CN114222741A - 作为p2x3抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制P2X嘌呤受体3的式I的化合物(在下文中称作P2X3抑制剂)；具体地，本发明涉及作为吡啶并嘧啶类衍生物的化合物，制备这样的化合物的方法，含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可用于治疗许多与P2X3受体机制有关的障碍，诸如呼吸系统疾病，包括咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

Description

作为P2X3抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物
发明领域
本发明涉及抑制P2X嘌呤受体3(在下文中称作P2X3抑制剂)的化合物；特别地，本发明涉及作为吡啶并嘧啶类衍生物的化合物、制备此类化合物的方法、包含它们的药物组合物及其治疗用途。
本发明的化合物可用于治疗许多与P2X3受体机制相关的障碍，诸如呼吸系统疾病(respiratory diseases)，包括咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
发明背景
P2X受体是由细胞外5-三磷酸腺苷(ATP)激活的细胞表面离子通道。P2X受体家族是由七个不同的亚基亚型(P2X1-7)组成的三聚体组件，它们组装为同聚体(homomeric)和异聚体(heteromeric)通道。所有亚基共享一个共同的拓扑结构，其含有细胞内末端、形成离子通道的两个跨膜螺旋和一个含有ATP结合位点的大细胞外结构域。同聚体P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7通道和异聚体P2X2/3和P2X1/5通道在异源表达后已被完全表征。P2X受体分布广泛，并在神经元、神经胶质、上皮、内皮、骨、肌肉和造血组织中可见功能应答。在平滑肌上，P2X受体对从交感运动神经释放的ATP作出应答(例如在射精中)。在感觉神经上，它们参与多个内脏(例如膀胱、肠)中传入信号的启动，并在感知组织损伤和炎症刺激方面发挥关键作用。通过P2X受体传递ATP信号的旁分泌作用可能是在神经垂体、导管腺、气道上皮、肾、骨和造血组织中(RA.North:Molecular Physiology of P2X Receptors；PhysiolRev,第82卷，2002年10月)。所有P2X受体都是可渗透Na+和Ca+离子的非选择性阳离子通道，并被ATP激活；但是，受体亚型的药理学在对ATP和小分子拮抗剂的敏感性方面有所不同(KKaczmarek-Hajek等人:Molecular and functional properties of P2X receptors-recent progress and persisting challenges；Purinergic Signalling 8:375-417,2012)。
在人类中，已经在mRNA水平在心脏和脊髓中报道了P2X3受体，并在蛋白水平在DRG、肠(肠肌丛神经元)、膀胱(泌尿道上皮和下泌尿道上皮)和牙髓中报道了P2X3受体(Garcia-Guzman M等人:Molecular characterization and pharmacologicalproperties of the human P2X3 purinoceptor:Brain Res Mol Brain Res.1997；47(1-2):59-66)。
P2X3受体在气道的感觉神经功能中的神经生理学作用类似于介导躯体伤害感受的神经生理学作用(Undem BJ和Nassenstein C:Airway nerves and dyspnea associatedwith inflammatory airway disease,Respir Physiol Nerobiol 167:36-44,2009)。这种相似性已经推动关于P2X3受体参与气道功能障碍的症状的假设，所述症状包括咳嗽和支气管高反应性(Ford AP:In pursuit of P2X3 antagonists:novel therapeutics forchronic pain and and afferent sensitization,Purinergic signal 8(增刊1):3-26,2012；North RA,Jarvis MF P2X Receptors as Drug Targets；Mol Pharmacol,83:759-769,2013)。P2X3亚基也共定位在许多神经元中，尤其是在DRG、结状神经节、孤束核和味蕾内(Cheung KK,Burnstock G:Localization of P2X3 receptors and coexpression withP2X2 receptors during rat embryonic neurogenesis.J Comp Neurol 443(4):368-3822002)。
P2X3拮抗剂已被提议用于治疗糖尿病性神经性疼痛(Guo J等人:Contributionsof purinergic P2X3 receptors within the midbrain periaqueductal gray todiabetes-induced neuropathic pain,J Physiol Sci Jan；65(1):99-104 2015)。
P2X3和P2X2/3通道在关节炎关节的关节痛觉过敏的发展中起重要作用(TeixeiraJM等人:P2X3 and P2X2/3Receptors Play a Crucial Role in Articular HyperalgesiaDevelopment Through Inflammatory Mechanisms in the Knee Joint ExperimentalSynovitis,Mol Neurobiol Oct；54(8):6174-6186,2017)。
P2X3也是膀胱疼痛的治疗性处理的潜在靶标。它们还被提议作为治疗输尿管绞痛和促进输尿管结石排出的镇痛靶标(Canda AE等人:Physiology and pharmacology ofthe human ureter:basis for current and future treatments,Urol Int.78(4):289-98,2007)。
P2X3过表达与肝细胞癌患者的无复发存活率差有关，并将P2X3确定为潜在的治疗靶标(Maynard JP等人:P2X3 purinergic receptor overexpression is associatedwith poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patientsOncotarget Dec 1；6(38):41162-79,2015)。
已经提出，P2X3拮抗剂可以改善勃起功能的恢复(Li CL等人:Effects ofintracavernous injection of P2X3 and NK1 receptor antagonists on erectiledysfunction induced by spinal cord transection in rats,Andrologia.Feb；47(1):25-9,2015)。
ATP在临床前模型中增强柠檬酸诱发和组胺诱发的咳嗽，这种作用可通过P2X3选择性拮抗剂减弱(Kamei J和Takahashi Y:Involvement of ionotropic purinergicreceptors in the histamine-induced enhancement of the cough reflexsensitivity in guinea pigs,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16935279Oct10；547(1-3):160-4,2006)。在人类中，ATP的局部递送会引发咳嗽和支气管痉挛(Basoglu OK等人:Effects of aerosolized adenosine5'-triphosphate vs adenosine 5'-monophosphate on dyspnea and airway caliber in healthy nonsmokers andpatients with asthma,Chest.Oct；128(4):1905-9,2005)。
P2X3拮抗剂用于治疗慢性咳嗽的治疗前景首先得到Ford和Undem的认可(FordAP,Undem BJ:The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors inrespiratory and urological disorders,Front Cell Neurosci,Dec 19；7:267,2013)。P2X3由气道传入神经表达并介导咳嗽反射的超敏反应，其被口服P2X3拮抗剂AF-219显著减轻(Abdulqawi等人:P2X3 receptor antagonist(AF-219)in refractory chronic cough:a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2study,Lancet 385,1198-205,2015)。
ATP是味觉系统中的关键神经递质，主要通过P2X2/3杂多聚体受体起作用。因此，味觉功能的破坏可能是使用嘌呤能P2X3拮抗剂对疼痛、慢性咳嗽和其它病症的治疗试验的非期望后果(Vandenbeuch A等人:Role of the ectonucleotidase NTPDase2 in taste budfunction,Proc Natl Acad Sci U S A,Sep 3；110(36):14789-94,2013.Bo X等人:Localization of ATP-gated P2X2 and P2X3 receptor immunoreactive nerves in rattaste buds,Neuroreport,10(5):1107-11,1999)。
在文献中已将多种化合物描述为P2X3和/或P2X2/3抑制剂。
WO2017058645(Afferent Pharmaceuticals INC)公开了二氨基嘧啶P2X3/P2X2/3拮抗剂用于治疗包括咳嗽、慢性咳嗽和咳嗽冲动(urge to cough)在内的障碍(包括与呼吸系统疾病或障碍有关的咳嗽)的用途，包括施用有效量的所公开的化合物。但是，没有公开吡啶并嘧啶类衍生物。
WO2017011729(Patara Pharma LLC)公开了色甘酸(cromolyn)或其药学上可接受的盐和P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂作为镇咳剂用于治疗肺疾病和病症的用途。
WO2016091776(Evotec AG)公开了抑制P2X3受体的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物和涉及含有这样的化合物的药物组合物，以及化合物用于治疗几种障碍(包括呼吸系统疾病)的用途。
WO2016088838(Shionogi)公开了具有新的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的嘌呤衍生物化合物。
WO2016084922,(Shionogi)公开了具有新的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的三嗪衍生物化合物。
WO2008123963(Renovis)涉及四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类的稠合杂环化合物和包含此类化合物的药物组合物。还提供了用于预防和/或治疗几种障碍(诸如神经变性障碍、疼痛、哮喘、自身免疫障碍)的方法，包括施用所公开的化合物
WO2008130481(Renovis)公开了四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类的2-氰基苯基稠合杂环化合物和包含此类化合物的药物组合物。
WO2010033168(Renovis)公开了一系列被苯基或吡啶基取代的苯甲酰胺，据称其可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病，尤其是P2X3受体和/或P2X2/3受体拮抗剂。但是，没有公开吡啶并嘧啶类衍生物。
WO2009110985(Renovis)涉及苯基-和吡啶基-取代的苯甲酰胺化合物和包含此类化合物的药物组合物，但是没涉及噻唑-取代的苯甲酰胺，使得所述化合物不同于本发明的化合物。
WO2008000645(Roche)公开了P2X3和/或P2X2/3受体的四唑取代的芳基酰胺化合物拮抗剂，其可用于治疗生殖泌尿系统疼痛、胃肠和呼吸系统疾病、病症和障碍。
在许多治疗领域，例如特别是呼吸系统疾病，仍有开发新的和药理学改进的P2X3和/或P2X2/3抑制剂的潜力。
尽管有以上引用的现有技术，在许多治疗领域，例如特别是呼吸系统疾病，仍然需要用于治疗与P2X3受体相关的疾病的新吡啶并嘧啶类化合物，优选地对P2X3受体具有选择性作用。
值得注意的是，现有技术没有描述或提示代表上述需要的解决方案的本发明的通式(I)的吡啶并嘧啶类衍生物化合物。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0003373646340000061
其中X1、X2和X3独立地是CH或N，
Z是H或选自(C1-C4)烷基-、杂芳基、芳基，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代(halo)、CN、(RARB)NC(O)-的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，其中这样的烷基、杂芳基和杂环烷基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、RAO(C1-C4)亚烷基-、(C1-C6)卤代烷基、RAO-的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基-，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环环系，其任选地含有为氮的另外的杂原子，其可以任选地被RC(O)C-取代；
RC是(C1-C6)烷基；
J是H或(RARB)N-。
在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的、单独的或与另外一种或多种活性成分组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第三方面，本发明提供了用于用作药物的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗其中涉及P2X3受体的任何疾病的用途。
在另一个方面，本发明涉及用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的式(I)的化合物，所述呼吸系统疾病包括咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、治疗抗性的咳嗽(treatment resistancecough)、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病诸如COPD、哮喘和支气管痉挛有关的咳嗽。
在另一个方面，本发明涉及式IIIa的化合物
Figure BDA0003373646340000071
其中X是N或CH，
R7是OH和/或Cl；
R8是卤代。
在另一个方面，本发明涉及式(IIIa)的化合物作为中间体在制备式(I)的化合物中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0003373646340000072
其中X1、X2和X3独立地是CH或N，
Z是H或选自(C1-C4)烷基-、杂芳基、芳基，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、CN、(RARB)NC(O)-的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，其中这样的烷基、杂芳基和杂环烷基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、RAO(C1-C4)亚烷基-、(C1-C6)卤代烷基、RAO-的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基-，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环环系，其任选地含有为氮的另外的杂原子，其可以任选地被RC(O)C-取代；
RC是(C1-C6)烷基；
J是H或选自(RARB)N-。
定义
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
所述盐的合适例子因此可以包括碱性残基诸如氨基基团的无机酸或有机酸加成盐以及酸性残基诸如羧基基团的无机碱或有机碱加成盐。
可以适当地用于制备盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属(诸如钾、钠、钙或镁)的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
本文中使用的术语“卤素”或“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘原子，优选氯或氟。
术语“(Cx-Cy)烷基”(其中x和y是整数)表示具有x至y个碳原子的直链或支链烷基残基。因而，例如，当x是1且y是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文中使用的术语“(Cx-Cy)亚烷基”(其中x和y是整数)表示共具有2个不饱和价的Cx-Cy烷基残基，诸如二价亚甲基残基。
表述“(Cx-Cy)卤代烷基”(其中x和y是整数)表示上面定义的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以相同或不同。
所述“(Cx-Cy)卤代烷基”基团的例子因而可以包括卤代的、多卤代的和全卤代的烷基，其中所有氢原子被卤素原子替代，例如三氟甲基或二氟甲基、三氟乙基。
通过类比，术语“(C1-C6)羟基烷基”或“(C1-C6)氨基烷基”表示上面定义的“(C1-C6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基替代。例子分别包括羟基甲基、氨基甲基、二甲基氨基丙基等。
在本说明书中，除非另外提供，否则氨基烷基涵盖被一个或多个氨基(-NRARB)取代的烷基(即“(C1-C6)烷基”基团)。因而，氨基烷基的一个例子是单氨基烷基诸如RARBN-(C1-C6)烷基。
关于如上面和下面定义的取代基RA和RB，当RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环残基时，所述杂环残基中的至少一个其它环碳原子任选地被至少一个杂原子(例如N、S或O)替代和/或可以带有-氧代(＝O)取代基。应当理解，所述杂环残基可能进一步任选地在环中任何可利用的位置上(即在碳原子上，或在可用于取代的任何杂原子上)被取代。在碳原子上的取代包括螺二取代以及在2个相邻(adjacent)碳原子上的取代，在两种情况下因而形成额外的5-6元杂环。所述杂环残基的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、4-吗啉基、吗啉基-3-酮、1-(哌嗪-1-基)乙烯酮。
术语“(Cx-Cy)环烷基”(其中x和y是整数)表示含有指定数目的环碳原子的饱和环状烃基。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“芳基”表示具有6个环原子的单环碳环系，其中所述环是芳族环。合适的芳基单环环系的例子包括例如苯基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或二环芳族残基，且包括具有两个这样的单环、或者一个这样的单环和一个单环芳基环(它们通过共有键稠合)的残基。合适的5、6元杂芳基的例子是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、
Figure BDA0003373646340000101
唑基、异
Figure BDA0003373646340000102
唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure BDA0003373646340000103
二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和三嗪基。
术语“杂环基”或“杂环”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的饱和单环、二环或三环非芳族残基。在二环杂环系统的情况下，在该术语的范围内包括稠合、螺和桥连二环系统。
术语“(Cx-Cy)杂环烷基”(其中x和y是整数)表示饱和的或部分不饱和的单环(Cx-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N、S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环烷基(即杂环残基或基团)可以进一步任选地在环中的可用位置上(即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子上)被取代。在碳原子上的取代包括螺二取代以及在2个相邻碳原子上的取代，在两种情况下因而形成额外的稠合的5-6元杂环。(Cx-Cy)杂环烷基的例子由以下代表：吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基或四氢吡啶基、四氢噻吩基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吡喃基、2H-吡喃基或4H-吡喃基、二氢呋喃基或四氢呋喃基、二氢异
Figure BDA0003373646340000104
唑基、吡咯烷-2-酮-基、二氢吡咯基残基等。
所述杂环残基的具体例子是四氢噻吩1,1-二氧化物、3,3-二氟吡咯烷基、1-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基。
表述“芳氧基”和“芳基(C1-C6)烷氧基”以及“杂芳氧基”和“杂芳基(C1-C6)烷氧基”表示通过氧桥和成链的芳基-烷氧基或杂芳基-烷氧基连接的芳基或杂芳基。这样的基团的例子分别是苯氧基、苄氧基和吡啶基氧基。
术语“芳基(C1-C6)烷基”表示连接至直链或支链烷基的芳基环，其中碳原子的数目是1-6，例如苯基甲基(即苄基)、苯基乙基或苯基丙基。
术语(Cz-Ck)杂环烷基-(Cx-Cy)烷基(其中z和k是整数)表示连接至具有x至y个碳原子的直链或支链烷基的杂环。
同样地，术语“杂芳基(Cx-Cy)烷基”或“芳基(Cx-Cy)烷基”表示连接至具有x至y个碳原子的直链或支链烷基的杂芳基或芳基环。
表述“环系”表示单环或二环或多环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，诸如芳基、(C3-C10)环烷基、(C3-C6)杂环烷基或杂芳基。
术语“基团”、“残基”或“片段”或“取代基”是同义的，且意图指示可与键或其它片段或分子连接的官能团或分子片段。因而，作为一个例子，“杂环残基”在本文中表示单环或二环饱和的或部分饱和的杂环部分(基团、残基)，优选4-11元单环残基，所述杂环残基中的至少一个其它环碳原子任选地被至少一个独立地选自N、S或O的其它杂原子替代和/或可以带有-氧代(＝O)取代基，所述杂环残基进一步任选地包括螺二取代以及在形成另外5-6元环状或杂环、饱和、部分饱和或芳族环的两个相邻或连位(vicinal)原子上的取代。所述杂环残基的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基等。
不是在2个字母或符号之间的破折号(“-”)意在代表取代基的连接点。当用图形表示时，环状官能团中的连接点用位于可用环原子之一中的点(“·”)表示，其中该官能团可连接到分子的键或其它片段。
氧代部分由(O)表示，作为其它常见表示的替代，例如(＝O)。因而，就通式而言，羰基在本文中表示为-C(O)-。一般而言，在括号中的基团是侧基，不被包括在链中，并且在认为有用时使用括号来帮助消除直链化学式的歧义；例如磺酰基-SO2-也可能表示为-S(O)2-，以消除例如关于亚磺酰基-S(O)O-的歧义。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式I的化合物中时，可能存在生理上可接受的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、扑酸根和萘二磺酸根。同样地，在有酸性基团诸如COOH基团存在下，也可以存在相应的生理学阳离子盐，例如，包括碱金属或碱土金属离子。
显而易见，式(I)的化合物当含有一个或多个立体中心时可以作为光学立体异构体存在。
在根据本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多个立体中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。在本发明范围内涵盖任何比例的所有这样的单一对映异构体、非对映异构体及其混合物。以基于基团的优先性的Cahn-Ingold-Prelog命名规则为基础，指定带有立体中心的碳的绝对构型(R)或(S)。
本发明进一步涉及式(I)的化合物的对应氘代衍生物。
上文和下文关于式I的化合物描述的所有优选组或实施方案可以彼此组合并且在细节上做必要的修正后同样适用。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物，其中
X1、X2和X3独立地是CH或N，
Z选自
杂芳基，优选吡啶基、噻唑基和噻吩基，和
芳基，优选苯基，
其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基和卤代、优选地选自甲基、氟和氯的基团取代；
R1是H；
R2是杂芳基(C1-C4)烷基-，优选(哒嗪基(pyridazyl))甲基、(哒嗪基)乙基、(吡啶基)甲基、(嘧啶基)乙基、(
Figure BDA0003373646340000132
二唑基)乙基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代和(C1-C6)卤代烷基、优选地选自甲基、氟和三氟甲基的基团取代；且
J是H。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表1中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表1：具有式(I)的优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000131
Figure BDA0003373646340000141
Figure BDA0003373646340000151
Figure BDA0003373646340000161
Figure BDA0003373646340000171
Figure BDA0003373646340000181
Figure BDA0003373646340000191
Figure BDA0003373646340000201
Figure BDA0003373646340000211
在一个优选的实施方案中，本发明涉及由式(Ia)表示的如上定义的式(I)的化合物，其中X1是N，X2和X3是CH，
Figure BDA0003373646340000212
Z是H或选自(C1-C4)烷基-、杂芳基、芳基，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、CN、(RARB)NC(O)-的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中这样的烷基、杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、RAO(C1-C4)亚烷基-、(C1-C6)卤代烷基、RAO-的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基-，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环环系，其任选地含有为氮的另外的杂原子，其可以任选地被RC(O)C-取代；
RC是(C1-C6)烷基；
J是H或(RARB)N-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中
Z是H或选自
(C1-C4)烷基-，优选甲基，
(RARB)N-，其中RA是H且RB是苯基，所述苯基任选地进一步被一个或多个氟取代；
杂芳基，其为吡啶基、噻唑基、噻吩基，所述杂芳基中的每一个进一步任选地被一个或多个选自甲基或氯的基团取代；
芳基，优选苯基，所述芳基中的每一个进一步任选地被一个或多个选自甲基、氟、CN和(RARB)NC(O)-(其中RA和RB是H)的基团取代；
R1是H；
R2选自
杂芳基(C1-C4)烷基-，优选(哒嗪基)甲基、(哒嗪基)乙基、(吡啶基)甲基、(吡啶基)乙基、(嘧啶基)乙基、(
Figure BDA0003373646340000222
二唑基)乙基，
杂芳基(C1-C6)烷氧基，优选吡啶基氧基，
杂芳基-(C1-C6)羟基烷基，优选(吡啶基)乙醇，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，优选(吗啉基)乙基，
所述杂芳基中的每一个任选地被一个或多个选自甲基、氟、三氟甲基、RAO-(其中RA是甲基)的基团取代；
J是H或(RARB)N-，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环环系，其任选地含有为氮的另外的杂原子，所述杂环残基又任选地进一步被RC(O)C-(其中RC是甲基)取代。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表2中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表2:具有式(Ia)的优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000221
Figure BDA0003373646340000231
Figure BDA0003373646340000241
Figure BDA0003373646340000251
Figure BDA0003373646340000261
Figure BDA0003373646340000271
Figure BDA0003373646340000281
Figure BDA0003373646340000291
Figure BDA0003373646340000301
Figure BDA0003373646340000311
Figure BDA0003373646340000321
Figure BDA0003373646340000331
在仍然优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中
Z选自杂芳基、芳基，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基，其中这样的烷基、杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、(C1-C6)卤代烷基、-氧代的基团取代；
J是H。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表3中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表3:具有式(Ia)的优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000341
Figure BDA0003373646340000351
Figure BDA0003373646340000361
Figure BDA0003373646340000371
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中
Z选自苯基、吡啶基和噻吩基，其中这样的苯基、吡啶基和噻吩基中的任一个可以任选地被一个或多个选自甲基和氟的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C2)烷基，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自甲基、氟和三氟甲基的基团取代；
J是H。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表4中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表4：具有式(Ia)的进一步优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000372
Figure BDA0003373646340000381
Figure BDA0003373646340000391
在仍然优选的实施方案中，本发明涉及由式Ib表示的如上定义的式(I)的化合物，其中X1是CH，
Figure BDA0003373646340000392
其中X2和X3独立地是CH或N，
Z选自杂芳基和芳基，其中这样的芳基和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，其中这样的烷基和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基的基团取代；
J是H。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ib的化合物，其中X2和X3独立地是CH或N，
Z选自
杂芳基，其为吡啶基、噻唑基，所述杂芳基中的每一个进一步任选地被一个或多个甲基取代，
芳基，其为苯基，所述芳基中的每一个进一步任选地被一个或多个氟取代；
R1是H；
R2选自
杂芳基(C1-C4)烷基-，其为(嘧啶基)乙基、(哒嗪基)甲基、(
Figure BDA0003373646340000393
二唑基)乙基，
所述杂芳基烷基中的每一个进一步任选地被一个或多个选自甲基和三氟甲基的基团取代；
J是H。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表5中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表5:具有式(Ib)的优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000401
Figure BDA0003373646340000411
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ib的化合物，其中X2和X3独立地是CH或N，
Z选自吡啶基、噻唑基和苯基，
其中所述吡啶基、噻唑基和苯基中的每一个任选地被一个或多个选自甲基和氟的基团取代；
R1是H；
R2选自(嘧啶基)乙基和(哒嗪基)甲基，
其中所述(嘧啶基)乙基和(哒嗪基)甲基中的每一个任选地被一个或多个选自甲基和三氟甲基的基团取代；
J是H。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表6中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表6:具有式(Ib)的优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000421
在仍然优选的实施方案中，本发明涉及由式Ic表示的如上定义的式(I)的化合物，其中X1和X3是N且X2是CH，
Figure BDA0003373646340000431
Z选自芳基和杂芳基，其中这样的芳基和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自卤代和(C1-C3)烷基的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基的基团取代；
J是H。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ic的化合物，其中
Z是芳基，优选苯基，所述芳基中的每一个进一步任选地被一个或多个氟取代；
R1是H；
R2选自
杂芳基(C1-C4)烷基-，其为(吡啶基)甲基、(哒嗪基)甲基、(
Figure BDA0003373646340000433
二唑基)乙基、(嘧啶基)乙基，
所述杂芳基烷基中的每一个进一步任选地被一个或多个选自甲基和三氟甲基的基团取代；
J是H；
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种在下面表7中列出的化合物及其药学上可接受的盐。
表7:具有式(Ic)的优选化合物的列表
Figure BDA0003373646340000432
Figure BDA0003373646340000441
根据下面显示的方案中概括的程序，使用普遍已知的方法，通常可以制备式(I)的化合物，包括上文列出的所有化合物。
方案1
Figure BDA0003373646340000442
在本发明的一个实施方案中，可以根据方案1从中间体(II)制备化合物(Ia)。
中间体(III)可以在有合适的胺(试剂1)存在下通过由诸如PyBOP或类似物(similar)的试剂介导的脱氧胺化反应从中间体(IIa)制备，或者通过与合适的胺(试剂1)反应从中间体(IIb)制备。
通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应，可以从中间体(III)制备化合物(Ia)。
在本发明的另一个实施方案中，通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应，可以从中间体(IIa)制备中间体(IV)。
在有合适的胺(试剂1)存在下通过由诸如PyBOP或类似物的试剂介导的脱氧胺化反应，可以从中间体(IV)制备化合物(Ia)。
使用合适的氯化剂如例如磷(V)酰氯或亚硫酰氯，可以从中间体(IV)制备中间体(IVa)。
在有碱如例如DIPEA存在下通过与合适的胺(试剂1)的胺化反应，可以从中间体(IVa)制备化合物(Ia)。
方案2
Figure BDA0003373646340000451
在本发明的另一个实施方案中，根据方案2从中间体(V)可以制备化合物(Ia)。
在有碱如例如DIPEA存在下通过与合适的胺(试剂1)的胺化反应可以从中间体(V)制备中间体(VI)。
在有碱如例如DIPEA存在下通过与合适的胺(试剂4)的胺化反应可以从中间体(VI)制备中间体(VII)。
通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应，可以从中间体(VII)制备化合物(Ia)。
方案3
Figure BDA0003373646340000461
在本发明的一个实施方案中，根据方案3从中间体(VIII)可以制备化合物(Ib)。
通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应，可以从中间体(VIII)制备中间体(IX)。
在有合适的胺(试剂1)存在下通过由诸如PyBOP或类似物的试剂介导的脱氧胺化反应，可以从中间体(IX)制备化合物(Ib)。
在本发明的另一个实施方案中，在有合适的胺(试剂1)存在下通过由诸如PyBOP或类似物的试剂介导的脱氧胺化反应，可以从中间体(VIII)制备中间体(X)。
通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应(similar)，可以从中间体(X)制备化合物(Ib)。
方案4
Figure BDA0003373646340000462
在本发明的一个实施方案中，根据方案4从中间体(XI)可以制备化合物(Ib)。
在有合适的胺(试剂1)存在下通过由诸如PyBOP或类似物的试剂介导的脱氧胺化反应，可以从中间体(XI)制备中间体(XII)。
通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应，可以从中间体(XII)制备化合物(Ib)。
方案5
Figure BDA0003373646340000471
在本发明的一个实施方案中，根据方案5从中间体(XIII)可以制备化合物(Ic)。
借助于由合适试剂如例如原甲酸三乙酯介导的环构造反应，可以从中间体(XIII)制备中间体(XIV)。
通过与合适的试剂(试剂2)如例如有机硼试剂的金属催化的交联反应如Stille或Suzuki或类似反应，可以从中间体(XIV)制备中间体(XV)。
通过由试剂如亚硫酰氯或类似物介导的脱氧卤化反应，可以从中间体(XV)制备中间体(XVI)。
通过在有碱如例如DIPEA存在下与合适的胺R1的胺化反应，可以从中间体(XVI)制备化合物(Ic)。
在一个具体的方面，本发明涉及式(IIIa)的化合物
Figure BDA0003373646340000472
Figure BDA0003373646340000481
其中X是N或CH，
R7是OH和/或Cl；
R8是卤代。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的式(IIIa)的化合物作为中间体在制备式(I)的化合物中的用途。
已经令人惊讶地发现，本发明的化合物有效地抑制P2X3受体，且所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病。
在一个实施方案中，已经令人惊讶地发现，本发明的式(I)的代表性化合物有效地和选择性地抑制P2X3受体，且所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病，从而避免不良作用，诸如味觉应答丧失。
式(I)的化合物是选择性的P2X3拮抗剂，其中选择性的P2X3拮抗剂对P2X3同聚体受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚体受体拮抗作用的至少10倍。
在一个优选的实施方案中，所述选择性的P2X3拮抗剂对P2X3同聚体受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚体受体拮抗作用的至少30倍。
在另一个优选的实施方案中，所述选择性的P2X3拮抗剂对P2X3同聚体受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚体受体拮抗作用的至少50倍。
本发明也提供了一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的、单独的或与一种或多种其它活性成分组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明涉及用于用作药物的根据本发明的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗与P2X3受体机制有关的障碍，优选地用于治疗呼吸系统疾病。
优选地，本发明涉及用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，优选咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、治疗抗性的咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病诸如COPD、哮喘和支气管痉挛有关的咳嗽的式(I)的化合物。
更优选地，本发明涉及用于预防和/或治疗慢性咳嗽和与呼吸系统疾病诸如COPD、哮喘和支气管痉挛有关的咳嗽的式(I)的化合物。
本发明也涉及一种用于预防和/或治疗与P2X3受体机制有关的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，可以通过本发明的化合物治疗的障碍选自咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、治疗抗性的咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病诸如COPD、哮喘和支气管痉挛有关的咳嗽。
在另一个优选的实施方案中，所述障碍选自咳嗽和慢性咳嗽。
本发明的治疗方法包括给有此需要的患者施用安全且有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本文中使用的，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药学活性剂的“安全且有效量”是指这样的化合物的量：其足以治疗患者的病症，但是足够低以避免严重的副作用，尽管如此它可以常规地由熟练的技术人员确定。可以一次性施用或根据定量施用方案施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在所述定量施用方案中，在给定时期的变化的时间间隔施用若干剂量。典型日剂量可以根据所选择的具体施用途径而变化。
本发明还提供了与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物的药物组合物，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,第XVII版,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A中描述的那些。
可以根据患者需要完成本发明的化合物及其药物组合物的施用，例如，口服地、经鼻地、胃肠外地(皮下地、静脉内地、肌肉内地、胸骨内地和通过输注)和通过吸入。
优选地，口服地和通过吸入来施用本发明的化合物。
可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括如下固体剂型：片剂、软胶囊(gelcap)、胶囊剂、胶囊型片剂(caplet)、颗粒剂、锭剂和整装散剂(bulk powder)。本发明的化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知赋形剂组合，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。限时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂也有利于施用本发明的化合物。
优选地，以片剂的形式施用本发明的化合物。
还可将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水溶液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可以含有合适的已知的惰性稀释剂诸如水和合适的已知的赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。可以注射本发明的化合物，例如，以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制备物(preparation)包括可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉给药，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒(cartridge)或泡罩包中或在贮库中。
对本发明的化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或任何其它适用于改善可呼吸分数(respirable fraction)的添加剂可以添加到本发明的粉状化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性(aqueous)、醇性或水醇性(hydroalcoholic)介质中的溶液或悬浮液形式，并且它们可以通过现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送。
优选地，口服施用本发明的化合物。
本发明的化合物可以作为唯一的活性剂施用，或与其它药物活性成分组合施用。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，其中包括要治疗的具体疾病、症状的严重程度、施用途径等。
本发明还涉及包含药物组合物的装置，所述药物组合物包含根据本发明的式(I)的化合物，所述装置呈单次剂量或多次剂量干粉吸入器或定量吸入器的形式。
通过以下实施例举例说明本申请描述的发明的各个方面，并不意图以任何方式限制本发明。以下实施例例证本发明。
本文所述的实施例试验实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。
中间体和实施例的制备
使用Dotmatics软件生成化学名称。在某些情况下，使用商购可得的试剂的普遍接受的名称代替Dotmatics软件生成的名称。
所有在实验部分中没有描述其合成的试剂是商购可得的，或是已知的化合物，或可以由本领域技术人员通过已知的方法从已知的化合物形成。
根据在WO2016/091776中描述的程序，制备(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺HCl,(R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙烷-1-胺HCl。
缩写-含义
Et2O:乙醚；
Et3N:三乙胺；
TEA:三乙胺；
DCC:N,N'-二环己基碳二亚胺；
PyBOP:(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基(pyrrolidino)磷
Figure BDA0003373646340000521
六氟磷酸盐；
DMF:二甲基甲酰胺；
EtOAc:乙酸乙酯；
RT:室温；
THF:四氢呋喃；
DCM:二氯甲烷；
MeOH:甲醇；
EtOH:乙醇；
TFA:三氟乙酸；
LC-MS:液相色谱法/质谱法；
HPLC:高压液相色谱法；
MPLC:中压液相色谱法；
SFC:超临界流体色谱法；
dppf:1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；
DIEA或DIPEA:N,N-二异丙基乙胺；
MeCN:乙腈；
MTBE:叔丁基甲基醚；
TBDMSCl:叔丁基(氯)二甲基硅烷；
DMSO:二甲基亚砜；
Boc2O:二碳酸二叔丁酯；
UPLC:超高效液相色谱法。
一般实验细节和方法
分析方法
液相色谱法-质谱法
方法1
使用Waters HSS C18柱(1.8μm,100×2.1mm)在与Waters SQD2单四极杆质谱仪偶联的、具有Waters二极管阵列检测器的Waters Acquity I-Class上进行UPLC-MS，所述柱最初在5％乙腈/水(含有0.1％甲酸，在每个流动相中)中保持1.2分钟，随后是在3.5分钟内5-100％的线性梯度，且然后在100％保持1.5分钟(F＝0.5mL/min)。
方法2
使用Waters BEH Shield RP18柱(1.7μm,100×2.1mm)在与Waters SQD2单四极杆质谱仪偶联的、具有Waters二极管阵列检测器的Waters Acquity I-Class上进行UPLC-MS，所述柱最初在5％乙腈/水(含有10mM碳酸氢铵，在每个流动相中)中保持1.2分钟，随后是在3.5分钟内5-100％的线性梯度，且然后在100％保持1.5分钟(F＝0.5mL/min)。
方法3
使用维持在临时柱(temp column)中的Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7um100x 2.1mm(+保护柱(cartridge))在Waters DAD+Waters SQD2、单四极杆UPLC-MS波谱仪上进行UPLC-MS，所述柱最初在5％乙腈/水(含有10mM碳酸氢铵，在每个流动相中)中保持0.4分钟，随后是在6.4分钟内5-95％的线性梯度，且然后在95％保持1.2分钟(F＝0.4mL/min)。
方法4
使用维持在临时柱中的Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7um100x 2.1mm(+保护柱)在Waters DAD+Waters SQD2、单四极杆UPLC-MS波谱仪上进行UPLC-MS，所述柱最初在含有0.1％(V/V)甲酸的5％乙腈(远紫外级)/含有0.1％甲酸的水(高纯度，通过PureLabOption单元)中保持0.4分钟，随后是在6.4分钟内5-95％的线性梯度，且然后在95％保持1.2分钟(F＝0.4mL/min)。
方法4.1
维持在40℃的具有C18-反相柱(50×2.1mm Acquity CSH，具有1.7μm颗粒尺寸)的Acquity UPLC-QDa质谱仪，洗脱液为A：95/5水/乙腈+0.05％甲酸；B：95/5乙腈/水+0.05％甲酸。
梯度：
时间[min] 流速[ml/min] 流动相A[％] 流动相B[％]
0.0 1 99.0 1.0
1.50 1 0.1 99.9
1.90 1 01 99.9
2.00 1 99.0 1.0
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷射(正/负离子)。
方法4.2
维持在40℃的具有C18-反相柱(50×2.1mm Acquity BEH，具有1.7μm颗粒尺寸)的Acquity UPLC-QDa质谱仪，洗脱液为A：95/5水/乙腈+0.05％浓氨；B：95/5乙腈/水+0.05％浓氨。
梯度：
时间[min] 流速[ml/min] 流动相A[％] 流动相B[％]
0.0 1 99.0 1.0
1.50 1 0.1 99.9
1.90 1 0.1 99.9
2.00 1 99.0 1.0
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷射(正/负离子)
NMR
除非另有说明，否则在大约室温使用所述溶剂使用运行在400MHz的Bruker或Varian仪器进行1H核磁共振(NMR)光谱法。在所有情况下，NMR数据与提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万份数为单位给出，使用用于指定主要峰的常规缩写：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
制备型反相HPLC条件
使用Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2525泵,2996/2998紫外/可见光检测器,2767液体处理器)或等同HPLC系统诸如Gilson Trilution紫外指导的系统，通过反相HPLC进行制备型HPLC纯化。Waters 2767液体处理器充当自动取样器和级分收集器。用于化合物的制备型纯化的柱是Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl或WatersXbridge Phenyl，10μm 19×150mm，或Waters CSH Phenyl Hexyl,19×150,5μm柱。在酸性或碱性条件下，基于乙腈和甲醇溶剂系统选择适当的聚焦梯度。在酸性/碱性条件下使用的改性剂分别是甲酸或三氟乙酸(0.1％V/V)和碳酸氢铵(10mM)。由Waters Fractionlynx软件通过在210-400nm监测来控制纯化，并在260nm触发收集阈值，当使用Fractionlynx时，在API条件下观察到目标分子离子的存在。通过LCMS(具有Waters SQD的Waters Acquity系统)分析收集的级分。
手性超临界流体色谱法(SFC)分离方案
使用Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2泵，2545改性剂泵，2998紫外/可见光检测器，具有堆叠注射模块的2767液体处理器)，通过超临界流体色谱法(SFC)实现化合物的非对映异构分离。Waters 2767液体处理器充当自动取样器和级分收集器。在未修改或碱性条件下，基于甲醇、乙醇或异丙醇溶剂系统选择适当的等度方法。使用的标准SFC方法是改性剂，CO2，100mL/min，120巴背压，40℃柱温度。在碱性条件下使用的改性剂是二乙胺(0.1％V/V)。在酸性条件下使用的改性剂是甲酸(0.1％V/V)或三氟乙酸(0.1％V/V)。由Waters Fractionlynx软件通过在210-400nm监测来控制SFC纯化，并通常在260nm触发收集阈值。通过SFC(具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统)分析收集的级分。将含有期望的产物的级分通过真空离心进行浓缩。
超临界流体色谱法-质谱法分析条件
方法5
使用Lux Cellulose-3柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行15％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法6
使用Lux Cellulose-3柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行20％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法7
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行55％乙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法8
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行20％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法9
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行30％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法10
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行50％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法11
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行25％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法12
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行15％乙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法13
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行25％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法14
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行35％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法15
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行55％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法16
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行15％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法17
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行20％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法18
使用YMC Cellulose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行15％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法19
使用YMC Cellulose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行15％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法20
使用YMC Cellulose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行25％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法21
使用YMC Cellulose-SC柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行55％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法22
使用Lux Cellulose-3柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行10％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法23
使用Lux Cellulose-3柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行30％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法24
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行20％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法25
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行40％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法26
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行55％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法27
使用Lux Cellulose-4柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行55％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法28
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行20％乙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法29
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行25％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法30
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行55％甲醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法31
使用YMC Amylose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行30％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
方法32
使用YMC Cellulose-C柱在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行SFC-MS，其中在5mL/min等度运行40％异丙醇/CO2(含有0.1％二乙胺)，120巴背压，40℃柱温度。
中间体和实施例的制备
中间体1
6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340000601
将2-氨基-5-溴烟酸(35g,0.16mol)和甲酰胺(56mL,1.41mol)的混合物加热至140℃保持20小时。将混合物冷却至40℃并加入水(100mL)。将混合物搅拌30分钟，然后加入另外的水(300mL)。将反应物过滤并将固体用水(3×100mL)、10％甲醇在乙醚中的溶液(3×100mL)和乙醚(3×100mL)洗涤以得到作为浅棕色固体的标题化合物(33.0g,90％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.78-12.77(m,1H),9.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(s,1H)。LCMS(方法4):[MH+]＝226在2.38min。
中间体2
6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340000602
用氮气在6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体1)(1.0g,4.42mmol)、4-氟苯基硼酸(929mg,6.64mmol)和碳酸铯(4.32g,13.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)的混合物中鼓泡5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(664mg,0.57mmol)。将得到的混合物加热至95℃保持16小时。恢复至室温以后，将反应物用水(20mL)稀释，过滤并将固体用乙醚洗涤以得到作为米色固体的标题化合物(965mg,90％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝242在2.90min。
按照关于6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备描述的程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000611
实施例1
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000613
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000612
向6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体2)(516mg,2.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中接连地加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷
Figure BDA0003373646340000614
六氟磷酸盐(1.17g,2.25mmol)和二异丙基乙胺(1.7mL,9.63mmol)。将得到的混合物加热至45℃保持45分钟，然后加入1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000615
二唑-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(600mg,3.0mmol)，并在45℃维持加热16小时。恢复至室温以后，将混合物用乙酸乙酯(25mL)和水(70mL)稀释。将有机相用盐水(2×20mL)洗涤，穿过疏水玻璃料并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(190mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.45(d,J＝2.3Hz,1H),9.26-9.21(m,2H),8.69(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.49(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),5.88(d,J＝6.8Hz,1H),2.38(s,3H),1.81(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝351在3.68min。
中间体20
6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340000621
步骤1:6-溴-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备
Figure BDA0003373646340000622
将6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(7.0g,30.97mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(260mL)中并将反应混合物冷却至0℃。逐份加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体,1.49g,37.16mmol)并将反应混合物搅拌30min。然后逐滴加入(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(8.2ml,46.45mmol)。然后将反应物在0℃搅拌1小时且然后将其温热至室温。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL)分配。分离各相，并将水层用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-70％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(6.0g,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),5.52(s,2H),3.66-3.62(m,2H),0.98-0.95(m,2H),0.02(s,9H)。
步骤2:5-甲基-2-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑的制备
Figure BDA0003373646340000623
用氮气在6-溴-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(3500mg,9.82mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2993mg,11.79mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(401mg,0.49mmol)、乙酸钾(1928mg,19.65mmol)于1,4-二
Figure BDA0003373646340000633
烷(80mL)的悬浮液中鼓泡5分钟。将反应混合物加热至100℃保持16小时。将反应物冷却至室温。向得到的悬浮液中加入水(16mL)、2-溴-5-甲基-1,3-噻唑(1836mg,10.3mmol)、碳酸铯(6401mg,19.7mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物的另一等分试样(22mg,0.027mmol)。将反应物加热至100℃保持另外2小时。将反应物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中并穿过疏水玻璃料。在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用30-50％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱。将得到的残余物与乙醚一起研磨以得到作为淡黄色固体的标题化合物(2400mg,65％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝375在5.09min。
步骤3:6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0003373646340000631
将5-甲基-2-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)噻唑(1000mg,2.67mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌5小时。在真空中除去溶剂，并将残余物用碳酸氢钠和水的饱和溶液淬灭。将固体过滤并在减压下干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(458mg,70％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝245在2.73min。
按照关于6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备描述的程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000632
Figure BDA0003373646340000641
实施例49
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000643
二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000642
将6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(60mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21ml,1.23mmol)悬浮于甲苯(2.5mL)中。将反应混合物在95℃加热并加入磷(V)酰氯(0.027ml,0.30mmol)。将反应物在95℃加热2小时并冷却至室温。在真空中除去溶剂。向得到的残余物中加入[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000644
二唑-5-基]甲胺盐酸盐(75mg,0.37mmol)、碳酸钾(102mg,0.74mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并穿过
Figure BDA0003373646340000645
垫过滤。在真空中除去溶剂。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.1mg,3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.90-9.86(m,1H),9.60(d,J＝2.3Hz,1H),9.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(s,1H),7.83-7.81(m,1H),5.25(d,J＝3.7Hz,2H),2.63(d,J＝1.1Hz,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝394在3.69min。
按照关于6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000652
二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备描述的程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000651
Figure BDA0003373646340000661
中间体24
6-(1-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003373646340000662
步骤1:4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备
Figure BDA0003373646340000663
将磷酰氯(0.5mL,5.39mmol)在氮气下加入6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g,4.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.6mL,20.7mmol)在无水甲苯(20mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物加热至90℃保持2小时，该时间以后LC-MS分析指示向期望靶标的转化。在真空下除去溶剂，并将得到的残余物在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。在分离之前将各层彻底混合，并将水相用DCM(20mL)重萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，且然后用水(10mL)洗涤，然后通过穿过相分离玻璃料进行干燥。将溶剂在真空中除去，得到深棕色半固体，将其不经进一步纯化立即用在下一步中(1.6g,>100％)。
步骤2:6-(1-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003373646340000671
将4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(150mg,0.58mmol)、6-(1-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮.HBr(152mg,0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.40mL,2.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中在40℃搅拌4天。将黄色沉淀物滤出，并通过制备型HPLC纯化以得到作为无色固体的标题化合物(61mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.76-11.75(m,1H),9.42(d,J＝2.5Hz,1H),9.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.83(d,J＝6.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.03(ddd,J＝3.2,5.4,12.0Hz,2H),7.50(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.40(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.28-6.21(m,2H),5.38(dd,J＝6.9,6.9Hz,1H),1.65(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝362在2.85min。
使用适当的胺试剂，按照关于6-(1-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备描述的相同程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000672
Figure BDA0003373646340000681
Figure BDA0003373646340000691
Figure BDA0003373646340000701
Figure BDA0003373646340000711
实施例2
(R)-5-(1-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0003373646340000712
将6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体2)(23.5g,97.4mmol，1当量)悬浮于SOCl2(240mL)中，然后逐滴加入DMF(2.5mL)。将反应混合物加热至回流直到形成澄清溶液。然后反应结束并将挥发物在减压下除去。将残余物用EtOAc浸渍，然后过滤和干燥以得到4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(23.6g,91.9mmol,94％收率)。
将DIPEA(0.3mL,1.722mmol)加入4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.385mmol)和(R)-5-(1-氨基乙基)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物盐酸盐(112mg,0.462mmol)在DMF(体积：2mL)中的混合物中。在80℃继续搅拌16h。将反应混合物用AcOEt稀释，用半饱和NaCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过DP色谱法(Biotage Isolera,28g NH柱(cartridge)，用0-60％的AcOEt在二氯甲烷中的溶液进行梯度洗脱)、然后通过RP色谱法(Biotage Isolera,30g C18柱，用0-35％的B在A中的溶液进行梯度洗脱。A:水/乙腈95:5+0.05％HCOOH,B:乙腈/水95:5+0.05％HCOOH)纯化，产生作为灰白色粉末的(R)-5-(1-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(122mg,0.284mmol,73.8％收率)。
LCMS(方法4.1):0.70min,430.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(d,J＝2.19Hz,1H)9.14(d,J＝2.19Hz,1H)8.88(d,J＝6.80Hz,1H)8.61(s,1H)8.59(s,1H)7.97(dd,J＝8.47,5.38Hz,2H)7.91(d,J＝8.33Hz,1H)7.58(d,J＝8.33Hz,1H)7.44(t,J＝8.77Hz,2H)5.55(五重峰,J＝6.96Hz,1H)1.66(d,J＝7.02Hz,3H)。
通过相同程序的改进，合成下述实施例。
Figure BDA0003373646340000721
Figure BDA0003373646340000731
Figure BDA0003373646340000741
中间体3-程序A
6-溴-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000743
二唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000742
向6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体1)(1.0g,4.42mmol)和1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000744
二唑-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(996mg,4.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(3.9mL,22.12mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基(pyrrolidino)磷
Figure BDA0003373646340000745
六氟磷酸盐(2.76g,5.31mmol)，并将混合物加热至40℃保持5小时和在室温加热2天。将反应物过滤并将固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液用水(100mL)洗涤，然后将水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，穿过疏水玻璃料并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并和与乙醚一起研磨以得到作为白色固体的标题化合物(766mg,46％收率)。
LCMS(方法3):[MH+]＝335在2.94min。
中间体4-程序B
6-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000751
将6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1g,4.09mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.500g,4.09mmol)和三乙胺(3ml,21.52mmol)在1,4-二
Figure BDA0003373646340000753
烷/DMF 5:1(体积：12ml)中的混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱色谱法(Biotage Isolera,55g NH柱，用0-100％的丙酮在庚烷中的溶液进行梯度洗脱)纯化，得到作为淡黄色粉末的6-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.21g,3.66mmol,90％收率)。在级分中和在柱顶上回收预期产物作为不溶性的沉淀物。
LCMS(CSH碱性方法2min):0.66min,m/z 329.8和331.7[M]+和[M+2]+。
通过使合适的底物和胺中间体反应，通过程序A或B的改进(具体程序参见表)合成下述中间体：
Figure BDA0003373646340000752
Figure BDA0003373646340000761
实施例6
N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000764
二唑-5-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000762
用氮气在5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(902mg,2.67mmol)、6-溴-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000765
二唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体3)(2.75mg,0.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)的溶液中鼓泡5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(142mg,0.123mmol)。将得到的混合物加热至95℃保持18小时。恢复至室温以后，将反应物用水(60mL)和盐水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相穿过
Figure BDA0003373646340000766
柱过滤，用水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥和过滤。在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，以得到作为灰白色固体的标题化合物(140mg,48％收率)。
LCMS(方法3):[MH+]＝354在3.25min。
使用适当的锡烷试剂和从表中报告的中间体开始，按照关于N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000767
二唑-5-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4-胺的制备描述的相同程序合成下述化合物。
Figure BDA0003373646340000763
Figure BDA0003373646340000771
Figure BDA0003373646340000781
Figure BDA0003373646340000791
中间体7
6-(5-氯吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340000792
用氮气在6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体1)(832mg,3.68mmol)、5-氯-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(2.0g,4.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯(0)(638mg,0.552mmol)并将混合物加热至95℃保持18小时。恢复至室温以后，将反应物过滤，并将固体用N,N-二甲基甲酰胺(50mL)洗涤，然后用10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液(3×25mL)洗涤，以得到作为灰白色固体的标题化合物(470mg,49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.72-12.72(m,1H),9.70-9.66(m,1H),9.15(s,1H),8.85(s,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(d,J＝7.3Hz,1H)。
实施例11
(R)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000801
向6-(5-氯吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体7)(80mg,0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺二盐酸盐(69mg,0.35mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.27mL,1.55mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷
Figure BDA0003373646340000802
六氟磷酸盐(1.93mg,0.37mmol)。将得到的混合物加热至60℃保持48小时。恢复至室温以后，将反应物用二氯甲烷(10mL)和水(20mL)稀释并过滤。将固体用水(5mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤并分离滤液。将水相用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取。将有机相合并，穿过疏水玻璃料并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(9.5mg,7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.74(d,J＝2.0Hz,1H),9.55(d,J＝2.0Hz,1H),9.25(s,2H),9.21(d,J＝6.1Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),5.77-5.71(m,1H),1.81(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝432在3.71min。
使用适当的胺试剂，按照关于(R)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备描述的相同程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000811
实施例13
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000821
用氮气在(R)-6-溴-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.251mmol)、碳酸钾(104mg,0.752mmol)、4-氟苯基硼酸(39mg,0.276mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg,0.0251mmol)、1,4-二
Figure BDA0003373646340000823
烷(2mL)和水(0.5mL)的混合物中鼓泡10min。将反应物在微波反应器中加热至110℃保持20分钟。恢复至室温以后，加入水(2mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化，用0-20％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，然后进行制备型HPLC以得到作为灰白色固体的标题化合物(37mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(d,J＝1.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(d,J＝4.8Hz,2H),4.03-4.03(m,2H),3.97-3.96(m,2H),3.69(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),3.53(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),2.75(s,3H),2.54(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝476.0在3.06min。
在实施例17的制备中得到作为副产物的化合物18。
通过相同程序的改进从合适的中间体开始合成下述中间体：
Figure BDA0003373646340000822
Figure BDA0003373646340000831
Figure BDA0003373646340000841
Figure BDA0003373646340000851
Figure BDA0003373646340000861
实施例19
N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000862
将DIPEA(0.15mL,0.861mmol)加入6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.409mmol)和(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(73.9mg,0.409mmol)在DMF(体积：2ml)中的混合物中。在80℃继续搅拌6h。在起始原料向6-溴-N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的转化结束后，将水(1mL)加入反应混合物，随后加入4-氟苯基硼酸(86mg,0.614mmol)、磷酸钾(174mg,0.818mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(33.4mg,0.041mmol)。在80℃继续搅拌16h。将混合物冷却至室温，然后加入甲酸(0.154mL,4.09mmol)。通过RP色谱法(Biotage Isolera,30g C18柱，从100:0至30:70A/B的梯度洗脱,A:水/乙腈95:5+0.1％HCOOH,B:乙腈:水95:5+0.1％HCOOH，15个柱体积)纯化，产生作为灰白色粉末的N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(35.8mg,0.097mmol,23.83％收率)。
LCMS:0.70min,m/z 367.9[M+H]+,(方法4.1):。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29-9.47(m,1H),9.20(t,1H),9.10(d,J＝2.41Hz,1H),8.54-8.63(m,1H),8.38-8.49(m,1H),7.81-8.04(m,3H),7.42(t,J＝8.88Hz,2H),4.93-5.03(m,2H)。
使用适当的胺和硼酸或酯和从6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶开始，通过相同程序的改进合成下述实施例。
Figure BDA0003373646340000871
中间体8
6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇
Figure BDA0003373646340000872
将2-氨基-5-溴-吡啶-3-甲酸(3g,13.82mmol)与尿素(4.90g,81.59mmol)一起精细粉碎。使用沙浴将混合物加热至尿素的蒸发点(280℃)直到它固化。冷却后，将得到的固体溶解在50mL 2N氢氧化钠中，且然后趁热过滤。将6N HCl溶液逐滴加入混合物中直到8的pH。将得到的沉淀物滤出，用冷水洗涤并在真空中干燥以得到标题化合物(3.0g,89.5％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝242.0在2.58min。
中间体9
6-溴-2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0003373646340000881
向6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇(中间体8)(500mg,2.07mmol)在POCl3(5mL,53.65mmol)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.74mmol)。将混合物加热至120℃保持18小时。将反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷(15mL)稀释并在室温搅拌1小时。将水相用二氯甲烷(2×70mL)萃取。将有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥和过滤。在真空中除去溶剂以得到作为红色固体的标题化合物(470mg,82％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝278.0在4.30min。
中间体10
1-(4-(6-溴-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003373646340000882
步骤1:6-溴-2-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0003373646340000883
向6-溴-2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(中间体9)(370mg,1.33mmol)和6-甲基哒嗪-3-基)甲胺二盐酸盐(312mg,1.59mmol)在叔丁醇(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.69mL,3.98mmol)。将反应混合物加热至40℃保持1小时。在真空中除去溶剂，并将残余物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS(方法3):[MH+]＝365.0在2.95min。
步骤2:1-(4-(6-溴-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(中间体10)的制备
Figure BDA0003373646340000891
将6-溴-2-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(485mg,1.33mmol)、1-乙酰基哌嗪(340mg,2.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,6.63mmol)溶解在1-丁醇(10mL)中。将反应混合物加热至140℃保持1小时。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂以得到作为红色固体的标题化合物(350mg,58％)。
LCMS(方法3):[MH+]＝457.0在2.86min。
实施例21和22
1-(4-(6-(4-氟苯基)-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(实施例21)和1-(4-(4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(实施例22)
Figure BDA0003373646340000892
将1-(4-(6-溴-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(中间体10)(50mg,0.11mmol)、碳酸钾(45mg,0.33mmol)、4-氟苯基硼酸(17mg,0.12mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)放在微波瓶中。加入1,4-二
Figure BDA0003373646340000902
烷(2mL)和水(0.5mL)并将溶液用氮气脱气10分钟。将反应混合物在微波反应器中加热至110℃保持20分钟。恢复至室温以后，加入水(2mL)并将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
实施例21(18mg,35％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.61-7.56(m,3H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),5.03(d,J＝4.4Hz,2H),4.07(dd,J＝3.7,5.5Hz,2H),3.99(dd,J＝3.4,5.8Hz,2H),3.71(dd,J＝5.3,5.3Hz,2H),3.55(dd,J＝5.2,5.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝473.0在3.4min。
实施例22(9.0mg,21％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(d,J＝3.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.07(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H),5.00(d,J＝3.8Hz,2H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(t,J＝4.5Hz,2H),3.72-3.68(m,2H),3.54(dd,J＝4.5,4.5Hz,2H),2.75(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝379.0在2.36min。
实施例23
1-(4-(4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003373646340000901
用氮气在1-(4-(6-溴-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(中间体10)(50mg,0.109mmol)、5-甲基-2-(三正丁基甲锡烷基)噻唑(0.077mL,0.219mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.0164mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中鼓泡5min。将混合物加热至80℃保持18小时。恢复至室温以后，将反应物在甲醇(5mL)中稀释并加载到SCX柱上。将柱用甲醇洗涤，并当用7M的氨在甲醇中的溶液洗脱时收集滤液。在真空中除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(15mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(d,J＝1.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(d,J＝4.8Hz,2H),4.03-4.03(m,2H),3.97-3.96(m,2H),3.69(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),3.53(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),2.75(s,3H),2.54(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝476.0在3.06min。
按照关于1-(4-(4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备描述的程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000911
Figure BDA0003373646340000921
中间体25
N-[1-(3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000923
二唑-5-基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并-[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340000922
将6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg,0.83mmol)悬浮于亚硫酰氯(1.2mL,16.6mmol)和DMF(0.6μL,0.008mmol)中。将反应混合物在95℃加热16小时并冷却至室温。在真空中除去溶剂。将得到的残余物悬浮于二
Figure BDA0003373646340000924
烷(5.0mL)中，且然后加入DIPEA(0.72mL,4.15mmol)和[1-(3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000925
二唑-5-基)乙基]胺盐酸盐(236mg,1.24mmol)。将反应混合物在95℃加热3小时，且然后冷却至室温。加入水，并将得到的固体过滤和在真空中干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(257mg,82％)，其为两种对映异构体的混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.47-9.43(m,1H),9.19-9.16(m,2H),8.68(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.53-7.45(m,2H),5.86-5.79(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝8.4Hz,2H),0.95-0.87(m,2H)。LCMS(方法3):[MH+]＝377在4.09min。
按照关于N-[1-(3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340000932
二唑-5-基)乙基]-6-(4-氟苯基)-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备描述的程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340000931
Figure BDA0003373646340000941
Figure BDA0003373646340000951
Figure BDA0003373646340000961
Figure BDA0003373646340000971
Figure BDA0003373646340000981
实施例83
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1
实施例84
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2
Figure BDA0003373646340000982
将6-(5-氟吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg,0.64mmol)悬浮于亚硫酰氯(1.2mL,16.5mmol)和DMF(0.001mL)中。将反应混合物在95℃加热22小时。将反应物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将得到的残余物用饱和NaHCO3溶液稀释并将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相干燥，并在真空中除去溶剂。将残余物(145mg)溶解在氯仿(1.0mL)中并加入1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙烷-1-胺(93mg,0.65mmol)。将反应混合物在密闭试管中在氮气下在70℃加热18小时。该时间以后，将得到的混合物冷却至室温。将反应物用冷水稀释并搅拌10分钟。将固体通过过滤进行收集，并然后加入乙酸乙酯和水。将两相分离，并将水相用5％的甲醇在乙酸乙酯中的溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机相穿过相分离纸，并在真空中除去溶剂。将残余物通过非手性制备型HPLC纯化，随后通过手性制备型SFC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物。
实施例83,单一对映异构体1:24.7mg,13％
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.71(d,J＝2.4Hz,1H),9.47(d,J＝2.4Hz,1H),9.35(d,J＝7.4Hz,1H),8.80(d,J＝3.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.28(dd,J＝4.3,8.8Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),6.02-5.97(m,1H),2.67(s,3H),1.82(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝368在2.60min。手性分析(方法30)在1.69min。
实施例84,单一对映异构体2:27.3mg,14％
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.71(d,J＝2.4Hz,1H),9.47(d,J＝2.5Hz,1H),9.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.80(d,J＝2.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.28(dd,J＝4.3,8.8Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),6.02-5.97(m,1H),2.67(s,3H),1.82(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝368在2.60min。手性分析(方法30)在3.1min。
按照关于6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体的制备描述的相同程序，通过手性制备型SFC纯化得到作为单一异构体的在下表中报告的下述化合物：
Figure BDA0003373646340000991
Figure BDA0003373646340001001
实施例91
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001011
将6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(90mg,0.37mmol)和DIPEA(0.32ml,1.87mmol)悬浮于甲苯(3.5mL)中。将反应混合物在95℃加热并加入磷(V)酰氯(0.042mL,0.45mmol)。将反应物在95℃加热2小时且然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，并向得到的残余物中加入(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺盐酸盐(93mg,0.56mmol)、DIPEA(0.32mL,1.87mmol)和二
Figure BDA0003373646340001013
烷(3.5mL)。将反应混合物在95℃加热另外5小时。将反应物用水稀释并收集固体。将沉淀物悬浮于DMSO中并过滤。将固体用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(31mg,24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.62-9.56(m,1H),9.45(d,J＝1.7Hz,1H),9.09(s,1H),8.77(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.49(t,J＝8.6Hz,2H),5.19(d,J＝5.2Hz,2H),2.72(s,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝353在2.78min。
按照关于6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备描述的程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340001012
Figure BDA0003373646340001021
Figure BDA0003373646340001031
中间体11
6-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001032
将6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(50mg,0.27mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷
Figure BDA0003373646340001034
六氟磷酸盐(158mg,0.30mmol)和(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(59mg,0.30mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,7mmol)中。将反应混合物在50℃加热16小时。恢复至室温以后，加入盐水(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-20％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱以得到标题化合物(50mg,65％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝288.0在2.33min。
根据关于6-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体11)的制备描述的相同程序制备下述化合物：
Figure BDA0003373646340001033
实施例26
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001041
将6-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.17mmol)、碳酸钾(96mg,0.70mmol)、4-氟苯基硼酸(73mg,0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(30mg,0.026mmol)放在微波瓶中。加入二
Figure BDA0003373646340001043
烷(2mL)和水(0.5mL)，并将溶液用氮气脱气10分钟。将反应混合物在微波反应器中加热至110℃保持20分钟。恢复至室温以后，加入水(2mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-20％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱以得到标题化合物(9mg,15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.57(t,J＝5.1Hz,1H),9.32(s,1H),8.97(s,1H),8.71(s,1H),8.39(dd,J＝5.6,8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),5.21(d,J＝5.6Hz,2H),2.74(s,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝347.0在3.18min。
根据关于6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备描述的相同程序制备下述化合物：
Figure BDA0003373646340001042
Figure BDA0003373646340001051
实施例28
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001052
用氮气在6-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体11)(100mg,0.35mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(271mg,0.7mmol)和碳酸钾(96mg,0.70mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中鼓泡5min，然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(57mg,0.07mmol)和Cu(I)I(13mg,0.07mmol)。将得到的混合物加热至100℃保持1小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机相穿过
Figure BDA0003373646340001053
过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(9mg,7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.72(t,J＝5.5Hz,1H),9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.59-8.57(m,1H),7.75(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53-7.49(m,1H),5.05-5.01(m,2H),2.60(s,3H),2.55(s,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝350在3.01min。
根据关于N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备描述的相同程序制备下述化合物：
Figure BDA0003373646340001061
中间体13
6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001071
将6-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(150mg,0.66mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷
Figure BDA0003373646340001073
六氟磷酸盐(380mg,0.73mmol)和(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(143mg,0.73mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(2.9mL,16mmol)中。将反应混合物加热至50℃保持6小时。恢复至室温以后，加入盐水(10mL)并将反应物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-20％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱以得到作为灰白色固体的标题化合物(50mg,23％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝331.0在2.92min。
根据关于6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体13)的制备描述的相同程序制备下述化合物：
Figure BDA0003373646340001072
实施例31
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001081
将6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体13)(50mg,0.15mmol)、碳酸钾(63mg,0.45mmol)、4-氟苯基硼酸(23mg,0.16mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg,0.016mmol)放在微波瓶中。加入1.4-二
Figure BDA0003373646340001083
烷(2mL)和水(0.5mL)，并将溶液用氮气脱气10分钟。将反应混合物在微波反应器中加热至110℃保持20分钟。恢复至室温以后，加入水(2mL)并将混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-20％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱以得到作为灰白色固体的标题化合物(22mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.19-8.08(m,4H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(t,J＝6.9Hz,2H),5.19(d,J＝6.1Hz,2H),2.73(s,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝347.0在2.93min。
实施例32
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001082
用氮气在6-氯-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(70mg,0.21mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.15mL,0.42mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(37mg,0.032mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中鼓泡5min。将反应混合物加热至80℃保持18小时。将粗制物冷却至室温，在甲醇中稀释并加载到SCX柱上。将柱用甲醇洗涤并当用7M的氨在甲醇中的溶液洗脱时收集滤液。在真空中除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(19mg,26％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(dd,J＝5.3,5.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),5.20(d,J＝5.9Hz,2H),2.74(s,3H),2.43(s,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝344.2在3.34min。
按照用于制备N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺的相同程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340001091
Figure BDA0003373646340001101
实施例35
(R)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001102
向在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的(R)-6-溴-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体14)(210mg,0.53mmol)加入碳酸钾(145mg,1.05mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(86mg,0.10mmol)和碘化亚铜(20mg)。将混合物搅拌10分钟且然后加入3-甲基-5-三丁基甲锡烷基噻唑(402mg,1.05mmol)。将反应物加热至100℃保持16小时。恢复至室温以后，加入水(10mL)并将反应物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料过滤。在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(7.1mg,33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.25(s,2H),8.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),5.80(d,J＝7.3Hz,1H),2.43(s,3H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法3):[M+H]＝412.2在4.60min。
实施例36
(R)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001111
用氮气在(R)-6-溴-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体14)(100mg,0.25mmol)、碳酸钾(69mg,0.501mmol)、3-甲基-5-三丁基甲锡烷基噻唑(195mg,0.50mmol)和碘化亚铜(9.5mg,0.05mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物中鼓泡5min，然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(41mg,0.05mmol)。将反应物加热至100℃保持1小时。恢复至室温以后，加入水(10mL)并将反应物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料过滤。在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(6.8mg,7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.24(s,2H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.53-8.48(m,2H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),5.76-5.71(m,1H),2.58(s,3H),1.82(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(方法3):[M+H]＝418.2在4.20min。
中间体15
6-(4-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340001112
用氮气在6-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(286mg,1.27mmol)、碳酸钾(252mg,3.80mmol)、4-氟(苯基硼酸)(195mg,1.40mmol)于1,4-二
Figure BDA0003373646340001122
烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物中鼓泡15分钟，然后加入[1,1'双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(93mg,0.127mmol)。将反应物密封并在微波反应器中加热至110℃保持30分钟。恢复至室温以后，加入水(5mL)并将反应物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并穿过疏水玻璃料。在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-15％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱以得到作为红色粉末的标题化合物(294mg,96％)。
LCMS(方法4):[M+H]＝242.0在3.15min。
实施例37
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001121
向6-(4-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体15)(150mg,0.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中接连地加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷
Figure BDA0003373646340001123
六氟磷酸盐(356mg,0.68mmol)和二异丙基乙胺(2.7mL,15.6mmol)。将得到的混合物加热至50℃保持1小时，然后加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(156mg,0.68mmol)并在50℃维持加热2小时。恢复至室温以后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释。将有机相用盐水(2×20mL)洗涤，穿过疏水玻璃料并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(13mg,5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.21(s,2H),8.53-8.44(m,4H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),5.74(q,J＝6.9Hz,1H),2.07(s,1H),1.81(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(方法3):[M+H]＝414.4在4.96min。
按照关于(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备描述的相同程序合成下述化合物：
Figure BDA0003373646340001131
中间体16
6-溴蝶啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340001132
将乙酸酐(10mL,105.79mmol)加入3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺(2g,9.22mmol)在原甲酸三乙酯(20mL,120.24mmol)中的悬浮液中。将反应混合物加热至120℃保持1小时并在90℃保持2天。恢复至室温以后，将反应物在真空中浓缩。将残余物在IPA中研磨，过滤并干燥以得到作为棕色固体的标题化合物(1.3g,62％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝227.0在1.81min。
中间体17
6-(4-氟苯基)蝶啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003373646340001141
将6-溴蝶啶-4(3H)-酮(中间体16)(300mg,1.32mmol)、碳酸钾(548mg,3.96mmol)、4-氟苯基硼酸(203mg,1.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(97mg,0.132mmol)放在微波瓶中。加入二
Figure BDA0003373646340001144
烷(5mL)和水(0.5mL)并将溶液用氮气脱气10分钟。将反应混合物在微波反应器中加热至110℃保持35分钟。恢复至室温以后，加入水(5mL)并将混合物用CHCl3/IPA(60:40)的混合物(3×20mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂以得到作为红色固体的标题化合物(280mg,88％)。
LCMS(方法4):[MH+]＝243.0在2.93min。
实施例39
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)蝶啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001142
步骤1:4-氯-6-(4-氟苯基)蝶啶的制备
Figure BDA0003373646340001143
向6-(4-氟苯基)蝶啶-4(3H)-酮(中间体17)(280mg,1.16mmol)在亚硫酰氯(2.6mL,35.98mmol)中的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL,0.01mmol)，并将混合物回流加热3小时。恢复至室温以后，加入甲苯(5mL)并在真空中除去溶剂。加入甲苯另外2次并在真空中蒸发以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2:6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)蝶啶-4-胺的制备
将4-氯-6-(4-氟苯基)蝶啶(120mg,0.460mmol)、6-甲基哒嗪-3-基)甲胺二盐酸盐(81mg,0.506mmol)和三乙胺(0.19mL,1.38mmol)溶解在异丙醇(2.0mL)中并加热至70℃保持3小时。然后，将混合物冷却至室温并加载到SCX柱上。将柱用甲醇洗涤并当用7M的氨在甲醇中的溶液洗脱时收集滤液。在真空中除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(8.6mg,7％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.16(dd,J＝5.3,8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),5.18(d,J＝5.6Hz,2H),2.75(s,3H)。LCMS(方法4):[MH+]＝348.0在3.17min。
实施例40
6-(4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340001152
二唑-5-基)乙基)蝶啶-4-胺
Figure BDA0003373646340001151
向6-(4-氟苯基)蝶啶-4(3H)-酮(中间体17)(40mg,0.165mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中接连地加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷
Figure BDA0003373646340001153
六氟磷酸盐(95mg,0.18mmol)、二异丙基乙胺(0.71mL,4.1mmol)和1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340001154
二唑-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(36mg,0.18mmol)。将得到的混合物加热至50℃保持2小时。恢复至室温以后，将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(113mg,12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.81(s,1H),9.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.67-8.60(m,3H),7.47(dd,J＝8.9,8.9Hz,2H),5.94-5.88(m,1H),2.35(s,3H),1.81(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(方法3):[MH+]＝352.2在3.93min。
根据关于6-(4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003373646340001162
二唑-5-基)乙基)蝶啶-4-胺的制备描述的相同程序制备在下表中报告的下述化合物：
Figure BDA0003373646340001161
通过在上文中描述的适当外消旋混合物的手性制备型SFC纯化，得到作为单一异构体的在下表中报告的下述化合物。
Figure BDA0003373646340001171
Figure BDA0003373646340001181
Figure BDA0003373646340001191
Figure BDA0003373646340001201
Figure BDA0003373646340001211
本发明化合物的药理学活性.
P2X3的体外电生理学测定
根据标准实践培养表达P2X3受体的细胞，并在5％控湿CO2气氛中在37℃维持。在测定日前2天将细胞接种到T175烧瓶中，并在生长至80-90％汇合时使用TrypLE从烧瓶中解离。将解离的细胞以3x106个细胞/ml的细胞密度重新悬浮在无血清培养基中并加载到Sophion Qube自动化膜片箝系统上。细胞外测定缓冲液含有145mM NaCl、4mM KCl、2mMCaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES和10mM葡萄糖，在pH 7.4。细胞内测定溶液含有140mM CsF、10mM NaCl、10mM EGTA、10mM HEPES，在pH 7.2。在H2O中制备激动剂储备溶液，并在使用前在浴溶液中稀释。将所有拮抗剂制备为在DMSO中的10mM储备溶液，并在使用前在浴溶液中稀释。所有实验均在室温在全细胞膜片箝构型下进行，其中将384个单个细胞在SophionQube仪器上同时在-60mV进行电压箝。应用α,β-MeATP(800nM)建立2个基线应答，使用含有0.5U/ml腺苷三磷酸双磷酸酶的细胞外测定缓冲液洗出随后的激动剂应用。在第二次激动剂应用之后，在没有α,β-MeATP存在下温育拮抗剂10分钟。拮抗剂预温育以后，共同施用800nMα,β-MeATP和拮抗剂以确定拮抗剂的抑制作用。针对单一细胞评估拮抗剂的一种浓度，将不同浓度的拮抗剂应用于384记录基底上的其它细胞。对照P2X3电流幅度取自与拮抗剂预温育之前来自第二激动剂应答的峰值电流幅度。使用在有拮抗剂存在下的峰值P2X3电流幅度，根据下述方程式计算在每种拮抗剂浓度下的抑制作用：
P2X3的抑制百分比＝(P2X3对照峰值幅度-P2X3拮抗剂峰值幅度)/P2X3对照峰值幅度)*100。
从十种不同浓度构建浓度-响应曲线，其中将每种拮抗剂浓度在至少两个单个细胞上进行测试。通过用下述方程式拟合数据，确定将P2X3电流抑制50％的拮抗剂浓度(IC50)：
Y＝a+[(b-a)/(1+10^((log c-x)d)]
其中‘a’是最小应答，‘b’是最大应答，‘c’是IC50且‘d’是Hill斜率(slope)。
各种化合物的结果提供在下面表8中并表达为活性范围。
表8
Figure BDA0003373646340001221
Figure BDA0003373646340001231
Figure BDA0003373646340001241
Figure BDA0003373646340001251
Figure BDA0003373646340001261
其中将化合物根据以下分类标准关于其对P2X3同种型的抑制活性的效力进行分类：
+++:pIC50 hP2X3>6.5
++:6.5<pIC50 hP2X3>5.5
+:5.5<pIC50 hP2X3>4.5
P2X2/3的体外电生理学测定
为P2X2/3测定使用与P2X3测定相同的测定方案，但有两个调整：1)10μM ATP用作激动剂；和2)在应用激动剂后7秒测量平均电流幅度。
表9的结果指示，本发明的代表性化合物是选择性的P2X3拮抗剂。
表9
Figure BDA0003373646340001262
Figure BDA0003373646340001271
其中将化合物根据以下分类标准关于其对P2X3和P2X2/3同种型的抑制活性的效力进行分类：
+++:pIC50 hP2X3或hP2X2/3>6.5
++:6.5<pIC50 hP2X3或hP2X2/3>5.5
+:5.5<pIC50 hP2X3或hP2X2/3>4.5
对比实施例A
6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0003373646340001272
步骤1:6-溴-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
Figure BDA0003373646340001273
将6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(202mg,0.89mmol)(中间体1)、5-羟基甲基-2-甲基吡啶(110mg,0.89mmol)和三苯基膦(328mg,1.25mmol)在干燥THF(7mL)中搅拌，并逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(229μL,1.16mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液，并在室温搅拌6小时。将反应物过滤，并将沉淀物用(2:1)DCM/MeOH(20mL)洗涤。将滤液合并并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的EtOAc在DCM中的溶液洗脱，以得到6-溴-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(164mg,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.89(s,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),2.44(s,3H)。
步骤2:6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
Figure BDA0003373646340001281
将6-溴-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(84mg,0.254mmol)、4-氟苯基硼酸、频哪醇酯(76mg,0.342mmol)和氟化铯(116mg,0.761mmol)在DMF(1mL)和水(0.3mL)中的混合物用氮气鼓泡。5min以后，加入四(三苯基膦)钯(0)(29mg,0.025mmol)，并将得到的混合物在95℃加热16小时。将反应物用水(6mL)和EtOAc(3mL)稀释。将水相用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机相穿过疏水玻璃料，合并，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型HPLC纯化，得到作为0.5当量甲酸盐的6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶(52mg,59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.92(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(s,0.5H),7.97(dd,J＝5.3,8.6Hz,2H),7.77(dd,J＝2.1,8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),5.27(s,2H),2.49(s,3H)。
LCMS(方法4):[MH+]＝347在2.82min。
根据关于6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备所述的相同程序，制备在下表中报告的下述化合物。
Figure BDA0003373646340001291
已经如上所述在关于P2X3的体外电生理学测定中试验了对比实施例A和B的活性。
各种化合物的结果提供在下面表10中并表达为活性范围。
表10
对比实施例编号 h P2X<sub>3</sub>
A 无活性的
B 无活性的
无活性的:pIC50 h P2X3<4.5。

Claims (16)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003373646330000011
其中X1、X2和X3独立地是CH或N，
Z是H或选自(C1-C4)烷基-、杂芳基、芳基，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、CN、(RARB)NC(O)-的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，其中这样的烷基、杂芳基和杂环烷基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、RAO(C1-C4)亚烷基-、(C1-C6)卤代烷基、RAO-的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基-，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环环系，其任选地含有为氮的另外的杂原子，其可以任选地被RC(O)C-取代；
RC是(C1-C6)烷基；
J是H或(RARB)N-。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(对甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)蝶啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000021
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000022
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000023
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000024
二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺,N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000031
二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000032
二唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000033
二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000034
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(5-氟吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000035
二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-N-((3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000036
二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000037
二唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure FDA0003373646330000038
二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure FDA0003373646330000039
二唑-2-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA00033736463300000310
二唑-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基异
Figure FDA00033736463300000311
唑-5-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000041
二唑-3-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(3-甲基异
Figure FDA0003373646330000042
唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000043
二唑-5-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000044
二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-氯-2-吡啶基)-N-[(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-苯基-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000045
二唑-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
N-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
N-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
N-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中X1是N，X2和X3是CH，所述化合物由其由式(Ia)表示
Figure FDA0003373646330000051
其中
Z是H或选自(C1-C4)烷基-、杂芳基、芳基，其中这样的杂芳基和芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、CN、(RARB)NC(O)-的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中这样的烷基、杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代、RAO(C1-C4)亚烷基-、(C1-C6)卤代烷基、RAO-的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基-，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环环系，其任选地含有为氮的另外的杂原子，其可以任选地被RC(O)C-取代；
RC是(C1-C6)烷基；
J是H或(RARB)N-。
4.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物选自：
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000061
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000062
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000063
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2；
(R)-5-(1-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(S)-2-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-醇；
6-(4-氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺甲酸盐；
N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000064
二唑-5-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4-胺；
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(5-氯吡啶-2-基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(5-氯吡啶-2-基)-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000071
二唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(对甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(4-(((6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
2-(4-(((6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-(6-(4-氟苯基)-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
1-(4-(4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
1-(4-(4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
1-(4-(4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
1-(4-(6-甲基-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000081
二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000082
二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-((6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000083
二唑-3-基)乙烷-1-醇，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-
Figure FDA0003373646330000084
二唑-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000085
二唑-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000086
二唑-5-基)丙烷-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基)-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺,
6-(4-氟苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000087
二唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000088
二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000089
二唑-5-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(5-氟吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA00033736463300000810
二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-N-((3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000091
二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000092
二唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure FDA0003373646330000093
二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure FDA0003373646330000094
二唑-2-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000095
二唑-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基异
Figure FDA0003373646330000096
唑-5-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000097
二唑-3-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
N-[(3-甲基异
Figure FDA0003373646330000098
唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000101
二唑-5-基)甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000102
二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-氯-2-吡啶基)-N-[(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-苯基-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000103
二唑-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
N-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体1，
N-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的单一对映异构体2，
N-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙基]-6-(4-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中X1是CH，X2和X3独立地是CH或N，所述化合物由式Ib表示
Figure FDA0003373646330000111
其中
Z选自杂芳基和芳基，其中这样的芳基和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、卤代的基团取代；
R1是H；
R2是杂芳基(C1-C4)烷基-，其中这样的烷基和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基的基团取代；
J是H。
6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自：
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]-嘧啶-4-胺；
N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000122
二唑-5-基)乙基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
(R)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
(R)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000123
二唑-5-基)乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中X1和X3是N且X2是CH，所述化合物由式Ic表示
Figure FDA0003373646330000121
其中
Z选自芳基和杂芳基，其中这样的芳基和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自卤代和(C1-C3)烷基的基团取代；
R1是H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，其中这样的杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基的基团取代；
J是H。
8.根据权利要求7所述的化合物，所述化合物选自：
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)蝶啶-4-胺
6-(4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003373646330000131
二唑-5-基)乙基)蝶啶-4-胺
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)蝶啶胺
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)蝶啶-4-胺。
9.药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的、单独的或与另外一种或多种活性成分组合的在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物用于口服施用。
11.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或根据权利要求9和10所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于用作药物。
12.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或根据权利要求9和10所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗其中涉及P2X3受体的任何疾病。
13.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或根据权利要求9和10所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病包括咳嗽、亚急性或慢性咳嗽、治疗抗性的咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病诸如COPD、哮喘和支气管痉挛有关的咳嗽。
14.根据权利要求13所述的化合物或药物组合物，所述化合物或组合物用于治疗慢性咳嗽。
15.式(IIIa)的化合物
Figure FDA0003373646330000141
其中X是N或CH，
R7是OH和/或Cl；
R8是卤代。
16.根据权利要求15所述的式(IIIa)的化合物作为中间体在制备在权利要求1中描述的式(I)的化合物中的用途。
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