CN101448836A - 吡啶并嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的吡啶并嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐和酯，其中R1至R8，X，Y，m和n如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是HM74A激动剂并且可以用作药物。

Description

吡啶并嘧啶酮衍生物
本发明涉及式(I)的吡啶并嘧啶酮衍生物，
其中
X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10或N(R9)SO2，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；
Y是单键，或，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O；
R1，R2和R3彼此独立地是氢，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基或环烷基；
R4，R5，R6和R7彼此独立地是氢，氟，低级烷基或氟代-低级烷基，或R4和R5键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R4-R5-是-(CH2)2-6-，或R6和R7键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R6-R7-是-(CH2)2-6-；
R8是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，环烷基，氟代-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级烷基)C(O)，N(低级烷基)2C(O)，OH，低级烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，低级烷基-C(O)NH，低级烷基-C(O)N(低级烷基)，NH2SO2，N(H，低级烷基)SO2，N(低级烷基)2SO2，低级烷基-SO2-NH，低级烷基-SO2-N(低级烷基)，氰基和任选地被1至3个独立地选自以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，低级烷基，低级烷氧基和氟代-低级烷基；
R9和R10彼此独立地是氢，低级烷基或氟代-低级烷基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3，4，5或6；
其中m+n≥1；
及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的应用。
冠心病(CHD)仍然是西方国家中死亡的主要原因。在美国，1320万人或4.85％人口受影响，每年120万人初次或再次发病并且约50万人死亡(美国心脏协会，对2001年的统计)。该疾病受几个非常确实的危险因子的影响，所述危险因子如年龄、性别、血脂、血压、吸烟、糖尿病和作为超重和肥胖指标的体重指数(BMI)。国家胆甾醇教育计划(NCEP)成人治疗小组报告III将升高的低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇血浆水平(LDL-C≥160mg/dL)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆甾醇(HDL-C≤40mg/dL)作为CHD的独立危险因子。许多前瞻性流行病学研究已经表明：降低的HDL-C水平是心脏病的重要的独立危险因子，而升高的HDL-C水平≥60mg/dL(≥1.55mmol)具有防止CHD的保护作用。
烟酸(尼克酸)，一种维生素B属复合物，作为降脂药使用近40年，对于所有脂蛋白类别具有有利的曲线(profile)。许多临床研究已经显示了尼克酸的有益效果，证明了冠心病和总死亡率的减少。尼克酸是当前可用于升高HDL的最有效试剂。已经提出尼克酸的主要作用方式是通过抑制脂肪组织中的脂解，结果减少了血浆和肝脏中的游离脂肪酸(FFA)和因此降低了极低密度脂蛋白(VLDL)的生产，这解释了总胆甾醇(TC)、甘油三酯(TGs)和LDL-C的减少。由于富含TG的脂蛋白水平的降低，在胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用时发生更少的HDL颗粒的修饰，导致HDL分解代谢减少。也已经提出直接抑制脂蛋白AI-HDL(LPAI-HDL)颗粒被肝脏的摄取，这解释了尼克酸升高总HDL的性质(Jin等，动脉粥样硬化、血栓形成、血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)1997，17，2020-2028)。
尼克酸也具有抗糖尿病、抗血栓形成和抗炎性质，它们有助于整体心脏保护作用。通过各种各样的机制，尼克酸减少血栓形成，如降低脂蛋白(a)(Lp(a))(它是纤溶剂活性的有效抑制剂)，并且它是当前唯一批准的有效降低Lp(a)血清水平的药物(Carlson等，内科医学杂志(J.Intern.Med.)1989，226，271-6)。炎症是动脉粥样硬化的关键成分，导致巨噬细胞的募集，巨噬细胞促进斑块形成和降低斑块稳定性，由此增加心血管风险。尼克酸已经提示具有抗炎性质，如降低C-反应性蛋白(CRP)水平(Grundy等，内科医学文献(Arch.Intern.Med.)2002，162，1568-76)。数个前瞻性研究已经在心血管危险和CRP水平之间确定了有力而直接的关联，CRP水平是血管炎症的一种量度。由于副作用，主要是强烈的皮肤发红，尼克酸的广泛应用已经被阻碍了。
HM74A/HM74，一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，被鉴定为尼克酸的受体并且提议是尼克酸作用的介体(Wise等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2003，278(11)9869-9874和Soga等，生物化学生物物理研究通讯(BiochemBiophys Res Commun)2003303(1)364-369)。在支持方面，在小鼠中PUMA-G(HM74A直向同源物(orthologue))的缺失消除了尼克酸在减少血浆游离脂肪酸和甘油三酯方面的作用(Tunaru等，自然医学(NatureMedicine)2003，(3)352-255)。
本发明的新化合物超越了本领域已知的化合物，因为它们结合并激活HM74A。本发明的化合物对于HM74A具有选择性，这意味着它们对于HM74A显示的亲和力比对于HM74更大。预计本发明的化合物与尼克酸相比具有增强的治疗潜力和显示减少的副作用。本发明的化合物可以用作药物用于治疗和/或预防通过HM74A激动剂调节的疾病。这些疾病的实例有升高的脂质和胆甾醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，外周血管疾病，卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，阿尔茨海默病，帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(如例如哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎、胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如例如阿尔茨海默病或受损的/可改善的认知功能)。
除非另外指出，阐述下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语＂烷基＂，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。以下描述的低级烷基是优选的烷基。
术语＂低级烷基＂，单独或与其它基团组合，表示1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如以下的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例有例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“链烯基”，单独或与其它基团组合，表示含有烯属键和至多20个、优选至多16个碳原子的直链或支链烃残基。术语“低级-链烯基”是指含有烯属键和至多7个、优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基，如例如2-丙烯基。
术语“炔基”，单独或与其它基团组合，表示直链或支链烃基，其包含三键和至多20个、优选至多16个碳原子。术语“低级炔基”是指含有三键和至多7个、优选至多4个碳原子的直链或支链烃基，如例如2-丙炔基。
术语“氨基”，单独或与其它基团组合，表示经由氮原子键合的伯、仲或叔氨基，所述仲氨基携带烷基或环烷基取代基并且所述叔氨基携带两个类似的或不同的烷基或环烷基取代基，或所述两个氮取代基一起成环，如例如-NH2甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语“环烷基”是指3-10个碳原子、优选3-7个碳原子、更优选3-6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
术语“氟代-环烷基”是指如上定义的环烷基，其被氟、优选被1-4个氟单-或多取代。氟代-环烷基的实例有例如2-氟环丙基，2，2-二氟环丙基，2，2，3，3-四氟环丙基，3-氟环丁基，3，3-二氟环丁基，或3，3-二氟环戊基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
术语“氟代-低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例有例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O，和CF2H-CF2-O。
术语“芳基”，单独或与其它基团组合，涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1-5个、优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，H2NC(O)，(H，低级烷基)NC(O)，(低级烷基)2NC(O)，H2NC(O)-低级烷基，(H，低级烷基)NC(O)-低级烷基，(低级烷基)2NC(O)-低级烷基，氟代-低级烷基，H2N-低级烷基，(H，低级烷基)N-低级烷基，(低级烷基)2N-低级烷基，低级烷基-SO2，低级烷基-SO2O，低级烷基-SO2-NH，低级烷基-SO2-N(低级烷基)，H2NSO2，(H，低级烷基)NSO2，(低级烷基)2NSO2，氰基，环烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级-链烯基，低级-炔基，氟代-低级烷氧基-低级烷基，氰基-低级烷基，任选取代的苯基和任选取代的杂芳基。其它可能的取代基有例如羟基，氨基，NO2，二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，低级烷基羰基-NH，环烷基，苯基和苯基氧基。优选的取代基有卤素，低级烷基，环烷基和任选取代的苯基。另外，芳基可以如以下说明书和权利要求书中所述被取代。
术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元二环，其可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基和喹啉基。优选的杂芳基有吡啶基，噁唑基和三唑基，特别是吡啶基。杂芳基可以任选地具有以上关于术语“芳基”所述的取代模式。另外，杂芳基可以如以下说明书和权利要求书中所述被取代。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转化为酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是适当的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。甲基和乙基酯是特别优选的。术语“药用盐”另外包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机或有机酸被转化为相应的酯，所述有机或无机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对于活生物体是非毒性的。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例有式(I)化合物与生理上相容的无机酸或有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语“药用盐”是指这些盐。式(I)化合物可以另外与碱形成盐。这些盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲铵盐。术语“药用盐”还指这些盐。优选通过酸的加成获得的盐。
具体地，本发明涉及式(I)化合物
Figure A200780018583D00171
其中
X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10或N(R9)SO2，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；
Y是单键，或，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O；
R1，R2和R3彼此独立地是氢，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基或环烷基；
R4，R5，R6和R7彼此独立地是氢，氟，低级烷基或氟代-低级烷基，或R4和R5键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R4-R5-是-(CH2)2-6-，或R6和R7键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R6-R7-是-(CH2)2-6-；
R8是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，环烷基，氟代-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级烷基)C(O)，N(低级烷基)2C(O)，OH，低级烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，低级烷基-C(O)NH，低级烷基-C(O)N(低级烷基)，NH2SO2，N(H，低级烷基)SO2，N(低级烷基)2SO2，低级烷基-SO2-NH，低级烷基-SO2-N(低级烷基)，氰基和任选地被1至3个独立地选自以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，低级烷基，低级烷氧基和氟代-低级烷基；
R9和R10彼此独立地是氢，低级烷基或氟代-低级烷基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3，4，5或6；
其中m+n是≥1；
及其药用盐和酯。
优选的是式(I)的化合物
Figure A200780018583D00181
其中
X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9或N(R9)C(O)NR10，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；
Y是单键，或，如果n是1，3，4，5或6，Y也可以是O；
R1，R2和R3彼此独立地是氢，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基或环烷基；
R4，R5，R6和R7彼此独立地是氢，氟，低级烷基或氟代-低级烷基，或R4和R5键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R4-R5-是-(CH2)2-6-，或R6和R7键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R6-R7-是-(CH2)2-6-；
R8是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，环烷基，氟代-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级烷基)C(O)，N(低级烷基)2C(O)，OH，低级烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，低级烷基-C(O)NH，低级烷基-C(O)N(低级烷基)，NH2SO2，N(H，低级烷基)SO2，N(低级烷基)2SO2，低级烷基-SO2-NH，低级烷基-SO2-N(低级烷基)，氰基和任选地被1至3个独立地选自以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，低级烷基，低级烷氧基和氟代-低级烷基；
R9和R10彼此独立地是氢，低级烷基或氟代-低级烷基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3，4，5或6；
其中m+n是≥1；
及其药用盐和酯。
式(I)的化合物是单独地优选的，它们的生理学上可接受的盐是单独地优选的，它们的药用盐是单独地优选的，特别优选式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称C原子并且可以因此作为对映体混合物、非对映体混合物或作为旋光纯的化合物存在。
优选的式(I)的化合物是那些化合物，其中
X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9或N(R9)C(O)NR10，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；
Y是单键，或，如果n是1，3，4，5或6，Y也可以是O；
其中R9和R10如上定义。
优选地，X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9或N(R9)C(O)NR10，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9，其中R9和R10如上定义。优选地，Y是单键，或，如果n是1，3，4，5或6，Y也可以是O。
优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O或N(R9)C(O)NR10，且R9和R10如上定义。优选地，X是单键，O，N(R9)C(O)或N(R9)C(O)O，且R9如上定义。另外，优选X是N(R9)SO2，其中R9如上定义。更优选地，Y是单键。还更优选地，Y是O。以上分别对于X和Y单独地提供的基团的每一个构成一个优选实施方案。如上所述的X-基团在它们的左侧结合于(CR4R5)m基团，在它们右侧结合于(CR6R7)n基团。
本发明另一个优选实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1，R2和R3彼此独立地是氢，卤素，低级烷基或环烷基，优选地氢，卤素或低级烷基。优选地，R1是氢，甲基或氟，更优选地氢或甲基。优选地，R2是氢，甲基，乙基，丁基，氟，氯或溴，更优选地氢，甲基或溴。优选地，R3是氢。
其它优选的本发明的化合物是那些化合物，其中R4，R5，R6和R7彼此独立地是氢或低级烷基。优选地，R4，R5，R6和R7是氢。在其中m或n大于1的情况下，多于1个R4，R5，R6或R7存在。在该情形中，单独的R4，R5，R6或R7可以相同或不同。例如，如果m是3且R4和R5是氢或低级烷基，基团-(CR4R5)3-可以例如是-CH(CH3)-CH2-CH2-。此外，在其中m或n大于1的情形中，优选仅1个R4和R5或R6和R7键合在一起形成环烷基。
在本发明另一个优选实施方案中，R8是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基或任选地被卤素取代的苯基。优选地，R8是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基或氟代-低级烷基。优选地，R8是苯基或萘基，该苯基任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素或低级烷氧基。更优选地，R8是苯基，4-氟-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-苯基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，3，4-二氯-苯基，萘-1-基或萘-2-基。其它优选的化合物是那些化合物，其中R8是3-氯-4-氟-苯基，2，5-二氟-苯基或5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基。
优选m是0或1。另外，优选n是0，1，2，3或4。以上对于m和n分别给出的单独值的每一个单独地、也与任一其它优选实施方案组合构成本发明的一个优选实施方案。还优选其中R9和R10是氢的化合物。
具体地，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)的化合物及其药用盐和药用酯。优选的取代基是以下给出的特定实例的那些，
优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些：
2-苄氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-苯基-戊基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氟-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-氯-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(6-苯基-己基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-对甲苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-1-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺，
6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-苯基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-苯基-丁氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-苯氧基-乙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯乙基氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[5-(4-氯-苯基)-戊基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-对甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-苄氧基-乙基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4′-氟-联苯基-4-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-间-甲苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
1-苄基-3-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-脲，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-碘-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-对甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-邻甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸2-氯-苄酯，
2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-间-甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-邻甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯乙基氧基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，4-二氯-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2，4-二氟-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(6-苯基-己基氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
(6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些：
2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-1-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，4-二氯-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
及其药用盐和酯。
其它如上定义的优选化合物是选自以下组成的组的那些：
6-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，
2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺，
2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
7-氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
3-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(4-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-间-甲苯基-丙酰胺，
7-氟-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-环丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，和
2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
及其药用盐和酯。
其它如上定义的特别优选的化合物是选自以下组成的组的那些：
6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，
6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
及其药用盐和酯。
应当理解，在本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
本发明另外涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物通过分子内缩合转化为式(I)的化合物，
Figure A200780018583D00271
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，m，n，X和Y如权利要求1-19中任一项所定义。
式(II)化合物经由分子内缩合向式(I)化合物的转化可以便利地通过本领域技术人员已知的方法来进行，例如在碱性条件下使用碱如碳酸钠、钾或铯或氢氧化钠或钾，在溶剂如乙醇、甲醇、水或其混合物中在可达回流的升高的温度下，例如使用2-烷酰基氨基-烟酰胺(V)，获得式(I)的化合物。备选地，可以采用在p甲苯磺酸的存在下、在溶剂如甲苯中、在可达回流的升高的温度下酸性环化。
本发明还涉及通过上述方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
如反应路线A-C所概括，通过实施例提供的方法或通过类似方法，可以制备作为本发明主题的式(I)化合物。除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X，Y，m和n如上所述。原材料或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域公知的方法制备。在一些情形中，合成要求羧酸作为原材料，其可以如反应路线E-H所概述进行制备。
反应路线A
Figure A200780018583D00281
具有烷基侧链的3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)(对于m＝1-3或对于m＝0和X＝单键)可以通过几种方法制备。一种方法如反应路线A所概述。原材料2-氨基-3-氰基-吡啶(II)或2-氨基-烟酸(III)或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。2-氨基-烟酰胺(IV)可以通过水解步骤由2-氨基-烟腈(烟腈)(II)制备，例如在升高的温度下，在适当溶剂如水、甲醇或乙醇中，使用氢氧离子源如氢氧化钠或钾和催化剂如H2O2(步骤a)。备选地，2-氨基-烟酰胺(IV)可以由相应的2-氨基-烟酸(III)如下制备：在溶剂如甲苯或CH2Cl2中、优选地在回流条件下使用亚硫酰二氯或草酰氯转化为相应的酰氯，和随后在溶剂如THF中用NH4OH处理所述酰氯(步骤b)。2-氨基-烟酰胺(IV)然后可以与适当活化的羧酸在适当的溶剂中在碱的存在下反应，例如与羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐反应，以获得2-烷酰基氨基-烟酰胺(V)，其可以在常规后处理(包括纯化步骤，如柱色谱法)之后分离(步骤c)，所述适当的溶剂如THF，DMF或CH2Cl2，所述碱如吡啶，DMAP，Huenig’s碱，三乙胺，Na2CO3或氢氧化铵。活化的羧酸或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。(例如RCOCl：1.RCO2H，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，室温；或2.RCO2H，亚硫酰(二)氯，回流，R＝(CR4R5)mX(CR6R7)nYR8)。在最后一步d中，使用2-烷酰基(alkaloyl)氨基-烟酰胺(V)可以在以下条件下进行分子内缩合以获得3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)(步骤d)：例如在碱性条件下使用碱如碳酸钠、钾或铯或氢氧化钠或钾，在溶剂如乙醇、甲醇、水或其混合物中在可达回流的升高的温度下。备选地，可以采用在p甲苯磺酸的存在下、在溶剂如甲苯中、在可达回流的升高的温度下酸性环化(步骤e)。
具有醚侧链的3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ib)(m≠0和X＝O)可以通过将2-氨基-烟酰胺(IV)与羧酸酯(VI)(R是例如Me，Et，Bn或另一个如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述的适当的保护基)在碱的存在下反应来制备，例如通过在THF中在环境温度下用LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)处理甲酯(VI)(R＝Me)(步骤f)。酯(VI)可商购，在文献中描述，可以通过反应路线E)-H)中所述的方法(例如经由反应路线E中羧酸(III)或反应路线F)中羧酸(V)通过本领域已知的方法酯化，反应路线G)中的化合物(IV)或反应路线H)中的化合物(III))或通过本领域技术人员公知的方法进行制备。
受保护的胺(VIII)(m≠0，R9是除了H以外的如上所述的残基或是保护基)可以由2-氨基-烟酰胺(IV)和羧酸酯(VII)制备(步骤g)，类似于化合物(Ib)。备选地，类似的酰氯ClC(O)(CR4R5)mN(R9)PG可以与2-氨基-烟酰胺(IV)反应，如步骤c)-e)所述，形成化合物(VIII)。胺保护基的去除产生胺(IX)(R9如上所述)(步骤h)。用于胺的保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的并且在文献中描述，例如在“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，WileyN.Y.中描述。例如，邻苯二甲酰甘氨酰基氯可以与2-氨基-烟酰胺(IV)在诸如吡啶的碱的存在下、在诸如二氯甲烷的溶剂中、在0℃和环境温度之间的温度下反应，随后在升高的温度下在溶剂如DMF中、在诸如乙基-二异丙基-胺的碱的存在下处理，形成环化产物(VIII)，R9和PG一起形成苯邻二甲酰亚胺。例如通过在溶剂如乙醇中，优选地在升高的温度下用肼处理，可以实现邻苯二甲酰基保护基的去除，形成伯胺(IX)(R9＝H)。酯(VII)和相应的酰基氯ClC(O)(CR4R5)mN(R9)PG或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。胺(IX)可以与适当活化的羧酸(X)缩合，形成终产物(Ic)(m≠0)(步骤i)。活化的羧酸或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。(例如羧酰氯：1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt；或2.羧酸，亚硫酰(二)氯，回流)。备选地，使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉的存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)的存在下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二噁烷中，在0℃和环境温度之间的温度下，羧酸(X)可以原位活化和转化为终产物(Ic)。胺(IX)与磺酰氯(XI)的缩合产生终产物(Id)(m≠0)(步骤j)。磺酰胺形成可以依照文献中描述的方法进行，例如在碱如乙基-二异丙基-胺的存在下、在溶剂如二氯甲烷中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下，将胺(IX)与磺酰氯(XI)反应。磺酰氯或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。备选地，胺(IX)可以与异氰化物反应，形成X＝NHC(O)NH的终产物(I)，如反应路线B的步骤g所述，或者与氯甲酸酯反应，形成X＝NHC(O)O的终产物(I)，如反应路线B的步骤h所述。
如果原材料之一，式(IV)的化合物，用于形成化合物(V)的活化羧酸，酯(VI)，酯(VII)，羧酸(X)或磺酰氯(XI)含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或反应性的一个或多个官能团，可以应用本领域公知的方法，在关键步骤之前将适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)引入。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。
如果化合物(IV)，酯(VI)，酯(VII)，羧酸(X)，磺酰氯(XI)和/或用于形成化合物(V)的活化羧酸含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光酸结晶或通过特异性色谱法而分离成它们的对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
反应路线B
Figure A200780018583D00321
另一种使用2-氨基-烟腈(II)作为原材料来获得2-烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(对于m＝1-3或对于m＝0和X＝单键)的方法在反应路线B中概述：2-氨基-烟腈(II)与适当活化的羧酸，例如与羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐在适当溶剂中，任选地在碱的存在下反应，在通常的后处理和纯化后获得N-酰化2-氨基-3-氰基-吡啶(III)(步骤a)，所述溶剂如THF，DMF或CH2Cl2，所述碱如吡啶，DMAP，Huenig’s碱，三乙胺，Na2CO3或氢氧化铵。在以下情形中，也可以分离相应的N，N-二酰化2-氨基-3-氰基-吡啶(IV)。通过腈官能团的水解和随后分子内缩合，从III可以获得2-烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(步骤b)。该反应可以如下进行：用氢氧离子源和催化剂如H2O2在适当溶剂中、在升高的温度下处理III，所述氢氧离子源如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾，所述溶剂如水、甲醇或乙醇。例如如文献所述(参见例如B.Abarca等，四面体(Tetrahedron)1989，45，7041-7048)，通过使用碳酸钙水溶液可以将N，N-二酰化2-氨基-3-氰基-吡啶(IV)转化为单酰化吡啶(III)(步骤c)。备选地，2-烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)可以从N，N-二酰化2-氨基-3-氰基-吡啶(IV)以一罐反应如下制备：通过选择性单水解，接着腈官能团水解，随后使用氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾和催化剂如H2O2、在适当溶剂如水、甲醇或乙醇中，在升高的温度下分子内缩合(步骤d)。
在其中在环化后分离3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(V)或(VI)的情形中，化合物可以进一步使用一种或多种保护基修饰，所述保护基可以在合成的适当时间点去除(步骤e-k)。衍生物(V)的进一步修饰涉及胺部分的去保护，以获得2-氨基烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(VII)。该保护基在依赖于保护基性质的反应条件下去除(步骤e)。例如，氨基甲酸苄酯可以在酸性条件下去除，例如通过用HBr/AcOH处理以提供作为盐的胺(VII)，其可以用作进一步修饰的结构单元。在BOC保护基的情形中，通过在CH2Cl2中用TFA处理可以完成裂解。VII可以用适当活化的羧酸、例如通过活化剂如EDCI原位活化的羧酸转化，任选地在HOBt和碱的存在下，获得3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)，其可以通过常规后处理获自反应混合物(步骤f)，所述碱如Huenig’s碱，NEt3，在CH2Cl2中的NMM，DMF，DMA或二噁烷。类似地，通过VII与异氰化物在溶剂如吡啶、二氯甲烷中，在环境温度至回流条件下反应(步骤g)，接着常规后处理和纯化，可以获得3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ib)。通过用氯甲酸酯和碱如三乙胺、NMM或Huenig’s碱在溶剂如二氯甲烷中处理，接着常规后处理和纯化，可以从VII(步骤h)获得3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ic)。备选地，胺(VII)可以与磺酰氯ClSO2(CR6R7)nYR8缩合，以获得3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)，其中X＝N(R9)SO2，如反应路线A的步骤j所述。磺酰氯ClSO2(CR6R7)nYR8或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。砜酰胺形成可以按照文献中描述的方法进行，例如将胺(VII)与磺酰氯ClSO2(CR6R7)nYR8在碱如乙基-二异丙基-胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下进行。如果2-取代基用末端乙炔部分(motif)适当官能化，如在衍生物(VI)中，按照文献描述的步骤，与卤化芳族反应剂如碘芳烃、溴芳烃或氯芳烃或与芳族三氟甲磺酸酯可以进行Sonogashira反应(步骤i)。Sonogashira反应的条件可以包括钯催化剂和铜催化剂，如Pd(PPh3)4/CuI或Pd(OAc)2/CuI或PdCl2(PPh3)2/CuI，和碱，例如胺如三乙胺或哌啶，其也可以用作溶剂，备选地可以使用溶剂如THF。在常规后处理和纯化后，获得炔属化合物(VIII)。这可以通过用催化剂如披钯木炭、在溶剂如乙醇中、在氢气氛下还原烯属键而被进一步转化(步骤k)，以获得3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Id)。
如果原材料之一，式(II)的化合物或在步骤g，h，f或i中引入的取代基含有一个或多个在反应条件下是不稳定或反应性的官能团，那么可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。
如果化合物(III)或(IV)和/或在步骤g，h，f或i中引入的取代基含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光酸结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
反应路线C
如反应路线C所概述，可以从2-氟-烟酸(II)或2-氯-烟酸(II)开始合成3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(对于m＝1-3或对于m＝0和X＝单键)：在适当活化后，羧酸(II)可以与脒(III)或相应的脒盐在本领域技术人员公知的反应条件下缩合，获得酰基脒(IV)(步骤a)。如果活化羧酸是例如羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐，该反应可以在溶剂如二氯甲烷中，任选地在碱的存在下，在0℃和环境温度之间的温度下进行，所述碱如三乙胺，乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉。活化的羧酸或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。(例如羧酰氯：1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt；或2.羧酸，亚硫酰(二)氯，回流)。备选地，羧酸(II)可以使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉的存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)的存在下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二噁烷中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下原位活化和转化为酰基脒(IV)。脒(III)或它的相应的盐或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。例如，在溶剂如甲苯中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下，用三甲铵和氯化铵处理相应的羧酸酯(例如反应路线G中的化合物(IV))或反应路线H中的化合物(III))或可以经由反应路线E)中的羧酸(III)或反应路线F中的羧酸(V)通过本领域已知的方法酯化来合成的酯)可以合成化合物(III)。例如在溶剂如DMSO或DMF中，在0℃和溶剂回流温度之间的温度下，通过用碱如叔丁醇钾或碳酸钾处理，可以实现酰基脒(IV)至3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)的环化(步骤b)。在将2-氟-烟酸(II)(R＝F)用作原材料的情形中，活化的羧酸和脒(III)直接提供终产物(I)而无需事先分离酰基脒(IV)(步骤c)。优选地，通过在碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如乙腈中，在环境温度和溶剂回流温度之间的温度下，处理2-氟取代的羧酰氯和脒(III)，进行这些反应。
如果原材料之一，式(II)或(III)的化合物含有一个或多个在反应条件下是不稳定的或反应性的官能团，那么可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。任选地，携带保护基的3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮可以在环化(步骤b或c)后进一步加工成终产物，如反应方案A和B所述。
如果化合物(II)或(III)含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(I)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光酸结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
反应路线D
Figure A200780018583D00371
如反应路线D所概述，可以制备2-烷氧基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮I(对于m＝0，X＝O)：2-氯烟酰氯(II)可以从相应的2-氯烟酸制备，所述相应的2-氯烟酸可商购、已知或可以由本领域技术人员制备。酰氯(II)与2-甲基-异硫脲在溶剂如氯仿中和在碱如吡啶的存在下、在0℃和溶剂回流温度之间的温度下的反应产生酰基假硫脲(III)(步骤a)。化合物(III)在溶剂如例如DMF中、在环境温度和溶剂回流温度之间的温度范围内环化，获得嘧啶衍生物(IV)(步骤b)。用水性酸，例如用盐水，优选地在升高的温度下处理化合物(IV)，导致2，4-二氧代嘧啶(V)的形成(步骤c)。如文献所述(比较例如C.Sanmartin等，生物医药化学(Bioorg.Med.Chem.)2005，13，2031-2044；步骤g)，从取代的2-氨基-烟酸(IX)和脲可以备选地制备化合物(V)。取代的2-氨基-烟酸(IX)可商购，在文献中已知或者可以由本领域技术人员制备。例如通过优选地在回流条件下用磷酰氯处理，可以实现2，4-二氧代嘧啶(V)向相应的2，4-二氯嘧啶(VI)的转化。例如在环境温度下使用氢氧化钠水溶液，选择性的置换化合物(VI)的4-氯原子，获得2-氯-4-氧基嘧啶(VII)(步骤e)。化合物(VII)可以与醇(VIII)反应，获得最终化合物(I)(步骤f)。该反应可以在适当的非亲核碱如KOtBu的存在下，在溶剂如DMSO中，在环境温度和溶剂回流温度之间的温度下，任选地使用微波炉进行。然后例如通过HPLC从反应混合物中可以分离2-烷氧基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)。
如果原材料之一，式(II)或(IX)的化合物或醇(VIII)含有一个或多个在一个或多个反应步骤中的反应条件下是不稳定的或反应性的官能团，那么可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。
如果化合物(II)或(IX)和/或醇(VIII)含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(I)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光酸结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
反应路线E：制备在反应路线A和B中使用的羧酸(1)
Figure A200780018583D00381
烷氧基链烷酸(III)(m≠0)可以如反应路线E中概述进行制备：氯链烷酸(II)与醇化物在适当溶剂如DMF、THF或它们的混合物中，典型地在升高的温度下反应。所述的醇化物可以通过用适当碱(如NaH或KOtBu)处理相应的醇来预制备。在适于羧酸有机物质的后处理后，通常以足以用于下一步骤而无需进一步纯化的纯度形式获得烷氧基链烷酸(III)。
化合物(III)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。备选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(III)。
反应路线F：制备用于反应路线A和B的羧酸(2)
Figure A200780018583D00391
5-芳基-戊酸(V)，其在2-位被氢、烷基链或氟化烷基链取代，可以通过反应路线F概述的方法进行制备：在第一个步骤中，将适当取代的丙二酸酯(II)(R是例如Me，Et，Bn或另一个适当的保护基，所述保护基如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)与三苯基鏻溴化物和(取代的)芳基醛在适当溶剂如DMF或DMSO中、典型地在升高的温度下反应。取代的丙二酸酯(II)容易通过商购或通过公知方法获得，并且容易通过适当碱在适当溶剂中脱质子化，所述碱如NaH，KOtBu，NaOMe或NaOEt，所述溶剂如二乙醚或THF。产物(III)可以通过常规后处理获自反应混合物，所述后处理包括纯化步骤，例如柱色谱法。在适当溶剂如甲醇、乙醇或EtOAc中，在氢气氛下和用适当催化剂，如披钯木炭，可以将2-取代的2-(3-芳基-烯丙基)-丙二酸酯(III)还原成相应的2-(3-芳基-丙基)-丙二酸酯(IV)(步骤b)。在反应完成后，过滤和蒸发溶剂可以足以获得纯的产物(IV)。2-取代的5-芳基-戊酸(V)可以通过公知为“皂化/脱羧化”的步骤从(IV)获得(步骤c)：IV与碱金属氢氧化物如氢氧化钾、钠或锂一起在适当溶剂如乙醇中加热。取决于R的性质，两步方法可以是适当的：i)去除酯保护基(如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)，和ii)脱羧化以获得化合物(V)。在蒸发溶剂，适于弱酸性有机物质的后处理，和纯化步骤之后，从反应混合物中获得2-取代的5-芳基-戊酸(V)。
化合物(V)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。备选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(V)。
反应路线G：制备用于反应路线A和B的羧酸(3)
Figure A200780018583D00401
4-烷基或4-氟烷基-5-芳基-戊酸(V)可以如反应路线G所概述进行制备：在第一步骤a中，该步骤公知为Wittig反应，在适当溶剂中将适当的碱如KOtBu或乙醇钠加入芳基三苯基鏻盐(Wittig盐)，所述溶剂如乙醇或THF。在适当温度搅拌混合物一些时间，以使得形成公知的“内鎓盐”-Wittig反应中间体，之后将乙酰丙酸乙酯或类似的适当取代的γ-酮酸(II)加入所述混合物(R是例如Me，Et，Bn或另一个适当的保护基，如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)，将混合物保持在一定温度下，所述温度取决于所采用的Wittig试剂的性质。在常规后处理和纯化步骤后，从反应混合物中获得III，所述纯化步骤例如柱色谱法。在下一步骤b中，可以在氢气氛下，用催化剂如披钯木炭，在溶剂如乙醇或EtOAc中，将获得的链烯酸酯(III)还原。过滤和蒸发溶剂可能足以获得纯形式的产物(IV)。在皂化步骤c中，获得的IV可以用碱金属氢氧化物在适当溶剂中，诸如用氢氧化钾、钠或锂在溶剂如乙醇、甲醇或THF或它们的混合物中皂化，在适于弱酸性有机物质的后处理后获得4-烷基或4-氟烷基-5-芳基-戊酸(V)。取决于R的性质，备选的裂解酯(IV)的方法可以是适合的(比较例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.)。
化合物(V)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。备选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(V)。
反应路线H：制备用于反应路线A和B的羧酸(4)
Figure A200780018583D00411
可以如反应路线H所概述制备芳基氧基-链烷酸(IV)(m≠0)：在第一个步骤中，将适当的碱如乙醇钠，甲醇钠或或KOtBu加入溶剂如乙醇中的适当取代的酚和氯链烷酸乙酯(II)(R是例如Me，Et，Bn或另一适合保护基，如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。在反应完成后，该反应可以在升高的温度下发生，将混合物以常规方法后处理。在蒸发溶剂后，获得残余物，从中例如通过柱色谱法可以分离产物(III)。在下一步骤b中，例如通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，在适当溶剂如乙醇、甲醇或THF或它们的混合物中处理，将获得的芳基氧基-链烷酸酯皂化。然后的适于弱酸性有机物质的后处理产生芳基氧基-链烷酸(IV)。取决于R的性质，备选的裂解酯(III)的方法可以是适合的(比较例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.)。
化合物(IV)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。备选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(IV)。
通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式(I)化合物溶解在适当溶剂如例如二噁烷或THF中并且加入适量的相应酸，可以获得与酸的相应盐。产物可以通常通过过滤或通过色谱法分离。式(I)化合物和碱向药用盐的转化可以通过用该碱处理该化合物来进行。一种可能的形成该盐的方法是例如将1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n加入化合物在适当溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液，其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧离子的数目，并且通过蒸发或冻干去除溶剂。
式(I)化合物向药用酯的转化可以如下进行：例如使用例如缩合试剂，用适当醇处理存在于分子内的适当羧基，所述缩合试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TBTU)。药用酯可以进一步如下制备：任选地或如果需要，在上述缩合剂的存在下，用适当的酸处理分子内存在的适当羟基。
如果它们的制备在实施例中未描述，式(I)化合物以及所有中间体产物可以按照类似方法或按照以上阐述的方法进行制备。原材料可商购或者在本领域已知。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作中间体用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病。这些疾病的实例有升高的脂质和胆甾醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，外周血管疾病，卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，阿尔茨海默病，帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(如例如哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎、胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如例如阿尔茨海默病或受损的/可改善的认知功能)。优选作为药物的应用，所述药物用于治疗动脉粥样硬化，低HDL胆甾醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病，和代谢综合征。
本发明因此还涉及药物组合物，该药物组合物含有上述化合物和药用载体和/或辅剂。
另外，本发明涉及用作治疗活性物质的上述化合物，该化合物特别是作为用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防以下的方法：升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性，该方法包括向人或动物施用上述化合物。
本发明进一步涉及以上定义的化合物在治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的应用，特别是用于治疗和/或预防以下的应用：升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
另外，本发明涉及上述化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防以下疾病：升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。这些药物包含上述化合物。
优选预防和/或治疗动脉粥样硬化，低HDL胆甾醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病，和代谢综合征。
进行下列测试以便测定式(I)化合物的生物学活性。
初级放射性标记配体竞争结合测定
用膜制备物进行烟酸结合测定。将含有1 x 108个HEK-293细胞(用HM74A受体稳定转染)的细胞沉淀重悬浮在3ml冰冷的补充有Roche蛋白酶抑制剂混合物的Dounce缓冲液(10mM Tris-Cl pH7.6，0.5mM MgCl2)中，并在冰上在Polytron均化器上高速均化2次20秒。在加入1ml张力恢复缓冲液(10mM Tris pH7.6，0.5mM MgCl2，600mM NaCl)后，通过在1,000xg离心5分钟来去除核和未破裂的细胞。将匀浆在60,000xg离心30分钟，将沉淀重悬浮于Tris缓冲液(50mM Tris pH7.4，含有蛋白酶抑制剂)。结合反应在250μl结合缓冲液(50mM Tris pH7.4，2mM MgCl2，0.02％CHAPS)中含有20μg膜(如通过BCA蛋白测定(Pierce)所确定)，50nM[3H]-烟酸(Amersham)并且加入或不加入化合物。在室温下进行温育2小时并且通过使用Filtermate收集器(PerkinElmer)过滤到GF/C滤板(Millipore)上而终止。使用顶端计数(Top Count)NXT(PerkinElmer)，通过闪烁计数来测定结合的[3H]-烟酸。将化合物以10-2或10-3M的浓度溶解在DMSO中，在结合缓冲液中进行进一步的稀释。将化合物的作用表示为[3H]-烟酸结合的％抑制。使用XLfit3程序(ID商业解决方案有限公司(Business SolutionsLtd.)UK)拟合S形曲线，测定IC50值。
本发明的化合物在该结合测定中显示的IC50值在约0.001μM至约100μM范围内。优选地，本发明化合物具有的IC50值在约0.001μM至约10.0μM、更优选地约0.001μM至约1μM范围内。
次级荧光钙指示测定(FLIPR)
在37℃在5％CO2中将HEK-293细胞培养在组织培养基(DMEM/Nut混合F12培养基，具有Glutamax I(Invitrogen)，含有10％FBS)中。将这些细胞以3 x 105细胞/孔培养在6-孔平皿中，并用表达HM74A或HM74和嵌合G蛋白Gqi9的DNA载体(pcDNA3.1，Invitrogen)双转染。在转染后两天，在50μg/ml潮霉素(Invitrogen)和500μg/ml遗传霉素(Gibco)的存在下，将孔合并并平铺于150cm2烧瓶中。在平铺后14天，挑取集落，扩增并使用功能测定(FLIPR)分析表达。将稳定转染的表达HM74A或HM74和嵌合G蛋白Gqi9的HEK-293细胞以50,000细胞/孔铺平板于具有透明底部的黑色96-孔平板(Costar)中，在37℃在含有5％CO2的湿润的细胞培养箱中，在培养基(DMEM/Nut混合物F12培养基，具有Glutamax I(Invitrogen)，含有10％FBS)中过夜培养至汇合。将培养基抽出并用100μl的在Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中的1X FLIPR钙测定染料(分子装置(Molecular Devices))替换，37℃1小时，所述Hank’s平衡盐溶液含有10mM HEPES，和250mM丙磺舒(Sigma)。将细胞平板转移至FLIPR装置(分子装置(MolecularDevices))，加入50μl3x化合物稀释液。测量荧光发射，将化合物的作用表示为最大烟酸响应(100μM)的％刺激。使用XLfit3程序(ID商业解决方案有限公司(Business Solutions Ltd.)UK)拟合S形曲线，测定IC50值。
在FLIPR测定中，本发明的化合物显示在约0.001μM至约100μM范围内的EC50值。优选地，本发明的化合物具有约0.001μM至约10.0μM；更优选地约0.001μM至约1μM范围内的EC50值。
在下表中，显示本发明一些化合物的EC50值。
 
实施例 EC50HM74A[μM]
2 5.7053
 
28 2.714
58 0.4255
式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐，任选地联合其它在治疗上有价值的物质，以及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1至5000mg，优选约1至1000mg，特别是约1至300mg。取决于疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位施用，例如以1至3个剂量单位施用。
药物制剂便利地含有约1-1000mg，优选地1-300mg，更优选地1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩略语：
AcOH＝乙酸，Boc2O＝二碳酸二叔丁酯，BOP-Cl＝双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯，nBuLi＝n-丁基锂，CH2Cl2＝二氯甲烷，CH3CN＝乙腈，DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶，EtOH＝乙醇，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝二乙醚，h＝小时，HCl＝盐酸，HOBt＝1-羟基苯并-三唑，KOH＝氢氧化钾，KOtBu＝叔丁醇钾，LiHMDS＝六甲基二硅基胺基锂，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NaH＝氢化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，NMM＝N-甲基吗啉，iPrOH＝异丙醇，quant.＝定量，r.t.＝室温，KOH＝氢氧化钾，TBME＝叔-丁基甲基醚，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸。
一般注释
当合适时，反应在氩气下进行。
实施例1
2-苄氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1.1
按照E.C.Taylor和A.J.Crovetti，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1954，19(10)，第1633-1640页描述的方法，从2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-氨基-烟酰胺[13438-65-8]，MS(m/e)：137.1[M+]。
1.2
在5℃下向2-氨基-烟酰胺(100mg，0.7mmol)在THF(5ml)中的淤浆滴加在THF(2ml)中的苄氧基乙酰氯[19810-31-2](127μL，0.8mmol)。将反应混合物加热至回流2小时。加入水，分离各相，用EtOAc萃取无机层(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。使用CH2Cl2:MeOH9:1作为洗脱剂，在硅胶上柱色谱分离，获得2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-烟酰胺(76mg，36％)，MS(m/e)：286.1[M+H+]。
1.3
将在H2O/EtOH(4ml，1:1)中的2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-烟酰胺(76mg，0.3mmol)与碳酸钠(28mg，0.3mmol)在回流下搅拌2小时。加入水，分离各相，将有机层用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得2-苄氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(15mg，21％)，为白色固体，MS(m/e)：268.1[M+]。
实施例2
2-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例1.2-1.3，从2-氨基-烟酰胺[13438-65-8]和苯氧基乙酰氯[701-99-5]制备2-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：254.1[M+H+]。
实施例3
2-(4-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例1.2-1.3，从2-氨基-烟酰胺[13438-65-8]和4-氯苯氧基乙酰氯[4122-68-3]制备2-(4-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为淡黄色固体，MS(m/e)：288.1[M+H+，1Cl]。
实施例4
2-(5-苯基-戊基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
4.1
6-苯基己酸[5581-75-9](1.45g，7.6mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液用草酰氯(0.72ml，8.6mmol)在催化量的DMF的存在下处理。在环境温度下搅拌溶液2小时。蒸发溶剂，获得粗制6-苯基己酰氯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
4.2
向在CH2Cl2(3ml)和吡啶(3ml)中的2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4](200mg，1.7mmol)加入6-苯基己酰氯(1.5eq)在CH2Cl2(1ml)中的溶液，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水，分离各相，将无机层的pH调整(pH7)。用EtOAc萃取无机相(3次)，将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。从二乙醚中研制，获得6-苯基-己酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺360mg(73％)，为白色固体，MS(m/e)：294.3[M+H+]。
4.3
向在氢氧化钠(6ml，5M)中的6-苯基-己酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺(360mg，1.2mmol)加入乙醇(0.1ml)和过氧化氢(3％在H2O，1.5ml)。将反应混合物加热至回流3小时。加入水，酸化溶液(pH5)并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机相用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。使用CH2Cl2:MeOH9:1作为洗脱剂，在硅胶上柱色谱分离，接着从二乙醚中研制，获得2-(5-苯基-戊基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：294.3[M+H+]。
实施例5
2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从4-甲氧基-苯氧基-乙酰氯[42082-29-1]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：284.0[M+H+]。
实施例6
2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(4-乙基苯氧基)乙酰氯[167762-94-9]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：282.3[M+H+]。
实施例7
2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从5-苯基戊酰氯[20371-41-9]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：280.3[M+H+]。
实施例8
2-(4-氟-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(4-氟苯氧基)-乙酰氯[405-78-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(4-氟-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：272.0[M+H+]。
实施例9
2-(3-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
9.1
类似于实施例4.2，从3-氯苯氧基乙酰氯[114476-84-5]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(3-氯-苯氧基)-N-(3-氰基-吡啶-2-基)-乙酰胺，为浅棕色固体，MS(m/e)：288.0[M+H+，1Cl]。
9.2
类似于实施例4.3，从2-(3-氯-苯氧基)-N-(3-氰基-吡啶-2-基)-乙酰胺制备2-(3-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：287.9[M+H+，1Cl]。
实施例10
2-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从苯丙酰氯[645-45-4]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为淡黄色固体，MS(m/e)：252.1[M+H+]。
实施例11
2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从3-(3-氯苯基)丙酰氯[40478-50-0]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：286.0[M+H+，1Cl]。
实施例12
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从3-(3-甲氧基苯基)丙酰氯[40478-49-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：282.0[M+H+]。
实施例13
2-[4-(4-氯-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从5-(4-氯-苯基)-戊酰氯[61875-54-5]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-[4-(4-氯-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：314.0[M+H+，1Cl]。
实施例14
2-(6-苯基-己基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例实施例4.2-4.3，从7-苯基庚酰氯[61875-55-6]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(6-苯基-己基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为无色油，MS(m/e)：307.2[M+]。
实施例15
2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从5-(4-氟苯基)戊酰氯[204589-92-4]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：298[M+H+]。
实施例16
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(2-甲氧基苯氧基)乙酰氯[40926-73-6]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS：283.9[M+H+]。
实施例17
2-对甲苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(4-甲基苯氧基)乙酰氯[15516-47-9]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-对甲苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS：268.2[M+H+]。
实施例18
2-(2-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(2-氯苯氧基)乙酰氯[20143-41-3]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(2-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS：287.9[M+H+，1Cl]。
实施例19
2-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(2，3-二甲基苯氧基)乙酰氯[40926-74-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：282[M+H+]。
实施例20
2-(萘-1-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(萘-1-基氧基)-乙酰氯[2007-12-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(萘-1-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色固体，MS(m/e)：304[M+H+]。
实施例21
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从(2-甲基-4-氯苯氧基)乙酰氯[6597-79-1]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：301.9[M+H+，1Cl]。
实施例22
6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从5-苯基戊酰氯[20371-41-9]和2-氨基-5-甲基烟腈[38076-78-7]制备6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：294.1[M+H+]。
实施例23
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯
类似于实施例4.2-4.3，从苄氧基羰基氨基乙酰氯[15050-24-5]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制备(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，为灰白色固体，MS(m/e)：311[M+H+]。
实施例24
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺
24.1
将在HBr(33％，在乙酸中，4ml)中的(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯(383mg，1.23mmol)在环境温度下搅拌2小时。加入TBME(15ml)，过滤沉淀的固体，用TBME洗涤，获得2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.1CH3CO2H，2.03HBr)的盐，为白色固体，MS：176[M+]，其在不进一步纯化下进行下一反应。
24.2
向在DMF(4ml)中的3-苯基丙酸[501-52-0](66.6mg，0.444mmol)在0℃下加入EDCI[25952-53-8](102mg，0.532mmol)，HOBt[2592-95-2](8mg，0.059mmol)和NMM[109-02-4](0.15ml，1.18mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加至2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(CH3CO2H，HBr)的盐(100mg)在DMF(2ml)中的溶液。持续搅拌18小时，蒸发溶剂，将残余物再溶解于EtOAc/THF和饱和氯化铵溶液中。用EtOAc萃取无机层。将合并的有机相用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用CH2Cl2/MeOH9:1色谱分离，接着用TBME研制，获得N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺(43.1mg，47％)，为灰白色固体，MS(m/e)：309[M+H+]。
实施例25
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺
类似于实施例24.2，从4-苯基丁酸[1821-12-1]和2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮制备N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺，为粉红色固体，MS(m/e)：323.3[M+H+]。
实施例26
6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从5-苯基戊酰氯[20371-41-9]和2-氨基-5-溴烟腈[709652-82-4]制备6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：357.9[M+H+，1Br]。
实施例27
6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例4.2-4.3，从5-(4-氟苯基)戊酰氯[204589-92-4]和2-氨基-5-溴烟腈[709652-82-4]制备6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体，MS(m/e)：376.1[M+H+，1Br]。
实施例28
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
在带螺帽的玻璃管中，将3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇([5406-18-8]，137mg，0.826mmol)加入2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮([93049-38-8]，50mg，0.28mmol)和KOtBu(62mg，0.55mmol)在DMSO(2ml)中的混合物。加热混合物(3天，120℃)，通过反相制备HPLC(安捷伦(Agilent)Zorbax XdB C18柱，溶剂梯度：在7分钟内在0.1％TFA(aq)中5-95％CH3CN，流速30ml/min)，从产物混合物中分离标题化合物。MS：m/e＝310.5[M-H-]，1HNMR(d6-DMSO)：2.02(dd，2H)，3.36(d，2H)，3.71(s，3H)，4.42(d，2H)，6.86(d，2H)，7.15(d，2H)，7.36(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.79(d，1H)。
实施例29
2-(3-苯基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-苯基-1-丙醇[122-97-4]获得标题化合物(MS：m/e＝280.4[M-H-])。
实施例30
2-(4-苯基-丁氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从4-苯基-1-丁醇[3360-41-6]获得标题化合物(MS：m/e＝294[M-H-])。
实施例31
2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从4-(4-甲氧基苯基)-1-丁醇[52244-70-9]获得标题化合物(MS：m/e＝324.5[M-H-])。
实施例32
2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-(3-吡啶基)-1-丙醇[2859-67-8]获得标题化合物(MS：m/e＝281.4[M-H-])。
实施例33
2-(2-苯氧基-乙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从2-苯氧基乙醇[122-99-6]获得标题化合物(MS：m/e＝282.1[M-H-])。
实施例34
2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从2-(2-萘氧基(naphtoxy))乙醇[93-20-9]获得标题化合物(MS：m/e＝332.3[M-H-])。
实施例35
2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-苯氧基-1-丙醇[6180-61-6]获得标题化合物(MS：m/e＝296.5[M-H-])。
实施例36
2-苯乙基氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
36.1
将NaH(6.87g，172mmol)缓慢加入2-苯基乙醇([60-12-8]，6.00g，5.88ml，49.1mmol)在DMF(50ml)中的溶液。将反应混合物加热并保持在60℃10分钟。缓慢和小心(放热的)加入氯乙酸([79-11-8]，8.12g，86mmol)，将混合物保持在60℃1小时。将混合物倒在冰上，用二乙醚萃取两次。然后将水相酸化(HCl，pH～3)，用乙酸乙酯萃取两次。在干燥(Na2SO4)和蒸发溶剂后获得苯乙基氧基-乙酸[81228-03-7]。该化合物纯度足以用于下一步骤而无需进一步纯化。
36.2
将苯乙基氧基-乙酸(3.89g，18.9mmol)溶解在50ml二氯甲烷和2.6mlDMF的混合物中。缓慢加入草酰氯([79-37-8]，1.76ml，20.8mmol)，将混合物室温搅拌过夜。在蒸发溶剂后获得苯乙基氧基-乙酰氯[221019-38-1]，其纯度足以用于下一步骤。
36.3
将苯乙基氧基-乙酰氯(3.79g，6.12mmol)加入2-氨基-3-氰基吡啶([24517-64-4]，662mg，5.56mmol)和DMAP(67mg，0.55mmol)在二氯甲烷(8ml)和吡啶(8ml)的混合物中的溶液。在室温下3小时后，蒸发溶剂，通过柱色谱法(硅胶，庚烷，乙酸乙酯，甲醇)，从残余物中分离N-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-苯乙基氧基-乙酰胺。MS：m/e＝282.1[M+H+]，1H NMR(d6-DMSO)：2.91(t，2H)，3.77(t，2H)，4.18(s，2H)，7.17-7.23(m，5H)，7.47(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.71(d，1H)，10.55(bs，1H)。
36.4
将碳酸钾(1.22g，8.82mmol)，DMSO(0.44ml)，和过氧化氢(0.9ml，在H2O中的30％溶液)加入N-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-苯乙基氧基-乙酰胺(400mg，1.42mmol)在甲醇(6ml)中的悬浮液。在室温下3小时后，将混合物置入乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl洗涤。干燥(Na2SO4)溶液，蒸发溶剂。将残余物用叔丁基甲基醚研制，获得标题化合物。MS：m/e＝280.4[M-H-]，1H NMR(d6-DMSO)：2.91(t，2H)，3.78(t，2H)，4.45(s，2H)，7.17-7.22(m，5H)，7.53(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.93(d，1H)，12.44(bs，1H)。
实施例37
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，从2-(2-氟-苯基)-乙醇[50919-06-7]获得标题化合物(MS：m/e＝298.4[M-H-])。
实施例38
2-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3，4-二氟-苯氧基)-丙醇获得标题化合物(MS：m/e＝332.3[M-H-])。
实施例39
2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙醇[118943-21-8]获得标题化合物(MS：m/e＝326.3[M-H-])。
实施例40
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
40.1
类似于实施例36.2-36.3，从[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸[81228-04-8]获得N-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酰胺(MS：m/e＝300.3[M+H+])。
40.2
将过氧化氢(3％在H2O，2.8ml)和乙醇(0.6ml)加入N-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酰胺(900mg，3mmol)在5N NaOH(11ml)中的悬浮液，将混合物加热至回流(4h)。在冷却后，将溶液用水稀释，并酸化(HCl，pH～3)。将沉淀的标题化合物过滤，用叔丁基甲基醚研制，并干燥。MS：m/e＝300.3[M+H+]，1H NMR(d6-DMSO)：2.89(t，2H)，3.77(t，2H)，4.45(s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.54(dd，1H)，8.50(d，1H)，8.95(d，1H)，12.45(bs，1H)。
实施例41
2-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
41.1
在冷却下(0℃)将乙醇钠(0.836g，12mmol)加入4-氟苄基三苯基鏻氯化物([3462-95-1]，5.00g，12mmol)在乙醇中的溶液，室温搅拌混合物45分钟。加入乙酰丙酸乙酯([539-88-8]，1.77g，12mmol)，将浅橙色混合物回流(36小时)。在常规后处理后，通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)从反应混合物中获得5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯。MS：m/e＝237.1[M+H+]。
41.2
将披钯木炭(10％，1.00g)和5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(1.01g)在乙醇(20ml)中的淤浆在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤(硅藻土(dicalite))，蒸发溶剂。在溶剂蒸发后，获得5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊烯酸乙酯；将化合物用于下一步骤而不进一步纯化。MS：m/e＝239.3[M+H+]。
41.3
将5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊烯酸乙酯(1.18g，5mmol)加入KOH(1.39g，25mmol)在乙醇(20ml)中的溶液。在室温下2小时后，蒸发溶剂，将残余物置入水中，使其碱性(KOH)并用二乙醚萃取两次。在酸化水相(HCl)后，用乙酸乙酯萃取产物。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。将获得的5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸用于下一步骤而不进一步纯化。1HNMR(d6-DMSO)：0.85(d，3H)，1.48(m，1H)，1.71(m，2H)，2.34-2.65(m，4H)，6.92(m，2H)，7.06(m，2H)。
41.4
类似于实施例36.2-36.3，5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺获自5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸。MS：m/e＝312.3[M+H+]。
41.5
类似于实施例40.2，标题化合物获自5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS：m/e＝312.1[M+H+]。
1H NMR(d6-DMSO)：0.87(d，3H)，1.60(m，1H)，1.77(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，7.07(m，2H)，7.21(m，2H)，7.49(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.91(d，1H)。
实施例42
2-[5-(4-氯-苯基)-戊基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
42.1
类似于实施例36.2-36.3，6-(4-氯-苯基)-己酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺获自6-(4-氯-苯基)-己酸[161725-12-8]。MS：m/e＝328.3[M+H+]。
42.2
类似于实施例40.2，标题化合物获自6-(4-氯-苯基)-己酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS：m/e＝328.1[M+H+]。
实施例43
2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
43.1
在冷却(0℃)下，将乙醇钠(2.18g，32mmol)加入4-氟苯酚([371-41-5]，3.00g，27mmol)，4-氯丁酸乙酯([3153-36-4]，4.84g，32mmol)和乙醇(15ml)的混合物，将反应混合物然后回流过夜。蒸发溶剂，将残余物置入乙醚中，用水洗涤。在干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，从残余物中通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)分离4-(4-氟-苯氧基)-丁酸乙酯。1H NMR(d6-DMSO)：1.29(t，3H)，2.11(tt，2H)，2.51(t，2H)，3.96(t，2H)，4.13(q，2H)，6.79-6.85(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)。
43.2
类似于实施例41.3，4-(4-氟-苯氧基)-丁酸获自4-(4-氟-苯氧基)-丁酸乙酯。1H NMR(d6-DMSO)：2.10(tt，2H)，2.59(t，2H)，3.97(t，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)。
43.3
类似于实施例36.2-36.3，N-(3-氰基-吡啶-2-基)-4-(4-氟-苯氧基)-丁酰胺获自4-(4-氟-苯氧基)-丁酸。MS：m/e＝300.3[M+H+]。
43.4
类似于实施例40.2，标题化合物获自N-(3-氰基-吡啶-2-基)-4-(4-氟-苯氧基)-丁酰胺。MS：m/e＝300.3[M+H+])，1H NMR(d6-DMSO)：2.16(tt，2H)，2.75(t，2H)，4.02(t，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.31(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.77(d，1H)。
实施例44
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，标题化合物获自2-(4-氯-苯基)-乙醇[1875-88-3]。MS：m/e＝316.1[M+H+]。
实施例45
2-(2-对甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，标题化合物获自2-对甲苯基-乙醇[699-02-5]。MS：m/e＝296.4[M+H+]。
实施例46
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，标题化合物获自2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇[702-23-8]。MS：m/e＝312.1[M+H+]。
实施例47
2-(2-苄氧基-乙基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36.2-36.4，标题化合物获自3-苄氧基-丙酸[27912-85-2]。MS：m/e＝282.3[M+H+]。
实施例48
2-(4′-氟-联苯基-4-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
48.1
类似于实施例36.2-36.3，N-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-(4′-氟-联苯基-4-基)-乙酰胺获自(4′-氟-联苯基-4-基)-乙酸[6908-38-9]。MS：m/e＝348.4[M+H+]。
48.2
类似于实施例40.2，标题化合物获自N-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-(4′-氟-联苯基-4-基)-乙酰胺。MS：m/e＝348.1[M+H+]。
实施例49
2-(4-间-甲苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
49.1
类似于实施例36.2-36.3，戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺获自戊炔酸[6089-09-4]。MS：m/e＝200.3[M+H+]。
49.2
在氩气气氛下，将双(三苯基膦)钯(II)氯化物([13965-03-2]，326mg)和碘化铜(I)(44mg)加入3-碘甲苯([625-95-6]，506mg，2mmol)和戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺(508mg，3mmol)在二乙基胺(15ml)中的溶液。将混合物保持在室温(3天)。蒸发挥发物，将残余物置入乙酸乙酯中。在洗涤(H2O)和干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，从反应混合物中通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)分离5-间-甲苯基-戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS：m/e＝290.1[M+H+]。
49.3
5-间-甲苯基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺获自5-间-甲苯基-戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺类似于实施例41.2.MS：m/e＝294.4[M+H+]。
49.4标题化合物获自5-间-甲苯基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺类似于实施例40.2.MS：m/e＝294.3[M+H+]。
实施例50
2-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
50.1
在冷却下(0℃)，将甲基丙二酸二乙酯([609-08-5]，1.175g，7mmol)加入NaH(60％，在矿物油中，325mg，8mmol)在二乙醚(30ml)中的悬浮液。在室温下3小时后，蒸发溶剂，将残余物溶解在DMF(20ml)中。向该溶液加入三苯基乙烯基鏻溴化物([5044-52-0]，3.00g，8mmol)和苯甲醛([100-52-7]，860mg，8mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜，然后置入乙酸乙酯中，洗涤(H2O)，和干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)从残余物中分离2-甲基-2-(3-苯基-烯丙基)-丙二酸二乙酯。MS：m/e＝291.0[M+H+]。
50.2
类似于实施例41.2，2-甲基-2-(3-苯基-丙基)-丙二酸二乙酯获自2-甲基-2-(3-苯基-烯丙基)-丙二酸二乙酯。MS：m/e＝293.0[M+H+]。
50.3
将2-甲基-2-(3-苯基-丙基)-丙二酸二乙酯加入KOH在乙醇中的溶液。室温搅拌混合物5小时，然后加热至回流过夜。蒸发溶剂，将残余物置入水中，用二乙醚萃取。将水相酸化(HCl)，用乙酸乙酯萃取。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，和蒸发溶剂。获得的2-甲基-5-苯基-戊酸的纯度足以用于下一步骤。MS：m/e＝191.4[M-H-]。
50.4
类似于实施例36.2-36.3，2-甲基-5-苯基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺获自2-甲基-5-苯基-戊酸。MS：m/e＝294.3[M+H+]。
50.5
类似于实施例40.2，标题化合物获自2-甲基-5-苯基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS：m/e＝294.3[M+H+]。
实施例51
2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例40，标题化合物获自2-萘氧基乙酸[120-23-0]。MS：m/e＝304.0[M+H+]。
实施例52
1-苄基-3-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-脲
将异氰酸苄酯加入2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例24.1)在吡啶中的溶液；将反应混合物保持在室温过夜。蒸发挥发物，通过反相制备HPLC从反应混合物中分离标题化合物。MS：m/e＝308.4[M-H-]。
实施例53
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例40，标题化合物获自2-氨基-5-甲基-烟腈[38076-78-7]。MS：m/e＝314.3[M+H+]。
实施例54
2-(4-碘-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36.2-36.4，标题化合物获自(4-碘-苯氧基)-乙酸[1878-94-0]。MS：m/e＝380.3[M+H+]。
实施例55
2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，标题化合物获自3-(4-氟-苯氧基)-丙-1-醇[104413-57-2]。MS：m/e＝314.1[M-H-]。
实施例56
2-(3-对甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，标题化合物获自3-对甲苯氧基-丙-1-醇[52449-00-0]。MS：m/e＝310.5[M-H-]。
实施例57
2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，标题化合物获自3-(2-氟-苯氧基)-丙-1-醇[145073-40-1]。MS：m/e＝314.3[M-H-]。
实施例58
2-(3-邻甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，标题化合物获自3-邻甲苯氧基-丙-1-醇[52448-99-4]。MS：m/e＝310.4[M-H-]。
实施例59
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，标题化合物获自2-氨基-6-甲基-烟腈[84647-20-1]和2-(2-氟-苯基)-乙醇[50919-06-7]。MS：m/e＝312.1[M-H-]。
实施例60
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸2-氯-苄酯
将三乙胺(0.26ml)，氯甲酸2-氯苄酯([39545-31-8]，130mg)和DMAP(8mg)加入2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(25.1，150mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将混合物保持在室温过夜，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在干燥(Na2SO4)和蒸发溶剂后，从反应混合物中通过制备反相HPLC(安捷伦(Agilent)Zorbax XdB C18柱，溶剂梯度：在7分钟内在0.1％TFA(aq)中的5-95％CH3CN，流速30ml/min)分离标题化合物。MS：m/e＝343.0[M-H-]。
实施例61
2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-(3-氟-苯氧基)-丙-1-醇[133077-41-5]获得标题化合物。MS：m/e＝314.1[M-H-]。
实施例62
2-(3-间-甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-间-甲苯氧基-丙-1-醇[13030-21-2]获得标题化合物。MS：m/e＝310.4[M-H-]。
实施例63
2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，从2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇[94022-96-5]制备标题化合物。MS：m/e＝348.4[M-H-]。
实施例64
2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，从2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇[7417-18-7]制备标题化合物。MS：m/e＝310.4[M-H-]。
实施例65
2-(2-邻甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，从2-邻甲苯基-乙醇[19819-98-8]制备标题化合物。MS：m/e＝296.5[M+H+]。
实施例66
2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例36，从2-(2-氯-苯基)-乙醇[19819-95-5]制备标题化合物。MS：m/e＝314.1[M-H-]。
实施例67
2-苯乙基氧基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从2-苯基-乙醇[60-12-8]制备标题化合物。MS：m/e＝268.2[M+H+]。
实施例68
2-(3，4-二氯-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从(3，4-二氯-苯基)-甲醇[1805-32-9]制备标题化合物。MS：m/e＝322.1[M+H+]。
实施例69
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从2-(4-氟-苯基)-乙醇[7589-27-7]制备标题化合物。MS：m/e＝286.1[M+H+]。
实施例70
2-(2，4-二氟-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从(2，4-二氟-苯基)-甲醇[56456-47-4]制备标题化合物。MS：m/e＝290.0[M+H+]。
实施例71
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从2-(4-氯-苯基)-乙醇[1875-88-3]制备标题化合物。MS：m/e＝302.1[M+H+]。
实施例72
2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从5-苯基-戊-1-醇[10521-91-2]制备标题化合物。MS：m/e＝310.1[M+H+]。
实施例73
2-(6-苯基-己氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从6-苯基-己-1-醇[10521-91-2]制备标题化合物。MS：m/e＝324.3[M+H+]。
实施例74
2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-(4-氯-苯氧基)-丙-1-醇[18673-04-6]制备标题化合物。MS：m/e＝330.3[M-H-]。
实施例75
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-(4-氯-苯氧基)-丙-1-醇[18673-04-6]制备标题化合物。MS：m/e＝330.3[M-H-]。
实施例76
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例28，从3-(2-氯-苯氧基)-丙-1-醇[60222-56-2]获得标题化合物。MS：m/e＝330.3[M-H-]。
实施例77
(6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯
类似于实施例28，从3-(3-氯-苯氧基)-丙-1-醇[57264-55-8]获得标题化合物。MS：m/e＝323.5[M-H-]。
实施例78
6-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
78.1
将碘乙酸乙酯(340μl，2.9mmol)加入2-(2，5-二氟-苯基)-乙醇(500mg，2.4mmol)，三氟甲磺酸银(685mg，2.7mmol)和2，6-二叔-丁基吡啶(820 1，3.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时，用二氯甲烷稀释，在斯皮德克斯铜镍锌合金(speedex)上过滤。将冰水/0.1N HCl水溶液1/1加入滤液，将滤液用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，留下无色油，其通过柱色谱法(硅胶，乙酸异丙酯/庚烷)纯化，获得[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯(320mg，1.3mmol；54％)，为无色油。MS：m/e＝245.0[M+H+]。
78.2
将三甲铵在甲苯(3.3ml，7mmol)中的2M溶液在10分钟内加入无水氯化铵(350mg，7mmol)在甲苯(4ml)中的冰冷悬浮液。将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯(320mg，1.3mmol)在甲苯(2ml)中的溶液，将反应混合物温热至80℃达14小时。冷却至0℃，接着小心加入甲醇(5ml)，并在环境温度下搅拌30分钟。将固体滤去，用甲醇洗涤。使得滤液干燥并用iPrOH/丙酮4/1(12ml)处理2小时。将固体滤去，将滤液干燥，以获得2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(385mg，1.5mmol；定量)，为黄色晶体。MS：m/e＝215.4[M+H+]。
78.3
将2，5-二氯烟酸(50mg，260μmol)，TBTU(88mg，273μmol)和DIPEA(130μl，781μmol)加入2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(65mg，260μmol)在DMF(1ml)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌72小时，并倒在冰水/二氯甲烷1/1之上。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，获得2，5-二氯-N-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺(97mg，250μmol；96％)，为橙色油，其用于下一步骤而不进一步纯化。MS：m/e＝388.2[M+H+]。
78.4
将KOtBu(28mg，250μmol)在环境温度下加至2，5-二氯-N-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺(97mg，250μmol)在DMSO(1ml)中的溶液。将溶液在50℃搅拌1小时，冷却至环境温度，加入KOtBu(28mg，250μmol)，将反应溶液在50℃搅拌14小时。将混合物倒在乙酸异丙酯/冰水1/1上。分离各层，将水层用乙酸异丙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤三次，通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，留下黄色固体，其从二氯甲烷/庚烷中再结晶，获得6-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(8mg，23mmol；9％)，为黄色晶体。MS：m/e＝352.3[M+H+]。
实施例79
6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
79.1
向2-(3-氯-苯基)-乙醇(1.96g，12.51mmol)在THF(55ml)中的溶液在-78℃下加入n-BuLi(8.8ml，1.6M溶液，在己烷中，13.77mmol)。然后加入碘乙酸钠(2.6g，12.51mmol)，使得混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。然后去除THF，加入1N HCl至剩余残余物，调节pH至1。将该混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余的红色液体溶解在MeOH(60ml)中，在-15℃滴加亚硫酰二氯(1.56ml，21.5mmol)。然后将反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。然后加入水，将混合物用乙醚萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。将剩余的残余物然后通过柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯95:5至88:12)纯化，获得[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(2.161g，9.45mmol；76％)，为橙色液体。MS：m/e＝229.2[M+H+]。
79.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，用三甲基铝和氯化铵处理[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯，获得2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为棕色油。MS：m/e＝213.1[M+H+]。
79.3
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为橙色油。MS：m/e＝388.1[M+H+]。
79.4
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺用KOtBu处理以获得6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为无色晶体。MS：m/e＝350.2[M+H+]。
实施例80
6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
80.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(4-氟-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下，获得[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色液体。1HNMR(CDCl3)：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.73(t，J＝7.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，6.97(m，2H)，7.21(m，2H)。
80.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为黄色固体。MS：m/e＝197.1[M+H+]。
80.3
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为橙色油。MS：m/e＝370.0[M+H+]。
80.4
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺用KotBu处理，以获得6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为黄色晶体.MS：m/e＝334.4[M+H+]。
实施例81
6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮81.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色油。MS：m/e＝293.1[M+H+]。
81.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为橙色油。MS：m/e＝263.1[M+H+]。
81.3
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-{1-亚氨基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙基}-烟酰胺，为橙色油。MS：m/e＝436.2[M+H+]。
81.4
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-{1-亚氨基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙基}-烟酰胺用KotBu处理，以获得6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为无色晶体。MS：m/e＝400.1[M+H+]。
实施例82
6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
82.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色油。MS：m/e＝261.2[M+H+]。
82.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为黄色晶体。MS：m/e＝231.2[M+H+]。
82.3
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为橙色油。MS：m/e＝404.2[M+H+]。
82.4
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺用KotBu处理，以获得6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为橙色晶体。MS：m/e＝368.0[M+H+]。
实施例83
6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
83.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(4-氯-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色液体。MS：m/e＝243.2[M+H+]。
83.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)：2.89(t，J＝6.9Hz，2H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，4.29(s，2H)，7.273-7.38(m，4H)，8.93(s br，4H)。
83.3
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为黄色油。MS：m/e＝388.1[M+H+]。
83.4
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺用KotBu处理，以获得6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为橙色晶体。MS：m/e＝350.2[M+H+]。
实施例84
3-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺
84.1
向2-氨基-烟酰胺[13438-65-8](3.0g，21.9mmol)在CH2Cl2(120ml)和吡啶(10.56ml，131.3mmol)中的溶液在0℃下加入邻苯二甲酰-甘氨酰氯(5.87g，26.3mmol)。在0℃搅拌0.5小时和在环境温度下搅拌1小时的同时，该溶液变成白色悬浮液。过滤固体，用CH2Cl2洗涤，获得2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-烟酰胺(7.10g，21.9mmol；100％)，为白色固体。MS(m/e)：325.1[M+H+]。
84.2
将2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-烟酰胺(7.24g，22.3mmol)和DIPEA(14.4ml，111.6mmol)在DMF(250ml)中的溶液在100℃搅拌过夜。蒸发反应混合物，再溶解在甲苯中，减压干燥。将残余物用100ml EtOAc/MeOH(19/1)研制，过滤，获得2-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(6.03g，19.7mmol；88％)，为浅棕色固体。MS(m/e)：307.2[M+H+]。
84.3
将2-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(1.0g，3.26mmol)和一水合肼(0.48ml，9.79mmol)在乙醇(90ml)中的悬浮液在50℃搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度并加入碳酸钠(0.38g，3.59mmol)和水(1ml)。将悬浮液在环境温度搅拌过夜。将固体残余物滤去，用CH2Cl2/MeOH(4/1)在回流条件下研制。滤去白色固体，用TBME研制，获得2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.285g，1.62mmol；50％)，，为白色固体。MS(m/e)：176.8[M+H+]。
84.4
向2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(77mg，0.39mmol)在乙腈(4ml)和DMF(0.5ml)中的悬浮液连续加入DIPEA(0.30ml，1.78mmol)，3-(3-氟苯基)丙酸(60mg，0.36mmol)和BOP-Cl(136mg，0.54mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，蒸发并用CH2Cl2/MeOH(4/1)研制。过滤获得3-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺(30mg，92μmol；26％)，为白色固体。MS(m/e)：327.3[M+H+]。
实施例85
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
在0℃向2，5-二氟吡啶-3-羧酸(150mg，0.94mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加草酰氯(97μl，1.13mmol)，接着加入2滴DMF。将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，在不进一步纯化下用于下一步骤。将粗制酰氯溶解在MeCN(5ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(345μl，2.67mmol)，接着加入2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(222mg，0.89mmol)(如在实施例79.2中所述制备)。室温搅拌反应混合物16小时，然后加热至回流另外16小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，获得残余物，其在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机相，用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物，其用乙醚(3 x 5ml)研制，获得所需产物2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(65mg，0.19mmol；22％)，为灰白色固体。MS：m/e＝334.1[M+H+]。
实施例86
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例79.2)制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝334.1[M+H+]。
实施例87
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸[107367-98-6]制备2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，为白色固体。MS(m/e)：376.3[M+H+]。
实施例88
2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
88.1
向2-氨基-烟酰胺(200mg，1.4mmol)在DMF(3ml)中的溶液在室温下连续加入1H-1，2，4-三唑-1-乙酸[28711-29-7](185mg，1.4mmol)，二异丙基乙基胺[7087-68-5](200μl，1.4mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐[200731-31-3](555mg，1.4mmol)。搅拌反应混合物18小时。真空去除溶剂，将残余物用二氯甲烷浸渍，获得作为灰白色固体的产物。过滤和蒸发，获得206mg的2-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基氨基)-烟酰胺，为灰白色固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
88.2
将2-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基氨基)-烟酰胺(206mg，0.8mmol)溶解在吡啶(4ml)中。将溶液在150℃微波加热15分钟。真空去除溶剂，将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，获得2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(18mg，72μmol；9％)，为黄色固体。MS(m/e)：229.1[M+H+]。
实施例89
2-(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和3-氯苯氧基乙酸[588-32-9]制备2-(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，为白色固体。MS(m/e)：345.2[M+H+]。
实施例90
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和(2-吡啶基氧基)-乙酸[58530-50-0]制备N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺，为白色固体。MS(m/e)：312.0[M+H+]。
实施例91
2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
91.1
向2-(3-氟-苯基)-乙醇(4.0g，28.5mmol)在DMF(60ml)中的溶液加入氢化钠在油(2.40g，60mmol)中的60％分散体。将悬浮液加热至60℃达0.75小时。滴加氯乙酸(4.72g，50mmol)。在60℃36小时后，在减压下干燥棕色反应混合物，溶解在EtOAc中并且用1M HCl，水和盐水洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压去除溶剂，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/庚烷，3/1)纯化残余物，获得[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸(2.02g，18mmol；36％)，为无色液体。MS(m/e)：197.4[M-H]-。
91.2
将[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸(1.20g，6.05mmol)，EDCI(1.28g，6.66mmol)，HOBt(0.90g，6.66mmol)和DIPEA(1.56ml，9.08mmol)在甲醇(4ml)中的溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物干燥，溶解在CH2Cl2中，用1M NaOH和盐水洗涤两次。通过MgSO4干燥有机层，过滤，减压去除溶剂，将残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/庚烷，1/4)纯化，获得[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(1.20g，5.6mmol；93％)，为无色液体。MS(m/e)：213.2[M+H]+。
91.3
将2-氨基-烟酰胺(250mg，1.82mmol)和[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(464mg，2.18mmol)在THF(5ml)中的悬浮液用LiHMDS(1M THF溶液，4.6ml)在环境温度下处理过夜。过滤黄色悬浮液，将滤液干燥并将残余物通过柱色谱法(氨基-相硅胶，CH2Cl2/MeOH，19/1)纯化，获得2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(303mg，1mmol；55％)，为白色固体。MS(m/e)：300.2[M+H]+
实施例92
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例91.3，将2-氨基-烟酰胺和[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(类似于实施例91.1-91.2，制备自2-(3-甲氧基苯基)乙醇[5020-41-7])在THF中在LiHMDS的存在下反应，在用柱色谱法(硅胶，EtOAc)纯化粗产物后获得2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体。MS(m/e)：312.2[M+H+]。
实施例93
7-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
93.1
在-15℃下将亚硫酰二氯(288μl，3.98mmol)滴加到5-(4-氟-苯基)-戊酸(520mg，2.65mmol)在甲醇(11ml)中的溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水，将混合物用二乙醚萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余的残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷5:95至12:88)纯化，获得5-(4-氟-苯基)-戊酸甲酯(420mg，2mmol；75％)，为无色液体。MS：m/e＝211.0[M+H+]。
93.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将5-(4-氟-苯基)-戊酸甲酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得5-(4-氟-苯基)-戊脒盐酸盐，为灰白色固体。MS：m/e＝195.2[M+H+]。
93.3
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和5-(4-氟-苯基)-戊脒盐酸盐制备标题化合物。白色固体。MS：m/e＝316.1[M+H+]。
实施例94
7-氟-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
94.1
类似于在实施例79.1中描述的步骤，将2-(2-氟苯基)-乙醇转化为[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯。黄色油。MS：m/e＝213.1[M+H+]。
94.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯用三甲基铝和氯化铵处理，获得2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为无色油。MS：m/e＝197.2[M+H+]。
94.3
标题化合物的合成类似于实施例85，使用2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-乙脒获得7-氟-2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为所需产物(80％)，为白色固体。MS：m/e＝318.2[M+H+]。
实施例95
N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺
95.1
将2-氯-5-氟-烟酸(2.0g，11.39mmol)，HOBt(2.31g，17.13mmol)，BOP-Cl(4.37g，17.15mmol)，氯化铵(1.22g，22.86mmol)，DIPEA(12ml，66.74mmol)在DMF(75ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机相通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc)纯化，以获得2-氯-5-氟-烟酰胺(850mg，4.9mmol；43％)，为白色固体。MS(m/e)：175.1[M+H+]。
95.2
将2-氯-5-氟-烟酰胺(70mg，0.40mmol)和4-甲氧基苄基胺(550mg，4.01mmol)在乙二醇(1ml)中的溶液在140℃微波加热50分钟。滤去白色固体，蒸发滤液。将残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，减压去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/庚烷，1/1)纯化，获得5-氟-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酰胺(56mg，0.2mmol；51％)，为白色固体。MS(m/e)：276.3[M+H+]。
95.3
将5-氟-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酰胺(220mg，0.80mmol)在CH2Cl2(2ml)和苯甲醚(1ml)用TFA(2.57ml，34.6mmol)在60℃处理3小时。将反应混合物干燥，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/庚烷，1/4)纯化残余物，获得2-氨基-5-氟-烟酰胺(100mg，0.65mmol；81％)，为黄色固体。MS(m/e)：156.1[M+H+]。
95.4
类似于实施例84.1-84.3，从2-氨基-5-氟-烟酰胺开始，合成2-氨基甲基-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮。黄色固体。MS(m/e)：195.1[M+H+]。
95.5
将2-氨基甲基-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(130mg，0.67mmol)在THF(5ml)中的溶液用DIPEA(173mg，1.34mmol)和3-苯基-丙酰氯(136mg，0.80mmol)在0℃下处理18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，过滤，蒸发和色谱分离(硅胶，EtOAc/庚烷，1/1)，获得N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺(6mg，13mol；2％)，为黄色固体。MS(m/e)：327.3[M+H+]。
实施例96
7-氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
96.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色液体。MS：m/e＝277.2[M+H+]。
96.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为棕色固体。MS：m/e＝247.2[M+H+]。
96.3
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐制备标题化合物。棕色固体。MS：m/e＝368.1[M+H+]。
实施例97
5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
97.1
在环境温度下将5-甲基-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(H.Junek，I.Wrtilek，Monatsh.Chem.1970，101，1130-5；2g，11mmol)悬浮在磷酰氯(7.7ml，85mmol)中，在回流条件下搅拌14小时。将反应混合物倒在冰水上，过滤并将滤液用乙酸异丙酯萃取两次。将合并的滤液用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，将溶剂减压去除。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，乙酸异丙酯/庚烷)纯化，获得2，4-二氯-5-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(302mg，1.4mmol；13％)，为黄色晶体。MS：m/e＝214.1[M+H+]。
97.2
在环境温度下将2，4-二氯-5-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(302mg，1.4mmol)悬浮在1N NaOH水溶液(6ml)中并搅拌1小时。用25％HCl水溶液将pH调节至7，将混合物用二氯甲烷洗涤两次。减压干燥水层，获得344mg(1.48mmol；定量)2-氯-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐，为灰白色固体，其在不进一步纯化下用于下一步骤。MS：m/e＝195.9[M+H+]。
97.3
将2-氯-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐(36mg，155μmol)溶解在DMSO(0.8ml)中。加入分子筛4
Figure A200780018581D0033141656QIETU
，5-苯基-1-戊醇(80μl，465μmmol)和叔丁醇钾(35mg，310μmol)，将悬浮液在氩气气氛下在120℃搅拌48小时。将分子筛滤去，将滤液倒在冰水/乙酸异丙酯1/1上，分离各层，将水层用乙酸异丙酯萃取两次。将合并的滤液用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，减压去除溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，乙酸异丙酯/庚烷)纯化，获得5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(16mg，50μmol；32％)，为黄色晶体。MS：m/e＝324.4[M+H+]。
实施例98
6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
98.1
在氮气气氛下，和在0℃温度下，将2，5-二氯吡啶-3-羰基氯[175277-81-3](4.82g，23mmol)在CHCl3(7ml)中的溶液缓慢加至氨基甲亚氨基硫代酸甲酯盐酸盐[4338-95-8](5.00g，23mmol)和三乙胺(6.36ml，46mmol)在吡啶(7ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过周末，置入乙酸乙酯中并洗涤(水)。在干燥(Na2SO4)和蒸发溶剂后，纯化残余物(柱色谱法，硅胶，CH2Cl2/MeOH)获得1-(2，5-二氯-吡啶-3-羰基)-2-甲基-异硫脲(3.50g，13mmol；58％)。MS：m/e＝262.0[M+H+])；1H NMR(d6-DMSO)：2.44(s，3H)，8.27(d，1H)，8.55(d，1H)，9.15(bs，1H)，9.55(bs，1H)。
98.2
将1-(2，5-二氯-吡啶-3-羰基)-2-甲基-异硫脲(2.44g，9mmol)在DMF(8ml)中的溶液在氮气氛下加热至157℃达15分钟。在冷却后，加入乙醇(8ml)，将沉淀的6-氯-2-甲硫基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐滤出，将参与溶剂在高真空下过夜去除(770mg，2.9mmol；32％)。1H NMR(d6-DMSO)：3.34(s，3H)，8.44(d，1H)，8.80(d，1H)，8.85(bs，1H)，8.95(bs，1H)。
98.3
将6-氯-2-甲硫基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐(380mg，1.4mmol)在2N HCl(1.4ml)中加热至回流1小时。将获得的悬浮液冷却，用少量水稀释，并过滤。通过高真空过周末，从获得的6-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐中去除残余溶剂(230mg，0.95mmol；68％)。1H NMR(d6-DMSO)：3.37(bs，1H)，7.5(bs，1H)，7.8(bs，1H)，8.25(d，1H)，8.30(d，1H)。
98.4
将6-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(360mg，1.54mmol)和磷酰氯(5.6ml)的混合物在氮气氛下加热至回流过夜。蒸发过量的磷酰氯，将黑色混合物倒在冰水中，并萃取(CH2Cl2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，和蒸发溶剂。在不进一步纯化和表征下将粗制2，4，6-三氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶用于下一步骤。
98.5
将2，4，6-三氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(360mg，粗制物)溶解在1N NaOH(6ml)中(超声处理)，并在室温下搅拌30分钟。将获得的悬浮液用Et2O萃取。分离水层，酸化(HCl)，再次萃取(EtOAc)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，获得粗制2，6-二氯-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(MS：m/e＝214.3[M-H-])，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
98.6
将2，6-二氯-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(60mg，粗制物)，3-苯氧基-1-丙醇[6180-61-6](127mg，0.84mmol)，和KOtBu(62mg，0.55mmol)在DMSO(1ml)中的溶液在微波炉中加热至180℃达15min。在过滤后，通过制备反相HPLC(安捷伦(Agilent)Zorbax XdB C18柱，溶剂梯度：在7分钟内在0.1％TFA(aq)中的5-95％CH3CN，流速30ml/min)从反应混合物中获得标题化合物(2.3mg，6.9μmol；2.5％，MS：m/e＝330.3[M-H-])。
实施例99
7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
99.1
类似于在实施例97.2中描述的步骤，将2，4-二氯-7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(R.K.Robins，G.H.Hitchings，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3449-57)用1N NaOH溶液处理，获得2-氯-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐，为橙色固体。MS：m/e＝196.1[M+H+]。
99.2
类似于在实施例97.3中描述的步骤，将2-氯-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐与5-苯基-1-戊醇在DMSO中在分子筛和叔丁醇钾的存在下反应，获得7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为黄色晶体。MS：m/e＝324.4[M+H+]。
实施例100
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于在实施例97.3中描述的步骤，将2-氯-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐与3-(2-氯-苯氧基)-丙-1-醇[60222-56-2]在DMSO中在分子筛和叔丁醇钾的存在下反应，获得标题化合物，为灰白色晶体。MS：m/e＝346.1[M+H+]。
实施例101
7-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
101.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(3-氟-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色液体。MS：m/e＝227.2[M+H+]。
101.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为黄色固体。MS：m/e＝197.1[M+H+]。
101.3
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝318.1[M+H+]。
实施例102
7-氟-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例80.2)制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝318.1[M+H+]。
实施例103
3-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和3-(2-氯苯基)丙酸[1643-28-3]制备3-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，为白色固体。MS(m/e)：342.9[M+H+]。
实施例104
3-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和3-(3-氯苯基)丙酸[21640-48-2]制备3-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺。将粗产物通过柱色谱法(氨基-相硅胶，CH2Cl2/MeOH(4/1))纯化，随后用TBME研制，获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：342.9[M+H+]。
实施例105
2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
105.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(2-氯-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为黄色液体。1H NMR(CDCl3)：1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，3.09(t，J＝7.1Hz，2H)，3.78(t，J＝7.1Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，7.13-7.23(m，2H)，7.29-7.37(m，2H)。
105.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为黄色固体。MS：m/e＝213.2[M+H+]。
105.3
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝334.2[M+H+]。
实施例106
6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
106.1
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例105.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为橙色油。MS：m/e＝388.1[M+H+]。
106.2
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺用KOtBu处理，以获得6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝350.3[M+H+]。
实施例107
6-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，5-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例101)制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝318.2[M+H+]。
实施例108
6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
108.1
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与5-(4-氟-苯基)-戊脒盐酸盐(实施例93.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-[5-(4-氟-苯基)-1-亚氨基-戊基]-烟酰胺，为棕色油。MS：m/e＝368.1[M+H+]。
108.2
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-[5-(4-氟-苯基)-1-亚氨基-戊基]-烟酰胺用KOtBu处理，以获得6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝332.2[M+H+]。
实施例109
2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
109.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，为无色液体。1H NMR(CDCl3)：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.15(t，J＝7.1Hz，2H)，3.73(t，J＝7.3Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，6.96(m，1H)，7.09-7.19(m，2H)。
109.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯与三甲基铝和氯化铵反应，以获得2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐，为黄色固体。MS：m/e＝231.2[M+H+]。
109.3
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐制备标题化合物。灰白色固体。MS：m/e＝352.2[M+H+]。
实施例110
2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例91.3，将2-氨基-烟酰胺和(2-间-甲苯基-乙氧基)-乙酸甲酯(类似于实施例91.1-91.2从2-间-甲苯基-乙醇[1875-89-4]制备)在LiHMDS的存在下在THF中反应，在用柱色谱法(硅胶，EtOAc)纯化粗制物和从EtOAc/庚烷中结晶后，获得2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体。MS(m/e)：296.4[M+H+]。
实施例111
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例83.2)制备标题化合物。灰白色固体。MS：m/e＝334.2[M+H+]。
实施例112
3-(4-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺
类似于实施例104，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和3-(4-氯苯基)丙酸[2019-34-3]制备3-(4-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺。通过柱色谱法(氨基-相硅胶，CH2Cl2/MeOH(4/1))纯化粗制产物，随后用TBME研制，获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：342.9[M+H+]。
实施例113
(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯
将2，5-二氟烟酸(547mg，3.44mmol)，TBTU(1.33g，4.14mmol)和DIPEA(3.40ml，19.85mmol)加入甲脒基(carbamimidoyl)甲基-氨基甲酸苄酯[77390-81-9](725mg，3.51mmol)在DMF(20ml)中的溶液。在环境温度下搅拌溶液5小时，在90℃下搅拌30小时。将棕色悬浮液倒在冰冷的水性缓冲液pH5/二氯甲烷1/1中。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥。减压去除溶剂，并结晶(EtOAc/TBME)，获得(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯(250mg，0.757mmol；22％)，为白色固体。MS：m/e＝327.1[M-H-]。
实施例114
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例78.2)制备标题化合物。灰白色固体。MS：m/e＝336.3[M+H+]。
实施例115
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-间-甲苯基-丙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和3-(3-甲基苯基)丙酸[3751-48-2]制备N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-间-甲苯基-丙酰胺，为白色固体。MS(m/e)：323.5[M+H+]。
实施例116
7-氟-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例81.2)制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝384.1[M+H+]。
实施例117
3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺
类似于实施例84.4，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和3-(3-甲氧基苯基)丙酸[10516-71-9]制备3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，为白色固体。MS(m/e)：339.1[M+H+]。
实施例118
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例82.2)制备标题化合物。灰白色固体。MS：m/e＝352.2[M+H+]。
实施例119
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
类似于实施例85，从2，5-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例78.2)制备标题化合物。浅棕色固体。MS：m/e＝336.3[M+H+]。
实施例120
(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯
类似于实施例78.3和78.4，从2，5-二氯烟酸和甲脒基甲基-氨基甲酸苄酯[77390-81-9]制备(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，为白色固体。MS(m/e)：345.3[M+H+]。
实施例121
(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯
类似于实施例78.3和78.4，从2，6-二氯烟酸和甲脒基甲基-氨基甲酸苄酯[77390-81-9]制备(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，为淡黄色固体。MS(m/e)：345.3[M+H+]。
实施例122
(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯
类似于实施例113，从2，6-二氟烟酸和甲脒基甲基-氨基甲酸苄酯[77390-81-9]制备(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯(反应时间：在环境温度下26小时)，为白色固体。MS(m/e)：329.1[M+H+]。
实施例123
6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
123.1
类似于在实施例78.1中描述的步骤，将2-萘-2-基-乙醇与碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反应，获得(2-萘-2-基-乙氧基)-乙酸乙酯，为无色油。MS：m/e＝259.3[M+H+]。
123.2
类似于在实施例78.2中描述的步骤，将(2-萘-2-基-乙氧基)-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，以获得2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒盐酸盐，为灰白色固体。MS：m/e＝229.3[M+H+]。
123.3
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2，5-二氯烟酸与2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒盐酸盐在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2，5-二氯-N-[1-亚氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-烟酰胺，为黄色油。MS：m/e＝402.3[M+H+]。
123.4
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2，5-二氯-N-[1-亚氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-烟酰胺用碳酸钾在DMF中在100℃处理3小时，获得6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为棕色晶体。MS：m/e＝366.0[M+H+]。
实施例124
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
124.1
将1N LiOH水溶液(3.3ml，3.3mmol)加入2-氯-5-乙基-烟酸甲酯(325mg，1.6mmol；T.Y.Zhang，E.F.V.Scriven，WO 9318005 A2)在THF(3.3ml)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，倒在冰水/乙酸异丙酯1/1上，用1N HCl水溶液酸化。将各层分离，将水层用乙酸异丙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，减压去除溶剂，获得2-氯-5-乙基-烟酸，为白色固体(292mg，1.57mmol；97％)，其在不进一步纯化下用于下一步骤。MS：m/e＝184.1[M-H-]。
124.2
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2-氯-5-乙基-烟酸与2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例78.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2-氯-N-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-5-乙基-烟酰胺，为黄色油。MS：m/e＝382.3[M+H+]。
124.3
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2-氯-N-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-5-乙基-烟酰胺用在DMF中的碳酸钾在100℃下处理5小时，以获得2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝346.1[M+H+]。
实施例125
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
125.1
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2-氯-5-乙基-烟酸(实施例124.1)与2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例79.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2-氯-N-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-5-乙基-烟酰胺，为黄色油。MS：m/e＝380.2[M+H+]。
125.2
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2-氯-N-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-5-乙基-烟酰胺用在DMF中的碳酸钾在100℃处理5小时，以获得2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝344.3[M+H+]。
实施例126
6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
126.1
将己醛(6.06ml，50mmol)和哌啶(0.16ml)加至氰基乙酸甲酯(4.4ml，49mmol)在乙酸(6.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌溶液14小时，倒在冰水/二氯甲烷1/1上。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用冰水洗涤，通过硫酸钠干燥，减压去除溶剂，获得作为黄色油的(E)-2-氰基-辛-2-烯酸甲酯(9.66g，53mmol；定量)，其在不进一步纯化下用于下一步骤。MS：m/e＝199.1[M+NH4 +]。
126.2
在氩气气氛下在10分钟内将磷酰氯(4.76ml，51mmol)加入(E)-2-氰基-辛-2-烯酸甲酯(4.65g，26mmol)在DMF(12ml)中的冰冷溶液。将反应混合物在80℃搅拌14小时，倒在冰水上。在3小时后，将混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物用冰水洗涤，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，留下棕色油，其通过柱色谱法(硅胶，乙酸异丙酯/庚烷)纯化，获得5-丁基-2-氯-烟酸甲酯(1.01g，4.4mmol；17％)，为黄色油。MS：m/e＝227.0[M+H+]。
126.3
类似于在实施例124.1中描述的步骤，将5-丁基-2-氯-烟酸甲酯用在THF中的LiOH处理，获得5-丁基-2-氯-烟酸，为无色晶体。MS：m/e＝212.2[M-H-]。
126.4
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将5-丁基-2-氯-烟酸与2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例79.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得5-丁基-2-氯-N-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为黄色油。MS：m/e＝408.3[M+H+]。
126.5
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将5-丁基-2-氯-N-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺与KOtBu在DMSO中反应，以获得6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝370.4[M-H-]。
实施例127
6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
127.1
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将5-丁基-2-氯-烟酸(实施例126.3)与2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例78.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得5-丁基-2-氯-N-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺，为橙色油。MS：m/e＝410.1[M+H+]。
127.2
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将5-丁基-2-氯-N-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-烟酰胺用KOtBu在DMSO中处理，以获得6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝374.4[M+H+]。
实施例128
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮128.1
类似于在实施例78.3中描述的步骤，将2-氯-5-乙基-烟酸(实施例124.1)与2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例82.2)在TBTU和DIPEA的存在下反应，获得2-氯-N-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-5-乙基-烟酰胺，为黄色油。MS：m/e＝398.1[M+H+]。
128.2
类似于在实施例78.4中描述的步骤，将2-氯-N-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-5-乙基-烟酰胺用KOtBu在DMSO中处理，以获得2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为灰白色晶体。MS：m/e＝362.1[M+H+]。
实施例129
6-环丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
129
在氩气气氛下将乙酸钯(II)(1mg，4.5μmol)加入6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(20mg，55μmol；实施例26)，环丙基硼酸(10mg，110μmol)，磷酸钾(59mg，275μmol)和三环己基膦(3mg，9μmol)在甲苯(360μl)和水(24μl)中的脱气悬浮液中。将反应混合物加热至100℃达14小时，倒在冰冷的乙酸异丙酯/盐水1/1上。分离各层，将水层用乙酸异丙酯萃取两次，将合并的萃取物用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，留下黄色固体，其通过制备薄层色谱法(硅胶，乙酸异丙酯/庚烷)纯化，获得6-环丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1mg，3.1μmol；6％)，为黄色晶体.MS：m/e＝320.2[M+H+]。
实施例130
2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺
向冰冷的2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3；50mg，0.28mmol)在CH2Cl2(2ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.10ml，0.58mmol)和2-(2-氟-苯基)-乙磺酰氯(78mg，0.35mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。滤去未反应的2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，蒸发滤液至干燥，并色谱分离(硅胶，EtOAc)，获得2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺(12mg，0.034mmol；12％)，为白色固体。MS(m/e)：363.1[M+H+]。
实施例131
2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺
类似于实施例130，从2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(实施例84.3)和2-(3-氯-苯基)-乙磺酰氯制备2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，为浅棕色固体。MS(m/e)：379.1[M+H+]。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                         每片
核：
式(I)化合物                  10.0mg           200.0mg
微晶纤维素                   23.5mg           43.5mg
无水乳糖                     60.0mg           70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30            12.5mg           15.0mg
淀粉羟乙酸钠                 12.5mg           17.0mg
硬脂酸镁                     1.5mg            4.5mg
(核重)                       120.0mg          350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素             3.5mg            7.0mg
聚乙二醇6000                    0.8mg                   1.6mg
滑石                            1.3mg                   2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)        0.8mg                   1.6mg
二氧化钛                        0.8mg                   1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                                 每胶囊
式(I)化合物                          25.0mg
乳糖                                 150.0mg
玉米淀粉                             20.0mg
滑石                                 5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物                     3.0mg
聚乙二醇400                     150.0mg
乙酸                   至获得最终pH为5.0
注射液用水加至                   1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中，并灭菌。
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                             5.0mg
黄蜡                                    8.0mg
氢化大豆油                              8.0mg
部分氢化植物油                          34.0mg
大豆油                                  110.0mg
胶囊内容物重量                          165.0mg
明胶胶囊
明胶                                    75.0mg
甘油85％                                32.0mg
Karion83                                8.0mg(干物质)
二氧化钛                                0.4mg
氧化铁黄                                1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                             50.0mg
乳糖，细粉                              1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)               1400.0mg
羧甲基纤维素钠                          14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                       10.0mg
硬脂酸镁                                10.0mg
调味添加剂                              1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。

Claims (35)

1.式(I)的化合物，
其中
X  是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10或N(R9)SO2，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；
Y  是单键，或，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O；
R1，R2和R3彼此独立地是氢，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基或环烷基；
R4，R5，R6和R7彼此独立地是氢，氟，低级烷基或氟代-低级烷基，或R4和R5键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R4-R5-是-(CH2)2-6-，或R6和R7键合在一起与它们连接的碳原子一起成环并且-R6-R7-是-(CH2)2-6-；
R8  是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，环烷基，氟代-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级烷基)C(O)，N(低级烷基)2C(O)，OH，低级烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，低级烷基-C(O)NH，低级烷基-C(O)N(低级烷基)，NH2SO2，N(H，低级烷基)SO2，N(低级烷基)2SO2，低级烷基-SO2-NH，低级烷基-SO2-N(低级烷基)，氰基和任选地被1至3个独立地选自以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，低级烷基，低级烷氧基和氟代-低级烷基；
R9和R10彼此独立地是氢，低级烷基或氟代-低级烷基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3，4，5或6；
其中m+n≥1；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X  是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9或N(R9)C(O)NR10，或，
如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；
Y是单键，或，如果n是1，3，4，5或6，Y也可以是O；
其中R9和R10如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中X是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O或N(R9)C(O)NR10，并且R9和R10如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X是单键，O，N(R9)C(O)或N(R9)C(O)O，并且R9如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是N(R9)SO2，其中R9如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Y是单键。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Y是O。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R1，R2和R3彼此独立地是氢，卤素或低级烷基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R1是氢，甲基或氟。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是氢，甲基，乙基，丁基，氟，氯或溴。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R3是氢。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R4，R5，R6和R7彼此独立地是氢或低级烷基。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R4，R5，R6和R7是氢。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R8是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基或任选被卤素取代的苯基。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中R8是苯基或萘基，该苯基任选地被1至2个独立地选自卤素或低级烷氧基的取代基取代。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中R8是苯基，4-氟-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-苯基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，3，4-二氯-苯基，萘-1-基或萘-2-基。
17.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中R8是3-氯-4-氟-苯基，2，5-二氟-苯基或5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基。
18.根据权利要求1-17任一项的化合物，其中m是0或1。
19.根据权利要求1-18任一项的化合物，其中n是0，1，2，3或4。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R9和R10是氢。
21.根据权利要求1-20任一项的化合物，该化合物选自以下组成的组：
2-苄氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-苯基-戊基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氟-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-氯-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(6-苯基-己基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-对甲苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-1-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺，
6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-苯基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-苯基-丁氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-苯氧基-乙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯乙基氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[5-(4-氯-苯基)-戊基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-对甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-苄氧基-乙基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4′-氟-联苯基-4-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-间-甲苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
1-苄基-3-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-脲，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-碘-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-对甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-邻甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸2-氯-苄酯，
2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-间-甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-邻甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-苯乙基氧基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，4-二氯-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2，4-二氟-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(6-苯基-己氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
(6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
及其药用盐和酯。
22.根据权利要求1-21任一项的化合物，该化合物选自以下组成的组：
2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-1-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，4-二氯-苄氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
及其药用盐和酯。
23.根据权利要求1-20任一项的化合物，该化合物选自以下组成的组：
6-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，
2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺，
2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
7-氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-氟-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
3-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(4-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-间-甲苯基-丙酰胺，
7-氟-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-环丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
和
2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
及其药用盐和酯。
24.根据权利要求1-20任一项的化合物，该化合物选自以下组成的组：
6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，
6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
及其药用盐和酯。
25.一种用于制备如权利要求1-24任一项所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括：
将式(II)的化合物
Figure A200780018583C00101
通过分子内缩合转化为式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，m，n，X和Y如权利要求1-24任一项中所定义。
26.通过权利要求25的方法制备的如权利要求1-24任一项所定义的化合物。
27.药物组合物，包含根据权利要求1-24任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
28.根据权利要求1-24任一项的化合物，用作治疗活性物质。
29.根据权利要求1-24任一项的化合物，用作治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
30.一种治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性的方法，该方法包括向人或动物施用根据权利要求1-24任一项的化合物。
31.根据权利要求1-24任一项的化合物在治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病中的应用。
32.根据权利要求1-24任一项的化合物在治疗和/或预防以下疾病中的应用：升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
33.根据权利要求1-24任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病。
34.根据权利要求1-24任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
35.以上定义的本发明。
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