例574)
5'-クロロ-2'-(ピリジン-4-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン。
Figure 0007213863000628
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例573と同様の方式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H). [M+H] = 395.9.
(実施例575)
2'-アセチル-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン。
Figure 0007213863000629
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例573と同様の方式で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.54 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.74 (br s, 1H), 1.58 (br s, 2H), 1.29 (d, J = 13.9 Hz, 1H). [M+H] = 333.0.
実施例576～実施例583は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例29と同様の方式で調製した。
(実施例576)
5'-クロロ-2'-({[(3S,4R)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000630
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H). [M+H] = 433.9.
(実施例577)
5'-クロロ-2'-{[(3-フルオロオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000631
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 4H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.34 (t, J = 13.0 Hz, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.67 (br s, 2H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 421.9.
(実施例578)
5'-クロロ-2'-({[(3R)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000632
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 390.5.
(実施例579)
5'-クロロ-2'-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000633
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 390.5.
(実施例580)
5'-クロロ-2'-({[(3R,4S)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000634
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 5H), 1.72 (br s, 1H), 1.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). [M+H] = 433.9.
(実施例581)
5'-クロロ-2'-({[(3S,4R)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000635
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 5H), 1.72 (br s, 1H), 1.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). [M+H] = 433.9.
(実施例582)
5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000636
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 378.5.
(実施例583)
5'-クロロ-2'-{[(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
Figure 0007213863000637
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.37 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (br s, 1H), 1.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H). [M+H] = 376.5.
薬理学的例
本開示を以下の薬理学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。
酵素アッセイ
PDE7Bを使用して、IMAP TR-FRETアッセイによりPDE7阻害を決定した。酵素の濃度、FAM-cAMP基質、還元剤、DMSO耐性、及びインキュベーション時間に対してIMAP TR-FRETPDEアッセイを最適化した。
最初に、10mM DMSOストック中のPDE7阻害剤化合物を100%DMSO中で連続希釈した。次に、白一色の1536ウェルプレート(Corning社)の各ウェルに、1mM DTT(Sigma Aldrich社)を含有する、2.5μLのIMAP BSA反応緩衝液(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)中の12.8pgのN末端短縮組み換え型ヒトPDE7B酵素(91-450aa、prep #DBVC-D04614、構造生物学により社内で作製)に分注した。しばらく遠心分離した後、Kalypsys 1536 Pintoolを使用して、1mMストックから移すことによりDMSO中の30nLの連続希釈化合物を添加した。プレートを室温で5分間インキュベートした後、1.5μLの134nM 5-カルボキシフルオレセイン(FAM)標識cAMP(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)を最終濃度50nMとなるように分注した。しばらく遠心分離した後、プレートを室温で15分間インキュベートした。5μLのIMAP結合試薬/Tb複合体(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)を各ウェルに添加することによって、アッセイを終結した。
プレートを室温で1時間インキュベートし、Viewluxマルチモードプレートリーダー(Perkin Elmer社)上で読んだ。DUG11フィルターを使用して励起させるように装置をセットし、490/10nm及び520/10nmフィルターを使用して測定した。次いで、受容体とドナーとの比率を計算した。
データ分析
次いで、IC50計算のため、方程式Y=B+(T-B)/1+10((Log EC50-X)×Hill Slope)(式中、Y=パーセント活性、B=最低パーセント効力、T=最大パーセント効力、X=化合物の対数、及びHill Slope=スロープ係数又はHill係数)を用いて作成したシグモイドの用量反応曲線の非直線回帰分析を使用して、効力%の値と一連の化合物濃度との対比をプロットした。最大半量の効力パーセントを引き起こす濃度によりIC50値を決定した。
結果
Table 2(表2)は、本明細書で開示されている化合物に対するPDE7b活性に関して、最大半量のモル阻害濃度(pIC50)の負の対数を提示している。
Figure 0007213863000638
化合物のPDE7選択性
アッセイ条件
一団の組み換え型ヒトPDE及びインビトロの酵素アッセイ(BPS Bioscience社)を使用して本発明の化合物の選択性を決定した。各試験化合物の一連の希釈物を、アッセイ緩衝液中の10%DMSOを用いて調製し、5μLの希釈物を50μLの反応物に添加することによって、反応物のすべてでDMSOの最終濃度が1%となるようにした。
PDEアッセイ緩衝液、100nM FAM-cAMP、又は100nM FAM-cGMP、組み換え型PDE酵素及び試験化合物を含有する50μLの混合物中で、酵素反応を室温で60分間行った。
酵素反応後、100μLの結合溶液(結合剤希釈液と結合剤の1:100希釈)を各反応物に添加し、反応を室温で60分間実施した。
Tecan Infinite M1000マイクロプレートリーダーを使用して、励起485nm及び発光528nmにおいて蛍光強度を測定した。
データ分析
PDE活性アッセイを各濃度において2回反復で実施した。Tecan Magellan6ソフトウエアを使用して、蛍光強度を蛍光偏光に変換する。コンピュータソフトウエア、GraphPad Prismを使用して、蛍光偏光データを分析した。各データセットにおける化合物の非存在下での蛍光偏光法(FPt)を100%活性として定義した。PDE及び化合物の非存在下で、各データセットの蛍光偏光(FPb)の値を0%活性として定義した。化合物の存在下でのパーセント活性を以下の方程式に従い計算した:%活性=(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100(式中、FP=化合物の存在下での蛍光偏光)。
次いで、IC50計算のため、%活性の値と一連の化合物濃度との対比を、方程式Y=B+(T-B)/1+10((対数のEC50-X)×ヒル傾き(式中、Y=パーセント活性、B=最低限パーセント活性、T=最大パーセント活性、X=化合物の対数及び傾き=スロープ係数又はヒル係数)を用いて作成したシグモイド用量反応曲線の非直線回帰分析を使用してプロットした。IC50値を最大半量のパーセント活性を引き起こす濃度により決定した。
結果
例示的な本発明の化合物は、すべてではないとしても、多くの他のPDEファミリーからのアイソフォームと比べて、PDE7酵素に対する選択性を示した。
生物学的例
本開示を以下の生物学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。
生物学的例1
PDE7BのshRNA媒介性ノックダウンの記憶形成に対する作用
動物の記憶形成におけるPDE7の役割をRNA干渉により評価した。
手順
shRNA
いくつかのshRNAを、Neuro2a細胞内でPDE7Bをノックダウンするこれらの能力についてスクリーニングした。これは、結果としてshRNA PDE7b-28の識別を生じ、PDE7Bを効率的に低減した。このshRNAをAAV5内にパッケージして、マウス脳内でインビボで発現させた。PDE7Bを標的とするshRNA又は対照をU6プロモーターから発現させ、GFPレポーター遺伝子(AAV5によりインビボの形質導入をモニター)を同じAAV5ウイルス内に含有したCBA(チックβ-アクチン)プロモーターから発現させた。GFPを標的とするshRNAを使用して、記憶形成に対するウイルス性形質導入及びshRNA発現の非特異的作用を制御した。
対象
若い(週齢13～15)のB6129SF1/Tac(Taconic Farms社)雄のマウスを文脈条件づけに対して利用した。マウスを受け取った時点で、マウスを標準実験室ケージ内で群飼いし(4匹のマウス)、12:12時間の明暗サイクル下で維持した。実験は常にサイクルの明相時に行った。
ウイルスを注射後、実験期間の間、群飼いを維持した。訓練時又は試験時を除いて、マウスに飼料と水を自由摂取させた。マウスは、国立衛生研究所(National Institutes of Health(NIH))のガイドラインに合致させ、施設用動物ケア及び使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認された、標準的条件下で維持し、飼育した。
動物手術
ウイルス注射のため、マウスをケタミン/キシラジン麻酔剤による麻酔下に置き、ヒートブランケットを使用して手術中ずっとコア体温を維持し、眼用軟膏剤を適用した。ブレグマ及びラムダを、これらが正中から各側2mmの2つのポイントとなるように同じ平面のレベルにした。HC注射のため、定位座標AP=-1.5mm、側面=±1.5mmにドリルで穴をあけ、注射カニューレを頭蓋の表面から1.75mm下に下げた。1μLのウイルスを0.5μL/分の速度で両眼に注入し、1分後カニューレを-1.5mmまで引き上げ、もう1μLを注入した。更に1分間後、カニューレを除去した。注射後、骨ワックスの薄層を適用して、注射部位からの排出及び組織の乾燥を制限した。頭皮上の皮膚を閉じ、手術後のケアを提供し、マウスを10～21日間かけて元に戻してから実験を行った。
恐怖条件づけ
原理的説明
文脈的恐怖条件づけは、動物が、以前にフットショック等の嫌悪刺激(無条件刺激、US)と一対にされた訓練環境(条件刺激、CS)を認識することを学習する連合学習の形をとる。条件づけ動物は後に同じ文脈に曝露されると、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。例えば、Fanselow、Behav. Neurosci.、1984年、98巻、269～277頁;Fanselow、Behav. Neurosci.、1984年、98巻、79～95頁;Phillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992年、106巻、274～285頁を参照されたい。
文脈条件づけは、恐怖動機づけ学習を媒介する神経基質を調査するために使用されてきた。例えば、Phillips及びLeDoux、1992年、Behav. Neurosci.、106巻、274～285頁;Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093～1098頁を参照されたい。マウス及びラットにおける以前の研究は、文脈条件づけ訓練時に海馬系と非海馬系の間の機能的相互作用を示す証拠を提供した。例えば、Marenら、1997年、Behav. Brain Res.、88巻、261～274頁;Marenら、1997年、Neurobiol. Learn. Mem.、67巻、142～149頁;Franklandら、1998年、Behav. Neurosci.、112巻、863～874頁を参照されたい。具体的には、海馬の訓練後病変は文脈的恐怖を大幅に低減した(が訓練前病変はそうではなかった)。これは、1)海馬は文脈記憶に不可欠であるが、文脈学習自体には不可欠ではないこと、2)訓練時において、海馬の非存在下で、非海馬系は文脈条件づけを支援できることを示唆している。
文脈条件づけは、様々な突然変異の海馬依存性学習に及ぼす影響、並びにマウスにおける記憶及び系統の差異を研究するために広範囲に使用されてきた。例えば、Bourtchouladzeら、1994年、Cell、79巻、59～68頁;Bourtchouladzeら、1998年、Learn Mem.、5巻、365～374頁;Koganら、1997年、Current Biol.、7巻、1～11頁;Silvaら、1996年、Current Biology、6巻、1509～1518頁;Abelら、1997年、Cell、88巻、615～626頁;Gieseら、1998年、Science、279巻、870～873頁;Logueら、1997年、Neuroscience、80巻、1075～1086頁;Chenら、1996年、Behav. Neurosci.、110巻、1177～1180頁;Nguyenら、2000年、Learn Mem.、7巻、170～179頁を参照されたい。
ロバスト学習は数分の訓練セッションで引き起こすことができるので、文脈条件づけは、短期及び長期記憶の時間的に別々のプロセスの生物学を研究するために特に有用であった。例えば、Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093～1098頁;Abelら、Cell、1997年、88巻、615～626頁;Bourtchouladzeら、Cell、1994年、79巻、59～68頁;Bourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998年、5巻、365～374頁を参照されたい。よって、文脈条件づけは、海馬依存性記憶形成における様々な新規遺伝子の役割を評価するための優れたモデルを提供する。
プロトコル
過去の研究は、2×CS-USのペアリングを用いた訓練が、マウスにおいて最大下の(弱い)記憶を誘発することを確立した。例えば、U.S.2009/0053140(siRNA);Petersら、2009年、Genes Brain Behav.、8巻、320～329頁;Tullyら、2003年、Nat. Rev. Drug Discov.、2巻、267～77頁;Bourtchouladzeら、1998年、Learn. Mem.、5巻、365～374頁を参照されたい。
自動化恐怖条件づけ装置(Coulbourn Instruments社)を、文脈条件づけのために使用した。マウスを条件づけチャンバに配置し、2分間散策させた。試行間の間隔を1分間とりながら、合計2回のフットショックを送達した(0.2mA、2秒の期間)。最後のフットショック(即時のすくみ)から30秒後のすくみをスコアにつけた。次いで、マウスをマウスのホームケージに戻した。マウスを訓練したチャンバに、マウスを再曝露することで、24時間後の記憶を(LTM)試験した。文脈記憶を評価するために、すくみ挙動について、3分間スコアをつけた。
統計的分析
挙動実験はすべて、均衡方式で設計され、行われた:第1に、各実験条件に対して(例えば、特定のshRNAを用いた注射)同様の数の実験及び対照マウスを使用した。第2に、各実験条件を数回繰り返し、繰返しの日を加えて、最終の対象数を得た。第3に、各セッションをビデオ録画し、自動的にスコアをつけた。訓練及び試験中、実験者は、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。
データをANOVAで分析し、これに続いてJMPソフトウエアを使用して対比分析した。示されている場合を除いて、テキスト及び図のすべての値は、平均値+SEMとして表現される。
結果
文脈記憶
弱い(最大下の)文脈記憶を誘発する2つのCS-USペアリングを用いた文脈恐怖条件づけで試験した場合、AAV5にパックされたshRNA pde7b-28を注入したマウスは、GFP対照のshRNA注入したマウスと比較して、訓練の24時間後、有意により多くのすくみ挙動を示した。
この結果は、マウス並びにヒトにおいて、記憶形成に重大な側頭葉構造である海馬において、PDE7Bが記憶形成の負の調整剤であることを示している。重要なことに、PDE7B-28 shRNAは、「機能の増加」、すなわち、文脈記憶形成の強化を誘発させた。したがって、これらの結果は、PDE7が、認知、及び記憶を特異的に強化するための有効な標的であることを示している。PDE7阻害による記憶及び脳可塑性の増大は、本明細書で開示されている神経学的障害、例えば、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、及び神経変性障害等の治療を含む様々な状態にメリットとなりうる。
生物学的例2
例示的化合物の記憶に対する作用
ここでの研究は、ラットにおいて、本開示の例示的化合物の記憶に対する作用を評価した。
方法
対象
雄の、Long Evansラット(350～380g、EnvigoInc.社、又はTaconic Biosciences、Inc.社)を、ラットの目的認識及び文脈恐怖条件づけタスクに使用した。ラットを2匹の群にして標準的ケージで飼育し、12:12時間の明暗サイクル下で維持した。実験はサイクルの明相時の間に行った。訓練及び試験の間を除いて、動物に飼料と水を自由摂取させた。すべての手順は、国立衛生研究所(National Institutes of Health(NIH))ガイドラインと合致し、Dart神経科学LLC施設用動物ケア及び使用委員会(Dart Neuroscience LLC Institutional Animal Care and Use Committee)により承認された。
薬物投与
PDE7阻害剤は、10%NMP、50%PEG400及び40% H2Oを含有するビヒクル内で投与され、HClを使用してpH2.7に調整された。動物には、訓練の60分前経口的に投薬した。
文脈恐怖条件づけ
プロトコル
自動化恐怖条件づけ装置(Med Associates Inc.社)を使用して文脈条件づけを行った。ラットを条件づけチャンバに配置し、2分間散策させた。ショック間の間隔を1分間とりながら、合計2回のフットショックを送達した(0.4mA、2秒の期間;「弱い訓練」)。5回のフットショックの群(0.4mA、2秒の期間、「強い訓練」)をポジティブコントロールとして使用した。最終のフットショック後、ラットを30秒間チャンバ内に残し、取り出して、これらのホームケージに入れた。弱い訓練条件は、対照ラットにおいて最大下の、又は弱い記憶をもたらし、よって、本開示の阻害剤のPDE7が記憶形成を促進することができるかどうかの評価を可能にする。
訓練から24時間後、ラットを訓練文脈に再び配置し、フットショックの非存在下で、3分間のチャンバへの再曝露の間のすくみの時間パーセントを測定することにより記憶を評価した。
物体認識記憶
原理的説明
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶のアッセイであり、それは、新規物体を見慣れたものと比較して調査するげっ歯類の自発的嗜好を利用する。
NOR試験は、ハイスループットスクリーニングに由来する新規化合物の潜在的認知強化特性を評価するために広範囲に使用されてきた。物体認識は、負の強化(すなわちフットショック)から生じない動物行動学的に関連した記憶タスクである。このタスクは、げっ歯類の環境において、見慣れたものよりも、新規の物体を探究するげっ歯類の自然の好奇心に依存する。(Antunes及びBial、2012年、Cogn. Process.、13巻、93～110頁)。「見慣れ」ている物体について、動物は、以前にそれに注目し、その経験を覚えていたに違いない。したがって、より良好な記憶を有する動物は、見慣れた物体よりも新たな物体に注目し、探索する。試験時に、動物は、訓練用物体及び第2の新規物体を提示される。訓練用物体の記憶によって、その物体は動物にとって見慣れたものとなり、次に動物は見慣れたものより新たな新規物体を探索するのに多くの時間を費やす。Bourtchouladzeら、2003年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100巻、10518～10522頁を参照されたい。
研究は、NOR手順は、海馬及び嗅周皮質を含むいくつかの脳領域を含むことを示唆している。最近のヒトにおける神経画像処理研究はまた、物体認識記憶が前頭前皮質(PFC)に依存することを実証した。Delbertら、1999年、Neurology、52巻、1413～1417頁を参照されたい。これらの知見と一致して、PFC病変を有するラットは、見慣れた物体と新規の物体とを判別しなければならない場合、弱い作業記憶を示す。Mitchell、1998年、Behav. Brain Res.、97巻、107～113頁を参照されたい。サル及びげっ歯類を用いた他の研究は、海馬が新規の物体認識のために重要であることを示唆している。例えば、Tengら、2000年、J. Neurosci、20巻、3853～3863頁;Cohenら、2015年、Beh. Brain Res.、285巻、105～117頁;Clarkら、2000年、J. Neurosci、20巻、8853～8860頁;Broadbentら、2010年、Learning Mem.、17巻、5～11頁を参照されたい。したがって、物体認識は、海馬及び皮質の機能に伴う記憶タスクに対する薬物-化合物作用を評価するための優れた挙動モデルを提供する。
プロトコル
ラットのための標準的な新規物体認識装置(Stoelting Co.社)を使用して、新規の物体認識タスクをBevins及びBesheer、2006年、Nat. Protocol.、1巻、1306～1311頁で記載されているものと同様に実施した。物体を試験領域の主要な場所に配置し、試験は低い照明下で行われ、自動化されたEthovisionアニマルトラッキングソフトウエアを使用して物体を調べる時間を評価した。
3日間連続して、ラットを取り扱い、空の訓練領域に7分間過ごす習慣をつけた。翌日、訓練の60分前、ラットをビヒクル又は薬物で処置し、次いで領域に配置し、2個の灰色ブロック又は2個の白色のボール(幅/直径約4cm)のいずれかを3分間調べさせた。訓練のおよそ24時間後、ラットを領域に再び配置し、その領域は、この時点で1つの見慣れた物体及び1つの新規の物体を含有し(白色のボールが灰色のブロックに置き換えられ、又は逆もまた同様)、各物体を調べるのに費やした時間を測定した。記憶は、差別指数((TN-TF)/(TN+TF)*100;群間の比較)の計算によりスコアをつけた。
統計的分析
挙動実験はすべて、均衡方式で設計され、行われた:(i)各実験条件に対して(例えば、特定の用量作用)、等しい数の実験及び対照ラットを使用した;(ii)各実験条件は数回繰り返した、並びに(iii)新規の物体の場所は、動物及び治療群の全域で釣り合いを取った。各実験において、実験者は、訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。訓練及び試験段階の間、少なくとも5秒間物体を調べなかった動物は分析から除外した。データは、JMPソフトウエアを使用してANOVAで分析し、これに続いて処置群をビヒクルと比較する対比分析を行った。
結果
本開示の例示的化合物は、物体認識アッセイにおいて24時間記憶を有意に促進することが判明した。対照実験は、化合物の投与は、進んだ累積距離又は全調査時間に有意に影響しなかったことを示した。有意な作用は、薬物に応じて、0.3mg/kg又は1.0mgのいずれかにおいて認められた。
本開示の例示的化合物はまた、恐怖条件づけアッセイにおいて文脈記憶を促進することが判明した。有意な作用は、化合物に応じて、0.1～3.0mg/kgの範囲のいくつかの濃度において認められた。
生物学的例3
ラット脳卒中モデルにおける感覚運動性能の促進
脳卒中後の感覚運動回復を促進する本開示の化合物の効力を、皮質の虚血及び運動機能障害をベースとする既定のげっ歯類脳卒中モデルを含む様々な動物モデルにおいて試験することができる。(例えば、Berryら、2005年、Restor. Neuro. Neurosci.、23巻、251～256頁;Iaciら、2013年、Stroke、44巻、1942～1950頁;Iaciら、2016年、J. Neurosci. Res.、94巻、253～265頁)
したがって、限局性脳梗塞を誘発する手術の1日前に感覚運動機能の盲検化した評価を実施することにより、ベースラインレベルの運動性能をラットにおいて確立した。手術は、Tamuraら、1986年、No To Shinkei.、38巻、747～751頁を修正した方法を使用して、永久の中大脳動脈閉塞(pMCAO)を介して行った。以下の手術後、処置条件を通して、同等レベルの機能障害が確実となる方式で、動物を対照群(ビヒクル単独で)又は実験群(に対応する異なる薬物用量)のいずれかに割り振った。標準的な病変再建方法を使用して、手術の梗塞から生じた病変の量を測定した。
薬物(又はビヒクル単独で)の毎日投与を、手術から24時間後に開始した。第1、3、7及び14日目に、投薬の1時間後の、動物を以下の感覚運動タスクにおいて試験した:
1.前肢及び後肢置き:前肢置き試験では、ひげ、視覚、触覚、又は固有受容性刺激に応答してその前肢を卓上に置くラットの能力についてスコアをつけた。後肢置き試験は、触覚及び固有受容性の刺激に応答してその後肢を卓上に置くラットの能力についてスコアをつけた。これらの試験を一緒にすると、感覚運動装置における機能及び回復が反映される。各モードの感覚入力に対して別個のサブスコアが得られ(半分のポイントの指定は可能である)、これを加算して、総スコアを得た(前肢置き試験:0=正常、12=最大損傷;後肢置き試験:0=正常;6=最大損傷)。試験は、手術の1日前(-1日)及び次いで、pMCAO後、1、3、7、及び14日目に実施した。
2.身体スイング試験:各ラットは、垂直軸(左側又は右側のいずれに対しても10°以内と定義される)に沿って、その尾の基部から約1インチのところで保持し、テーブル表面からインチ上まで上昇させた。ラットが移る垂直軸からどちらかの側にその頭部を動かすと1スイングが記録された。次のスイングをカウントするには、ラットは、垂直の位置に戻されていなければならなかった。全部で30回のスイングがカウントされた。この試験は、線条体機能の対称性を反映するもので、正常なラットは典型的には、どちらの側にも等しい数のスイングを有する。限局性虚血後、ラットは、反対側(左)側にスイングする傾向にある。
薬物処置した及びビヒクル処置した動物における感覚運動回復の速度及びレベルを比較することにより各化合物の効力を評価する。ビヒクル単独でと比較して、本開示の例示的化合物は、用量依存性方式で運動回復を促進することができる。
生物学的例4
脳卒中後のヒト対象における運動リハビリテーションの促進
無作為抽出、二重盲検の、プラセボを対照とした、6週間の実験は、虚血性脳卒中後の上肢運動欠損に対するリハビリ療法を受けている脳卒中後の対象において、運動回復及び機能に対する本開示の組成物の作用を評価するための標準的な脳卒中リハビリテーション結果判定法を使用する。
およそ等しい数の脳卒中後の対象を、虚血性事象からの時間をベースとした2つの群に登録する:第1群、亜急性:脳卒中後2～6週間;及び第2群、慢性:脳卒中後6週間を超える。亜急性及び慢性の脳卒中対象を無作為抽出して、1日1回朝に、4週間連続して毎日ほぼ同じ時間に活性成分又はプラセボのいずれかを摂取させる(上肢リハビリ療法に加えて)。実験中は、特定の時間に、PK関連の評価のための血液試料もまた脳卒中対象から採取する。
投薬前、複数の機能検査においてベースライン性能について対象を評価し、これは、FMA-UE、AMAT-9、脳卒中インパクトスケール(SIS、ハンドドメイン)、握力、人差し指タッピング、体感覚性誘発電位(SSEP)、及び9ホールペグ試験を含むことができる。続いて、第1、2、3、4、及び6週に、機能的タスクにおけるパフォーマンスについて対象を評価する。
第1、2、3、及び4週において、活性成分の投与を受けた対象と、プラセボの投与を受けた対象との間で、上肢運動機能並びに他の運動及び機能の尺度における改善の程度を比較することによって、薬物効力を評価する。第6週の追跡調査ポイントにおいて、運動及び機能データを分析することにより、任意の改善の持続を決定する。ビヒクル単独と比較して、本開示の組成物は、亜急性及び慢性の脳卒中患者において運動回復を有意に促進し、回復は42日間持続している。

Claims (60)

  1. 式(I):
    Figure 0007213863000639
     (式中、
    Xは、-CH又は-Nであり、
    Yは、-H、ハロ、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
    各Zは、-H、-ハロ、及び-C1～4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Vは、結合、-(CH2)m-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)nC(O)-、-(CH2)mN[(CH2)nR1A]-、-(CH2)mC(O)O-、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mC(O)N[(CH2)nR1A]-、-L1-L2-、-L1-L2-L3-、-L1-L2-L3-L4-、及び-L1-L5 -からなる群から選択され、
    各mは、独立して、0、1、2又は3であり、
    各nは、独立して、0、1、2又は3であり、
    L1は、-C(O)(CH2)m-、-[C(R1A)2]m-又は-(CH2)m-であり、
    L2は、-N[(CH2)nR1A]-又は-N((CH2)nR1A)(CH2)p-であり、
    L3は、-(CH2)m-C3～7シクロアルキル、-[C((CH2)nR1B)2]m[C((CH2)nR1C)2]n-、-[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-、-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-、-[(CH2)mC(O)N((CH2)nR1B)(CH2)p]-、-(CH2)mC(O)-、-[C(R1A)2]m-及び-[(CH2)pO]-からなる群から選択され、
    L4は、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mO-、-C1～6アルキル、-C3～7シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、3～10員ヘテロシクロアルキル、及び-CH(OH)-からなる群から選択され、前記-C1～6アルキル、-C3～7シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及び3～10員ヘテロシクロアルキルは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
    L5は、-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1B]-、-C(O)(CH2)m-、-CH(OH)-、及び-(CH2)mC(O)O-からなる群から選択され、
    各pは、独立して、0、1、2又は3であり、
    各R1Aは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C1～6アルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
    各R1Bは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C1～6アルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
    各R1Cは、-H、-OH、-CN、ハロ、-C1～6アルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシからなる群から独立して選択され、前記-C3～7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C1～6ハロアルキル、及び-C1～6アルコキシは、1～4つのR2Aでそれぞれ場合によって置換されており、
    Wは、-H、-ハロ、-OH、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-SO2C1～6アルキル、-(CH2)mR1A、-(CH2)mN(R1B)2、-(CH2)mO(CH2)nR1A、-(CH2)mS(CH2)nR1A、-(CH2)mC(O)C1～6アルキル、-(CH2)mC(O)ヘテロシクロアルキル、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OC1～6アルキル、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)N(C1～4アルキル)2、及び-(CH2)mC(O)NH(C1～4アルキル)からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、1～5つのR3Aでそれぞれ場合によって置換されており、
    各R2Aは、ハロ、-CN、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mN(C1～4アルキル)2、-OCH2(CH2)mR2AA、-CH2(CH2)mR2AA、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)R2AA、-NHC(O)R2AA、-C(O)NH(C1～4アルキル)、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-N(R2AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-CH2CF2C3～7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、及び-C(CH3)2OHからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    各R3Aは、ハロ、-CN、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-(CH2)mN(C1～4アルキル)2、-OCH2(CH2)mR3AA、-CH2(CH2)mR3AA、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)R3AA、-NHC(O)R3AA、-C(O)NH(C1～4アルキル)、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-N(R3AA)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-CH2CF2C3～7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、及び-C3～7シクロアルキルは、-CN、-OH、-SO2C1～6アルキル、-C1～6アルキル、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C(O)C(CH3)3、-OC3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、及び-C(CH3)2OHからなる群からそれぞれ独立して選択される1～5つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    各R2AAは、-H、-OH、-SO2C1～6アルキル、ハロ、-CN、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-NH2、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-C(O)アリールからなる群から独立して選択され、
    各R3AAは、-H、-OH、-SO2C1～6アルキル、ハロ、-CN、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NH(C1～4アルキル)、-NH2、アリール、ヘテロアリール、3～15員ヘテロシクロアルキル、-C2～6アルケニル、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)N(C1～4アルキル)2、及び-C(O)アリールからなる群から独立して選択される)
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式(II):
    Figure 0007213863000640
     (式中、
    Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
    Zは、-H、-F、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
    Vは、結合、-CH2-、-C(O)-、及び-NRa-からなる群から選択され、Raは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、又は-CH2CH2OC1～6アルキルであり、
    Wは、
    -H、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数の-ハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、
    各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
    (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
    Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
    或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、1～4つのRb1で場合によって置換されており、各Rb1は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群から独立して選択される)
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式(III):
    Figure 0007213863000641
     (式中、
    Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-C1～4アルキルからなる群から選択され、
    Zは、-H、-F及び-CH3からなる群から選択され、
    Vは、結合、-CH2-、-C(O)-、及び-NRa-からなる群から選択され、Raは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、及び-CH2CH2OC1～6アルキルであり、
    Wは、
    -H、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、
    各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
    (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
    Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、又はベンズイミダソールであり、前記Rdは、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
    或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン])からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されている)
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式(IIa):
    Figure 0007213863000642
     [式中、
    Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
    Wは-N(Rb)2であり、
    各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキルOH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc及び-(CH2)n-Rd、
    (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
    Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は-ヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
    或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている]の構造を有する、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式(IIb):
    Figure 0007213863000643
     [式中、
    Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
    Wは-N(Rb)2であり、
    各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc及び-(CH2)n-Rd、
    (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
    Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、アリール、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
    或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている]の構造を有する、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式(IIIa):
    Figure 0007213863000644
     [式中、
    Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
    Wは-N(Rb)2であり、
    各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
    (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
    Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
    或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている]の構造を有する、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式(IIIb):
    Figure 0007213863000645
     [式中、
    Yは、-H、-F、-Cl、-Br、及び-CH3からなる群から選択され、
    Wは、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されている)、又は-N(Rb)2であり、
    各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、及び-(CH2)n-Rd、
    (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3であり、
    Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
    nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、
    或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている]の構造を有する、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Wが、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択され、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されている、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Wが、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル又は-C3～7シクロアルキルであり、前記-C3～7シクロアルキルが、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Wが、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、場合によって置換されている-C1～6アリール、場合によって置換されている-C1～6ヘテロアリール、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Wが、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、-C1～6アリール、-C1～6ヘテロアリール(前記アリール又はヘテロアリールは場合によって置換されている)、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、ベンジル、イミダゾール、ピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4個までの置換基で場合によって置換されている、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Wが-N(Rb)2であり、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン)、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、又は-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、ベンジル、イミダゾール、ピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択される、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Wが-N(Rb)2であり、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Wが、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、及び-CH2CH2OCH3からなる群から選択される、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Vが結合であり、Wが、ハロ、-C1～3アルキル、-C1～3ハロアルキル又は-C3～5シクロアルキルであり、前記-C3～5シクロアルキルが、1つ又は複数のハロ又は-C1～3アルキルで場合によって置換されている、請求項2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Vが-CH2-であり、Wが-N(Rb)2であり、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環は、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Wが、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、場合によって置換されている-C1～6アリール、場合によって置換されている-C1～6ヘテロアリール、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbは、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、フェニル、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、ピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール及び-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Wが-N(Rb)2であり、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)、及び-(CH2)n-Rd、(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンズイミダソールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、又はピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択される、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Wが-N(Rb)2であり、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項16又は17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Wが、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、場合によって置換されている-C1～6アリール、場合によって置換されている-C1～6ヘテロアリール、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ヘテロシクロアルキル、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、-C3～7シクロアルキル、-C3～7ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、O(酸素)、N(窒素)及びS(硫黄)からそれぞれ独立して選択される3個までの追加のヘテロ原子を場合によって含有する、4～15員の、単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール、又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Wが、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-CH2OC1～5アルキル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)C3～7シクロアルキル、-C(O)OC1～4アルキル、-C3～7シクロアルキル(前記-C3～7シクロアルキルは、1つ又は複数のハロ又は-C1～6アルキルで場合によって置換されている)、場合によって置換されている-C1～6アリール、場合によって置換されている-C1～6ヘテロアリール、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2CH2OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-O-テトラヒドロピラニル、-Oピペリジニル、及び-N(Rb)2からなる群から選択され、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc (式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3、である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン)、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンズイミダソールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、又はピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択されるか、或いは、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール及び-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Wが-N(Rb)2であり、各Rbが、-H、-C1～6アルキル、-C1～6アルキル-OH、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキルOH、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、-CH2C3～7シクロアルキル、-CH2C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)C1～6アルキル、-CH2C(O)ピペリジン、-CH2C(O)OC1～6アルキル、-CH2C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CH(OH)C3～7シクロアルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)C(O)N(C1～4アルキル)2、-CH2CF2C3～7シクロアルキル、-CH2CH2-Rc、(式中、Rcは、-C2～6アルキニル、-C3～7シクロアルキル、-OH、-O-C1～6アルキル、-OC(CH3)2、-O-C1～6ハロアルキル、-Oフェニル、-Oピリジル、-CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、又は-SO2CH3である)及び-(CH2)n-Rd(式中、Rdは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、-C3～7ハロシクロアルキル、オキセタン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパン、モルホリン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、インドリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、-CH2CH2CH2フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロロピリジン、ベンズイミダソールであり、前記Rdは、-F、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、シクロプロピル、-OH、-OC1～6アルキル、-O-C1～6ハロアルキル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CN、-N(CH3)2、-N(CH3)ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、モルホリン、ピロリジノン、ヒドロキシピペリジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、又はピリジンからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されており、nは、0、1、2又は3である)からなる群から独立して選択される、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Wが-N(Rb)2であり、両方のRbが一緒になって、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、モルホリン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-オン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、オキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、ジアゼパン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オン、アザスピロ[2.5]オクタン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、テトラヒドロイミダゾピラジン、ジヒドロピロロピリジン、スピロ[クロマン-2,3'-ピロリジン]-4-オン、スピロ[イソクロマン-1,4'-ピペリジン]、6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]、及び5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]からなる群から選択される単環式、二環式又は三環式の環を形成し、前記4～15員の単環式、二環式又は三環式の環が、ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6ハロアルキル-C3～7シクロアルキル、-C3～7シクロアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、-C1～6アルキル-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OC1～6アルキル、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2OC1～6アルキル、-CH2CH2OC1～6ハロアルキル、-CH2CH2C(O)OCH3、-OH、-OC1～6アルキル、-OCH2-C3～7シクロアルキル、-OCH2CH2OCH 3 、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1～6アルキル、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CN、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、オキセタン、ピロリジン、モルホリン、フラン、チアゾール、ピリジル、フェニル、チオフェン、-CH2イミダゾール、-CH2フラン、-CH2-チオフェン、-CH2ピリジル、ベンジル、-C(O)-テトラヒドロフラン、-C(O)ピロール又は-C(O)フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される4つまでの置換基で場合によって置換されている、請求項20又は21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. メチル5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキシレート;
    5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボン酸;
    5-クロロ-2-(クロロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    エチル2-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}アセテート;
    5-クロロ-2-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-フルオロ-2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキシレート;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2,4',4'-トリメチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-エチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-プロピル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(メトキシメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    N-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}アセトアミド;
    2-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(メチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(エチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    tert-ブチル2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N-エチル-N-メチルアセトアミド;
    5-クロロ-2-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(5-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(2,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    エチル1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-4-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(4-アセチルピペリジン-1-イル)メチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-4-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({3-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    5-クロロ-2-({[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({メチル[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキサン-4-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(2-メトキシフェニル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[2-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-シクロブチル-2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-エチルモルホリン-4-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イルメチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[1-(オキサン-2-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキサン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3-メチル-2-オキソブチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({5-メチル-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3S)-3-メトキシピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-エトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    3-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5-クロロ-2-({メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)アセテート;
    2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-3-カルボキシレート;
    メチル2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)アセテート;
    5-クロロ-2-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキサン-3-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3S)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル(3R)-1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピペリジン-3-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジエチルアセトアミド;
    (2S)-2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    (2R)-2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5-クロロ-2-({[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[({3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキセパン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキソラン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(4-シクロプロピルオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,6-ジメチルオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3S)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3-メチルオキソラン-3-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル(3R)-1-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}ピロリジン-3-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-{[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3-メチルオキソラン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3R)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3-フルオロオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロシクロペンチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1,3-オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-(1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1,3-オキサゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1,2-オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメトキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド;
    5-クロロ-2-[(オキサン-4-イルオキシ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N,N-ジメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-メチル-N-(オキサン-4-イルメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-エトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}-N,N-ジメチルアセトアミド;
    3-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5-クロロ-2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル2-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}アセテート;
    5-クロロ-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-メチル-N-(オキサン-4-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(オキサン-3-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3S)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(3-フルオロオキサン-4-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3S)-オキソラン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-5-フルオロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-フルオロ-2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-({5-フルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    2-({5-フルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イルメチル}アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3R)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
    からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  25. メチル5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキシレート;
    5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボン酸;
    5-クロロ-N,N-ジメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-メチル-N-(オキサン-4-イルメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-エトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}-N,N-ジメチルアセトアミド;
    3-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5-クロロ-2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル2-{1-5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル-N-メチルホルムアミド}アセテート;
    5-クロロ-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-メチル-N-(オキサン-4-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(オキサン-3-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3S)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(3-フルオロオキサン-4-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3S)-オキソラン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-7-オキソ-N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキサミド;
    メチル5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-カルボキシレート;
    2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
    からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  26. 5-クロロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(クロロメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(メトキシメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-プロピル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-エチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(メチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(エチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
    tert-ブチル2-{[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(ピペリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]-N-エチル-N-メチルアセトアミド;
    5-クロロ-2-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(ピリミジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(5-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(2,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    エチル1-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[(4-アセチルピペリジン-1-イル)メチル]-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル1-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-({[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({3-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
    5-クロロ-2-({[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({メチル[(オキサン-4-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({メチル[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(オキサン-4-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(オキセタン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(2-メトキシフェニル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(2-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[2-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-シクロブチル-2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-エチルモルホリン-4-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[1-(オキサン-2-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(オキサン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    エチル2-{5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}アセテート;
    2-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-5-フルオロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-フルオロ-2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3-メチル-2-オキソブチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-フルオロ-2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1R,4R)-4-メトキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({5-メチル-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3S)-3-メトキシピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-エトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    3-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5-クロロ-2-({メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
    5-クロロ-2-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)(メチル)アミノ]アセテート;
    2-{[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル}-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル1-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
    メチル2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]アセテート;
    5-クロロ-2-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキサン-3-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3S)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル(3R)-1-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
    2-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メトキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    5-クロロ-2-[(オキサン-4-イルオキシ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド;
    (2S)-2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    (2R)-2-[({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5-クロロ-2-({[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[({3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(オキセパン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(オキソラン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(4-シクロプロピルオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,6-ジメチルオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3S)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3-メチルオキソラン-3-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-{[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル}-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    メチル(3R)-1-({5-クロロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)ピロリジン-3-カルボキシレート;
    5-クロロ-2-{[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3-メチルオキソラン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(3R)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[({[(3R)-オキソラン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(3-フルオロオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロシクロペンチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[({[(3S)-オキソラン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    2-[({5-フルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
    2-[({5-フルオロ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-2-イル}メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-{[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-[({[(3S)-オキソラン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2,4',4'-トリメチル-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-[({[(3R)-オキソラン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-4',4'-ジフルオロ-2-({[(3R)-オキサン-3-イル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-(1,2-オキサゾール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[(1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン
    からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  27. 5'-クロロ-2'-(ヒドロキシメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1 9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1 9'-フロ[2 3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[メチル({[4-(プロパン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル})アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(ピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-(アゼチジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(ピロリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(モルホリン-4-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(ピペリジン-1-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(モルホリン-4-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(ピロリジン-1-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-エチル-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-シクロペンチル-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(4-ヒドロキシブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-シアノエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-エトキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(オキソラン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(チオフェン-2-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-シクロペンチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[3-(ヒドロキシメチル)-3-(2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[2-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    エチル2-[4-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]アセテート;
    5'-クロロ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)-N-エチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-N-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-N-[(5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[3-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-[(5-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(3-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
    5'-クロロ-2'-{3-フェニル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(2,2,6,6-テトラメチルオキサン-4-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[3-オキソ-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル}-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(1R,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    N-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(4-シアノ-3-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルホルムアミド}-N,N-ジエチルアセトアミド;
    5'-クロロ-2'-({6'-メチル-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[ピペリジン-4,7'-チエノ[2,3-c]ピリジン]-1-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[(トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(5-メチルピリジン-3-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボニル}-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-({6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-チエノ[3,2-c]ピリジン]-1-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-({3,4-ジヒドロスピロ[2-ベンゾピラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(2-フェノキシエチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    3-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルホルムアミド}-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    5'-クロロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(シクロブチルメチル)-7'-オキソ-N-(オキソラン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(フラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(4-メチルオキサン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-{[1-(エトキシメチル)シクロプロピル]メチル}-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-(4-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}ピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[1-(オキサン-4-イル)シクロプロピル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N,N-ジエチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[(1R,5S,6S)-6-(ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-エチル-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{7,7-ジフルオロ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    N-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(1S,3R)-3-フルオロシクロペンチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(プロパ-2-エン-1-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{2-エチル-1-オキソ-1H,2H,5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリダジン-6-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルメチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[4-(メトキシメチル)オキサン-4-イル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-シクロブチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{9-プロパノイル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[(1R,5S,6S)-6-(2-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-ブチル-5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{8-エトキシ-2H,3H,4H,5H-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-シクロブチル-2,2-ジフルオロエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    (2R)-1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸;
    5'-クロロ-2'-[(1R,6R)-7,7-ジフルオロ-6-メチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-{[4-(プロパン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-({4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1-ベンゾピラン-2,3'-ピロリジン]-1'-イル}カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-シクロプロピル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-エチル-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-プロピル-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(チオフェン-3-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
    5'-クロロ-2'-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-ベンジル-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(チオフェン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N,N-ビス(プロパン-2-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(フラン-2-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[2-(フラン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(3-メチルブチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-シアノエチル)-N-エチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(ペンタン-3-イル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-(アゼパン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(3-メチルブタン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(3-メチルピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(4-メチルピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-(チオフェン-3-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    N-ベンジル-5'-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(オキソラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)エチル]-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル}-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    2'-(4-tert-ブチルピペラジン-1-カルボニル)-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-7'-オキソ-N-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    N-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5'-クロロ-N-メチル-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    メチル3-[1-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イル}カルボニル)ピペリジン-2-イル]プロパノエート;
    5'-クロロ-2'-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-カルボニル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-ベンジル-5'-クロロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-7'-オキソ-N-(チオフェン-2-イルメチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-N-シクロヘキシル-N-(2-ヒドロキシエチル)-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-N-[2-(ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-({[(3R,4R)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシエチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-4-カルボニトリル;
    5'-クロロ-2'-{[(2-ヒドロキシエチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(オキソラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    3-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}(エチル)アミノ)プロパンニトリル;
    5'-クロロ-2'-{[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(フラン-2-イルメチル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-[(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(オキソラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-{[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
    3-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}(メチル)アミノ)-N-メチルプロパンアミド;
    5'-クロロ-2'-{[(1R,5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[エチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2-(4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
    5'-クロロ-2'-{[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-ヒドロキシ-4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-チオモルホリン-1,1-ジオン;
    5'-クロロ-2'-{[(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペラジン-1-カルバルデヒド;
    5'-クロロ-2'-{[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    4-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-[({[4-(プロパン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[3-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アゼチジン-3-カルボニトリル;
    4-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アミノ)-チアン-1,1-ジオン;
    5'-クロロ-2'-[(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    エチル7-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート;
    2'-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル}-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(フラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    3-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アミノ)-チオラン-1,1-ジオン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({メチル[(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[3-オキソ-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)(エチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(1,3-オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(プロピルアミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({メチル[2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[({[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
    5'-クロロ-2'-({[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-[({[1-(エトキシメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)メチル]-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-(1-{5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
    5'-クロロ-2'-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    エチル2-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}(メチル)アミノ)アセテート;
    2'-[(3-アミノピロリジン-1-イル)メチル]-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    N-[2-({5'-クロロ-7'-オキソ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-2'-イルメチル}アミノ)エチル]アセトアミド;
    5'-クロロ-2'-{[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(ピペリジン-3-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(ピロリジン-3-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-ベンゾイル-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-(ピリジン-4-カルボニル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    2'-アセチル-5'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(3S,4R)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(3-フルオロオキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(3R)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(3R,4S)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-({[(3S,4R)-3-メトキシオキサン-4-イル]アミノ}メチル)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン;
    5'-クロロ-2'-{[(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,9'-フロ[2,3-f]キナゾリン]-7'-オン
    からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  28. 請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  29. 対象において神経学的障害を治療するための医薬の調製における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物の使用。
  30. 神経学的障害が中枢神経系(CNS)障害である、請求項29に記載の使用。
  31. CNS障害が、精神的及び精神医学的障害、嗜癖障害、認知障害、運動性障害、及び神経変性障害からなる群から選択される、請求項30に記載の使用。
  32. 精神的及び精神医学的障害が、統合失調症スペクトラム障害、精神病性障害、及び統合失調症からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。
  33. 認知障害が、加齢に伴う認知機能低下及び心的外傷依存性機能喪失からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。
  34. 心的外傷依存性機能喪失が脳卒中である、請求項33に記載の使用。
  35. 脳卒中が虚血性脳卒中である、請求項34に記載の使用。
  36. 脳卒中が出血性脳卒中である、請求項34に記載の使用。
  37. 対象が急性又は亜急性脳卒中患者である、請求項34に記載の使用。
  38. 対象が脳卒中後の患者である、請求項34に記載の使用。
  39. 対象が脳卒中後のリハビリテーションを受けている、請求項34に記載の使用。
  40. 加齢に伴う認知機能低下が、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)又は軽度認知機能障害(MCI)である、請求項33に記載の使用。
  41. 運動性障害が、基底核障害、パーキンソン病、ハンチントン病、運動過多性障害、運動低下性障害、及びジスキネジー障害からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。
  42. 運動性障害がパーキンソン病である、請求項41に記載の使用。
  43. 神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及び脊髄損傷からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。
  44. 神経変性障害がパーキンソン病である、請求項43に記載の使用。
  45. 神経学的障害を治療するための賦活訓練の方法で使用するための組成物であって、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法は
    (a)神経学的障害に伴う神経学的機能障害の処置を必要とする動物に、前記動物による神経学的機能の性能の改善を生じるのに十分な条件下で訓練を提供する工程であって、その欠損は前記神経学的機能障害に伴うものである工程と、
    (b)前記組成物を、前記訓練と併せて動物に投与する工程と、
    (c)前記提供する工程及び投与する工程を、1回又は複数回繰り返す工程と、
    (d)訓練単独で生じた性能の改善と比べて、性能の改善を生じるのに十分な訓練セッションの数を低減する工程と
    を含む、組成物。
  46. 賦活訓練が、賦活認知性訓練であり、神経学的機能障害が認知機能障害である、請求項45に記載の組成物。
  47. 賦活訓練が、賦活運動訓練であり、神経学的機能障害が運動機能障害である、請求項45に記載の組成物。
  48. 神経学的障害が脳卒中又は外傷性脳傷害(TBI)である、請求項45に記載の組成物。
  49. 神経学的障害が脳卒中であり、賦活訓練が脳卒中後のリハビリテーション中に提供される、請求項45に記載の組成物。
  50. 末梢障害の治療における使用のための請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物。
  51. 末梢障害が、感染症、がん若しくは血液学的疾患、心血管疾患、消化器障害、皮膚病障害、腎疾患、炎症性若しくは免疫学的障害、又は不妊症である、請求項50に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物。
  52. 免疫学的又は炎症性障害が、アレルギー性鼻炎;アトピー性皮膚炎(又は湿疹);疱疹状皮膚炎;セリアック病;皮膚障害、例えば、乾癬等;結膜炎;筋痛性脳脊髄炎(ME);慢性疲労症候群(CFS);脳脊髄炎;全身性エリテマトーデス(SLE又はループス);炎症性腸疾患(IBD);クローン病;潰瘍性大腸炎;関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、及び乾癬性関節炎等;呼吸器及び肺の疾患、例えば気管支喘息、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)等;肝炎;膵炎;敗血症;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症;並びに後天性免疫不全症候群(AIDS)からなる群から選択される、請求項51に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物。
  53. PDE7によって媒介される異常な又は調節不全のシグナル伝達経路を含む障害を治療する方法における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物。
  54. PDE7によって媒介されるシグナル伝達経路が、cAMP、cAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)、又は転写因子、cAMP-応答配列-結合タンパク質(CREB)を含む、請求項53に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物。
  55. 5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-[(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン;
    及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  56. 5-クロロ-2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項55に記載の化合物。
  57. 5-クロロ-2-[(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項55に記載の化合物。
  58. 5-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項55に記載の化合物。
  59. 5-クロロ-2-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項55に記載の化合物。
  60. 5-クロロ-2-{[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[[1,3]オキサゾロ[5,4-f]キナゾリン-9,1'-シクロヘキサン]-7-オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項55に記載の化合物。
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