KR102603203B1

KR102603203B1 - 히스타민 h4-수용체 저해제로서 피리도피리미딘류

Info

Publication number: KR102603203B1
Application number: KR1020217005417A
Authority: KR
Inventors: 곤잘로 에르난데스 에레로; 네프탈리 가르시아 도밍게즈; 아르투로 재즈페 아르체; 로베르토 올리베라 티즈네; 바바라 노베르게스 페드로; 레예스 코르코스테괴 비바르; 팔로마 타토 세르데이라
Original assignee: 파에스 파마, 에스.에이.
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2023-11-16
Also published as: PE20211638A1; WO2020020939A1; PL3827005T3; CO2021001925A2; CN112739699A; SG11202100575QA; MA53372A; HRP20221250T1; AU2019310889A1; ES2929227T3; PT3827005T; BR112021001270A2; EP3827005B1; ECSP21010874A; PH12021550143A1; US20210300922A1; NZ773053A; CL2021000184A1; EA202190339A1; EP3827005A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

(I)
이들을 포함하는 약학적 조성물 및 히스타민 H4 수용체로 매개되는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

히스타민 H4-수용체 저해제로서 피리도피리미딘류

본 발명은 새로운 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 히스타민 H4 수용체 매개 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

히스타민 H4 수용체는 2000년에 히스타민 수용체로 확인되었다. 이러한 발견 후, 히스타민 H4 수용체는 다른 것들 중에 알레르기 및 염증 과정에서의 매개체 역할로 인해 특히 많은 관심을 끌었다.

효율적인 히스타민 H4 수용체 억제제를 얻으려는 시도가 최근 몇년 동안 증가했으며 이러한 연구는 이 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환에 대한 약학적 조성물을 청구하는 최근 여러 특허 출원을 야기하였다.

WO 2009/083608, WO 2010/146173 A 와 Smits et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865 는 히스타민 H4 수용체 억제제로서 활성을 갖는 퀴나졸린 화합물을 개시한다.

특히, WO 2009/083608은 하기 화학식의 퀴나졸린 화합물의 합성 방법과 H4 결합 친화도를 기재한다.

여기서, R1 은 설폰아미드-치환 알킬아민이다.

마찬가지로, Smits et al. (J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865)는 이와 동일한 퀴나졸린 스캐폴드를 갖는 히스타민 H4 수용체 역작용제를 개시하고, 여기서 R1은 상이하게 치환된 아민기를 나타낼 수 있다.

마지막으로, WO 2010/146173은 퀴나졸린 골격의 1번 위치에 1차 아민기 및 4번 위치에 피페라진 고리를 갖는 여러 화합물의 H4 수용체 결합 친화도를 나타낸다.

그러나, 히스타민 H4 수용체 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 새롭고 효율적인 화합물을 찾는 필요성이 여전히 남아있다.

본 발명의 출원인은 화학식 (I)의 화합물이 히스타민 H4-수용체 길항제로서 활성을 나타내므로 이 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.

이들 화합물은 새로운 피리도[3,4-d]피리미딘 스캐폴드를 나타내는데, 이의 항히스타민 활성은 결코 밝혀지지 않았다. 추가로, 실시예 부분에 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 이들 화합물이 효율적인 H4-수용체 길항제일 뿐만 아니라 대응하는 퀴나졸린 및 피리도[4,3-d]피리미딘 화합물의 이성질체와 비교하였을 때 상기 수용체에 대해 개선된 친화도를 나타냄을 발견하였다.

더욱이, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식 (I)의 화합물이 히스타민 H1-수용체 길항제로서도 활성일 수 있고 따라서 두 히스타민 수용체를 모두 억제할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 이중 억제는 I형 알레르기 질환과 같이 두 수용체가 모두 관련된 질환 및 장애에서 개선된 효과를 제공한다.

따라서, 첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

(I')

여기서:

R¹ 은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, COR⁴ 및 CONR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되며;

X 는 -O- 및 -NR⁶-에서 선택되고, 여기서 R⁶ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되며;

R² 는 하기에서 선택되고:

- 하기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬:

. C_1-6 알킬,

. 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬,

. 임의로 치환된 C_6-10 아릴,

. 임의로 치환된 5- 내지10-원 헤테로사이클릴,

. 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및

. OR⁷, 여기서 R⁷ 은 H 및 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택됨;

. NR⁸R⁹, 여기서 R⁸ 및 R⁹ 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택됨;

. COR¹⁰, 여기서 R¹⁰ 은 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. CONR¹¹R¹², 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SOR¹³, 여기서 R¹³ 은 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SO₂R¹⁴, 여기서 R¹⁴ 는 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SO₂NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨; 및

. SO(=NH)NHR¹⁷, 여기서 R¹⁷ 은 H, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

- 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬;

- 임의로 치환된 C_6-10 아릴; 및

- 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬;

R³ 은 하기에서 선택되고:

- 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴; 및

- NR¹⁸R¹⁹, 여기서 R¹⁸은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R¹⁹ 는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 또는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택됨;

단, 화학식 (I)의 화합물은 (4-플루오로-벤질)-(2-피페리딘-1-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민; [2-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일메틸-아민; 피리딘-4-일메틸-[2-(8-티아졸-2-일-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민; {2-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-피리딘-4-일메틸-아민; N¹-(2-모르폴린-4-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-페닐-프로판-1,2-다이아민; 및 2-[(2,6-다이-모르폴린-4-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올이 아니다.

추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 의약으로 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 측면은 히스타민 H4 수옹체에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료및/또는 예방에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것으로,

(I)

여기서:

R² 는 하기에서 선택되고:

- 하기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬:

. C_1-6 알킬,

. 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬,

. 임의로 치환된 C_6-10 아릴,

. 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴,

. 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및

- 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬;

- 임의로 치환된 C_6-10 아릴; 및

- 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬;

R³ 은 하기에서 선택되고:

- 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및

- NR¹⁸R¹⁹, 여기서 R¹⁸ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R¹⁹ 는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 또는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택됨;

단, 화학식 (I)의 화합물은 [2-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일메틸-아민; 피리딘-4-일메틸-[2-(8-티아졸-2-일-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민; {2-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-피리딘-4-일메틸-아민; 및 N¹-(2-모르폴린-4-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-페닐-프로판-1,2-다이아민이 아니다.

본 발명의 추가 측면은 히스타민 H4 수용체의 길항 작용에 의해 개선되기 쉬운 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.

추가 측면에 따르면, 본 발명은 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 히스타민 H4 수옹체에 의해 매개되는 장애 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이러한 치료 및/또는 예방하는데 필요한 환자에게 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서의 맥락에서, 다음의 용어는 하기에 설명된 의미를 갖는다:

용어 “C_1-6 알킬”은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타내고, 불포화를 갖지 않고, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개(“C_1-3 알킬”), 더 바람직하게는 1 또는 2개(“C_1-2 알킬”)의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합으로 분자의 잔기에 부착되고, 예를 들어, 비제한적인 의미로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 포함한다. 바람직하게는 “알킬”은 메틸 또는 에틸을 의미한다.

용어 “C_3-7 사이클로알킬”은 포화 또는 부분적으로 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 지방족기를 나타내고 3개 내지 7개, 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 잔기와 결합되고, 예를 들어, 비제한적인 의미로, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 등을 포함한다.

용어 “C_6-10아릴”은 6 내지 10개, 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타내고, 1 또는 2개의 방향족 핵을 포함하며, 예를 들어, 비제한적인 의미로, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 바람직하게는 “아릴”은 페닐을 의미한다.

“5- 내지 10-원 헤테로사이클릴”은 안정한 5- 내지 10-원 고리 라디칼, 바람직하게는 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 탄소 원자와 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 이루어지며, 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 본 발명의 일 목적을 위해, 헤테로사이클은 모노사이클릴 또는 바이사이클릴 고리 시스템일 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 다이아제판, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 옥타하이드로-피롤로피라진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

“5- 내지 10-원 헤테로아릴”은 안정한 5- 내지 10-원 방향족 고리 라디칼, 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고, 탄소 원자 및 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 이루어진다. 본 발명의 일 목적을 위해, 헤테로아릴은 모노사이클릴 또는 바이사이클릴 고리 시스템일 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 예는 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 테트라졸 옥사이드, 옥사디아졸론, 피리딘, 피리미딘, 다이하이드로인돌론, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 인돌, 퓨린, 퀴놀린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 “(C₆-C₁₀)아릴(C₁-C₆)알킬”은 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타내고, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 통해 분자의 잔기에 연결되어 있다. 바람직하게는, (C₆-C₁₀)아릴(C₁-C₆)알킬은 벤질과 같은 (C₆)아릴(C₁-C₃)알킬이다.

용어 “C₁-C₆할로알킬”은 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내고, 예를 들어 CF₃, CCl₃, CHF₂, CH₂F, CF₂CF₃ 와 같이 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있다.

용어 “할로겐”은 브로모, 클로로, 아이오도, 또는 플루오로를 의미한다.

본 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 이전에 정의된 라디칼에 어느 정도의 치환이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 임의의 기에 치환이 있을 수 있다. 본 발명의 기에서 치환기에 대한 본 명세서의 언급은 특정한 라디칼이 하나 이상의 이용가능한 위치에 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 예를 들어, 비제한적인 의미로, 할로겐, 임의로 치환된C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NRj)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 및 -SO₂NR_oR_p를 포함하고; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되며; 여기서 상기 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NR_j)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 및 -SO₂NR_oR_p에서 선택되는 하나 이상의 기로 차례로 치환될 수 있고; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 “염”을 제공한다. 예시로서, 상기 염은 산 부가염, 염기 부가염 또는 금속염일 수 있고, 당업자에게 공지된 통상적인 화학공정에 의해 염기 또는 산 잔기를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, G. S. Paulekuhn, et al.의 "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50 : 6665-72, SM Berge, et al.의 "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66 : 1-19 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH 및 VHCA, Zurich, 2002를 참고한다. 이러한 염은 일반적으로, 예를 들어 물 또는 유기 용매 또는 둘의 혼합물에서 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다. 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체가 일반적으로 바람직하다. 산 부가 염의 예시적인 예는 예를 들어, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소-인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염 등과 같은 무기산 부가염, 예를 들어, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 프로피오네이트류, 데카노에이트류, 카프릴레이트류, 아크릴레이트류, 포르메이트류, 이소부티레이트류, 카프로에이트류, 헵타노에이트류, 프로피올레이트류, 말로네이트류, 숙시네이트류, 수베레이트류, 세바케이트류, 부틴-1,4-다이오에이트류, 헥신-1,6-다이오에이트류, 벤조에이트류, 클로로벤조에이트류, 메틸벤조에이트류, 다이니트로벤조에이트류, 하이드록시벤조에이트류, 메톡시벤조에이트류, 프탈레이트류, 설포네이트류, 자일렌설포네이트류, 페닐아세테이트류, 페닐프로피오네이트류, 페닐부티레이트류, 락테이트류, y-하이드록시부티레이트류, 글리콜레이트류, 프로판설포네이트류, 나프탈렌-1-설포네이트류, 나프탈렌-2-설포네이트류와 같은 유기산 부가염을 포함한다.

염기 부가염의 예시적인 예는 예를 들어, 암모늄염과 같은 무기 염기염 및 예를 들어, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, N,N-다이알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루타민, 아미노산 염기염 등과 같은 유기 염기염을 포함한다. 금속염의 예시적인 예는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 염 또는 용매화물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 용어 "용매화물"은 비공유 결합을 통해 부착된 또 다른 분자(대부분 극성 용매)를 갖는 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물의 예는 수화물 및 알코올화물을 포함한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.

용어 “약학적으로 허용가능한”은 인간에게 투여될 때, 생리학적으로 견딜 수 있고 알레르기 반응 또는 유사한 부작용, 예를 들어, 위장관 불편, 현기증 등을 일반적으로 유발하지 않는 분자체 및 조성물을 나타낸다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용가능한”은 동물, 특히 인간에게 사용하기 위해 정부 규제 기관에 의해 승인되거나 US 약전 또는 또 다른 일반적으로 인정되는 약전에 리스트되어 있는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 무정형 또는 결정형일 수 있다. 본 발명의 화합물은 상이한 다형성 형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 언급된 임의의 주어진 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태 중 임의의 하나를 나타내는 것으로 의도된다. 본원에서 언급되는 화합물은 또한 회전장애 이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하는 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약물을 사용하는 치료 방법을 포함한다. 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여된 후 용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 또는 생리학적 조건하에 생체 내에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예를 들어, 생리학적 pH를 가져온 전구약물은 화학식 (I)의 화합물로 전환된다). "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 비독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있으며, 또 다르게는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조하기 위한 예시적인 절차는 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 약학적 활성 대사산물 및 본 발명의 방법에서 이러한 대사산물의 용도를 포함한다. “약학적으로 활성 대사산물”은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 공지되어 있거나 이용가능한 통상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어 Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 55-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)를 참고한다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 및 약학적 활성 대사산물은 단독으로 또는 조합하여(종합하면, "활성체") 히스타민 H4 수용체로 유용하게 사용된다. 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하기 위한 이러한 방법은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약학적 활성 대사산물에서 선택되는 적어도 하나의 화학적 물질의 유효량에 히스타민 H4 수용체를 노출시키는 것을 포함한다. 본 발명의 실시 양태는 히스타민 H4 수용체 활성을 억제한다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 동위 원소 농축 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 ¹³C 또는 ¹⁴C-농축 탄소로 또는 질소를 ¹⁵N-농축 질소로 대체하는 것을 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.

화학식 (I)의 화합물

본 발명의 첫번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것으로, 상기 화학식 (I)의 화합물은 (4-플루오로-벤질)-(2-피페리딘-1-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민; [2-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일메틸-아민; 피리딘-4-일메틸-[2-(8-티아졸-2-일-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민; {2-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-피리딘-4-일메틸-아민; N¹-(2-모르폴린-4-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-페닐-프로판-1,2-다이아민; 및 2-[(2,6-다이-모르폴린-4-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올이 아니다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 화학식 (I')의 화합물로 표시된다.

화학식 (I) 및 (I')의 화합물의 특정하고 바람직한 실시 양태는 하기에 기재되어 있다.

특정 실시 양태에서, X 는 -O- 및 -NR⁶-에서 선택되고, 여기서 R⁶ 은 H 및 C_1-3 알킬에서 선택된다.

또 다른 실시 양태에서, X 는 -NR⁶-이고, 여기서 R⁶ 은 H 및 C_1-6 알킬, 바람직하게는 H 및 C_1-3 알킬에서 선택된다.

또 다른 실시 양태에서, X 는 -O- 및 -NH-에서 선택된다.

바람직하게는, X 는 -NH-이다.

본 발명의 일 실시 양태에서, R¹ 은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, COR⁴ 및 CONR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택된다.

발명의 일 실시 양태에서, R¹ 은 하기에서 선택된다:

- 수소, 할로겐,

- C_1-6 알킬로서, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되고; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택되며,

- OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, COR⁴ 및 CONR⁴R⁵, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다.

또 다른 실시 양태에서, R¹ 은 하기에서 선택된다:

- 수소, 할로겐,

- C_1-6 알킬로서, 할로겐, C_1-6 알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e 또는 -C(O)N(R_g)(R_h)로 임의로 치환되고; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_g 및 R_h 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택되며,

- OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, COR⁴ 및 CONR⁴R⁵, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, 할로겐, C_1-6 알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e 또는 -C(O)N(R_g)(R_h)로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_g 및 R_h 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택된다.

추가 실시 양태에서, R¹ 은 하기에서 선택된다:

- 수소, 할로겐,

- C_1-6 알킬로서, 할로겐, C_1-6 알킬, -NH₂, -OH, -C(O)-C_1-6 알킬 또는 -C(O)NH₂로 임의로 치환됨, 및

- S-C_1-6 알킬, NHR⁵, CO-C_1-6 알킬 및 CONH₂, 여기서 R⁵ 는 OH 로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

바람직하게는, R¹ 은 할로겐 및 C_1-6 알킬에서 선택된다. 더 바람직하게는, R¹ 은 할로겐, 보다 더 바람직하게는 Cl이다.

발명의 특정 실시 양태에서, R² 가 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴 또는 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬일 때, 상기 C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NRj)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 또는 -SO₂NR_oR_p로 임의로 치환되고; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.

발명의 특정 실시 양태에서, R² 는 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 바람직하게는 임의로 치환된 C_1-3 알킬, 보다 더 바람직하게는 임의로 치환된 C_1-2 알킬이다.

일 실시 양태에서, R² 는 C_1-6 알킬, 바람직하게는 C_1-3 알킬로서, 하기로 임의로 치환되고:

. C_3-7 사이클로알킬로서, 할로겐, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 또는 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬로 임의로 치환됨,

. C_6-10 아릴로서, 할로겐, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 또는 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬로 임의로 치환됨,

. 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, 할로겐, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 또는 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬로 임의로 치환됨,

. 5- 내지 10-원 헤테로아릴로서, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NRj)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 또는 -SO₂NR_oR_p,로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; 여기서 상기 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5-내지10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NR_j)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 및 -SO₂NR_oR_p에서 선택되는 하나 이상의 기로 차례로 치환될 수 있으며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. COR¹⁰, 여기서 R¹⁰ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택되고 C_1-6 알킬 또는 C_6-10 아릴로 임의로 치환됨;

. CONR¹¹R¹², 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택되고 C_1-6 알킬 또는 C_6-10 아릴로 임의로 치환됨;

. SOR¹³, 여기서 R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SO₂R¹⁴, 여기서 R¹⁴ 는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SO₂NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨; 및

. SO(=NH)NHR¹⁷, 여기서 R¹⁷ 은 H 및 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨.

추가 실시 양태에서, R² 는 C_1-3 알킬로서, 하기로 임의로 치환되며:

. 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C_6-10 아릴, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NRj)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 또는 -SO₂NR_oR_p로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; 여기서 상기 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, NO₂, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NR_j)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 및 -SO₂NR_oR_p,에서 선택되는 하나 이상의 기로 차례로 치환될 수 있으며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SOR¹³, 여기서 R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

. SO₂R¹⁴, 여기서 R¹⁴ 는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨; 및

. SO₂NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.

본 발명의 특정 실시 양태에서, X-R² 는 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 기이다:

-NH-(CH₂)n-Z -NH-(CH₂)n-SOR¹³ -NH-(CH₂)n-SO₂R¹⁴ -NH-(CH₂)n-SO₂NR¹⁵R¹⁶

(II) (III) (IV) (V)

여기서:

n 은 1, 2 및 3에서 선택되고;

Z 는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택되고 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NR_j)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 또는 -SO₂NR_oR_p로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; 여기서 상기 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b) 및 -OR_c에서 선택되는 하나 이상의 기로 차례로 치환될 수 있고, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬에서 선택된다;

R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨;

R¹⁴ 는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택됨; 및

R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.

바람직한 실시 양태에서, n 는 1 또는 2이다.

또 다른 실시 양태에서, Z 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5-원 헤테로아릴이고, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NR_j)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 또는 -SO₂NR_oR_p로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; 여기서 상기 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b) 및 -OR_c에서 선택되는 하나 이상의 기로 차례로 치환될 수 있으며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬에서 선택된다.

바람직한 실시 양태에서, Z 는 티오펜, 퓨란, 옥사졸 및 티아졸에서 선택되고, 바람직하게는 티오펜이고, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, CN, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i, -C(NR_j)NR_kR_l, -SOR_m, -SO₂R_n 또는 -SO₂NR_oR_p로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o 및 R_p 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; 여기서 상기임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b) 및 -OR_c에서 선택되는 하나 이상의 기로 차례로 치환될 수 있으며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬에서 선택된다.

또 다른 실시 양태에서, R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), 또는 -OR_c로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택된다. 바람직하게는, C_1-3 알킬, 페닐 및 페닐(C_1-3)알킬에서 선택되고 C_1-3 알킬, 페닐, -N(R_a)(R_b), 또는 -OR_c로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소 및 C_1-3 알킬에서 선택된다.

추가 실시 양태에서, R¹⁴ 는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), 또는 -OR_c로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택된다. 바람직하게는, C_1-3 알킬, 페닐 및 페닐(C_1-3)알킬에서 선택되고 C_1-3 알킬, 페닐, -N(R_a)(R_b), 또는 -OR_c로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소 및 C_1-3 알킬에서 선택된다.

바람직한 실시 양태에서, R¹⁵ 는 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i R_j는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다.

더 바람직하게는, R¹⁵ 는 H 및 C_1-3 알킬에서 선택되고 -N(R_a)(R_b) 또는 -OR_c로임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택된다.

또 다른 바람직한 실시 양태에서, R¹⁶ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬에서 선택된다.

추가 실시 양태에서, R¹⁶ 은 C_1-3 알킬, 페닐, 페닐(C_1-3)알킬 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택되고 C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, 페닐, 페닐(C_1-3)알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 수소, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택된다.

일 실시 양태에서, R² 는 하기에서 선택된다:

발명의 일 실시 양태에서, R³ 은 하기에서 선택된다:

- 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 모르폴린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린이 아님; 및

- NR⁷R⁸, 여기서 R⁷ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R⁸ 은 C_1-6 알킬에서 선택되고 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된다.

특정 실시 양태에서, R³ 은 하기에서 선택된다:

- 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 또는 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다. 바람직하게는, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, C_1-6 알킬 또는 -N(R_a)(R_b) 로 임의로 치환되며; 여기서 R_a 및 R_b 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택됨; 및

- NR⁷R⁸, 여기서 R⁷ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R⁸ 은 C_1-6 알킬에서 선택되고 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 및 -OC(O)R_i로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다. 바람직하게는, R⁸ 은 C_1-6 알킬에서 선택되고 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된다.

발명의 일 실시 양태에서, R³ 은 하기에서 선택된다:

- 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및

- NR⁷R⁸, 여기서 R⁷ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R⁸ 은 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택된다.

발명의 또 다른 실시 양태에서, R³ 은 하기에서 선택된다:

- 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및

- NR⁷R⁸, 여기서 R⁷ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R⁸ 은 C_1-3 알킬에서 선택되고 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된다.

특정 실시 양태에서, R³ 은 하기에서 선택된다:

- N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 및 -OC(O)R_i로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다. 바람직하게는, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, C_1-6 알킬 또는 -N(R_a)(R_b)로 임의로 치환되며; 여기서 R_a 및 R_b 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택됨; 및

- NR⁷R⁸, 여기서 R⁷ 은 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되고, R⁸ 은 C_1-3 알킬에서 선택되고 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 및 -OC(O)R_i로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환되며; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다. 바람직하게는, R⁸ 은 C_1-3 알킬에서 선택되고 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 임의로 치환된다.

발명의 특정 실시 양태에서, R³ 은 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴일 때, 바람직하게는 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 더 바람직하게는, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 더 바람직하게는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로서, 여기서 헤테로사이클릴 고리는 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 질소 원자로 이루어지며, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 다이아제판, 옥타하이드로-피롤로피라진, 아제티딘, 옥타하이드로-피리도피라진, 옥타하이드로-피롤로피롤, 다이아자-스피로노난, 다이아자-스피로우데칸이다.

추가 실시 양태에서, R³ 은 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴일 때, 상기 헤테로사이클릴은 하기에서 선택된다:

일 실시 양태에서, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) 및 -OC(O)R_i로 임의로 치환되고; 여기서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택된다. 바람직하게는, C_1-6 알킬 또는 -N(R_a)(R_b)로 임의로 치환되고; 여기서 R_a 및 R_b 는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택된다.

일 실시 양태에서, R³ 가 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴일 때, 하기에서 선택된다:

바람직한 실시 양태에서, R³ 은 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 임의로 치환된 N-함유 6-원 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 임의로 치환된 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 N-함유 6-원 헤테로사이클릴이다.

또 다른 실시 양태에서, R³ 은 임의로 치환된 피페라진 및 임의로 치환된 옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진에서 선택된다.

일 실시 양태에서, R³ 은 임의로 치환된 피페라진이다. 추가 실시 양태에서, C_1-6 알킬, 바람직하게는 Me로 임의로 치환된 피페라진이다. 보다 더 바람직하게는, R³ 은 4-메틸-피페라지닐이다.

추가 실시 양태에서, R³ 은 하기에서 선택된다:

바람직하게는, 이다.

바람직한 실시 양태에서, X-R² 는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V) 의 기, 더 바람직하게는 화학식 (II) 또는 (V)의 기이고, R³ 은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.

또 다른 바람직한 실시 양태에서, R¹ 은 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, COR⁴ 및 CONR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되고; R³ 은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.

추가의 바람직한 실시 양태에서,

- R¹ 은 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, COR⁴ 및 CONR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되며; 바람직하게는, R¹ 은 클로라이드이고;

- X-R² 는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 기이며 바람직하게는 화학식 (II) 또는 (V)의 기이고;

- R³ 은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 N-함유 5- 내지10-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는 임의로 치환된 피페라진이다.

또 다른 실시 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 또는 이의 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택된다:

화학식 (I)의 화합물의 용도

화학식 (I)의 화합물은 히스타민 H4 수용체의 길항제로 밝혀졌으며 따라서 이 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 특히, 히스타민 H4 수용체의 길항 작용에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 것이다.

따라서, 본 발명의 일 측면은 의약으로 사용되는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 바람직하게는 H4 히스타민 수용체의 길항 작용에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 염증성 피부 질환, 염증성 위장관 질환 및 염증성 안구 질환을 포함하는 염증성 장애; 알레르기 장애; 피부과 장애; 자가 면역 질환; 가려움증, 림프계 장애, 면역 결핍 장애, 호흡기 질환, 심장 질환, 신장 질환, 통증 장애, 과민성 방광 상태, 전정 장애, 관절 질환 및 황반 퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시 양태에서, 본 발명은 알레르기, 천식, 안구 건조증, 결막염, 포도막염, 알레르기성 비염, 비결막염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 아토피성 피부염, 건선, 가려운 피부, 요로 가려움증, 두드러기, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 대장염, 크론병 및 궤양성 대장염, 심근허혈, 당뇨병성 신병, 염증성 통증, 신경병성 통증, 현기증, 이명, 죽상 동맥 경화증, 다발성 경화증, 비만 세포증 및 염증성 또는 전신성 홍반성 루푸스의 치료 및/또는 예방에 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체-조절제로 치료할 수 있는 염증의 예시적인 유형은 질환의 일부 단계에서 과도하거나 장기간 염증으로 특징되는, 알레르기, 천식, 안구 건조증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 죽상 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (대장염, 크론병, 궤양성 대장염을 포함), 건선, 가려움증, 가려운 피부, 아토피성 피부염, 심마진 (두드러기), 안구 염증 (예: 수술 후 안구 염증), 결막염 (예: 알레르기성 결막염 또는 아토피 결막염), 비용종, 알레르기성 비염, 비강 가려움증, 경피증, 자가 면역 갑상선 질환, 면역-매개성 (또한 1 형이라고도 함) 당뇨병 및 루푸스와 같은 여러 증상 중 임의의 하나로 인한 염증을 포함한다. 염증을 유발하는 다른 자가면역 질환은 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 예를 들어 Guillain-Barre, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 예를 들어 베게너 육아종증, 베체트병, 포진 피부염, 심상성, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가 면역성 간염, 자가면역성 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발 근염, 피부 근염, 강직성 척추염과 같은 척추 관절병, 쇼그렌 증후군을 포함한다.

유리한 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 히스타민 H1 및 H4 수용체 모두의 길항제이다. 결합된 H1 및 H4 길항제는 두 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 치료에서 단일 요법보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, H4 수용체에 더하여 히스타민 H1 수용체에 대한 친화성을 갖는 이러한 화합물은 선택적 H1R 또는 선택적 H4R 리간드만을 사용하는 것보다 H4R 및 H1R 성분 모두를 사용하여 염증성 질환 (피부염, 가려움증 및 염증)을 보다 효율적으로 조절할 수 있다.

본 명세서의 맥락에서 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통해, 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 제형의 투여를 의미한다. "치료"는 또한 질병의 생리학적 후유증을 개선하거나 제거하는 것을 포함한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "개선"은 치료받는 환자의 상황에 대한 임의의 개선을 의미하는 것으로 이해된다.

본 명세서의 맥락에서 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 획득하거나 발병할 위험을 감소시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 제형의 투여를 의미한다.

약학적 조성물

추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 조성물은 칼시뉴린 억제제, 항-인터루킨 17 (항-IL-17) 제제, 항-인터루킨 4 수용체 (항-IL-4R), 항-인터루킨-31 (항 IL-31) 제제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 활성 성분과 함께 투여되는 비히클, 희석제 또는 보조제를 의미한다. 이러한 약학적 부형제는 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있고, 석유, 동물, 식물성, 또는 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 합성 기원의 것들을 포함할 수 있다. 물 또는 식염수 수용액과 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액, 특히 주사용 용액은 바람직하게는 비히클로 사용된다. 적합한 약학적 비히클은 E.W. Martin, 21st Edition, 2005의 "Remington 's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 원하는 약학적 투여 형태를 제조하는 데 필요한 부형제 및 보조 물질은 다른 요인들 중에서, 선택된 약학적 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 약학적 조성물 투여의 상기 약학적 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 것이다. 다양한 활성 성분 투여 방법, 사용된 부형제 및 이를 생산하는 방법에 대한 검토는 "Tratado de Farmacia Galenica", C. Faul

i Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones, 1993에서 찾을 수 있다.

약학적 조성물의 예는 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위한 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀젼) 조성물을 포함한다.

바람직한 실시 양태에서 약학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여에 적합한 투여 형태는 정제 및 캡슐일 수 있고 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트(tragacanth) 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화된 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로스; 또는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제와 같은 당업계에 공지된 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.

고체 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제조는 당업계에서 통상적인 것이다. 정제는 예를 들어 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있고, 임의로는 통상적인 약학적 관행으로 잘 알려진 방법, 특히 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

약학적 조성물은 또한 적절한 단위 투여 형태로 멸균 용액, 현탁액 또는 동결 건조된 제품과 같은 비경구 투여용으로 개조될 수 있다. 증량제, 완충제 또는 계면 활성제와 같은 적절한 부형제를 사용할 수 있다.

언급된 제형은 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참조 텍스트에 기재되거나 언급된 것과 같은 표준 방법을 사용하여 제조된다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구, 설하, 비강 내, 안구 내, 비경구, 피하, 근육 내, 정맥 내 또는 경피 투여와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

일반적으로 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료 및/또는 예방되는 장애의 중증도 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 활성 화합물은 전형적으로 1일 1회 이상, 예를 들어 1일에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 것이며, 전형적인 총 일일 투여량은 0.01 내지 1000mg/kg/day의 범위 내이다.

본 발명은 실시예를 통해 아래에서 추가로 설명된다. 이 설명은 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하기에 상세히 기재된 일반적인 제조 전략에 따라 제조되었다. 일부 화합물의 상세한 제조 방법은 하기에 기재된 바와 같다.

달리 언급하지 않는 한 추가 정제 없이 시판 공급 업체로부터 받은 시약 및 용매를 사용하였다. 반응은 일반적으로 Ar 분위기 하에 슈링크(Schlenk) 튜브 또는 마이크로파 밀봉 반응기에서 수행되었다.

마이크로파 반응은 Anton Paar Monowave 450 장비를 사용하여 수행되었다.

실험 절차에서 나타낸 반응 온도는 보정된 온도 센서로 측정한 반응 시스템의 외부 온도 (통상적인 가열) 또는 광섬유 온도 센서로 측정한 내부 반응기 온도(마이크로파 지원 반응)에 해당한다.

저온 반응은 Pt100 센서(± 0.5K의 온도 안정도)가 장착된 침수 냉각기 후버 모드 TC100E (Immersion Cooler Huber mod. TC100E)를 사용하여 수행하였다. 이러한 유형의 공정에서, 표시된 반응 온도는 보정된 온도 센서로 측정한 내부 반응 온도에 해당한다.

반응은 실리카겔 60 F254 (E. Merck)로 미리 코팅된 (0.2mm 층 두께) 시판 알루미늄 시트를 사용하는 분석적 박막 크로마토그래피(analytical thin layer chromatography) 또는 UPLC-MS 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 분석적 UPLC/PDA/MS 분석은 UPLC-PDA 광학 검출기와 QDa^TM 또는 TQD^TM MS 검출기가 있는 Waters Acquity H-Class 크로마토그래피를 사용하여 스캔 모드에서 수행하였다. 크로마토그래피 분석은 다음 조건을 사용하여 수행되었다.

방법 A : 컬럼 Kinetex C18 100X3.0 mm 2,6 μm 컬럼. 이동상 : 중탄산 암모늄 10mM (용매 A) 및 메탄올 (용매 B). 9.0 분동안 0.6 mL/min으로 95 % 용매 A에서 5 % 용매 A로 변화를 준 다음, 5 % 용매 A에서 0.5 분, 다시 또 다른 0.5분 동안 95 % 용매 A로 변화를 줌. 총 실행 시간 10 분. 오븐 온도 30ºC. 샘플 온도 18ºC.

방법 B : 컬럼 Kinetex C18 100X3.0 mm 2,6 μm 컬럼. 이동상 : 포름산 0.1 % (용매 A) 및 메탄올 (용매 B). 9.0 분동안 0.6 mL/min으로 95 % 용매 A에서 5 % 용매 A로 변화를 준 다음, 5 % 용매 A에서 0.5 분, 다시 또 다른 0.5 분동안 95 % 용매 A로 변화를 줌. 총 실행 시간 10 분. 오븐 온도 40ºC. 샘플 온도 18ºC.

각 화합물에 적용된 크로마토그래피 방법은 "UPLC-(방법 이름)"로 표시된 텍스트를 통해 순도 값 뒤 괄호 안에 표시된다.

플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의한 생성물 정제는 E. Merck Silica Gel (230-400 mesh)을 사용하여 수행되었다. 시각화는 UV 광 하에서 수행되었다. 자동으로 제조된 플래시 크로마토그래피에 의한 제품 정제는 Teledyne Isco의 Combiflash® Rf+ 플래시 크로마토그래피 시스템 또는 대안적으로 SiliaSep^TM 또는 SiliaSep^TM C18) (17 %) 로 실리사이클(Silicycle) (3 개의 서로 다른 파장 λ1 = 254 nm, λ2 = 280 nm 및 λ3 = 220-230 nm에서 작동하는 UV 감지)에서 구입한 4g, 12g 또는 24g 플래시 카트리지를 사용하는 Buchi 기기의 Reveleris® PREP 시스템에서 수행되었다. 주어진 수율은 별도로 명시하지 않는 한 분리된 수율이다.

양성자, 핵자기 공명 스펙트럼은 클로로포름, 메탄올 또는 디메틸설폭사이드와 같은 중수소 용매에서 BRUKER Avance 300MHz 장치를 사용하여 300MHz에서 측정하였다. 화학적 이동은 0.00 ppm에서 TMS 피크에 대한 또는 잔류 용매의 해당 신호에 대한 ppm으로 보고된다. 문자 m, s, d, t, q, quint 및 sept는 각각 다중항(multiplet), 단일항(singlet), 이중항(doublet), 삼중항(triplet), 사중항(quartet), 오중항(quintuplet) 및 칠중항(septuplet)을 나타낸다. 문자 b는 광범위한 신호를 나타낸다. 모든 녹는점은 수정되고 녹는점 튜브 BUCHI ^TM reference 017808을 사용하여 Buchi B-540 장치에 기록하였다.

화학식 (I)의 화합물의 합성

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 이용가능한 합성 절차에 의한 다단계 순서로 합성될 수 있다. 예를 들어, 하기에 제시된 일반 반응식 1-4에 요약된 절차에 의해 제조될 수 있다.

주요 중간체 F 의 합성 : 본 발명에 기재된 모든 실시예의 공통된 중간체 F 의 제조는 반응식 1에 나타나 있다.

반응식 1. 중간체 F의 제조를 위한 합성 경로. 시약 및 조건: (i) Boc₂O, t-BuOH, 50°C; (ii) BuLi, TMEDA, Et₂O, -78ºC, CO₂(g), H₂O; (iii) 4-DMAP, EDCI, CH₂Cl₂, 22ºC, MeOH; (iv) 농축된 HCl, MeOH, 65°C; (v) 우레아, 150°C, 12 h; (vi) POCl₃, DIPEA, 110°C, 12 h.

실시예 1-38 및 68-99의 합성 :

화학식 (I)의 화합물의 제조(여기서 R² 는 N-메틸피페라진, 피페라진, N-메틸피롤리딘-3-아민, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-아민, 1-메틸-1,4-다이아제판, N-메틸피페리딘-4-아민, 피페리딘-4-아민, 피롤리딘-3-아민 또는 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진임)는 반응식 1에 나타낸 공통 중간체 F에서 출발한 반응식 2로 나타나 있다.

반응식 2. 실시예 1-38 및 68-99의 제조를 위한 합성 경로. 시약 및 조건: (vii) RXH, DIPEA, EtOAc (0.14M), 22ºC, t (h); R³R²NH, μW, 120 ºC, t (min).

실시예 39-45의 합성: 화학식 (I)의 화합물의 제조(여기서 R² 는 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘임) 는 반응식 1에 나타낸 공통 중간체 F에서 출발한 반응식 3으로 나타나 있다.

반응식 3. 실시예 39-45의 제조를 위한 합성 경로. 시약 및 조건: (viii) RNH₂, DIPEA, EtOAc:DCM 1:1%v/v (0.14M), 22ºC, t (h); (ix) RBpin, Na₂CO₃ (2M), THF (0.27M), μW, 100ºC, t (h); (x) Pd(OH)₂ 20%w/w on carbon, H₂ (1 atm), EtOAc:MeOH 2:1%v/v (7 mM); (xi) 농축된 HCl, MeOH (0.1M).

실시예 46-67의 합성: 화학식 (I)의 화합물의 제조(여기서 R³ 치환은 -알킬 또는 -H임)는 반응식 2 및 3에 나타낸 실시예(3, 4, 6, 16, 17, 18, 24, 42 및 43)에서 출발한 반응식 4로 나타나 있다.

반응식 4. 실시예 46-67의 제조를 위한 합성 경로. 시약 및 조건: (xii) R³MX, PEPPSI^TM-IPr, LiCl, DME (4-6 mM), 70°C, 16 h; (xiii) Pd/C, H₂ (1 atm), EtOAc:MeOH 2:1%v/v (7 mM).

단계 1: 중간체 A [CAS: 171178-45-3]의 합성:

Tert-부틸(6-클로로피리딘-3-일)카바메이트를 WO 2008/130021, WO 2006/024834 및 Ohta et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032에서 유래된 적절한 절차에 의해 제조하였다.

500 ml 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 5-아미노-2-클로로피리딘 (20 g, 154 mmol, 1 당량)을 tert-부탄올 (217 mL, 0.71M)에 용해시키고, 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (38.4 g, 172 mmol, 1.12 당량)를 첨가하였고 용액을 50°C에서 교반하였다. 5-아미노-2-클로로피리딘에서 중간체 A 로의 완전한 전환이 달성될 때까지 TLC (헵탄: EtOAc 30:60 %v/v)에 의해 반응 진행을 모니터링하였다(36 시간). 용매를 회전 증발기에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물 (3 x 150 mL), 소금물 (1 x 150 mL)로 세척하였고 Na₂SO₄무수물로 건조시켰으며 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 분홍색 고체를 얻었으며, 이를 자동 플래시 크로마토그래피(automated flash chromatography) (헵탄:EtOAc:DCM 50:25:25 %v/v로 용리)로 정제하여 백색 고체의 tert-부틸(6-클로로피리딘-3일)카바메이트를 제공하였다(35.29 g, 99.3% 수율). 순도: 99.0% (UPLC-A); mp: 127-129.1ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.245 (dd, 1H), 7.965 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.66 (bs, NH), 1.52 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 229.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₀H₁₃ClN₂O₂: 228.7.

단계 2: 중간체 B [CAS: 171178-46-4]의 합성:

5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로이소니코티네이트를 WO 2008/130021 및 WO 2006/024834에서 유래된 적절한 절차에 의해 제조하였다.

500 mL 오븐 건조된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 (6-클로로피리딘-3-일)카바메이트 (중간체 A) (5 g, 21.82 mmol, 1 당량)를 디에틸 에테르 무수물 (200 mL)에 용해시켜 노란색 용액을 얻었다. TMEDA 0.1M (11.7mL, 76mmol, 3.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 -78°C로 냉각시켰다. 헥산(30.5 mL, 76 mmol, 3.5 당량)에 n-부틸 리튬 2.5 M 용액을 적가하였다(반응 혼합물이 적갈색으로 변함). 시약 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 -10°C에 도달하도록 하고 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 -78°C로 재냉각하고 이산화탄소 기체 백(1 갤런)을 Ar 분위기하에 장착하였다. 시스템을 비우고 이산화탄소로 3회 세척하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 이산화탄소 분위기 하에 -78°C에서 4시간동안 교반하였다. 22ºC까지 열을 가하고 18시간동안 교반하였다. 고체 물질의 완전한 용액(300 mL)이 될 때까지 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수상을 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 그 후, 수성상의 pH 값을 HCl 2.7M으로 6.32로 조정하고 디에틸 에테르 (4 x 200 mL) 및 EtOAc (5 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 감압 농축하여 옅은 노란색 고체의 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로이소니코틴산을 얻었다(5.13 g, 87% 수율). 순도: 99.1% (UPLC-A); ¹H-NMR (DMSO-d ₆ ), δ(ppm): 10.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 1.48 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 273.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₁H₁₃ClN₂O₄: 272.7.

단계 3: 중간체 C [CAS: 305371-42-0 ]의 합성:

메틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로이소니코티네이트를 Haddleton et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 7406-7413에서 유래된 적절한 절차에 의해 제조하였다.

5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로이소니코틴산 (중간체 B) (4.27g, 15mmol, 1 당량)을 교반 막대가 장착된 500mL 2목 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 디클로로 메탄 (187 mL, 0.08M)에 현탁된 것을 첨가하였다 4-디메틸아미노피리딘 (7.40 g, 60 mmol, 4 당량)을 22ºC에서 첨가하여 균일한 용액을 생성하였다. 이 온도에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 (4.65g, 30mmol, 2 당량)를 첨가하고 미정제 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. MeOH 무수물 (HPLC 품질) (5.5 mL, 135 mmol, 9 당량)을 용액에 첨가하고 혼합물을 22℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 알루미늄 가열 블록을 사용하여 72시간동안 가열 환류시켰다. TLC (EtOAc : MeOH 90:10 % v / v)는 중간체 B에서 중간체 C로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응을 22ºC에 도달하도록 하고 휘발성 물질은 감압 하에서 제거되었다. 완전한 용액이 얻어질 때까지 디클로로메탄 (150 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼으며, H₂O (1 x 70 mL), HCl 1M (2 x 50 mL) 및 포화 NaCl 용액 (1 x 50mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 필터 플레이트상의 Na₂SO₄ 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체를 얻었고, 자동 플래시 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc, EtOAc 100 % v / v로 생성물 용리)로 정제하여 옅은 노란색 고체의 메틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로이소니코티네이트를 얻었다(4.04 g, 79% 수율). 순도: 99.4% (UPLC-A); mp: 90.0-95.8 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.68 (bs, NH), 9.49 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 287.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₂H₁₅ClN₂O₄: 286.2

단계 4: 중간체 D [CAS: 1073182-59-8]의 합성:

메틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로이소니코티네이트 (중간체 C) (6.22g, 21.68mmol, 1 당량)를 메탄올 (165mL)에 용해시키고 농축 염산 (8.71 mL, 105 mmol, 4.85 당량)을 용액에 첨가하였다. 생성된 노란색 용액을 교반하였고 완전한 전환이 달성될 때까지(22 시간) 알루미늄 가열 블록을 사용하여 가열 환류시켰다. 반응을 TLC 분석 (헵탄:EtOAc 30:60%v/v)으로 모니터링하였다. MeOH를 감압하에 증발시켰다. 잔류물의 완전한 용액이 얻어질 때까지 (160 mL) DCM을 첨가하고, 물 (90 ml)을 첨가하였다. 1.25M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수상의 pH (초기 pH 0.3)를 13.02로 조정하였고 DCM (4 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 여과하였으며 감압 하에서 농축하여 황갈색 고체의 메틸 5-아미노-2-클로로이소니코티네이트를 생성하였다; (3.90g, 95 % 수율). 순도: 98.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 3.91 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 187.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₇H₇ClN₂O₂: 186.2.

단계 5: 중간체 E [CAS: 2190512-63-9]의 합성:

알루미늄 가열 블록을 사용하여 150°C에서 가열함으로써 우레아 (4.75g, 79mmol, 10 당량)를 50mL 둥근 바닥 플라스크에서 녹였다. 중간체 D (1.48g, 7.9mmol, 1 당량)를 첨가하고 혼합물을 150°C에서 밤새도록 가열하였다. 갈색 오일의 형성이 관찰되었다. 온도를 100°C로 낮추고 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하여 미반응 우레아를 용해시켰다. 수상의 pH (초기 pH 7.63)는 HCl 1M을 첨가하여 4.0으로 조정하였다. 수상을 CHCl₃/iPrOH 4:1 %v/v로 추출 (3 x 70 mL) 하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 여과하였으며 감압하에 증발시켜 노란색 고체의 중간체 D 및 E의 혼합물을 얻었다. 노란색 고체를 DCM 100 mL에 현탁시키고 15분동안 교반하였다. 현탁액을 필터 플레이트를 통해 여과하고 DCM (3 x 10 mL)으로 세척하였다. DCM-함유상과 조합하고 용매를 감압하에 제거하여 미반응 중간체 D를 얻었다. 여과된 노란색 고체를 건조시켜 옅은 노란색 고체의 6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온을 얻었다(1.20 g, 72% 수율). 순도: 93.9% (UPLC-B); mp: 315.4-318.2 ºC; ¹H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 11.60 (bs, 2H, NH), 8.36 (s, 1H), 7.77(s, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 198.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₇H₄ClN₃O₂: 197.6.

단계 6: 중간체 F [CAS: 2143878-49-1]의 합성:

2,4,6-트리클로로피리도[3,4-d]피리미딘을 Kool et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 132-140; Rose et al., J. Chem. Soc., 1947, 775-783; Ohta et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032 에서 유래된 적절한 절차에 의해 제조하였다.

딤로드(Dimroth) 응축기가 장착된 100 mL 2-목 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 포함된 6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온 (중간체 E) (1.19 g, 6 mmol, 1 당량)에, 이전에 증류된 POCl₃ (27 mL, 288 mmol, 48 당량) 및 DIPEA (2.72 mL, 15.6 mmol, 2.6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건하(110 ℃)에서 18시간동안 교반하였다. 휘발성 물질은 진공 실험실 (200-300 mmHg)에서 증류 제거되었다. 잔류물을 DCM (80 mL)에 용해시키고 물(2 x 30 mL) 및 포화 NaCl 용액(1 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 밝은 갈색 고체의 2,4,6-트리클로로피리도[3,4-d]피리미딘을 얻었다(1.22g, 89 % 수율). 순도: 96.6% (UPLC-B); mp: 107.7-110.3ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 233.8 Da [M+H]⁺, calcd. for C₇H₂Cl₃N₃: 232.9.

단계 7: 실시예 1-38 및 68-99의 합성:

일반적인 합성 절차 A:

오븐 건조된 μW 반응기에 격막으로 밀봉된 2,4,6-트리클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (중간체 F) (234 mg, 1 mmol, 1 당량)을 채우고 Ar 대기로 퍼지하였다(3회 Ar/진공). 그 다음, EtOAc (7mL. 0.14M) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.51mL, 2.9mmol, 2.9 당량)을 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반하여 균질화시켰다. 상응하는 아민 또는 알코올 (RXH) (1.05 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 중간체 F의 완전한 전환이 달성될 때까지 (2-20시간) 생성된 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 상응하는 아민 (R ³ R ² NH) (1.5-10.3 mmol, 1.5-10.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 균질화시키고 마이크로파 조사 하에 120°C에서 15-30분동안 반응시켰다(에너지 전력: 60W). 반응의 진행은 TLC (EtOAc:MeOH)로 확인하였다. EtOAc를 첨가하여 미정제 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고 분별 깔때기로 옮겼다. 유기상을 물 (3 x 30 mL) 및 포화 NaCl 용액 (1 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 필터 플레이트가 있는 Na₂SO₄ 패드를 통해 여과되었다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 혼합물을 얻었고, 이를 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH)로 정제하여 상응하는 생성물 (실시예 1-38 및 68-99)을 얻었다.

모든 반응 아민류는 실시예 14-18, 26-28, 37-39, 41, 43, 45 및 71-90에서 사용된 아민알킬설폰아미드류의 경우를 제외하고 시판될 수 있다. 필요한 아민알킬설폰아미드류는 다음의 문헌에 기재된 프로토콜의 적절한 절차에 의해 제조되었다: Smits et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. 이러한 절차에 사용된 모든 화합물의 구조적 설명은 다음의 화합물을 제외하고 본 명세서에 기재되어 있다: 2-아미노-N-벤질에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 흰색 고체; 중량: 3.102 g; 수율: 35%; 순도: 84.0% (UPLC-A); mp: 175.5-187.9 ºC; ¹H-NMR (CDCl_3:MeOD 4:1%v/v), δ(ppm):: 7.41-7.29 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 214.1.

2-아미노-N-(2-클로로페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 주황색 결정; 중량: 2.0 g; 수율: 83.0%; 순도: 98.2% (UPLC-A); mp: 179.8-185.5 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.46 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 235.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₈H₁₁ClN₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 234.0.

2-아미노-N-(o-톨릴)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 노란색 고체; 중량: 1.8 g; 수율: 77.4%; 순도: 85.2% (UPLC-A); mp: 156.0-164.7 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.38-7.10 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.27 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 214.1.

2-아미노-N-(2-메톡시페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 갈색 고체; 중량: 2.0 g; 수율: 77.6%; 순도: 90.7% (UPLC-A); mp: 152.7-160.0 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.37-7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 231.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₃S (모 자유 염기(parent free base)): 230.1.

2-아미노-N-(2-아미노페닐)에탄-1-설폰아미드 다이하이드로클로라이드; 옅은 분홍색 고체; 중량: 1.9 g; 수율: 63.0%; 순도: 94.1% (UPLC-A); mp: 229.6-237.0 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.67-7.29 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.49 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 216.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₈H₁₃N₃O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 215.1.

2-아미노-N-(3-클로로페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 갈색 고체; 중량: 1.8 g; 수율: 75.7%; 순도: 98.2% (UPLC-A); mp: 122.7-137.8 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.41-7.20 (m, 3H), 7.20-6.93 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 234.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₈H₁₁ClN₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 234.0.

2-아미노-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 갈색 고체; 중량: 2.8 g; 수율: 87.4%; 순도: 93.6% (UPLC-A); mp: 151.6-162.5 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.42 (t, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 284.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₁F₃N₂O₃S (모 자유 염기(parent free base)): 284.0.

2-아미노-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 노란색 고체; 중량: 0.439 g; 수율: 43.0%; 순도: 94.8% (UPLC-A); mp: 201.5-203.5 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.56-7.36 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.37 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 268.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₁F₃N₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 268.1.

2-아미노-N-(m-톨릴)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 노란색 고체; 중량: 1.6 g; 수율: 72.0%; 순도: 90.0% (UPLC-A); mp: 141.6-148.0 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.24 (t, 1H), 7.03 (m, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 214.1.

2-아미노-N-(3-메톡시페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 갈색 고체; 중량: 2.0 g; 수율: 84.5%; 순도: 94.4% (UPLC-A); mp: 108.7-116.7 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.28 (t, 1H), 6.93-6.73 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 231.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₃S (모 자유 염기(parent free base)): 230.1.

2-아미노-N-(3-(메틸티오)페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 노란색 고체; 중량: 2.2 g; 수율: 53.8%; 순도: 95.6% (UPLC-A); mp: 137.3-142.7 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.38 (t, 2H,), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 246.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₂S₂ (모 자유 염기(parent free base)): 246.1.

2-아미노-N-(4-클로로페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 노란색 고체; 중량: 2.1 g; 수율: 95.0%; 순도: 91.6% (UPLC-A); mp: 198.2-212.2 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.42-7.17 (m, 2H), 7.16-6.93 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.36 (t, 2H,); LR-MS (ESI+): m/z= 234.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₈H₁₁ClN₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 234.0.

2-아미노-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 주황-갈색 고체; 중량: 0.400 g; 수율: 47.1%; 순도: 97.0% (UPLC-A); mp: 118.7-207.6 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 268.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₁F₃N₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 268.1.

2-아미노-N-(p-톨릴)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 황갈색 고체; 중량: 1.2 g; 수율: 89.3%; 순도: 89.0% (UPLC-A); mp: 162.0-173.9 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 214.1.

2-아미노-N-(4-(메틸티오)페닐)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 회색 고체; 중량: 1.9 g; 수율: 67.7%; 순도: 95.8% (UPLC-A); mp: 160.7-169.3 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.21 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 246.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₉H₁₄N₂O₂S₂ (모 자유 염기(parent free base)): 246.1.

2-아미노-N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 주황색 고체; 중량: 1.6 g; 수율: 66.3%; 순도: 89.8% (UPLC-A); mp: 165.3-179.3 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 8.72-8.62 (m, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.39-8.24 (m, 1H), 7.97 (q, 1H), 3.92-3.65 (m, 2H), 3.62-3.31 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 202.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₇H₁₁N₃O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 201.1.

2-아미노-N-(6-클로로피리딘-2-일)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 베이지색 고체; 중량: 0.400 g; 수율: 20.3%; 순도: 94.3% (UPLC-A); mp: 176.7-185.3 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 7.62 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.40 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 235.9 Da [M+H]⁺, calcd. for C₇H₁₀ClN₃O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 235.0.

2-아미노-N-(피리딘-2-일메틸)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 베이지색 고체; 중량: 0.600 g; 수율: 24.0%; 순도: 97.0% (UPLC-A); mp: 166.0-176.0 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 8.63 (dd, 1H), 8.51 (td, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 216.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₈H₁₃N₃O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 215.1.

2-아미노-N-(피리미딘-2-일)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 주황색 고체; 중량: 1.2 g; 수율: 52.0%; 순도: 91.5% (UPLC-A); mp: 138.7-146.0 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 8.53 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.46 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 203.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₆H₁₀N₄O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 202.1.

2-아미노-N-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)에탄-1-설폰아미드 하이드로클로라이드; 옅은 노란색 고체; 중량: 0.400 g; 수율: 14.5%; 순도: 90.6% (UPLC-A); mp: 182.0-195.6 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 6.37-6.12 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 219.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₇H₁₄N₄O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 218.1.

대안적으로, 실시예 91 및 92에서 사용된 필요한 아민알킬설폰아미드류는 다음의 문헌에기재된 프로토콜의 적절한 절차에 의해 상응하는 보호 유도체 (O-tert-부틸다이메틸실릴), 실시예 91의 보호 유도체 및 실시예 92의 N-tert-부틸옥시카보닐-보호 유도체로 제조되었다: Smits et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. 이러한 실시예에서, 표적 화합물을 얻기 위해 추가적인 탈보호 반응 단계가 필요하였다(실시예 91 및 92 참조).

실시예 91에서 제조된 2-아미노-N-벤질-N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)에탄-1-설폰아미드는 흰색 고체로 얻었다; 중량: 2.28 g; 수율: 75%; 순도: 98.0% (UPLC-A); ¹H-NMR (DMSO-d ₆ ), δ(ppm): 7.41-7.27 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.29-3.10 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.04 (s, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 373.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₃₂N₂O₃SSi: 372.2.

실시예 92에서 제조된 tert-부틸(2-((2-아미노-N-벤질에틸)설폰아미도)에틸)카바메이트는 옅은 노란색 고체로 얻었다; 중량: 1.40 g; 수율: 67.0%; 순도: 93.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 7.41-7.27 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.08 (t, 2H), 1.49 (bs, NH₂), 1.43 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 358.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₂₇N₃O₄S: 357.2.

추가로, 본 발명의 실시예 30 및 31에서 반응한 아민은 상응하는 보호 유도체(Boc-보호)로 사용되었다. 이러한 실시예에서, 표적 화합물을 얻기 위해 추가적인 Boc-탈보호 반응 단계가 필요하였다.

Boc-탈보호 절차: 상응하는 Boc-유도체 (1 당량)를 MeOH (0.1M, HPLC 품질)에 용해시켰다. 농축된 염산 (3 당량)을 첨가하였고 생성된 노란색 용액을 전체 전환이 달성될 때까지 (3-20 시간) 환류 조건 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (EtOAc:MeOH)로 모니터링하였다. 혼합물을 22ºC로 냉각시키고 MeOH를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 물에 부었으며 분별 깔때기로 옮겼다. 1.25M 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 수상의 pH를 pH-14로 조정하고 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 여과하였으며 감압 하에서 농축하여 상응하는 탈보호된 화합물을 얻었다.

하기 화합물은 실시예 1-38 및 68-99에 대해 상기 기재되어 있는 일반적인 합성 절차 A에 따라 수득되었다:

실시예 1: 6-클로로-4-에톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘.

RXH: 에탄올, 59 μL; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.143 g; 수율: 40%; 순도: 85.5% (UPLC-B); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.70 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.52 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 308.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₄H₁₈ClN₅O: 307.1.

실시예 2: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페녹시피리도[3,4-d]피리미딘.

RXH: 페놀, 89 μL; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, EtOAc 100 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.249 g; 수율: 67%; 순도: 95.6% (UPLC-A); mp: 137.8-144.2 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.75 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 3.78 (bt, 4H), 2.39 (t, 4H), 2.30 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 356.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₁₈ClN₅O: 355.1.

실시예 3: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.27 mL, 2.5 mmol, 2.5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 96:4 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.279 g; 수율: 79%; 순도: 94.3% (UPLC-A); mp: 150 ºC (decomposition); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.01 (t, NH), 4.94 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₉ClN₆S: 374.1.

실시예 4: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 퓨란-2-일메탄아민, 97.2 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.27 mL, 2.5 mmol, 2.5 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 92:8 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 307 mg; 수율: 85%; 순도: 99.0% (UPLC-B), mp: 158.1-170.2 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.87 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₉ClN₆O: 358.1.

실시예 5: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-3-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 3-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 89:11 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.335 g; 수율: 87%; 순도: 95.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.95 (t, NH), 4.78 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₉ClN₆S: 374.1.

실시예 6: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-(티오펜-2-일)에탄-1-아민, 0.14 mL; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.17 mL, 1.5 mmol, 1.5 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 96:04 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.356 g; 수율: 89%; 순도: 97.2% (UPLC-B); mp: 160.4-175.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.83 (t, NH), 3.96 (t, 4H), 3.86 (dd, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.51 (t, 4H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₁ClN₆S: 388.1.

실시예 7: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 3-클로로-2-((클로로-l5-아잔일)메틸)-2,3-다이하이드로티아졸-3-륨-2-이드, 192.9 mg; t: 4 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 91:9 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.334 g; 수율: 88%; 순도: 99.0% (UPLC-A); ¹H-NMR (CD₂Cl₂:MeOD 2:1 %v/v), δ(ppm): 8.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.33 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 376.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₈ClN₇S: 375.1.

실시예 8: N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-(아미노메틸)이미다졸 다이하이드로클로라이드, 176.80 mg; t: 5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 78:22 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.278 g; 수율: 62%; 순도: 97.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (CD₂Cl₂:MeOD 2:1 %v/v), δ(ppm): 8.49 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (t, 4H), 2.45 (t, 4H), 2.31 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₉ClN₈: 358.1.

실시예 9: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 아닐린, 97 μL; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 97:3 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.310 g; 수율: 85%; 순도: 97.2 % (UPLC-A); mp: 210.8-218.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.30 (bs, NH), 7.19 (t, 1H), 3.92 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 355.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₁₉ClN₆: 354.1.

실시예 10: N-벤질-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 벤질아민, 0.11 mL; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 당량; t: 20 min 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 96:4%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.285 g; 수율: 75%; 순도: 97.1% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 5.95 (t, NH), 4.77 (d, 2H), 3.93 (t, 4H), 2.46 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 369.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₁ClN₆: 368.2.

실시예 11: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 피리딘-2-일메탄아민, 0.11 mL; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 당량; t: 30 min 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 80:20%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.229.52 g; 수율: 61%; 순도: 98.3% (UPLC-B); mp: 182.3-193.5 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (dm, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.59 (t, NH), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.94 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 313.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₀ClN₇: 369.2.

실시예 12: 6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 4-플루오로페닐)메탄아민, 0.12 mL; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 98:2%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.275 g; 수율: 70%; 순도: 98.4% (UPLC-B); mp: 164 ºC (decomposition); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.90 (t, NH), 4.74 (d, 2H), 3.92 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 387.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₀ClFN₆: 386.1.

실시예 13: 6-클로로-N-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: p-톨릴메탄아민, 0.13 mL; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 95:5 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.355 g; 수율: 90%; 순도: 97.2% (UPLC-B); mp: 181.2-198.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.81 (t, NH), 4.72 (d, 2H), 3.94 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 383.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₃ClN₆: 382.2.

실시예 14: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-메틸에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 185 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.357 g; 수율: 87%; 순도: 97.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (t, NH), 4.01 (dt, 2H), 3.91 (t, 4H), 3.45 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 400.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₅H₂₂ClN₇O₂S: 399.1.

실시예 14의 화합물 (0.357 mg, 0.87 mmol, 1 당량) 을 MeOH (9.7 mL, 0.09M, HPLC quality) 에 현탁하였고 MeOH (2.1 mL, 2.6 mmol, 3 당량) 내 HCl 1.25M 을 첨가하였다. 혼합물을 22ºC 에서 18시간동안 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 정량적으로 노란색 고체의 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드를 수득하였다; 순도: 97.4% (UPLC-A); mp: 232.9 ºC (분해(degradation)); ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 8.73 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.73 (bt, 4H), 3.60 (t, 4H), 3.31 (bt, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 400.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₅H₂₂ClN₇O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 399.1.

실시예 15: N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드.

RXH: 2-아미노-N-벤질에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 234 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 97:3 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.389 g; 수율: 80%; 순도: 97.7% (UPLC-A); mp: 222.5-230.2 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.36 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22-7.09 (m, 5H), 4.12 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 6H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.39 (t, 4H), 2.23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475.2.

실시예 15의 화합물 (0.389 mg, 0.8 mmol, 1 당량) 을 MeOH (8.9 mL, 0.09M, HPLC quality)에 현탁하였고 MeOH (1.9 mL, 2.4 mmol, 3 당량) 내 HCl 1.25M을 첨가하였다. 혼합물을 22ºC 에서 17시간동안 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 정량적인 수율로 노란색 고체의 N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드를 제공하였다; 순도: 96.7% (UPLC-A); mp: 194.8-204.6 ºC; ¹H-NMR (D₂O), δ(ppm): 8.38 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 475.2.

실시예 16: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RXH: 2-아미노-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 225.7 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 94:06 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.417 g; 수율: 90%; 순도: 99.5% (UPLC-A); mp: 223.1-229.5 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29-7.06 (m, 5H), 3.96 (t, 2H), 3.83(t, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 462.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₄ClN₇O₂S: 461.1.

실시예 16의 화합물 (0.417 mg, 0.9 mmol, 1 당량)을 MeOH (10 mL, 0.09M, HPLC quality) 에서 현탁하였고 MeOH (2.2 mL, 2.7 mmol, 3 당량) 내 HCl 1.25M 을 첨가하였다. 혼합물을 22ºC 에서 15시간동안 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 정량적인 수율로 노란색 고체의 6-클로로-2-(피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드를 제공하였다; 순도: 99.5% (UPLC-A); mp: 277.1 ºC (decomposition); ¹H-NMR (MeOD:D₂O 80:20 %v/v), δ(ppm):8.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 4.05 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 3.69-3.11 (bs, 4H), 3.01 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 462.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₄ClN₇O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 461.1.

실시예 17: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RXH: 2-아미노-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 293 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.330 g; 수율: 69%; 순도: 99.2% (UPLC-A); mp: 175.4-183.9 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.59 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 6.48 (t, NH), 4.06 (dd, 2H), 3.89 (t, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475.2.

실시예 18: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-(모르폴리노설포닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드, 293 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 92:8 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.417 g; 수율: 90%; 순도: 98.2% (UPLC-A); mp: 126.4-136.8 ºC; ¹H-NMR (CD₂Cl₂), δ(ppm): 8.41 (s, 1H), 7.31 /s, 1H), 6.61 (t, NH), 4.00 (dd, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.37 (t, 4H), 2.22 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 456.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₆ClN₇O₃S: 455.2.

실시예 19: 3-(((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)인돌린-2-온.

RXH: 3-(아미노메틸)인돌린-2-온 하이드로클로라이드, 210 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.32 mL, 3 mmol, 3 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 70:30 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.149 g; 수율: 30%; 순도: 84.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 4.14-3.88 (m, 3H), 3.97 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 2.41 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 424.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₂ClN₇O: 423.2.

실시예 20: 6-클로로-N-이소부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 이소부틸아민, 0.1 mL; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.248 g; 수율: 73%; 순도: 98.4% (UPLC-A); mp: 160.4-163.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm):8.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.89 (t, NH), 3.93 (t, 4H), 3.41 (t, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (sept, 1H), 1.01 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 335.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₂₃ClN₆: 334.2.

실시예 21: 6-클로로-N-사이클로헥실-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 사이클로헥실아민, 0.12 mL; t: 2 h; R ² H: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.260 g; 수율: 72%; 순도: 99.7% (UPLC-A); mp: 155.8-165.6 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.55 (d, NH), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.92 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.52-1.23 (m, 5H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₅ClN₆: 360.2.

실시예 22: N-부틸-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: 부틸아민, 0.10 mL; t: 1 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.154 g; 수율: 45%; 순도: 97.9% (UPLC-A); mp: 134.7-140.5 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.58 (t, NH), 3.94 (t, 4H), 3.59 (dd, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 335.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₂₃ClN₆: 334.2.

실시예 23: 6-클로로-N-(사이클로헥실메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 사이클로헥산메틸아민, 0.13 mL; t: 2.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.54 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 91:9 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.240 g; 수율: 64%; 순도: 99.9% (UPLC-A); mp: 92.8-103.5 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.89 (t, NH), 3.93 (t, 4H), 3.43 (t, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H) 1.82-1.62 (m, 6H), 1.1-0.96 (m, 5H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.4 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₇ClN₆: 374.2.

실시예 24: 6-클로로-2-(피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 메틸피페라진 헥사하이드레이트, 980 mg, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 89:11 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.307 g; 수율: 82%; 순도: 96.3% (UPLC-A); mp: 88.5-98.7 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.95 (t, 4H), 2.94 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₇ClN₆S: 360.1.

실시예 24의 화합물(0.307 mg, 0.82 mmol, 1 당량) 을 MeOH (9.1 mL, 0.09M, HPLC quality)에 현탁하였고 MeOH (2.0 mL, 2.5 mmol, 3 당량) 내 HCl 1.25M 을 첨가하였다. 혼합물을 22ºC 에서 16시간동안 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 정량적인 수율로 노란색 고체의 6-클로로-2-(피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드를 제공하였다; 순도: 97.8% (UPLC-A); mp: 211.47 ºC (decomposition); ¹H-NMR (MeOD: D₂O 80:20 %v/v), δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.29 (t, 4H), 3.47 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₇ClN₆S (모 자유 염기(parent free base)): 360.1.

실시예 25: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 퓨란-2-일메탄아민, 97.2 μL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 메틸피페라진 헥사하이드레이트, 980 mg, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 60:40 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 158 mg; 수율: 45%; 순도: 98.2% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.54 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.98 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 345.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₇ClN₆O: 344.1.

실시예 26: 2-((6-클로로-2-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RXH: 2-아미노-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 225.7 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 메틸피페라진 헥사하이드레이트, 980 mg, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 60:40 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.3498 g; 수율: 71%; 순도: 90.9% (UPLC-A); mp: 170.1-172.9 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30-7.06 (m, 5H), 3.99-3.92 (m, 6H), 3.56 (t, 2H), 3.07 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 448.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₂ClN₇O₂S: 447.1.

실시예 26의 화합물 (0.350 mg, 0.7 mmol, 1 당량) 을 MeOH (7.8 mL, 0.09M, HPLC quality) 에 현탁하였고 MeOH (1.7 mL, 2.1 mmol, 3 당량) 내 HCl 1.25M 을 첨가하였다. 혼합물을 22ºC 에서 밤새도록 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 정량적인 수율로 노란색 고체의 2-((6-클로로-2-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드를 제공하였다; 순도: 97.1% (UPLC-B); mp: 142.2-153.5 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29-7.05 (m, 5H), 3.96 (t, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.87 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 448.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₂ClN₇O₂S (모 자유 염기(parent free base)): 447.1.

실시예 27: 2-((6-클로로-2-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RXH: 2-아미노-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 293 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 메틸피페라진 헥사하이드레이트, 980 mg, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 60:40 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.399 g; 수율: 83%; 순도: 96.0% (UPLC-A); mp: 86.5-92.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 6.59 (t, NH), 4.06 (dd, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 (t, 4H), 2.59 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 462.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₄ClN₇O₂S: 461.1.

실시예 28: 6-클로로-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-(모르폴리노설포닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드, 293 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 메틸피페라진 헥사하이드레이트, 980 mg, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 60:40 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.409 g; 수율: 87%; 순도: 94.1% (UPLC-A); mp: 114.3-123.5 ºC; ¹H-NMR (CD₂Cl₂), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 3.24 (t, 2H), 3.16 (t, 4H), 2.82 (t, 4H; LR-MS (ESI+): m/z= 442.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₂₄ClN₇O₃S: 441.1.

실시예 29: 3-(((6-클로로-2-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)인돌린-2-온.

RXH: 3-(아미노메틸)인돌린-2-온 하이드로클로라이드, 210 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 메틸피페라진 헥사하이드레이트, 980 mg, 5 mmol, 5 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 50:50 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.112 g; 수율: 20%; 순도: 73% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 2H), 4.16-3.84 (m, 3H), 3.94 (t, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.76 (t, 2H) ; LR-MS (ESI+): m/z= 410.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₀ClN₇O: 409.1.

실시예 30: 6-클로로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

상기 화합물은 상기 기재되어 있는 Boc-탈보호 조건 하에서 tert-부틸 (1-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 반응 (일반적인 합성 절차 A 로 수득됨) 으로 수득하였다; RXH: 티오펜-2-일메탄아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘/3-(N-Boc-N-메틸아미노)피롤리딘, 1.02 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 15 min. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 50:50 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 tert-부틸 (1-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 제공하였다; 중량: 404 mg; 수율: 80%; 순도: 94.1% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.21 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₂H₂₇ClN₆O₂S: 475.0.

Boc-탈보호 절차; tert-부틸 (1-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (253 mg, 0.5 mmol, 1 당량); 메탄올 (5 mL, 0.1M); concd HCl (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 당량), t: 12 h. 반응의 워크업으로 노란색 고체의 표제의 화합물을 생성하였다; 중량: 142 mg; 수율: 75%; 순도: 99.2% (UPLC-B); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.25 (t, NH), 4.91 (d, 2H), 3.89-3.65 (m, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (quint, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₉ClN₆S: 374.1.

실시예 31: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

상기 화합물은 상기 기재되어 있는 Boc-탈보호 조건 하에서 tert-부틸 (1-(6-클로로-4-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 반응 (일반적인 합성 절차 A 로 수득됨) 으로 수득하였다; RXH: 퓨란-2-일메탄아민, 97.2 μL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘/3-(N-Boc-N-메틸아미노)피롤리딘, 1.02 mL, 5 mmol, 5 당량; t: 15 min. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 50:50 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 tert-부틸 (1-(6-클로로-4-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 제공하였다; 중량: 386 mg; 수율: 83%; 순도: 98.7% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.86 (bs, NH), 4.76 (d, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 459.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₂H₂₇ClN₆O₃: 458.2.

Boc-탈보호 절차; tert-부틸 (1-(6-클로로-4-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (230 mg, 0.5 mmol, 1 당량); 메탄올 (5 mL, 0.1M); concd HCl (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 당량), t: 5 h. 반응의 워크업으로 노란색 고체의 표제의 화합물을 생성하였다; 중량: 134 mg; 수율: 90%; 순도: 98.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.61 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.2 (t, NH), 4.72 (d, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.38 (quint, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₉ClN₆O: 358.1.

실시예 32: 6-클로로-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸호모피페라진, 0.26 mL, 2 mmol, 2 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.367 g; 수율: 89%; 순도: 98.5% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.01 (bs, 2H), 3.92 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (bs, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₁ClN₆S: 388.1.

실시예 33: 6-클로로-N2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-N4-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-다이아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, 0.30 mL, 2 mmol, 2 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 85:15 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.352 g; 수율: 87%; 순도: 99.2% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 2:1), δ(ppm): 8.51 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.92 (bs, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 403.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₃ClN₆S: 402.1.

실시예 34: 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-클로로-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 3- 아미노피롤리딘, 0.18 mL, 2 mmol, 2 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 87:13 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.330 g; 수율: 90%; 순도: 98.2% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 2:1), δ(ppm): 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.90 (bs, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₇ClN₆S: 360.1.

실시예 35: 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-클로로-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 4-아미노피페리딘, 0.23 mL, 2 mmol, 2 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 70:30 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.167 g; 수율: 40%; 순도: 89.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.81 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 4.87 (dt, 2H), 3.04 (td, 2H), 2.97 (tt, 1H), 1.93 (dm, 1H), 1.34 (ddd, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₉ClN₆S: 374.1.

실시예 36: 6-클로로-2-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 2-티오펜메틸아민, 0.11 mL; t: 5 h; R ³ R ² NH: 4-메틸아미노피페리딘, 240 mg, 2 mmol, 2 당량; t: 15 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.166 g; 수율: 35%; 순도: 81.7% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.18 (t, NH), 4.96 (dt, 2H), 4.91 (d, 2H), 2.98 (td, 2H), 2.89 (tt, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (dm, 1H), 1.53 (ddd, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₁ClN₆S: 388.1.

실시예 37: 2-((6-클로로-2-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RXH: 2-아미노-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 225.7 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]노난, 0.27 mL, 2.1 mmol, 2.1 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 50:50 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.220 g; 수율: 40%; 순도: 88.7% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.40 (s, 1H), 7.49 (bs, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.53 (bs, 3H), 3.41-3.11 (m, 3H), 3.02 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.73-1.54 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 488.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₂H₂₆ClN₇O₂S: 487.2.

실시예 38: 6-클로로-2-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RXH: 3-(아미노메틸)인돌린-2-온 하이드로클로라이드, 210 mg; t: 12 h; R ³ R ² NH: 1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]노난, 0.27 mL, 2.1 mmol, 2.1 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 50:50 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.313 g; 수율: 54%; 순도: 83.2% (UPLC-A); mp: 화합물의 분해는 67.3 ºC 까지 관찰되었다; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),7.01 (t, NH), 4.93 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.42-3.27 (m, 6H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.47-2.17 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 482.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₈ClN₇O₃S: 481.2.

실시예 68: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: (3-메틸티오펜-2-일)메탄아민, 0.14 mL; t: 14 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:05 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.217 g; 수율: 51%; 순도: 91.3% (UPLC-B); mp: 196.2-200.8 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.75 (t, NH), 4.86 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₁ClN₆S: 388.1.

실시예 69: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: (5-메틸티오펜-2-일)메탄아민, 0.13 mL; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 98:02 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.292 g; 수율: 75%; 순도: 99.9% (UPLC-A); mp: 208.0-212.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (dq, 1H), 5.76 (t, NH), 4.86 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.45 (d, 3H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₁ClN₆S: 388.1.

실시예 70: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티아졸-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: 2-(티아졸-2-일)에탄-1-아민, 0.12 mL; t: 15.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 96:04 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.265 g; 수율: 67.3%; 순도: 99.0% (UPLC-B); mp: 184.7-188.7 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (t, NH), 3.95 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.32 (t, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 390.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₂₀ClN₇S: 389.1.

실시예 71: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드 168.0 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.262 g; 수율: 65%; 순도: 95.5% (UPLC-B); ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.48 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.38 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.33 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 386.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₄H₂₀ClN₇O₂S: 385.1.

실시예 72: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-클로로페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(2-클로로페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 290.0 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 88:12 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.303 g; 수율: 60.4%; 순도: 99.0% (UPLC-B); mp: 210.5-225.5 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.61 (t, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 496.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₃Cl₂N₇O₂S: 495.1.

실시예 73: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(o-톨릴)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(o-톨릴)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 309.0 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.297 g; 수율: 61.8%; 순도: 98.9% (UPLC-B); mp: 226.0-229.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.43 (t, 2H), 2.39 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475.2.

실시예 74: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-메톡시페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(2-메톡시페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 308.8 mg; t: 16 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 주황색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.306 g; 수율: 56.0%; 순도: 90.0% (UPLC-A); mp: 208.5-213.6 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.83 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.47 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 492.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₃S: 491.2.

실시예 75: N-(2-아미노페닐)-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(2-아미노페닐)에탄-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드, 281.0 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(CHCl₃:EtOH, 85:15 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.279 g; 수율: 57.7%; 순도: 98.2% (UPLC-B); mp: 223.8-232.2 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.26 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.61 (t, 4H), 3.25 (t, 2H), 2.20 (t, 4H), 2.10 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 477.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₅ClN₈O₂S: 476.2.

실시예 76: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-클로로페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(3-클로로페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 289.9 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.287 g; 수율: 56.0%; 순도: 96.8% (UPLC-B); mp: 203.0-205.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06-6.90 (m, 4H), 3.87 (t, 2H), 3.74 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 2.38 (t, 4H), 2.26 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 496.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₃Cl₂N₇O₂S: 495.1.

실시예 77: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 359.8 mg; t: 17 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:05 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.278 g; 수율: 47.2%; 순도: 92.5% (UPLC-A); mp: 185.7-189.5 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.83 (dt, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.29 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 546.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₃ClF₃N₇O₃S: 545.1.

실시예 78: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 337.5 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:05 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.495 g; 수율: 86.0%; 순도: 92.1% (UPLC-A); mp: 211.0-213.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.26 (t, NH), 4.10 (q, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.56 (t, 2H), 2.44 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 530.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₃ClF₃N₇O₂S: 529.1.

실시예 79: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(m-톨릴)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(m-톨릴)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 292.5 mg; t: 13.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.338 g; 수율: 69.2%; 순도: 97.4% (UPLC-A); mp: 210.7-214.2 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.97-6.84 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.58 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475.2.

실시예 80: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(3-메톡시페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 296.7 mg; t: 4.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.254 g; 수율: 49.7%; 순도: 96.4% (UPLC-A); mp: 215.7-217.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.56-6.40 (m, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.30 (t, 4H), 2.18 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 492.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₃S: 491.2.

실시예 81: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(3-(메틸티오)페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(3-(메틸티오)페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 310.6 mg; t: 16.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.453 g; 수율: 82.0%; 순도: 91.9% (UPLC-A); mp: 122.1-137.4 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 6.28 (t, NH), 4.07 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.55 (dd, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 508.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S₂: 507.1.

실시예 82: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(4-클로로페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(4-클로로페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 309.7 mg; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 96:04 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.180 g; 수율: 35.9%; 순도: 98.8% (UPLC-A); mp: 232.1-241.2 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.56 (t, 2H), 2.44 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 496.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₃Cl₂N₇O₂S: 495.1.

실시예 83: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 329.8 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:05 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.246 g; 수율: 43.7%; 순도: 94.0% (UPLC-A); mp: 214.5-221.5 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.61 (t, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.31 (s, 3H);LR-MS (ESI+): m/z= 530.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₃ClF₃N₇O₂S: 529.1.

실시예 84: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(p-톨릴)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(p-톨릴)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 294.8 mg; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 85:15 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.463 g; 수율: 92.0%; 순도: 94.6% (UPLC-A); mp: 201.5-206.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.03 (m, 4H), 4.08 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.49 (dd, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475.2.

실시예 85: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(4-(메틸티오)페닐)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(4-(메틸티오)페닐)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 270.5 mg; t: 17 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.248 g; 수율: 46.4%; 순도: 95.0% (UPLC-A); mp: 228.5-233.0 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 508.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₆ClN₇O₂S₂: 507.1.

실시예 86: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(피리딘-3-일)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 277.9 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 75:25 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.178 g; 수율: 36.3%; 순도: 94.7% (UPLC-B); mp: 196.0-199.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.37 (t, NH), 2.44 (t, 4H), 2.30 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 463.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₃ClN₈O₂S: 462.1.

실시예 87: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(6-클로로피리딘-2-일)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(6-클로로피리딘-2-일)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 303.0 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.440 g; 수율: 85%; 순도: 96.0% (UPLC-B); mp: 252.6-254.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, NH), 7.40 (t, 1H), 6.67 (dd, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.29 (s, NH), 2.47 (t, 4H), 2.30 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 497.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₂Cl₂N₈O₂S: 496.1.

실시예 88: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(피리딘-2-일메틸)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 272.5 mg; t: 3.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 91:09 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.326 g; 수율: 67.7%; 순도: 99.1% (UPLC-A); mp: 196.5-197.2 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, NH), 4.49 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.90 (t, 4H), 3.41 (t, 2H), 2.47 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 477.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₅ClN₈O₂S: 476.2.

실시예 89: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(피리미딘-2-일)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(피리미딘-2-일)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 311.5 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH, 90:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.109 g; 수율: 23.5 %; 순도: 99.6% (UPLC-B); mp: 256.6-263.8 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.84 (s, NH), 7.66 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.90 (t, 3H), 2.56 (t, 4H), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 464.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₂ClN₉O₂S: 463.1.

실시예 90: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)에탄-1-설폰아마이드

RXH: 2-아미노-N-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 295.2 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 75:25 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 적색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.128 g; 수율: 25.0%; 순도: 93.6% (UPLC-B); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.47 (t, NH), 5.88 (s, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (dd, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 480.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₆ClN₉O₂S: 479.2.

실시예 91: N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)에탄-1-설폰아마이드

상기 화합물은 하기 기재되어 있는 실릴-탈보호 조건 하에서 N-벤질-N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드의 반응(일반적인 합성 절차 A로 수득됨) 으로 수득하였다; RXH: 2-아미노-N-벤질-N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)에탄-1-설폰아마이드, 391.2 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH, 95:05 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 N-벤질-N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드를 제공하였다; 중량: 0.544 g; 수율: 83.0%; 순도: 96.8% (UPLC-B); mp: 89.9-94.6 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.60 (t, NH), 4.50 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (dd, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H),; LR-MS (ESI+): m/z= 634.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₉H₄₄ClN₇O₃SSi: 633.3.

실릴-탈보호 절차; N-벤질-N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드 (217 mg, 0.342 mmol, 1 당량), THF (20 mL, 0.017M) 및 TBAF (411 μL, 0.411 mmol, 1.2 당량)를 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 혼합물을 23ºC 에서 85분동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC (DCM:MeOH, 85:15 %v/v)로 확인하였다. 반응의 워크업으로 흰색 고체의 표제의 혼합물을 생성하였다; 중량: 24 mg; 수율: 13.2%; 순도: 97.9% (UPLC-B); mp: 157.5-161.3 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 6.71 (t, NH), 4.39 (s, 2H), 4.18 (dd, 2H), 3.85 (t, 4H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (dd, 4H), 2.41 (t, 4H), 2.28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 520.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₃H₃₀ClN₇O₃S: 519.2.

실시예 92: N-(2-아미노에틸)-N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄-1-설폰아마이드

상기 화합물은 하기 기재되어 있는 실릴-탈보호 조건 하에서 tert-부틸 (2-((N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)설폰아미도)에틸)카바메이트의 반응(일반적인 합성 절차 A로 수득됨) 으로 수득하였다; RXH: tert-부틸 (2-((2-아미노-N-벤질에틸)설폰아미도)에틸)카바메이트, 278.8 mg; t: 3 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.66 mL, 5.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH, 92:08 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 tert-부틸 (2-((N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)설폰아미도)에틸)카바메이트를 제공하였다; 중량: 405 mg; 수율: 88.0%; 순도: 99.3% (UPLC-B); mp: 86.7-92.3 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.76 (bs, NH), 4.86 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.83 (t, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H), 3.16 (dd, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 619.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₈H₃₉ClN₈O₄S: 618.3.

Boc-탈보호 절차; A μW 반응기에 tert-부틸 (2-((N-벤질-2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)설폰아미도)에틸)카바메이트 (101 mg, 0.162 mmol, 1 당량), 메탄올 (2.5 mL, 0.07M) 및 TFA ((102 μL, 1.312 mmol, 8.1 당량)를 채웠고, 혼합물을 교반하여 균질화하였으며 마이크로파 조사하에 120°C에서 45분동안 반응시켰다(에너지 전력: 50 W). 반응의 진행은 TLC (EtOAc:MeOH, 85:15 %v/v)로 확인하였다. 반응의 워크업으로 노란색 고체의 표제의 화합물을 생성하였다; 중량: 69 mg; 수율: 80%; 순도: 97.6% (UPLC-B); mp: 158.0-162.0 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, NH), 7.31-7.26 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 3.41 (dd, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 519.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₃H₃₁ClN₈O₂S: 518.2.

실시예 93: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(페닐설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: 2-(페닐설포닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드, 258.7 mg; t: 18 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 85:15 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.279 g; 수율: 62.0%; 순도: 99.4% (UPLC-B); mp: 141.5-151.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.61 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.78-7.50 (m, 4H), 6.40 (t, NH), 4.07 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.51 (dd, 2H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 447.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₃ClN₆O₂S: 446.1.

실시예 94: N-(2-(벤질설포닐)에틸)-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: 2-(벤질설포닐)에탄-1-아민, 220.0 mg; t: 23 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 흰색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.315 g; 수율: 67.7%; 순도: 99.2% (UPLC-B); mp: 217.9-221.1 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (t, NH), 4.33 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.26 (dd, 2H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 461.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₅ClN₆O₂S: 460.1.

실시예 95: N-(2-(벤질설피닐)에틸)-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

RXH: 2-(벤질설피닐)에탄-1-아민, 202.6 mg; t: 6 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.188 g; 수율: 40.8%; 순도: 97.6% (UPLC-B); mp: 200.7-203.2 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.13 (t, NH), 4.26-4.01 (m, 4H), 3.89 (t, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 445.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₅ClN₆OS: 444.2.

실시예 96: 3-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐프로판아마이드

RXH: 3-아미노-N-페닐프로판아마이드, 189.5 mg; t: 2 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.315 g; 수율: 72.7%; 순도: 98.3% (UPLC-B); mp: 206.6-210.6 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 90:10 %v/v), δ(ppm): 8.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.02-3.88 (m, 6H), 2.79 (t, 2H), 2.56 (t, 4H), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 426.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₄ClN₇O: 425.2.

실시예 97: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐아세트아마이드

RXH: 2-아미노-N-페닐아세트아마이드 하이드로클로라이드, 166.0 mg; t: 20 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 20 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.251 g; 수율: 56.3%; 순도: 92.5% (UPLC-B); mp: 257.4-268.7 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃:MeOD 90:10 %v/v), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.12 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.88 (t, 4H), 2.39 (t, 4H), 2.27 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 412.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₂ClN₇O: 411.2.

실시예 98: 3-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸프로판아마이드

RXH: 3-아미노-N-메틸프로판아마이드, 107.3 mg; t: 16.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 옅은 갈색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.295 g; 수율: 79.0%; 순도: 97.4% (UPLC-A); mp: 227.6-235.3 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.90 (t, 4H), 3.81 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.50 (t, 4H), 2.33 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 364.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₂₂ClN₇O: 363.2.

실시예 99: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아마이드

RXH: 2-아미노아세트아마이드, 79.4 mg; t: 16.5 h; R ³ R ² NH: 1-메틸피페라진, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 당량; t: 30 min. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 70:30 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.069 g; 수율: 20.3%; 순도: 98.6% (UPLC-A); mp: 237.1-241.8 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 2H(NH₂)), 4.11 (s, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.35 (s, NH), 2.47 (t, 4H), 2.31 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 336.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₄H₁₈ClN₇O: 335.1.

단계 8: 중간체 G의 합성

일반적인 합성 절차 B:

Ar 분위기 하에 교반 막대가 제공된 둥근 바닥 플라스크에서 2,4,6-트리클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (중간체 F) (936 mg, 4 mmol, 1 당량) 을 용매의 혼합물[EtOAc:DCM (1:1), 28 mL. 0.14 M]에 현탁시켰다. 그리고 나서, N, N-다이이소프로필에틸아민 (2.04 mL, 2.9 mmol, 2.9 당량)을 첨가하였고 혼합물을 5분동안 교반하여 균질화시켰다. 상응하는 아민 (RNH ₂ ) (4.1 mmol, 1.025 당량)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 중간체 F의 완전한 전환이 달성될 때까지 22ºC에서 교반하였다 (5-20 h). 반응은 TLC (헵탄: EtOAc)로 모니터링하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하였고 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰으며, 물 (3 x 50 mL)로 세척하였고, Na₂SO₄ 무수물로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압 제거하여 황갈색 오일을 얻었고, 이를 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc:DCM) 로 정제하여 해당 중간체 (G1-G5)를 얻었다.

하기 화합물은 중간체 G에 대해 상기 기재되어 있는 일반적인 합성 절차 B에 따라 수득되었다:

중간체 G1: 2,6-다이클로로-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RNH ₂ : 티오펜-2-일메탄아민, 0.43 mL; t: 15 h; 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc:DCM, 80:10:10%v/v 에서 생성물 용리)로 옅은 노란색 고체의 중간체 G1을 제공하였다; 중량: 1.06 g; 수율: 85%; 순도: 99.6% (UPLC-B); mp: 168.7-172.3 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.36 (t, NH), 5.04 (d, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 311.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₂H₈Cl₂N₄S: 310.0.

중간체 G2: 2,6-다이클로로-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RNH ₂ : 2-아미노-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 881.3 mg; t: 12 h; 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc:DCM , 40:30:30 %v/v 에서 생성물 용리)로 노란색 고체의 중간체 G2를 제공하였다; 중량: 1.22 g; 수율: 77%; 순도: 99.2% (UPLC-B); mp: 236.7-240.4 ºC; ¹H-NMR (MeOH), δ(ppm): 8.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.76 (t, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 392.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₃H₁₅Cl₂N₅O₃S: 391.0.

중간체 G3: 2-((2,6-다이클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RNH ₂ : 2-아미노-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 881.30 mg; t: 12 h; 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc:DCM, 70:15:15%v/v 에서 생성물 용리)로 옅은 노란색 고체의 중간체 G3 을 제공하였다; 중량: 1.67 g; 수율: 93%; 순도: 88.6% (UPLC-B); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 5H), 7.04 (t, NH), 4.04 (t, 2H), 3.57 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 311.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₅H₁₃Cl₂N₅O₂S: 397.0.

중간체 G4: 2-((2,6-다이클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RNH ₂ : 2-아미노-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 1.144 g; t: 10 h; 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc:DCM , 70:15:15 %v/v 에서 생성물 용리)로 옅은 노란색 고체의 중간체 G4 를 제공하였다; 중량: 1.53 g; 수율: 90%; 순도: 97.3% (UPLC-B); mp: 184.3-203.4 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.29 (t, NH), 4.03 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 412.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₅Cl₂N₅O₂S: 411.0.

중간체 G5: 3-(((2,6-다이클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)인돌린-2-온.

RNH ₂ : 3-(아미노메틸)인돌린-2-온 하이드로클로라이드, 800 mg; t: 20 h. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc:DCM, 60:20:20%v/v 에서 생성물 용리)로 노란색 고체의 중간체 G5 를 제공하였다; 중량: 0.553 g; 수율: 37 %; 순도: 96.4% (UPLC-B); mp: 202.2-206.8 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.11 (dd, 2H), 3.97 (t, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 360.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₁₁Cl₂N₅O: 359.0.

단계 9: 실시예 39 와 중간체 H1-H4의 합성:

일반적인 합성 절차 C:

상응하는 중간체 G (1 mmol, 1 당량), Pd(PPh₃)₄ (29.2 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량) 및 적절한 보론산 피나콜 에스테르 (RBpin, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 오븐 건조된 μW 반응기에 채웠다. μW 반응기를 격막으로 밀봉하고 Ar 분위기 (3 회 Ar / 진공)로 퍼지하였다. THF 무수물 (1.9 mL, 0.27M)을 첨가하였고 완전한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. Na₂CO₃ (2M, 0.75 mL, 3 당량) 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 100°C에서 40분동안 반응시켰다(에너지 전력 : 150W). 중간체 G의 완전한 전환은 TLC 모니터링(헵탄 : EtOAc)에 의해 확인되었다. 미정제 혼합물을 EtOAc (70 mL)를 첨가하여 분별 깔때기로 옮겼다. 유기상을 물 (3 x 30 mL) 및 포화 NaCl 용액 (1 x 30 mL)으로 세척하였고 Na₂SO₄무수물로 건조시켰으며 필터 플레이트가 있는 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 감압 제거하여 미정제 혼합물을 얻었고, 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여 해당 중간체 H1-H4 또는 실시예 39로부터의 화합물을 생성하였다.

하기 화합물은 실시예 39 및 중간체 H1-H4에 대해 상기 기재되어 있는 일반적인 합성 절차 C에 따라 수득되었다:

실시예 39: 6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

중간체 G2: 394 mg; RBpin: 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 250.4 mg. 미정제 혼합물의 워크업은 2개 화합물의 혼합물을 생성하였다: 예상된 교차-커플링 생성물(6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민) 및 이전 화합물의 이성질화에서 유래된 표제의 화합물. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc/DCM/MeOH, 40:40:20 %v/v으로 용리된 표제의 화합물) 로 교차-커플링된 부산물(7.7%)로 오염된 주요 물질인 표제의 화합물을 분리하였다; 중량: 0.417 g; 수율: 50%; 순도: 90.1% (UPLC-B); 노란색 고체; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.88 (t, 2H), 4.16 (t, 4H), 4.15 (t, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (dd, 4H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.31 (dt, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 454.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₅ClN₆O₃S: 453.0.

중간체 H1: 6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

중간체 G1: 311 mg; RBpin: 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 250.4 mg. 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 97:3 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 중간체 H1을 제공하였다; 중량: 0.126 g; 수율: 30%; 순도: 89.1% (UPLC-B); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.04-7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.04 (d, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 372.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₁₈ClN₅S: 371.1.

중간체 H2: tert-부틸 4-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.

중간체 G1: 311 mg; RBpin: N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르, 174 mg. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 78 : 22%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 중간체 H2를 제공하였다; 중량: 0.185 g; 수율: 79%; 순도: 97.8% (UPLC-B); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.21 (t, NH), 5.03 (d, 2H), 4.21 (dd, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.82 (bt, 2H), 1.50 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 458.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₂H₂₄ClN₅O₂S: 457.1.

중간체 H3: tert-부틸 4-(6-클로로-4-((2-(N-페닐설파모일)에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.

중간체 G3: 448 mg; RBpin: N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르, 174 mg. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 65:35 %v/v 에서 생성물 용리)로 노란색 고체의 중간체 H3을 제공하였다; 중량: 0.465 g; 수율: 83%; 순도: 97.3% (UPLC-B); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.87 (s, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.33-7.12 (m, 5H), 6.82 (t, NH), 4.14 (bt, 4H), 3.61 (bt, 4H), 2.70 (bt, 2H), 1.50 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 545.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₅H₂₉ClN₆O₄S: 544.2.

중간체 H4: tert-부틸 4-(6-클로로-4-((2-(N-메틸-N-페닐설파모일)에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.

중간체 G4: 422 mg; RBpin: N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르, 174 mg. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 70:30 %v/v 에서 생성물 용리)로 노란색 고체의 중간체 H4를 제공하였다; 중량: 0.442 g; 수율: 79%; 순도: 99.9% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 7.65 7.64-7.09 (m, 6H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 2H), 1.51 (s, 9H);LR-MS (ESI+): m/z= 559.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₆H₃₁ClN₆O₄S: 558.2.

단계 10: 실시예 40-41의 합성:

하기 화합물은 실시예 1-38에 대해 상기 기재되어 있는 Boc-탈보호 절차에 따라 수득되었다:

실시예 40: 6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

중간체 H2: (233 mg, 0.5 mmol, 1 당량); MeOH (5 mL, 0.1M); concd HCl (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 당량), t: 17 h. 반응의 워크업으로 노란색 고체의 표제의 화합물을 생성하였다; 중량: 186 mg; 수율: 99%; 순도: 94.9% (UPLC-B), mp: 248 ^oC (decomposition); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.99 (d, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₆ClN₅S: 358.0.

실시예 41: 2-((6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

중간체 H3: (279.7 mg, 0.5 mmol, 1 당량); MeOH (5 mL, 0.1M); concd HCl (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 당량), t: 17 h. 반응의 워크업으로 노란색 고체의 표제의 화합물을 생성하였다; 중량: 239 mg; 수율: 98%; 순도: 91.0% (UPLC-A), mp: 243.0-247.3 ^oC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.11 (dd, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 445.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₁ClN₆O₂S: 444.1.

단계 11: 실시예 42-45의 합성:

일반적인 환원 절차:

250ml 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 적절한 화합물 (실시예 39 또는 중간체 H1-H4) (0.5mmol, 1 당량)을 Ar 분위기에서 용매의 혼합물 [EtOAc (46mL)와 MeOH (23mL, HPLC quality)]에 용해시켰다. 탄소가 부착된 Pd(OH)₂ 20% w/w(70.8 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 용매에서 잔류 가스를 제거하기 위해 H₂/진공의 3주기를 수행하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기하에 22℃에서 교반하였다. 완전한 전환이 달성될 때까지 반응을 TLC (EtOAc : MeOH)로 모니터링하였다. 미정제 혼합 반응물을 필터 플레이트에서 Celite® 패드를 통해 여과하였고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 화합물(실시예 42-45)을 얻었다.

실시예 42-45에 대해 하기 화합물은 상기 기재되어 있는 일반적인 환원 절차에 따라 수득되었다:

실시예 42: 6-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

중간체 H1: 208 mg. 자동 플래시 역상 크로마토그래피(Automated flash reversed-phase chromatography)(Water:MeOH, 20:80 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.132 g; 수율: 65%; 순도: 91.5% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.02 (t, NH), 5.04 (d, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 374.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₀ClN₅S: 373.1.

실시예 43: 6-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 39: 252 mg. 자동 플래시 역상 크로마토그래피 (Water:MeOH, 60:40 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.414 g; 수율: 55%; 순도: 60.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.13 (t, 4H), 3.77 (t, 2H), 3.32 (dd, 4H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 2.43 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 455.0 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₇ClN₆O₃S: 454.1.

실시예 44: 6-클로로-2-(피페리딘-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

중간체 H2: 189 mg. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 89:11 %v/v 에서 용리)로 노란색 고체의 tert-부틸 4-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다; 중량: 205 mg; 수율: 74%; 순도: 82.9% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.22 (dd, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.05-2.76 (m, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 460.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₂H₂₆ClN₅O₂S: 459.1. 이 화합물(205 mg, 0.37 mmol)을 상기 실시예 1-38에 기재되어 있는 Boc-탈보호 절차에 따라 반응시켜 노란색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다; 중량: 92 mg; 수율: 69%; 순도: 100% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.12 (d, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.31-3.09 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 360.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₁₈ClN₅S: 359.1

실시예 45: 2-((6-클로로-2-(피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

중간체 H4: 280 mg. 자동 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc, 10:90 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 tert-부틸 4-(6-클로로-4-((2-(N-메틸-N-페닐설파모일)에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다; 중량: 238 mg; 수율: 85%; 순도: 99.0% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 4.27-4.04 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.65 (m, 4H), 2.00-1.63 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); 이 화합물(238 mg, 0.43 mmol) 을 상기 실시예 1-38에 기재되어 있는 Boc-탈보호 절차에 따라 반응시켜 노란색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다; 중량: 152 mg; 수율: 75%; 순도: 97.7% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 9.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57-7.17 (m, 5H), 4.37-4.16 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.54-2.10 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 461.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₅ClN₆O₂S: 460.1.

단계12: 실시예46-61의 합성

일반적인 합성 절차 D

본 명세서에 기재되어 있는 일반적인 탈할로겐화 절차는 다음의 웹사이트에 기재되어 있는프로토콜에서 추출된 절차에서 채택된 절차이다.

- PEPPSI^TM CATALYST: 웹사이트: www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/ docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf (2018/07/20에 다운함)

- PEPPSI^TM activation guide: 웹사이트: https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf

오븐 건조된 슈링크(Schlenk)를 Ar 분위기 하에서 교반 막대, PEPPSI ^TM -IPr (7 mg, 2 mol %) 및 LiCl (69 mg, 1.6 mmol, 3.2 당량)로 채우고 격막으로 밀봉하였다. DME (0.8 mL, 사용 직전 진공 (<1 mmHg))하에 650°C로 가열된 오븐 건조된 슈링크에서 활성화된 4Å 분자체에서 새로 건조됨)을 첨가하였고 현탁액을 PEPPSI-IPr이 용해될 때까지 교반하였다. 그 후, 유기 할로겐 화합물 (RX, 0.5mmol, 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 RX의 완전한 용액이 될 때까지 교반하였다. 어떤 경우에는 RX를 용해하기 위해 추가 DME 0.2-0.4 mL가 필요하였다. 균질한 용액이 얻어지면, 유기 금속 화합물 (R ³ MX, 0.8 mmol, 1.6 당량)을 Ar 분위기 하에서 주사기를 통해 적가하였다. 반응은 촉매의 효율적인 활성화를 나타내는 주황-갈색으로 변하였다. 격막을 Ar 분위기 하에서 나사 캡 유리 마개로 교체하고 70°C에서 18시간에 걸쳐 교반하였다. 반응은 22 ℃로 냉각시키고 포화 NH₄Cl 용액 10 mL를 첨가하였다. 반응을 이 온도에서 5분동안 교반하여 미 반응 유기 금속 (R ³ MX) 종류를 급냉시켰다. 혼합물을 80 mL의 EtOAc 및 20 mL의 포화 NH₄Cl 용액이 있는 분별 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고 유기 상을 물 (2 x 20 mL) 및 포화 NaCl 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시켰고, Celite® 패드에서 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 노란색 오일을 얻었고, 이를 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc : MeOH)로 정제하여 상응하는 생성물을 제공하였다(실시예 46-61).

하기 화합물은 실시예 46-61에 대해 상기 기재되어 있는 일반적인 합성 절차 D 에 따라 수득되었다:

실시예 46: 6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 3), 187 mg; R ³ MX: 메틸브롬화마그네슘 (3M in Et₂O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 93:7%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.104 g; 수율: 56%; 순도: 96.7% (UPLC-A), 노란색 고체; mp: 214.0-217.0 ºC ; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.36 (t, NH), 4.94 (d, 2H), 3.97 (t, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 355.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₂N₆S: 354.1.

실시예 47: N-(퓨란-2-일메틸)-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 4), 179 mg; R ³ MX: 메틸브롬화마그네슘 (3M in Et₂O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.080 g; 수율: 45%; 순도: 92.5% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.011 (s, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.97 (t, NH), 4.77 (d, 2H), 3.95 (t, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 339.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₆H₂₂N₆O: 338.1.

실시예 48: 6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4- d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 6), 194 mg; R ³ MX: 메틸 브롬화마그네슘 (3M in Et₂O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 97:3 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.161 g; 수율: 82%; 순도: 97.2% (UPLC-A), 노란색 고체; mp: 171.1-176.6 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.92 (dd, NH), 3.95 (t, 4H), 3.86 (dd, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 369.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₄N₆S: 368.1.

실시예 49: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-프로필-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4- d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 3), 187 mg; R ³ MX: n-프로필 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.185 g; 수율: 97%; 순도: 95.1% (UPLC-A); mp: 54.4-62.3 ºC; ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.17 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.99 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.79-1.66 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 383.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₆N₆S: 382.2.

실시예 50: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-프로필-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 6), 194 mg; R ³ MX: n-프로필 염화마그네슘 (2M in Et₂O), 0.4 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.023 g; 수율: 12%; 순도: 95.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.78 (t, NH), 3.96 (t, 4H), 3.87 (dd, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.51 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₈N₆S: 396.2.

실시예 51: N-(퓨란-2-일메틸)-6-이소프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4- d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 4), 179 mg; R ³ MX: i-프로필 염화아연 (1M in MeTHF), 0.8 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 97:3 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.030 g; 수율: 13%; 순도: 95.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.85 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.83 (t, NH), 4.79 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 3.09 (sept, 1H), 2.51 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 367.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₆N₆O: 366.2.

실시예 52: 6-이소프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 3), 187 mg; R ³ MX: i-프로필 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.177 g; 수율: 93%; 순도: 96.4% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.47 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.05 (sept, 1H), 2.50 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 383.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₀H₂₆N₆S: 382.2.

실시예 53: 6-이소프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4- d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 6), 194 mg; R ³ MX: i-프로필 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.164 g; 수율: 79%; 순도: 95.0% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.36 (t, NH), 3.97 (t, 4H), 3.85 (dd, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.53 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₈N₆S: 396.2.

실시예 54: 2-((6-이소프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RX: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 (실시예 16), 231 mg; R ³ MX: i-프로필 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.131 g; 수율: 68%; 순도: 95.7% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21-7.07 (m, 5H), 6.74 (t, NH), 4.03 (dd, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.54 (t, 2H), 3.05 (sept, 1H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 470.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₃H₃₁N₇O₂S: 469.2.

실시예 55: 2-((6-이소프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드.

RX: 2-((6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸-N-페닐에탄-1-설폰아마이드 (실시예 17), 238 mg; R ³ MX: i-프로필 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:5%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.0616 g; 수율: 57%; 순도: 95.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (t, NH), 4.09 (dd, 2H), 3.90 (t, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (sept, 1H), 2.50 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 484.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₄H₃₃N₇O₂S: 483.2.

실시예 56: 6-(tert-부틸)-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 4), 179 mg; R ³ MX: tert-부틸 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.036 g; 수율: 16%; 순도: 85.5% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.14 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.79 (t, NH), 4.76 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (s 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 381.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₈N₆O: 380.2.

실시예 57: 6-(tert-부틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 3), 187 mg; R ³ MX: tert-부틸 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, EtOAc 100 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.006 g; 수율: 2%; 순도: 74% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.14 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.82 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 4.00 (t, 4H), 2.54 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.61 (s 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₈N₆S: 396.2.

실시예 58: N-(퓨란-2-일메틸)-6-이소부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4- d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 4), 179 mg; R ³ MX: i-부틸 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 94:6 %v/v 에서 생성물 용리) 로 갈색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.089 g; 수율: 35%; 순도: 90.7% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.77 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.88 (t, NH), 4.70 (d, 2H), 3.89 (t, 4H), 2.58 (d, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.83 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 381.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₈N₆O: 380.2.

실시예 59: 6-이소부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

RX: 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 3), 187 mg; R ³ MX: i-부틸 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 95:05 %v/v 에서 생성물 용리)로 노란색 오일의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.0198 g; 수율: 9%; 순도: 88.1% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.85 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.84 (t, NH), 4.97 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 0.91 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₁H₂₈N₆S: 396.2.

실시예 60: 6-메틸-2-(피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

상기 화합물은 50°C에서 16시간동안 tert-부탄올 (0.7 mL, 0.7M) 에서 6-클로로-2-(피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 24) (0.414 g, 1 mmol, 1 당량) 와 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (241 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)의 반응으로 제조되었다. 이 후, 혼합물을 50 mL 의 다이클로로메탄에 용해시켰고 유기상을 뜨거운 물 (6 x 20 mL) 로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 무수물로 건조시켰고, 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 노란색 고체의 tert-부틸 4-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다; 중량: 0.404 g; 수율: 78%; 순도: 89% (UPLC-A). 이렇게 얻은 생성물은 추가 정제 없이 일반적인 합성 절차 D 에서 RX 시약으로 사용되었다; RX: tert-부틸 4-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트, 231 mg; R ³ MX: 메틸 브롬화마그네슘 (3M in Et₂O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 반응의 워크업으로 높은 순도 87% (UPLC-A)의 tert-부틸 4-(6-메틸-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. 이렇게 얻은 생성물은 추가 정제 없이 실시예 1-38에 대해 상기 기재되어 있는 Boc-탈보호 절차 하에서 반응시켜 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.148 g; 수율: 82.0%; 순도: 88.2% (UPLC-A); ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.0 (t, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.57 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 341.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₂₀N₆S: 340.2.

실시예 61: 2-(피페라진-1-일)-6-프로필-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민

상기 화합물은 50°C 에서 16시간동안 tert-부탄올 (0.7 mL, 0.7M) 에서 6-클로로-2-(피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 24) (0.414 g, 1 mmol, 1 당량)와 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (241 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량) 의 반응으로 제조되었다. 이후, 혼합물을 50 mL 의 다이클로로메탄에 용해시켰고 유기상을 뜨거운 물 (6 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄무기물로 건조시켰고 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 노란색 고체의 tert-부틸 4-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다; 중량: 0.329 g; 수율: 65%; 순도: 91% (UPLC-A). 이렇게 얻은 생성물은 추가 정제 없이 일반적인 합성 절차 D 에서 RX 시약으로 사용되었다; RX: tert-부틸 4-(6-클로로-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트, 232 mg; R ³ MX: n-프로필 브롬화아연 (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 당량; 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc 의 100%v/v 에서 생성물 용리)로 tert-부틸 4-(6-프로필-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트가 노란색 고체로 수득되었다; 중량: 0.087 g; 수율: 36%; 순도: 96.3% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.13 (t, NH), 4.96 (d, 2H), 3.93 (t, 4H), 3.52 (t, 4H), 2.76 (t, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.93 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 469.3 Da [M+H]⁺, calcd. for C₂₄H₃₂N₆O₂S: 468.2.

Tert-부틸 4-(6-프로필-4-((티오펜-2-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (87 mg, 0.18 mmol) 를 실시예 1-38에 대해 상기 기재되어 있는 Boc-탈보호 절차 하에 반응시켜 노란색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다; 중량: 0.068 g; 수율: 95.0%; 순도: 91.5% (UPLC-A); mp: 70.1-81.6 ºC; ¹H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.92 (t, 4H), 2.89 (t, 4H), 2.78 (t, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 0.98 (t, 3H); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.10 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.50 (t, NH), 1.80-1.68 (m, 2H), 0.93 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 369.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₄N₆S: 368.2.

단계13: 실시예62-67의 합성:

일반적인 탈할로겐화 절차:

본 발명의 일반적인 탈할로겐화 절차는 Jang et al., Tet. Lett. 2006, 47, 8917-8920에 게재된 조절된 절차이다.

In a 250 ml 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 적절한 화합물 (실시예 3, 4, 6, 18, 42 또는 43) (0.5 mmol, 1 당량) 을 Ar 분위기 하에서 용매의 혼합물[EtOAc (46 mL) 및 MeOH (23 mL, HPLC quality)] 에 용해시켰다. Pd/C 10 %w/w (26 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량) 을 첨가하였고 H₂/진공의 3주기를 용매에서 잔류 기체를 제거하기 위해 수행하였다. 반응 혼합물을 H₂분위기 하에 22 ºC 에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC (EtOAc:MeOH 90:10 %v/v)로 모니터링하였다. 완전한 전환이 되었을 때(1-3일) 반응을 필터 플레이트에 있는 Celite® 패드를 통해 여과하였고 용매를 감압 하에서 제거하여 노란색 오일을 제공하였으며, 이를 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH)로 정제하여 실시예 62-67을 제공하였다.

하기 화합물은 실시예 62-67에 대해 상기 기재되어 있는 일반적인 탈할로겐화 절차에 따라 수득되었다:

실시예 62: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 3 (187 mg, 0.5 mmol, 1 당량). 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10%v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 113 mg; 수율: 60%; 순도: 90.2% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.18 (t, NH), 4.94 (d, 2H), 4.0 (t, 4H), 2.54 (t, 3H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 341.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₂₀N₆S: 340.2.

실시예 63: N-(퓨란-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 4 (179 mg, 0.5 mmol, 1 당량). 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 129 mg; 수율: 67%; 순도: 83.9% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.34 (dt, 2H), 6.03 (t, NH), 4.78 (d, 2H), 3.99 (t, 4H), 2.53 (t, 4H), 2.38 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 325.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₇H₂₀N₆O: 324.1.

실시예 64: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 6 (194 mg, 0.5 mmol, 1 당량). 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 90:10 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 111.2 mg; 수율: 62%; 순도: 98.8% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.75 (t, NH), 3.98 (t, 4H), 3.88 (q, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 355.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₂N₆S: 354.2.

실시예 65: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 18 (228 mg, 0.5 mmol, 1 당량). 자동 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH , 80:20 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 160 mg; 수율: 72%; 순도: 94.6% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.73 (dd, 4H), 3.45 (dd, 2H), 3.27 (dd, 4H), 2.55 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 422.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₇N₇O₃S: 421.2.

실시예 66: 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 42 (187 mg, 0.5 mmol, 1 당량). 역상 자동 플래시 크로마토그래피 (Water/MeOH, 70:30 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 124 mg; 수율: 68%; 순도: 93.2% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.22 (t, NH), 5.05 (d, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40-2.14 (m, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 340.2 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₈H₂₀N₅S: 339.5.

실시예 67: 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(2-(모르폴리노설포닐)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민.

실시예 43 (227 mg, 0.5 mmol, 1 당량). 역상 자동 플래시 크로마토그래피 (Water/MeOH, 70:30 %v/v 에서 생성물 용리) 로 노란색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다; 중량: 0.181 g; 수율: 25%; 순도: 58% (UPLC-A); ¹H-NMR (CDCl₃), δ(ppm): 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.13 (t, 4H), 3.77 (t, 2H), 3.33 (dd, 4H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.14 (m, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 421.1 Da [M+H]⁺, calcd. for C₁₉H₂₈N₆O₃S: 420.1.

생물학적 분석

H ₄ 결합 분석

재료

JNJ7777120, 이메티트(imetit), 티오퍼아마이드, 히스타민 및 Tris-HCl 및 EDTA와 같은 화학 시약은 Sigma-Aldrich에서 공급받았고, VUF10947은 FAES FARMA 시설 (스페인의 Lamiako-Leioa)에서 합성되었으며, JNJ10191584는 Tocris Bioscience 에서 구입하였고, 멀티 스크린 마이크로플레이트(MSFBN6B50)은 머크 밀리포어(Merck Millipore)에서 얻었으며, 섬광 액체(Microscint 20), 인간 H₄ 막(ES-393-M400UA) 및 ³H-히스타미나 (NET 732)는 PerkinElmer에서 제공되었다.

방법

히스타민 H4-수용체에 대한 친화도는 H₄ 결합 분석에 의해 결정되었다:

-인간 H₄ 수용체로 형질 감염된 CHO-K1 세포의 막과 96-웰 형식의 마이크로플레이트를 사용하였다.

-비교 연구를 위해 세포막을 Tris-HCl 50mM, EDTA 5mM, pH 7.4에서 균질화하고 약 15μg/웰의 농도에서 마이크로플레이트에 추가하였다. 막 현탁액을 25ºC에서 15분동안 시험 화합물과 함께 배양하였고 결합 반응은 5-8 nM의 최종 농도(K_D = 11,1 nM, B_max = 4,13 pmol/mg 단백질)에서 특정 H₄ 방사리간드 [³H] 히스타민의 첨가에 의해 시작하였다. 비특이적 결합은 10 μM 비표지 히스타민을 사용하여 정의되었으며 총 배양 부피는 웰당 275 μl였다.

-인큐베이션은 25ºC에서 60분동안 부드럽게 교반하였고 사전에 담근 필터(0.5% 폴리에틸렌이민)를 사용하여 신속한 진공 여과로 마무리하였다. 저온 세척 완충액 (50mM Tris-HCl 완충액)으로 10회 신속하게 세척한 후 필터 플레이트를 실온에서 30분동안 건조시켰다.

-마지막으로, 특정 섬광 계수기(Top Count-NXT)를 사용하여 필터에 잔류하는 방사능을 측정하기 위해 섬광 액체(Microscint 20)를 마이크로플레이트 전체에 첨가하였다. 곡선 분석 및 IC₅₀의 값은 Grap Pad Prism 프로그램(GraphPad Software, San Diego, USA)을 사용하여 결정되었다.

-시험 화합물은 처음에 한 농도(1μM)에서 평가되었으며 그 후 상당한 변위가 관찰되면 (> 40 %) 농도-반응 곡선을 수행하였다. 각 시험 농도는 3회씩 측정되었다.

-기준 화합물로는 JNJ7777120, JNJ10191584, 이메티트(imetit), 티오퍼아마이드 및 VUF-10497을 사용하였다.

H ₁ 결합 분석

재료

세티리진과 피릴아민은 Sigma-Aldrich에서 공급하였고, 빌라스틴은 FAES FARMA 시설 (스페인 Lamiako-Leioa)에서 합성되었으며, Na₂HPO₄, KH₂PO₄ 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 시약과 멀티스크린 마이크로플레이트 (MSFBN6B50)는 Merck Millipore에서 구입하였고, 섬광 액체(Microscint 20), 인간 H₁막(ES-390-M400UA) 및 ³H-피릴아미나(NET 594)는 PerkinElmer에서 제공되었다.

방법

히스타민 H1-수용체에 대한 친화도는 H₁ 결합 분석에 의해 결정되었다:

- 인간 H₁ 수용체로 형질감염된 CHO-K1 세포의 막 및 96-웰 형식의 마이크로 플레이트를 사용하였다.

- 비교 연구를 위해 세포막을 50mM 인산 완충액(Na₂HPO₄ 및 KH₂PO₄를 25° C에서 pH 7.4로 혼합)에서 균질화하고 약 5μg/웰의 농도에서 마이크로플레이트에 추가하였다. 막 현탁액을 25ºC에서 15분동안 시험 화합물과 함께 배양하였고 결합 반응은 0,75 nM의 최종 농도(K_D = 1,9 nM; B_max = 16,1 pmol/mg 단백질)에서 특정 H₁ 방사성 리간드 [₃H] 피릴아민의 첨가에 의해 시작하였다. 비특이적 결합은 10 μM 비표지 피릴아민을 사용하여 정의되었으며 총 배양 부피는 웰당 275 μl였다.

- 인큐베이션은 25ºC에서 60분동안 부드럽게 교반하고 사전에 담근 필터(5% 폴리비닐피롤리돈)를 사용하여 신속한 진공 여과로 마무리하였다. 저온 세척 완충액 (50 mM 포스페이트 완충액)으로 10회 신속하게 세척한 후 필터 플레이트를 실온에서 30분동안 건조시켰다.

- 마지막으로, 특정 섬광 계수기 (Top Count-NXT)를 사용하여 필터에 잔류하는 방사능을 측정하기 위해 섬광 액체 (Microscint 20)를 마이크로 플레이트 전체에 첨가하였다. 곡선 분석 및 IC₅₀의 값은 Grap Pad Prism 프로그램(GraphPad Software, San Diego, USA)을 사용하여 결정되었다.

- 시험 화합물은 처음에 한 농도(1μM)에서 평가되었으며 그 후 상당한 변위가 관찰되면(> 40 %) 농도-반응 곡선을 수행하였다. 각 시험 농도는 3회씩 측정되었다.

- 기준 화합물로는 피릴아민, 세티리진 및 빌라스틴을 사용하였다.

표 1. 본 발명의 화합물에 대한 히스타민 H₄ 와 H₁-수용체의 친화도.

실시예	구조	활성 클래스 hH₄R	활성 클래스 hH₁R
3		A	B
4		A	B
5		B	B
6		B	-
7		B	-
8		B	-
14		A	-
15		A	-
16		A	-
17		A	B
18		A	-
22		B	-
24		A	B
25		B	B
26		A	-
27		A	-
28		A	-
37		A	-
38		A	-
41		A	-
46		B	-
49		B	B
50		B	-
51		B	-
52		A	-
53		B	-
54		A	B
60		B	B
68		B	B
69		B	B
70		B	-
71		A	-
72		A	B
73		A	-
74		A	B
75		B	-
76		A	-
77		B	-
78		A	-
79		A	-
80		A	-
81		A	-
82		A	-
83		B	-
84		A	-
86		A	-
87		B	-
88		A	-
90		B	-
93		A	B
94		A	B
95		A	B
98		B	-

활성 클래스 범위:

A: Ki <100 nM

B: Ki <1000 nM

마지막으로, 실시예 3에서의 화합물의 히스타민 H4 수용체에 대한 친화도는 상기 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 H₄ 수용체에 연구를 결합하여 상응하는 퀴나졸린 3Q 와 피리도[4,3-d]피리미딘 이성질체 3P와 비교하였다. Ki, 억제%, IC50 값은 표 2에 나타난 바와 같다.

표2. 비교 화합물의 히스타민 H₄수용체에 대한 친화도

화합물	Ki (nM)	% inh.	IC ₅₀ (nM)
Ex. 3	0.75	94	1.74
3Q	7.6	-	-
3P	339.8	68	889

상기에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 대응하는 퀴나졸린 및 이성질체 화합물보다 인간의 히스타민 H₄ 수용체에 대한 개선된 친화도를 제공한다.

Claims

화학식 (I')의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물.

(I')
여기서
R¹ 은 수소, 할로겐, 및 C_1-6 알킬에서 선택되고;
X는 -O- 및 -NH-에서 선택되며;
R²는 하기에서 선택되고:
- 하기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬:
. C_1-6 알킬,
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬,
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 C_6-10 아릴,
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
. CONR¹¹R¹², 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택됨;
. SOR¹³, 여기서 R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨;
. SO₂R¹⁴, 여기서 R¹⁴는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨;
. SO₂NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, 및 R_d는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 C_1-6할로알킬에서 선택됨; 및
. SO(=NH)NHR¹⁷, 여기서 R¹⁷은 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, 및 R_d는 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, 및 C_1-6할로알킬에서 선택됨;
- C_3-7 사이클로알킬;
- C_6-10 아릴; 및
- 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬;
R³ 은 하기에서 선택되고:
- C_1-6 알킬 또는 -N(R_a)(R_b)로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 여기서 R_a 및 R_b는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬에서 선택됨; 및
- NR¹⁸R¹⁹, 여기서 R¹⁸ 은 H이고, R¹⁹는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C_1-6 알킬임;
단, 화학식 (I')의 화합물은 (4-플루오로-벤질)-(2-피페리딘-1-일-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민; 및 [2-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일메틸-아민이 아니다.
제 1 항에 있어서,
X 가 -NH-인 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물.
제1항에 있어서,
R² 가 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물:
- 하기로 임의로 치환된 C_1-3 알킬:
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬;
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 C_6-10 아릴;
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴;
. CONR¹¹R¹², 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택됨;
. SOR¹³, 여기서 R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨;
. SO₂R¹⁴, 여기서 R¹⁴는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨;
. SO₂NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, 및 R_d는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 C_1-6할로알킬에서 선택됨; 및
. SO(=NH)NHR¹⁷, 여기서 R¹⁷은 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, 및 R_d는 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, 및 C_1-6할로알킬에서 선택됨;
- C_3-7 사이클로알킬;
- C_6-10 아릴; 및
- 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-3)알킬.
제 1 항에 있어서,
X-R² 가 하기 화학식의 기인 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물:
-NH-(CH₂)n-SO₂NR¹⁵R¹⁶
여기서,
n는 1, 2 및 3에서 선택되고;
R¹⁵는 H, 및 -N(R_a)(R_b) 또는 -OR_c로 임의로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되고, 여기서 R_a, R_b, 및 R_c는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬에서 선택되며;
R¹⁶ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬에서 선택된다.
제 1 항에 있어서,
X-R² 가 하기 화학식의 기인 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물:
-NH-(CH₂)n-Z
여기서,
n는 1, 2 및 3에서 선택되고;
Z는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
제 1 항에 있어서,
X-R²는
-OEt, -OPh, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
R³은 C_1-6 알킬 또는 -N(R_a)(R_b)로 임의로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R_a및 R_b는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물.
제 1항에 있어서,
R³은에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
화학식 (I')의 화합물은 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물:
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,

(I)
여기서
R¹ 은 수소, 할로겐, 및 C_1-6 알킬에서 선택되고;
X는 -O- 및 -NH-에서 선택되며;
R²는 하기에서 선택되고:
- 하기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬:
. C_1-6 알킬,
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 C_3-7 사이클로알킬,
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 C_6-10 아릴,
. 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
. CONR¹¹R¹², 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 및 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬에서 선택됨;
. SOR¹³, 여기서 R¹³ 은 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨;
. SO₂R¹⁴, 여기서 R¹⁴는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨;
. SO₂NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, 및 R_d는 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬에서 선택됨; 및
. SO(=NH)NHR¹⁷, 여기서 R¹⁷은 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_6-10 아릴, 할로겐, -N(R_a)(R_b), -OR_c, 또는 -SR_d로 임의로 치환되며, 여기서 R_a, R_b, R_c, 및 R_d는 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬에서 선택됨;
- C_3-7 사이클로알킬;
- C_6-10 아릴; 및
- 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 (C_6-10)아릴(C_1-6)알킬;
R³ 은 하기에서 선택되고:
- C_1-6 알킬 또는 -N(R_a)(R_b)로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 여기서 R_a 및 R_b는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬에서 선택됨; 및
- NR¹⁸R¹⁹, 여기서 R¹⁸ 은 H이고, R¹⁹는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C_1-6 알킬임;
단, 화학식 (I')의 화합물은 [2-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일메틸-아민; 및 피리딘-4-일메틸-[2-(8-싸이아졸-2-일-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;이 아니고;
염증성 피부 질환, 염증성 위장관 질환 및 염증성 안구 질환을 포함하는 염증성 장애; 알레르기 장애; 피부 장애; 자가 면역 질환; 가려움증, 림프계 장애, 면역 결핍 장애, 호흡기 질환, 심장 질환, 신장 질환, 통증 장애, 과민성 방광 상태, 전정 장애, 관절 질환 및 황반 퇴행성 장애에서 선택되는 H4 수용체 매개 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서,
상기 상태는 알레르기, 천식, 안구 건조증, 결막염, 포도막염, 알레르기성 비염, 비결막염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 아토피성 피부염, 건선, 가려운 피부, 요로 가려움증, 두드러기, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 대장염, 크론병 및 궤양성 대장염, 심근허혈, 당뇨병성 신병, 염증성 통증, 신경병성 통증, 현기증, 이명, 죽상 동맥 경화증, 다발성 경화증, 비만 세포증 및 염증성 또는 전신성 홍반성 루푸스에서 선택되는 약학적 조성물.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물이 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I')의 화합물인 약학적 조성물.
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