TW202409051A - 稠環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

本揭露關於稠環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(IN)所示的稠環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是其在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。其中通式(IN)中各基團如說明書中所定義。

Description

稠環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種稠環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(IN)所示的稠環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物，以及其在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。

RAS是在腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因的突變有關。RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，約占85%。KRAS突變常見於實體瘤，在人類三大致命性癌症一肺癌(17%)、結直腸癌(33%)和胰腺癌(61%)中均存在高頻突變。在KRAS的基因突變中，97%是第12號或者第13號胺基酸殘基發生了突變，其中G12D是一個重要突變。對歐美人群的數據分析顯示：在胰腺癌、結直腸癌及非小細胞肺癌中，G12D突變分別占病人的36%、12%和4%。

KRAS被激活以後，藉由以RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR及TIAM1-RAc為代表的眾多下游信號通路，調控細胞增殖、存活、 遷移及代謝等多個方面的功能。KRAS基因突變後，蛋白持續處於活化狀態，導致下游信號通路持續激活而促進腫瘤發生。

由於KRAS蛋白表面缺乏傳統意義上的小分子結合位點，並與鳥苷酸有著超高親和力而極難被抑制，長久以來被認為是不可成藥的藥物靶點。但基於KRAS異常激活在癌症進展中的重要性和普遍性，KRAS一直並仍然是藥物開發非常關注的靶點。目前除了KRAS G12C抑制劑以外，仍缺乏對其他突變有效的KRAS抑制劑，使得大部分KRAS突變的病人依然無藥可治。G12D，作為一個在多種腫瘤中廣泛高表達的突變體，開發針對它的抑制劑有著重要的臨床意義。

目前已公開的相關專利申請有WO2023030385A1、WO2023274383A1、WO2021041671A1、WO2020146613A1、WO2017172979A1、WO2020238791A1和WO2021000885A1等。

本揭露的目的在於提供一種通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環C為雜環基；

R^x1為氫原子或R^x；較佳地，R^x1為R^x；

R^x選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴；

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

G²為NR^d；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_x1- C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_x2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_y-NR^mRⁿ、-(CH₂)_y1-(O)_z1-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_y2-(O)_z2-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^j1、R^k1、R^j2、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1、w2、y、y1和y2相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

x1、x2、z1和z2相同或不同，且各自獨立地選自0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；

q為0、1、2、3、4或5；且

t1為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IN’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

a為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、G²、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、t1和r如通式(IN)中所定義。

本揭露提供一種通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B為雜環基；

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

G²為NR^d；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_x1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_x2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_y-NR^mRⁿ、-(CH₂)_y1-(O)_z1-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_y2-(O)_z2-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^j1、R^k1、R^j2、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1、w2、y、y1和y2相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

x1、x2、z1和z2相同或不同，且各自獨立地選自0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；且

q為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

a為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、G²、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、t和r如通式(IM)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

G²為NR^d；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_x1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_x2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g和R^6h相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_y-NR^mRⁿ、-(CH₂)_y1-(O)_z1-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_y2-(O)_z2-C(O)OR^m2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者

R^6a和R^6e與所連的碳原子、R^6a和R^6g與所連的碳原子、R^6c和R^6e與所連的碳原子或R^6c和R^6g與所連的碳原子一起形成橋，該橋具有1、2、3或4個CH₂，其中任意一個CH₂可視需要被O、S、NH替代，該橋視需 要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；或者

R^6a和R^6b與所連的碳原子、R^6c和R^6d與所連的碳原子、R^6e和R^6f與所連的碳原子或R^6g和R^6h與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^j1、R^k1、R^j2、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1、w2、y、y1和y2相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

x1、x2、z1和z2相同或不同，且各自獨立地選自0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；且

q為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

a為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、G²、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和r如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

；較佳為

或

；進一步佳為

，G⁰、G¹、G²、R¹和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰選自O、CR^G0aR^G0b和 NR^G0c，R^G0a和R^G0b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，R^G0c為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，G⁰選自O、CH₂和NH；進一步佳地，G⁰為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G¹為CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d或C=O，R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，G¹為CH₂或C=O；進一步佳地，G¹為CH₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G¹為CR^G1aH，R^G1a如通式(IN)中所定義；較佳地，G¹為CR^G1aH，R^G1a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；進一步佳地，G¹為CR^G1aH，R^G1a為氫原子或C_1-6烷基；再佳地，G¹為CR^G1aH，R^G1a為C_1-6烷基；更佳地，G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中-G⁰-G¹-選自-O-CH₂-、-NH-C(O)-、-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-CH₂-；較佳為-O-CH₂-或-NH-C(O)-；進一步佳為-O-CH₂-；在一些實施方案中，-G⁰-G¹-為-O-CH(CH₃)-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中T為化學鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a和R^5b相同或不同，且各 自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基和C_1-6羥烷基，或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成3至8員環烷基；較佳地，R^5a和R^5b為氫原子，或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成3至6員環烷基；更佳地，R^5a和R^5b為氫原子，或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為1或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為-CH₂-或

，較佳為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IM)、(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

環A、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(I)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IM)、(I)或(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

環A、G²、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(I)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

G²、Q、L、R¹、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

環C、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(IN)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’)或(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^x選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

t為0、1、2、3或4；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

環B為雜環基；

R^x1、t1、環C、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R⁶和p如通式(IN)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^x選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

t為0、1、2、3或4；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

環B、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R⁶和p如通式(IM)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

環C、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(IN)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^x選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

t為0、1、2、3或4；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

環B、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R⁶和p如通式(IM)中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

；較佳為

或

；進一步佳為

，G²、R¹和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(IVV’)、(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

和

；較佳選自

、

和

；更佳為

；本段中，R^G1a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基，G²、R¹和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^G1a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基；

G²、Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(IV’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^G1a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基；

環B、G²、Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^G1a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基；

環C、G²、Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(V’)、(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^G1a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基；

G²、Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、(IM’)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為3至8員雜環基；較佳地，環B選自嗎啉基、

、

、

、

、

、四氫吡咯基、哌啶基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；進一步佳地，環B選自哌啶基、四氫吡咯基、

、

、

和

；更佳地，環B選自哌啶基、四氫吡咯基、

、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環C為3至8員雜環基；較佳地，環C選自氮雜環丁烷基、嗎啉基、

、

、

、

、

、四氫吡咯基、哌啶基、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

和

，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IV’)中所定義；較佳選自

、

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

和

，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IV’)中所定義；較佳選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；更佳選自

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

、

和

；較佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

更佳地，

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；在一些實施方案中，

為

，R⁶²和R⁶³均為鹵素；在一些實施方案中，

為

，R⁶²為鹵素，R⁶³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

和

，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IV’)中所定義；較佳選自

、

、

、

、

和

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；更佳選自

、

、

、

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

和

，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IV’)中所定義；較佳選自

、

、

、

和

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；更佳選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；進一步佳選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

；較佳選自

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；在一些實施方案中，

為

，R⁶²和R⁶³均為鹵素；在一些實施方案中，

為

，R⁶²為鹵素，R⁶³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IN)中所定義；較佳選自

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原 子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳選自

、

、

更佳選自

、

、

、

、

、

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IN) 中所定義；較佳選自

、

、

、

、

、

、

和

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳選自

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；再佳選自

、

、

、

、

、

和

；更佳選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；在一些實施方案中，

為

，R⁶²和R⁶³均為鹵素；在一些實施方案中，

為

，R⁶²為鹵素，R⁶³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

或

，R⁶²和R⁶³如通式(IN)中所定義；較佳為

或

，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；更佳選自

、

、

、

、

、

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t1為0或1；較佳地，t1為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴和側氧基，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如通式(IN)中所定義；較佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴和側氧基，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地為=CR⁶²R⁶³或側氧基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁶¹為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R⁶¹為C_1-6烷基；更佳地，R⁶¹為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；較佳地，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或 其可藥用的鹽，其中R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R⁶⁴為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

和

；較佳選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

；較佳選自

、

、

、

和

；更佳為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(IVV’)、(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地， R^G1a為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳地，R^G1a為C_1-6烷基；更佳地，R^G1a為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(III’)、(III’-1)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基；更佳地，R^G1a為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6c和R^6g與所連的碳原子一起形成橋，該橋除橋頭碳原子外還具有1、2、3或4個CH₂；較佳地，R^6c和R^6g與所連的碳原子一起形成橋，該橋除橋頭碳原子外還具有1個CH₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6a和R^6b均為氫原子，或者R^6a和R^6b與所連的碳原子一起形成3至6員環烷基；較佳地，R^6a和R^6b均為氫原子，或者R^6a和R^6b與所連的碳原子一起形成環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6c和R^6d均為氫原子，或者R^6c和R^6d與所連的碳原子一起形成3至6員環烷基；較佳地，R^6c和R^6d均為氫原子，或者R^6c和R^6d與所連的碳原子一起形成環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6e和R^6f均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)或(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6g和R^6h均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N或CH；較佳為N。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^2a為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，R^2a為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環A選自萘基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和苯并吡唑基；再佳地，環A選自萘基、苯基和苯并噻吩基；進一步佳地，環A為苯基或萘基；更佳為萘基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IM)、(I)、(II’)、(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

和

，q1為0、1、2、3或4，R³如通式(IN)中所定義；較佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

，q1為2或3，R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和氰基；進一步佳地，

選自

、

、

和

，q1為2或3，R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和氰基；在一些實施方案中，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，

選自

、

、

、

和

；在一些實施方案中，

選自

、

、

和

；在一些實施例方案中，

選自

、

、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，

選自

、

、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^4a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳為氫原子或鹵素；進一步佳為鹵素；更佳為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^d為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^d為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G²為NH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L選自CH₂、NH和O；較佳為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^e為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^e為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和C_1-6羥烷基，R^f和R^g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，u為0或1；較佳地，各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中p為0或1，較佳為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、羥基和C_1-6羥烷基，R^j和R^k相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，w為0或1；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、-O-C(O)NHC_1-6烷基、胺基、氰基、C_1-6羥烷 基和3至8員環烷基；再佳地，R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和環丙基；更進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和羥基；最佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自F、乙基和羥基；在一些實施方案中，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基、-O-C(O)NHC_1-6烷基、胺基和氰基；在一些實施方案中，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和氰基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IM)、(I)、(II’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中q為2、3或4，較佳q為2或3，更佳為3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(IM)、(I)、(II’)、(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中q1為2或3，較佳為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；較佳地，R^3a選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；進一步佳地，R^3a為鹵素；更佳地，R^3a為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3b選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_{1- 6}羥烷基和3至8員環烷基；較佳地，R^3b選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；進一步佳地，R^3b為C_1-6烷基；更佳地，R^3b為乙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為C_1-6烷基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；

選自

、

、

和

，q1為2或3，R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和氰基；

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；且

為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為C_1-6烷基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；且

選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選 自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；且

為

或

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基；T為單鍵；Q為N； R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選自

、

、

和

；且

選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選自

、

、

和

；且

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為C_1-6烷基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；且

選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；且

為

或

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選 自

、

、

和

；且

選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O；G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基；T為單鍵；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；

為

；p為0；

選自

、

、

和

；且

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為C_1-6烷基；

選自

、

、

和

；Q為N；環A為苯基或萘基；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；q為2或3；且各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

和

；Q為N；環A為苯基或萘基；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；q為2或3；且各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

、

和

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

、

和

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

為

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、和

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

、

、

和

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

、

、

、

、

和

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)或(V’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

和

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同 或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’-1)或(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為甲基；

選自

、

、

、

和

；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N；G⁰為O；G¹為CR^G1aH；R^G1a為氫原子或C_1-6烷基；G²為NH；T為化學鍵；R^4a為鹵素；L為O；環A為萘基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和羥基；q為2或3；R^5a和R^5b為氫原子，或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環丙基；r為1或3；環C為3至8員雜環基；R⁶為=CR⁶²R⁶³或側氧基，R^x1選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；t1為0或1；且p為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IVV’)、(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為氫原子或C_1-6烷基；

選自

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(VV’)、(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為C_1-6烷基；

選自

，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基；Q為N；R^4a為鹵素；G²為NH；L為O；p為0；R^3a為鹵素；且R^3b為C_1-6烷基。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(INA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、q、t1和r如通式(IN)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IN’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、t1和r如通式(IN’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IMA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、t和r如通式(IM)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IM’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、t和r如通式(IM’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G⁰、G¹、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p、q和r如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(I’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和r如通式(I’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(II’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

環A、Q、L、R^G1a、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(II’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III’-1A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IVV’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(IVV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IV’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IV’-1A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(VV’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(VV’-1A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(V’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(V’-1A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IN)、(INA)、(IN’)、(IN’A)、(IVV’)、(IVV’A)、(VV’)、(VV’A)、(VV’-1)、(VV’-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^x1為R^x，R^x如通式(IN)中所定義；較佳地，R^x1選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴，R⁶¹為C_1-6烷基，R⁶²和R⁶³相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，R⁶⁴為氫原子或C_1-6烷基。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(INA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IN)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、q、t1和r如通式(IN)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IN’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IN’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IN’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、t1和r如通式(IN’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IMA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IM)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、t和r如通式(IM)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IM’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IM’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、t和r如通式(IM’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p、q和r如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和r如通式(I’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(II’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(II’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

環A、Q、L、R^G1a、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(II’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(II)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(III’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(III’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(III’-1A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(III’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(III)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVV’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IVV’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(IVV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IV’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV’-1A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IV’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VV’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(VV’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VV’-1A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(VV’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(V’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V’-1A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(V’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由KRAS G12D介導的疾病或病症的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途；該腫瘤較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露進一步涉及一種抑制KRAS G12D的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防由KRAS G12D介導的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IN)、(IN’)、 (IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物；該腫瘤較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露進一步涉及一種通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步涉及一種通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、 (IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於抑制KRAS G12D。

本揭露進一步涉及一種通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由KRAS G12D介導的疾病或病症。

本揭露進一步涉及一種通式(IN)、(IN’)、(IM)、(IM’)、(I)、(I’)、(II’)、(II)、(III’)、(III’-1)、(III)、(IV’)、(IV’-1)、(V’)、(V’-1)、(IVV’)、(VV’)、(VV’-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防腫瘤；該腫瘤較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露所述的疾病或病症是藉由抑制KRAS G12D來治療和/或預防的疾病或病症。

較佳地，本揭露所述的由KRAS G12D介導的疾病或病症為腫瘤；該腫瘤較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺 癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露所述的結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

較佳地，本揭露中所述的腦癌選自多形性成膠質細胞瘤或成神經細胞瘤；軟組織癌選自纖維肉瘤、胃腸道肉瘤、橫紋肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、圓細胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤選自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤)；肝癌較佳為肝細胞癌；肺癌(又稱支氣管肺癌)選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)和鱗狀細胞癌；腎癌選自腎細胞癌、透明細胞和腎嗜酸細胞瘤；白血病選自慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、T-細胞急性成淋巴細胞性白血病(T-ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)；皮膚癌選自惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌和血管肉瘤；骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈 內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

作為一般性指導，本揭露的活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為具有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳為具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，較佳為具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12烯基)，更佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述。較佳具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12炔基)，更佳具有2至6個碳原子的炔基 (即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14個)碳原子(即3至14員環烷基)，較佳包含3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子(即3至8員環烷基)，更佳包含3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(例如雙螺環烷基)，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環稠環烷基(例如三環、四環)，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

、

等；較佳

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14個)環原子(即3至14員雜環基)，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)(即3至8員雜環基) 或6至14個環原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)；更佳包含3至8個環原子，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；最佳包含5或6個環原子(即5員或6員雜環基)，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員螺雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(例如雙螺雜環基)，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或 多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員稠雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員橋雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

、

、

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)(即5至10員雜芳基)，進一步佳為8至10員(例如8、9或10員)，更佳為5員或6員(即5員或6員雜芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞(伸)芳基”和“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基(SEM)、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲基苯磺醯基(Ts)和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1-3個取代基所取代；胺基保護基較佳為Boc。

術語“羥基保護基”是指通常用於阻斷或保護羥基而反應在化合物的其它官能團上進行的羥基衍生物。作為示例，較佳地，該羥基保護基例如：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基和對硝基苯甲醯基等；羥基保護基較佳為MOM。

術語“炔基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時乙炔或末端炔烴中的活潑氫保持不變，在炔基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等；炔基保護基較佳為TIPS。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

MOM指甲氧基甲基。

Boc指第三丁氧羰基。

TIPS指三異丙基矽基。

TBS指第三丁基二甲基矽基。

本揭露的化合物可包含其所有方式的旋轉異構體和構象上受限的狀態。還包括阻轉異構體，術語“阻轉異構體”為由於圍繞分子中單鍵的旋轉受阻或大大減慢(這是由於與分子的其它部分的空間相互作用和在單鍵的兩端處取代基是不對稱的結果)而產生的構象立體異構體，其互變是足夠慢的，以允許在預定條件下分開和分離。例如，某些本揭露化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等)或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互 變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。酮-烯醇平衡實例是在如下所示：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1~6個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域中 具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一-1

本揭露提供通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(INA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IN)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、q、t1和r如通式(IN)中所定義。

方案一-2

本揭露提供通式(IN’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IN’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IN’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、t1和r如通式(IN’)中所定義。

方案一-3

本揭露提供通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IMA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IM)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、t和r如通式(IM)中所定義。

方案一-4

本揭露提供通式(IM’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IM’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IM’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、t和r如通式(IM’)中所定義。

方案二-1

本揭露提供通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時， 在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p、q和r如通式(I)中所定義。

方案二-2

本揭露提供通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

a為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和r如通式(I’)中所定義。

方案三-1

本揭露提供通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(II’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(II’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

環A、Q、L、R^G1a、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(II’)中所定義。

方案三-2

本揭露提供通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(II)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

環A、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h、p和q如通式(II)中所定義。

方案四-1

本揭露提供通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(III’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(III’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’)中所定義。

方案四-2

本揭露提供通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(III’-1A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(III’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III’-1)中所定義。

方案四-3

本揭露提供通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIIA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(III)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

Q、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g、R^6h和p如通式(III)中所定義。

方案五-1

本揭露提供通式(IVV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IVV’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IVV’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(IVV’)中所定義。

方案五-2

本揭露提供通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IV’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IV’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’)中所定義。

方案五-3

本揭露提供通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IV’-1A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(IV’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(IV’-1)中所定義。

方案六-1

本揭露提供通式(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(VV’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(VV’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’)中所定義。

方案六-2

本揭露提供通式(VV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(VV’-1A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(VV’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環C、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x1、t1和p如通式(VV’-1)中所定義。

方案六-3

本揭露提供通式(V’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(V’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(V’)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’)中所定義。

方案六-4

本揭露提供通式(V’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(V’-1A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(V’-1)的化合物或其可藥用的鹽；

其中

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

G²為NH；

環B、Q、L、R^G1a、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R⁶、R^x、t和p如通式(V’-1)中所定義。

以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf；該無機酸包括但不限於氯化氫、鹽酸二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸；較佳為鹽酸二噁烷溶液。

以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四丁基氟化銨、四丁 基氟化銨的四氫呋喃溶液或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氟化銫和氫氧化鉀。

以上合成方案中，當R³中含有末端炔基時，該末端炔可被TIPS保護，脫去TIPS的試劑較佳為四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液或氟化銫。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚1

第一步

4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟煙酸第三丁酯1b

將粗品2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺1a(1.8g，9.94mmol，採用專利申請“WO2016191524A1”中說明書第46頁的Preparation 14(a)揭露的方法製備而得)溶於四氫呋喃(50mL)，冰浴下加入2M的雙三甲基矽基胺基鈉四氫呋喃溶液(20mL)，攪拌反應0.5小時後，加入二碳酸二第三丁酯(6.5g，29.7mmol)，攪拌反應14小時，反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物1b(1g，產率：26.3%)。

MS m/z(ESI)：381.1[M+1]。

第二步

4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙酸第三丁酯1c

將化合物1b(1g，2.62mmol)溶於乙酸乙酯(8mL)中，加入4M的鹽酸二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應2小時，冰浴下用4M的氫氧化鈉水溶液調節pH至中性，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系A純化得到標題化合物1c(500mg，產率：67.8%)。

MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。

第三步

2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)煙酸第三丁酯1d

將化合物1c(500mg，1.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入三氯乙醯異氰酸酯(670mg，3.55mmol，上海瀚鴻)，攪拌反應30分鐘， 反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物1d(835mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：467.9[M+1]。

第四步

5,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚1e

將粗品化合物1d(835mg，1.77mmol)溶於7M的胺甲醇溶液(10mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物中加入甲基第三丁基醚(10mL)，攪拌0.5小時後過濾，濾餅乾燥後即得到粗品標題化合物1e(400mg，產率：89.9%)，產品不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：249.9[M+1]。

第五步

2,4,5,7-四氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶1f

將粗品化合物1e(875mg，3.5mmol)溶於三氯氧磷(25mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(2.3g，17.5mmol)，110℃攪拌反應1小時，反應液冷卻至室溫後減壓濃縮即得粗品標題化合物1f(1.14g)，產物不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：285.8[M+1]。

第六步

(R)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯1h

將(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯1g(20g，139.7mmol，上海畢得)、硫酸二甲酯(22.1g，175.2mmol)混合，60℃反應22小時，反應液冷卻至室溫，冰浴下倒入三乙胺(20g)和水(100mL)的溶液中，用甲基第三 丁基醚(60mL×6)萃取後，減壓濃縮即得到粗品標題化合物1h(16.3g，產率：74.2%)，粗品不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：158.1[M+1]。

第七步

(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-側氧乙亞基)吡咯烷-2-羧酸甲酯1i

將粗品化合物1h(16.3g，103.7mmol)、硝基乙酸甲酯(13.6g，114.2mmol，上海韶遠)混合，加熱至60℃攪拌反應24小時，反應液冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1i(8.37g，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：245.1[M+1]。

第八步

(1S,2S,5R)-4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯1j

將化合物1i(7.5g，30.7mmol)溶於150mL甲醇中，加入10%鈀碳催化劑(濕)(1.5g)，氫氣置換三次，加熱至50℃攪拌反應24小時，反應液降至室溫，藉由矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，將濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物1j(5.6g)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：185.2[M+1]。

第九步

8-(第三丁基)2-甲基(1S,2S,5R)-4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8- 二羧酸酯1k

將粗品化合物1j(5.65g，30.4mmol)溶於60mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(6.2g，61.27mmol)、二碳酸二第三丁酯(6.6g， 30.24mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1k(3g，產率：34.7%)。

MS m/z(ESI)：285.2[M+1]。

第十步

(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯1l

將化合物1k(3g，10.55mmol)溶於30mL四氫呋喃中，冰浴下滴加32mL 1M的氫化鋁鋰四氫呋喃溶液，恢復室溫攪拌反應4小時，冰浴下依次加入1.05mL水、1.05mL 15%氫氧化鈉溶液和3.15mL水，恢復室溫攪拌15分鐘，加入無水硫酸鎂(1g)，攪拌15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物1l(2.4g)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：243.2[M+1]。

第十一步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯1m

將粗品化合物1l(2.4g，9.9mmol)溶於25mL二氯甲烷，加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.48g，29.7mmol)、4-二甲胺基吡啶(122mg，990μmol)，滴加三乙胺(4g，39.5mmol)，攪拌反應16小時，反應液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1m(1.95g，產率：55.2%)。

MS m/z(ESI)：357.1[M+1]。

第十二步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯1n

將化合物1f(50g，174mmol)、N,N-二異丙基乙胺(65g，503mmol)溶於75mL二氯甲烷中，-78℃滴加化合物1m(60g，168.3mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液，自然恢復室溫反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物1n(86g，產率：84%)。

MS m/z(ESI)：606.2[M+1]。

第十三步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯1o

將化合物1n(5g，8.23mmol)溶於1,4-二噁烷(80mL)，加入1,1-雙(羥甲基)環丙烷(1.3g，12.7mmol，上海韶遠)、碳酸銫(5.4g，16.6mmol)、4Å分子篩(5g)，110℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫後過濾，減壓濃縮即得粗品標題化合物1o(5.5g)，產物不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。

第十四步

(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯1p

將粗品化合物1o(5.5g，8.2mmol)溶於四氫呋喃(80mL)，加入四丁基氟化銨(5.57g，24.7mmol)、N,N-二異丙基乙胺(5.33g，41.2mmol)，攪拌1小時後加熱至60℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(80mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1p(3g，產率：69.7%)。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。

第十五步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯1q

將化合物1p(2g，3.83mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.1g，5.8mmol)、四(三苯基膦)鈀(889mg，769μmol)、碳酸銫(3.8g，11.66mmol)溶於36mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應14小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1q(1g，產率：36.2%)。

MS m/z(ESI)：720.2[M+1]。

第十六步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯1r

將化合物1q(150mg，145.8μmol)、N,N-二異丙基乙胺(55.6mg，437.6μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入甲基磺醯氯(25mg，218.8μmol)，保持溫度攪拌反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物1r(130mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：798.2[M+1]。

第十七步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1- (嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯1s

將粗品化合物1r(130mg，162.9μmol)溶於乙腈(3mL)，加入嗎啡啉(28.4mg，325.8μmol)、無水碳酸鉀(67.6mg，488.8μmol)、碘化鈉(24.4mg，162.9μmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮即得到粗品標題化合物1s(128mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：789.2[M+1]。

第十八步

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚1

將粗品化合物1s(128mg，162.2μmol)溶於乙酸乙酯(3mL)中，冰浴下加入2mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物1(35mg，產率33.4%)。

MS m/z(ESI)：645.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(t,1H),7.31-7.21(m,2H),7.06(d,1H),5.07(dd,2H),4.62(dd,1H),4.45(tt,3H),4.15(dd,1H),3.77(s,1H),3.66(d,4H),3.25(s,1H),2.57-2.43(m,6H),2.22(d,1H),1.90(dt,4H),0.93(t,2H),0.84(t,2H),0.73(s,2H),0.52(s,2H)。

實施例2

4-((5aS,6S,9R)-12-((1-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚2

第一步

(5aS,6S,9R)-12-(1-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯2a

將粗品化合物1r(150mg，131.6μmol)溶於乙腈(3mL)，加入(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 鹽酸鹽(35.7mg，263.2μmol，上海樂研)、無水碳酸鉀(72.7mg，526.4μmol)、碘化鈉(19.7mg，263.2μmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮即得到粗品標題化合物2a(105mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：801.2[M+1]。

第二步

4-((5aS,6S,9R)-12-((1-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚2

將粗品化合物2a(100mg，188μmol)溶於乙酸乙酯(3mL)中，冰浴下加入2mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物2(35mg，產率33.4%)。

MS m/z(ESI)：657.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(s,1H),7.27(d,2H),7.06(d,1H),5.36(s,1H),5.06(dd,1H),4.61(s,1H),4.49(d,2H),4.40(s,1H),4.15(d,1H),3.99(s,1H),3.75(s,1H),3.65(s,1H),3.22(d,2H),2.98(s,1H),2.83(s,1H),2.66(d,2H),2.48(s,1H),2.22(s,1H),2.05(s,1H),1.89(d,4H),1.72(s,1H),1.62(s,1H),0.92(s,2H),0.84(d,1H),0.71(s,2H),0.57(d,2H)。

實施例3

4-((5aS,6S,9R)-12-((1-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚3

第一步

(5aS,6S,9R)-12-((1-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯3a

將粗品化合物1r(150mg，188μmol)溶於乙腈(3mL)，加入(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 鹽酸鹽(51mg，376.1μmol，上海樂研)、無水碳酸鉀(100mg，723.5μmol)、碘化鈉(28mg，187μmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮即得到粗品標題化合物3a(150mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：801.2[M+1]。

第二步

4-((5aS,6S,9R)-12-((1-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚3

將粗品化合物3a(100mg，124.8μmol)溶於乙酸乙酯(3mL)中，冰浴下加入2mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物3(10mg，產率：12.2%)。

MS m/z(ESI)：657.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(d,1H),7.29(d,1H),7.28-7.23(m,1H),7.11(s,1H),5.12-5.00(m,2H),4.61(d,1H),4.47(dd,3H),4.15(d,1H),4.04(s,1H),3.73(d,2H),3.25(s,1H),3.02(d,1H),2.80(s, 3H),2.58(d,1H),2.47(s,1H),2.25-2.17(m,1H),2.05(s,1H),2.00-1.71(m,6H),0.88(dq,3H),0.79-0.52(m,4H)。

實施例4

4-((5aS,6S,9R)-12-((1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4

第一步

(5aS,6S,9R)-12-((1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯4a

將粗品化合物1r(100mg，125μmol)溶於乙腈(3mL)，加入4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷 鹽酸鹽(40mg，267μmol，上海畢得)、無水碳酸鉀(70mg，506μmol)、碘化鈉(20mg，133μmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL ×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮即得到粗品標題化合物4a(102mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：815.2[M+1]。

第二步

4-((5aS,6S,9R)-12-((1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4

將粗品化合物4a(100mg，122μmol)溶於乙酸乙酯(3mL)中，冰浴下加入2mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物4(15mg，產率：18.2%)。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.31-7.22(m,2H),7.06(dd,1H),5.08(ddd,2H),4.68-4.56(m,2H),4.53-4.40(m,3H),4.16(dd,1H),3.82-3.72(m,3H),3.67(d,1H),3.27(d,1H),2.70-2.43(m,6H),2.29-2.19(m,1H),2.05(d,1H),2.01-1.79(m,4H),0.92(td,2H),0.84(t,1H),0.78-0.67(m,3H),0.56(d,3H)。

實施例5

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚5

第一步

(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇5b

將1-胺基甲基環丙烷甲醇5a(1g，9.89mmol，上海韶遠)、雙(2-溴乙基)醚(2.3g，9.91mmol，上海畢得)溶於乙腈(60mL)，加入無水碳酸鈉(3.1g，29.52mmol)，回流反應液14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系A純化得到標題化合物5b(1.3g，產率：76.7%)。

MS m/z(ESI)：172.2[M+1]。

第二步

2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚5c

將粗品化合物1e(2g，8mmol)溶於三氯氧磷(25mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(5.16g，40mmol)，110℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物溶於1,4-二噁烷，滴加20%碳酸鉀溶液調節pH至2-3，攪拌2小時後過濾，濾餅用水洗滌，乾燥後即得粗品標題化合物5c(1.5g)，產物不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：267.8[M+1]。

第三步

(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((2,7-二氯-8-氟-4-羥基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯5e

將(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯5d(370mg，1.44mmol，採用專利申請“WO2022173678A1”中說明書第164頁的Intermediate 29揭露的方法製備而得)溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴下加入氫化鈉(201mg，5.2mmol，60% purity)，反應30分鐘後加入化合物5c(353mg，1.31mmol)，攪拌反應2小時，反應液中加入水淬滅後減壓濃縮，即得粗品標題化合物5e(600mg)，產物不經純化，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。

第四步

(5S,5aS,6S,9R)-2,12-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯5f

將化合物5e(78mg，159.7μmol)溶於二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(61.9mg，478.9μmol)、三氯氧磷(122.4mg，798.2μmol)，攪拌反應2小時，反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物5f(75mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：470.2[M+1]。

第五步

(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯5g

將化合物5b(123.8mg，722.9μmol)，粗品化合物5f(170mg，361μmol)溶於二甲亞碸(4mL)，加入氟化鉀(105mg，1.8mmol)，100℃反應14小時，反應液降至室溫後加入水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物5g(200mg，產率：91.4%)。

MS m/z(ESI)：605.2[M+1]。

第六步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯5h

將化合物5g(218mg，360μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(195mg，540μmol，採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第104頁的Intermediate 18揭露的方法製備而得)溶於1.4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)，加入碳酸銫(352mg，1.08mmol)，四三苯基膦鈀(83.26mg，72μmol)，氮氣氛下，110℃反應14小時，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物5h(200mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：803.2[M+1]。

第七步

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚5

將化合物5h(200mg，249μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，冰浴下加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)，保持溫度反應0.5小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物5(90mg，產率：54.8%)。

MS m/z(ESI)：659.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.29(t,1H),7.24(t,1H),7.05(dd,1H),5.40(ddd,1H),4.57(dt,1H),4.51-4.36(m,2H),4.11(t,1H),3.74(d,1H),3.70-3.60(m,5H),3.21(t,1H),2.60-2.39(m,7H),2.21(ddt,1H),2.10(dq,1H),1.94-1.75(m,3H),1.58(dd,3H),0.99(d,1H),0.81(t,2H),0.74(d,2H),0.59-0.48(m,2H)。

實施例6

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁基酯6b

將(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲醇6a(1.4g，6.4mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，冰浴下加入2M雙(三甲基矽基)胺基鈉的四氫呋喃溶液，保持溫度攪拌30分鐘後，冰浴下加入粗品化合物5f(2.3g，4.9mmol)的四氫呋喃溶液(20mL)，保持溫度攪拌反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6b(2g，產率：62.8%)。

MS m/z(ESI)：650.2[M+1]。

第二步

(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯6c

將化合物6b(2g，3.07mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.66g，4.6mmol)溶於1.4-二噁烷(40mL)和水(8mL)，加入碳酸銫(3g，9.2mmol)和四三苯基膦鈀(710mg，615μmol)，氮氣氛下，105℃反應14小時，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘 餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6c(2.5g，產率：95.8%)。

MS m/z(ESI)：848.2[M+1]。

第三步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯6d

將化合物6c(500mg，589.58μmol)溶於四氫呋喃(6mL)，加入四丁基氟化銨(160mg，710.5μmol)，攪拌反應1小時後反應液中加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物6d(435mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：734.2[M+1]。

第四步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯6e

將粗品化合物6d(435mg，592.8μmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴加入N,N-二異丙基乙胺(229mg，1.77mmol)、甲烷磺醯氯(95mg，829.3μmol)，保持溫度攪拌反應30分鐘，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗 滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物6e(480mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：812.2[M+1]。

第五步

(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁基酯6f

將粗品化合物6e(235mg，289.4μmol)，4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽(74mg，436.32μmol，採用文獻“Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,vol.12,# 7,p.1713-1730”揭露的方法製備而得)溶於乙腈(5mL)，加入無水碳酸鉀(120mg，868.27μmol)和碘化鈉(44mg，293.54μmol)，80℃攪拌反應1小時，反應液降至室溫後過濾，濾液中加入水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物6f(245mg)，產物不經純化直接用於下步反應

MS m/z(ESI)：849.2[M+1]。

第六步

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6

將粗品化合物6f(250mg，294.5μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，冰浴下加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)，保持溫度反應0.5小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物6(140mg，產率：67.4%)。

MS m/z(ESI)：705.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.32-7.22(m,2H),7.12-6.98(m,1H),5.40(ddt,1H),4.57(td,1H),4.53-4.36(m,2H),4.10(t,1H),3.72(d,1H),3.62(s,1H),3.20(t,1H),2.63-2.39(m,7H),2.29-2.01(m,6H),1.94-1.86(m,1H),1.81(dt,2H),1.58(dd,3H),0.89(dt,3H),0.75(d,2H),0.52(s,2H)。

實施例7

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3-(二氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7

第一步

3-(二氟甲亞基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯7c

將第三丁醇鉀(912mg，8.1mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)，-40℃下加入1-第三丁氧基羰基-3-吡咯烷酮7a(1g，5.4mmol)和2-((二氟甲基)磺醯基)吡啶7b(872mg，4.5mmol，上海畢得)，保持溫度反應15分鐘，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入3N鹽酸(10mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物7c(167mg，產率：16.8%)。

MS m/z(ESI)：164[M-55]。

第二步

3-(二氟甲亞基)吡咯烷 鹽酸鹽7d

將化合物7c(167mg，761.7μmol)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物7d(118mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：120.2[M+1]。

第三步

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3-(二氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物7d得到標題化合物7(3mg，產率：12%)。

MS m/z(ESI)：691.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.68-7.63(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.12-7.01(m,1H),5.41-5.39(m,1H),4.59-4.42(m,3H),4.11-4.08(m,1H),3.70-3.61(m,3H),3.17-2.70(m,3H),2.70-2.44(m,7H),2.21-1.79(m,7H),1.59-1.57(m,3H),0.99-0.92(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。

實施例8

1-((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基肟8

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為哌啶-4-酮O-甲基肟(採用文獻“Molecules,2016,vol.21,# 12,art.no.1674”揭露的方法製備而得)得到標題化合物8(5mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：700.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.32-7.21(m,2H),7.12-6.98(m,1H),5.42(ddd,1H),4.65-4.41(m,4H),4.12(t,1H),3.78(d,4H),3.66(s,1H),3.27-3.18(m,1H),2.68-2.67(m,2H),2.60-2.54(m,4H),2.52-2.44(m,2H),2.30(q,2H),2.24-2.17(m,1H), 2.15-2.07(m,1H),1.91(d,1H),1.88-1.78(m,2H),1.59(dd,3H),0.99-0.95(m,3H),0.76(t,2H),0.54(s,2H)。

實施例9

4-((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-1-(甲基胺亞基)-1λ⁶-硫嗎啉1-氧化物9

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為1-(甲基胺亞基)-1λ⁶-硫嗎啉-1-氧化物(採用專利申請“WO2022/23772,2022,A1”中說明書第239頁的Intermediate S揭露的方法製備而得)得到標題化合物9(5mg，產率：6%)。

MS m/z(ESI)：720.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.68-7.64(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.13-7.01(m,1H),5.40-5.37(m,1H),4.61-4.39(m,3H),4.13-4.10(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.25-2.85(m,9H),2.82-2.46(m,6H),2.23-1.80(m,6H),1.58-1.57(m,3H),1.00-0.97(m,1H),0.83-0.77(m,3H),0.56-0.54(s,2H)。

實施例10

4-((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-1-胺亞基-1λ⁶-硫嗎啉1-氧化物10

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物1-胺亞基-1λ⁶-硫嗎啉-1-氧化物(採用文獻“Tetrahedron,2014,vol.70,# 37,p.6613-6622”揭露的方法製備而得)得到標題化合物10(5mg，產率：6%)。

MS m/z(ESI)：706.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.69-7.65(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.12-7.01(m,1H),5.44-5.42(m,1H),4.61-4.39(m,3H),4.14-4.12(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.27-2.90(m,9H),2.70-2.64(m,4H),2.25-1.74(m,7H),1.59-1.57(m,3H),1.00-0.97(m,1H),0.84-0.71(m,3H)。

實施例11

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚11

第一步

(E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯11a-1

(Z)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯11a-2

將2-((氟甲基)磺醯基)吡啶(4.7g，26.8mmol，上海韶遠)溶於四氫呋喃(100mL)，-78℃下加入1M雙(三甲基矽烷基)胺基鉀的四氫呋喃溶液(33mL)，保持溫度反應30分鐘後加入1-第三丁氧基羰基-3-吡咯烷酮7a(5g，27mmol)，保持溫度反應3小時後恢復室溫反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入3N鹽酸(50mL)，攪拌1小時，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物11a-1(800mg，產率：14.7%)和11a-2(800mg，產率：14.7%)。

MS m/z(ESI)：146.2[M-55]。

11a-1：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 6.70(s,0.5H),6.54(s,0.5H),3.93(s,2H),3.48(t,2H),2.66(t,2H),1.48(s,9H)。

11a-2：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 6.61(s,0.5H),6.45(s,0.5H),4.07(s,2H),3.49(t,2H),2.49(t,2H),1.48(s,9H)。

第二步

(E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷 鹽酸鹽11b

將化合物11a-1(700mg，3.5mmol)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(10mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物11b(480mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：101.2[M+1]。

第三步

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚11

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物11b得到標題化合物11(5mg，產率：12.1%)。

MS m/z(ESI)：673.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.33-7.20(m,2H),7.11(d,1H),6.70(d,1H),5.40(ddd,1H),4.58(dd,1H),4.50-4.36(m,2H),4.10(t,1H),3.71(d,1H),3.62(s,1H),3.22-3.17(m,4H),2.75(s, 2H),2.62-2.51(m,5H),2.25-2.06(m,2H),1.85-1.76(m,3H),1.58(dd,3H),1.31(s,2H),0.98(t,1H),0.81(t,2H),0.74-0.58(m,3H)。

實施例12

2-((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)六氫環戊并[c]吡咯-5(1H)-酮O-甲基肟12

MS m/z(ESI)：726.3[M+1]。

實施例13

1-((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)氮雜環庚-4-酮O-甲基肟13(順反異構體混合物)

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為氮雜環庚-4-酮O-甲基肟 三氟醋酸鹽(採用文獻“RSC Advances,2017,vol.7,# 3,p.1480-1483”揭露的方法製備而得)得到標題化合物13。

MS m/z(ESI)：714.3[M+1]。

實施例14

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(1-((5-(二氟甲亞基)六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚14

採用實施例7中的合成路線，將第一步原料化合物7a替換為N-第三丁氧基羰基-六氫-5-側氧環戊并[c]吡咯(上海畢得)得到標題化合物14(10mg，產率：39.9%)。

MS m/z(ESI)：731.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.68-7.66(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.12-7.01(m,1H),5.41-5.39(m,1H),4.58-4.39(m,3H),4.11-4.10(m,1H),3.71-3.47(m,3H),3.19-3.18(m,3H),2.73-2.08(m,12H),1.82-1.79(m,3H),1.59-1.57(m,3H),0.99-0.92(m,2H),0.72-0.54(m,5H)。

實施例15

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)氮雜環庚-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚15

採用實施例7中的合成路線，將第一步原料化合物7a替換為化合物4-側氧氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(上海畢得)得到標題化合物15(5mg，產率：19.3%)。

MS m/z(ESI)：719.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.68-7.65(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.11(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.39-5.36(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.46-4.42(m,2H),4.14-4.10(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.98-2.81(m,6H),2.56-2.42(m,4H),2.33-2.30(m,2H),2.23-2.20(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.92-1.81(m,4H),1.62-1.59(m,3H),0.99-0.95(m,1H),0.93-0.91(m,1H),0.80-0.79(m,2H),0.62-0.60(m,2H)。

實施例16

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((Z)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚16(非對映異構體混合物)

實施例16-p1,16-p2

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((S,Z)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚16-p1

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((R,Z)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚16-p2

實施例17

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲亞基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚17

採用實施例5中的合成路線，將第五步原料化合物5b替換為(2,6-二甲亞基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(採用專利申請“WO2022247757”中說明書第30頁的實施例4揭露的方法製備而得)，得到標題化合物17(20mg，產率：24.4%)。

MS m/z(ESI)：653.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.72-7.56(m,1H),7.37-7.18(m,2H),7.12-6.91(m,1H),5.43-5.27(m,1H),5.11-4.95(m,2H),4.62-4.49(m,1H),4.44-4.21(m,2H),4.13-4.01(m,1H),3.85-3.54(m,4H),3.50-3.37(m,4H),3.23-3.08(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.70-2.39(m,3H),2.27-1.97(m,2H),1.97-1.66(m,3H),1.60-1.46(m,2H),1.02-0.90(m,1H),0.84-0.64(m,2H)。

實施例18

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚18(非對映異構體混合物)

採用實施例5中的合成路線，將第五步原料化合物5b替換為(2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(採用專利申請 “WO2022247757”中說明書第54頁的實施例11揭露的方法製備而得)，得到標題化合物18(50mg，產率：24.2%)(非對映異構體混合物)。

MS m/z(ESI)：677.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.32-7.21(m,2H),7.12-6.99(m,1H),5.39(ddd,1H),4.59(p,1H),4.37(dd,1H),4.29(d,1H),4.15-4.08(m,1H),3.81(dt,1H),3.71(d,1H),3.62(d,1H),3.48-3.40(m,1H),3.26-3.12(m,2H),2.88-2.77(m,1H),2.73(q,1H),2.64-2.45(m,2H),2.24-2.11(m,2H),2.04(dddd,2H),1.97-1.76(m,5H),1.58(dd,3H),0.99-0.79(m,3H)。

實施例18-p1,18-p2

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((S)-2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚18-p1

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((R)-2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚18-p1

異構體混合物18(30mg，44.3μmol)經手性管柱拆分(Gilson 281，色譜管柱：CHIRALPAK IG,20*250mm,5μm；流動相A：正己烷， 流動相B：乙醇(0.5% NH3 in MeOH)，梯度配比：A：B：75：25，流速：20mL/min)得到標題化合物10mg，10mg，產率：33%，33%。

異構體混合物手性HPLC分析方法：保留時間分別為10.274min、14.616min(色譜管柱：CHIRALPAK IG，150*4.6mm，5μm；流動相A：90%乙醇(含0.1%二乙胺)+10%二氯甲烷，流動相B：正己烷，梯度配比：A：B：30：70，流速：1.0mL/min)。

單一構型化合物(較短保留時間)：10.274min(10mg，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：677.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.45分鐘，純度：90%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.71-7.64(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.12-6.98(m,1H),5.54-5.47(m,1H),4.68(ddd,1H),4.56-4.49(m,1H),4.44(d,1H),4.24(t,1H),4.03(s,1H),3.93(s,1H),3.69(d,1H),3.36(s,2H),2.92(d,2H),2.67(d,1H),2.59-2.43(m,2H),2.32-1.87(m,9H),1.60(d,3H),0.89(dt,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)：14.616min(10mg，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：677.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.45分鐘，純度：90%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.68(dt,1H),7.33-7.22(m,2H),7.12-6.89(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.68(td,1H),4.54(d,1H),4.45(d,1H),4.24(t,1H),3.99(d,3H),3.70(d,1H),3.37(s,1H),3.01-2.88(m,2H),2.67(d,1H),2.52(ddt,2H),2.32-1.87(m,9H),1.61(dd,3H),0.89(dt,3H)。

實施例19

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((E)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚19(非對映異構體混合物)

實施例19-p1,19-p2

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((S,E)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚19-p1

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((R,E)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚19-p2

實施例20

4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲亞基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚20

採用實施例1中的合成路線第一至第十五步和第十八步，將第十三步原料化合物1,1-雙(羥甲基)環丙烷替換為2,6-二甲亞基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇得到標題化合物20(7mg，產率：8.5%)。

MS m/z(ESI)：639.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.69(ddd,1H),7.34-7.24(m,2H),7.08(dd,1H),5.11-5.02(m,4H),4.67-4.61(m,1H),4.51(ddd,1H),4.40-4.34(m,2H),4.17(dd,1H),3.82(d,2H),3.78-3.74(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.32-3.19(m,3H),2.84(d,2H),2.63 (d,2H),2.54-2.44(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.01-1.79(m,4H),0.90(dt,3H)。

實施例21

4-((5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6氟萘-2-酚21(非對映異構體混合物)

採用實施例1中的合成路線第一至第十五步和第十八步，將第十三步原料化合物1,1-雙(羥甲基)環丙烷替換為(2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(採用專利申請“WO2022247757”中說明書第54頁的實施例11揭露的方法製備而得)，得到標題化合物21(非對映異構體混合物)。

MS m/z(ESI)：663.2[M+1]。

實施例21-p1,21-p2

4-((5aS,6S,9R)-12-(((S)-2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6氟萘-2-酚21-p1

4-((5aS,6S,9R)-12-(((R)-2-(二氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6氟萘-2-酚21-p2

化合物21經手性管柱拆分得到標題化合物。

MS m/z(ESI)：663.2[M+1]。

實施例22

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3-(二氟甲亞基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚22

採用實施例7中的合成路線，將第一步原料化合物7a替換為化合物3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(上海畢得)得到標題化合物22(5mg，產率：19.3%)。

MS m/z(ESI)：677.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.33-7.21(m,2H),7.11(d,1H),5.40(ddd,1H),4.59(dd,1H),4.41-4.29(m,2H),4.11(t, 1H),3.99-3.95(m,3H),3.73(d,1H),3.63(s,1H),3.31(t,1H),2.79-2.67(m,2H),2.52(dt,2H),2.15(d,2H),1.97-1.78(m,3H),1.58(dd,3H),1.31(s,3H),0.98(t,1H),0.81(t,2H),0.72-0.59(m,3H)。

實施例23

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚23

第一步

4-(氟甲亞基)哌啶-1-羧酸第三丁酯23b

將2-((氟甲基)磺醯)吡啶(4.2g，23.97mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，-78℃下加入1M雙(三甲基矽烷基)胺基鉀的四氫呋喃溶液(30mL)，保持溫度反應30分鐘後加入N-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮23a(5g，25.09mmol，上海韶遠)，保持溫度反應3小時後恢復室溫反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入3N鹽酸(100mL)，攪拌1小時後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物23b(2g，產率：37%)。

第二步

4-(氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽23c

將化合物23b(1g，4.64mmol)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(20mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物23c(700mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：116.1[M+1]。

第三步

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚23

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為粗品化合物23c得到標題化合物23(15mg，產率：18.1%)。

MS m/z(ESI)：687.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.32-7.21(m,2H),7.05(dd,1H),6.52(d,1H),5.45-5.38(m,1H),4.62-4.39(m,5H),4.11(t,2H),3.73(d,1H),3.63(s,1H),3.50-3.44(m,1H),3.28-3.17(m,3H),2.66-2.43(m,5H),2.35(s,2H),2.25-2.15(m,1H),2.10(s,2H),1.94-1.72(m,3H),1.58(dd,3H),0.98(t,1H),0.84-0.71(m,2H),0.54(s,1H)。

實施例24

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-萘-2-酚24(異構體混合物)

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((Z)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-萘-2-酚16(非對映異構體混合物)

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((E)-2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-萘-2-酚19(非對映異構體混合物)

採用實施例5中的合成路線，將第五步原料化合物5b替換為(2-(氟甲亞基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(採用專利申請“WO2022247757”中說明書第33頁的實施例5揭露的方法製備而得)，得到粗品標題化合物24(240mg)，用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L 碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到化合物16和19，(10mg，10mg，產率：15%，15%)。

非對映異構體混合物(較短保留時間)：(10mg，產率：15%)。

MS m/z(ESI)：659.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.40分鐘，純度：92%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.65(dt,1H),7.30-7.18(m,2H),7.03(dd,1H),6.73(d,1H),5.44-5.28(m,1H),4.57(t,1H),4.35(d,1H),4.28(dd,1H),4.09(t,1H),3.71(dd,2H),3.60(s,1H),3.40(d,1H),3.22-3.11(m,2H),2.85(d,1H),2.70(q,1H),2.62-2.41(m,2H),2.21-1.77(m,9H),1.56(dd,3H),0.85(dt,3H)。

非對映異構體混合物(較長保留時間)：(10mg，產率：15%)。

MS m/z(ESI)：659.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.41分鐘，純度：96%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.66(dt,1H),7.31-7.20(m,2H),7.04(dd,1H),6.75(d,1H),5.43(d,1H),4.67-4.56(m,1H),4.55-4.39(m,2H),4.15(dd,2H),3.77(s,2H),3.45(s,1H),3.30-3.13(m,2H),3.04-2.80(m,2H),2.65-2.38(m,2H),2.32-1.81(m,9H),1.58(d,3H),0.96-0.74(m,3H)。

實施例25

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((Z)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚25

採用實施例11中的合成路線，將第二步原料化合物11a-1替換為化合物11a-2得到標題化合物25(6mg，產率：14.5%)。

MS m/z(ESI)：673.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dt,1H),7.42-7.17(m,2H),7.05(dd,1H),6.56(dq,1H),5.40(ddd,1H),4.57(ddd,1H),4.48-4.32(m,2H),4.10(t,1H),3.86-3.60(m,2H),3.35(d,3H),3.29-3.07(m,1H),2.78-2.71(m,2H),2.70-2.45(m,4H),2.42(s,2H),2.26-2.05(m,2H),1.99-1.76(m,3H),1.58(dd,3H),0.98(t,1H),0.81(t,2H),0.74(d,2H),0.58(d,2H)。

實施例26

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-胺26

MS m/z(ESI)：672.3[M+1]。

實施例27

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((Z)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-胺27

MS m/z(ESI)：672.3[M+1]。

實施例28

(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((Z)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環28

採用實施例6中的合成路線，將第二步原料化合物2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 (採用專利申請“WO2022232331”中說明書第93頁的Intermediate L揭露的方法製備而得)，第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物11a-2得到標題化合物。

MS m/z(ESI)：657.2[M+1]。

實施例29

(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環29

採用實施例6中的合成路線，將第二步原料化合物2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(採用專利申請“WO2022232331”中說明書第93頁的Intermediate L揭露的方法製備而得)，第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物11a-1得到標題化合物。

MS m/z(ESI)：657.2[M+1]。

實施例30

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((Z)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜- 3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-基 甲基胺基甲酸酯30

MS m/z(ESI)：730.2[M+1]。

實施例31

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((E)-3-(氟甲亞基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-基 甲基胺基甲酸酯31

MS m/z(ESI)：730.2[M+1]。

實施例32

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-胺32

MS m/z(ESI)：686.2[M+1]。

實施例33

(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環33

採用實施例6中的合成路線，將第二步原料化合物2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(採用專利申請“WO2022232331”中說明書第93頁的Intermediate L揭露的方法製備而得)，第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物23c得到標題化合物。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

實施例34

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜- 3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-基 甲基胺基甲酸酯34

MS m/z(ESI)：744.2[M+1]。

實施例35

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((5-(氟甲亞基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚35

第一步

(3aR,6aS)-5-(氟甲亞基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯35b

將2-((氟甲基)磺醯)吡啶(1.8g，4.7mmol，上海韶遠)溶於四氫呋喃(15mL)，-78℃下加入1M雙(三甲基矽烷基)胺基鉀的四氫呋喃溶液(5.4mL)，保持溫度反應30分鐘後加入順式-5-側氧六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯35a(1g，4.4mmol，南京藥石)的四氫呋喃溶液(3 mL)，保持溫度反應1小時後恢復室溫反應16小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物35b(760mg，產率：70.9%)。

第二步

(3aR,6aS)5-(氟甲亞基)八氫環戊并[c]吡咯 鹽酸鹽35c

將化合物35b(760mg，3.1mmol)溶於乙腈(1.5mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(6mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物35c(560mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：142.3[M+1]。

第三步

5-乙基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((5-(氟甲亞基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)萘-2-酚35

採用實施例6中的合成路線，將第五步原料化合物4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽替換為化合物35c得到標題化合物35(5mg，產率：10.3%)。

MS m/z(ESI)：713.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67-7.63(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.04(d,1H),6.50(d,1H),5.39-5.34(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.41(t,2H),4.08(t,1H),3.70(d,1H),3.60(s,1H),3.18(t,1H),2.98(s,2H), 2.71-2.37(m,8H),2.29-2.16(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.91-1.76(m,3H),1.57(d,3H),0.96(t,1H),0.79(t,2H),0.72(s,2H),0.55(s,2H)。

實施例36

3-氯-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺36

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-4-羧酸第三丁酯36a

將化合物6b(100mg，153.8μmol)溶於四氫呋喃(4mL)，加入1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(187μL)，攪拌反應2小時，反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液 減壓濃縮，即得到粗品標題化合物36a(82mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。

第二步

(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14羧酸第三丁酯36b

將粗品化合物36a(83mg，154.9μmol)、N,N-二異丙基乙胺(60mg，464.2μmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入甲烷磺醯氯(25mg，218.2μmol)，自然恢復室溫反應30分鐘，反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，即得到粗品標題化合物36b(95mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：614.2[M+1]。

第三步

(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯36c

將粗品化合物36b(95mg，154.7μmol)、化合物23c(35.5mg，234.5μmol溶於乙腈(4mL)，加入無水碳酸鉀(64mg，463μmol)和碘化鈉(70mg，467μmol)，80℃攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘 物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物36c(80mg，產率：81.6%)。

MS m/z(ESI)：633.2[M+1]。

第四步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-(4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯36e

將化合物36c(20mg，31.6μmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺36d(15mg，46.6μmol，採用專利申請“WO2022148422”中說明書第257頁的Example 80揭露的方法製備而得)、四(三苯基膦)鈀(7mg,6.1μmol)、碳酸銫(31mg，95.1μmol)混於1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)，氮氣氛下，100℃反應1小時，反應液降至室溫後加入乙酸乙酯稀釋，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物36e(20mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：792.2[M+1]。

第五步

3-氯-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺36

將粗品化合物36e(15mg，18.9μmol)溶於二氯甲烷(1mL)，冰浴下加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)，保持溫度反應0.5小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物36(4mg，產率：30.5%)。

MS m/z(ESI)：690.3[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.90(s,1H),6.58(d,1H),6.42(s,1H),5.37(dd,1H),4.58-4.39(m,3H),4.07(t,1H),3.70(d,1H),3.60(d,1H),3.20-3.14(m,1H),2.61-2.42(m,6H),2.33(s,2H),2.08(s,3H),1.92-1.74(m,3H),1.58(d,3H),0.74(s,2H),0.52(s,2H)。

實施例37

2-胺基-7-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈37

採用實施例36中的合成路線，將第四步原料化合物36d替換為化合物(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(採用專利申請“WO2021118877”中 說明書第50頁的preparation 15揭露的方法製備而得)，得到標題化合物37(4mg，產率：34.4%)。

MS m/z(ESI)：687.3[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.39(dd,1H),7.04(t,1H),6.51(d,1H),5.41(dd,1H),4.53-4.46(m,2H),4.40(d,1H),4.10(d,1H),3.70(d,1H),3.60(d,1H),3.19(s,1H),2.62-2.31(m,8H),2.09(d,3H),1.92-1.75(m,3H),1.61(d,3H),0.75(s,2H),0.52(s,2H)。

實施例38

2-氟-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺38

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯38b

將化合物6b(200mg，307.6μmol)、2-氟-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺38a(200mg，407μmol，採用專利申請“WO2020035031”中說明書第308頁的Example 27a and 27b揭露的方法製備而得)、四(三苯基膦)鈀(55mg，47.6μmol)、碳酸銫(300mg，920.7μmol)混於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)，氮氣氛下，100℃反應1小時，反應液降至室溫後加入乙酸乙酯稀釋，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物38b(280mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：979.2[M+1]。

第二步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁基酯38c

將粗品化合物38b(280mg，285.91μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4mL)，依次加入乙酸銀(120mg，718.9μmol)、碘(145mg，571.3μmol)，15℃反應1小時，反應液中加入水稀釋，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物38c(180mg，產率：57%)。

MS m/z(ESI)：1105.2[M+1]。

第三步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯38d

將化合物38c(150mg，135.7μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1mL)，依次加入碘化亞銅(125mg，656.3μmol)、氟磺醯基二氟乙酸甲酯(260mg，1.4mmol，上海畢得)，100℃反應1小時，反應液中加入水稀釋，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物38d(80mg，產率：57.6%)。

MS m/z(ESI)：1047.2[M+1]。

第四步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯38e

採用實施例36中的合成路線第一至三步，將第一步原料化合物6b替換為化合物38d得到粗品標題化合物38e(40mg)。

MS m/z(ESI)：1030.2[M+1]。

第五步

2-氟-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺38

將粗品化合物38e(40mg，38.8μmol)溶於三氟醋酸(1mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸(0.1mL)，攪拌反應1小時後，反應液減壓濃縮，用少量碳酸氫鈉飽和溶液調節pH至7左右，減壓濃縮，殘餘物用甲醇溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物38(10mg，產率：37.3%)。

MS m/z(ESI)：690.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.87(d,1H),6.51(d,1H),5.41-5.34(m,1H),4.61-4.39(m,3H),4.08(t,1H),3.70(d,1H),3.60(s,1H),3.47(q,1H),3.18(d,1H),2.61-2.29(m,7H),2.21(t,1H),2.07(s,2H),1.83(dd,3H),1.59(dd,3H),1.36(s,3H)，0.74(s,2H),0.52(s,2H)。

實施例39

3-氯-5-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺39

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯39a

將粗品化合物36c(50mg，81.4μmol)，4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽(54.2mg，319μmol)溶於乙腈(5mL)，加入無水碳酸鉀(56.3mg，407μmol)和碘化鈉(36.6mg，244μmol)，80℃攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物39a(50mg，產率：94.3%)。

MS m/z(ESI)：651.2[M+1]。

第二步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-(4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯39b

將化合物39a(50mg，76.8μmol)、化合物36d(37mg，115μmol)，四(三苯基膦)鈀(17.7mg,15.3μmol)，碳酸銫(75mg，230μmol)混於1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)，氮氣置換，100℃反應16小時，反應液降至室溫後加入乙酸乙酯稀釋，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮即得粗品標題化合物39b(60mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：810.2[M+1]。

第三步

3-氯-5-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺39

將粗品化合物39b(50mg，61.7μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL)，自然恢復室溫反應1小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物39(4mg，產率：9%)。

MS m/z(ESI)：710.2[M+1]

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.90(d,1H),6.56(s,1H),6.42(s,1H),5.38(d,1H),4.44(s,3H),4.10(s,2H),3.71(d,2H),3.20(d,1H),2.63(s,5H),2.26-2.05(m,3H),1.82(s,2H),1.59(d,2H),1.31(s,3H),0.77(s,2H),0.56(s,2H)。

實施例40

3-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺40

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁基酯40a

採用實施例6中的合成路線第三至五步，將第三步原料化合物6c替換為化合物38d得到粗品標題化合物40a(31mg)。

MS m/z(ESI)：1048.2[M+1]。

第二步

3-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺40

將粗品化合物40a(31mg，19.7μmol)溶於三氟醋酸(1mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸(0.1mL)，攪拌反應1小時後，反應液減壓濃縮，用少量碳酸氫鈉飽和溶液調節pH至7左右，減壓濃縮，殘餘物用甲醇溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物40(5mg，產率：24.6%)。

MS m/z(ESI)：708.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.87(d,1H),5.38-5.36(m,1H),4.61-4.39(m,3H),4.08(t,1H),3.70(d,1H),3.60(s,1H),3.47(q,1H),3.18(d,1H),2.61-2.29(m,7H),2.21(t,1H),2.07(s,2H),1.83(dd,3H),1.59(dd,3H),1.35(s,3H)，0.74(s,2H),0.52(s,2H)。

實施例41

2-胺基-4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈41

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯41a

將粗品化合物36b(30mg，48.8μmol)、4-(二氟甲亞基)哌啶 鹽酸鹽(12.4mg，73.2μmol)溶於乙腈(4mL)，加入無水碳酸鉀(20.2mg，146.5μmol)和碘化鈉(22mg，146.5μmol)，80℃攪拌反應1小時，反應液降至室溫後過濾，濾液加水稀釋，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有機相合併，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，即得到粗品標題化合物41a(31mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：651.2[M+1]。

第二步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-12-(1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基- 5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯41b

將粗品化合物41a(31mg，47.6μmol)、(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(26.9mg，66.6μmol)、四(三苯基膦)鈀(11mg，9.5μmol)、碳酸銫(46.5mg，142.8μmol)混於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，氮氣氛下，100℃反應3小時，反應液降至室溫後過濾，濾液減壓濃縮即得粗品標題化合物41b(43mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：907.2[M+1]。

第三步

2-胺基-4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈41

將粗品化合物41b(40mg，44.1μmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟醋酸(0.5mL)，攪拌反應1小時後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物41(2mg，產率：6.4%)。MS m/z(ESI)：707.2[M+1]。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.39(dd,1H),7.04(t,1H),5.41(dd,1H),4.91(s,3H),4.54(d,1H),4.48(d,1H),4.39(d,1H),4.10(d,1H),3.71(d,1H),3.61(s,1H),3.19(d,1H),2.70 -2.41(m,5H),2.22(s,3H),2.10(q,2H),2.01-1.83(m,2H),1.79(d,2H),1.61(d,3H),0.75(s,2H),0.52(s,2H)。

實施例42

4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺42

第一步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-4-羧酸第三丁基酯42b

將化合物36c(100mg，157.9μmol)、N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺42a(111.4mg，205.3μmol，採用專利申請“WO2022042630”中說明書第244頁的Example 60揭露的方法製備而得)、四(三苯基膦)鈀(36.5mg，31.6μmol)、碳酸銫(128.7mg，394.8μmol)混於1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)，氮氣氛下，100℃反應16小時，反應液降至室溫後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物42b(160mg，產率：99.9%)。

MS m/z(ESI)：1014.1[M+1]。

第二步

4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺42

將化合物42b(15mg，157.9μmol)溶於三氟醋酸(2mL)，100℃反應5小時，減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分離有機相，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物42(30mg，產率：28.2%)。

MS m/z(ESI)：673.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.49(d,1H),5.35(d,1H),4.51(d,1H),4.41(q,2H),4.06(d,1H),3.69(d,1H),3.59(s,1H),3.15(d,1H), 2.57-2.42(m,8H),2.31(s,2H),2.19(d,1H),2.06(s,3H),1.77(d,2H),1.67-1.51(m,4H),0.89(d,1H),0.72(s,2H),0.50(s,2H)。

實施例43

2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺43

第一步

6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基苯胺43b

將3-氟-2-甲基-4-硝基苯胺43a(2.2g，12.9mmol，採用專利申請“US7626018”中說明書第10頁的EXAMPLE 7揭露的方法製備而得)溶於乙腈(80mL)中，加入N-溴丁二醯亞胺(2.7g，15.5mmol)，80℃ 攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物43b(2.9g，產率：90%)。

MS m/z(ESI)：247.0[M-1]。

第二步

1-溴-4-氟-2-碘-3-甲基-5-硝基苯43c

0℃下，將濃鹽酸(10mL)加入化合物43b(1.5g，6.0mmol)中，保持溫度攪拌10分鐘後，加入2M亞硝酸鈉水溶液(9mL)，0℃下攪拌反應1小時後加入2M碘化鉀水溶液(12mL)，保持溫度攪拌10分鐘後加熱至80℃反應1小時，反應液冷卻至室溫後加入飽和硫代硫酸鈉淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，即得粗品標題化合物43c(2.1g)，產物不經純化直接用於下步反應。

第三步

5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯胺43d

將化合物43c(2.1g，5.83mmol)混於乙醇(20mL)和水(40mL)中，加入鐵粉(1.3g，23.3mmol)和氯化銨(6g，35mmol)，90℃攪拌反應3小時，反應液降至室溫後過濾，濾液用二氯己烷(50mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物43d(1.5g，產率：77.9%)。

MS m/z(ESI)：327.9[M-1]。

第四步

(5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯43e

將化合物43d(0.8g，2.42mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(BOC酸酐)(3.7g，16.9mmol)，100℃攪拌反應48小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物43e(1g，產率：95.9%)。

MS m/z(ESI)：427.9[M-1]。

第五步

(5-溴-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯43f

將化合物43e(1.2g，2.79mmol)，碘化亞銅(1.32g，6.97mmol)，六甲基磷醯三胺(1.5g，8.37mmol，上海韶遠)，氟磺醯基二氟乙酸甲酯(1.6g，8.37mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10mL)，氮氣置換，90℃攪拌反應2小時，反應液降至室溫後過濾，濾液加入乙酸乙酯稀釋，水洗，分離有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物43f(500mg，產率：48.1%)。

MS m/z(ESI)：370.0[M-1]。

第六步

(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸43g

將化合物43f(391mg，1.05mmol)、聯硼酸頻那醇酯(400.2mg，1.57mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(76.9mg，105.1μmol)、乙酸鉀(309.3mg，3.15mmol)混於二甲亞碸(5mL)，置換氮氣三次，加熱100℃反應16小時，反應液降至室溫後過濾，濾液加入水稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後減 壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物43g(100mg，產率：40.1%)。

MS m/z(ESI)：237.9[M+1]。

第七步

(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-14-羧酸第三丁酯43h

將化合物36c(70mg，110.5μmol)、化合物43g(26.2mg，110.5μmol)，四(三苯基膦)鈀(25.5mg，25.2μmol)，碳酸銫(108mg，331.6μmol)混於1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)，氮氣置換，100℃反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物43h(40mg，產率：45.8%)。

MS m/z(ESI)：790.2[M+1]。

第八步

2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((4-(氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺43

將化合物43h(97.7mg，123.7μmol)溶於二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，攪拌反應2小時後減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm, 5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物43(5mg，產率：5.8%)。

MS m/z(ESI)：690.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.87(d,1H),6.52(d,1H),5.38(d,1H),4.57(d,2H),4.53-4.31(m,2H),4.09(d,1H),3.71(s,1H),3.61(s,1H),3.47(s,1H),3.17(d,2H),2.55(s,5H),2.36(t,4H),2.10(s,3H),1.90-1.76(m,3H),1.60(d,3H),1.33(d,2H),0.75(d,2H),0.53(d,2H).

實施例44

5-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺44

採用實施例43中的合成路線，將第七步原料化合物36c替換為化合物41a得到標題化合物44(3mg，產率：3.4%)。

MS m/z(ESI)：708.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.87(d,1H),5.38(d,1H),4.73-4.52(m,2H),4.49-4.35(m,2H),4.08(d,1H),3.71(s,1H),3.61(s,1H),3.17(d,2H),2.75-2.42(m,5H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),2.08(s,1H),1.79(d,4H),1.60(d,3H),1.33(d,2H),0.74(d,2H),0.52(d,2H).

實施例45

4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((4-(二氟甲亞基)哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚環-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺45

採用實施例42中的合成路線，將第一步原料化合物36c替換為化合物41a得到標題化合物45(20mg，產率：25%)。

MS m/z(ESI)：691.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.36(s,1H),5.37(dd,1H),4.60(s,1H),4.53(dt,1H),4.43(s,2H),4.08(d,1H),3.71(d,1H),3.65-3.58(m,1H),3.18(d,1H),2.55(d,7H),2.20(d,4H),2.07(d,2H),1.95-1.74(m,3H),1.59(d,3H),0.74(s,2H),0.53(s,2H)。

生物學評價

測試例1：AGS細胞ERK磷酸化抑制實驗生物學評價(HTRF法)

一、測試目的

本實驗藉由檢測化合物對細胞ERK磷酸化抑制作用，根據IC₅₀大小評價本揭露化合物對KRAS靶點的抑制作用。

二、實驗方法

AGS細胞用含有10%胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將AGS 細胞以40000個/孔的密度種於96孔板，每孔190μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱孵育1個小時。孵育完成後，取出96孔細胞培養板，吸掉培養基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封閉液(blocking reagent)(Cisbio，64KB1AAC)的裂解緩衝液(lysis buffer)(Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振盪器上室溫震盪裂解40分鐘。裂解後用移液器吹打混勻，每孔各轉移16μL裂解液分別至兩塊HTRF 96孔檢測板(Cisbio，66PL96100)中，之後兩塊板每孔分別加入4μL預混的磷酸化ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL預混的總ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板離心機中離心1分鐘，室溫避光孵育過夜。

第三天，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，EnVision)讀取337nm波長激發，665nm和620nm波長發射的螢光值。

三、數據分析

分別計算化合物各濃度磷酸化ERK1/2和總ERK1/2的665nm和620nm螢光信號比值，用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度和總ERK1/2比值校正後的磷酸化ERK1/2比值計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表1。

表1 AGS細胞ERK磷酸化抑制活性數據

結論：本揭露化合物對AGS細胞ERK磷酸化具有較好的抑制作用。

測試例2：GP2d、AGS細胞3D增殖抑制實驗生物學評價

一、測試目的

藉由測試本揭露化合物對GP2d、AGS細胞的3D增殖抑制作用，評價本揭露化合物對KRAS靶點的抑制作用。

二、實驗方法

GP2d細胞用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的DMEM/高糖培養基(Hyclone，SH30243.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將GP2d細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000轉室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

AGS細胞用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培養基(Hyclone，SH30809.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將AGS細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000轉室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，GP2d細胞的化合物終濃度是從1μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，AGS細胞的化合物終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，都設置含有0.5% DMSO的空白對照。孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養5天。第七天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo^® 3D Cell Viability Assay試劑(Promega，G9682)，室溫避光震盪25分鐘後，吹吸混勻並每孔取出100μL轉移至白色不透底的96孔板(PerkinElmer，6005290)中，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，EnVision2105)讀取發光信號值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表2。

表2 AGS、GP2d細胞3D增殖抑制活性數據

結論：本揭露化合物對AGS、GP2d細胞3D增殖具有較好的抑制作用。

測試例3：AsPC-1細胞3D增殖抑制實驗生物學評價

實驗第一天，將生長良好、達70%-80%匯合度的AsPC-1細胞消化後，用含有10% FBS的RPMI 1640(Hyclone，SH30809.01)培養基重新懸浮，並調整細胞密度至所需。在U形低吸附96孔板中(Corning，CLS7007-24EA)每孔加入90μL細胞懸液，細胞密度為1500個/孔。將細胞板在2500轉離心5分鐘後，置於37℃，5% CO₂培養箱中培養過夜。第二天，將溶於DMSO的20mM受試化合物用DMSO稀釋至首濃度2mM，然後再以5倍梯度稀釋，共9個濃度點，對照孔為DMSO。然後用培養基將梯度稀釋的化合物進一步稀釋20倍。在細胞板每孔加入10μL培養基稀釋後的受試化合物，化合物終濃度為首濃度10μM，5倍梯度稀釋的9個濃度點。設置含有0.5% DMSO的細胞孔為溶媒對照孔，僅有培養基和0.5% DMSO的孔為空白對照孔。化合物各濃度和對照孔均設置複孔，每孔 DMSO終濃度為0.5%。將細胞板在2500轉離心3分鐘後，置於37℃，5% CO₂培養箱中培養5天。第七天取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL發光細胞活性檢測試劑CellTiter-Glo® 3D Cell Viability Assay(Promega，G9683)，於室溫避光震盪25分鐘，用移液器上下吹吸混勻後每孔轉移100μL至白色不透底OptiPlate^TM-96孔板(PerkinElmer，6005290)，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，EnVision2105)讀取發光信號值。

使用以下公式計算抑制率：抑制率=(發光值_{溶媒對照孔}-發光值_{受試化合物})/(發光值_{溶媒對照孔}-發光值_{空白對照孔})×100%。用GraphPad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出曲線，並計算化合物的IC₅₀值。

表3、AsPC-1細胞3D增殖抑制活性數據

結論：本揭露化合物對AsPC-1細胞3D增殖具有較好的抑制作用。

測試例4、藥物代謝動力學評價

1、摘要

以balb/c裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了balb/c裸鼠灌胃(i.g.)給予實施例化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在balb/c裸鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1、試驗藥品

化合物37和39。

2.2、試驗動物

balb/c裸鼠18隻，雌性，平均分成2組，由維通利華實驗動物技術有限公司提供，生產許可證SCXK(浙)2019-0001。

2.3、藥物配製

分別稱取一定量的受試化合物，加5%DMF+45%PG+50%(10%HS15-pH7.4 buffer)+400mpk SNAC，配製成4mg/mL無色澄明溶液。

2.4、給藥

給藥劑量為40.0mg/kg，給藥體積為10mL/kg。

3、操作

於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離 心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。

測定不同濃度的藥物給藥後，balb/c裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的balb/c裸鼠血漿樣品25μL，200μL含內標(化合物37：內標為維拉帕米100ng/mL；化合物39：內標為雙氯芬酸100ng/mL)的乙腈，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心20分鐘，將上清液與水混合(1：1)。取上清液0.5-2μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表4、本揭露化合物在balb/c裸鼠體內的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露化合物在balb/c裸鼠體內具有較好的藥物代謝動力學優勢。

Claims (21)

1. 一種通式(IN)所示的化合物或其可藥用的鹽，

   

   其中，

   環C為雜環基；

   R^x1為氫原子或R^x；

   R^x選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴；

   G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

   G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

   G²為NR^d；

   T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

   Q為N或CR^2a；

   環A為芳基或雜芳基；

   L選自單鍵、O和NR^e；

   R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

   各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

   R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

   各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_x1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_x2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_y-NR^mRⁿ、-(CH₂)_y1-(O)_z1-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_y2-(O)_z2-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

   R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

   R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

   R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^j1、R^k1、R^j2、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   u、v、w、w1、w2、y、y1和y2相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

   x1、x2、z1和z2相同或不同，且各自獨立地選自0或1；

   r為0、1、2或3；

   p為0、1、2、3、4或5；

   q為0、1、2、3、4或5；且

   t1為0、1、2、3、4或5。
2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中G¹為CR^G1aH，R^G1a如請求項1中所定義；較佳地，G¹為CR^G1aH，R^G1a為甲基。
3. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O。
4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中

   

   選自

   

   、

   

   、

   

   、

   

   

   ，R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴如請求項1中所定義。
5. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^6e、R^6f、R^6g和R^6h相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_y-NR^mRⁿ、-(CH₂)_y1-(O)_z1-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_y2-(O)_z2-C(O)OR^m2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者

   R^6a和R^6e與所連的碳原子、R^6a和R^6g與所連的碳原子、R^6c和R^6e與所連的碳原子或R^6c和R^6g與所連的碳原子一起形成橋，該橋具有1、2、3或4個CH₂，其中任意一個CH₂可視需要被O、S、NH替代，該橋視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；或者

   R^6a和R^6b與所連的碳原子、R^6c和R^6d與所連的碳原子、R^6e和R^6f與所連的碳原子或R^6g和R^6h與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

   環A、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R³、R^4a、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹、R^m2、y、y1、y2、z1、z2、p和q如請求項1中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。
6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N。
7. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’)或(VV’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   R^x選自=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³和=N-R⁶⁴；

   R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

   t為0、1、2、3或4；

   R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

   環B為雜環基；

   R^x1、t1、環C、G²、Q、L、R^G1a、R¹、R^4a、R⁶和p如請求項1中所定義；較佳地，R^G1a為C_1-6烷基。
8. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自萘基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和苯并吡唑基。
9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^4a為氫原子或鹵素。
10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中G²為NH。
11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中L為O。
12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中p為0。
13. 如請求項1至6、8至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、-O-C(O)NHC_1-6烷基、胺基、氰基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；較佳地，R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基、-O-C(O)NHC_1-6烷基、胺基和氰基。
14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為如下化合物：

    

    

    

    

    

    
15. 一種通式(IN’A)所示的化合物或其鹽，

    

    其中，

    R為胺基保護基；較佳為Boc；

    R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

    a為0、1、2、3或4；

    G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、t1和r如請求項1中所定義。
16. 一種化合物或其鹽，其為如下化合物：

    

    

    

    

    

    
17. 一種製備通式(IN’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

    

    通式(IN’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(IN’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³基團上的保護基的步驟；

    其中，

    R為胺基保護基；較佳為Boc；

    R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

    a為0、1、2、3或4；

    G²為NH；

    G⁰、G¹、T、環A、環C、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、R^x1、p、t1和r如請求項1中所定義。
18. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
19. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。
20. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由KRAS G12D介導的疾病或病症的藥物中的用途。
21. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途；該腫瘤較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經胺質瘤、成神經細胞瘤和胺質母細胞瘤；更佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。