BR112021001270A2

BR112021001270A2 - piridopirimidinas como inibidores do receptor h4 da histamina

Info

Publication number: BR112021001270A2
Application number: BR112021001270-2A
Authority: BR
Inventors: Gonzalo Hernández Herrero; Neftalí García Domínguez; Arturo Zazpe Arce; Roberto Olivera Tizne; Bárbara Noverges Pedro; Reyes Corcóstegui Vivar; Paloma Tato Cerdeiras
Original assignee: Faes Farma, S.A.
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2021-04-20
Also published as: WO2020020939A1; ES2929227T3; JP7093462B2; HRP20221250T1; PL3827005T3; CL2021000184A1; SG11202100575QA; PT3827005T; HUE059824T2; LT3827005T; CN112739699B; ZA202101092B; PH12021550143A1; CA3107556A1; JP2021531304A; CN112739699A; CA3107556C; PE20211638A1; DK3827005T3; KR102603203B1

Abstract

A invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, às composições farmacêuticas compreendendo os mesos e ao seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças ou transtornos mediados pelo receptor H4 da histamina.

Description

"PIRIDOPIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DO RECEPTOR H4 DA HISTAMINA"

CAMPO DE INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se aos novos derivados de pirido [3,4-d] pirimidina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seu uso na prevenção e/ou tratamento de doenças ou transtornos mediados pelo receptor H4 da histamina.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] O receptor H4 da histamina foi identificado em 2000 como um receptor da histamina. Após sua descoberta, o receptor H4 da histamina tem atraído muita atenção devido ao seu papel como mediador de processos alérgicos e inflamatórios, entre outros.

[0003] As tentativas de obtenção de inibidores eficientes do receptor H4 da histamina se multiplicaram nos últimos anos e essa pesquisa resultou em vários Pedidos de Patentes recentes reivindicando composições farmacêuticas para transtornos e doenças mediadas por esse receptor.

[0004] Os documentos WO 2009/083608, WO 2010/146173 A e Smits e outros., J. Med. Chem.Chem. 2008, 51, 7855-7865 revelam compostos de quinazolina com atividade como inibidores do receptor H4 da histamina.

[0005] Em particular, o WO 2009/083608 descreve a síntese e afinidade de ligação de H4 de compostos de quinazolina da seguinte fórmula:

em que R1 é uma alquilamina substituída com sulfonamida.

[0006] Da mesma forma, Smits e outros (J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865) revelam um agonista inverso do receptor H4 da histamina com este mesmo esqueleto de quinazolina e em que R1 pode representar grupos amina substituídos de forma diferente.

[0007] Finalmente, WO 2010/146173 refere-se à afinidade de ligação ao receptor H4 de vários compostos com um grupo de amina primária na posição 1 e um anel de piperazina na posição 4 do esqueleto de quinazolina.

[0008] No entanto, ainda permanece a necessidade de encontrar compostos novos e eficientes para tratar doenças ou transtornos mediados pelo receptor H4 da histamina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] Os autores da presente invenção descobriram que os compostos da fórmula (I) apresentam atividade como antagonistas do receptor H4 da histamina e portanto são úteis no tratamento de transtornos e doenças mediadas por este receptor.

[0010] Estes compostos apresentam uma nova estrutura de pirido [3,4-d] pirimidina, para a qual a atividade anti-histamínica nunca foi revelada. Além disso, conforme revelado na seção experimental, os inventores descobriram que esses compostos não são apenas antagonistas do receptor H4 eficientes, mas também apresentam uma afinidade melhorada para o referido receptor, em comparação com as quinazolinas correspondentes e com os compostos pirido isomérico [4,3-d] pirimidina.

[0011] Além disso, os inventores descobriram surpreendentemente que os compostos da fórmula (I) também podem ser ativos como antagonistas do receptor H1 da histamina e, portanto, podem inibir ambos os receptores da histamina. Esta inibição dupla proporciona um efeito melhorado em doenças e transtornos, nos quais ambos os receptores estão envolvidos, como doenças alérgicas do tipo I.

[0012] Portanto, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto da fórmula (I'): (1') ou um sal ou solvato do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de -O- e -NR6-, em que R6 é selecionado a partir de H e alquila C1-6; R2 éselecionado a partir de: - alquila C1-6 opcionalmente substituída por: . alquila C1-6,

. cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, . arila C6-10 opcionalmente substituída, . heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, . heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, e . OR7, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; . NR8R9, em que R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; . COR10, em que R10 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . CONR11R12, em que R11 e R12 são selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2NR15R16, em que R15 e R16 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; e . SO(=NH) NHR17, em que R17 é selecionado de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6- 10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; - cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída; - arila C6-10 opcionalmente substituída; e

- arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída; 3 R é selecionado a partir de: - heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e - NR18R19, em que R18 é selecionado a partir de H e alquila C1-6, e R19 é selecionado a partir de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída; desde que o composto da fórmula (I) não seja (4-fluoro- benzil) - (2-piperidin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -amina; [2- (3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il) -pirido [3,4- d] pirimidin-4-il] -piridin-4-ilmetil-amina; piridin-4- ilmetil- [2- (8-tiazol-2-il-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il) -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -amina; {2- [8- (morfolina- 4-sulfonil) -3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il] -pirido [3,4- d] pirimidin-4-il} -piridin-4-ilmetil - amina; N1- (2- morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -3-fenil- propano-1,2-diamina; e 2 - [(2,6-di-morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -metil-amino] -etanol.

[0013] De acordo com outro aspecto, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I') como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0014] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto da fórmula (I') como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

[0015] Um aspecto adicional da invenção é direcionado a um composto da fórmula (I): ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de -O- e -NR6-, em que R6 é selecionado a partir de H e alquila C1-6; R2 é selecionado a partir de: - alquila C1-6 opcionalmente substituída por: . alquila C1-6, . cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, . arila C6-10 opcionalmente substituída, . heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída,

. heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e . OR7, em que R7 é selecionado a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; . NR8R9, em que R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; . COR10, em que R10 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . CONR11R12, em que R11 e R12 são selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos;

. SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2NR15R16, em que R15 e R16 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída; e . SO (= NH) NHR17, em que R17 é selecionado de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6- 10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituíds com 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; - cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída; - arila C6-10 opcionalmente substituída; e - arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir de:

- heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e - NR18R19, em que R18 é selecionado de H e alquila C1-6, e R19 é selecionado de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos ou por heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; desde que o composto da fórmula (I) não seja [2- (3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il) - pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -piridin-4- ilmetil-amina; piridin-4- ilmetil- [2- (8-tiazol-2-il-3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il) -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] - amina ; {2- [8-(morfolina-4-sulfonil) -3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il] -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il} - piridin-4-ilmetil-amina; e N1- (2-morfolin-4-il- pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -3-fenil-propano-1,2- diamina; para uso no tratamento e/ou prevenção de um transtorno ou doença mediada pelo receptor H4 de histamina.

[0016] Outro aspecto da invenção são os compostos da fórmula (I) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de um transtorno ou doença suscetível à melhoria por antagonismo do receptor H4 de histamina.

[0017] De acordo com outro aspecto, a presente invenção é direcionada ao uso de um composto da fórmula (I) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um transtorno ou doença mediada pelo receptor H4 da histamina.

[0018] Em um aspecto adicional, a invenção é direcionada a um método de tratamento e/ou prevenção de um transtorno ou doença mediada pelo receptor H4 de histamina, o referido método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou prevenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) como descrito acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0019] No contexto da presente invenção, os seguintes termos têm o significado detalhado abaixo:

[0020] O termo "alquila C1-6" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, sem insaturação, tendo entre 1 e 6, de preferência entre 1 e 3 ("alquila C1-3"), mais preferencialmente 1 ou 2 ("alquila C1-2"), átomos de carbono e que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e em um sentido não limitativo, metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, t-butila, n-pentila, etc. De preferência, "alquila" refere-se a metila ou etila.

[0021] O termo "cicloalquila C3-7" refere-se a um grupo alifático mono- ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado tendo entre 3 e 7, de preferência entre 3 e 6 átomos de carbono que está ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação simples, incluindo, por exemplo e em um sentido não limitativo, ciclopropila, ciclohexila, ciclopentila, etc.

[0022] O termo "arila C6-10" refere-se a um grupo aromático tendo entre 6 e 10, de preferência 6 ou 10 átomos de carbono, compreendendo 1 ou 2 núcleos aromáticos, incluindo, por exemplo, e em um sentido não limitativo, fenila, naftila, etc. De preferência, "arila" refere-se a fenila.

[0023] "Heterociclila de 5 a 10 elementos" refere-se a um radical de anel estável de 5 a 10 elementos, de preferência um anel de 5 ou 6 elementos, que consiste em átomos de carbono e de um a cinco, de preferência de 1 a 4, heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que pode ser parcial ou totalmente saturado. Para os fins desta invenção, o heterociclo pode ser um sistema de anel monocíclico ou bicíclico. Exemplos de tais heterociclos incluem, mas não estão limitados a pirrolidina, piperidina, tetraidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, tetraidrofurano, tetraidropiran, octaidro- pirrolopirazina.

[0024] "Heteroarila de 5 a 10 elementos" refere- se a um radical de anel aromático estável de 5 a 10 elementos, de preferência um anel aromático de 5 ou 6 elementos, que consiste em átomos de carbono e de um a cinco, de preferência de 1 a 4, heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os fins desta invenção, a heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico ou bicíclico. Exemplos de tal heteroarila incluem, mas não estão limitados ao tiofeno,

furano, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isooxazol, imidazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, óxido de tetrazol, oxadiazolona, piridolona, di-imidazol, piridolona, piridolona, benzotiazol, benzofurano, indol, purina, quinolina.

[0025] O termo "arila (C6-10) alquila (C1-6)" refere-se a um grupo arila conforme definido acima, que está ligado ao restante da molécula através de um grupo alquila conforme definido acima. De preferência, arila (C6- 10) alquila (C1-6) é uma arila (C6-10) alquil (C1-3), tal como benzila.

[0026] O termo "haloalquila C1-C6" refere-se a um grupo alquila conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um átomo de halogênio, como, por exemplo, CF3, CCl3, CHF2, CH2F, CF2CF3.

[0027] O termo "halogênio" refere-se a bromo, cloro, iodo ou flúor.

[0028] Conforme entendido nesta área técnica, pode haver certo grau de substituição nos radicais previamente definidos. Assim, pode haver substituição em qualquer um dos grupos da presente invenção. As referências do presente documento aos grupos substituídos nos grupos da presente invenção indicam que o radical especificado pode ser substituído em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais substituintes. Os referidos substituintes incluem, por exemplo, e em um sentido não limitativo, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída,, heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), - ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, - C(NRj)NRkRi, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída; e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos pode, por sua vez, ser substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), - OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRi, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

[0029] A invenção também fornece "sais" dos compostos aqui descritos. A título de ilustração, os referidos sais podem ser sais de adição de ácido, sais de adição de base ou sais de metal, e podem ser sintetizados a partir dos compostos parentais contendo uma porção básica ou ácida por meio de processos químicos convencionais conhecidos por um versado na técnica.

Vide, genericamente, G.

S.

Paulekuhn, e outros, "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J.

Med.

Chem., 2007, 50: 6665-72, SM Berge, e outros, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66: 1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurique, 2002. Esses sais são geralmente preparados, por exemplo, reagindo as formas de ácido ou base livre dos referidos compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequado em água ou num solvente orgânico ou em uma mistura dos dois.

Meios não aquosos tais como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol ou acetonitrila são geralmente preferidos.

Exemplos ilustrativos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido inorgânico, como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, meta-fosfato, pirofosfato, etc., sais de adição de ácido orgânico, tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, canforossulfonato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, butino-1, 4-dioatos, hexino-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos,

lactatos, hidroxibutiratos, glicolatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, etc.

[0030] Exemplos ilustrativos de sais de adição de base incluem sais de base inorgânica, tais como, por exemplo, sais de amônio e sais de base orgânica, como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N- dialquilenodiamina, trietanolamina, glutamina, sais básicos de aminoácidos, etc.. Exemplos ilustrativos de sais de metal incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e lítio.

[0031] Os compostos da invenção podem estar na forma de sais ou solvatos, de preferência sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0032] O termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção que tem outra molécula (mais provavelmente um solvente polar) ligada ao mesmo por meio de ligação não covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos no estado da técnica.

[0033] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades moleculares e composições sendo fisiologicamente toleráveis e normalmente não causando uma reação alérgica ou reação adversa semelhante, como desconforto gástrico, tontura e semelhantes, quando administradas a um ser humano. De preferência, conforme usado nesta descrição, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora governamental ou listado na farmacopéia US ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.

[0034] Os compostos da invenção podem estar na forma amorfa ou na forma cristalina. Os compostos da invenção podem apresentar diferentes formas polimórficas, pretende-se que a invenção englobe todas essas formas.

[0035] Os compostos da invenção podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas ou diastereoméricas. Assim, qualquer composto aqui referido pretende representar qualquer um de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas. Os compostos aqui referidos também podem existir como atropisômeros. Todos os estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros dos compostos aqui referidos, e suas misturas, são considerados dentro do escopo da presente invenção.

[0036] A invenção também abrange pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) e métodos de tratamento que empregam tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um indivíduo, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico, como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um prófármaco ao ser trazido para pH fisiológico é convertido no composto da fórmula (I)). Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que não é tóxico, biologicamente tolerável e, de outra forma, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0037] A presente invenção também abrange metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I) e usos de tais metabólitos nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto da fórmula (I) ou seu sal. Os pró-fármacos e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Vide, por exemplo, Bertolini e outros, J. Med. Chem. 1997, 40, 201 1-2016; Shan e outros, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 55- 331; BundgaaRd, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (KrogsgaaRd-Larsen e outros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[0038] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos farmaceuticamente ativos, sozinhos ou em combinação, (coletivamente, "agentes ativos") da presente invenção são úteis como receptor H4 da histamina moduladores nos métodos da invenção. Tais métodos para modular a atividade do receptor H4 de histamina compreendem expor o receptor H4 de histamina a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada a partir de compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da fórmula (I). As formas de realização desta invenção inibem a atividade do receptor H4 da histamina.

[0039] Os compostos da invenção também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos com as presentes estruturas, exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13 14 C ou C ou um nitrogênio por nitrogênio enriquecido com 15 N estão dentro do escopo desta invenção. Compostos da fórmula (1)

[0040] Em um primeiro aspecto, a invenção é direcionada a um composto da fórmula (I), ou um sal ou um sal ou solvato do mesmo, em que o referido composto da fórmula (I) não é (4-fluoro-benzil)-(2-piperidina-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina; [2-(3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4- ilmetil-amina; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4- diidro-1H-isoquinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- amina ; {2-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4- ilmetil-amina; N1-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina; e 2-[(2,6-di-morfolin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol. Tal composto é indicado no presente documento como um composto da fórmula (I').

[0041] Formas de realização particulares e preferidas para os compostos da fórmula (I) e (I') são descritas abaixo.

[0042] Em uma forma de realização particular, X é selecionado a partir de -O- e -NR6-, em que R6 é selecionado a partir de H e alquila C1-3.

[0043] Em outra forma de realização, X é -NR6-, em que R6 é selecionado a partir de H e alquila C1-6, preferencialmente de H e alquila C1-3.

[0044] Em outra forma de realização, X é selecionado a partir de -O- e -NH-.

[0045] De preferência, X é -NH-.

[0046] Em uma forma de realização da invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída.

[0047] Em uma forma de realização da invenção, R1 é selecionado de: - hidrogênio, halogênio, - alquila C1-6 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, - N (Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg) (Rh) ou -OC(O)Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), - OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de

H e alquila C1-6 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, - N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh) ou -OC(O)Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6,

[0048] Em outra forma de realização, R1 é selecionado a partir de: - hidrogênio, halogênio, - alquila C1-6 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, NH2, OH, -C(O)alquila - C1-6 ou –C(O)NH2, e - S-alquila C1-6, NHR5, CO-alquila C1-6 e CONH2, em que R5 é alqula C1-6 opcionalmente substituída por OH.

[0049] De preferência, R1 é selecionado de halogênio e alquila C1-6. Mais preferencialmente, R1 é halogênio, ainda mais preferencialmente Cl.

[0050] Em uma forma de realização particular da invenção, quando R2 é um cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, um arila C6-10 opcionalmente substituída ou um arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, a referida cicloalquila C3-7, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6) são opcionalmente substituídas por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, NO2, - N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh)- OC(O)Ri, -C(NRj) NRkRi, -SORm, -SO2Rn ou -SO2NRORP; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

[0051] Em uma forma de realização particular da invenção, R2 é um alquila C1-6 opcionalmente substituída, de preferência um alquila C1-3 opcionalmente substituída, ainda mais preferencialmente é um alquila C1-2 opcionalmente substituída.

[0052] Em uma forma de realização, R2 é uma alquila C1-6, de preferência um alquila C1-3, opcionalmente substituída por: . cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, arila C6-10 ou arila (C6-10), alquila (C1-6), . arila C6-10 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, arila C6-10 ou arila (C6-10) alquila (C1-6) . heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, arila C6-10 ou arila (C6-10) alquila (C1-6), . heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, opcionalmente substituída 5- a 10 heterociclila com elementos, heteroarila com 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, CN, N02, -N (Ra)

(Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, C(O)N(Rg)(Rh)-OC(O)Ri, -C (NRj) NRkRi, -SORm, - SO2Rn ou -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn , Ro e Rp are independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos pode, por sua vez, ser substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila de 5 a 10- de elementos, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, - C(O)Re, -C(O)ORf, C(O)N(Rg)(Rh)-OC(O) Ri, -C (NRj) NRkRi, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp are independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; . COR10, em que R10 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6)

opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou arila C6-10; . CONR11R12, em que R11 e R12 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou arila C6-10; . SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N(Ra)(Rb), - ORc, - SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ou - OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; . SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N(Ra)(Rb), - ORc, - SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O)N(Rg) (Rh) ou - OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila (C6-10), arila (C6-10) alquila (C1-6),

heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; . SO2NR15R16, em que R15 e R16 são selecionados independentemente a partir de H e alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, halogênio de heteroarila de 5 a 10 elementos, -N (Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ou -OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e . SO (= NH) NHR17, em que R17 é selecionado de H e alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6- 10)alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, halogênio de heteroarila de 5 a 10 elementos, - N(Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, - C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou - OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10)(C1-6 ) alquil, heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

[0053] Em outra forma de realização, R2 é uma alquila C1-3 opcionalmente substituída por: heteroarila de 5- ou 6 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) opcionalmente substituída alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, CN, NO2, -N (Ra) (Rb), - ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh)-OC(O) Ri, -C (NRj) NRkRi, -SORm, -SO2Rn oU -SO2NRoRp em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1- 6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e em que a referido alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos pode, por sua vez, ser substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, heterociclila de 5 a 10 heteroarila com elementos,

CN, NO2, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O)N(Rg)(Rh)-OC(O) Ri, -C (NRj) NRkRi, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1- 6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1- 6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N (Ra) (Rb), - ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou -OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1- 6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N (Ra) (Rb), - ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou -OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-

6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e SO2NR15R16, em que R15 e R16 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1- 6), heterociclila de 5 a 10 elementos, halogênio de heteroarila de 5 a 10 elementos, -N (Ra) (Rb), -ORc, - SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou - OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj, são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6- 10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

[0054] Em uma forma de realização particular da invenção, X-R2 é um grupo da fórmula (II), (III), (IV) ou (V): -NH-(CH2)n-Z -NH-(CH2)n-SOR13 -NH-(CH2)n-SO2R14 -NH-(CH2)n-SO2NR15R16 (II) (III) (IV) (V) n é selecionado de 1, 2 e 3; Z é selecionado a partir de um heterociclila de 5 ou 6 elementos e heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, CN, -N (Ra) (Rb), -

ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O) Ri, -C (NRj) NRkRl, -SORm, -SO2Rn ou -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10 , arila (C6- 10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída pode, por sua vez, ser substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 elementos, halogênio, -N (Ra) (Rb) e -ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; R13 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6- 10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N (Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C (O)N (Rg) (Rh) ou -OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Rl, Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; R14 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6- 10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C (O) N(Rg) (Rh) ou -OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; R15 e R16 são selecionados independentemente a partir de H e alquila C1-6, C6-10 aril, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6a, arila C6-10 arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, halogênio de heteroarila de 5 a 10 elementos, -N (Ra) (Rb), - ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N(Rg)(Rh) ou -OC(O) R, em que, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri, Rj, são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6a, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

[0055] Em uma forma de realização preferida, n é 1 ou 2.

[0056] Em outra forma de realização, Z é uma heteroarila de 5 ou 6 elementos, de preferência uma heteroarila de 5 elementos, opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, CN, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N(Rg) (Rh), - OC(O)Ri, -C (NRj) NRkRi, -SORm, -SO2Rn ou -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, opcionalmente alquila C1-6 substituída, haloalquila C1-6a, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída pode, por sua vez, ser substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 elementos, halogênio, -N(Ra)(Rb) e - ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.

[0057] Em uma forma de realização preferida, Z é selecionado a partir de tiofeno, furano, oxazol e tiazol, de preferência tiofeno, opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquila arila (C6-10)(C1-6) opcionalmente substituída, alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh)-OC(O) Ri, -C (NRj) NRkRi, -SORm, -SO2Rn ou - SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e em que oa referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) (C1-6) opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída pode, por sua vez, ser substituída por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 elementos, halogênio, -N (Ra) (Rb) e -ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.

[0058] Em outra forma de realização, R13 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, halogênio, -N (Ra) (Rb), ou - ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1-6. De preferência, é selecionado a partir de alquila C1-3, fenila e fenila (C1-3) alquila opcionalmente substituída por alquila C1-3, fenila, -N (Ra) (Rb), ou -ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-3.

[0059] Em outra forma de realização, R14 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, halogênio, -N (Ra) (Rb), ou - ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila C1-6. De preferência, é selecionado a partir de alquila C1-3, fenila e fenila (C1-3) alquila opcionalmente substituída por alquila C1-3, fenil, -N (Ra) (Rb), ou -ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-3.

[0060] Em uma forma de realização preferida, R15 é selecionado a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída por halogênio, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C (O)N(Rg) (Rh) ou - OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6).

[0061] Mais preferencialmente, R15 é selecionado a partir de H e alquila C1-3 opcionalmente substituída por - N (Ra) (Rb) ou -ORc, em que Ra, Rb we Rc are independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila C1-6.

[0062] Em outra forma de realização preferida, R16 é selecionado de alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6) e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heteroarila de 5 a 10 elementos, halogênio, -N (Ra) (Rb), -ORc ou -SRd, em que Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.

[0063] Em outra forma de realização, R16 é selecionado a partir de alquila C1-3, fenila, fenil alquila (C1-3) e heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-3, haloalquila C1-3, fenila, fenil alquila (C1-3), heteroarila de 5 ou 6 elementos, halogênio, -N (Ra) (Rb), -ORc ou - SRd, em que Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3.

[0064] Em uma forma de realização, R2 é selecionado de:

S N O S N N H N N S

H H H H OEt, OPh, , S , , N ,

H N N N N N N H H H H H N N , F, , , , O H O N O N N N

H H N N H N N , NH2 , H H , O , H H ,

O NH S N N H N N N S N , H , H , H , H , O O O S S S N N N N N

H O O H , H , H , , H , H2N O O O

O

S S S S N N NHPh N N N N Ph H O H O , H O Ph , H O H ,

O MeO

S N N O H O O HN

N O S NH2 S S

N N N N H O , OH , H O H , H O , MeO Cl Cl H2N

HN HN HN HN HN O O O O O S S S S S

N N N N N H O , H O , H O , H O , H O , MeS F3CO SMe CF3

HN HN HN HN HN O O O O O S S S S S

N N N N N H O , H O , H O , H O H O Cl CF3

N O HN HN HN S HN O O O N N O S S S H O S N N N O, N H O , H O , H O , H O ,

Cl

N N N N O H N N HN HN HN S O O O N N S S S H O

N N N H O , H O , H O e .

[0065] Em uma forma de realização da invenção, R3 é selecionado a partir de: - heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, em que o heterociclila de 5 a 10 elementos não é morfolina ou tetraidroisoquinolina; e - NR7R8, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6, e R8 é selecionado de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída.

[0066] Em uma forma de realização particular, R3 é selecionado a partir de: - heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6a, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) e -OC(O) Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg , Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C-6). Preferencialmente, heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou -N (Ra) (Rb); em que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila C1-6; e - NR7R8, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6, e R8 é selecionado de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) e - OC(O) Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6). 8 Preferencialmente, R é selecionado de alquila C1- 6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6.

[0067] Em uma forma de realização da invenção, R3 é selecionado a partir de: –heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N opcionalmente substituída, e - NR7R8, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6, e R8 é selecionado de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída.

[0068] Em outra forma de realização da invenção, R3 é selecionado a partir de:

– heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N opcionalmente substituída, e - NR7R8, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6, e R8 é selecionado de alquila C1-3 opcionalmente substituída por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída.

[0069] Em uma forma de realização particular, R3 é selecionado a partir de: - heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, - C(O) Re, - C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) e -OC(O)Ri; rm que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg , Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6). De preferência, heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou -N (Ra) (Rb); em que Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-6; e - NR7R8, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6, e R8 é selecionado de C1-3 alquila opcionalmente substituída por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) e -OC(O) Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila

C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6). De preferência, R8 é selecionado a partir de alquila C1-3 opcionalmente substituída por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6.

[0070] Em uma forma de realização particular da invenção, quando R3 é uma heterociclila de 5 a 10 elementos, opcionalmente substituída, preferencialmente é uma heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N- opcionalmente substituída. Mais preferencialmente, é uma heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio. Mais preferencialmente, uma heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída em que o anel de heterociclila consiste em átomos de carbono e um ou dois átomos de nitrogênio, como pirrolidina, piperidina, tetraidropiridina, piperazina, diazepano, octaidro- pirrolopirazina, azetidina, octaidro-piridina, octaidro- pirrolopirrol, diazo-espirononano, diazo-espiroundecano.

[0071] Em outra forma de realização, quando R3 é uma heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N opcionalmenet substituída, a referida heterociclila é selecionada a partir de:

N N N NH NH NH , , , , , N NH N NH N N N N , , , , , NH

N NH N N NH , , e .

[0072] Em uma forma de realização, a heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N é opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, - C (O) Re, -C(O) 0Rf, -C(O) N (Rg) (Rh) e -OC(O) Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6). De preferência, é opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou - N (Ra) (Rb); em que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila C1-6.

[0073] Em uma forma de realização, quando R3 é uma heterociclila de 5 a 10 elementos, contendo N opcionalmente substituída, o mesmo é selecionado a partir de: NH2 NHMe N N N N N NH2 , , , , , N NHMe N N NH N NMe NH , , , , ,

N NH NH NMe NH , , , , N NMe N N N N N NH2 N , , , , , NH NMe N NH N NMe N N , , , , N NH N NMe , e .

[0074] Em uma forma de realização preferida, R3 é uma heterociclila de 6 elementos opcionalmente substituída,

preferencialmente um heterociclila de 6 elementos contendo N, opcionalmente substituída, mais preferencialmente uma heterociclila de 6 elementos contendo N opcionalmente substituída compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio.

[0075] Em outra forma de realização, R3 é selecionado a partir de piperazina opcionalmente substituída e ocatidro-pirrol [1,2-a] pirazina opcionalmente substituída.

[0076] Em uma forma de realização, R3 é piperazina opcionalmente substituída. Em outra forma de realização, é piperazina opcionalmente substituída por alquila C1-6, de preferência Me. Ainda mais preferencialmente, R3 é 4-metil-piperazinila.

[0077] Em outra forma de realização, R3 é selecionado a partir de: N NH N NMe N N , , e . Preferivelmente é N NMe .

[0078] Em uma forma de realização preferida, X-R2 é um grupo da fórmula (II), (III), (IV) ou (V) conforme definido acima, mais preferencialmente um grupo dae fórmula (II) ou (V), e R3 é um heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N substituída N opcionamente substituída conforme definido acima.

[0079] Em outra forma de realização preferida, R1 é selecionado a partir de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são selecionados independentemente a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; e R3 é uma heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N opcionalmente substituída como definido acima.

[0080] Em outra forma de realização preferida, - R1 é selecionado a partir de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, OR4, SR4, NR4R5, 4 COR e CONR4R5, em que R4 e R5 são selecionados independentemente a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; preferencialmente, R1 é cloreto; - X-R2 é um grupo da fórmula (II), (III), (IV) ou (V) como definido acima, preferencialmente um grupo da fórmula (II) ou (V); e - R3 é uma heterociclila contendo N de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída como definido acima; preferencialmente piperazina opcionalmente substituída.

[0081] De acordo com outra forma de realização, o composto da invenção é selecionado do grupo que consiste em:

S OEt OPh HN Cl Cl Cl

N N N N N N N N N N N N N , N , N , S S

HN HN HN S Cl Cl

N N N N N N N N N N N , N , N , S S S

HN HN HN Cl

N N N N N N N N N N N N NH , N , N , S S S HN HN HN N N N N N N N N N N N N N , N , N , S S HN

HN S Cl HN Cl N Cl

N N N N N N N N N

N NH2, N NH , H ,

S S S

HN HN HN Cl

N N N N N N N N N N N NH , NH , NH, S S S

HN HN HN N Cl Cl

N N N N N

N N N N N N NH NH2 N , , ,

S

HN Cl

N N N N N , , O O

HN HN Cl Cl

N N N N N N N N NH , N , , O O O HN HN HN N N N N N N N N N N N N N , N , N , O O O

HN HN HN Cl

N N N N N N N N N N N N N , N , NH , H S N HN HN

HN Cl N Cl N Cl

N N N F N N N N N N N N N N , N , N ,

HN HN HN Cl Cl N Cl

N N N N N N N N N N N N N , N , N ,

HN Cl

N N N N N , , , O NH

HN Cl

N N N N , , N , O NH S S

HN HN HN Cl Cl

N N N N N N N N N N N N NH , N , N , S S HN HN N N N N N N N N N , N , , S

HN HN HN Cl Cl

N N N N N N N N N N N N N , N , N ,

HN HN Cl Cl

N N N N N N N N N , N , , , , O O O

S S S HN NHPh HN N HN N Ph O O Ph O H Cl Cl Cl

N N N N N N N N N N N N N N N , , ,

, ,

O S HN N

O H Cl

N N N N N , , , , , , , , ,

, , , ,

O O O

S S S HN N HN NHPh HN NHPh O Ph O O Cl Cl

N N N N N N N N N N N NH N NH , , , O O O

S S S HN NHPh HN N HN N O O Ph O Ph Cl Cl

N N N N N N N N N N N NH N NH , , , O

S O O HN NHPh

O S S Cl HN N HN N

N O O Cl O O

N N N N N N N N N N N N N N , , , O O S HN N

S O HN N Cl O

O N Cl O

N N N N N N N N NH , , O O S S HN N HN N

O O Cl O Cl O

N N N N N N

N N , , , , , , e ou um sal ou solvato deste.

Usos de compostos da fórmula (I)

[0082] Verificou-se que os compostos da fórmula (I) são antagonistas do receptor H4 da histamina e, portanto, seriam úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou transtornos mediados por este receptor; em particular, doenças ou transtornos susceptíveis de melhoria por antagonismo do receptor H4 de histamina.

[0083] Portanto, um aspecto da invenção se refere a um composto da fórmula (I'), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.

[0084] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um composto da fórmula (I) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de um transtorno ou doença mediada pelo receptor H4 de histamina, de preferência uma doença ou transtorno suscetível à melhoria por antagonismo do receptor H4 da histamina.

[0085] Em um aspecto, a invenção é direcionada a um composto da fórmula (I) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de transtornos inflamatórios, incluindo doenças inflamatórias da pele, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal e doenças inflamatórias dos olhos; transtornos alérgicos; transtornos dermatológicos; doenças autoimunes; doenças pruriginosas, transtornos linfáticos, transtornos de imunodeficiência, doenças respiratórias, doenças cardíacas, doenças renais, transtornos da dor, condições de bexiga hiperativa, transtornos vestibulares, doenças articulares e doenças degenerativas maculares.

[0086] Em uma forma de realização particular, a invenção é direcionada a um composto da fórmula (I) conforme definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de alergia, asma, olho seco, conjuntivite, uveíte , rinite alérgica, rinoconjuntivite, doença obstrutiva crônica das vias aéreas (DPOC), dermatite atópica, psoríase, coceira na pele, prurido urêmico, urticária, artrite reumatóide, artrite psoriática, colite, doença de Crohn e colite ulcerativa, isquemia miocáRdica, nefropatia diabética, nefropatia inflamatória dor neuropática, vertigem, zumbido, aterosclerose, esclerose múltipla, mastocitose e lúpus eritematoso inflamatório ou sistêmico.

Tipos ilustrativos de inflamação tratáveis com um agente modulador do receptor H4 de histamina de acordo com a invenção incluem inflamação devido a qualquer uma de uma pluralidade de condições, como alergia, asma, olho seco, doença pulmonar obstruída crônica (DPOC), aterosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias intestinais (incluindo colite, doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, prurido, coceira na pele, dermatite atópica, urticária (urticária), inflamação ocular (por exemplo, inflamação ocular pós- cirúrgica), conjuntivite (por exemplo, conjuntivite alérgica ou ceratoconjuntivite vernal), pólipos nasais, rinite alérgica, coceira nasal, esclerodermia, doenças autoimunes da tireoide, diabetes mellitus imunomediada (também conhecido como tipo 1) e lúpus, que são caracterizados por inflamação excessiva ou prolongada em algum estágio da doença.

Outras doenças autoimunes que levam à inflamação incluem miastenia gravis, neuropatias autoimunes, como Guillain-Barre, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolípide,

vasculites, como doença dos graníticos de Wegener, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligio, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, ooforite autoimune e orquite, doença autoimune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, como a síndrome de espondilite anquilosante e Sjogrenite.

[0087] Em uma forma de realização vantajosa, os compostos da fórmula (I) são antagonistas de ambos os receptores de histamina H1 e H4. Os antagonistas H1 e H4 combinados foram descritos como mais eficazes do que a monoterapia no tratamento de doenças ou transtornos em que ambos os receptores estão envolvidos. Portanto, tais compostos com afinidade para o receptor H1 da histamina além do receptor H4 podem ser capazes de modular doenças inflamatórias (dermatite, coceira e inflamação) com os componentes H4R e H1R de forma mais eficiente do que apenas com ligantes H1R seletivos ou H4R seletivos.

[0088] O termo "tratamento" ou "tratar" no contexto desto relatório descritivo significa a administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção, para melhorar ou eliminar a doença ou um ou mais sintomas associados à referida doença, através da modulação da atividade do receptor H4 de histamina. "Tratamento" também abrange a melhoria ou eliminação das sequelas fisiológicas da doença.

[0089] O termo "melhorar", no contexto desta invenção, é entendido como significando qualquer melhora na situação do paciente tratado.

[0090] O termo "prevenção" ou "prevenir" no contexto desto relatório descritivo significa a administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção, para reduzir o risco de adquirir ou desenvolver a doença ou um ou mais sintomas associados à referida doença. Composições farmacêuticas

[0091] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I') como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0092] Em uma forma de realização, a composição é administrada simultânea, separada ou sequencialmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em inibidores de calcineurina, agentes anti-interleucina 17 (anti-IL-17), receptor anti-interleucina 4 (anti-IL-4R), agentes anti- interleucina-31 (anti-IL-31) e combinações dos mesmos para um paciente em necessidade dos mesmos.

[0093] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo, diluente ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Água ou soluções aquosas salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol, particularmente para soluções injetáveis, são preferencialmente usadas como veículos. Os veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's

Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 21st Edition,

2005.

[0094] Os excipientes e substâncias auxiliares necessários para fabricar a forma farmacêutica de administração desejada da composição farmacêutica da invenção dependerão, entre outros fatores, da forma farmacêutica de administração escolhida. As referidas formas farmacêuticas de administração da composição farmacêutica serão fabricadas de acordo com métodos convencionais conhecidos pelo especialista na técnica. Uma revisão dos diferentes métodos de administração de ingrediente ativo, excipientes a serem usados e processos para produzi-los pode ser encontrada em "Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones, 1993.

[0095] Exemplos de composições farmacêuticas incluem quaisquer composições sólidas (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquidas (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.

[0096] Em uma forma de realização preferida, as composições farmacêuticas estão na forma oral. As formas de dosagem adequadas para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica, tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido sódico ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como laurilsulfato de sódio.

[0097] As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. Essas operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por granulação úmida ou seca e opcionalmente revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

[0098] As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parentérica, tais como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma de dosagem unitária apropriada. Excipientes adequados podem ser usados, tais como agentes de volume, agentes de tamponamento ou surfactantes.

[0099] As formulações mencionadas serão preparadas usando métodos padrão, tais como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopeias Espanhola e dos Estados Unidos e textos de referência semelhantes.

[00100] Os compostos ou composições da presente invenção podem ser administrados por qualquer método adequado, tal como administração oral, sublingual, intranasal, intraocular, parentérica, subcutânea, intramuscular, intravenosa ou transdérmica. A administração oral é preferida.

[00101] Geralmente, uma quantidade administrada eficaz de um composto da invenção dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, da gravidade do transtorno a ser tratado e/ou prevenido e do peso do paciente. No entanto, os compostos ativos serão tipicamente administrados uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, com doses diárias totais típicas na faixa de 0,01 a 1.000 mg/kg/dia.

[00102] A presente invenção é adicionalmente explicada abaixo por meio de exemplos. Esta explicação não deve, de forma alguma, ser interpretada como uma limitação do âmbito da invenção, conforme definido nas reivindicações.

EXEMPLOS

[00103] Os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção foram preparados seguindo a estratégia de preparação geral detalhada abaixo. A preparação detalhada de alguns dos compostos é descrita a seguir.

[00104] Os reagentes e solventes foram usados como recebidos do fornecedor comercial sem purificação adicional, a menos que mencionado de outra forma. As reações foram realizadas em tubos Schlenk ou reatores selados em microondas, tipicamente sob atmosfera de Ar.

[00105] As reações de microondas foram realizadas usando equipamento Anton Paar Monowave 450.

[00106] A temperatura de reação indicada nos procedimentos experimentais corresponde à temperatura externa do sistema de reação medida com sensores de temperatura calibrados (aquecimento convencional) ou à temperatura interna do reator medida com sensor de temperatura de fibra óptica (reações assistidas por microondas).

[00107] As reações de baixa temperatura foram realizadas usando um Immersion Cooler Huber mod. TC100E equipado com sensor Pt100 (estabilidade de temperatura de ± 0,5 K). Neste tipo de processo, a temperatura de reação indicada corresponde à temperatura interna de reação medida com sensores de temperatura calibrados.

[00108] As reações foram monitoradas por cromatografia analítica em camada fina usando folhas de alumínio comerciais pré-revestidas (camada de 0,2 mm de espessura) com gel de sílica 60 F254 (E. Merk) ou por cromatografia UPLC-MS. As análises UPLC/PDA/MS analíticas foram conduzidas usando um cromatógrafo Waters Acquity H- Class com um detector óptico UPLC-PDA e um detector QDa™ ou TQD™ MS em modo de varredura. As análises cromatográficas foram realizadas usando as seguintes condições: Método A: Coluna Kinetex C18 100X3,0 mm Coluna 2,6 pm. Fase móvel: bicarbonato de amônio 10 mM (solvente A) e metanol (solvente B). Gradiente a 0,6 mL/min. de 95% para 5% do solvente A em 9,0 minutos, depois 0,5 minutos em 5% do solvente A e de volta para 95% do solvente A em mais 0,5 minutos. Tempo total de operação de 10 minutos. Temperatura do forno 30°C. Temperatura da amostra 18°C. Método B: Coluna Kinetex C18 100 X 3,0 mm Coluna 2,6 µm. Fase móvel: ácido fórmico 0,1% (solvente A) e metanol (solvente B). Gradiente a 0,6 mL/min. de 95% para 5% do solvente A em 9,0 minutos, depois 0,5 minutos em 5% do solvente A e de volta para 95% do solvente A em mais 0,5 minutos. Tempo total de operação de 10 minutos. Temperatura do forno 40°C. Temperatura da amostra 18°C.

[00109] O método cromatográfico aplicado para cada composto é mostrado entre parênteses após o valor de pureza ao longo do texto anotado como “UPLC- (nome do método)”.

[00110] A purificação do produto por cromatografia flash foi realizada usando E. Merck, gel de sílica (malha 230-400). A visualização foi realizada sob luz ultravioleta. A purificação do produto por cromatografia flash preparativa automatizada foi realizada no sistema de cromatografia flash Combiflash® Rf+ da Teledyne Isco, ou alternativamente no sistema Reveleris® PREP da Buchi instrument usando SiliaSep ™ ou SiliaSep ™ C18) (17%) 4 g, 12 g ou 24 g cartuchos flash adquiridos da Silicycle (detecção de UV operando em três comprimentos de onda diferentes λ1 = 254 nm, λ2 = 280 nm e λ3 = 220-230 nm. Os rendimentos apresentados são rendimentos isolados, a menos que seja indicado o contrário.

[00111] Os espectros de ressonância nuclear magnética de próton foram registrados a 300 MHz com um dispositivo BRUKER Avance 300 MHz em solventes deuterados: clorofórmio, metanol ou dimetilssulfóxido. Os desvios químicos são relatados em ppm em relação ao pico de TMS a 0,00 ppm ou em relação ao sinal correspondente do solvente residual. As letras m, s, d, t, q, quintupleto e septupleto representam multipleto, singuleto, dupleto, tripleto, quarteto, quíntupleto e septupleto, respectivamente. As letras b indicam um sinal amplo. Todos os pontos de fusão são corrigidos e foram registrados em um aparelho Buchi B- 540 usando tubos de ponto de fusão BUCHI™ referência

017808.

Síntese de compostos da fórmula (I)

[00112] Os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser sintetizados em uma sequência de múltiplas etapas por procedimentos sintéticos disponíveis. Por exemplo, eles podem ser preparados pelo processo resumido nos Esquemas gerais 1-4 mostrados abaixo. Síntese do Intermediário F chave: A preparação do Intermediário F, comum em todos os exemplos descritos na presente invenção, é mostrada no Esquema 1 Esquema 1. Via Sintética para a preparação de reagentes do Intermediário f e condições: (I) Boc2O, t-BuOH, 50°C; (ii) BuLi, TMEDA, Et2O, -78ºC, CO2 (g), H2O; (iii) 4-DMAP, EDCl, CH2Cl2, 22ºC, MeOH; (iv) calculado HCl, MeOH, 65ºC; (v) uréia, 150ºC, 12 h; (vi)POCl3, DIPEA, 110°C, 12 horas. Síntese dos Exemplos 1-38 e 68-99: Preparação dos compostos da fórmula (I) onde é R2 é N-metilpiperazina, piperazina,N- metilpirrolidin-3-amina, 2-(1-metilpirrolidin-2-il) etan-1- amina, 1-metil -1, 4-diazepano,N-metilpiperidin-4-amina, piperidin-4-amina, pirrolidin-3-amina ou octahidropirrol [1, 2-a] pirazina é representada no Esquema 2 partindo do intermediário comum F mostrado no esquema 1.

Esquema x 2. Via sintética para a preparação dos Exemplos 1-38 e 68-99. Reagentes E condições: (vii) RXH, DIPEA, EtOAc (0, 14M), 22° C, t (h); R3R2NH, pW, 120° C, t (min). Síntese dos Exemplos 39-45: Preparação dos compostos da fórmula (1) onde R2 é piperidina, 1-metilpiperidina, 1- metil-1,2,3,4-tetraidropiridina ou 1,2,3,6- tetraidropiridina é representada no Esquema 3 partindo do intermediário comum F mostrado no Esquema 1.

Esquema 3. Via Sintética para a preparação dos Exemplos 39-

45. Reagentes e condições: (viii) RNH2, DIPEA, EtOAc: DCM 1: 1% v/v (0, 14M), 22°C, t (h); (ix) RBpin, Na2CO3 (2M), THF (0,27M), pW, 100°C, t (h); (x) Pd (OH)2 20% p/p sobtr carbono, H2 (1 atm), EtOAc: MeOH 2: 1% v/v (7 mM); (xi) calculado HCl, MeOH (0,1 M). Exemplos de síntese 46-67: Preparação dos compostos da fórmula (I) em que a substituição de R3 é -alquila ou -H é representada no Esquema 4 a partir dos Exemplos (3, 4, 6, 16, 17, 18, 24, 42 e 43) mostrado nos Esquemas 2 e 3.

Esquema 4. Via sintética para a preparação dos Exemplos 46-

67. Reagentes e condições: (xii) R3MX, PEPPSI™ -IPr, LiCI, DME (4-6 mM), 70°C, 16 h; (xiii) Pd/C, H2 (1 atm), EtOAc: MeOH 2: 1% v/v (7 mM). Etapa 1: Síntese do intermediário A [CAS: 171178-45-3]: (6-cloropiridin-3-il) carbamato de t-butila foi preparado por um procedimento adaptado derivado de WO 2008/130021, WO 2006/024834 e Ohta e outros, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032.

[00113] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL seco no forno, 5-amino-2-cloropiridina (20 g, 154 mmol, 1 equiv.) foi dissolvida em fe/f-butanol (217mL, 0,71 M), dicarbonato de di-t-butila (38,4 g, 172 mmol, 1,12 equiv.) foi adicionado e a solução foi agitada a 50°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (Heptano: EtOAc 30:60%

v/v) até a conversão completa de 5-amino-2-cloropiridina no Intermediário A ser alcançada (36 h). O solvente foi evaporado em um evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 150 mL), salmoura (1 x 150 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e os voláteis foram removidos em pressão reduzida para fornecer um sólido rosa, que foi purificado por cromatografia flash automatizada (Eluição com Heptano: EtOAc: DCM 50:25:25% v/v) fornecendo (6- cloropiridin-3-il) carbamato de t-butila como um sólido branco (35,29 g, 99,3% de rendimento). Pureza: 99,0% (UPLC- 1 A); ponto de fusão (PF): 127-129,1°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,245 (dd, 1H), 7,965 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (bs, NH), 1,52 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z = 229,1 Da [M + H]+, calculado para C10H13CIN2O2: 228,7. Etapa 2: Síntese do intermediário B [CAS: 171178-46-4]: 5-((t-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotinato foi preparado por um procedimento adaptado derivado de WO 2008/130021 e WO 2006/024834.

[00114] A um balão de fundo redondo de 500 mL de 3 gargalos seco no forno, foi dissolvido (6-cloropiridin-3- il) carbamato de t-butila (Intermediário A) (5 g, 21,82 mmol, 1 equiv.) em éter dietílico anidro (200 mL), fornecendo origem uma solução amarela. TMEDA 0,1 M (11,7 mL, 76 mmol, 3,5 equiv.) foi adicionado e a mistura foi resfriada a -78°C. Uma solução de n-butil lítio 2,5 M em hexanos (30,5mL, 76 mmol, 3,5 equiv) foi adicionada gota a gota (a mistura de reação se tornou marrom-vermelha). Quando a adição do reagente foi completada, a mistura de reação foi deixada atingir -10°C e agitada a esta temperatura por 3 h.

A mistura reacional foi então resfriada novamente a -78°C e um saco de dióxido de carbono gasoso (1 gal) foi colocado sob atmosfera de Ar.

O sistema foi evacuado e lavado com dióxido de carbono por três vezes.

A mistura reacional foi agitada a -78°C sob atmosfera de dióxido de carbono à pressão atmosférica durante 4 h.

A reacção foi deixada aquecer até 22°C e agitada durante 18 h.

Água foi adicionada à mistura de reação até a solução completa dos materiais sólidos (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com éter dietílico (2 x 100 mL). Depois disso, o valor de pH da fase aquosa foi ajustado para 6,32 com HCl 2,7 M e extraído com éter dietílico (4 x 200 mL) e EtOAc (5 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro concentrado em pressão reduzida fornecendo ácido 5 - ((t-butoxicarbonil) amino) -2-cloroisonicotínico como um sólido amarelo pálido, (5,13 g, 87% de rendimento). Pureza: 1 99,1% (UPLC-A); HNMR(DMSO-d6), δ (ppm): 10,01 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 1,48 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z = 273,0 Da [M + H]+, calculado para C11H13CIN2O4: 272,7. Etapa 3: Síntese do intermediário C [CAS: 305371 -42-0]: 5-((t-butoxicarbonil) amino) -2-cloroisonicotinato de metila foi preparado por um procedimento adaptado derivado de Haddleton e outros, J.

Am.

Chem.

Soc. 2012, 134, 7406- 7413.

ácido 5- ((t-butoxicarbonil) amino) -2-cloroisonicotínico (Intermediário B) (4,27 g, 15 mmol, 1 equiv.) foi adicionado a um balão de fundo redondo seco em estufa de dois gargalos de 500 mL equipado com uma barra de agitação e suspenso em diclorometano (187 mL, 0,08 M) foi adicionado. 4-Dimetilamino piridina (7,40 g, 60 mmol, 4 equiv.) foi adicionada a 22°C resultando em uma solução homogênea.

N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (4,65 g, 30 mmol, 2 equiv.) foi adicionado àquela temperatura e a mistura em bruto foi agitada durante 3 h.

MeOH anidro (qualidade HPLC), (5,5 mL, 135 mmol, 9 equiv.) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada durante 1 h a 22°C.

A mistura resultante foi aquecida ao refluxo usando um bloco de aquecimento de alumínio durante 72 h.

TLC (EtOAc: MeOH 90:10% v/v) mostrou conversão completa do Intermediário B no Intermediário C.

A reação foi permitida atingir 22°C e os voláteis foram removidos em pressão reduzida.

Diclorometano (150 mL) foi adicionado ao resíduo até a solução completa ser alcançada e a mistura foi transferida para um funil de separação, lavada com H2O (1 x 70 mL), HCl 1 M (2 x 50 mL) e solução saturada de NaCl (1 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada através de uma almofada de Na2SO4 em uma placa de filtro.

O solvente foi removido em pressão reduzida fornecendo um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) fornecendo metil 5-((t-butoxicarbonil) amino)-2 - cloroisonicotinato como um sólido amarelo pálido (4,04 g, 79% de rendimento). Pureza: 99,4% (UPLC-A); p.f. 90,0- 1 95,8°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 9,68 (bs, NH), 9,49 (s, 1H),

7,73 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); LR- MS (ESI +): m/z = 287,1 Da [M + H]+, calculado para C12H15CIN2O4: 286. Etapa 4: Síntese do intermediário D [CAS: 1073182-59-8]:

5-((t-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotinato de metila (Intermediário C) (6,22 g, 21,68 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em metanol (165 mL) e ácido clorídrico concd. (8,71 mL, 105 mmol, 4,85 equiv.) foi adicionado à solução.

A solução amarela resultante foi agitada e aquecida ao refluxo usando um bloco de aquecimento de alumínio até a conversão completa ser alcançada (22 h). A reação foi monitorada por análise de TLC (Heptano: EtOAc 30:60% v/v). MeOH foi evaporado em pressão reduzida.

DCM foi adicionado até que a solução completa do resíduo foi alcançada (160 mL), água (90 mL) foi adicionada.

O pH da fase aquosa (pH inicial 0,3) foi ajustado para 13,02 por adição de solução de hidróxido de sódio 1,25 M e extraído com DCM (4 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida produzindo 5-amino-2-cloroisonicotinato de metila como um sólido marrom-amarelo; (3,90 g, rendimento de 95%). Pureza: 1 98,4% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 3,91 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 187,0 Da [M + H]+, calculado para C7H7CIN2O2: 186,2. Etapa 5: Síntese do intermediário E [CAS: 2190512-63-9]:

Ureia (4,75 g, 79 mmol, 10 equiv.) foi fundida em um balão de fudo redondo de 50 mL por aquecimento a 150°C usando um bloco de aquecimento de alumínio.

O intermediário D (1,48 g, 7,9 mmol, 1 equiv.) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 150°C durante a noite.

Foi observada a formação de um óleo castanho.

A temperatura foi diminuída para 100°C e foi adicionada água (30 mL). A mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h permitindo que a ureia que não reagiu se dissolvesse.

O pH da fase aquosa (pH inicial 7,63) foi ajustado para 4,0 por adição de HCl 1 M.

A fase aquosa foi extraída (3 x 70 mL) com CHCl3/iPrOH 4: 1% v/v.

As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas em pressão reduzida fornecendo um sólido amarelo, mistura de intermediário D e E.

O sólido amarelo foi suspenso em 100 mL de DCM e agitado durante 15 min.

A suspensão foi filtrada através de uma placa de filtro e lavada com DCM (3 x 10 mL). As fases contendo DCM foram combinadas e o solvente foi removido em pressão reduzida, fornecendo origem ao intermediário D que não reagiu.

O sólido amarelo filtrado foi seco para fornecer 6-cloropirido [3,4-d]pirimidina-2,4 (1H, 3H)-diona como um sólido amarelo pálido (1,20 g, 72% de rendimento). 1HNMR Pureza: 93,9% (UPLC-B); p.f. 315,4-318,2°C; (DMSO-d6), δ (ppm): 11,60 (bs, 2H, NH), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H); LR- MS (ESI+): m/z = 198,1 Da [M + H]+, calculado para C7H4CIN3O2: 197,6. Etapa 6: Síntese do intermediário F [CAS: 2143878-49-1]:

2,4,6-Tricloropirido [3,4-d] pirimidina foi preparado por um procedimento adaptado derivado de Kool e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 132-140; Rose e outros, J. Chem. Soc., 1947, 775-783; Ohta e outros, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032.

A uma 6-cloropirido [3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Intermediário E) (1,19 g, 6 mmol, 1 equiv.) contida em um balão de fundo redondo de 100 mL e dois gargalos seco em estufa, equipado com um condensador Dimroth, POCl3 previamente destilado (27 mL, 288 mmol, 48 equiv.) e DIPEA (2,72mL, 15,6 mmol, 2,6 equiv.) foram adicionados. A mistura foi agitada sob condições de refluxo (110°C) durante 18 h. Os voláteis foram destilados sob vácuo de laboratório (200-300 mmHg). O resíduo foi dissolvido em DCM (80 mL) e lavado com água (2 x 30 mL) e solução saturada de NaCl (1 x 30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O solvente foi removido em pressão reduzida fornecendo 2,4,6-tricloropirido [3,4-d] pirimidina como um sólido castanho claro (1,22 g, 89% de rendimento). 1HNMR Pureza: 96,6% (UPLC-B); p.f. 107,7-1 10,3°C; (CDCl3), 6 (ppm): 9,30 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); LR-MS (ESI+): m/z = 233,8 Da [M + H]+, calculado para C7H2Cl3N3: 232,9. Etapa 7: Síntese dos Exemplos 1-38 e 68-99:

Procedimento Sintético Geral A:

Um reator µW seco em forno foi carregado com 2,4,6- Tricloropirido [3,4-d] pirimidina (Intermediário F) (234 mg, 1 mmol, 1 equiv.) selado com um septo e purgado com atmosfera de Ar (3 ciclos Ar/vácuo). Em seguida, EtOAc (7 mL, 0,14 M) e N,N-diisopropiletilamina (0,51 mL, 2,9 mmol, 2,9 equiv.) foram adicionados e a mistura foi homogeneizada por agitação durante 5 min.

A amina ou álcool correspondente (RXH) (1,05 mmol, 1,05 equiv.) foi adicionado.

A mistura resultante foi agitada a 22°C até a conversão completa do Intermediário F ser alcançada (2-20 h). A amina correspondente (R3R2NH) (1,5-10,3 mmol, 1,5- 10,3 equiv.) foi adicionada.

A mistura foi homogeneizada por agitação e submetida à reação em irradiação de microondas a 120°C por 15-30 min. (Potência: 60 W). O progresso da reação foi confirmado por TLC (EtOAc: MeOH). A mistura bruta foi transferida para um frasco de fundo redondo por adição de EtOAc e os voláteis foram removidos em pressão reduzida.

O resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 mL) e transferido para um funil de separação.

A fase orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL) e solução saturada de NaCl (1 x 30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada através de uma almofada de Na2SO4 com uma placa de filtro.

O solvente foi removido em pressão reduzida fornecendo a mistura em bruto, que foi purificada por cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH)

produzindo os produtos correspondentes (Exemplos 1-38 e 68- 99).

[00115] Todas as aminas reagentes estão comercialmente disponíveis, exceto no caso das amina- alquilssulfonamidas usadas nos Exemplos 14-18, 26-28, 37- 39, 41, 43, 45 e 71-90. As amina-alquilssulfonamidas necessárias foram preparadas por um procedimento adaptado do protocolo descrito na literatura: Smits e outros, J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. A elucidação estrutural de todos os compostos usados neste procedimento é relatada no presente documento exceto para: cloridrato de 2-amino-N- benziletano-1-sulfonamida; sólido branco; Peso: 3,102 g; Rendimento: 35%; Pureza: 84,0% (UPLC-A); pf: 175,5-187,9°C; 1HNMR (CDCl3) : MeOD 4: 1% v/v), δ (ppm):: 7,41-7,29 (m, 5H), 4,31 (s, 2H), 3,43-3,31 ( m, 4H); LR-MS (ESI +): m/z = 215,0 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O2S (base livre parental): 214,1. cloridrato de 2-amino-N-(2-clorofenil)etano-1-sulfonamida; cristais laranja claros; Peso: 2,0 g; Rendimento: 83,0%; 1 Pureza: 98,2% (UPLC-A); pf: 179,8-185,5ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,48-7,40 (m, 2H), 7,36-7,14 (m, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,46 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 235,0 Da [M + H]+, calculado para C8H11ClN2O2S (base livre parental): 234,0. cloridrato de 2-amino-N-(o-tolil)etano-1-sulfonamida; sólido amarelo; Peso: 1,8 g; Rendimento: 77,4%; Pureza: 1HNMR 85,2% (UPLC-A); pf: 156,0-164,7ºC; (D2O), δ (ppm): 7,38- 7,10 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,27 (s, 3H); LR- MS (ESI+): m/z = 215,2 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O2S (base livre parental): 214,1.

cloridrato de 2-amino-N-(2-metoxifenil)etano-1-sulfonamida; sólido castanho claro; Peso: 2,0 g; Rendimento: 77,6%; 1 Pureza: 90,7% (UPLC-A); pf: 152,7-160,0ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,37-7,22 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z = 231,0 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O3S (base livre parental): 230,1. dicloridrato de 2-amino-N-(2-aminofenil)etano-1- sulfonamida; sólido rosa pálido; Peso: 1,9 g; Rendimento: 63,0%; Pureza: 94,1% (UPLC-A); pf: 229,6-237,0ºC; 1 HNMR(D2O), δ (ppm): 7,67-7,29 (m, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,49 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 216,1 Da [M + H]+, calculado para C8H13N3O2S (base livre parental): 215,1. cloridrato de 2-amino-N-(3-clorofenil)etano-1-sulfonamida; sólido castanho claro; Peso: 1,8 g; Rendimento: 75,7%; 1 Pureza: 98,2% (UPLC-A); pf: 122,7-137,8ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,41-7,20 (m, 3H), 7,20-6,93 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 234,9 Da [M + H]+, calculado para C8H11ClN2O2S (base livre parental): 234,0. cloridrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)etano-1- sulfonamida; sólido castanho claro; Peso: 2,8 g; Rendimento: 87,4%; Pureza: 93,6% (UPLC-A); pf: 151,6- 1 162,5ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,42 (t, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 284,9 Da [M + H]+, calculado para C9H11F3N2O3S (base livre parental): 284,0. cloridrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)etano-1- sulfonamida; sólido amarelo; Peso: 0,439 g; Rendimento: 43,0%; Pureza: 94,8% (UPLC-A); pf: 201,5-203,5ºC; 1 HNMR(D2O), δ (ppm): 7,56-7,36 (m, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,37

(t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 268,9 Da [M + H]+, calculado para C9H11F3N2O2S (base livre parental): 268,1. cloridrato de 2-amino-N-(m-tolil)etano-1-sulfonamida; sólido amarelo claro; Peso: 1,6 g; Rendimento: 72,0%; 1 Pureza: 90,0% (UPLC-A); pf: 141,6-148,0ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,24 (t, 1H), 7,03 (m, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 215,0 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O2S (base livre parental): 214,1. cloridrato de 2-amino-N- (3-metoxifenil) etano-1- sulfonamida; sólido castanho claro; Peso: 2,0 g; Rendimento: 84,5%; Pureza: 94,4% (UPLC-A); pf: 108,7- 1 116,7ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,28 (t, 1H), 6,93-6,73 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (t, 2H); LR-MS + (ESI+): m/z = 231,0 Da [M + H] , calculado para C9H14N2O3S (base livre parental): 230,1. cloridrato de 2-amino-N-(3-(metiltio)fenil)etano-1- sulfonamida; sólido amarelo claro; Peso: 2,2 g; Rendimento: 53,8%; Pureza: 95,6% (UPLC-A); pf: 137,3-142,7ºC; 1 HNMR(D2O), δ (ppm): 7,25 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,38 (t, 2H,), 2,39 ( s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 246,9 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O2S2 (base livre parental): 246,1. cloridrato de 2-amino-N-(4-clorofenil)etano-1-sulfonamida; sólido amarelo; Peso: 2,1 g; Rendimento: 95,0%; Pureza: 1 91,6% (UPLC-A); pf: 198,2-212,2ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,42-7,17 (m, 2H), 7,16-6,93 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,36 (t, 2H,); LR-MS (ESI+): m/z = 234,9 Da [M + H]+, calculado para C8H11ClN2O2S (base livre parental): 234,0. cloridrato de 2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)etano-1- sulfonamida; sólido laranja-castanho; Peso: 0,400 g;

Rendimento: 47,1%; Pureza: 97,0% (UPLC-A); pf: 118,7- 1 207,6ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,63 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 268,9 Da [M + H]+, calculado para C9H11F3N2O2S (base livre parental): 268,1. cloridrato de 2-amino-N-(p-tolil)etano-1-sulfonamida; sólido amarelo-castanho; Peso: 1,2 g; Rendimento: 89,3%; 1HNMR Pureza: 89,0% (UPLC-A); pf: 162,0-173,9ºC; (D2O), δ (ppm): 7,18 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 215,0 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O2S (base livre parental): 214,1. cloridrato de 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)etano-1- sulfonamida; sólido cinza; Peso: 1,9 g; Rendimento: 67,7%; 1 Pureza: 95,8% (UPLC-A); pf: 160,7-169,3ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,21 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 246,9 Da [M + H]+, calculado para C9H14N2O2S2 (base livre parental): 246,1. cloridrato de 2-amino-N-(piridin-3-il)etano-1-sulfonamida; sólido laranja claro; Peso: 1,6 g; Rendimento: 66,3%; 1 Pureza: 89,8% (UPLC-A); pf: 165,3-179,3ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 8,72-8,62 (m, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,39-8,24 (m, 1H), 7,97 (q, 1H), 3,92-3,65 (m, 2H), 3,62-3,31 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 202,0 Da [M + H]+, calculado para C7H11N3O2S (base livre parental): 201,1. cloridrato de 2-amino-N-(6-cloropiridin-2-il)etano-1- sulfonamida; sólido bege; Peso: 0,400 g; Rendimento: 20,3%; 1 Pureza: 94,3% (UPLC-A); pf: 176,7-185,3ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 7,62 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,40 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 235,9 Da [M + H]+, calculado para C7H10ClN3O2S (base livre parental): 235,0.

cloridrato de 2-amino-N-(piridin-2-ilmetil)etano-1- sulfonamida; sólido bege; Peso: 0,600 g; Rendimento: 24,0%; 1 Pureza: 97,0% (UPLC-A); pf: 166,0-176,0ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 8,63 (dd, 1H), 8,51 (td, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 216,0 Da [M + H]+, calculado para C8H13N3O2S (base livre parental): 215,1. cloridrato de 2-amino-N-(pirimidin-2-il)etano-1- sulfonamida; sólido laranja; Peso: 1,2 g; Rendimento: 1HNMR 52,0%; Pureza: 91,5% (UPLC-A); pf: 138,7-146,0ºC; (D2O), δ (ppm): 8,53 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,46 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 203,0 Da [M + H]+, calculado para C6H10N4O2S (base livre parental): 202,1. cloridrato de 2-amino-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) etano-1-sulfonamida; sólido amarelo claro; Peso: 0,400 g; Rendimento: 14,5%; Pureza: 90,6% (UPLC-A); pf: 182,0- 1 195,6ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 6,37-6,12 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 219,0 Da [M + H]+, calculado para C7H14N4O2S (base livre parental): 218,1.

[00116] Alternativamente, as aminealquilsulfonamidas necessárias usadas nos Exemplos 91 e 92 foram preparadas como os derivados protegidos correspondentes (O-t-butildimetilsilil) derivado protegido para o exemplo 91 e derivado N-t-butiloxicarbonil-protegido para o exemplo 92 por um procedimento adaptado do protocolo descrito na literatura: Smits e outros, J. Med. Chem. Chem. 2010, 53, 2390-2400. Nestes exemplos, uma etapa de reação de desprotecção adicional foi necessária para obter o composto alvo (vide exemplos 91 e 92).

2-amino-N-benzil-N- (2 - ((t-butildimetilsilil) oxi) etil) etano-1-sulfonamida reagida no exemplo 91 foi obtida como um sólido branco; Peso: 2,28 g; Rendimento: 75%; Pureza: 1 98,0% (UPLC-A); HNMR(DMSO-d6), δ (ppm): 7,41-7,27 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,29-3,10 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 0,81 (s, 9H), -0,04 (s, 6H); LR-MS (ESI+): m/z = 373,1 Da [M + H]+, calculado para C17H32N2O3SSi: 372,2. (2-((2-amino-N-benziletil) sulfonamido) etil) carbamato de t-butila reagido no exemplo 92 foi obtido como um sólido amarelo pálido; Peso: 1,40 g; Rendimento: 67,0%; Pureza: 1HNMR 93,8% (UPLC-A); (CDCl3), δ (ppm): 7,41-7,27 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,08 (t, 2H), 1,49 (bs, NH2), 1,43 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z = 358,1 Da [M + H]+, calculado para C16H27N3O4S: 357,2.

[00117] Adicionalmente, nos exemplos 30 e 31 desta invenção, a amina reagente foi usada como o derivado protegido correspondente (protegido com Boc). Nestes exemplos, foi necessária uma etapa de reação de desproteção de Boc adicional para obter o composto alvo. Procedimento de Desproteção de Boc: O derivado de Boc correspondente (1 equiv.) Ffoi dissolvido em MeOH (0,1 M, qualidade HPLC). Ácido clorídrico (3 equiv.) concentrado foi adicionado e a solução amarela resultante foi agitada sob condições de refluxo até a conversão total ser alcançada (3-20 h). O progresso da reação foi monitorado por TLC (EtOAc: MeOH). A mistura foi deixada resfriar até 22ºC e o MeOH foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, vertido em água e transferido para um funil de separação. O pH da fase aquosa foi ajustado para pH-14 por adição de solução de hidróxido de sódio 1,25

M e extraído com DCM (3 x 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado em pressão reduzida produzindo o composto desprotegido correspondente.

[00118] Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento Sintético Geral A descrito acima para os Exemplos 1-38 e 68-99: Exemplo 1: 6-cloro-4-etóxi-2-(4-metilpiperazin-1- il)pirido[3,4-d]pirimidina

O Cl

N N N N

N RXH: etanol, 59 µL; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,143 g; Rendimento: 40%; Pureza: 85,5% (UPLC-B); 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,70 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,55 (q, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,52 (t, 4H), 2,37 (s , 3H), 1,50 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 308,1 Da [M + H]+, calculado para C14H18ClN5O: 307,1. Exemplo 2: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4- fenoxipirido[3,4-d]pirimidina

O Cl

N N N N

N RXH: fenol, 89 µL; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,249 g; Rendimento: 67%; Pureza: 95,6% 1 (UPLC-A); pf: 137,8-144,2ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,75 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H) , 3,78 (bt, 4H), 2,39 (t, 4H), 2,30 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 356,1 Da [M + H]+, calculado para C18H18ClN5O: 355,1. Exemplo 3: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina.

HN S Cl

N N N N

N RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,27 mL, 2,5 mmol, 2,5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 96: 4% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,279 g; Rendimento: 79%; Pureza: 1 94,3% (UPLC-A); pf: 150ºC (decomposição); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,01 (t , NH), 4,94 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 375,0 Da [M + H]+, calculado para C17H19ClN6S: 374,1. Exemplo 4: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN O Cl

N N N N N

RXH: furan-2-ilmetanamina, 97,2 mL; t: 5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,27 mL, 2,5 mmol, 2,5 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 92: 8% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 307 mg; Rendimento: 85%; Pureza: 1 99,0% (UPLC-B), pf: 158,1-170,2ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,37 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,87 (t, 1H), 4,77 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,49 (t, 4H), 2,36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 359,0 Da [M + H]+, calculado para C17H19ClN6O: 358,1. Exemplo 5: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (tiofen-3-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina.

HN S Cl

N N N N

N RXH: 3-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 89:11% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,335 g; Rendimento: 87%; Pureza: 1 95,8% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,95 (t , NH), 4,78 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,51 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 375,0 Da [M + H]+, calculado para C17H19ClN6S: 374,1. Exemplo 6: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

S

HN Cl

N N N N

N RXH: 2-(tiofen-2-il)etan-1-amina, 0,14 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,17 mL, 1,5 mmol, 1,5 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 96:04% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,356 g; Rendimento: 89%; Pureza: 97,2% (UPLC-B); pf: 160,4-175,1ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,83 (t , NH), 3,96 (t, 4H), 3,86 (dd, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,51 (t, 4H), 2,36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 389,0 Da [M + H]+, calculado para C18H21ClN6S: 388,1. Exemplo 7: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (tiazol-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

S

HN N Cl

N N N N

N RXH: 3-cloro-2-((cloro-15-azanil)metil)-2,3-di-hidrotiazol- 3-io-2-eto, 192,9 mg; t: 4 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. Cromatografia f a eluição com 91: 9% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,334 g; Rendimento: 88%; 1 Pureza: 99,0% (UPLC-A); HNMR(CD2Cl2) : MeOD 2: 1% v/v), δ (ppm): 8,53 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,90 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,33 (s,

3H); LR-MS (ESI+): m/z = 376,1 Da [M + H]+, calculado para C16H18ClN7S: 375,1. Exemplo 8: N-((1H-imidazol-2-il)metil)-6-cloro-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

H N

HN N Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-(aminometil)imidazol, 176,80 mg; t: 5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 78:22% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,278 g; 1 Rendimento: 62%; Pureza: 97,8% (UPLC-A); HNMR(CD2Cl2) : MeOD 2:1% v/v), δ (ppm): 8,49 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,84 (t, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,31 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 359,1 Da [M + H]+, calculado para C16H19ClN8: 358,1. Exemplo 9: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- fenilpirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N N N N

N RXH: Anilina, 97 µL; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 97: 3% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo;

peso: 0,310 g; Rendimento: 85%; Pureza: 97,2% (UPLC-A); pf: 1 210,8-218,1ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,68 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,30 (bs, NH), 7,19 (t, 1H), 3,92 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 355,1 Da [M + H]+, calculado para C18H19ClN6: 354,1. Exemplo 10: N-benzil-6-cloro-2-(4-metilpiperazin- 1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N N N N

N RXH: Benzilamina, 0,11 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 96: 4% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,285 g; Rendimento: 1 75%; Pureza: 97,1% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 5,95 (t, NH), 4,77 (d, 2H), 3,93 (t, 4H), 2,46 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR- MS (ESI+): m/z = 369,1 Da [M + H]+, calculado para C19H21ClN6: 368,2. Exemplo 11: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (piridin-2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl N

N N N N

N RXH: piridin-2-ilmetanamina, 0,11 mL; t: 2 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80: 20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,229,52 g; Rendimento: 61%; Pureza: 98,3% (UPLC-B); pf: 182,3-193,5ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (dm, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,59 (t, NH), 7,47 (s, 1H), 7,36 (d , 1H), 7,27 (t, 1H), 4,82 (d, 2H), 3,94 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 313,0 Da [M + H]+, calculado para C18H20ClN7: 369,2. Exemplo 12: 6-cloro-N-(4-fluorobenzil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N F N N N

N RXH: 4-fluorofenil) metanamina, 0,12 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 98: 2% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,275 g; Rendimento: 70%; Pureza: 98,4% (UPLC-B); pf: 164ºC (decomposição); 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,90 (t, NH), 4,74 (d , 2H), 3,92 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 387,0 Da [M + H]+, calculado para C19H20ClFN6: 386,1. Exemplo 13: 6-cloro-N-(4-metilbenzil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N N N N

N RXH: p-tolilmetanamina, 0,13 mL; t: 2 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 1,16 mL, 10,3 mmol, 10,3 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH,

eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,355 g; Rendimento: 90%; Pureza: 97,2% (UPLC-B); pf: 181,2-198,0ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,81 (t, NH), 4,72 (d , 2H), 3,94 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 383,1 Da [M + H]+, calculado para C20H23ClN6: 382,2. Exemplo 14: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metiletano-1- sulfonamida

O S HN N

OH Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-amino-N-metiletano-1-sulfonamida, 185 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,357 g; 1HNMR Rendimento: 87%; Pureza: 97,4% (UPLC-A); (CDCl3), δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (t, NH), 4,01 (dt, 2H), 3,91 (t, 4H), 3,45 (t , 2H), 2,83 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 400,2 Da [M + H]+, calculado para C15H22ClN7O2S: 399,1.

[00119] Composto do Exemplo 14 (0,357 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.) foi suspenso em MeOH (9,7 mL, 0,09 M, qualidade HPLC) e HCl 1,25 M em MeOH (2,1 mL, 2,6 mmol, 3 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 22ºC ao longo de 18 h. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida rendendo quantitativamente cloridrato de 2 - ((6- cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-N-metiletano-1-sulfonamida como um sólido amarelo; Pureza: 97,4% (UPLC-A); pf: 232,9ºC (degradação); 1 HNMR(D2O), δ (ppm): 8,73 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,73 (bt, 4H), 3,60 (t, 4H), 3,31 (bt , 2H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 400,2 Da [M + H]+, calculado para C15H22ClN7O2S (base livre parental): 399,1. Exemplo 15: N-benzil-2-((6-cloro-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino) etano-1-sulfonamida

O

S HN N Ph

OH Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-amino-N-benziletano-1-sulfonamida, 234 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 97: 3% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,389 g; Rendimento: 80%; Pureza: 97,7% (UPLC-A); pf: 222,5-230,2ºC; 1 HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,36 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,22-7,09 (m, 5H), 4,12 (s, 2H), 3,86-3,79 (m, 6H) , 3,22-3,20 (m, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 476,3 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O2S: 475,2.

[00120] Composto do Exemplo 15 (0,389 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.) foi suspenso em MeOH (8,9 mL, 0,09 M, qualidade HPLC) e HCl 1,25 M em MeOH (1,9 mL, 2,4 mmol, 3 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 22ºC ao longo de 17 h. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida para gerar N-benzil-2-((6-cloro-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino) etano-1 cloridrato de -sulfonamida com rendimento quantitativo como um sólido amarelo; Pureza: 96,7% (UPLC- 1 A); pf: 194,8-204,6ºC; HNMR(D2O), δ (ppm): 8,38 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 5H), 4,19 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,68 -3,62 (m, 4H), 3,41-3,37 (m, 4H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 476,1 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O2S (base livre parental): 475,2. Exemplo 16: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1- sulfonamida

O S Ph

HN N

OH Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 225,7 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 94:06% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,417 g; Rendimento: 90%; Pureza: 99,5% (UPLC-A); pf: 1 223,1-229,5ºC; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29-7,06 (m, 5H), 3,96 (t, 2H), 3,83 (t, 4H), 3,57 (t, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 462,1 Da [M + H]+, calculado para C20H24ClN7O2S: 461,1.

[00121] Composto do Exemplo 16 (0,417 mg, 0,9 mmol, 1 equiv.) foi suspenso em MeOH (10 mL, 0,09 M, qualidade HPLC) e HCl 1,25 M em MeOH (2,2 mL, 2,7 mmol, 3 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 22ºC durante 15 h. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida para proporcionar cloridrato de 6-cloro-2- (piperazin-1-il) -N- (tiofen-2-ilmetil) pirido [3,4-d] pirimidin-4-amina em rendimento quantitativo como um sólido amarelo; Pureza: 99,5% (UPLC-A); pf: 277,1ºC 1 (decomposição); HNMR(MeOD: D2O 80:20% v/v), δ (ppm): 8,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 4,05 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 3,69-3,11 (bs, 4H), 3,01 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 462,1 Da [M + H]+, calculado para C20H24ClN7O2S (base livre parental): 461,1. Exemplo 17: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1- sulfonamida

O S Ph

HN N

O Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-amino-N-metil-N-feniletano-1- sulfonamida, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,330 g; Rendimento: 69%; Pureza: 99,2% (UPLC-A); pf: 1 175,4-183,9ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,59 (s, 1H), 7,37- 7,26 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 6,48 (t, NH), 4,06 (dd, 2H), 3,89 (t, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 476,3 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O2S: 475,2. Exemplo 18: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (2-(morfolinossulfonil)etil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

O N O S

HN O Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-(morfolinossulfonil)etan-1-amina, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 92: 8% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido; peso: 0,417 g; Rendimento: 90%; Pureza: 98,2% (UPLC-A); pf: 1 126,4-136,8ºC; HNMR(CD2Cl2), δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,31/s, 1H), 6,61 (t, NH), 4,00 (dd, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,65 (t , 4H), 3,23 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 2,37 (t, 4H), 2,22 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 456,2 Da [M + H]+, calculado para C18H26ClN7O3S: 455,2. Exemplo 19: 3-(((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1- il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-ona

HN O

HN Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 3-(aminometil) indolin-2-ona, 210 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,32 mL, 3 mmol, 3 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 70:30% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,149 g; Rendimento: 1 30%; Pureza: 84,8% (UPLC-A); HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 2H),

4,14-3,88 (m, 3H), 3,97 (t, 4H), 2,60 (t, 4H), 2,41 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 424,2 Da [M + H]+, calculado para C21H22ClN7O: 423,2. Exemplo 20: 6-cloro-N-isobutil-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N N N N

N RXH: isobutilamina, 0,1 mL; t: 3 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,248 g; Rendimento: 73%; 1 Pureza: 98,4% (UPLC-A); pf: 160,4-163,1ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,61 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,89 (t, NH), 3,93 (t, 4H), 3,41 (t, 2H), 2,49 (t , 4H), 2,35 (s, 3H), 2,03 (sept, 1H), 1,01 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z = 335,2 Da [M + H]+, calculado para C16H23ClN6: 334,2. Exemplo 21: 6-cloro-N-ciclohexil-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N N N N

N RXH: ciclohexilamina, 0,12 mL; t: 2 h; R2H: 1- metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,260 g; Rendimento: 72%; 1HNMR Pureza: 99,7% (UPLC-A); pf: 155,8-165,6ºC; (CDCl3), δ

(ppm): 8,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,55 (d, NH), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,92 (t, 4H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,17- 2,07 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,52- 1,23 (m, 5H); LR-MS (ESI+): m/z = 361,3 Da [M + H]+, calculado para C18H25ClN6: 360,2. Exemplo 22: N-butil-6-cloro-2-(4-metilpiperazin- 1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN Cl

N N N N

N RXH: butilamina, 0,10 mL; t: 1 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,154 g; Rendimento: 45%; 1 Pureza: 97,9% (UPLC-A); pf: 134,7-140,5ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,58 (t, NH), 3,94 (t, 4H), 3,59 (dd, 2H), 2,49 (t , 4H), 2,35 (s, 3H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 335,2 Da [M + H]+, calculado para C16H23ClN6: 334,2. Exemplo 23: 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina RXH: ciclohexanometilamina, 0,13 mL; t: 2,5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,54 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 91: 9% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,240 g; Rendimento: 64%; Pureza: 1HNMR 99,9% (UPLC-A); pf: 92,8-103,5ºC; (CDCl3), δ (ppm): 8,60 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,89 (t, NH), 3,93 (t, 4H), 3,43 (t, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,82-1,62 (m, 6H), 1,1- 0,96 (m, 5H); LR-MS (ESI+): m/z = 375,4 Da [M + H]+, calculado para C19H27ClN6: 374,2. Exemplo 24: 6-cloro-2-(piperazin-1-il)-N- (tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN S Cl

N N N N

NH RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: hexaidrato de metilpiperazina, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 89:11% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,307 g; Rendimento: 1HNMR 82%; Pureza: 96,3% (UPLC-A); pf: 88,5-98,7ºC; (MeOD), δ (ppm): 8,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,89 (d, 2H), 3,95 (t, 4H), 2,94 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z = 361,0 Da [M + H]+, calculado para C16H17ClN6S: 360,1.

[00122] Composto do Exemplo 24 (0,307 mg, 0,82 mmol, 1 equiv.) foi suspenso em MeOH (9,1 mL, 0,09 M, qualidade HPLC) e HCl 1,25 M em MeOH (2,0 mL, 2,5 mmol, 3 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 22ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida para proporcionar cloridrato de 6-cloro-2- (piperazin-1-il) -N- (tiofen-2-ilmetil) pirido [3,4-d] pirimidin-4-amina em rendimento quantitativo como um sólido amarelo; Pureza: 97,8% (UPLC-A); pf: 211,47ºC 1 (decomposição); HNMR(MeOD: D2O 80:20% v/v), δ (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 5,06 (d, 2H), 4,29 (t, 4H), 3,47 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z = 361,0 Da [M + H]+, calculado para C16H17ClN6S (base livre parental): 360,1. Exemplo 25: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2- (piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN O Cl

N N N N

NH RXH: furan-2-ilmetanamina, 97,2 µL; t: 5 h; R3R2NH: hexaidrato de metilpiperazina, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 60:40% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 158 mg; Rendimento: 1 45%; Pureza: 98,2% (UPLC-A); HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,54 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 4,72 (s , 2H), 3,96 (t, 4H), 2,98 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z = 345,0 Da [M + H]+, calculado para C16H17ClN6O: 344,1. Exemplo 26: 2-((6-cloro-2-(piperazin-1-il) pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1-sulfonamida Ph

HN O S

HN O Cl

N N N N

NH RXH: cloridrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 3 2 225,7 mg; t: 12 h; R R NH: hexaidrato de metilpiperazina,

980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. Cromatografia Flash automática (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 60:40% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,3498 g; Rendimento: 71%; Pureza: 90,9% (UPLC-A); pf: 1 170,1-172,9ºC; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,30-7,06 (m, 5H), 3,99-3,92 (m, 6H), 3,56 (t, 2H) , 3,07 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z = 448,1 Da [M + H]+, calculado para C19H22ClN7O2S: 447,1.

[00123] Composto do Exemplo 26 (0,350 mg, 0,7 mmol, 1 equiv.) foi suspenso em MeOH (7,8 mL, 0,09 M, qualidade HPLC) e HCl 1,25 M em MeOH (1,7 mL, 2,1 mmol, 3 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 22ºC durante a noite. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida para gerar cloridrato de 2 - ((6-cloro-2- (piperazin-1-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) amino) -N- feniletano-1-sulfonamida em rendimento quantitativo como um sólido amarelo; Pureza: 97,1% (UPLC-B); pf: 142,2-153,5ºC; 1HNMR (MeOD), δ (ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29-7,05 (m, 5H), 3,96 (t, 2H), 3,82 (t, 4H), 3,57 (t, 2H), 2,87 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z = 448,1 Da [M + H]+, calculado para C19H22ClN7O2S (base livre parental): 447,1. Exemplo 27: 2-((6-cloro-2-(piperazin-1-il) pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1- sulfonamida Ph

O N S

HN O Cl

N N N N

NH RXH: cloridrato de 2-amino-N-metil-N-feniletano-1- sulfonamida, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: hexaidrato de metilpiperazina, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 60:40% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,399 g; Rendimento: 83%; Pureza: 1 96,0% (UPLC-A); pf: 86,5-92,0ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 6,59 (t, NH), 4,06 (dd, 2H), 3,84 (t, 4H), 3,42 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,92 (t, 4H), 2,59 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 462,2 Da [M + H]+, calculado para C20H24ClN7O2S: 461,1. Exemplo 28: 6-cloro-N-(2-(morfolinossulfonil) etil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

O O N S

HN O Cl

N N N N

NH RXH: cloridrato de 2-(morfolinossulfonil)etan-1-amina, 293 mg; t: 12 h; R3R2NH: hexaidrato de metilpiperazina, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 60:40% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,409 g; Rendimento: 87%; Pureza: 94,1% (UPLC-A); pf: 1HNMR 114,3-123,5ºC; (CD2Cl2), δ (ppm): 8,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 3,24 (t , 2H), 3,16 (t, 4H), 2,82 (t, 4H; LR-MS (ESI+): m/z = 442,1 Da [M + H]+, calculado para C17H24ClN7O3S: 441,1. Exemplo 29: 3-(((6-cloro-2-(piperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil) indolin-2-ona

HN O

HN Cl

N N N N

NH RXH: cloridrato de 3-(aminometil) indolin-2-ona, 210 mg; t: 12 h; R3R2NH: hexaidrato de metilpiperazina, 980 mg, 5 mmol, 5 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 50:50% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,112 g; Rendimento: 20%; Pureza: 73% (UPLC-A); 1 HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 2H), 4,16-3,84 (m, 3H), 3,94 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,76 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 410,1 Da [M + H]+, calculado para C20H20ClN7O: 409,1. Exemplo 30: 6-cloro-2-(3-(metilamino)pirrolidin- 1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN S Cl

N N N N NH

[00124] O composto foi obtido por reação de (1- (6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de t-butila (obtido pelo Procedimento Sintético Geral A) sob as condições de desproteção de Boc acima descritas; RXH: Tiofen-2-ilmetanamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 3-(N-t- butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina/3-(N-Boc-N- metilamino) pirrolidina, 1,02 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 15 min. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com 50:50% v/v) forneceu (1-(6-cloro-4 -

((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d ]pirimidin-2-il) pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de t-butila como um sólido amarelo; peso: 404 mg; Rendimento: 80%; Pureza: 94,1% 1 (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,21 (t , NH), 4,95 (d, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,49 (s, 9H ); LR-MS (ESI+): m/z = 476,0 Da [M + H]+, calculado para C22H27ClN6O2S: 475,0.

[00125] Procedimento de Desproteção Boc; (1- (6- cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2- il) pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de t-butila (253 mg , 0,5 mmol, 1 equiv.); metanol (5 mL, 0,1 M); HCl concd (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 12 h. O processamento da reação produziu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 142 mg; Rendimento: 75%; Pureza: 99,2% (UPLC-B); 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,25 (t, NH), 4,91 (d, 2H), 3,89-3,65 (m, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,37 (quint., 1H), 2,49 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z = 375,0 Da [M + H]+, calculado para C17H19ClN6S: 374,1. Exemplo 31: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.

HN O Cl

N N N N NH

[00126] O composto foi obtido por reação de (1- (6-cloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de t-butila

(obtido pelo Procedimento Sintético Geral A) sob as condições de Desproteção Boc acima descritas; RXH: furan-2- ilmetanamina, 97,2 µL; t: 5 h; R3R2NH: 3- (N- butoxicarbonil-N-metilamino) pirrolidina/3-(N-Boc-N- metilamino) pirrolidina, 1,02 mL, 5 mmol, 5 equiv.; t: 15 min. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com 50:50% v/v) forneceu (1-(6-cloro-4- ((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d] pirimidin-2-il) pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de t-butila como um sólido amarelo; peso: 386 mg; Rendimento: 83%; Pureza: 98,7% 1 (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 4,86 (bs , NH), 4,76 (d, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,62-3,50 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,19-2,05 (m, 3H), 1,49 (s, 9H ); LR-MS (ESI+): m/z = 459,1 Da [M + H]+, calculado para C22H27ClN6O3: 458,2.

[00127] Procedimento de Desproteção Boc; (1-(6- cloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2- il) pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de t-butila (230 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); metanol (5 mL, 0,1 M); HCl concd (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 5 h. O processamento da reação produziu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 134 mg; Rendimento: 90%; Pureza: 98,4% (UPLC-A); 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,61 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,2 (t , NH), 4,72 (d, 2H), 3,87-3,74 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,38 (quint, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z = 359,1 Da [M + H]+, calculado para C17H19ClN6O: 358,1.

Exemplo 32: 6-cloro-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il) -N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN S Cl

N N N N

N RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 1- metilomopiperazina, 0,26 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,367 g; Rendimento: 89%; Pureza: 1 98,5% (UPLC-A); HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,52 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,90 (s , 2H), 4,01 (bs, 2H), 3,92 (bs, 2H), 2,78 (bs, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,06 (bs, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 389,1 Da [M + H]+, calculado para C18H21ClN6S: 388,1. Exemplo 33: 6-cloro-N2-(2-(1-metilpirrolidin-2- il)etil)-N4-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4- diamina

HN S Cl

N N N N N

H RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 2-(2- aminoetil)-1-metilpirrolidina, 0,30 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 85:15% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,352 g; Rendimento: 1 87%; Pureza: 99,2% (UPLC-A); HNMR(CDCl3/MeOD 2: 1), δ (ppm): 8,51 (bs, 1H), 7,75 (bs, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,06

(d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,92 (bs, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,23- 3,16 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H); LR-MS + (ESI+): m/z = 403,1 Da [M + H] , calculado para C19H23ClN6S: 402,1. Exemplo 34: 2-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-cloro-N- (tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN S Cl

N

N N N NH2 RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 3- aminopirrolidina, 0,18 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 87:13% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,330 g; Rendimento: 90%; Pureza: 1 98,2% (UPLC-A); HNMR(CDCl3/MeOD 2: 1), δ (ppm): 8,55 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H ), 4,90 (bs, 2H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H ); LR-MS (ESI+): m/z = 361,0 Da [M + H]+, calculado para C16H17ClN6S: 360,1. Exemplo 35: 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-N- (tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina.

S

HN Cl

N N

N N NH2 RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 4- aminopiperidina, 0,23 mL, 2 mmol, 2 equiv.; t: 20 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 70:30% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,167 g; Rendimento: 40%; Pureza: 1 89,8% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 5,81 (t , NH), 4,95 (d, 2H), 4,87 (dt, 2H), 3,04 (td, 2H), 2,97 (tt, 1H), 1,93 (dm, 1H), 1,34 (ddd, 2H); LR-MS (ESI+): m/z = 375,0 Da [M + H]+, calculado para C17H19ClN6S: 374,1. Exemplo 36: 6-cloro-2-(4-(metilamino)piperidin-1- il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

S

HN Cl

N N N N N

H RXH: 2-tiofenometilamina, 0,11 mL; t: 5 h; R3R2NH: 4- metilaminopiperidina, 240 mg, 2 mmol, 2 equiv.; t: 15 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,166 g; Rendimento: 35%; Pureza: 1 81,7% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,18 (t , NH), 4,96 (dt, 2H), 4,91 (d, 2H), 2,98 (td, 2H), 2,89 (tt, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,08 (dm, 1H), 1,53 (ddd, 2H); LR- MS (ESI+): m/z = 389,1 Da [M + H]+, calculado para C18H21ClN6S: 388,1. Exemplo 37: 2-((6-cloro-2-(hexaidropirrolo[1,2-a] pirazin-2(1H)-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N- feniletano-1-sulfonamida

Ph

O NH S

HN O Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 225,7 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1,4-Diazabiciclo [4,3,0] nonano, 0,27 mL, 2,1 mmol, 2,1 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 50:50% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,220 g; Rendimento: 40%; Pureza: 88,7% 1 (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,40 (s, 1H), 7,49 (bs, 2H), 7,25-7,11 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,94 (bs, 2H), 3,53 (bs, 3H), 3,41-3,11 (m, 3H), 3,02 (t, 1H), 2,60 (t, 2H ), 2,04-1,79 (m, 3H), 1,73-1,54 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z = 488,1 Da [M + H]+, calculado para C22H26ClN7O2S: 487,2. Exemplo 38: 6-cloro-2-(hexaidropirrol[1,2-a] pirazin-2(1H)-il)-N-(2-(morfolinossulfonil)etil)pirido [3,4-d] pirimidin-4- amina

O O N S

HN O Cl

N N N N

N RXH: cloridrato de 3-(aminometil) indolin-2-ona, 210 mg; t: 12 h; R3R2NH: 1,4-Diazabiciclo [4,3,0] nonano, 0,27 mL, 2,1 mmol, 2,1 equiv.; t: 30 min. A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 50:50% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo;

peso: 0,313 g; Rendimento: 54%; Pureza: 83,2% (UPLC-A); mp: degradação do composto foi observada até 67,3ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (t, NH), 4,93 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,10 (d , 2H), 3,78 (t, 4H), 3,42-3,27 (m, 6H), 3,26-3,14 (m, 3H), 2,86 (t, 1H), 2,47-2,17 (m, 3H), 2,00-1,75 (m , 3H), 1,68-1,51 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z = 482,1 Da [M + H]+, calculado para C20H28ClN7O3S: 481,2. Exemplo 68: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- ((3-metiltiofen-2-il)metil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

RXH: (3-metiltiofen-2-il)metanamina, 0,14 mL; t: 14 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95:05% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,217 g; Rendimento: 51%; Pureza: 91,3% (UPLC-B); pf: 196,2-200,8ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,75 (t, NH), 4,86 (d , 2H), 3,98 (t, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 389,0 Da [M + H]+, calculado para C18H21ClN6S: 388,1. Exemplo 69: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- ((5-metiltiofen-2-il)metil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

RXH: (5-metiltiofen-2-il)metanamina, 0,13 mL; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 98:02% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,292 g; Rendimento: 75%; Pureza: 99,9% (UPLC-A); pf: 208,0-212,1ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (dq, 1H), 5,76 (t, NH), 4,86 (d , 2H), 3,98 (t, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,45 (d, 3H), 2,36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 389,1 Da [M + H]+, calculado para C18H21ClN6S: 388,1. Exemplo 70: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (2-(tiazol-2-il)etil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

RXH: 2-(tiazol-2-il)etan-1-amina, 0,12 mL; t: 15,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 96:04% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,265 g; Rendimento: 67,3%; Pureza: 99,0% (UPLC-B); pf: 184,7-188,7ºC; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (t, NH), 3,95 (dd , 2H), 3,87 (t, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,41 (t, 4H), 2,28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z = 390,0 Da [M + H]+, calculado para C17H20ClN7S: 389,1. Exemplo 71: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-aminoetano-1-sulfonamida 168,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,262 g; 1 Rendimento: 65%; Pureza: 95,5% (UPLC-B); HNMR(CDCl3) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,52 (t, 4H), 2,33 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 386,1 Da [M + H]+, calculado para C14H20ClN7O2S: 385,1. Exemplo 72: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-clorofenil)etano-1- sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N- (2-clorofenil) etano-1- sulfonamida, 290,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 88:12% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,303 g; Rendimento: 60,4%; Pureza: 99,0% 1 (UPLC-B); pf: 210,5-225,5ºC; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,27 (td,

1H), 7,12 (td , 1H), 3,99 (t, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,61 (t, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,39 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 496,1 Da [M + H]+, calculado para C20H23Cl2N7O2S: 495,1. Exemplo 73: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(o-tolil)etano-1- sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N- (o-tolil) etano-1- sulfonamida, 309,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,297 g; Rendimento: 61,8%; Pureza: 98,9% 1 (UPLC-B); pf: 226,0-229,0ºC; HNMR(CDCl3) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H) , 3,94 (t, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,43 (t, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 476,1 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O2S: 475,2. Exemplo 74: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-metoxifenil)etano- 1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(2-metoxifenil)etano-1- sulfonamida, 308,8 mg; t: 16 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido laranja; peso: 0,306 g; Rendimento: 56,0%; Pureza: 90,0% 1 (UPLC-A); pf: 208,5-213,6ºC; HNMR (MeOD), δ (ppm): 8,46 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,84 (d , 1H), 3,95 (t, 2H), 3,83 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 2,47 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 492,0 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O3S: 491,2. Exemplo 75: N-(2-aminofenil)-2-((6-cloro-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino) etano-1-sulfonamida

RXH: dicloridrato de 2-amino-N-(2-aminofenil)etano-1- sulfonamida, 281,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (CHCl3: EtOH, eluição do produto com

85:15% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,279 g; Rendimento: 57,7%; Pureza: 98,2% 1 (UPLC-B); pf: 223,8-232,2ºC; HNMR(CDCl3) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,26 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,25 (t, 2H), 2,20 (t, 4H), 2,10 (s, 3H); LR- MS (ESI +): m/z = 477,2 Da [M + H]+, calculado para C20H25ClN8O2S: 476,2. Exemplo 76: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-clorofenil)etano-1- sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N- (3-clorofenil) etano-1- sulfonamida, 289,9 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,287 g; Rendimento: 56,0%; Pureza: 96,8% 1 (UPLC-B); pf: 203,0-205,0ºC; HNMR(CDCl3)) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,46 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,06-6,90 (m, 4H), 3,87 (t, 2H) , 3,74 (t, 4H), 3,46 (t, 2H), 2,38 (t, 4H), 2,26 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 496,0 Da [M + H]+, calculado para C20H23Cl2N7O2S: 495,1.

Exemplo 77: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(trifluorometoxi) fenil)etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(3-(trifluorometoxi)fenil) etano-1-sulfonamida, 359,8 mg; t: 17 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95:05% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,278 g; Rendimento: 47,2%; 1 Pureza: 92,5% (UPLC-A); pf: 185,7-189,5ºC; HNMR(CDCl3)) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H) , 6,83 (dt, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,46 (t, 2H), 2,42 (t, 4H), 2,29 (s, 3H); LR- MS (ESI +): m/z = 546,0 Da [M+H]+, calculado para C21H23ClF3N7O3S: 545,1. Exemplo 78: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(trifluorometil) fenil)etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N- (3- (trifluorometil) fenil) etano-1-sulfonamida, 337,5 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95:05% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,495 g; Rendimento: 86,0%; 1 Pureza: 92,1% (UPLC-A); pf: 211,0-213,0ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 6,26 (t, NH), 4,10 (q, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,56 (t, 2H), 2,44 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 530,0 Da [M + H]+, calculado para C21H23ClF3N7O2S: 529,1. Exemplo 79: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(m-tolil)etano-1- sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N- (m-tolil) etano-1- sulfonamida, 292,5 mg; t: 13,5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,338 g; Rendimento: 69,2%; 1 Pureza: 97,4% (UPLC-A); pf: 210,7-214,2ºC; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,97-6,84 (m, 3H), 3,94 (t, 2H), 3,81 (t, 4H), 3,58 (t, 2H), 2,42 (t,

4H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 476,1 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O2S: 475,2. Exemplo 80: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-metoxifenil)etano- 1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(3-metoxifenil)etano-1- sulfonamida, 296,7 mg; t: 4,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,254 g; Rendimento: 49,7%; Pureza: 96,4% 1 (UPLC-A); pf: 215,7-217,0ºC; HNMR(CDCl3)) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,36 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,56-6,40 (m, 3H) , 3,80 (t, 2H), 3,66 (t, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,18 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 492,1 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O3S: 491,2. Exemplo 81: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(metiltio)fenil) etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(3-(metiltio)fenil)etano-1- sulfonamida, 310,6 mg; t: 16,5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho claro; peso: 0,453 g; Rendimento: 82,0%; 1 Pureza: 91,9% (UPLC-A); pf: 122,1-137,4ºC; HNMR(CDCl3)) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,28 (t, NH), 4,07 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,55 (dd, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 508,0 Da [M + H]+, calculado para C21H26ClN7O2S2: 507,1. Exemplo 82: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-clorofenil)etano-1- sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(4-clorofenil)etano-1- sulfonamida, 309,7 mg; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 96:04% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,180 g; Rendimento: 35,9%; Pureza: 98,8% 1 (UPLC-A); pf: 232,1-241,2ºC; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,46 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,81 (t , 4H), 3,56 (t, 2H), 2,44 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 496,0 Da [M + H]+, calculado para C20H23Cl2N7O2S: 495,1. Exemplo 83: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-(trifluorometil) fenil)etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil) etano-1-sulfonamida, 329,8 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95:05% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,246 g; Rendimento: 43,7%; 1 Pureza: 94,0% (UPLC-A); pf: 214,5-221,5ºC; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,81 (t , 4H), 3,61 (t, 2H), 2,41 (t, 4H), 2,31 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 530,0 Da [M + H]+, calculado para C21H23ClF3N7O2S: 529,1.

Exemplo 84: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(p-tolil)etano-1- sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(p-tolil)etano-1-sulfonamida, 294,8 mg; t: 3 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

A cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 85:15% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido; peso: 0,463 g; Rendimento: 92,0%; Pureza: 94,6% 1 (UPLC-A); pf: 201,5-206,1ºC; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15-7,03 (m, 4H), 4,08 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,49 (dd, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 476,1 Da [M + H]+, calculadora para C21H26ClN7O2S: 475,2. Exemplo 85: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-(metiltio)fenil) etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)etano-1- sulfonamida, 270,5 mg; t: 17 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido; peso: 0,248 g; Rendimento: 46,4%; Pureza: 1 95,0% (UPLC-A); pf: 228,5-233,0°C; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 3,94 (t, 2H ), 3,81 (t, 4H), 3,57 (t, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 508,0 Da [M + H]+, calculado para C21H26CIN7O2S2: 507,1. Exemplo 86: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-3-il)etano- 1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(piridin-3-il)etano-1- sulfonamida, 277,9 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 75:25% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,178 g; Rendimento: 36,3%; Pureza: 94,7% 1 (UPLC-B); pf: 196,0-199,1°C; HNMR(CDCl3) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,37 (t, NH), 2,44 (t, 4H),

2,30 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 463,2 Da [M + H]+, calculado para C19H23CIN8O2S: 462,1. Exemplo 87: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(6-cloropiridin-2-il) etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(6-cloropiridin-2-il)etano-1- sulfonamida, 303,0 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido; peso: 0,440 g; Rendimento: 85%; Pureza: 1 96,0% (UPLC-B); pf: 252,6-254,0°C; HNMR(CDCl3) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, NH ), 7,40 (t, 1H), 6,67 (dd, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,82 (t, 4H), 3,29 (s, NH), 2,47 (t, 4H ), 2,30 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 497,1 Da [M + H]+, calculado para C19H22CI2N8O2S: 496,1. Exemplo 88: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-2-ilmetil) etano-1–sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(piridin-2-ilmetil)etano-1- sulfonamida, 272,5 mg; t: 3,5 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 91: 09% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,326 g; Rendimento: 67,7%; Pureza: 99,1% 1 (UPLC-A); pf: 196,5-197,2 °C; HNMR(CDCl3) : MeOD 70:30% v/v), δ (ppm): 8,56 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,10 (t, NH), 4,49 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,41 (t, 2H), 2,47 (t, 4H), 2,34 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 477,1 Da [M + H]+, calculado para C20H25CIN8O2S: 476,2. Exemplo 89: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(pirimidin-2-il) etano-1–sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(pirimidin-2-il)etano-1- sulfonamida, 31 1,5 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1 -metilpiperazina, 0,88mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

Cromatografia flash automatizada (DCM: MeOH, eluição do produto com

90:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido; peso: 0,109 g; Rendimento: 23,5%; Pureza: 1 99,6% (UPLC-B); pf: 256,6-263,8°C; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,44 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,84 (s, NH), 7,66 (s, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,06-3,93 (m, 4H), 3,90 (t, 3H), 2,56 (t, 4H), 2,39 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 464,1 Da [M + H]+, calculado para C18H22CIN9O2S: 463,1. Exemplo 90: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)etano-1-sulfonamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) etano-1-sulfonamida, 295,2 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 75:25% v/v) forneceu o composto do título como um sólido vermelho pálido; peso: 0,128 g; Rendimento: 1 25,0%; Pureza: 93,6% (UPLC-B); HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,61 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,47 (t, NH), 5,88 (s, 1H), 4,12 (dd, 2H), 3,92 (t, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ); LR-MS (ESI +): m/z = 480,2 Da [M + H]+, calculado para C19H26CIN9O2S: 479,2. Exemplo 91: N-benzil-2-((6-cloro-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N- (2idroxietil)etano-1-sulfonamida

[00128] O composto foi obtido por reação de N- benzil-N-(2-((t-butildimetilssilil)oxi)etil)-2-((6-cloro-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino) etano-1-sulfonamida (obtido pelo Procedimento Sintético Geral A) sob as condições de Desprotecção de Silila abaixo descritas; RXH: 2-amino-N-benzil-N-(2-((t- butildimetilsilil)oxi)etil)etano-1-sulfonamida, 391,2 mg; 3 2 t: 2 h; R R NH: 1 -metilpiperazina, 0,88mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. Cromatografia flash automatizada (DCM: MeOH, eluição do produto com 95:05% v/v) forneceu N-benzil- N- (2 - ((t-butildimetilsilil) oxi) etil) -2 - ((6-cloro-2- (4-metilpiperazin-1-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) amino) etano-1-sulfonamida como um sólido amarelo; peso: 0,544 g; Rendimento: 83,0%; Pureza: 96,8% (UPLC-B); pf: 1 89,9-94,6°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,64 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 6,60 (t, NH), 4,50 (s, 2H), 4,07 (dd, 2H), 3,92 (t, 4H), 3,73 (t, 2H), 3,37 (dd, 4H), 2,47 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 634,2 Da [M + H]+, calculado para C29H44CIN7O3SSi: 633,3.

[00129] Procedimento de Desprotecção de Silila; Um frasco de fundo redondo foi carregado com N-benzil-N- (2- ((teRc-butildimetilsilil) oxi) etil) -2 - ((6-cloro-2- (4-metilpiperazin-1-il) pirido [3, 4- d] pirimidin-4-il) amino) etano-1-sulfonamida (217 mg, 0,342 mmol, 1 equiv.), THF (20 mL, 0,017M) e TBAF (411 µL, 0,411 mmol, 1,2 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C durante 85 min. O progresso da reação foi confirmado por TLC (DCM: MeOH, 85:15% v/v). O processamento da reação produziu o composto do título como um sólido branco; peso: 24 mg; Rendimento: 13,2%; Pureza: 97,9% (UPLC-B); p.f. 157,5-161,3°C; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,56 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28- 7,21 (m, 5H), 6,71 (t, NH), 4,39 (s, 2H), 4,18 (dd, 2H), 3,85 (t, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,38 (dd, 4H), 2,41 (t, 4H), 2,28 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 520,1 Da [M + H]+, calculado para C23H30CIN7O3S: 519,2. Exemplo 92: N-(2-aminoetil)-N-benzil-2-((6-cloro- 2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)etano-1-sulfonamida

[00130] O composto foi obtido por reação de (2- ((N-benzil-2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil) carbamato de t-butila (obtido pelo Procedimento Sintético Geral A) nas condições de Desprotecção-Boc abaixo descritas; RXH: (2-((2-amino-N-benziletil)sulfonamido) etil)carbamato de t-butila, 278,8 mg; t: 3 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,66 mL, 5,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. Cromatografia flash automatizada (DCM: MeOH, eluição do produto com 92:08% v/v) forneceu (2-((N-benzil-2-((6-cloro- 2-(4-metilpiperazin-1-il))pirido[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)etil)sulfonamido)etil)carbamato de t-butila como um sólido amarelo; peso: 405 mg; Rendimento: 88,0%; Pureza: 1 99,3% (UPLC-B); pf: 86,7-92,3°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,76 (bs, NH), 4,86 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,83 (t, 4H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,16 (dd, 2H), 2,40 (t, 4H) ), 2,27 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); LR-MS (ESI +): m/z = 619,2 Da [M + H]+, calculado para C28H39CIN8O4S: 618,3. Procedimento de Desprotecção Boc; Um reator pW foi carregado (2-((N-benzil- 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)carbamato de t- butila (101 mg, 0,162 mmol, 1 equiv.), metanol (2,5 mL, 0,07M) e TFA ((102 mL, 1,312 mmol, 8,1 equiv.). A mistura foi homogeneizada por agitação e submetida à reação em irradiação de microondas em 120°C por 45 min. (Potência energética: 50 W). O progresso da reação foi confirmado por TLC (EtOAc: MeOH, 85:15% v/v). O processamento da reação produziu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 69 mg; Rendimento: 80%; Pureza: 97,6% (UPLC-B); pf: 158,0- 1 162,0°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (t, NH), 7,31-7,26 (m, 5H), 4,38 (s, 2H), 4,06 (dd, 2H), 3,92 (t, 4H), 3,41 (dd, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,48 (t, 4H ), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 519,1 Da [M + H]+, calculado para C23H31CIN8O2S: 518,2. Exemplo 93: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (2-(fenilsulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

RXH: cloridrato de 2-(fenilsulfonil) etan-1-amina, 258,7 mg; t: 18 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 85:15% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,279 g; Rendimento: 62,0%; Pureza: 99,4% (UPLC-B); pf: 141,5- 1 151,1°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,61 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78-7,50 (m, 4H), 6,40 (t, NH), 4,07 (dd, 2H), 3,87 (t, 4H), 3,51 (dd, 2H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 447,0 Da [M + H]+, calculado para C20H23CIN6O2S: 446,1. Exemplo 94: N-(2-(benzilsulfonil)etil)-6-cloro-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

RXH: 2-(benzilsulfonil)etan-1-amina, 220,0 mg; t: 23 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido branco; peso: 0,315 g; Rendimento: 67,7%; Pureza: 99,2% (UPLC-B); pf: 217,9-221,1°C; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,30 (t , NH), 4,33 (s, 2H), 4,06 (dd, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,26 (dd, 2H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 461,0 Da [M + H]+, calculado para C21H25CIN6O2S: 460,1. Exemplo 95: N-(2-(benzilsulfinil)etil)-6-cloro-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

RXH: 2-(benzilsulfinil)etan-1-amina, 202,6 mg; t: 6 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,188 g; Rendimento: 40,8%; Pureza: 97,6% (UPLC-B); pf: 200,7-203,2°C; 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,41-7,27 (m, 6H), 7,13 (t, NH), 4,26-4,01 (m, 4H), 3,89 (t, 4H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,46 (t, 4H), 2,35 (s, 3H); LR- MS (ESI +): m/z = 445,1 Da [M + H]+, calculado para C21H25CIN6OS: 444,2. Exemplo 96: 3-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-fenilpropanamida

RXH: 3-amino-N-fenilpropanamida, 189,5 mg; t: 2 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,315 g; Rendimento: 72,7%; 1 Pureza: 98,3% (UPLC-B); pf: 206,6-210,6°C; HNMR(CDCl3) : MeOD 90:10% v/v), δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H ), 7,31 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 4,02-3,88 (m, 6H),

2,79 (t, 2H), 2,56 (t, 4H), 2,39 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 426,1 Da [M + H]+, calculado para C21H24CIN7O: 425,2. Exemplo 97: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-fenilacetamida

RXH: cloridrato de 2-amino-N-fenilacetamida, 166,0 mg; t: 20 h; R3R2NH: 1-metilpiperazina, 0,88mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 20 min.

Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho; peso: 0,251 g; Rendimento: 56,3%; Pureza: 92,5% (UPLC-B); pf: 257,4- 1 268,7°C; HNMR (CDCl3) : MeOD 90:10% v/v), δ (ppm): 8,52 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, 2H ), 7,32 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (t, 4H), 2,39 (t, 4H), 2,27 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 412,1 Da [M + H]+, calculado para C20H22CIN7O: 411,2. Exemplo 98: 3-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metilpropanamida

RXH: 3-amino-N-metilpropanamida, 107,3 mg; t: 16,5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.;

t: 30 min. Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido castanho claro; peso: 0,295 g; Rendimento: 79,0%; Pureza: 97,4% (UPLC-A); pf: 227,6- 1 235,3°C; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,43 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 3,90 (t, 4H), 3,81 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 2,50 (t, 4H), 2,33 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 364,1 Da [M + H]+, calculado para C16H22CIN7O: 363,2. Exemplo 99: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)acetamida RXH: 2-aminoacetamida, 79,4 mg; t: 16,5 h; R3R2NH: 1- metilpiperazina, 0,88 mL, 7,8 mmol, 7,8 equiv.; t: 30 min. Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 70:30% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,069 g; Rendimento: 20,3%; 1 Pureza: 98,6% (UPLC-A); p.f. 237,1-241,8°C; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (s, 2H (NH2)), 4,1 1 (s, 2H), 3,88 (t, 4H), 3,35 (s, NH), 2,47 (t, 4H), 2,31 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 336,0 Da [M + H]+, calculado para C14H18ClN7O: 335,1. Etapa 8: Síntese de intermediários G Procedimento Sintético Geral B: Cl NHR RNH2, DIPEA, 22 ºC, t (h) Cl Cl N

N N EtOAc/DCM (1:1) (0.14M) N N Cl N Cl F G1-G5

2,4,6-Tricloropirido [3,4-d] pirimidina (Intermediário F) (936 mg, 4 mmol, 1 equiv.) foi suspenso na mistura de solventes [EtOAc: DCM (1: 1), 28 mL, 0,14 M] em um frasco de fundo redondo provido uma barra de agitação sob atmosfera de Ar. Em seguida, N, N-diisopropiletilamina (2,04 mL, 2,9 mmol, 2,9 equiv.) foi adicionado e a mistura foi homogeneizada por agitação durante 5 min. A amina correspondente (RNH2) (4,1 mmol, 1,025 equiv.) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 22°C até a conversão completa do Intermediário F ser alcançada (5-20 h). A reação foi monitorada por TLC (heptano: EtOAc). Os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 mL), lavado com água (3 x 50 mL), seco sobre anidro Na2SO4 e filtrado. O solvente foi removido em pressão reduzida fornecendo o óleo amarelo- castanho, que foi purificado por cromatografia flash automática (Heptano: EtOAc: DCM) fornecendo o Intermediário correspondente (G1-G5). Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento Sintético Geral B descrito acima para os Intermediários G: Intermediário G1: 2,6-dicloro-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido [3,4-d]pirimidin-4-amina

S

HN Cl

N

N N Cl RNH2: Tiofen-2-ilmetanamina, 0,43 mL; t: 15 h; Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc: DCM, eluição do produto com 80: 10: 10% v/v) forneceu o Intermediário G1 como um sólido amarelo pálido; peso: 1,06 g; Rendimento: 85%; Pureza: 99,6% (UPLC-B); pf: 168,7- 1 172,3°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,36 (t, NH), 5,04 (d, 2H); LR-MS (ESI +): m/z = 311,0 Da [M + H]+, calculado para C12H8Cl2N4S: 310,0. Intermediário G2: 2,6-dicloro-N-(2-(morfolinossulfonil) etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

O O N S

HN O Cl

N

N N Cl RNH2: cloridrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 881,3 mg; t: 12 h; Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc: DCM, eluição do produto com 40:30:30% v/v) forneceu o Intermediário G2 como um sólido amarelo; peso: 1,22 g; Rendimento: 77%; Pureza: 99,2% (UPLC-B); pf: 236,7- 1 240,4°C; HNMR(MeOH), δ (ppm): 8,74 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 3,43 (t, 2H), 3,32 (t, 4H); LR- MS (ESI +): m/z = 392,0 Da [M + H]+, calculado para C13H15Cl2N5O3S: 391,0. Intermediário G3: 2-((2,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-N-feniletano-1–sulfonamida

O HN S Ph

HN O Cl

N

N N Cl RNH2: cloridrato de 2-amino-N-feniletano-1-sulfonamida, 881,30 mg; t: 12 h; Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc: DCM, eluição do produto com 70: 15: 15% v/v) forneceu o Intermediário G3 como um sólido amarelo pálido; peso: 1,67 g; Rendimento: 93%; Pureza: 88,6% (UPLC-

B); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 5H), 7,04 (t , NH), 4,04 (t, 2H), 3,57 (t, 2H); LR-MS (ESI +): m/z = 311,0 Da [M + H]+, calculado para C15H13CI2N5O2S: 397,0. Intermediário G4: 2-((2,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida

O N S Ph

O

HN Cl

N

N N Cl RNH2: cloridrato de 2-amino-N-metil-N-feniletano-1- sulfonamida, 1,144 g; t: 10 h; Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc: DCM, eluição do produto com 70:15:15% v/v) forneceu o Intermediário G4 como um sólido amarelo pálido; peso: 1,53 g; Rendimento: 90%; Pureza: 1 97,3% (UPLC-B); pf: 184,3-203,4°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,29 (t, NH ), 4,03 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,39 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 412,1 Da [M + H]+, calculado para C16H15Cl2N5O2S: 411,0. Intermediário G5: 3-(((2,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)metil)indolin-2-ona

HN O

HN Cl

N

N N Cl RNH2: cloridrato de 3-(aminometil)indolin-2-ona, 800 mg; t: 20 h. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc: DCM, eluição do produto com 60:20:20% v/v) forneceu o Intermediário G5 como um sólido amarelo; peso: 0,553 g;

Rendimento: 37%; Pureza: 96,4% (UPLC-B); pf: 202,2-206,8°C; 1 HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7.,34 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,1 1 (dd, 2H), 3,97 (t, 1H); LR-MS (ESI +): m/z = 360,0 Da [M + H]+, calculado para C16H11Cl2N5O: 359,0. Etapa 9: Síntese do Exemplo 39 e Intermediários H1-H4: Procedimento Sintético Geral C:

NHR NHR Cl RBpin, Na2CO3 (2M), THF (0.27M) N Cl

N N N W, 100 ºC, 40 min N N Cl NR Ex. 39 G1-G5 H1-H4

[00131] O correspondente Intermediário G (1 mmol, 1 equiv.), Pd (PPh3)4 (29,2 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv.) e o éster de pinacol de ácido borônico apropriado (RBpin, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) Foram carregados em um reator pW seco no forno. O reator pW foi selado com um septo e purgado com atmosfera de Ar (3 ciclos de Ar/Vácuo). THF anidro (1,9 mL, 0,27 M) foi adicionado e a mistura foi agitada até a solução completa ser alcançada. A solução de Na2CO3 (2M, 0,75mL, 3 equiv.) foi adicionada e a mistura de reação foi submetida à reação em irradiação de microondas a 100°C por 40 min. (potência de energia: 150 W). A conversão total do Intermediário G foi confirmada por monitoramento de TLC (heptano: EtOAc). A mistura bruta foi transferida para um funil de separação por adição de EtOAc (70 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL) e com solução saturada de NaCl (1 x 30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada através de uma almofada de Celite® com uma placa de filtro. O solvente foi removido em pressão reduzida, fornecendo a mistura em bruto, que foi purificada por cromatografia flash automatizada, rendendo o Intermediário H1-H4 correspondente ou o composto do Exemplo 39. Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento Sintético Geral C descrito acima para o Exemplo 39 e Intermediários H1-H4: Exemplo 39: 6-cloro-2-(1-metil-1,2,3,4- tetraidropiridin-4-il)-N-(2-(morfolinossulfonil)etil) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

O O N S

HN O Cl

N N N

N Intermediário G2: 394 mg; RBpin: 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1, 2,3,6- tetraidropiridina, 250,4 mg. O processamento da mistura bruta rendeu uma mistura de dois compostos: o produto de acoplamento cruzado esperado (6-cloro-2- (1-metil-1, 2,3,6- tetraidropiridin-4-il) -N- (2- (morfolinossulfonil) etil) pirido [3,4-d] pirimidin-4- amina) e o composto do título, decorrente da isomerização do primeiro composto. Cromatografia flash automatizada (EtOAc/DCM/MeOH, o composto do título eluído com 40:40:20% v/v) levou ao isolamento do composto do título como o produto principal, contaminado com o subproduto de acoplamento cruzado (7,7%); peso: 0,417 g; Rendimento: 50%; Pureza: 90,1% (UPLC-B); 1 sólido amarelo; HNMR(CDCl3), 5 (ppm): 8,84 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,88 (t, 2H), 4,16 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,34 (dd, 4H) , 2,86-2,71 (m, 1H), 2,31

(dt, 1H); LR-MS (ESI +): m/z = 454,0 Da [M + H]+, calculado para CigFhsCINeOsS: 453,0. Intermediário H1: 6-cloro-2-(1-metil-1, 2,3,6- tetraidropiridin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

S

HN Cl

N N N

N Intermediário G1: 311 mg; RBpin: 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1, 2,3,6- tetraidropiridina, 250,4 mg. Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 97: 3% v/v) forneceu o Intermediário H1 como um sólido amarelo; peso: 0,126 g; Rendimento: 30%; Pureza: 89,1% (UPLC-B); 1 HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,04-7,36 (m, 1H), 7,27 ( dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 5,04 (d, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,47 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 372,1 Da [M + H]+, calculado para C18H18CIN5S: 371,1. Intermediário H2: 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino) pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato de t-butila

S

HN Cl

N N

N NBoc

Intermediário G1: 311 mg; RBpin: éster de pinacol do ácido N-Boc-1, 2,3,6-tetraidropiridina-4- borônico, 174 mg. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com 78: 22% v/v) forneceu o Intermediário H2 como um sólido amarelo; peso: 0,185 g; Rendimento: 79%; 1 Pureza: 97,8% (UPLC-B); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 9,00 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,21 (t, NH), 5,03 (d, 2H), 4,21 (dd, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,82 (bt, 2H), 1,50 (s, 9H); LR-MS (ESI +): m/z = 458,1 Da [M + H]+, calculado para C22H24ClIN5O2S: 457,1. Intermediário H3: 4-(6-cloro-4-((2-(N-fenilsulfamoil) etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-diidropiridina -1(2H)–carboxilato de t-butila

O HN S Ph

HN O Cl

N N

N NBoc Intermediário G3: 448 mg; RBpin: éster pinacol do ácido N- Boc-1,2,3,6-tetraidropiridina-4-borônico, 174 mg. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com 65:35% v/v) forneceu o Intermediário H3 como um sólido amarelo; peso: 0,465 g; Rendimento: 83%; Pureza: 1 97,3% (UPLC-B); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,87 (s, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,33-7,12 (m, 5H), 6,82 (t, NH), 4,14 (bt, 4H), 3,61 (bt, 4H), 2,70 (bt, 2H), 1,50 (s, 9H); LR-MS (ESI +): m/z = 545,2 Da [M + H]+, calculado para C25H29ClN6O4S: 544,2.

Intermediário H4: 4-(6-cloro-4-((2-(N-metil-N- fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6 -diidropiridina-1(2H)–carboxilato de t-butila

O N S Ph

HN O Cl

N N

N NBoc Intermediário G4: 422 mg; RBpin: éster de pinacol do ácido N-Boc-1, 2,3,6-tetraidropiridina-4-borônico, 174 mg. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com 70:30% v/v) forneceu o Intermediário H4 como um sólido amarelo; peso: 0,442 g; Rendimento: 79%; Pureza: 1 99,9% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,93 (s, 1H), 7,65 7,64-7,09 (m, 6H), 4,17-4,09 (m, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,51 (s, 9H); LR- MS (ESI +): m/z = 559,2 Da [ M + H] +, calculado para C26H31ClN6O4S: 558,2. Etapa 10: Síntese dos Exemplos 40-41:

[00132] Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento de desprotecção de Boc acima descrito para os Exemplos 1-38: Exemplo 40: 6-cloro-2-(1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

S

HN Cl

N N N

NH Intermediário H2: (233 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); MeOH (5 mL, 0,1 M); HCl concentrado (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t:

17 h.

O processamento da reação produziu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 186 mg; Rendimento: 99%; Pureza: 94,9% (UPLC-B), pf: 248°C (decomposição); 1 HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,90 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43 (bs , 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,99 (d, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H); LR-MS (ESI +): m/z = 359,1 Da [M + H]+, calculado para C17H16ClN5S: 358,0. Exemplo 41: 2-((6-cloro-2-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N- feniletano-1–sulfonamida

Intermediário H3: (279,7 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.); MeOH (5 mL, 0,1 M); HCl concentrado (0,15 mL, 1,5 mmol, 3 equiv.), t: 17 h.

O processamento da reação produziu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 239 mg; Rendimento: 98%; Pureza: 91,0% (UPLC-A), pf: 243,0-247,3°C; 1 HNMR(MeOD), 5 (ppm): 9,21 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,43-7,39 ( m, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,1 1 (dd, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H); LR-MS (ESI +): m/z = 445,1 Da [M + H]+, calculado para C20H21ClN6O2S: 444,1. Etapa 11: Síntese dos Exemplos 42-45:

Procedimento Geral de Redução:

[00133] Em um balão de fundo redondo seco em estufa de 250 mL, o composto apropriado (Exemplo 39 ou Intermediário H1-H4) (0,5 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em uma mistura de solventes [EtOAc (46 mL) e MeOH (23 mL, HPLC qualidade)] sob atmosfera de Ar. Pd (OH)2 20% p/p sobre carbono (70,8 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) foi adicionado e três ciclos de H2/vácuo foram realizados a fim de purgar os gases residuais dos solventes. A mistura reacional foi agitada a 22°C sob atmosfera de H2. A reação foi monitorada por TLC (EtOAc: MeOH) até a conversão completa ser alcançada. A mistura de reação bruta foi filtrada através de uma almofada de Celite® em uma placa de filtro e os solventes foram removidos em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash automatizada fornecendo os compostos correspondentes (Exemplos 42-45). Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento Geral de Redução descrito acima para o Exemplo 42-45: Exemplo 42: 6-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-N- (tiofen-2-ilmetil pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN S Cl

N N N N

Intermediário H1: 208 mg. Cromatografia de fase reversa flash automatizada (WatenMeOH, eluição do produto com 20:80% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,132 g; Rendimento: 65%; Pureza: 91,5% 1 (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 9,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,02 (t, NH), 5,04 (d, 2H), 3,05-2,94 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,34 (s, 3H ), 2,17-1,98 (m, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 374,1 Da [M + H]+, calculado para C18H20ClN5S: 373,1. Exemplo 43: 6-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-il) -N-(2-(morfolinossulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4- amina Exemplo 39: 252 mg. Cromatografia de fase reversa flash automatizada (Água:MeOH, eluição do produto com 60:40% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,414 g; Rendimento: 55%; Pureza: 1 60,4% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,13 (t, 4H ), 3,77 (t, 2H), 3,32 (dd, 4H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 6H), 2,43 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 455,0 Da [M + H]+, calculado para C19H27CIN6O3S: 454,1. Exemplo 44: 6-cloro-2-(piperidin-4-il)-N- (tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN S Cl

N N N NH

Intermediário H2: 189 mg. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição com 89: 11% v/v) forneceu 4- (6- cloro-4 - ((tiofen-2-ilmetil) amino) pirido [3,4-d] pirimidin-2-il) piperidina-1-carboxilato de t-butila como um sólido amarelo; peso: 205 mg; Rendimento: 74%; Pureza: 1 82,9% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 9,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,22 (dd, 2H), 3,66 (t, 1H), 3,05- 2,76 (m, 3H), 2,10-1,84 (m, 3H), 1,48 (s, 9H); LR- MS (ESI +): m/z = 460,2 Da [M + H]+, calculado para C22H26ClN5O2S: 459,1. Este composto (205 mg, 0,37 mmol) foi submetido à reação sob o Procedimento de Desprotecção de Boc acima descrito para os Exemplos 1-38 obtendo o composto do título como um sólido amarelo; peso: 92 mg; Rendimento: 69%; 1 Pureza: 100% (UPLC-A); HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,12 (d, 2H), 3,59-3,40 (m, 4H) , 3,31-3,09 (m, 1H), 2,30- 2,17 (m, 1H); LR-MS (ESI +): m/z = 360,1 Da [M + H]+, calculado para C17H18ClN5S: 359,1. Exemplo 45: 2-((6-cloro-2-(piperidin-4-il) pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1- sulfonamida

O N S Ph

O

HN Cl

N N N

NH Intermediário H4: 280 mg. Cromatografia flash automatizada (Heptano: EtOAc, eluição do produto com 10:90% v/v)

forneceu 4- (6-cloro-4 - ((2- (N-metil-N-fenilsulfamoil) etil) amino) pirido [3,4-d] pirimidin-2-il) piperidina-1- carboxilato de t-butila como um sólido amarelo; peso: 238 1 mg; Rendimento: 85%; Pureza: 99,0% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 4,27-4,04 (m, 4H), 3,41 -3,34 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,96- 2,65 (m, 4H), 2,00-1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); Este composto (238 mg, 0,43 mmol) foi submetido à reação sob o Procedimento de desprotecção de Boc descrito acima para os Exemplos 1-38 obtendo o composto do título como um sólido amarelo; peso: 152 mg; Rendimento: 75%; Pureza: 97,7% 1 (UPLC-A); HNMR(MeOD), δ (ppm): 9,14 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57-7,17 (m, 5H), 4,37-4,16 (m, 2H), 3,76-3,58 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,54-2,10 ( m, 4H); LR-MS (ESI +): m/z = 461,2 Da [M + H]+, calculado para C21H25ClN6O2S: 460,1. Etapa 12: Síntese dos Exemplos 46-61 Procedimento sintético geral D

[00134] O Procedimento Geral de Desalogenação descrito na presente invenção foi um procedimento adaptado daqueles extraídos dos protocolos descritos nos seguintes sites - PEPPSI™ CATALYST: Site: www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma- aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pd f (baixado em 20/07/2018) - PEPPSI™ guia de ativação: Site: https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma- aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pd f

[00135] Um Schlenk seco em forno foi carregado com uma barra de agitação, PEPPSI™ -IPr (7 mg, 2 mol%) e LiCl (69 mg, 1,6 mmol, 3,2 equiv.) sob atmosfera de Ar e selado com um septo.

DME (0,8 mL, recém-seco sobre peneiras moleculares 4A ativadas em um forno Schlenk aquecido a 650°C sob vácuo (<1 mmHg) imediatamente antes do uso) foi adicionado e a suspensão foi agitada até PEPPSI-IPr ser dissolvido.

Após este tempo, o composto organo-haleto (RX, 0,5 mmol, 1 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada até a solução completa de RX.

Em alguns casos, a adição de um DME extra de 0,2-0,4 mL foi necessária para dissolver RX.

Quando uma solução homogênea foi alcançada, o composto organometálico (R3MX, 0,8 mmol, 1,6 equiv.) foi adicionado gota a gota via seringa em atmosfera de Ar.

A reação se transformou em uma cor laranja-marrom indicando uma ativação eficiente do catalisador.

O septo foi substituído por uma torneira de vidro com tampa de rosca em atmosfera de Ar e foi agitado a 70°C durante 18 h.

A reação foi deixada resfriar até 22°C e 10 mL de solução saturada de NH4Cl foram adicionados.

A reação foi agitada a esta temperatura durante 5 min. para extinguir as espécies 3 organometálicas não reagidas (R MX). A mistura foi transferida para um funil de separação com 80 mL de EtOAc e

20 mL de solução saturada de NH4Cl. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e solução saturada de NaCl (1 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e Na2SO4 e filtrado em uma almofada de Celite®. Os voláteis foram removidos em pressão reduzida fornecendo um óleo amarelo, que foi purificado por coluna flash automatizada (EtOAc: MeOH) proporcionando o produto correspondente (Exemplos 46-61). Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento Sintético Geral D acima descrito para os Exemplos 46-61: Exemplo 46: 6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il) -N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH S N N N N

N RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 3), 187 mg ; R3MX: brometo de metilmagnésio (3M em Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 93: 7% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,104 g; Rendimento: 56%; Pureza: 96,7% (UPLC-A), sólido amarelo; pf: 214,0- 1 217,0°C; HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,36 (t, NH), 4,94 (d, 2H), 3,97 (t, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 2,35 (s, 3H ); LR-MS (ESI +): m/z = 355,1 Da [M + H]+, calculado para C18H22N6S: 354,1. Exemplo 47: N-(furan-2-ilmetil)-6-metil-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

O NH N N N N

N RX: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 4), 179 mg; R3MX: brometo de metilmagnésio (3M em Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,080 g; Rendimento: 1 45%; Pureza: 92,5% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,01 1 (s, 1H), 6,36 (dd , 1H), 6,31 (dd, 1H), 5,97 (t, NH), 4,77 (d, 2H), 3,95 (t, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 2,35 ( s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 339,1 Da [M + H]+, calculado para C16H22N6O: 338,1. Exemplo 48: 6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il) etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 6), 194 mg; R3MX: brometo de metilmagnésio (3M em Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 97: 3% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,161 g; Rendimento: 82%; Pureza: 97,2% (UPLC-A), sólido amarelo;

pf: 171,1 -176,6°C; HNMR(CDCl3), 6 (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,92 (dd, NH), 3,95 (t, 4H), 3,86 (dd, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (t , 4H), 2,35 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 369,1 Da [M + H]+, calculado para C19H24N6S: 368,1. Exemplo 49: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6- propil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH S N N N N

N RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil) pirido [3,4-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 3), 187 mg; R3MX: n- brometo de propilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,185 g; Rendimento: 97%; Pureza: 95,1% (UPLC-A); pf: 54,4-62,3 °C; 1 HNMR(CDCl3), 5 (ppm): 8,83 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, 1H ), 6,97 (dd, 1H), 6,17 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,99 (t, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,37 (s, 3H ), 1,79-1,66 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 383,2 Da [M + H]+, calculado para C20H26N6S: 382,2. Exemplo 50: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6- propil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4- amina

S NH N N N N N

RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il) etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 6), 194 mg; R3MX: cloreto de n-propilmagnésio (2 M em Et20), 0,4 mL, 0,8 mmol, 1, 6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um óleo amarelo; peso: 0,023 g; 1 Rendimento: 12%; Pureza: 95,4% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,83 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,78 (t, NH), 3,96 (t, 4H), 3,87 (dd, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,51 (t , 4H), 2,36 (s, 3H), 1,79-1,71 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 397,2 Da [M + H]+, calculado para C21H28N6S: 396,2. Exemplo 51: N-(furan-2-ilmetil)-6-isopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH O N N N N

N RX: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 4), 179 mg; R3MX: i-cloreto de propilzinco (1 M em MeTHF), 0,8 mL, 0,8 mmol, 1, 6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 97: 3% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,030 g; Rendimento: 1 13%; Pureza: 95,4% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,85 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,83 (t, NH), 4,79 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 3,09 (sept, 1H), 2,51 (t, 4H), 2,36 ( s, 3H), 1,32 (d, 6H); LR- MS (ESI +): m/z = 367,2 Da [M + H]+, calculado para C20H26N6O: 366,2.

Exemplo 52: 6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH S N N N N

N RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil) pirido [3,4-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 3), 187 mg; R3MX: i-brometo de propilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv. ; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,177 g; 1 Rendimento: 93%; Pureza: 96,4% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,84 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,47 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,05 (sept, 1H), 2,50 (t, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (d, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 383,1 Da [M + H]+, calculado para C20H26N6S: 382,2. Exemplo 53: 6-isopropil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

S NH N N N N

N RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il) etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 6), 194 mg; R3MX: i- Brometo de propilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um óleo amarelo; peso: 0,164 g;

Rendimento: 79%; Pureza: 95,0% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,83 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,36 (t, NH), 3,97 (t, 4H), 3,85 (dd, 2H), 3,06 (sept, 1H), 2,53 (t, 4H), 2,35 ( s, 3H), 1,28 (d, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 397,1 Da [M + H]+, calculado para C21H28N6S: 396,2. Exemplo 54: 2-((6-isopropil-2-(4-metilpiperazin- 1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1- sulfonamida

O HN S Ph

NH O N N N N

N RX: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)amino)-N-feniletano-1-sulfonamida (Exemplo 3 16), 231 mg; R MX: i-brometo de propilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um óleo amarelo; peso: 0,131 g; Rendimento: 68%; Pureza: 95,7% (UPLC-A); 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,79 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21- 7,07 (m, 5H), 6,74 (t , NH), 4,03 (dd, 2H), 3,84 (t, 4H), 3,54 (t, 2H), 3,05 (sept, 1H), 2,49 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,27 (d, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 470,2 Da [M + H]+, calculado para C23H31N7O2S: 469,2. Exemplo 55: 2-((6-isopropil-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N- metil-N-feniletano-1–sulfonamida

O N S Ph

NH O N N N N

N RX: 2-((6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletano-1-sulfonamida (Exemplo 17), 238 mg; R3MX: i- brometo de propilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95: 5% v/v) forneceu o composto do título como um óleo amarelo; peso: 0,0616 g; Rendimento: 57%; Pureza: 95,8% (UPLC-A); 1 HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,84 (s, 1H), 7,37-7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,27 (t, NH), 4,09 (dd, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,10 (sept, 1H), 2,50 (t, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,32 (d, 6H); LR- MS (ESI +): m/z = 484,3 Da [M + H]+, calculado para C24H33N7O2S: 483,2. Exemplo 56: 6-(t-butil)-N-(furan-2-ilmetil)-2- (4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH O N N N N

N RX: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 4), 179 mg; R3MX: brometo de t-butilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um óleo amarelo; peso: 0,036 g; Rendimento: 1 16%; Pureza: 85,5% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,14 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,79 (t, NH), 4,76 (d, 2H), 3,96 (t, 4H), 2,50

(t, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,61 (s 9H); LR-MS (ESI +): m/z = 381,2 Da [M + H]+, calculado para C21H28N6O: 380,2. Exemplo 57: 6-(t-butil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) -N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH S N N N N

N RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 3), 187 mg; R3MX: brometo de t-butilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com EtOAc 100% v/v) forneceu o composto do título como um óleo castanho; peso: 0,006 g; Rendimento: 1 2%; Pureza: 74% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,14 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 5,82 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 4,00 (t, 4H), 2,54 (t, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,61 (s 9H); LR-MS (ESI +): m/z = 397,3 Da [M + H]+, calculado para C21H28N6S: 396,2. Exemplo 58: N-(furan-2-ilmetil)-6-isobutil-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

NH O N N N N

N RX: 6-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 4), 179 mg; R3MX: i-Brometo de butilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 94: 6% v/v) forneceu o composto do título como um óleo castanho; peso: 0,089 g; Rendimento: 1 35%; Pureza: 90,7% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,77

(s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,88 (t, NH), 4,70 (d, 2H), 3,89 (t, 4H), 2,58 (d, 2H), 2,45 (t, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 0,83 (d, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 381,2 Da [M + H]+, calculado para C21H28N6O: 380,2. Exemplo 59: 6-isobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il) -N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

NH S N N N N

N RX: 6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil) pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 3), 187 mg; R3MX: i -Brometo de butilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1, 6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 95:05% v/v) forneceu o composto do título como um óleo amarelo; peso: 0,0198 g; Rendimento: 1 9%; Pureza: 88,1% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,85 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01-6,98 ( m, 2H), 5,84 (t, NH), 4,97 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 2,65 (d, 2H), 2,50 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,06 (m, 1H), 0,91 (d, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 397,3 Da [M + H]+, calculado para C21H28N6S: 396,2. Exemplo 60: 6-metil-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen- 2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina.

NH S N N N N NH

[00136] O composto foi preparado por reação de 6- cloro-2- (piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil) pirido [3,4- d] pirimidin-4-amina (Exemplo 24) (0,414 g, 1 mmol, 1 equiv.) com dicarbonato de di-t-butil (241 mg, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) em t-butanol (0,7 mL, 0,7 M) a 50°C durante 16 h.

Após este tempo, a mistura foi diluída em 50 mL de diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água quente (6 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e Na2SO4 e os voláteis foram removidos em pressão reduzida para render 4- (6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil) amino) pirido [3,4-d] pirimidin-2-il) piperazina-1 - carboxilato de t- butila como um sólido amarelo; peso: 0,404 g; Rendimento: 78%; Pureza: 89% (UPLC-A). O produto assim obtido foi usado sem purificação adicional como reagente RX no Procedimento Sintético Geral D; RX: t-butils 4-(6-cloro-4-((tiofen-2- ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazina-1- carboxilato, 231 mg; R3MX: brometo de metilmagnésio (3M em Et2O), 0,27 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; tratamento da reação forneceu 4-(6-metil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino) pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de t-butil com alto pureza 87% (UPLC-A). O produto assim obtido foi submetido sem purificação adicional à reação sob o Procedimento de Desprotecção Boc acima descrito para os Exemplos 1-38 fornecendo o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,148 g; Rendimento: 82,0%; Pureza: 1 88,2% (UPLC-A); HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,93 (d, 2H), 4,0 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,57 (t, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 341,1 Da [M + H]+, calculado para C17H20ON6S: 340,2. Exemplo 61: 2-(piperazin-1-il)-6-propil-N- (tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

NH S N N N N NH

[00137] O composto foi preparado por reação de 6-cloro-2- (piperazin-1-il) -N- (tiofen-2-ilmetil) pirido [3,4-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 24) (0,414 g, 1 mmol, 1 equiv.) dicarbonato de di-t-butila (241 mg, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) em t-butanol (0,7 mL, 0,7M) a 50°C durante 16 h. Após este tempo, a mistura foi diluída em 50 mL de diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água quente (6 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e os voláteis foram removidos em pressão reduzida produzindo 4-(6-cloro-4-((tiofen-2-ilmetil) amino)pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila como um sólido amarelo; peso: 0,329 g; Rendimento: 65%; Pureza: 91% (UPLC-A). O produto assim obtido foi usado sem purificação adicional como reagente RX no Procedimento Sintético Geral D; RX: 4-(6-cloro-4-((tiofen-2- ilmetil)amino)pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila, 232 mg; R3MX: n- brometo de propilzinco (0,5 M em THF), 1,6 mL, 0,8 mmol, 1,6 equiv.; Cromatografia flash automatizada (eluição do produto EtOAc com 100% v/v) 4- (6-propil-4-((tiofen-2- ilmetil)amino)pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila foi obtido como um sólido amarelo; 1 peso: 0,087 g; Rendimento: 36%; Pureza: 96,3% (UPLC-A); H- NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,84 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (t, 1H ), 6,13 (t, NH), 4,96 (d, 2H), 3,93 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 1,80-1,68

(m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,93 (t, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 469,3 Da [M + H]+, calculado para C24H32N6O2S: 468,2. 4-(6-propil-4-((tiofen-2-ilmetil) amino) pirido [3,4-d] pirimidin-2-il) piperazina-1-carboxilato de tert-butila (87 mg, 0,18 mmol) foi submetido a reação sob o Procedimento de Desprotecção de Boc acima descrito para os Exemplos 1-38 fornecendo o composto do título como um sólido amarelo; peso: 0,068 g; Rendimento: 95,0%; Pureza: 91,5% (UPLC-A); 1 pf: 70,1 -81,6°C; HNMR(MeOD), δ (ppm): 8,64 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,92 (d, 2H), 3,92 (t, 4H), 2,89 (t, 4H), 2,78 (t, 2H), 1,83- 1 1,71 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,83 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,10 (t, NH), 4,95 (d, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,50 (t, NH), 1,80-1,68 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 369,1 Da [M + H]+, calculado para C19H24N6S: 368,2. Etapa 13: Síntese dos Exemplos 62-67: Procedimento Geral de Desalogenação:

[00138] O Procedimento Geral de Desalogenação descrito na presente invenção foi um procedimento adaptado publicado por Jang e outros, Tet. Lett. 2006, 47, 8917-

8920.

NHR NHR Cl Pd/C, H2 (1 atm) H

N N N EtOAc:MeOH 2:1%v/v (7 mM) N N R2 N R2 Ex. 3, 4, 6, 18, 42, 43 Ex. 62-67

[00139] Em um balão de fundo redondo de 250 mL seco em estufa, o composto apropriado (Exemplo 3, 4, 6, 18, 42 ou 43) (0,5 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em uma mistura de solventes [EtOAc (46 mL) e MeOH (23 mL, qualidade HPLC)] sob atmosfera de Ar. Pd/C 10% p/p (26 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado e três ciclos de H2/vácuo foram realizados a fim de purgar os gases residuais dos solventes. A mistura de reação foi agitada a 22°C em atmosfera de H2. O progresso da reação foi monitorado por TLC (EtOAc: MeOH 90:10% v/v). Quando a conversão total foi alcançada (1-3 dias), a reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® em uma placa de filtro e os solventes foram removidos em pressão reduzida fornecendo um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH) fornecendo os exemplos (62-67). Os seguintes compostos foram obtidos seguindo o Procedimento Geral de Desalogenação descrito acima para os Exemplos 62-67: Exemplo 62: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (tiofen- 2-ilmetil)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN S N N N N

N Exemplo 3 (187 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90: 10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 113 mg; Rendimento: 60%; Pureza: 1 90,2% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), 6 (ppm): 8,86 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,18 (t, NH), 4,94 (d, 2H), 4,0 (t, 4H), 2,54 (t, 3H), 2,37 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 341,2 Da [M + H]+, calculado para C17H20N6S: 340,2.

Exemplo 63: N-(furan-2-ilmetil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-amina

HN O N N N N

N Exemplo 4 (179 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 129 mg; Rendimento: 67%; Pureza: 1 83,9% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,86 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,34 (dt, 2H), 6,03 (t, NH), 4,78 (d, 2H), 3,99 (t, 4H), 2,53 (t, 4H), 2,38 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 325,1 Da [M + H]+, calculado para C17H20N60: 324,1. Exemplo 64: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2- (tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

S HN N N N N

N Exemplo 6 (194 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 90:10% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 111,2 mg; Rendimento: 62%; Pureza: 1 98,8% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,86 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,75 (t, NH), 3,98 (t, 4H), 3,88 (q, 2H), 3,24

(t, 2H), 2,52 ( t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR- MS (ESI +): m/z = 355,1 Da [M + H]+, calculado para C18H22N6S: 354,2. Exemplo 65: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2- (morfolinossulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

O O S HN N O N N N N

N Exemplo 18 (228 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Cromatografia flash automatizada (EtOAc: MeOH, eluição do produto com 80:20% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 160 mg; Rendimento: 72%; Pureza: 1 94,6% (UPLC-A); HNMR(CDCl3), δ (ppm): 8,71 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 4,04 (dd, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,73 (dd, 4H), 3,45 (dd, 2H), 3,27 (dd, 4H), 2,55 (t, 4H), 2,37 (s, 3H); LR-MS (ESI +): m/z = 422,1 Da [M + H]+, calculado para C18H27N7O3S: 421,2. Exemplo 66: 2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(tiofen- 2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

HN S N N N

N Exemplo 42 (187 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Cromatografia flash automatizada em fase recuada (Água/MeOH, eluição do produto com 70:30% v/v) forneceu o composto do título como um sólido amarelo; peso: 124 mg; 1 Rendimento: 68%; Pureza: 93,2% (UPLC-A); H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 9,21 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 1 (dd, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 6,22 (t, NH), 5,05 (d, 2H), 3,26-3,14 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,51 (s, 3H),

2,40 -2,14 (m, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 340,2 Da [M + H]+, calculado para C18H20N5S: 339,5. Exemplo 67: 2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(2- (morfolinossulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina

O S HN N O O N N

N NMe Exemplo 43 (227 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). Cromatografia flash automatizada em fase reversa (Água/MeOH, eluição do produto com 70:30% v/v) forneceu o composto título como um sólido amarelo; peso: 0,181 g; 1 Rendimento: 25%; Pureza: 58% (UPLC-A); H-NMR (CDCl3), 6 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,13 (t, 4H), 3,77 ( t, 2H), 3,33 (dd, 4H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38-2,14 (m, 6H); LR-MS (ESI +): m/z = 421,1 Da [M + H]+, calculado para C19H28N6O3S: 420,1.

ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaio de Ligação H4 Materiais

[00140] JNJ7777120, imetit, tioperamida, histamina e reagentes químicos, tais como Tris-HCI e EDTA foram fornecidos pela Sigma-Aldrich, VUF10947 foi sintetizado nas instalações FAES FARMA (Lamiako-Leioa, Espanha), JNJ10191584 foi adquirido da Tocris Bioscience Bioscience, MS multiscoplates) foram adquiridos da Merck Millipore, líquido de cintilação (Microscint 20), membranas H4 humanas (ES-393-M400UA) e 3H-histamina (NET 732) foram fornecidas pela PerkinElmer.

Métodos

[00141] A afinidade para o receptor H4 de histamina foi determinada pelo ensaio de ligação H4: - Membranas de células CHO-K1 transfectadas com o receptor H4 humano e microplacas de formato de 96 poços foram usadas. - Para estudos de competição, as membranas celulares foram homogeneizadas em Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4 e adicionadas à microplaca na concentração de aproximadamente 15 µg/poço. As suspensões de membrana foram incubadas com compostos de teste por 15 min. a 25°C e a reação de ligação foi iniciada por adição do radioligando H4 específico [3H] histamina a uma concentração final de 5-8 nM (KD = 11,1 nM; Bmax = 4,13 pmol/mg de proteína). A ligação não específica foi definida usando 10 mM de histamina não marcada e o volume total de incubação foi de 275 µL por poço. - As incubações foram realizadas sob agitação suave a 25°C por 60 min. e concluídas com uma filtração rápida a vácuo usando filtros pré-embebidos (0,5% de polietilenimina). Após dez lavagens rápidas com tampão de lavagem frio (tampão Tris-HCI 50 mM), as placas de filtro foram secas à temperatura ambiente durante 30 min. - Por fim, foi adicionado líquido de cintilação (Microscint 20) em toda a microplaca para medir a radioatividade retida nos filtros por meio de contador de cintilação específico (Top Count-NXT). A análise da curva e os valores de IC50 foram determinados usando o programa Grap Pad Prism (GraphPad Software, San Diego, US).

- Os compostos de teste foram avaliados inicialmente em uma concentração (1 mM) e, posteriormente, se um deslocamento significativo foi observado (> 40%), uma curva de resposta de concentração foi conduzida. Cada concentração de teste foi medida em triplicata. - Como compostos de referência foram usados JNJ7777120, JNJ10191584, imetit, tioperamida e VUF-10497. Ensaio de Ligação H1 Materiais

[00142] A cetirizina e a pirilamina foram fornecidas pela Sigma-Aldrich, a bilastina foi sintetizada nas instalações da FAES FARMA (Lamiako-Leioa, Espanha), reagentes químicos como Na2HPO4, KH2PO4 ou polivinilpirrolidona, bem como microplacas multiscreen (MSFBN6B50, foram adquiridas da Merck Millipore, scintillation liquided (Microscint 20), membranas H1 3 humanas (ES-390-M400UA) e H-pirilamina (NET 594) foram fornecidas por PerkinElmer. Métodos

[00143] A afinidade para o receptor H1 de histamina foi determinada pelo ensaio de Ligação H1: - Membranas de células CHO-K1 transfectadas com receptor H1 humano e microplacas de formato de 96 poços foram usadas. - Para estudos de competição, as membranas celulares foram homogeneizadas em tampão fosfato 50 mM (Na2HPO4 e KH2PO4 misturados a pH 7,4 a 25°C) e adicionadas à microplaca na concentração de aproximadamente 5 µg/poço. As suspensões de membrana foram incubadas com compostos de teste por 15 min. a 25°C e a reação de ligação foi iniciada pela adição do radioligando H1 específico [3H] pirilamina a uma concentração final de 0,75 nM (KD = 1,9 nM; Bmax = 16,1 pmol/mg de proteína). A ligação não específica foi definida usando pirilamina não marcada 10 mM e o volume total de incubação foi de 275 µL por poço. - As incubações foram realizadas até agitação suave a 25°C por 60 min. e concluídas com uma filtração rápida a vácuo usando filtros pré-embebidos (polivinilpirrolidona 5%). Após dez lavagens rápidas com tampão de lavagem frio (tampão fosfato 50 mM), as placas de filtro foram secas à temperatura ambiente durante 30 min. - Por fim, o líquido de cintilação (Microscint 20) foi adicionado a toda a microplaca para medir a radioatividade retida nos filtros por meio de um contador de cintilação específico (Top Count-NXT). A análise da curva e os valores de IC50 foram determinados usando o programa Grap Pad Prism (GraphPad Software, San Diego, US). - Os compostos de teste foram avaliados inicialmente em uma concentração (1 mM) e, posteriormente, se um deslocamento significativo foi observado (> 40%), uma curva de resposta de concentração foi conduzida.

Cada concentração de teste foi medida em triplicata. - Como compostos de referência foram usados pirilamina, cetirizina e bilastina.

Tabela 1. Afinidade para o receptor H4 da histamina e H1 para compostos da invenção

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 3 A B 4 A B 5 B B 6 B - 7 B - 8 B - 14 A -

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 15 A - 16 A - 17 A B 18 A - 22 B - 24 A B 25 B B

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 26 A - 27 A - 28 A - 37 A - 38 A - 41 A -

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 46 B - 49 B B 50 B - 51 B - 52 A - 53 B - 54 A B

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 60 B B 68 B B 69 B B 70 B - 71 A - 72 A B 73 A -

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 74 A B 75 B - 76 A - 77 B - 78 A -

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 79 A - 80 A - 81 A - 82 A -

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 83 B - 84 A - 86 A - 87 B - 88 A -

CLASSE DE CLASSE DE

EXEMPLO ESTRUTURA ATIVIDADE ATIVIDADE hH4R hH1R 90 B - 93 A B 94 A B 95 A B 98 B - FAIXA DE CLASSE DE ATIVIDADE: A: Ki <100 nM B: Ki <1000 nM

[00144] Finalmente, a afinidade para o receptor de hitamina H4 de do composto no Exemplo 3 foi comparada com a quinazolina 3Q correspondente e o isômero 3P de pirido [4,3-d] pirimidina por estudos de ligação ao receptor H4 usando o mesmo protocolo como descrito acima. Os valores de Ki, % de inibição e IC50 são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 - Afinidade para receptor H4 da histamina para compostos comparativos % Composto Ki (nM) IC50 (nM) inibição

S

HN Cl

N N 0,75 94 1,74

N N

N Ex, 3

S

HN Cl

N N N 7,6 - -

N 3Q

S HN

N N Cl N N 339,8 68 889

N 3P

[00145] Como mostrado acima, os compostos da fórmula (I) da invenção fornecem uma afinidade melhorada para o receptor H4 da histamina humana, em relação aos compostos de quinazolina e compostos isoméricos correspondentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da fórmula (I'): (1') ou um sal ou solvato do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de -O- e -NR6-, em que R6 é selecionado a partir de H e alquila C1-6; R2 é selecionado a partir de: - alquila C1-6 opcionalmente substituída por: . alquila C1-6, . cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, . arila C6-10 opcionalmente substituída, . heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, . heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, e . OR7, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída;

. NR8R9, em que R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; . COR10, em que R10 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . CONR11R12, em que R11 e R12 são selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2NR15R16, em que R15 e R16 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; e . SO(=NH) NHR17, em que R17 é selecionado de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; - cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída; - arila C6-10 opcionalmente substituída; e - arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir de: - heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e - NR18R19, em que R18 é selecionado a partir de H e alquila C1-6, e R19 é selecionado a partir de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída;

[0044] desde que o composto da fórmula (I) não seja (4-fluoro-benzil) - (2-piperidin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -amina; [2- (3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il) -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -piridin-4-ilmetil- amina; piridin-4-ilmetil- [2- (8-tiazol-2-il-3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il) -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -amina;

{2- [8- (morfolina-4-sulfonil) -3,4-diidro-1H-isoquinolin- 2-il] -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il} -piridin-4-ilmetil - amina; N1- (2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -3-fenil-propano-1,2-diamina; e 2 - [(2,6-di-morfolin-4-il- pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -metil-amino] –etanol.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os grupos opcionalmente substituídos podem ser substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, - C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRi, -SORm, - SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída; e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos pode, por sua vez, ser substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), - OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRi, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou um sal ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são selecionados independentemente a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é selecionado de -O- e -NH-.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é selecionado a partir de: - alquila C1-3 opcionalmente substituída por: . cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, arila C6-10 ou arila (C6-10) alquila (C1-6), . arila C6-10 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, arila C6-10 ou arila (C6-10) alquila (C1-6), . heterociclila de 5 de 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, arila C6-10 ou arila (C6-10) alquila (C1-6), . heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, - N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), - OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRi, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ri, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos pode, por sua vez, ser substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), - OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; . COR10, em que R10 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou arila C6-10;

. CONR11R12, em que R11 e R12 são selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-6, arila C6-10 e arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída por alquila C1-6 ou arila C6-10; . SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N (Ra)(Rb), - ORc, - SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou -OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; . SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), halogênio, -N (Ra) (Rb), - ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou -OC(O) Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri Rj, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e . SO2NR15R16, em que R15 e R16 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6- 10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, halogênio de heteroarila de 5 a 10 elementos, -N (Ra) (Rb), -ORc, - SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou -OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj, são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1- 6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e . SO (= NH) NHR17, em que R17 é selecionado de H e alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6)), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, halogênio heteroarila de 5 a 10 elementos, -N (Ra) (Rb), -ORc, -SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, -C(O) N (Rg) (Rh) ou -OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh e Ri, Rj, são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6- 10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; - cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, NO2, - N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), - OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10)

alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e - arila (C6-10) opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), ORc, -SRd, -C(O)Re, - C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rn e -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1- 6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que X-R2 é um grupo da fórmula -NH-(CH2)n-SO2NR15R16 em que: n é selecionado de 1, 2 e 3; R15 é selecionado a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída por halogênio, -N(Ra)(Rb), ORc, - SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, - C(O)N(Rg)(Rh) ou -OC(O)Ri, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri e Rj são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10) alquila (C1-6); R16 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10)alquila (C1-6) e heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída por alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, arila (C6-10)alquila (C1-6), heteroarila de 5 a 10 elementos, halogênio, -N(Ra)(Rb), ORc ou -SRd em que Ra,

Rb, Rc, Rd são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.

7. Composto de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 5, em que X-R é um grupo da fórmula: -NH-(CH2)n-Z em que: n é selecionado de 1, 2 e 3; Z é selecionado a partir de um heterociclila de 5 ou 6 elementos e heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, CN, -N (Ra) (Rb), -ORc, - SRd, -C(O) Re, -C(O) ORf, - C(O)N(Rg)(Rh),-OC(O) Ri, -C (NRj) NRkRl, -SORm, -SO2Rn ou -SO2NRoRp; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Ro e Rp são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, haloalquila C1-6, arila C6-10 , arila (C6-10) alquila (C1-6), heterociclila de 5 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos; e em que a referida alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída podem, por sua vez, ser substituídas por um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 elementos, halogênio, -N (Ra) (Rb) e -ORc, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6;

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é selecionado a partir de:

- heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, em que o heterociclila de 5 a 10 elementos não é morfolina ou tetraidroisoquinolina; e - NR7R8, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6 e R8 é selecionado de alquila C1-C6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 é heterociclila de 5 a 10 elementos contendo N, opcionalmente substituída.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o composto da fórmula (I') é selecionado a partir de:

S OEt OPh HN Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N N , N , N ,

S S

HN HN HN S Cl Cl

N N N

N N N N N , N , N ,

S S S

HN HN HN Cl

N N N

N N N N N N NH , N , N ,

S S S

HN HN HN

N N N

N N N N N N N , N , N ,

S

S HN

HN S Cl HN Cl N Cl

N N

N

N N N N

N N

N N NH , NH2 , H ,

S S S

HN HN HN Cl

N N N

N N N N N NH , NH , NH ,

S S S

HN HN HN N Cl Cl

N N

N N N

N N N N N N NH NH2 N , , ,

S HN

HN S HN Cl S Cl N Cl N

N N N

N

N N N N N

N N N

H N , ,

HN O O

HN HN Cl S Cl N N Cl

N

N N

N N N N N

N N NH

N N , , ,

O O O

HN HN HN

N N N

N N N N N N N , N , N ,

O O O

HN HN HN Cl

N N N

N N N N N N N , N , NH ,

H

S N

HN HN

HN Cl N Cl N Cl

N N N F

N N N

N N N N N N N , N , N ,

HN HN HN Cl Cl N Cl

N N N

N N N N N N N , N , N ,

O

HN HN HN N

H Cl Cl NH2 Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , ,

O

O NH O

N

H NH

HN HN HN Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , ,

O

NH S S

HN HN HN Cl Cl

N N N

N N N N N N

NH N N , , ,

S S N

HN HN HN S Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , ,

S

HN HN HN Cl Cl

N N N

N N N N N N N , N , N ,

O

S

HN HN HN Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , , O O H 2N

O

S S S

HN HN HN

O O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , ,

O O O

S S S HN NHPh HN N HN N Ph O O Ph O H Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , ,

O O

N S NH2 S

HN HN N

O O Cl Cl

N N

N N OH

N N N N

N N , ,

MeO Cl

O HN HN

O O

S S S

HN N HN HN

O H O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , , MeO H 2N

HN HN HN

O O O

S S S

HN HN HN

O O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , , Cl MeS

HN HN HN

O O O

S S S

HN HN HN

O O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , , F3CO SMe CF3

HN HN HN

O O O

S S S

HN HN HN

O O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N ,

Cl CF3

HN HN HN

O O O

S S S

HN HN HN

O O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , ,

O O O

S S S HN N HN NHPh HN NHPh O Ph O O Cl Cl

N N N

N N N N N

NH N NH , , ,

O O O

S S S HN NHPh HN N HN N O O Ph O Ph Cl Cl

N N N

N N N N N

NH N NH , , ,

O

S O O HN NHPh

O S S Cl HN N HN N

N O O Cl O O

N N N

N N

N N N N N

N N , , ,

O

O S

HN N

S O HN N Cl O

O N Cl O

N N

N

N N N

NH , ,

O O

O

S S S

HN N HN N HN N

O O O Cl O Cl O O

N N N

N N N , , , Cl

N

N N

HN HN HN

O O O

S S S

HN HN HN

O O O Cl Cl Cl

N N N

N N N N N N

N N N , , ,

N

HN O H

O N N

S S N

HN HN

O O Cl Cl

N N

N N N N

N N e , ou um sal ou solvate do mesmo.

11. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I'), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Composto da fórmula (I'), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para uso como medicamento.

13. Composto da fórmula (I):

R2

X R1

N

N N R3 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato, em que: R1 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos, OR4, SR4, NR4R5, COR4 e CONR4R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de -O- e -NR6-, em que R6 é selecionado a partir de H e alquila C1-6; R2 é selecionado a partir de: - alquila C1-6 opcionalmente substituída por: . alquila C1-6, . cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, . arila C6-10 opcionalmente substituída, . heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, . heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída, e . OR7, em que R7 é selecionado de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída; . NR8R9, em que R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-6 opcionalmente substituída;

. COR10, em que R10 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . CONR11R12, em que R11 e R12 são selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SOR13, em que R13 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2R14, em que R14 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; . SO2NR15R16, em que R15 e R16 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; e . SO(=NH) NHR17, em que R17 é selecionado de H, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos e heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 elementos; - cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída; - arila C6-10 opcionalmente substituída; e - arila (C6-10) alquila (C1-6) opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir de: - heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída e - NR18R19, em que R18 é selecionado a partir de H e alquila C1-6, e R19 é selecionado a partir de alquila C1-6 opcionalmente substituída por heterociclila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída ou por heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente substituída; desde que o composto da fórmula (I) não seja (4- fluoro-benzil) - (2-piperidin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -amina; [2- (3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il) -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -piridin-4-ilmetil- amina; piridin-4-ilmetil- [2- (8-tiazol-2-il-3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il) -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -amina; {2- [8- (morfolina-4-sulfonil) -3,4-diidro-1H-isoquinolin- 2-il] -pirido [3,4-d] pirimidin-4-il} -piridin-4-ilmetil -

amina; N1- (2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il) -3-fenil-propano-1,2-diamina; para uso na prevenção ou tratamento de uma condição mediada pelo receptor H4 selecionada de transtornos inflamatórios, incluindo doenças inflamatórias da pele, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal e doenças inflamatórias dos olhos; transtornos alérgicos; transtornos dermatológicos; doenças autoimunes; doenças pruriginosas, transtornos linfáticos, transtornos de imunodeficiência, doenças respiratórias, doenças cardíacas, doenças renais, transtornos da dor, condições de bexiga hiperativa, transtornos vestibulares, doenças articulares e doenças degenerativas maculares.

14. Composto para uso de acordo com a reivindicação 13, em que a condição é selecionada de alergia, asma, olho seco, conjuntivite, uveíte, rinite alérgica, rinoconjuntivite, doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COPD), dermatite atópica, psoríase, coceira na pele, prurido urêmico, urticária, artrite reumatóide, artrite psoriática, colite, doença de Crohn e colite ulcerosa, isquemia miocárdica, nefropatia diabética, dor inflamatória, dor neuropática, vertigem, zumbido, aterosclerose, esclerose múltipla, mastocitose e lúpus eritematoso inflamatório ou sistêmico.

15. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, em que o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I') conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.