CN112739699A - 作为组胺h4受体抑制剂的吡啶并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，涉及包含它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由组胺H4受体介导的疾病或病症中的用途。

Description

作为组胺H4受体抑制剂的吡啶并嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及新的吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物、包含它们的药物组合物及它们在预防和/或疗组胺H4受体介导的疾病或病症中的用途。
背景技术
在2000年组胺H4受体被鉴定为组胺受体。在组胺H4受体被发现后，因其在过敏和炎症过程中的介导作用而备受关注。
近年来，获得有效的组胺H4受体抑制剂的尝试成倍增加。最近，该项研究已经获得了几项专利申请，其要求保护用于治疗由组胺H4受体介导的病症和疾病的药物组合物。
文献WO2009/083608、WO2010/146173A以及Smits等人在J.Med.Chem.2008，51,7855-7865公开了具有组胺H4受体抑制剂活性的喹唑啉化合物。
特别地，WO2009/083608描述了下式的喹唑啉化合物的合成和H4结合亲和性：
Figure BDA0002983147720000011
其中R1是磺酰胺取代的烷基胺。
同样，Smits等人(J.Med.Chem.2008，51，7855-7865)公开了具有相同喹唑啉骨架的组胺H4受体反向激动剂，其中R1可以代表不同的取代胺基。
最后，WO2010/146173提到了几种化合物的H4受体结合亲和力，这些化合物在喹唑啉骨架的1位有伯胺基并且在4位有哌嗪环。
然而，仍然需要寻找新的有效的化合物来治疗组胺H4受体介导的疾病或病症。
发明内容
本发明的作者发现式(I)化合物显示出作为组胺H4受体拮抗剂的活性，因此可用于治疗由该受体介导的病症和疾病。
这些化合物提供了一种新的吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架，其抗组胺活性从未被公开。此外，如实验部分所公开，发明人发现这些化合物不仅是有效的H4-受体拮抗剂，而且与相应的喹唑啉和吡啶并[4,3-d]嘧啶异构体化合物相比，还提高了对所述受体的亲和力。
此外，发明人惊奇地发现，式(I)化合物还可以作为组胺H1受体拮抗剂发挥活性，因此可以抑制两种组胺受体。这种双重抑制作用在两种受体都参与的疾病和病症中提供了一种改善的效果，例如I型过敏性疾病。
因此，根据第一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0002983147720000021
其中：
R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂环基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
X选自-O-和–NR6-，其中R6选自H和C1-6烷基；
R2选自：
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被以下基团取代：
.C1-6烷基、
.任选取代的C3-7环烷基、
.任选地取代C6-10芳基、
.任选地取代5-10元杂环基、
.任选地取代5-10元杂芳基，和
.OR7，其中R7选自H和任选取代的C1-6烷基；
.NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
.COR10，其中R10选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SOR13，其中R13选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自任选取代的C1-6烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
-任选取代的C3-7环烷基；
-任选取代的C6-10芳基；和
-任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基；
R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基和
-NR18R19，其中R18选自H和C1-6烷基，且R19为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10元杂芳基取代；
条件是：式(I)化合物不为(4-氟-苄基)-(2-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺、[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基甲基胺、吡啶-4-基甲基-[2-(8-噻唑-2-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺、{2-[8-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡啶-4-基甲基-胺、N1-(2-吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基丙烷-1,2-二胺和2-[(2,6-二吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇。
根据另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的式(I’)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及用于药物的如上定义的式(I’)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗和/或预防由组胺H4受体介导的病症或疾病的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002983147720000031
其中：
R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂环基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
X选自-O-和-NR6-，其中R6选自H和C1-6烷基；
R2选自：
-C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被以下基团取代：
.C1-6烷基、
.任选取代的C3-7环烷基、
.任选取代的C6-10芳基、
.任选取代的5-10元杂环基、
.任选取代的5-10元杂芳基、和
.OR7，其中R7选自H和任选取代的C1-6烷基；
.NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
.COR10，其中R10选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SOR13，其中R13选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C 6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C 3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
-任选取代的C3-7环烷基；
-任选取代的C6-10芳基；和
-任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基；
R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基和
-NR18R19，其中R18选自H和C1-6烷基，且R19为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或任选取代的5-10元杂芳基取代；
条件是：式(I)化合物不为[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基甲基-胺；吡啶-4-基甲基-[2-(8-噻唑-2-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；{2-[8-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡啶-4-基甲基-胺；N1-(2-吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基丙烷-1,2-二胺。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防易受组胺H4受体的拮抗作用而改善的病症或疾病。
根据另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受之盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防由组胺H4受体介导的病症或疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防由组胺H4受体介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的至少一种如上所述式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
具体实施方式
在本发明的上下文中，以下术语具有以下详述的含义：
术语“C1-6烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃基，其不含不饱和情况，具有1到6个、优选1到3个(“C1-3烷基”)、更优选1个或2个(“C1-2烷基”)碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分，包括例如且在非限制性意义上的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。优选地，“烷基”指甲基或乙基。
术语“C3-7环烷基”是指具有3到7个，优选3到6个碳原子的饱和或部分饱和的单或双环脂肪族基团，其通过单键结合到分子的其余部分，包括例如且在非限制性意义上的环丙基、环己基、环戊基等。
术语“C6-10芳基”是指具有6至10个、优选6或10个碳原子、包含1或2个芳香核的芳香族基团，包括例如且在非限制性意义上的苯基、萘基等。优选“芳基”为指苯基。
“5-10元杂环基”是指稳定的5-10元环基团，优选5或6元环，其由碳原子和从氮、氧和硫组成的组中选择1到5个、优选1到4个杂原子组成，并且可以部分或完全饱和。就本发明而言，杂环可以是单环基或双环基环系统。此类杂环的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、八氢吡咯并吡嗪。
“5-10元杂芳基”是指稳定的5-10元芳族环基团，优选5或6元芳族环，其由碳原子和从氮、氧和硫组成的组中选择1至5个、优选1至4个杂原子组成。就本发明而言，杂芳基可以是单环基或双环基环系统。此类杂芳基的实例包括但不限于噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、恶唑、异噻唑、异恶唑、咪唑、吡唑、三唑、恶二唑、噻二唑、四唑、氧化四唑、恶二唑酮、吡啶、嘧啶、二氢吲哚酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、嘌呤、喹啉。
术语“(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基”是指如上所定义的芳基，其通过如上所定义的烷基连接到分子的其余部分。优选地，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基是(C6)芳基(C1-C3)烷基，例如苄基。
术语“C1-C6卤代烷基”是指如上文所定义之烷基，其中至少一个氢原子已被卤素原子取代，例如CF3、CCl3、CHF2、CH2F、CF2CF3。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
如在本技术领域中所理解的，在先前定义的基团上可以有一定程度的取代。因此，在本发明的任何基团中都可以存在取代基。文献对本发明基团中的取代基的引用表明，指定的基团可以在一个或多个可用位置被一个或多个取代基取代。所述取代基包括，例如但不限于，卤素，任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C 6-10芳基，任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可以依次被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
本发明还提供了本文所述化合物的“盐”。作为说明，所述盐可以是酸加成盐，碱加成盐或金属盐，并且本领域技术人员可以通过已知的常规化学方法由含有碱性或酸部分的母体化合物合成。通常参见G.S.Paulekuhn等人，《基于橙皮书数据库的分析的活性药物成分盐选择的趋势》(Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selectionbased on Analysis of the Orange Book Database)，J.Med.Chem.,2007,50:6665-72，SMBerge等人，《药用盐》(Pharmaceutical Salts)，J Pharm Sci.，1977，66：1-19，和《药用盐、性质、选择和用途手册》(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use),Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。这类盐通常例如通过使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂的混合物中反应来制备。通常优选非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈。酸加成盐的说明性实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等。有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、新二酸盐、癸二酸盐、丁烯-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐等。
碱加成盐的说明性示例包括无机碱盐，例如铵盐和有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱盐等。金属盐的说明性示例包括，例如，钠、钾，钙、镁、铝和锂盐。
本发明化合物可呈盐或溶剂化物的形式，优选药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。
根据本发明的术语“溶剂化物”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其具有通过非共价键连接到其上的另一分子(很可能是极性溶剂)。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物。溶剂化方法在现有技术中是众所周知的。
术语“药学上可接受”涉及生理上可耐受的分子实体和组合物，当将其施用于人时，它们通常不会引起过敏反应或类似的不良反应，例如胃部不适，头晕等。优选地，如本说明书中所使用的，术语“药学上可接受的”是指由政府监管机构批准或在美国药典或另一种普遍认可的药典中列出的用于动物尤其是人类的药物。
本发明的化合物可以是无定形的或结晶的形式。本发明的化合物可以呈现不同的多晶型形式，本发明旨在涵盖所有这些形式。
本发明的化合物可以具有不对称中心，因此以不同的对映体或非对映体形式存在。因此，本文所指的任何给定化合物旨在代表外消旋体，一种或多种对映体形式，一种或多种非对映体形式中的任何一种。本文所指的化合物也可以作为阻转异构体存在。本文所涉及的化合物的所有立体异构体，包括对映异构体，非对映异构体和阻转异构体及其混合物，都被认为在本发明的范围内。
本发明还包含式(I)化合物的药学上可接受的前药，以及使用这种药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在给受试者施用后，通过化学或生理学过程，例如溶剂解或酶解，或在生理条件下(例如，将前药置于生理pH值时转化为式(I)化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的并且在其他方面生物上适合给受试者施用的前药。选择和制备合适的前药衍生物的说明性方法被描述于，例如，“前药的设计”(Design of Prodrugs)，编辑，H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明还包含式(I)化合物的药学活性代谢物，以及此类代谢物在本发明方法中的用途。“药学活性代谢物”是指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知或可获得的常规技术来确定。例如，Bertolini etal.,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan et al.,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,55-331；Bundgaard，《前药设计》(爱思唯尔出版社，1985年)；Larsen，《前药设计与应用，药物设计与开发》(Krogsgaard-Larsen等人，编辑，哈伍德学术出版社，1991年)。
本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受之前药及药学上活性代谢物，(不论单独或组合)(统称“活性剂”)，均可在本发明的方法中用作组胺H4受体调节剂。此类用于调节组胺H4受体活性的方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)化合物的药学活性代谢物。本发明的实施方案抑制组胺H4受体活性。
本发明的化合物还意在包括仅在一个或多个同位素的原子存在下不同的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢，或用富含13C或14C的碳代替碳或用富含15N的氮替代氮之外，具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。
式(I)化合物
在第一方面，本发明涉及一种式(I)化合物、或其盐或盐或溶剂化物，其中所述式(I)的化合物不为(4-氟-苄基)-(2-哌啶)-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺、[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3，4-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基甲基胺、吡啶-4-基甲基-[2-(8-噻唑-2-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺、{2-[8-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡啶-4-基甲基-胺、N1-(2-吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基丙烷-1,2-二胺、和2-[(2,6-二吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇。这样的化合物在本文中表示为式(I’)的化合物。
式(I)和(I’)的化合物的具体和优选的实施方案描述如下。
在一特定的实施方案中，X选自-O-和-NR6-，其中R6选自H和C1-3烷基。
在另一实施方案中，X为-NR6-，其中R6选自H和C1-6烷基，优选选自H和C1-3烷基。
在另一实施方案中，X选自-O-和-NH-。
优选地，X为-NH-。
在本发明的一实施方案中，R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1选自：
-氢、卤素、
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
-OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。
在另一实施方案中，R1选自：
-氢、卤素、
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re或-C(O)N(Rg)(Rh)，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh独立地选自氢和C1-6烷基，
-OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re或-C(O)N(Rg)(Rh)；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh独立地选自氢和C1-6烷基。
在另一实施方案中，R1选自：
-氢、卤素、
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、-NH2、-OH、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)NH2，和
-S-C1-6烷基、NHR5、CO-C1-6烷基和CONH2，其中R5为任选地被OH取代的C1-6烷基。
优选地，R1选自卤素和C1-6烷基。更优选地，R1为卤素，更进一步优选为Cl。
在本发明一具体实施方案中，当R2为任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基时，所述C3-7环烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在本发明一具体实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基，优选为任选取代的C1-3烷基，更优选为任选取代的C1-2烷基。
在一实施方案中，R2为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，其任选地被以下基团取代：
.C3-7环烷基，所述C3-7环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.C6-10芳基，所述C6-10芳基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.5-10元的杂芳基，所述5-10元的杂芳基任选被以下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元的杂环基、任选取代的5-10元的杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可以依次被一或多个如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.COR10，其中R10选自C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被C1-6烷基或C6-10芳基取代；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选被C1-6烷基或C6-10芳基取代；
.SOR13，其中R13选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在另一实施例中，R2为C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被以下基团取代：
.5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；并且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可依次被如下一个或多个基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SOR13，其中R13选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基，5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj，独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；和
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选被如下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在本发明一具体实施方案中，X-R2为式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的基团：
Figure BDA0002983147720000111
其中：
n选自1、2和3；
Z选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基和所述5-6元杂芳基任选地被如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；并且其中所述任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基可依次被选自如下一个或多个基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)和-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R13选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
R14选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；和
R15和R16独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在一优选实施方案中，n为1或2。
在另一实施方案中，Z为5-6元杂芳基，优选5元杂芳基，所述的5-6元杂芳基或5元杂芳基任选地被如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；并且其中所述任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基可依次被选自如下一个或多个基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)和-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一优选实施方案中，Z选自噻吩、呋喃、恶唑和噻唑，优选噻吩，所述的噻吩、呋喃、恶唑和噻唑任选地被如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；并且其中所述任选取代的C1-6烷基、所述任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基和所述任选取代的5-10元杂芳基可依次被选自如下一个或多个基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)和-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在另一实施方案中，R13选自C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)或-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。优选地，R 13选自C1-3烷基、苯基和苯基C1-3烷基，所述C1-3烷基、苯基和苯基C1-3烷基任选地被如下基团取代：C1-3烷基、苯基、-N(Ra)(Rb)或-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢和C1-3烷基。
在一进一步实施方案中，R14选自C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)或-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。优选地，R14选自C1-3烷基、苯基和苯基C1-3烷基，所述C1-3烷基、苯基和苯基C1-3烷基任选地被如下基团取代：C1-3烷基、苯基、-N(Ra)(Rb)或-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢和C1-3烷基。
在一优选实施方案中，R15选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被如下基团取代：卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri Rj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。
更优选地，R15选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被-N(Ra)(Rb)或-ORc取代，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。
在另一优选实施方案中，R16选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc或-SRd，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在另一实施例中，R16选自C1-3烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、所述苯基、所述苯基(C1-3)烷基和所述5-6元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-3烷基、C1-3卤代烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-6元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc或-SRd，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
在一实施方案中，R2选自如下基团：
Figure BDA0002983147720000131
Figure BDA0002983147720000141
在本发明的一实施方案中，R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基，其中所述5-10元杂环基不为吗啉或四氢异喹啉；和
-NR7R8，其中R7选自H和C1-6烷基，且R8为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10-元杂芳基取代。
在一具体实施方案中，R3选自：
-5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)和-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。优选地，所述5-10元杂环基任选地被C1-6烷基或-N(Ra)(Rb)取代；其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基；和
-NR7R8，其中R7选自H和C1-6烷基，且R8为任选地被5-10元杂环基或5-10元杂芳基取代的C1-6烷基，所述5-10元杂环基或5-10元杂芳基选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)和-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。优选地，R8为任选地被5-10元杂环基或5-10元杂芳基取代的C1-6烷基，所述5-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被C1-6烷基取代。
在本发明一实施方案中，R3选自：
-任选取代的含N的5-10元杂环基，和
-NR7R8，其中R7选自H和C1-6烷基，且R8为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10元杂芳基取代。
在本发明另一实施方案中，R3选自：
-任选取代的含N的5-10-元杂环基，和
-NR7R8，其中R7选自H和C1-6烷基，且R8为C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被任选取代的5-10元杂芳基取代。
在一具体实施方案中，R3选自：
-含N的5-10元杂环基，所述含N的5-10-元杂环基任选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)和-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。优选地，含N的5-10-元杂环基任选地被C1-6烷基或-N(Ra)(Rb)取代；其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基；和
-NR7R8，其中R7选自H和C1-6烷基，且R8为C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被5-10元杂环芳基取代，所述5-10元杂环芳基任选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)和-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。优选地，R8为被5-10元杂环芳基任选取代的C1-3烷基，所述5-10元杂环芳基任选地被C1-6烷基取代。
在本发明一具体实施方案中，当R3为任选取代的5-10元杂环基时，优选地R3为任选取代的含N的5-10元杂环基。更优选地，R3为任选取代的含一个或两个氮原子的5-10元杂环基。更优选地，R3为任选取代的5-10元杂环基，其中所述杂环基的环由碳原子和一个或两个氮原子组成，例如吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、二氮杂环丁烷、八氢吡咯并吡嗪、氮杂环丁烷、八氢吡啶并吡嗪、八氢吡咯并吡咯、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺十一烷。
在一进一步实施方案中，当R3为任选取代的含N的5-10元杂环基时，所述杂环基选自：
Figure BDA0002983147720000151
在一实施方案中，所述含N的5-10元杂环基任选地被如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)和-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基。优选地，所述含N的5-10元杂环基任选地被如下基团取代：C1-6烷基或-N(Ra)(Rb)；其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基。
在一实施方案中，当R3为任选取代的含N的5-10元杂环基时，R3选自：
Figure BDA0002983147720000161
在一优选的实施方案中，R3为任选取代的6元杂环基，优选为任选取代的含N的6元杂环基，更优选为任选取代的含一个或两个氮原子的6元杂环基。
在另一实施方案中，R3选自任选取代的哌嗪和任选取代的邻氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪。
在一实施方案中，R3为任选取代的哌嗪。在另一实施方案中，R3为任选被C1-6烷基取代的哌嗪，优选Me取代的哌嗪。更进一步优选，R3为4-甲基-哌嗪基。
在另一实施方案中，R3选自：
Figure BDA0002983147720000162
优选地，R3为
Figure BDA0002983147720000163
在一优选的实施方案中，X-R2为如上定义的式(II)，(III)，(IV)或(V)所示的基团，更优选为式(II)或(V)所示的基团，且R3为如上定义的任选取代的含N的5-10元杂环基。
在另一优选的实施方案中，R1选自卤素、任选取代的C1-6烷基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；且R3为如上定义的任选取代的含N的5-10元杂环基。
在另一优选的实施方案中，
-R1选自卤素、任选取代的C1-6烷基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；优选地，R1为氯；
-X-R2为如上定义的式(II)，(III)，(IV)或(V)所示的基团，优选为式(II)或(V)所示的基团；和
-R3是如上定义的任选取代的含N的5-10元杂环基；优选任选取代的哌嗪。
根据另一实施方案，本发明的化合物、或其盐或溶剂化物选自以下组：
Figure BDA0002983147720000171
Figure BDA0002983147720000181
Figure BDA0002983147720000191
Figure BDA0002983147720000201
Figure BDA0002983147720000211
式(I)化合物的用途
式(I)化合物已被发现是组胺H4受体的拮抗剂，因此可用于治疗和/或预防由该受体介导的疾病或病症；尤其是易受组胺H4受体拮抗作用而改善的疾病或病症。
因此，本发明一方面涉及用于药物的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防由组胺H4受体介导的疾病或病症，优选易受抗H4组胺受体的拮抗作用而改善的疾病或病症。
在一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防炎性疾病，包括炎性皮肤病、胃肠道炎性疾病及眼部炎性疾病；过敏性疾病；皮肤病；自身免疫性疾病；瘙痒性疾病、淋巴疾病、免疫缺陷性疾病、呼吸系统疾病、心脏病、肾脏疾病、疼痛性疾病、膀胱过度活动症、前庭疾病、关节疾病和黄斑变性疾病。
在一具体实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防过敏、哮喘、干眼症、结膜炎、葡萄膜炎、过敏性鼻炎、鼻结膜炎、慢性阻塞性气道疾病(COPD)，特应性皮炎、银屑病、皮肤瘙痒、尿毒症瘙痒、荨麻疹、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎、心肌缺血、糖尿病肾病、炎性疼痛、神经性疼痛、眩晕、耳鸣、动脉粥样硬化、多发性硬化、肥大细胞增多和炎性或系统性狼疮红斑。根据本发明的组胺H4受体调节剂可用于治疗的典型炎症包括由多种病症中的任何一种引起的炎症，例如过敏、哮喘、干眼症、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(包括结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、瘙痒症、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹(荨麻疹)、眼部炎症(如术后眼部炎症)、结膜炎(如过敏性结膜炎或春季角膜结膜炎)、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻瘙痒、硬皮病、自身免疫性甲状腺疾病，免疫介导的(也称为1型)糖尿病和狼疮，其特征是在疾病的某个阶段出现过度或长期的炎症。其他导致炎症的自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病、如格林-巴雷(Guillain-Barré)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎，如韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、白塞病(Behcet's disease)，疱疹样皮炎、寻常性天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺自身免疫性疾病、多发性肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎等脊椎关节病和干燥综合征。
在一优势实施方案中，式(I)化合物是组胺H1和H4受体的拮抗剂。已经公开了H1和H4联合拮抗剂在两种受体都参与的疾病或病症的治疗中比单一疗法更有效。因此，与仅用选择性H1R或选择性H4R配体相比，除了H4受体之外对组胺H1受体具有亲和力的此类化合物可能能够更有效地用H4R和H1R组分调节炎症性疾病(皮炎、瘙痒和炎症)。
根据本说明书的上下文，术语“治疗”或“治疗”(treatment"or"to treat")是指给予本发明的化合物或制剂以通过调节组胺H4受体活性来改善或消除该疾病或与该疾病相关的一种或多种症状。“治疗”还包括改善或消除疾病的生理后遗症。
根据本说明书的上下文，术语“改善”被理解为意味着对所治疗患者的状况的任何改善。
根据本说明书的上下文，术语“预防”或“预防”("prevention"or"to prevent")是指施用根据本发明的化合物或制剂以降低获得或发展该疾病或与该疾病相关的一种或多种症状的风险。
药物组合物
根据另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一实施方案中，将该组合物与选自由钙调神经磷酸酶抑制剂、抗白细胞介素17(抗IL-17)剂、抗白细胞介素4受体(抗IL-4R)、抗白细胞介素31(抗IL-31)剂组成的组中的一种或多种其他治疗剂同时、单独或顺序施用，以及其组合给需要的患者使用。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指与活性成分一起施用的赋形剂、稀释剂或佐剂。这样的药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选将水或盐水溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液，特别是用于注射溶液的水溶液，用作载体。合适的药用载体在E.W.Martin的《雷明顿药学》(“Remington's Pharmaceutical Sciences”)(第21版，2005年)中有所描述。
制备本发明药物组合物的期望药物形式所需的赋形剂和辅助物质除其他因素外，将取决于所选择的给药形式。施用药物组合物的所述药物形式将根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。关于不同活性成分给药方法、所用赋形剂及其生产方法的综述，见“Tratado de Farmacia Galénica”,C.Faulíi Trillo,Luzán 5,S.A.de Ediciones,1993。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、混悬剂或乳剂)组合物。
在一优选实施方案中，药物组合物为口服形式。口服给药的合适剂型可以是片剂和胶囊，并且可以包含本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或药药上可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填充或压片的常规方法制备。这种操作是本领域的常规操作。片剂可例如通过湿法制粒或干法制粒制备，并且任选地根据在常规药学实践中众所周知的方法进行包衣，特别是用肠溶衣进行包衣。
药物组合物也可适于肠胃外给药，例如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的辅料，如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
上述制剂将采用标准方法制备，如西班牙和美国药典及类似参考文献中所描述或提及的方法。
本发明的化合物或组合物可通过任何适当方法施用，例如经口、舌下、鼻内、眼内、肠胃外、皮下、肌内、静脉内或经皮施用。口服给药是优选的。
通常，本发明化合物的有效施用量将取决于所选化合物的相对功效、所治疗和/或预防的病症的严重程度以及患者的体重。然而，活性化合物通常每天施用一次或多次，例如每天施用1次、2次、3次或4次，典型的每日总剂量在0.01到1000mg/kg/天。
下面通过实施例另外解释本发明。这种解释决不能被解释为对权利要求中所定义的本发明范围的限制。
实施例
按照下文详述的一般制备策略制备根据本发明的式(I)化合物。一些化合物的详细制备在下文中描述。
使用的试剂和溶剂直接从商业供应商处获得未经进一步纯化，除非另有说明。反应在史莱克(Schlenk)管或微波密封反应器中通常在氩气气氛下进行。
微波反应用安东帕单波450(Anton Paar Monowave 450)设备进行。
实验程序中指示的反应温度对应于使用校准温度传感器(常规加热)测量的反应系统外部温度或使用光纤温度传感器测量的反应器内部温度(微波辅助反应)。
使用Immersion Cooler Huber mod进行低温反应。TC100E配备Pt100传感器(温度稳定性为±0.5K)。在这种类型的过程中，指示的反应温度对应于使用校准温度传感器测得的内部反应温度。
通过分析薄层色谱法使用预先涂有硅胶60F254(E.Merck)的商业铝板(层厚0.2mm)或UPLC-MS色谱法监测反应。使用Waters Acquity H-Class色谱仪，在扫描模式下使用UPLC-PDA光学检测器和QDaTM或TQDTMMS检测器进行分析性UPLC/PDA/MS分析。色谱分析使用以下条件进行：
方法A：色谱柱Kinetex C18 100X3.0mm 2,6μm色谱柱。流动相：10mM碳酸氢铵(溶剂A)和甲醇(溶剂B)。在9.0分钟内从95％到5％的溶剂A以0.6mL/min的速度梯度洗脱，然后在5％的溶剂A中以0.5分钟的梯度洗脱，然后在另外的0.5分钟内回到95％的溶剂A。总运行时间为10分钟。烤箱温度30℃。样品温度18℃。
方法B：色谱柱Kinetex C18 100X3.0mm 2,6μm色谱柱。流动相：0.1％甲酸(溶剂A)和甲醇(溶剂B)。在9.0分钟内从95％到5％的溶剂A以0.6mL/min的速度梯度洗脱，然后在5％的溶剂A中以0.5分钟的梯度洗脱，然后在另外的0.5分钟内回到95％的溶剂A。总运行时间为10分钟。烤箱温度40℃。样品温度18℃。
在通篇标记为“UPLC-(方法名称)”的文本中，纯度值后的括号内显示了适用于每种化合物的色谱方法。
通过快速色谱法的产物纯化使用E.Merck硅胶(230-400目)进行。可视化是在紫外线下进行的。通过自动制备型快速色谱法纯化产品，是在Teledyne Isco的
Figure BDA0002983147720000241
+快速色谱法系统上进行的，或者使用SiliaSepTM或SiliaSepTMC18在B18ia仪器的
Figure BDA0002983147720000242
系统上进行的(17％)4g，12g或24g从Silicycle购买的闪光灯盒(在三种不同波长λ买的闪光灯盒(在三，λλ的闪光灯盒(在三和λλ的闪光灯0-230nm的紫外线检测下运行。除非另有说明，否则给出的产量均为孤立的产量。
在氘代溶剂：氯仿，甲醇或二甲基亚砜中，使用BRUKER Avance 300MHz装置在300MHz处记录质子，核磁共振光谱。化学位移以相对于0.00ppm的TMS峰的ppm或相对于残留溶剂的相应信号的ppm表示。字母m，s，d，t，q，quint和sept分别代表多重峰、单峰、双峰、三重峰、四重峰、五重峰和七重峰。字母b表示宽信号。校正所有熔点，并使用BUCHITM参考号017808熔点管将其记录在B点管将其记录在所有仪器上。
式(I)化合物的合成
本发明的式(I)化合物可以通过可用的合成方法以多步骤顺序合成。例如，它们可以通过如下所示的一般方案1-4中总结的方法来制备。
关键中间体F的合成：中间体F的制备如方案1所示，其在本发明描述的所有实施例中相同。
Figure BDA0002983147720000251
方案1、制备中间体F的合成路线。试剂和条件：(i)Boc2O,t-BuOH,50℃；(ii)BuLi,TMEDA,Et2O,-78℃,CO2(g),H2O；(iii)4-DMAP,EDCI,CH2Cl2,22℃,MeOH；(iv)浓盐酸(concdHCl),MeOH,65℃；(v)尿素(urea),150℃,12h；(vi)POCl3,DIPEA,110℃,12h。
实施例1-38和68-99的合成：式(I)化合物的制备如方案2所示，方案2以方案1中所示的共同的中间体F为开始，式(I)化合物中R2为N-甲基哌嗪、哌嗪、N-甲基吡咯烷-3-胺、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-胺、1-甲基-1,4-高哌嗪、N-甲基哌啶-4-胺、哌啶-4-胺、吡咯烷-3-胺或八氢吡咯[1,2-a]吡嗪。
Figure BDA0002983147720000252
方案2、制备实施例1-38和68-99的合成路线。试剂和条件：(vii)RXH,DIPEA,EtOAc(0.14M),22℃,t(h)；R3R2NH,μW,120℃,t(min)。
实施例39-45的合成：式(I)化合物的制备如方案3所示，方案3以方案1中所示的共同的中间体F为起始，式(I)化合物中R2为哌啶、1-甲基哌啶、1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶或1,2,3,6-四氢吡啶。
Figure BDA0002983147720000261
方案3、制备实施例39-45的合成路线。试剂和条件：((viii)RNH2,DIPEA,EtOAc:DCM 1:1％v/v(0.14M),22℃,t(h)；(ix)RBpin,Na2CO3(2M),THF(0.27M),μW,100℃,t(h)；(x)20％w/w Pd(OH)2/C,H2(1atm),EtOAc:MeOH 2:1％v/v(7mM)；(xi)浓盐酸(concd HCl),MeOH(0.1M)。
合成实施例46-67：式(I)化合物的制备如方案4所示，方案4起始于方案2和3中所示的实施例(3、4、6、16、17、18、24、42和43)，式(I)化合物中R3取代为-烷基或-H。
Figure BDA0002983147720000262
方案4、制备实施例46-67的合成路线。试剂和条件：(xii)R3MX,PEPPSITM-IPr,LiCl,DME(4-6mM),70℃,16h；(xiii)Pd/C,H2(1atm),EtOAc:MeOH 2:1％v/v(7mM)。
步骤1：中间体A的合成[CAS：171178-45-3]：
通过参考WO 2008/130021,WO 2006/024834和Ohta等人,Bioorg.Med.Chem.2008,16,7021-7032中的适当方法来制备(6-氯吡啶基-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002983147720000263
在经烘箱干燥的500毫升圆底烧瓶中，将5-氨基-2-氯吡啶(20g，154mmol，1当量)溶解于叔丁醇(217mL，0.71M)，加入二碳酸二叔丁酯(38.4g，172mmol，1.12当量)()，并将溶液在50℃下搅拌。采用TLC(庚烷∶EtOAc 30∶60％v/v)监测反应进程，直到将5-氨基-2-氯吡啶向中间体A的转化完全(36小时)。使用旋转蒸发仪蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)。用水(3×150mL)和饱和食盐水(1×150mL)洗涤有机相，无水Na2SO4干燥以及减压除去挥发物，得到粉红色固体，将其通过自动快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷:EtOAc:DCM 50:25:25％v/v)，得到(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(35.29g，99.3％产率)。纯度：99.0％(UPLC-A)；mp:127-129.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.245(dd,1H),7.965(d,1H),7.25(dd,1H),6.66(bs,NH),1.52(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝229.1Da[M+H]+,计算值C10H13ClN2O2:228.7.
步骤2：中间体B的合成[CAS：171178-46-4]：
5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯异烟酸酯参考以下文献的适当方法来制备：WO2008/130021和WO2006/024834。
Figure BDA0002983147720000271
在经烘箱干燥的500毫升三颈圆底烧瓶中，将(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A)(5g，21.82mmol，1当量)溶解于无水乙醚(200mL)中，得到黄色溶液。加入TMEDA0.1M(11.7mL，76mmol，3.5当量)，并将混合物冷却至-78℃。逐滴加入2.5M正丁基锂己烷溶液(30.5mL，76mmol，3.5当量)(反应混合物变为棕红色)。当试剂加入完毕后，使反应混合物达到-10℃并在此温度下搅拌3小时。
然后，将反应混合物再次冷却至-78℃，并在氩气气氛下安装二氧化碳气囊(1gal)。排空系统，用二氧化碳置换三次。将反应混合物在大气压在二氧化碳气氛下于-78℃搅拌4h。然后，反应升温至22℃并搅拌18h。向反应混合物中加水(300mL)直到固体物料()完全溶解。分离各相，水相用乙醚(2x100mL)洗涤。之后，用2.7M HCl将水相的pH值调节至6.32，并用乙醚(4x200mL)和EtOAc(5x200mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯异烟酸，为淡黄色固体，(5.13g，87％产率)。纯度：99.1％(UPLC-A)；1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):10.01(s,1H),9.12(s,1H),7.75(s,1H),1.48(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝273.0Da[M+H]+,计算值C11H13ClN2O4:272.7.
步骤3：中间体C的合成[CAS:305371-42-0]：
5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯异烟酸甲酯参考以下文献的适当方法来制备：Haddleton等人.,J.Am.Chem.Soc.2012,134,7406-7413。
Figure BDA0002983147720000272
将5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯异烟酸(中间体B)(4.27g，15mmol，1当量)加到装有搅拌棒的500mL两颈烘箱干燥的圆底烧瓶中，并悬浮在二氯甲烷(187mL，0.08M)中。在22℃下加入4-二甲氨基吡啶(7.40g，60mmol，4当量)得到均一的溶液。在该温度下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(4.65g，30mmol，2当量，粗品混合物搅拌3小时。向溶液中加入无水MeOH(HPLC质量)(5.5mL，135mmol，9当量)，混合物在22℃搅拌1h。采用铝加热块将所得混合物加热至回流72小时。TLC(EtOAc：MeOH＝90:10％v/v)显示中间体B完全转化为中间体C。将反应降温至22℃，减压蒸出挥发物。向残余物中加入二氯甲烷(150mL)直到完全溶解并将混合物转移至分液漏斗中，依次用水(1x70mL)，1M HCl(2x50mL)和饱和NaCl溶液(1x50mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并通过垫有Na2SO4的滤板过滤。减压除去溶剂得到褐色固体，将其通过自动快速色谱纯化(庚烷：EtOAc，100％EtOAc洗脱产物)得到浅黄色固体5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯异烟酸甲酯(4.04g，79％产率)。纯度：99.4％(UPLC-A)；mp:90.0-95.8℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.68(bs,NH),9.49(s,1H),7.73(s,1H),7.20(s,1H),3.91(s,3H),1.47(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝287.1Da[M+H]+,计算值C12H15ClN2O4:286.2.
步骤4：中间体D的合成[CAS:1073182-59-8]：
Figure BDA0002983147720000281
将5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯异烟酸甲酯(中间体C)(6.22g，21.68mmol，1当量)溶于甲醇(165mL)并将浓盐酸(8.71mL，105mmol，4.85当量)加入到溶液中。搅拌得到的黄色溶液并采用铝加热块加热至回流直至完全转化(22h)。用TLC分析监测反应(庚烷∶EtOAc＝30∶60％v/v)。减压蒸出甲醇。加入DCM(160mL)至残留物完全溶解、再加入水(90mL)。用1.25M氢氧化钠溶液调节水相的pH至13.02(初始pH 0.3)并用DCM(4×200mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤和减压浓缩得到棕黄色固体5-氨基-2-氯异烟酸甲酯。(3.90g，95％产率)。纯度：98.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.0(s,1H),7.6(s,1H),3.91(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝187.0Da[M+H]+,计算值C7H7ClN2O2:186.2.
步骤5：中间体E的合成[CAS:2190512-63-9]：
Figure BDA0002983147720000282
将尿素(4.75g，79mmol，10当量)在50mL的圆底烧瓶中通过采用铝加热块加热至150℃下融化。加入中间体D(1.48g，7.9mmol，1当量)并将混合物在150℃下加热过夜。观察到棕色的油状物形成。降温至100℃并加入水(30mL)。混合物在此温度下搅拌1h使未反应的尿素溶解。用1M盐酸调节水相的pH值至4.0(初始pH 7.63)。水相用CHCl3/iPrOH 4:1％v/v(3x70mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤和减压浓缩得到黄色固体，中间体D和E的混合物。将黄色固体悬浮在100mL DCM中并搅拌15分钟。将悬浮液通过滤板过滤并用DCM(3×10mL)洗涤。合并含DCM相并减压浓缩得到未反应的中间体D。过滤后的黄色固体干燥后得到淡黄色固体6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1.20g，收率72％)。纯度：93.9％(UPLC-B)；mp:315.4-318.2℃；1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):11.60(bs,2H,NH),8.36(s,1H),7.77(s,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝198.1Da[M+H]+,计算值C7H4ClN3O2:197.6.
步骤6：中间体F的合成[CAS:2143878-49-1]：
2，4，6-三氯吡啶[3，4-d]嘧啶参考以下文献的适当方法来制备：Kool等人,J.Org.Chem.2005,70,132-140；Rose等人.,J.Chem.Soc.,1947,775-783；Ohta等人.,Bioorg.Med.Chem.2008,16,7021-7032。
Figure BDA0002983147720000283
向装有蛇形(Dimroth)冷凝器和6-氯吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(中间体E)(1.19g，6mmol，1当量)的100mL二颈烘箱干燥的圆底烧瓶中加入预先蒸馏的POCl3(27mL，288mmol，48当量)和DIPEA(2.72mL，15.6mmol，2.6当量)。混合物在回流(110℃)下搅拌18小时。实验室真空(200-300mmHg)下蒸出挥发物。将残余物溶解于DCM(80mL)中并用水(2x30mL)和饱和NaCl溶液(1x30mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂得到浅棕色固体2，4，6-三氯吡啶[3，4-d]嘧啶(1.22g，89％产率)。纯度：96.6％(UPLC-B)；mp:107.7-110.3℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.30(s,1H),8.07(s,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝233.8Da[M+H]+,计算值C7H2Cl3N3:232.9.
步骤7：实施例1-38和68-99的合成：
一般合成步骤A：
Figure BDA0002983147720000291
在烘箱干燥的微波反应器中加入2,4,6-三氯吡啶[3,4-d]嘧啶(中间体F)(234mg，1mmol，1当量)并用膜密封和氩气吹扫(3次氩气/真空循环)。然后，加入EtOAc(7mL.0.14M)和N，N-二异丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol，2.9当量)并搅拌5min使混合物均匀。添加相应的胺或醇(RXH)(1.05mmol，1.05当量)。反应混合物在22℃搅拌直到中间体F完全转化(2-20小时)。加入相应的胺(R3R2NH)(1.5-10.3mmol，1.5-10.3当量)。在搅拌下使混合物均质并在120℃下微波辐射下反应15-30分钟(能量功率：60W)。TLC(展开剂：EtOAc:MeOH)监测反应的进程。加入EtOAc并将粗混合物转移到圆底烧瓶中并减压去除挥发物。残余物溶解于EtOAc(70mL)并转移到分离漏斗中。用水(3x30mL)和饱和氯化钠溶液(1x30mL)洗涤有机相。有机相用无水Na2SO4干燥并通过垫有Na2SO4的滤板过滤。减压除去溶剂得到粗混合物，粗品经自动快速色谱纯化得到相应的产物(实施例1-38和68-99)。
除实施例14-18、26-28、37-39、41、43、45和71-90中使用的胺烷基磺酰胺的情况外，所有的反应胺均为市售。所需的胺烷基磺酰胺参考Smits等人,J.Med.Chem.2010,53,2390-2400.文献中的适当方法制备。其中报道了该方法中使用的所有化合物的结构解析，除了2-氨基-N-苄基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；白色固体；重量：3.102g；产率:35％；纯度:84.0％(UPLC-A)；mp:175.5-187.9℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 4:1％v/v),δ(ppm):7.41-7.29(m,5H),4.31(s,2H),3.43-3.31(m,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝215.0Da[M+H]+,计算值C9H14N2O2S(母体游离碱(parent free base)):214.1.
2-氨基-N-(2-氯苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐；浅橙色晶体；重量:2.0g；产率:83.0％；纯度:98.2％(UPLC-A)；mp:179.8-185.5℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.48-7.40(m,2H),7.36-7.14(m,2H),3.59(t,2H),3.46(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝235.0Da[M+H]+,计算值C8H11ClN2O2S(母体游离碱):234.0.
2-氨基-N-(邻甲苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；黄色固体；重量:1.8g；产率:77.4％；纯度:85.2％(UPLC-A)；mp:156.0-164.7℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.38-7.10(m,4H),3.62(t,2H),3.47(t,2H),2.27(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝215.2Da[M+H]+,计算值C9H14N2O2S(母体游离碱):214.1.
2-氨基-N-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；浅棕色固体；重量:2.0g；产率:77.6％；纯度:90.7％(UPLC-A)；mp:152.7-160.0℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.37-7.22(m,2H),7.05(m,1H),6.95(m,1H),3.82(s,3H),3.60–3.40(m,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝231.0Da[M+H]+,计算值C9H14N2O3S(母体游离碱):230.1.
2-氨基-N-(2-氨基苯基)乙烷-1-磺酰胺二盐酸盐；淡粉色固体；重量:1.9g；产率:63.0％；纯度:94.1％(UPLC-A)；mp:229.6-237.0℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.67-7.29(m,4H),3.64(t,2H),3.49(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝216.1Da[M+H]+,计算值C8H13N3O2S(母体游离碱):215.1.
2-氨基-N-(3-氯苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐；浅棕色固体；重量:1.8g；产率:75.7％；纯度:98.2％(UPLC-A)；mp:122.7-137.8℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.41-7.20(m,3H),7.20-6.93(m,1H),3.57(t,2H),3.39(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝234.9Da[M+H]+,计算值C8H11ClN2O2S(母体游离碱):234.0.
2-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；浅棕色固体；重量:2.8g；产率:87.4％；纯度:93.6％(UPLC-A)；mp:151.6-162.5℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.42(t,1H),7.23-7.11(m,3H),3.59(t,2H),3.39(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝284.9Da[M+H]+,计算值C9H11F3N2O3S(母体游离碱):284.0.
2-氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；黄色固体；重量:0.439g；产率:43.0％；纯度:94.8％(UPLC-A)；mp:201.5-203.5℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.56-7.36(m,4H),3.55(t,2H),3.37(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝268.9Da[M+H]+,计算值C9H11F3N2O2S(母体游离碱):268.1.
2-氨基-N-(间甲苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐；淡黄色固体；重量:1.6g；产率:72.0％；纯度:90.0％(UPLC-A)；mp:141.6-148.0℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.24(t,1H),7.03(m,3H),3.53(t,2H),3.37(t,2H),2.24(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝215.0Da[M+H]+,计算值C9H14N2O2S(母体游离碱):214.1.
2-氨基-N-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐；浅棕色固体；重量:2.0g；产率:84.5％；纯度:94.4％(UPLC-A)；mp:108.7-116.7℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.28(t,1H),6.93-6.73(m,3H),3.74(s,3H),3.55(t,2H),3.38(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝231.0Da[M+H]+,计算值C9H14N2O3S(母体游离碱):230.1.
2-氨基-N-(3-(甲硫基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；淡黄色固体；重量:2.2g；产率:53.8％；纯度:95.6％(UPLC-A)；mp:137.3-142.7℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.25(m,1H),7.07(m,2H),6.96(m,1H),3.54(t,2H),3.38(t,2H,),2.39(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝246.9Da[M+H]+,计算值C9H14N2O2S2(母体游离碱):246.1.
2-氨基-N-(4-氯苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐；黄色固体；重量:2.1g；产率:95.0％；纯度:91.6％(UPLC-A)；mp:198.2-212.2℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.42-7.17(m,2H),7.16-6.93(m,2H),3.52(t,2H),3.36(t,2H,)；LR-MS(ESI+):m/z＝234.9Da[M+H]+,计算值C8H11ClN2O2S(母体游离碱):234.0.
2-氨基-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；橙棕色固体；重量:0.400g；产率:47.1％；纯度:97.0％(UPLC-A)；mp:118.7-207.6℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.63(d,2H),7.31(d,2H),3.61(t,2H),3.39(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝268.9Da[M+H]+,计算值C9H11F3N2O2S(母体游离碱):268.1.
2-氨基-N-(对甲苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；黄褐色固体；重量:1.2g；产率:89.3％；纯度:89.0％(UPLC-A)；mp:162.0-173.9℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.18(d,2H),7.10(d,2H),3.51(t,2H),3.37(t,2H),2.23(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝215.0Da[M+H]+,计算值C9H14N2O2S(母体游离碱):214.1.
2-氨基-N-(4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；灰色固体；重量:1.9g；产率:67.7％；纯度:95.8％(UPLC-A)；mp:160.7-169.3℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.21(d,2H),7.12(d,2H),3.50(t,2H),3.35(t,2H),2.36(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝246.9Da[M+H]+,计算值C9H14NcO2S2(母体游离碱):246.1.
2-氨基-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；淡橙色固体；重量:1.6g；产率:66.3％；纯度:89.8％(UPLC-A)；mp:165.3-179.3℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):8.72-8.62(m,1H),8.51(t,1H),8.39-8.24(m,1H),7.97(q,1H),3.92-3.65(m,2H),3.62-3.31(m,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝202.0Da[M+H]+,计算值C7H11N3O2S(母体游离碱):201.1.
2-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；米色固体；重量:0.400g；产率:20.3％；纯度:94.3％(UPLC-A)；mp:176.7-185.3℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):7.62(t,1H),7.05(dd,1H),6.81(dd,1H),3.84(t,2H),3.40(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝235.9Da[M+H]+,计算值C7H10ClN3O2S(母体游离碱):235.0.
2-氨基-N-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；米色固体；重量:0.600g；产率:24.0％；纯度:97.0％(UPLC-A)；mp:166.0-176.0℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):8.63(dd,1H),8.51(td,1H),8.00(d,1H),7.91(t,1H),4.73(s,2H),3.65(t,2H),3.45(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝216.0Da[M+H]+,计算值C8H13N3O2S(母体游离碱):215.1.
2-氨基-N-(嘧啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；橙色固体；重量:1.2g；产率:52.0％；纯度:91.5％(UPLC-A)；mp:138.7-146.0℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):8.53(d,2H),7.07(t,1H),3.73(t,2H),3.46(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝203.0Da[M+H]+,计算值C6H10N4O2S(母体游离碱):202.1.
2-氨基-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；淡黄色固体；重量:0.400g；产率:14.5％；纯度:90.6％(UPLC-A)；mp:182.0-195.6℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):6.37-6.12(m,1H),3.72(s,3H),3.64(t,2H),3.41(t,2H),2.23(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝219.0Da[M+H]+,计算值C7H14N4O2S(母体游离碱):218.1.
或者，将实施例91和92中使用的胺烷基磺酰胺制备为相应的被保护的衍生物(实施例91的O-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的衍生物和实施例92的N-叔丁氧基羰基保护的衍生物)，参考Smits et al.,J.Med.Chem.2010,53,2390-2400文献中描述的适当方法制备得到。在这些实施例中，还需要进行脱保护步骤以获得目标化合物(参见实施例91和92)。
在实施例91的反应中得到的2-氨基-N-苄基-N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)乙烷-1-磺酰胺为白色固体；重量:2.28g；产率:75％；纯度:98.0％(UPLC-A)；1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):7.41-7.27(m,5H),4.41(s,2H),3.49(t,2H),3.29-3.10(m,4H),2.93(t,2H),0.81(s,9H),-0.04(s,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝373.1Da[M+H]+,计算值C17H32N2O3SSi:372.2.
在实施例92的反应中得到的叔丁基(2-((2-氨基-N-苄基乙基)磺胺基)乙基)氨基甲酸酯为淡黄色固体；重量:1.40g；产率:67.0％；纯度:93.8％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.41-7.27(m,5H),4.45(s,2H),3.32(t,2H),3.20(t,4H),3.08(t,2H),1.49(bs,NH2),1.43(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝358.1Da[M+H]+,计算值C16H27N3O4S:357.2.
此外，在本发明的实施例30和31中，反应所需胺为相应的胺保护衍生物(Boc保护)。在这些实例中，还需要进行Boc脱保护步骤以获得目标化合物。
脱Boc保护操作：将相应的Boc衍生物(1当量)溶解在甲醇(0.1M，HPLC质量)中。加入浓盐酸(3当量)并将得到的黄色溶液在回流搅拌下直到完全转化(3-20小时)。TLC(EtOAc:MeOH)监测反应的进程。将混合物冷却至22℃并减压除去MeOH。将残余物溶解在DCM中，倒入水中并转移到分离漏斗中。用1.25M氢氧化钠溶液调节水相的pH至14并用DCM(3x40mL)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩得到相应的脱保护化合物。按照上述实施例1-38和68-99的合成操作A制得如下化合物：
实施例1：6-氯-4-乙氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶。
Figure BDA0002983147720000321
RXH:乙醇，59μL；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.54mL，5mmol，5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.143g；产率:40％；纯度:85.5％(UPLC-B)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.70(d,1H),7.70(d,1H),4.55(q,2H),3.96(t,4H),2.52(t,4H),2.37(s,3H),1.50(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝308.1Da[M+H]+,计算值C14H18ClN5O:307.1.
实施例2：6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯氧基吡啶[3,4-d]嘧啶。
Figure BDA0002983147720000322
RXH:苯酚,89μL；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.249g；产率:67％；纯度:95.6％(UPLC-A)；mp:137.8-144.2℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.75(d,1H),7.89(d,1H),7.49-7.43(m,2H),7.32(t,1H),7.30-7.22(m,2H),3.78(bt,4H),2.39(t,4H),2.30(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝356.1Da[M+H]+,计算值C18H18ClN5O:355.1.
实施例3:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000323
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.27mL,2.5mmol,2.5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH，以96:4％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.279g；产率:79％；纯度:94.3％(UPLC-A)；mp:150℃(分解)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.31(s,1H),7.25(dd,1H),7.05(d,1H),6.98(dd,1H),6.01(t,NH),4.94(d,2H),3.98(t,4H),2.49(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝375.0Da[M+H]+,计算值C17H19ClN6S:374.1.
实施例4：6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000331
RXH:呋喃-2-基甲胺,97.2mL；时间：5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.27mL,2.5mmol,2.5当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以92:8％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:307mg；产率:85％；纯度:99.0％(UPLC-B),mp:158.1-170.2℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.41(d,1H),7.32(s,1H),6.37(t,1H),6.33(d,1H),5.87(t,1H),4.77(d,2H),3.96(t,4H),2.49(t,4H),2.36(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝359.0Da[M+H]+,计算值C17H19ClN6O:358.1.
实施例5:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-3-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000332
RXH:3-噻吩甲胺,0.11mL；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以89:11％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.335g；产率:87％；纯度:95.8％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.34(s,1H),7.33(d,1H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),5.95(t,NH),4.78(d,2H),3.96(t,4H),2.51(t,4H),2.37(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝375.0Da[M+H]+,计算值C17H19ClN6S:374.1.
实施例6：6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000333
RXH:2-(噻吩-2-基)乙烷-1-胺,0.14mL；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.17mL,1.5mmol,1.5当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以96:04％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.356g；产率:89％；纯度:97.2％(UPLC-B)；mp:160.4-175.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,1H),6.98(dd,1H),6.87(d,1H),5.83(t,NH),3.96(t,4H),3.86(dd,2H),3.23(t,2H),2.51(t,4H),2.36(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝389.0Da[M+H]+,计算值C18H21ClN6S:388.1.
实施例7：6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000341
RXH:3-氯-2-((氯-l5-氮酰基)甲基)-2,3-二氢噻唑-3-碘-2-酰胺,192.9mg；时间：4h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,1.16mL,10.3mmol,10.3当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以91:9％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.334g；产率:88％；纯度:99.0％(UPLC-A)；1H-NMR(CD2Cl2:MeOD 2:1％v/v),δ(ppm):8.53(d,1H),7.78(d,1H),7.71(d,1H),7.38(d,1H),4.23(s,2H),3.90(t,4H),2.48(t,4H),2.33(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝376.1Da[M+H]+,计算值C16H18ClN7S:375.1.
实施例8:N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000342
RXH:2-(氨基甲基)咪唑盐酸,176.80mg；时间：5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,1.16mL,10.3mmol,10.3当量；时间：30min.通过自动快速色谱纯化(EtOAc:MeOH,以78:22％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.278g；产率:62％；纯度:97.8％(UPLC-A)；1H-NMR(CD2Cl2:MeOD 2:1％v/v),δ(ppm):8.49(d,1H),7.87(d,1H),6.94(s,2H),4.77(s,2H),3.84(t,4H),2.45(t,4H),2.31(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝359.1Da[M+H]+,计算值C16H19ClN8:358.1.
实施例9:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000343
RXH:苯胺,97μL；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱纯化(EtOAc:MeOH,以97:3％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.310g；产率:85％；纯度:97.2％(UPLC-A)；mp:210.8-218.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.68(s,1H),7.66(d,2H),7.49(s,1H),7.42(t,2H),7.30(bs,NH),7.19(t,1H),3.92(t,4H),2.48(t,4H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝355.1Da[M+H]+,计算值C18H19ClN6:354.1.
实施例10：N-苄基-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000344
RXH:苄胺,0.11mL；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,1.16mL,10.3mmol,10.3当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以96:4％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.285g；产率:75％；纯度:97.1％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.36(s,1H),5.95(t,NH),4.77(d,2H),3.93(t,4H),2.46(t,4H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝369.1Da[M+H]+,计算值C19H21ClN6:368.2.
实施例11:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000351
RXH:吡啶-2-基甲胺,0.11mL；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,1.16mL,10.3mmol,10.3当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.229.52g；产率:61％；纯度:98.3％(UPLC-B)；mp:182.3-193.5℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(dm,1H),8.60(s,1H),7.73(td,1H),7.59(t,NH),7.47(s,1H),7.36(d,1H),7.27(t,1H),4.82(d,2H),3.94(t,4H),2.48(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝313.0Da[M+H]+,计算值C18H20ClN7:369.2.
实施例12：6-氯-N-(4-氟苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000352
RXH:(4-氟苯基)甲胺,0.12mL；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,1.16mL,10.3mmol,10.3当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以98:2％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.275g；产率:70％；纯度:98.4％(UPLC-B)；mp:164℃(分解)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.33(t,1H),7.32(s,1H),7.04(t,1H),5.90(t,NH),4.74(d,2H),3.92(t,4H),2.48(t,4H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝387.0Da[M+H]+,计算值C19H20ClFN6:386.1.
实施例13：6-氯-N-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000353
RXH:对甲苯基甲胺,0.13mL；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,1.16mL,10.3mmol,10.3当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.355g；产率:90％；纯度:97.2％(UPLC-B)；mp:181.2-198.0℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.29(s,1H),7.26(d,1H),7.18(d,1H),5.81(t,NH),4.72(d,2H),3.94(t,4H),2.48(t,4H),2.36(s,3H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝383.1Da[M+H]+,计算值C20H23ClN6:382.2.
实施例14：2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000361
RXH:2-氨基-N-甲基乙烷-1-磺胺盐酸盐,185mg；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.357g；产率:87％；纯度:97.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.50(s,1H),7.34(s,1H),6.88(t,NH),4.01(dt,2H),3.91(t,4H),3.45(t,2H),2.83(s,3H),2.52(t,4H),2.37(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝400.2Da[M+H]+,计算值C15H22ClN7O2S:399.1.
将实施例14的化合物(0.357mg，0.87mmol，1当量)悬浮于MeOH(9.7mL，0.09M，HPLC质量)中，加入1.25M HCl/MeOH(2.1mL，2.6mmol，3当量)溶液。混合物在22℃搅拌18小时。减压除去挥发物定量得到黄色固体2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；纯度:97.4％(UPLC-A)；mp:232.9℃(降解)；1H-NMR(D2O),δ(ppm):8.73(s,1H),7.97(s,1H),4.14(t,2H),3.73(bt,4H),3.60(t,4H),3.31(bt,2H),3.01(s,3H),2.73(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝400.2Da[M+H]+,计算值C15H22ClN7O2S(母体游离碱):399.1.
实施例15：N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000362
RXH:2-氨基-N-苄基乙烷-1-磺胺盐酸盐,234mg；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以97:3％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.389g；产率:80％；纯度:97.7％(UPLC-A)；mp:222.5-230.2℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.36(s,1H),7.66(s,1H),7.22-7.09(m,5H),4.12(s,2H),3.86-3.79(m,6H),3.22-3.20(m,2H),2.39(t,4H),2.23(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.3Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S:475.2.
将实施例15的化合物(0.389mg，0.8mmol，1当量)悬浮于MeOH(8.9mL，0.09M，HPLC质量)中，加入1.25M HCl/MeOH(1.9mL，2.4mmol，3当量)。混合物在22℃下搅拌17小时。减压除去挥发物定量得到黄色固体N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；纯度:96.7％(UPLC-A)；mp:194.8-204.6℃；1H-NMR(D2O),δ(ppm):8.38(s,1H),7.47(s,1H),7.16-7.10(m,5H),4.19(s,2H),3.90(t,2H),3.68-3.62(m,4H),3.41-3.37(m,4H),3.20-3.15(m,2H),2.97(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.1Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S(母体游离碱):475.2.
实施例16:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000371
RXH：2-氨基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐,225.7mg；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以94:06％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.417g；产率:90％；纯度:99.5％(UPLC-A)；mp:223.1-229.5℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.29-7.06(m,5H),3.96(t,2H),3.83(t,4H),3.57(t,2H),2.45(t,4H),
将实施例16的化合物(0.417mg，0.9mmol，1当量)悬浮于MeOH(10mL，0.09M，HPLC质量)中，加入1.25M HCl/MeOH(2.2mL，2.7mmol，3当量)。混合物在22℃下搅拌15小时。减压除去挥发物定量得到黄色固体6-氯-2-(哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐；纯度:99.5％(UPLC-A)；mp:277.1℃(分解)；1H-NMR(MeOD:D2O 80:20％v/v),δ(ppm):8.59(s,1H),7.82(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.11-7.06(m,3H),4.05(t,4H),3.70(t,4H),3.69-3.11(bs,4H),3.01(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝462.1Da[M+H]+,计算值C20H24ClN7O2S(母体游离碱):461.1.
实施例17：2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000372
RXH:2-氨基-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐,293mg；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.330g；产率:69％；纯度:99.2％(UPLC-A)；mp:175.4-183.9℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.59(s,1H),7.37-7.26(m,5H),7.36(s,1H),6.48(t,NH),4.06(dd,2H),3.89(t,4H),3.40(t,2H),3.37(s,3H),2.46(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.3Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S:475.2.
实施例18：6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000373
RXH:2-(吗啉磺酰基)乙烷-1-胺盐酸盐,293mg；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以92:8％v/v洗脱产品)得到作为浅黄色固体的标题化合物；重量:0.417g；产率:90％；纯度:98.2％(UPLC-A)；mp:126.4-136.8℃；1H-NMR(CD2Cl2),δ(ppm):8.41(s,1H),7.31/s,1H),6.61(t,NH),4.00(dd,2H),3.81(t,4H),3.65(t,4H),3.23(t,2H),3.19(t,4H),2.37(t,4H),2.22(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝456.2Da[M+H]+,计算值C18H26ClN7O3S:455.2.
实施例19:3-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吲哚-2-酮。
Figure BDA0002983147720000381
RXH:3-(氨基甲基)吲哚-2-酮盐酸盐，210mg；时间：12h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.32mL,3mmol,3当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以70:30％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.149g；产率:30％；纯度:84.8％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.50(s,1H),7.88(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.02-6.91(m,2H),4.14-3.88(m,3H),3.97(t,4H),2.60(t,4H),2.41(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝424.2Da[M+H]+,计算值C21H22ClN7O:423.2.
实施例20：6-氯-N-异丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000382
RXH:异丁胺,0.1mL；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.248g；产率:73％；纯度:98.4％(UPLC-A)；mp:160.4-163.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.61(s,1H),7.37(s,1H),5.89(t,NH),3.93(t,4H),3.41(t,2H),2.49(t,4H),2.35(s,3H),2.03(sept,1H),1.01(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝335.2Da[M+H]+,计算值C16H23ClN6:334.2.
实施例21:6-氯-N-环己基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000383
RXH:环己胺,0.12mL；时间：2h；R2H:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.260g；产率:72％；纯度:99.7％(UPLC-A)；mp:155.8-165.6℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.60(s,1H),7.34(s,1H),5.55(d,NH),4.14-4.03(m,1H),3.92(t,4H),2.49(t,4H),2.35(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.52-1.23(m,5H)；LR-MS(ESI+):m/z＝361.3Da[M+H]+,计算值C18H25ClN6:360.2.
实例22:正丁基-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000391
RXH:正丁胺，0.10mL；时间：1h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到黄色固体形式的标题化合物；重量:0.154g；产率:45％；纯度:97.9％(UPLC-A)；mp:134.7-140.5℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.30(s,1H),5.58(t,NH),3.94(t,4H),3.59(dd,2H),2.49(t,4H),2.35(s,3H),1.74-1.64(m,2H),1.51-1.39(m,2H),0.99(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝335.2Da[M+H]+,计算值C16H23ClN6:334.2.
实施例23:6-氯-N-(环己基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000392
RXH:环己烷甲胺,0.13mL；时间：2.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.54mL,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以91:9％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.240g；产率:64％；纯度:99.9％(UPLC-A)；mp:92.8-103.5℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.60(s,1H),7.37(s,1H),5.89(t,NH),3.93(t,4H),3.43(t,2H),2.49(t,4H),2.35(s,3H)1.82-1.62(m,6H),1.1-0.96(m,5H)；LR-MS(ESI+):m/z＝375.4Da[M+H]+,计算值C19H27ClN6:374.2.
实施例24:6-氯-2-(哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000393
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:六水合甲基哌嗪,980mg,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以89:11％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.307g；产率:82％；纯度:96.3％(UPLC-A)；mp:88.5-98.7℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.43(s,1H),7.78(s,1H),7.24(dd,1H),7.05(d,1H),6.94(dd,1H),4.89(d,2H),3.95(t,4H),2.94(t,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝361.0Da[M+H]+,计算值C16H17ClN6S:360.1.
将实施例24的化合物(0.307mg，0.82mmol，1当量)悬浮于MeOH(9.1mL，0.09M，HPLC质量)中，加入1.25M HCl/MeOH(2.0mL，2.5mmol，3当量)。混合物在22℃下搅拌16小时。减压除去挥发物定量得到黄色固体6-氯-2-(哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐；纯度:97.8％(UPLC-A)；mp:211.47℃(分解)；1H-NMR(MeOD:D2O 80:20％v/v),δ(ppm):8.82(s,1H),8.15(s,1H),7.38(dd,1H),7.19(d,1H),7.04(dd,1H),5.06(d,2H),4.29(t,4H),3.47(t,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝361.0Da[M+H]+,计算值C16H17ClN6S(母体游离碱):360.1.
实施例25:6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000401
RXH:呋喃-2-基甲胺,97.2μL；时间：5h；R3R2NH:六水合甲基哌嗪,980mg,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以60:40％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:158mg；产率:45％；纯度:98.2％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.54(d,1H),7.77(d,1H),7.37(dd,1H),6.34(dd,1H),6.28(dd,1H),4.72(s,2H),3.96(t,4H),2.98(t,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝345.0Da[M+H]+,计算值C16H17ClN6O:344.1.
实施例26:2-((6-氯-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000402
RXH:2-氨基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐,225.7mg；时间：12h；R3R2NH:六水合甲基哌嗪,980mg,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以60:40％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.3498g；产率:71％；纯度:90.9％(UPLC-A)；mp:170.1-172.9℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.44(s,1H),7.72(s,1H),7.30-7.06(m,5H),3.99-3.92(m,6H),3.56(t,2H),3.07(t,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝448.1Da[M+H]+,计算值C19H22ClN7O2S:447.1.
将实施例26的化合物(0.350mg，0.7mmol，1当量)悬浮于MeOH(7.8mL，0.09M，HPLC质量)中，加入1.25M HCl/MeOH(1.7mL，2.1mmol，3当量)。混合物在22℃下搅拌过夜。减压除去挥发物定量得到黄色固体2-((6-氯-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐；纯度:97.1％(UPLC-B)；mp:142.2-153.5℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.29-7.05(m,5H),3.96(t,2H),3.82(t,4H),3.57(t,2H),2.87(t,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝448.1Da[M+H]+,计算值C19H22ClN7O2S(母体游离碱):447.1.
实施例27:2-((6-氯-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000403
RXH:2-氨基-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐,293mg；时间：12h；R3R2NH:六水合甲基哌嗪,980mg,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以60:40％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.399g；产率:83％；纯度:96.0％(UPLC-A)；mp:86.5-92.0℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.57(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.36(s,1H),6.59(t,NH),4.06(dd,2H),3.84(t,4H),3.42(t,2H),3.37(s,3H),2.92(t,4H),2.59(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝462.2Da[M+H]+,计算值C20H24ClN7O2S:461.1.
实施例28:6-氯-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000411
RXH:2-(吗啉磺酰基)乙烷-1-胺盐酸盐,293mg；时间：12h；R3R2NH:六水合甲基哌嗪,980mg,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以60:40％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.409g；产率:87％；纯度:94.1％(UPLC-A)；mp:114.3-123.5℃；1H-NMR(CD2Cl2),δ(ppm):8.43(s,1H),7.55(s,1H),3.93(t,2H),3.79(t,4H),3.65(t,4H),3.24(t,2H),3.16(t,4H),2.82(t,4H；LR-MS(ESI+):m/z＝442.1Da[M+H]+,计算值C17H24ClN7O3S:441.1.
实施例29:3-((6-氯-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吲哚-2-酮。
Figure BDA0002983147720000412
RXH:3-(氨基甲基)吲哚-2-酮盐酸盐,210mg；时间：12h；R3R2NH:六水合甲基哌嗪,980mg,5mmol,5当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以50:50％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.112g；产率:20％；纯度:73％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.50(s,1H),7.88(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.01-6.90(m,2H),4.16-3.84(m,3H),3.94(t,4H),2.94(t,2H),2.76(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝410.1Da[M+H]+,计算值C20H20ClN7O:409.1.
实施例30:6-氯-2-(3-(甲胺基)吡咯烷-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000413
该化合物由(1-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(通过一般合成步骤A获得)在上述脱Boc保护条件下反应得到；RXH:噻吩-2-基甲酰胺，0.11mL；时间：5h；R3R2NH:3-(N-叔丁氧羰基-N-甲胺基)吡咯烷/3-(N-Boc-N-甲胺基)吡咯烷，1.02mL，5mmol,5当量；时间：15min。通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,以50:50％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的(1-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；重量:404mg；产率:80％；纯度:94.1％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.65(s,1H),7.36(s,1H),7.23(dd,1H),7.06(d,1H),6.96(dd,1H),4.21(t,NH),4.95(d,2H),3.94-3.87(m,2H),3.65-3.53(m,2H),2.83(s,3H),2.20-2.05(m,3H),1.49(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.0Da[M+H]+,计算值C22H27ClN6O2S:475.0.
脱Boc保护步骤；(1-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(253mg，0.5mmol，1当量)；甲醇(5mL，0.1M)；浓盐酸(0.15mL，1.5mmol，3当量)，时间：12h。反应经后处理得到作为黄色固体化合物的标题化合物；重量:142mg；产率:75％；纯度:99.2％(UPLC-B)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.34(s,1H),7.22(dd,1H),7.05(d,1H),6.95(dd,1H),6.25(t,NH),4.91(d,2H),3.89-3.65(m,3H),3.53(dd,1H),3.37(quint,1H),2.49(s,3H),2.25-2.14(m,1H),1.92-1.83(m,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝375.0Da[M+H]+,计算值C17H19ClN6S:374.1.
实施例31:6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(甲胺基)吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000421
该化合物由(1-(6-氯-4-((呋喃-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(通过一般合成步骤A获得)在上述脱Boc保护条件下反应得到；RXH:呋喃-2-基甲胺，97.2μL；t:5h；R3R2NH:3-(N-叔丁氧羰基-N-甲胺基)吡咯烷/3-(N-Boc-N-甲胺基)吡咯烷，1.02mL，5mmol，5当量；时间：15min。通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,以50:50％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的(1-(6-氯-4-((呋喃-2-基甲基)氨基)吡啶[3，4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；重量:386mg；产率:83％；纯度:98.7％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.42(s,1H),7.37(dd,1H),6.34(dd,1H),6.30(dd,1H),4.86(bs,NH),4.76(d,2H),3.93-3.84(m,2H),3.62-3.50(m,2H),2.83(s,3H),2.19-2.05(m,3H),1.49(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝459.1Da[M+H]+,计算值C22H27ClN6O3:458.2.
脱Boc保护步骤；(1-(6-氯-4-((呋喃-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.5mmol，1当量)；甲醇(5mL，0.1M)；浓盐酸(0.15mL，1.5mmol，3当量)，时间：5h。反应经后处理得到作为黄色固体的标题化合物；重量:134mg；产率:90％；纯度:98.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.61(d,1H),7.37(dd,1H),7.35(s,1H),6.34(dd,1H),6.31(dd,1H),6.2(t,NH),4.72(d,2H),3.87-3.74(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.51(dd,1H),3.38(quint,1H),2.50(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.93-1.83(m,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝359.1Da[M+H]+,计算值C17H19ClN6O:358.1.
实施例32:6-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000431
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:1-甲基高哌嗪,0.26mL,2mmol,2equiv；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH，以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.367g；产率:89％；纯度:98.5％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.52(s,1H),7.81(d,1H),7.21(dd,1H),7.04(d,1H),6.94(dd,1H),4.90(s,2H),4.01(bs,2H),3.92(bs,2H),2.78(bs,2H),2.70-2.67(m,2H),2.42(s,3H),2.06(bs,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝389.1Da[M+H]+,计算值C18H21ClN6S:388.1.
实施例33:6-氯-N2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-N4-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺。
Figure BDA0002983147720000432
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷,0.30mL,2mmol,2当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以85:15％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.352g；产率:87％；纯度:99.2％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3/MeOD 2:1),δ(ppm):8.51(bs,1H),7.75(bs,1H),7.21(dd,1H),7.06(d,1H),6.95(dd,1H),4.92(bs,2H),3.55(t,2H),3.23-3.16(m,1H),2.43(s,3H),2.39-2.31(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.69-1.62(m,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝403.1Da[M+H]+,计算值C19H23ClN6S:402.1.
实施例34:2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000433
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:3-氨基吡咯烷,0.18mL,2mmol,2当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以87:13％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.330g；产率:90％；纯度:98.2％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3/MeOD 2:1),δ(ppm):8.55(s,1H),7.76(s,1H),7.20(dd,1H),7.07(d,1H),6.94(dd,1H),4.90(bs,2H),3.97-3.83(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.50(d,1H),2.33-2.22(m,1H),1.92-1.86(m,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝361.0Da[M+H]+,计算值C16H17ClN6S:360.1.
实施例35:2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000441
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:4-氨基哌啶,0.23mL,2mmol,2当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以70:30％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.167g；产率:40％；纯度:89.8％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),7.07(dd,1H),6.98(dd,1H),5.81(t,NH),4.95(d,2H),4.87(dt,2H),3.04(td,2H),2.97(tt,1H),1.93(dm,1H),1.34(ddd,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝375.0Da[M+H]+,计算值C17H19ClN6S:374.1.
实施例36：6-氯-2-(4-(甲胺基)哌啶-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000442
RXH:2-噻吩甲胺,0.11mL；时间：5h；R3R2NH:4-甲胺基哌啶,240mg,2mmol,2当量；时间：15min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.166g；产率:35％；纯度:81.7％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.60(s,1H),7.34(s,1H),7.24(dd,1H),7.05(d,1H),6.97(dd,1H),6.18(t,NH),4.96(dt,2H),4.91(d,2H),2.98(td,2H),2.89(tt,1H),2.55(s,3H),2.08(dm,1H),1.53(ddd,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝389.1Da[M+H]+,计算值C18H21ClN6S:388.1.
实施例37:2-((6-氯-2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000443
RXH:2-氨基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐,225.7mg；时间：12h；R3R2NH:1,4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷,0.27mL,2.1mmol,2.1当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以50:50％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.220g；产率:40％；纯度:88.7％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.40(s,1H),7.49(bs,2H),7.25-7.11(m,2H),7.19(s,1H),7.06-6.98(m,1H),4.73(d,1H),4.55(d,1H),3.94(bs,2H),3.53(bs,3H),3.41-3.11(m,3H),3.02(t,1H),2.60(t,2H),2.04-1.79(m,3H),1.73-1.54(m,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝488.1Da[M+H]+,计算值C22H26ClN7O2S:487.2.
实施例38:6-氯-2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000451
RXH:3-(氨基甲基)吲哚-2-酮盐酸盐,210mg；时间：12h；R3R2NH:1,4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷,0.27mL,2.1mmol,2.1当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以50:50％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.313g；产率:54％；纯度:83.2％(UPLC-A)；mp:degradation of the compound was observed up to 67.3℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.54(s,1H),7.44(s,1H),7.01(t,NH),4.93(d,1H),4.78(d,1H),4.10(d,2H),3.78(t,4H),3.42-3.27(m,6H),3.26-3.14(m,3H),2.86(t,1H),2.47-2.17(m,3H),2.00-1.75(m,3H),1.68-1.51(m,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝482.1Da[M+H]+,计算值C20H28ClN7O3S:481.2.
实施例68:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000452
RXH:(3-甲基噻吩-2-基)甲胺,0.14mL；时间：14h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:05％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合物；重量:0.217g；产率:51％；纯度:91.3％(UPLC-B)；mp:196.2-200.8℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.28(s,1H),7.17(d,1H),6.85(d,1H),5.75(t,NH),4.86(d,2H),3.98(t,4H),2.50(t,4H),2.36(s,3H),2.28(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝389.0Da[M+H]+,计算值C18H21ClN6S:388.1.
实施例69:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000453
RXH:(5-甲基噻吩-2-基)甲胺,0.13mL；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以98:02％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.292g；产率:75％；纯度:99.9％(UPLC-A)；mp:208.0-212.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.26(s,1H),6.85(d,1H),6.62(dq,1H),5.76(t,NH),4.86(d,2H),3.98(t,4H),2.50(t,4H),2.45(d,3H),2.36(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝389.1Da[M+H]+,计算值C18H21ClN6S:388.1.
实施例70:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻唑-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000461
RXH:2-(噻唑-2-基)乙烷-1-胺,0.12mL；时间：15.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以96:04％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.265g；产率:67.3％；纯度:99.0％(UPLC-B)；mp:184.7-188.7℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.53(s,1H),7.71(d,1H),7.28(s,1H),7.20(d,1H),6.96(t,NH),3.95(dd,2H),3.87(t,4H),3.32(t,2H),2.41(t,4H),2.28(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝390.0Da[M+H]+,计算值C17H20ClN7S:389.1.
实施例71:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000462
RXH:2-氨基乙烷-1-磺胺盐酸盐168.0mg；时间：2h；R3R2NH:2-氨基乙烷-1-磺胺盐酸盐,0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合物；重量:0.262g；产率:65％；纯度:95.5％(UPLC-B)；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.48(s,1H),7.56(s,1H),3.94(t,2H),3.88(t,4H),3.38(t,2H),2.52(t,4H),2.33(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝386.1Da[M+H]+,计算值C14H20ClN7O2S:385.1.
实施例72:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-氯苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000463
RXH:2-氨基-N-(2-氯苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，290.0mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以88:12％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合物；重量:0.303g；产率:60.4％；纯度:99.0％(UPLC-B)；mp:210.5-225.5℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.56(dd,1H),7.34(dd,1H),7.27(td,1H),7.12(td,1H),3.99(t,2H),3.88(t,4H),3.61(t,2H),2.54(t,4H),2.39(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝496.1Da[M+H]+,计算值C20H23Cl2N7O2S:495.1.
实施例73:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(邻甲苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000471
RXH:2-氨基-N-(邻甲苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，309.0mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.297g；产率:61.8％；纯度:98.9％(UPLC-B)；mp:226.0-229.0℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.50(s,1H),7.40(s,1H),7.27(d,1H),7.10-6.99(m,3H),3.94(t,2H),3.79(t,4H),3.43(t,2H),2.39(t,4H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.1Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S:475.2.
实施例74:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000472
RXH:2-氨基-N-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，308.8mg；时间：16h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为橙色固体的标题化合物；重量:0.306g；产率:56.0％；纯度:90.0％(UPLC-A)；mp:208.5-213.6℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.46(s,1H),7.71(s,1H),7.39(d,1H),7.04(t,1H),6.89(d,1H),6.84(d,1H),3.95(t,2H),3.83(t,4H),3.70(s,3H),3.57(t,2H),2.47(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝492.0Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O3S:491.2.
实施例75:N-(2-氨基苯基)-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000473
RXH:2-氨基-N-(2-氨基苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐，281.0mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(CHCl3:EtOH,以85:15％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.279g；产率:57.7％；纯度:98.2％(UPLC-B)；mp:223.8-232.2℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.26(s,1H),7.42(s,1H),6.87(dd,1H),6.78(dd,1H),6.53(dd,1H),6.42(dd,1H),3.75(t,2H),3.61(t,4H),3.25(t,2H),2.20(t,4H),2.10(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝477.2Da[M+H]+,计算值C20H25ClN8O2S:476.2.
实施例76:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-氯苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000481
RXH:2-氨基-N-(3-氯苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，289.9mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.287g；产率:56.0％；纯度:96.8％(UPLC-B)；mp:203.0-205.0℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.46(s,1H),7.46(s,1H),7.06-6.90(m,4H),3.87(t,2H),3.74(t,4H),3.46(t,2H),2.38(t,4H),2.26(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝496.0Da[M+H]+,计算值C20H23Cl2N7O2S:495.1.
实施例77:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000482
RXH:2-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐，359.8mg；时间：17h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:05％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.278g；产率:47.2％；纯度:92.5％(UPLC-A)；mp:185.7-189.5℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.45(s,1H),7.49(s,1H),7.15(q,1H),7.03-6.95(m,2H),6.83(dt,1H),3.89(t,2H),3.78(t,4H),3.46(t,2H),2.42(t,4H),2.29(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝546.0Da[M+H]+,计算值C21H23ClF3N7O3S:545.1.
实施例78:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000491
RXH:2-氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐，337.5mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:05％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合物；重量:0.495g；产率:86.0％；纯度:92.1％(UPLC-A)；mp:211.0-213.0℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.45-7.38(m,4H),7.17(s,1H),6.26(t,NH),4.10(q,2H),3.87(t,4H),3.56(t,2H),2.44(t,4H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝530.0Da[M+H]+,计算值C21H23ClF3N7O2S:529.1.
实施例79:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(间甲苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000492
RXH:2-氨基-N-(间甲苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，292.5mg；时间：13.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.338g；产率:69.2％；纯度:97.4％(UPLC-A)；mp:210.7-214.2℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.10(t,1H),6.97-6.84(m,3H),3.94(t,2H),3.81(t,4H),3.58(t,2H),2.42(t,4H),2.33(s,3H),2.19(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.1Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S:475.2.
实施例80:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000493
RXH:2-氨基-N-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，296.7mg；时间：4.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.254g；产率:49.7％；纯度:96.4％(UPLC-A)；mp:215.7-217.0℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.36(s,1H),7.42(s,1H),6.95(t,1H),6.56-6.40(m,3H),3.80(t,2H),3.66(t,4H),3.56(s,3H),3.38(t,2H),2.30(t,4H),2.18(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝492.1Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O3S:491.2.
实施例81:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000501
RXH:2-氨基-N-(3-(甲硫基)苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，310.6mg；时间：16.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为浅棕色固体的标题化合物；重量:0.453g；产率:82.0％；纯度:91.9％(UPLC-A)；mp:122.1-137.4℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.62(s,1H),7.23-7.17(m,2H),7.02-6.90(m,3H),6.28(t,NH),4.07(dd,2H),3.87(t,4H),3.55(dd,2H),2.45(t,4H),2.43(s,3H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝508.0Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S2:507.1.
实施例82:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-氯苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000502
RXH:2-氨基-N-(4-氯苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，309.7mg；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以96:04％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.180g；产率:35.9％；纯度:98.8％(UPLC-A)；mp:232.1-241.2℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.46(s,1H),7.71(s,1H),7.22(d,2H),7.11(d,2H),3.93(t,2H),3.81(t,4H),3.56(t,2H),2.44(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝496.0Da[M+H]+,计算值C20H23Cl2N7O2S:495.1.
实施例83:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000511
RXH:2-氨基-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐，329.8mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:05％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.246g；产率:43.7％；纯度:94.0％(UPLC-A)；mp:214.5-221.5℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.44(s,1H),7.70(s,1H),7.46(d,2H),7.22(d,2H),3.96(t,2H),3.81(t,4H),3.61(t,2H),2.41(t,4H),2.31(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝530.0Da[M+H]+,计算值C21H23ClF3N7O2S:529.1.
实施例84:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(对甲苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000512
RXH:2-氨基-N-(对甲苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，294.8mg；时间：3h；R3R2NH:-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以85:15％v/v洗脱产品)得到作为淡黄色固体的题化合物；重量:0.463g；产率:92.0％；纯度:94.6％(UPLC-A)；mp:201.5-206.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.21(s,1H),7.15-7.03(m,4H),4.08(dd,2H),3.87(t,4H),3.49(dd,2H),2.45(t,4H),2.34(s,3H),2.31(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝476.1Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S:475.2.
实施例85:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000521
RXH:2-氨基-N-(4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，270.5mg；时间：17h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为淡黄色固体的标题化合物；重量:0.248g；产率:46.4％；纯度:95.0％(UPLC-A)；mp:228.5-233.0℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.14-7.06(m,4H),3.94(t,2H),3.81(t,4H),3.57(t,2H),2.45(t,4H),2.43(s,3H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝508.0Da[M+H]+,计算值C21H26ClN7O2S2:507.1.
实施例86:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000522
RXH:2-氨基-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，277.9mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以75:25％v/v洗脱产品)得到黄色固体形式的标题化合物；重量:0.178g；产率:36.3％；纯度:94.7％(UPLC-B)；mp:196.0-199.1℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.43(s,1H),8.31(d,1H),8.21(dd,1H),7.58(ddd,1H),7.40(s,1H),7.15(dd,1H),3.92(t,2H),3.78(t,4H),3.46(s,2H),3.37(t,NH),2.44(t,4H),2.30(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝463.2Da[M+H]+,计算值C19H23ClN8O2S:462.1.
实施例87:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000523
RXH:2-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，303.0mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为淡黄色固体的标题化合物；重量:0.440g；产率:85％；纯度:96.0％(UPLC-B)；mp:252.6-254.0℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.41(s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,NH),7.40(t,1H),6.67(dd,2H),3.95(t,2H),3.84(t,2H),3.82(t,4H),3.29(s,NH),2.47(t,4H),2.30(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝497.1Da[M+H]+,计算值C19H22Cl2N8O2S:496.1.
实施例88:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000531
RXH:2-氨基-N-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，272.5mg；时间：3.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以91:09％v/v洗脱产品)得到作为淡黄色固体的标题化合物；重量:0.326g；产率:67.7％；纯度:99.1％(UPLC-A)；mp:196.5-197.2℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 70:30％v/v),δ(ppm):8.56(s,1H),8.51(d,1H),7.69(t,1H),7.27(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.10(t,NH),4.49(s,2H),4.06(t,2H),3.90(t,4H),3.41(t,2H),2.47(t,4H),2.34(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝477.1Da[M+H]+,计算值C20H25ClN8O2S:476.2.
实施例89:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(嘧啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000532
RXH:2-氨基-N-(嘧啶-2-基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，311.5mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(DCM:MeOH,以90:20％v/v洗脱产品)得到作为淡黄色固体形式的标题化合物；重量:0.109g；产率:23.5％；纯度:99.6％(UPLC-B)；mp:256.6-263.8℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.44(s,1H),8.32(d,2H),7.84(s,NH),7.66(s,1H),6.81(t,1H),4.06-3.93(m,4H),3.90(t,3H),2.56(t,4H),2.39(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝464.1Da[M+H]+,计算值C18H22ClN9O2S:463.1.
实施例90:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000541
RXH:2-氨基-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙烷-1-磺胺盐酸盐，295.2mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以75:25％v/v洗脱产品)得到作为浅红色固体的标题化合物；重量:0.128g；产率:25.0％；纯度:93.6％(UPLC-B)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.61(s,1H),7.31(s,1H),6.47(t,NH),5.88(s,1H),4.12(dd,2H),3.92(t,4H),3.80(s,3H),3.54(dd,2H),2.54(t,4H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝480.2Da[M+H]+,计算值C19H26ClN9O2S:479.2.
实施例91:N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000542
该化合物通过N-苄基-N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(通过一般合成步骤A获得)在下述脱硅基保护的条件下反应获得；RXH:2-氨基-N-苄基-N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)乙烷-1-磺酰胺，391.2mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL，7.8mmol，7.8当量；时间：30min。通过自动快速色谱(DCM:MeOH,以95:05％v/v洗脱产品)得到黄色固体N-苄基-N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺；重量:0.544g；产率:83.0％；纯度:96.8％(UPLC-B)；mp:89.9-94.6℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.64(s,1H),7.33(s,1H),7.32(m,5H),6.60(t,NH),4.50(s,2H),4.07(dd,2H),3.92(t,4H),3.73(t,2H),3.37(dd,4H),2.47(t,4H),2.35(s,3H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝634.2Da[M+H]+,计算值C29H44ClN7O3SSi:633.3.
脱硅基保护步骤：向圆底烧瓶中加入N-苄基-N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(217mg，0.342mmol，1当量)、THF(20mL，0.017M)和TBAF(411μL，0.411mmol，1.2当量)。将混合物在23℃下搅拌85min。TLC(DCM:MeOH，85:15％v/v)监测反应的进程。反应经后处理得到作为白色固体的标题化合物；重量:24mg；产率:13.2％；纯度:97.9％(UPLC-B)；mp:157.5-161.3℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.56(s,1H),7.31(s,1H),7.28-7.21(m,5H),6.71(t,NH),4.39(s,2H),4.18(dd,2H),3.85(t,4H),3.68(t,2H),3.38(dd,4H),2.41(t,4H),2.28(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝520.1Da[M+H]+,计算值C23H30ClN7O3S:519.2.
实施例92:N-(2-氨基乙基)-N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002983147720000551
该化合物通过(2-((N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)磺胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(通过一般合成步骤A获得)在下述脱Boc保护的条件下反应获得；RXH：(2-((2-氨基-N-苄基乙基)磺胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，278.8mg；时间：3h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.66mL，5.8mmol，7.8当量；时间：30min。通过自动快速色谱(DCM:MeOH，用92:08％v/v洗脱产品)得到黄色固体(2-((N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)磺胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；重量:405mg；产率:88.0％；纯度:99.3％(UPLC-B)；mp:86.7-92.3℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.51(s,1H),7.33(s,1H),7.25(m,5H),6.76(bs,NH),4.86(s,1H),4.40(s,2H),3.97(dd,2H),3.83(t,4H),3.30-3.22(m,4H),3.16(dd,2H),2.40(t,4H),2.27(s,3H),1.35(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝619.2Da[M+H]+,计算值C28H39ClN8O4S:618.3.
Boc脱保护步骤；将(2-((N-苄基-2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)磺胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.162mmol，1当量)、甲醇(2.5mL，0.07M)和TFA(102μL，1.312mmol，8.1当量)加入到微波反应器中。混合物搅拌均匀并在120℃的微波条件(能量功率：50W)下反应45分钟。TLC(EtOAc:MeOH，85:15％v/v)监测反应的进程。反应经后处理得到作为黄色固体的标题化合物；重量:69mg；产率:80％；纯度:97.6％(UPLC-B)；mp:158.0-162.0℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.40(s,1H),7.34(t,NH),7.31-7.26(m,5H),4.38(s,2H),4.06(dd,2H),3.92(t,4H),3.41(dd,2H),3.37(t,2H),2.82(t,2H),2.48(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝519.1Da[M+H]+,计算值C23H31ClN8O2S:518.2.
实施例93:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(苯磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000552
RXH：2-(苯磺酰基)乙烷-1-胺盐酸盐，258.7mg；时间：18h；R3R2NH:1-甲基哌嗪,0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以85:15％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合物；重量:0.279g；产率:62.0％；纯度:99.4％(UPLC-B)；mp:141.5-151.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.61(s,1H),7.95(d,2H),7.78-7.50(m,4H),6.40(t,NH),4.07(dd,2H),3.87(t,4H),3.51(dd,2H),2.46(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝447.0Da[M+H]+,计算值C20H23ClN6O2S:446.1.
实施例94:N-(2-(苄基磺酰基)乙基)-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000561
RXH:2-(苄基磺酰基)乙烷-1-胺，220.0mg；时间：23h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为白色固体的标题化合物；重量:0.315g；产率:67.7％；纯度:99.2％(UPLC-B)；mp:217.9-221.1℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.63(s,1H),7.38-7.35(m,5H),7.25(s,1H),6.30(t,NH),4.33(s,2H),4.06(dd,2H),3.88(t,4H),3.26(dd,2H),2.46(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝461.0Da[M+H]+,计算值C21H25ClN6O2S:460.1.
实施例95:N-(2-(苄基亚磺酰基)乙基)-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000562
RXH:2-(苄基亚磺酰基)乙烷-1-胺，202.6mg；时间：6h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.188g；产率:40.8％；纯度:97.6％(UPLC-B)；mp:200.7-203.2℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),7.41-7.27(m,6H),7.13(t,NH),4.26-4.01(m,4H),3.89(t,4H),3.13-3.02(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.46(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝445.1Da[M+H]+,计算值C21H25ClN6OS:444.2.
实施例96:3-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基丙胺
Figure BDA0002983147720000563
RXH:3-氨基-N-苯基丙胺，189.5mg；时间：2h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合物；0.315g；产率:72.7％；纯度:98.3％(UPLC-B)；mp:206.6-210.6℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD90:10％v/v),δ(ppm):8.53(s,1H),7.68(s,1H),7.51(d,2H),7.31(t,2H),7.10(t,1H),4.02-3.88(m,6H),2.79(t,2H),2.56(t,4H),2.39(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝426.1Da[M+H]+,计算值C21H24ClN7O:425.2.
实施例97:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙酰胺
Figure BDA0002983147720000571
RXH:2-氨基-N-苯基乙酰胺盐酸盐，166.0mg；时间：20h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：20min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为褐色固体的标题化合；重量:0.251g；产率:56.3％；纯度:92.5％(UPLC-B)；mp:257.4-268.7℃；1H-NMR(CDCl3:MeOD 90:10％v/v),δ(ppm):8.52(s,1H),7.78(s,1H),7.56(d,2H),7.32(t,2H),7.12(t,1H),4.25(s,2H),3.88(t,4H),2.39(t,4H),2.27(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝412.1Da[M+H]+,计算值C20H22ClN7O:411.2.
实施例98:3-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基丙胺
Figure BDA0002983147720000572
RXH:3-氨基-N-甲基丙胺，107.3mg；时间：16.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL，7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为浅棕色固体的标题化合物；重量:0.295g；产率:79.0％；纯度:97.4％(UPLC-A)；mp:227.6-235.3℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.43(s,1H),7.75(s,1H),3.90(t,4H),3.81(t,2H),2.71(s,3H),2.56(t,2H),2.50(t,4H),2.33(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝364.1Da[M+H]+,计算值C16H22ClN7O:363.2.
实施例99:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0002983147720000573
RXH:2-氨基乙酰胺，79.4mg；时间：16.5h；R3R2NH:1-甲基哌嗪，0.88mL,7.8mmol,7.8当量；时间：30min.通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以70:30％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.069g；产率:20.3％；纯度:98.6％(UPLC-A)；mp:237.1-241.8℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.52(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,2H(NH2)),4.11(s,2H),3.88(t,4H),3.35(s,NH),2.47(t,4H),2.31(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝336.0Da[M+H]+,计算值C14H18ClN7O:335.1.
步骤8：中间体G的合成
一般合成步骤B：
Figure BDA0002983147720000581
在氩气保护下，在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将2,4,6-三氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体F)(936mg，4mmol，1当量)悬浮于混合溶剂[EtOAc：DCM(1：1)，28mL，0.14M]。然后，加入N，N-二异丙基乙胺(2.04mL，2.9mmol，2.9当量)并搅拌5min使混合物均匀。加入相应的胺(RNH2)(4.1mmol，1.025当量)并将所得的混合物在22℃下搅拌至中间体F完全转化为止(5-20h)。TLC(正庚烷:EtOAc)监测反应的进程。减压除去挥发物并将残余物溶于EtOAc(150mL)、水(3×50mL)洗涤、无水Na2SO4干燥和过滤。减压除去溶剂得到黄棕色油状物，将黄棕色油状物通过自动快速色谱纯化(正庚烷：EtOAc：DCM)，得到相应的中间体(G1-G5)。
以下化合物按照上述中间体G的一般合成步骤B制备：
中间体G1:2,6-二氯-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000582
RNH2:噻吩-2-基甲酰胺,0.43mL；时间：15h；通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc:DCM,以80:10:10％v/v洗脱产品)得到浅黄色固体中间体G1；重量:1.06g；产率:85％；纯度:99.6％(UPLC-B)；mp:168.7-172.3℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.98(s,1H),7.56(s,1H),7.30(dd,1H),7.14(d,1H),7.00(dd,1H),6.36(t,NH),5.04(d,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝311.0Da[M+H]+,计算值C12H8Cl2N4S:310.0.
中间体G2:2,6-二氯-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000583
RNH2：2-氨基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐，881.3mg；时间：12h；通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc:DCM,以40:30:30％v/v洗脱产品)得到黄色固体中间体G2；重量:1.22g；产率:77％；纯度:99.2％(UPLC-B)；mp:236.7-240.4℃；1H-NMR(MeOH),δ(ppm):8.74(s,1H),7.96(s,1H),4.04(t,2H),3.76(t,4H),3.43(t,2H),3.32(t,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝392.0Da[M+H]+,计算值C13H15Cl2N5O3S:391.0.
中间体G3:2-((2,6-二氯吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000591
RNH2:2-氨基-N-苯基乙烷-1-磺胺盐酸盐，881.30mg；时间：12h；通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc:DCM,以70:15:15％v/v洗脱产品)得到浅黄色固体中间体G3；重量:1.67g；产率:93％；纯度:88.6％(UPLC-B)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.80(s,1H),7.99(s,1H),7.21-7.18(m,5H),7.04(t,NH),4.04(t,2H),3.57(t,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝311.0Da[M+H]+,计算值C15H13Cl2N5O2S:397.0.
中间体G4:2-((2,6-二氯吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000592
RNH2:2-氨基-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐，1.144g；时间：10h；通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc:DCM,以70:15:15％v/v洗脱产品)得到浅黄色固体中间体；重量:1.53g；产率:90％；纯度:97.3％(UPLC-B)；mp:184.3-203.4℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.91(s,1H),7.84(s,1H),7.46-7.36(m,5H),7.29(t,NH),4.03(t,2H),3.46(t,2H),3.39(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝412.1Da[M+H]+,计算值C16H15Cl2N5O2S:411.0.
中间体G5:3-((2,6-二氯吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吲哚-2-酮。
Figure BDA0002983147720000593
RNH2:3-(氨基甲基)吲哚-2-酮盐酸盐，800mg；时间：20h.通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc:DCM,以60:20:20％v/v洗脱产品)得到黄色固体形式的中间体G5；重量:0.553g；产率:37％；纯度:96.4％(UPLC-B)；mp:202.2-206.8℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.82(s,1H),8.12(s,1H),7.34(d,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),6.91(t,1H),4.11(dd,2H),3.97(t,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝360.0Da[M+H]+,计算值C16H11Cl2N5O:359.0.
步骤9：实施例39和中间体H1-H4的合成：
一般合成步骤C：
Figure BDA0002983147720000601
将相应的中间体G(1mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(29.2mg，0.025mmol，0.05当量)和适量的频哪醇硼酸酯(RBpin，1.1mmol，1.1当量)加入烘干的微波反应器中。微波反应器用隔膜密封，并用氩气气(3次氩气/真空)吹扫。加入无水四氢呋喃(1.9ml，0.27M)并搅拌混合物直至获得均匀溶液。加入Na2CO3溶液(2M，0.75mL，3当量)并将反应混合液在微博辐射下于100℃反应40min(能量功率：150W)。采用TLC(庚烷:EtOAc)监测中间体G完全转化。加入EtOAc(70mL)将粗混合物转移到分离漏斗中。有机相用水(3×30mL)和饱和氯化钠溶液(1×30mL)洗涤、无水Na2SO4干燥并通过垫有
Figure BDA0002983147720000603
的滤板过滤。减压除溶剂得到粗混合物。通过自动快速色谱纯化得到相应的中间体H1-H4或实施例39的化合物。
按照上述实施例39所述一般合成步骤C，得到以下化合物及其中间体H1-H4：
实施例39：6-氯-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺。
中间体G2:394mg；RBpin:1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，250.4mg。将粗混合物处理后得到两个化合物的混合物：预期的交叉偶联产物(6-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺)和上述标题的化合物，源于前一种化合物的异构化。通过自动快速色(EtOAc/DCM/MeOH，40:40:20％v/v洗脱标题的化合物)分离出标题化合物为主产物，含有交叉偶联副产物(7.7％)；重量:0.417g；产率:50％；纯度:90.1％(UPLC-B)；黄色固体；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.84(s,1H),6.16(t,1H),6.03-5.93(m,1H),5.41(d,1H),4.94(d,1H),4.88(t,2H),4.16(t,4H),4.15(t,2H),3.62-3.56(m,2H),3.44(s,3H),3.34(dd,4H),2.86-2.71(m,1H),2.31(dt,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝454.0Da[M+H]+,计算值C19H25ClN6O3S:453.0.
中间体H1:6-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000602
中间体G1:311mg；RBpin:1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，250.4mg。通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以97:3％v/v洗脱产品)得到黄色固体中间体H1；重量:0.126g；产率:30％；纯度:89.1％(UPLC-B)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.90(s,1H),8.08(s,1H),7.04-7.36(m,1H),7.27(dd,1H),7.13(dd,1H),6.97(dd,1H),5.04(d,2H),3.35-3.28(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.47(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝372.1Da[M+H]+,计算值C18H18ClN5S:371.1.
中间体H2:4-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002983147720000611
中间体G1:311mg；RBpin:N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，174mg.通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,以78:22％v/v洗脱产品)得到黄色固体中间体H2；重量:0.185g；产率:79％；纯度:97.8％(UPLC-B)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.00(s,1H),7.55(s,1H),7.35(bs,1H),7.25(dd,1H),7.09(dd,1H),6.98(dd,1H),6.21(t,NH),5.03(d,2H),4.21(dd,2H),3.66(t,2H),2.82(bt,2H),1.50(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝458.1Da[M+H]+,计算值C22H24ClN5O2S:457.1.
中间体H3:4-(6-氯-4-((2-(N-苯基氨磺酰)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002983147720000612
中间体G3:448mg；RBpin:N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，174mg.通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,以65:35％v/v洗脱产品)得到黄色固体中间体H3；重量:0.465g；产率:83％；纯度:97.3％(UPLC-B)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.87(s,1H),7.56(bs,1H),7.44(bs,1H),7.33-7.12(m,5H),6.82(t,NH),4.14(bt,4H),3.61(bt,4H),2.70(bt,2H),1.50(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝545.2Da[M+H]+,计算值C25H29ClN6O4S:544.2.
中间体H4:4-(6-氯-4-((2-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002983147720000613
中间体G4:422mg；RBpin:N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，174mg.通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,以70:30％v/v洗脱产品)得到黄色固体中间体H4；重量:0.442g；产率:79％；纯度:99.9％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.93(s,1H),7.657.64-7.09(m,6H),4.17-4.09(m,4H),3.63(t,2H),3.47(t,2H),3.36(s,3H),2.81-2.67(m,2H),1.51(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝559.2Da[M+H]+,计算值C26H31ClN6O4S:558.2.
步骤10：实施例40-41的合成：
按照上述实施例1-38的脱Boc保护的步骤获得以下化合物：
实施例40:6-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000621
中间体H2:(233mg,0.5mmol,1当量)；MeOH(5mL,0.1M)；浓盐酸(0.15mL,1.5mmol,3当量),时间：17h.反应经后处理得到黄色固体上述标题的化合物；重量:186mg；产率:99％；纯度:94.9％(UPLC-B),mp:248℃(分解)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.90(s,1H),7.94(s,1H),7.43(bs,1H),7.18(dd,1H),7.07(dd,1H),6.94(dd,1H),4.99(d,2H),3.61(dd,2H),3.09(t,2H),2.76-2.68(m,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝359.1Da[M+H]+,计算值C17H16ClN5S:358.0.
实施例41:2-((6-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000622
中间体H3:(279.7mg,0.5mmol,1当量)；MeOH(5mL,0.1M)；浓盐酸(0.15mL,1.5mmol,3当量),时间：17h.反应经后处理得到黄色固体上述标题的化合物；重量:239mg；产率:98％；纯度:91.0％(UPLC-A),mp:243.0-247.3℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):9.21(s,1H),8.33(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.33-7.20(m,5H),7.13-7.06(m,1H),4.26(t,2H),4.11(dd,2H),3.68(t,2H),3.54(t,2H),3.04-2.96(m,2H)；LR-MS(ESI+):m/z＝445.1Da[M+H]+,计算值C20H21ClN6O2S:444.1.
步骤11：实施例42-45的合成：
一般还原步骤：
Figure BDA0002983147720000623
在烘干的250mL圆底烧瓶中，在氩气氛围下将适量的化合物(实施例39或中间体H1-H4)(0.5mmol，1当量)溶解于混合溶剂中[乙酸乙酯(46mL)和甲醇(23mL，HPLC质量)]。加入20％w/w Pd(OH)2/C(70.8mg，0.1mmol，0.1当量)并进行3次H2/真空置换以清除溶剂中的残余气体。反应混合液在22℃和氢气氛围下搅拌。TLC(EtOAc:MeOH)监测反应直至获得完全转化。将反应液通过
Figure BDA0002983147720000624
垫过滤并减压除去溶剂。通过自动快速色谱纯化残余物得到相应的化合物(实施例42-45)。
按照上述实施例42-45的一般还原步骤制备以下化合物：
实施例42:6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000631
中间体H1:208mg.通过自动快速反相色谱(Water:MeOH,以20:80％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.132g；产率:65％；纯度:91.5％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.00(s,1H),7.50(s,1H),7.26(dd,1H),7.09(dd,1H),6.98(dd,1H),6.02(t,NH),5.04(d,2H),3.05-2.94(m,2H),2.87-2.74(m,1H),2.34(s,3H),2.17-1.98(m,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝374.1Da[M+H]+,计算值C18H20ClN5S:373.1.
实施例43:6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000632
实施例39:252mg.通过自动快速反相色谱(水:MeOH,以60:40％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.414g；产率:55％；纯度:60.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.91(s,1H),8.12(s,1H),4.65(t,2H),4.13(t,4H),3.77(t,2H),3.32(dd,4H),3.06-2.93(m,2H),2.86-2.73(m,1H),2.18-1.96(m,6H),2.43(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝455.0Da[M+H]+,计算值C19H27ClN6O3S:454.1.
实施例44:6-氯-2-(哌啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000633
中间体H2:189mg.通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,89:11％v/v洗脱)得到黄色固体4-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；重量:205mg；产率:74％；纯度:82.9％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.00(s,1H),7.54(s,1H),7.26(dd,1H),7.09(dd,1H),6.99(dd,1H),6.19(t,1H),5.04(d,2H),4.22(dd,2H),3.66(t,1H),3.05-2.76(m,3H),2.10-1.84(m,3H),1.48(s,9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝460.2Da[M+H]+,计算值C22H26ClN5O2S:459.1.该化合物(205mg,0.37mmol)按照上述实施例1-38中的脱Boc保护步骤进行反应，得到作为黄色固体的标题化合物；重量:92mg；产率:69％；纯度:100％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.92(s,1H),8.23(s,1H),7.28(dd,1H),7.13(dd,1H),6.92(dd,1H),5.12(d,2H),3.59-3.40(m,4H),3.31-3.09(m,1H),2.30-2.17(m,1H)；LR-MS(ESI+):m/z＝360.1Da[M+H]+,计算值C17H18ClN5S:359.1
实施例45:2-((6-氯-2-(哌啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000641
中间体H4:280mg.通过自动快速色谱(庚烷:EtOAc,以10:90％v/v洗脱产品)得到黄色固体4-(6-氯-4-((2-(N-甲基-N-苯基氨磺酰)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；重量:238mg；产率:85％；纯度:99.0％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.96(s,1H),7.54(s,1H),7.38-7.24(m,5H),4.27-4.04(m,4H),3.41-3.34(m,1H),3.36(s,3H),2.96-2.65(m,4H),2.00-1.63(m,4H),1.47(s,9H)；将该化合物(238mg，0.43mmol)在上述实施例1-38的脱Boc保护步骤进行反应，得到作为黄色固体的标题化合物；重量:152mg；产率:75％；纯度:97.7％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):9.14(s,1H),8.37(s,1H),7.57-7.17(m,5H),4.37-4.16(m,2H),3.76-3.58(m,1H),3.62(t,2H),3.51(t,2H),3.39(s,3H),3.30-3.10(m,2H),2.54-2.10(m,4H)；LR-MS(ESI+):m/z＝461.2Da[M+H]+,计算值C21H25ClN6O2S:460.1.
步骤12：实施例46-61的合成
一般合成步骤D
本发明中描述的一般脱卤步骤是从以下网站中描述的方案中摘录的步骤：
-PEPPSITM催化剂：网站：www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf(downloaded on 2018/07/20)
-PEPPSITM激活指南:网站:https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf
Figure BDA0002983147720000642
在氩气气氛下，将烘箱干燥的史莱克管装上搅拌棒、PEPPSITM-IPr(7mg，2mol％)和LiCl(69mg，1.6mmol，3.2当量)，并用隔膜密封。加入DME(0.8mL，在使用前，使用已经活化的
Figure BDA0002983147720000644
分子筛新鲜干燥，
Figure BDA0002983147720000643
分子筛装在烘箱干燥的史莱克中在650℃的真空(<1mmHg)下活化)，并搅拌悬浮液直到PEPPIS IPr溶解。然后，加入有机卤化物化合物(RX,0.5mmol,1当量)并搅拌混合物直到RX完全溶解。在某些情况下，需要添加额外的0.2-0.4mLDME来溶解RX。当形成均相溶液时，在氩气气氛下通过注射器滴加有机金属化合物(R3MX,0.8mmol,1.6当量)。反应变成橙棕色时表明催化剂被有效活化。在氩气气氛下用螺旋盖玻璃旋塞替换封膜，并在70℃下搅拌18小时。将反应冷却至22℃并加入10mL饱和NH4Cl溶液。在此温度下搅拌反应5分钟以猝灭未反应的金属有机物(R3MX)。将混合物转移到含有80mL EtOAc和20mL饱和NH4Cl溶液的分液漏斗中。分离各相、用水(2x20m)和饱和NaCl溶液(1x20m)洗涤有机相。有机相用Na2SO4干燥、并通过垫有
Figure BDA0002983147720000654
滤板过滤。在减压下去除挥发物得到黄色油状物，通过自动快速柱纯化得到相应的产品(实施例46-61)。
按照上述实施例46-61的一般合成步骤D得到以下化合物：
实施例46:6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000651
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例3)，187mg；R3MX:甲基溴化镁(3M/乙醚),0.27mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以93:7％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量：0.104g；产率:56％；纯度:96.7％(UPLC-A),yellow solid；mp:214.0-217.0℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.80(s,1H),7.22(dd,1H),7.14(s,1H),7.04(d,1H),6.95(dd,1H),6.36(t,NH),4.94(d,2H),3.97(t,4H),2.51(s,3H),2.50(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝355.1Da[M+H]+,计算值C18H22N6S:354.1.
实施例47:N-(呋喃-2-基甲基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000652
RX:6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例4)，179mg；R3MX:甲基溴化镁(3M/乙醚),0.27mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.080g；产率:45％；纯度:92.5％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.80(s,1H),7.39(dd,1H),7.011(s,1H),6.36(dd,1H),6.31(dd,1H),5.97(t,NH),4.77(d,2H),3.95(t,4H),3.42(s,3H),2.50(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝339.1Da[M+H]+,计算值C16H22N6O:338.1.
实施例48:6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000653
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例6)，194mg；R3MX:甲基溴化镁(3M/乙醚),0.27mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以97:3％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.161g；产率:82％；纯度:97.2％(UPLC-A)；mp:171.1-176.6℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.80(s,1H),7.19(dd,1H),7.03(s,1H),6.98(dd,1H),6.86(d,1H),5.92(dd,NH),3.95(t,4H),3.86(dd,2H),3.23(t,2H),2.55(s,3H),2.50(t,4H),2.35(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝369.1Da[M+H]+,计算值C19H24N6S:368.1.
实施例49:2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000661
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例3)，187mg；R3MX:正丙基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.185g；产率:97％；纯度:95.1％(UPLC-A)；mp:54.4-62.3℃；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.83(s,1H),7.24(dd,1H),7.09(s,1H),7.05(d,1H),6.97(dd,1H),6.17(t,NH),4.95(d,2H),3.99(t,4H),2.75(t,2H),2.54(t,4H),2.37(s,3H),1.79-1.66(m,2H),0.92(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝383.2Da[M+H]+,计算值C20H26N6S:382.2.
实施例50:2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-丙基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000662
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例6),194mg；R3MX:正丙基氯化镁(2M/乙醚),0.4mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为黄色油状的标题化合物；重量:0.023g；产率:12％；纯度:95.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.83(s,1H),7.20(dd,1H),6.98(s,1H),6.98(d,1H),6.87(d,1H),5.78(t,NH),3.96(t,4H),3.87(dd,2H),3.24(t,2H),2.77(t,2H),2.51(t,4H),2.36(s,3H),1.79-1.71(m,2H),0.95(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝397.2Da[M+H]+,计算值C21H28N6S:396.2.
实施例51:N-(呋喃-2-基甲基)-6-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000663
RX:6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例4)，179mg；R3MX:异丙基氯化锌(1M/2-甲基四氢呋喃),0.8mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH，以97:3％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.030g；产率:13％；纯度:95.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.85(s,1H),7.41(dd,1H),7.06(s,1H),6.37(dd,1H),6.33(dd,1H),5.83(t,NH),4.79(d,2H),3.96(t,4H),3.09(sept,1H),2.51(t,4H),2.36(s,3H),1.32(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝367.2Da[M+H]+,计算值C20H26N6O:366.2.
实施例52:6-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000671
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例3)187mg；R3MX:异丙基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.177g；产率:93％；纯度:96.4％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.84(s,1H),7.22(dd,1H),7.15(s,1H),7.04(d,1H),6.95(dd,1H),6.47(t,NH),4.95(d,2H),3.98(t,4H),3.05(sept,1H),2.50(t,4H),2.34(s,3H),1.27(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝383.1Da[M+H]+,计算值C20H26N6S:382.2.
实施例53:6-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000672
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例6)，194mg；R3MX:异丙基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为黄色油状物的标题化合物；重量:0.164g；产率:79％；纯度:95.0％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.83(s,1H),7.18(dd,1H),7.12(s,1H),6.97(dd,1H),6.86(d,1H),6.36(t,NH),3.97(t,4H),3.85(dd,2H),3.06(sept,1H),2.53(t,4H),2.35(s,3H),1.28(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝397.1Da[M+H]+,计算值C21H28N6S:396.2.
实施例54:2-((6-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000673
RX:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(实施例16)，231mg；R3MX:异丙基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)得到作为黄色油状物的标题化合物；重量:0.131g；产率:68％；纯度:95.7％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.79(s,1H),7.14(s,1H),7.21-7.07(m,5H),6.74(t,NH),4.03(dd,2H),3.84(t,4H),3.54(t,2H),3.05(sept,1H),2.49(t,4H),2.35(s,3H),1.27(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝470.2Da[M+H]+,计算值C23H31N7O2S:469.2.
实施例55:2-((6-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0002983147720000681
RX:2-((6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(实施例17)，238mg；R3MX:异丙基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:5％v/v洗脱产品)作为黄色油状物的标题化合物；重量:0.0616g；产率:57％；纯度:95.8％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.84(s,1H),7.37-7.35(m,5H),7.01(s,1H),6.27(t,NH),4.09(dd,2H),3.90(t,4H),3.39(t,2H),3.36(s,3H),3.10(sept,1H),2.50(t,4H),2.37(s,3H),1.32(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝484.3Da[M+H]+,计算值C24H33N7O2S:483.2.
实施例56:6-(叔丁基)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000682
RX:6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例4)，179mg；R3MX:叔丁基溴化锌(0.5M THF溶液),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为黄色油状物的标题化合物；重量:0.036g；产率:16％；纯度:85.5％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.14(d,1H),7.39(dd,1H),7.12(d,1H),6.35(dd,1H),6.30(dd,1H),5.79(t,NH),4.76(d,2H),3.96(t,4H),2.50(t,4H),2.36(s,3H),1.61(s 9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝381.2Da[M+H]+,计算值C21H28N6O:380.2.
实施例57:6-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000683
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例3)，187mg；R3MX:叔丁基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以EtOAc 100％v/v洗脱产品)得到作为棕色油状物的标题化合物；重量:0.006g；产率:2％；纯度:74％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.14(d,1H),7.24(dd,1H),7.09(d,1H),7.07(d,1H),6.98(dd,1H),5.82(t,NH),4.95(d,2H),4.00(t,4H),2.54(t,4H),2.37(s,3H),1.61(s 9H)；LR-MS(ESI+):m/z＝397.3Da[M+H]+,计算值C21H28N6S:396.2.
实施例58:N-(呋喃-2-基甲基)-6-异丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000691
RX:6-氯-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例4)，179mg；R3MX:异丁基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以94:6％v/v洗脱产品)得到作为棕色油状物的标题化合物；重量:0.089g；产率:35％；纯度:90.7％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.77(s,1H),7.33(dd,1H),6.98(s,1H),6.29(dd,1H),6.25(dd,1H),5.88(t,NH),4.70(d,2H),3.89(t,4H),2.58(d,2H),2.45(t,4H),2.29(s,3H),2.04(m,1H),0.83(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝381.2Da[M+H]+,计算值C21H28N6O:380.2.
实施例59:6-异丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000692
RX:6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例3)，187mg；R3MX:异丁基溴化锌(0.5M/四氢呋喃),1.6mL,0.8mmol,1.6当量；通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以95:05％v/v洗脱产品)得到作为棕色油状物的标题化合物；重量:0.0198g；产率:9％；纯度:88.1％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.85(s,1H),7.26(dd,1H),7.09(s,1H),7.01-6.98(m,2H),5.84(t,NH),4.97(d,2H),3.98(t,4H),2.65(d,2H),2.50(t,4H),2.35(s,3H),2.17-2.06(m,1H),0.91(d,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝397.3Da[M+H]+,计算值C21H28N6S:396.2.
实施例60:6-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000693
该化合物通过将6-氯-2-(哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例24)(0.414g，1mmol，1当量)和二叔丁基二碳酸酯(241mg，1.1mmol，1.1当量)在叔丁醇(0.7mL，0.7M)中在50℃下反应16h制得。然后，该混合物用50mL二氯甲烷稀释并将有机相用热水(6×20mL)洗涤和无水Na2SO4干燥以及减压除去挥发物得到4-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，黄色固体；重量：0.404g；产率：78％；纯度：89％(UPLC-A)。将得到的产物不经过进一步的纯化，直接用作一般合成步骤D中的RX试剂；RX:叔丁基4-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐，231mg；R3MX:甲基溴化镁(3M/乙醚)，0.27mL，0.8mmol，1.6当量。反应经后处理得到4-(6-甲基-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，纯度高达87％(UPLC-A)。得到的产物不经过进一步的纯化，按照上述实施例1-38中描述的脱Boc保护步骤得到目标化合物，黄色固体；重量:0.148g；产率:82.0％；纯度:88.2％(UPLC-A)；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.62(s,1H),7.62(s,1H),7.26(dd,1H),7.09(d,1H),6.96(dd,1H),4.93(d,2H),4.0(t,4H),3.01(t,4H),2.57(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝341.1Da[M+H]+,计算值C17H20N6S:340.2.
实施例61:2-(哌嗪-1-基)-6-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002983147720000701
该化合物通过将6-氯-2-(哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例24)(0.414g，1mmol，1当量)和二叔丁基二碳酸酯(241mg，1.1mmol，1.1当量)在叔丁醇(0.7mL，0.7M)中在50℃反应16h制得。然后，该混合物用50mL二氯甲烷稀释和有机相用热水(6×20mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并减压除去挥发物得到黄色固体4-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；重量：0.329g；产率：65％；纯度：91％(UPLC-A)。得到的产物不经过进一步的纯化，直接用作一般合成步骤D中的RX试剂；RX:叔丁基4-(6-氯-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐，232mg；R3MX:正丙基溴化锌(0.5M/四氢呋喃)、1.6mL、0.8mmol、1.6当量。自动快速色谱(100％v/v EtOAc洗脱产品)得到黄色固体4-(6-丙基-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；重量:0.087g；产率:36％；纯度:96.3％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.84(s,1H),7.24(dd,1H),7.09(s,1H),7.07(d,1H),6.97(t,1H),6.13(t,NH),4.96(d,2H),3.93(t,4H),3.52(t,4H),2.76(t,2H),1.80-1.68(m,2H),1.50(s,9H),0.93(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝469.3Da[M+H]+,计算值C24H32N6O2S:468.2.
4-(6-丙基-4-((噻吩-2-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(87mg，0.18mmol)在上述实施例1-38的脱Boc保护步骤下进行反应得到黄色固体目标化合物；重量:0.068g；产率:95.0％；纯度:91.5％(UPLC-A)；mp:70.1-81.6℃；1H-NMR(MeOD),δ(ppm):8.64(d,1H),7.61(d,1H),7.25(ddd,1H),7.08(dd,1H),6.94(dd,1H),4.92(d,2H),3.92(t,4H),2.89(t,4H),2.78(t,2H),1.83-1.71(m,2H),0.98(t,3H)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.83(s,1H),7.25(t,1H),7.08(s,1H),7.07(d,1H),6.97(t,1H),6.10(t,NH),4.95(d,2H),3.98(t,4H),3.01(t,4H),2.76(t,2H),2.50(t,NH),1.80-1.68(m,2H),0.93(t,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝369.1Da[M+H]+,计算值C19H24N6S:368.2.
步骤13：实施例62-67的合成：
一般脱卤步骤：
本发明中描述的一般脱卤化步骤是由Jang et al.,Tet.Lett.2006,47,8917-8920公开的合适的方法。
Figure BDA0002983147720000711
在烘箱干燥的250ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下将适当化合物(实施例3、4、6、18、42或43)(0.5mmol，1当量)溶解于混合溶剂[乙酸乙酯(46mL)和甲醇(23mL，HPLC质量)]中。加入Pd/C 10％w/w(26mg，0.025mmol，0.05当量)并进行三次H2/真空置换以清除溶剂中的残余气体。反应混合物在22℃和H2气氛下搅拌。采用TLC对反应过程进行监测(EtOAc:MeOH90:10％v/v)。当完全转化(1-3天)后，将反应通过滤板中的
Figure BDA0002983147720000715
垫过滤并在减压下去除溶剂得到黄色油状物，通过自动快速色谱纯化(EtOAc:MeOH)得到实施例(62-67)。
以下化合物按照上述实施例62-67的一般脱卤步骤制备得到。
实施例62:2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000712
实施例3(187mg,0.5mmol,1当量).通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:113mg；产率:60％；纯度:90.2％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.86(s,1H),8.18(d,1H),7.26(d,1H),7.24(dd,1H),7.06(d,1H),6.97(dd,1H),6.18(t,NH),4.94(d,2H),4.0(t,4H),2.54(t,3H),2.37(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝341.2Da[M+H]+,计算值C17H20N6S:340.2.
实施例63:N-(呋喃-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000713
实施例4(179mg,0.5mmol,1当量).通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:129mg；产率:67％；纯度:83.9％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.86(s,1H),7.20(d,1H),7.39(dd,1H),7.29(t,1H),6.34(dt,2H),6.03(t,NH),4.78(d,2H),3.99(t,4H),2.53(t,4H),2.38(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝325.1Da[M+H]+,计算值C17H20N6O:324.1.
实施例64:2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000714
实施例6(194mg,0.5mmol,1当量).通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以90:10％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:111.2mg；产率:62％；纯度:98.8％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.86(s,1H),8.19(d,1H),7.20(dd,1H),7.14(d,1H),6.98(dd,1H),6.87(dd,1H),5.75(t,NH),3.98(t,4H),3.88(q,2H),3.24(t,2H),2.52(t,4H),2.37(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝355.1Da[M+H]+,计算值C18H22N6S:354.2.
实施例65:2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000721
实施例18(228mg,0.5mmol,1当量).通过自动快速色谱(EtOAc:MeOH,以80:20％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:160mg；产率:72％；纯度:94.6％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.71(s,1H),8.17(d,1H),7.73(dd,1H),4.04(dd,2H),3.98(t,4H),3.73(dd,4H),3.45(dd,2H),3.27(dd,4H),2.55(t,4H),2.37(s,3H)；LR-MS(ESI+):m/z＝422.1Da[M+H]+,计算值C18H27N7O3S:421.2.
实施例66:2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000722
实施例42(187mg,0.5mmol,1当量).通过反相自动快速色谱(水/MeOH,以70:30％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:124mg；产率:68％；纯度:93.2％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.21(s,1H),8.55(d,1H),7.46(d,1H),7.25(dd,1H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.22(t,NH),5.05(d,2H),3.26-3.14(m,2H),3.02-2.88(m,1H),2.51(s,3H),2.40-2.14(m,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝340.2Da[M+H]+,计算值C18H20N5S:339.5.
实施例67:2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-(吗啉磺酰基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002983147720000723
实施例43(227mg,0.5mmol,1当量).通过反相自动快速色谱(水/MeOH,以70:30％v/v洗脱产品)得到作为黄色固体的标题化合物；重量:0.181g；产率:25％；纯度:58％(UPLC-A)；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.10(s,1H),8.58(d,1H),7.99(d,1H),4.65(t,2H),4.13(t,4H),3.77(t,2H),3.33(dd,4H),3.06-2.98(m,2H),2.95-2.81(m,1H),2.41(s,3H),2.38-2.14(m,6H)；LR-MS(ESI+):m/z＝421.1Da[M+H]+,计算值C19H28N6O3S:420.1.
生物测试
H4结合测试
材料
JNJ7777120，imetit，硫代过酰胺，组胺和化学试剂(如Tris-HCl和EDTA)由Sigma-Aldrich提供，VUF10947在FAES FARMA设施(西班牙Lamiako-Leioa)中合成，JNJ10191584购买自Tocris Bioscience，多屏微孔板(MSFBN6B50)购自默克密理博(Merck Millipore)，闪烁液(Microscint 20)，人H4膜(ES-393-M400UA)和3H-组蛋白(NET 732)由PerkinElmer提供。
方法
通过对H4结合测试法来确定组胺H4-受体的亲和力：
-使用来自经人H4受体转染的CHO-K1细胞的膜和96孔微孔板。
-为了进行竞争研究，将细胞膜在Tris-HCl 50mM，EDTA 5mM，pH 7.4中匀浆并以约15μg/孔的浓度添加到微孔板中。将膜悬浮液与测试化合物在25℃下孵育15分钟并通过添加终浓度为5-8nM的特定H4放射性配体[3H]组胺来启动结合反应(KD＝11.1nM；Bmax＝4，13pmol/mg蛋白)。使用10μM未标记的组胺定义非特异性结合，总孵育体积为每孔275μl。
-在温和的搅拌下于25℃孵育60分钟，并使用预先浸泡的过滤器(0.5％聚乙烯亚胺)进行快速真空过滤。用冷洗缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液)快速洗涤十次后，将滤板在室温下干燥30分钟。
-最后，将闪烁液(Microscint 20)添加到整个微孔板中，以便使用特定的闪烁计数器(Top Count-NXT)测量过滤器上获得的放射性。使用Grap Pad Prism程序(GraphPadSoftware，圣地亚哥，美国)确定分析曲线和IC50值。
-首先以浓度(1μM)来评估测试化合物，此后，如果观察到明显的置换(>40％)，则绘制浓度-响应曲线。每个测试浓度测量三次。
-使用JNJ7777120，JNJ10191584，imetit，硫代过酰胺和VUF-10497作为参照化合物。
H1结合测试
材料
西替利嗪(Cetirizine)和吡拉明(pyrilamine)由Sigma-Aldrich提供，比拉斯汀(Bilastine)由FAES FARMA合成(西班牙，Lamiako-Leioa)，化学试剂如Na2HPO4、KH2PO4或聚乙烯吡咯烷酮以及多屏幕微孔板(MSFBN6B50)从默克密理博公司(Merck Millipore)购买，闪烁液(Microscint 20)，人H1膜(ES-390-M400UA)和3H-吡拉明(NET 594)由PerkinElmer提供。
方法
通过对H1结合测试法来确定组胺H1-受体的亲和力：
-使用转染人H1受体的CHO-K1细胞膜和96孔微孔板。
-在竞争研究中，将细胞膜在50mM磷酸盐缓冲液中匀浆(在25℃下将Na2HPO4和KH2PO4混合至pH 7.4)，并以约5μg/孔的浓度添加到微孔板中。将膜悬浮液与测试化合物在25℃下孵育15分钟，并通过添加终浓度为0,75nM(KD＝1,9nM；Bmax＝16,1pmol/mg蛋白质)的特定H1放射性配体[3H]吡拉明来启动结合反应。使用10μM未标记的吡拉明定义非特异性结合，总孵育体积为275μl/孔。
-在温和的搅拌下于25℃孵育60分钟，最后使用预先浸泡的过滤器(5％聚乙烯吡咯烷酮)进行快速真空过滤。用冷洗缓冲液(50mM磷酸盐缓冲液)快速冲洗十次后，将滤板在室温下干燥30分钟。
-最后，将闪烁液(Microscint 20)添加到整个微孔板中，以便使用特定闪烁计数器(Top Count-NXT)测量保留在过滤器上的放射性。使用Grap Pad Prism程序(GraphPadSoftware，圣地亚哥，美国)确定分析曲线和IC50值。
-首先以一种浓度(1μM)来评估测试化合物，此后，如果观察到明显的置换(>40％)，则绘制浓度-响应曲线。每个测试浓度测量三次。
-以吡拉明、西替利嗪和比拉斯汀作为对照品。
表1.本发明化合物对组胺H4和H1受体的亲和力。
Figure BDA0002983147720000741
Figure BDA0002983147720000751
Figure BDA0002983147720000761
Figure BDA0002983147720000771
Figure BDA0002983147720000781
Figure BDA0002983147720000791
Figure BDA0002983147720000801
Figure BDA0002983147720000811
活性等级范围：
A:Ki<100nM
B:Ki<1000nM
最后，通过使用与上述相同的方案研究对H4受体的结合，将实施例3中化合物对组胺H4受体的亲和力与相应的喹唑啉3Q和吡啶并[4,3-d]嘧啶异构体3P进行了比较。Ki的抑制率(％)和IC50值列于表2中。
表2.比较化合物对组胺H4受体的亲和力
Figure BDA0002983147720000812
如上所述，与相应的喹唑啉和异构体的化合物相比，本发明的式(I)化合物对人组胺H4-受体的亲和力有所提高。

Claims (15)

1.式(I’)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure FDA0002983147710000011
其中：
R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂环基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
X选自-O-和–NR6-，其中R6选自H和C1-6烷基；
R2选自：
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被以下基团取代：
.C1-6烷基、
.任选取代的C3-7环烷基、
.任选地取代C6-10芳基、
.任选地取代5-10元杂环基、
.任选地取代5-10元杂芳基，和
.OR7，其中R7选自H和任选取代的C1-6烷基；
.NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
.COR10，其中R10选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SOR13，其中R13选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
-任选取代的C3-7环烷基；
-任选取代的C6-10芳基；和
-任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基；
R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基和
-NR18R19，其中R18选自H和C1-6烷基，且R19为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10元杂芳基取代；
条件是：式(I)化合物不为(4-氟-苄基)-(2-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺、[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基甲基胺、吡啶-4-基甲基-[2-(8-噻唑-2-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺、{2-[8-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡啶-4-基甲基-胺、N1-(2-吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基丙烷-1,2-二胺和2-[(2,6-二吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇。
2.如权利要求1所述化合物，其中所述任选取代的基团可以被一个或多个选自如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可依次被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
3.如权利要求1或2所述化合物或其盐或溶剂化物，其中R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述化合物，其中X选自-O-和-NH-。
5.如权利要求1-4中任一项所述化合物，其中R2选自：
-C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被以下基团取代：
.C3-7环烷基，所述C3-7环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.C6-10芳基，所述C6-10芳基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.5-10元的杂芳基，所述5-10元的杂芳基任选被以下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元的杂环基、任选取代的5-10元的杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可以依次任选地被一或多个如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.COR10，其中R10选自C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被C1-6烷基或C6-10芳基取代；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选被C1-6烷基或C6-10芳基取代；
.SOR13，其中R13选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
-C3-7环烷基，所述C3-7环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
-C6-10芳基，所述C6-10芳基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10个芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；和
-(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10个芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。
6.如权利要求1-5中任一项所述化合物，其中X-R2为如下式所示的基团
-NH-(CH2)n-SO2NR15R16
其中：
n选自1、2和3；
R15选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被如下基团取代：卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基；
R16选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc或-SRd，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述化合物，其中X-R2是如下式所示的基团
-NH-(CH2)n-Z
其中：
n选自1、2和3；
Z选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基和所述5-6元杂芳基任选地被如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm，-SO2Rn和-SO2NRORp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂芳基可依次被选自如下一个或多个基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、-N(Ra)(Rb)和-ORc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述化合物，其中R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基，其中所述5-10元杂环基不为吗啉或四氢异喹啉；和
-NR7R8，其中R7选自H和C1-6烷基，且R8为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10元杂芳基取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述化合物，其中R3为任选取代的含N的5-10元杂环基。
10.如权利要求1-9中任一项所述化合物，其中所述式(I’)化合物选自如下化合物或其盐或溶剂化物：
Figure FDA0002983147710000051
Figure FDA0002983147710000061
Figure FDA0002983147710000071
Figure FDA0002983147710000081
Figure FDA0002983147710000091
Figure FDA0002983147710000101
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所定义的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。
12.用作药物的如权利要求1-10中任一项所定义的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.用于治疗和/或预防由组胺H4受体介导的疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002983147710000102
其中：
R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂环基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
X选自-O-和-NR6-，其中R6选自H和C1-6烷基；
R2选自：
-C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被以下基团取代：
.C1-6烷基，
.任选取代的C3-7环烷基，
.任选取代的C6-10芳基，
.任选取代的5-10元杂环基，
.任选取代的5-10元杂芳基，和
.OR7，其中R7选自H和任选取代的C1-6烷基；
.NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
.COR10，其中R10选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SOR13，其中R13选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
-任选取代的C3-7环烷基；
-任选取代的C6-10芳基；和
-任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基；
R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基和
-NR18R19，其中R18选自H和C1-6烷基，且R19为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10元杂芳基取代；
条件是：式(I)化合物不为[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基甲基-胺；吡啶-4-基甲基-[2-(8-噻唑-2-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；{2-[8-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡啶-4-基甲基-胺；N1-(2-吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基丙烷-1,2-二胺；
所述疾病选自炎性疾病包括炎性皮肤疾病、胃肠道炎性疾病和眼部炎性疾病；过敏性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、瘙痒性疾病、淋巴疾病、免疫缺陷疾病、呼吸系统疾病、心脏病、肾脏疾病、疼痛疾病、膀胱过度活动症、前庭疾病、关节疾病和黄斑变性疾病。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述疾病选自过敏、哮喘、干眼症、结膜炎、葡萄膜炎、过敏性鼻炎、鼻结膜炎、慢性阻塞性气道疾病(COPD)、特应性皮炎、银屑病、皮肤瘙痒、尿毒症瘙痒症、荨麻疹、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎、心肌缺血、糖尿病性肾病、炎性疼痛、神经性疼痛、眩晕、耳鸣、动脉粥样硬化、多发性硬化、肥大细胞增多症和炎性或系统性狼疮。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中式(I)的化合物为如权利要求1-10中任一项所定义的式(I')的化合物。
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