EA044615B1

EA044615B1 - Пиридопиримидины в качестве ингибиторов н4-гистаминовых рецепторов

Info

Publication number: EA044615B1
Application number: EA202190339
Authority: EA
Inventors: ЭРРЕРО Гонсало ЭРНАНДЕС; ДОМИНГЕС Нефтали ГАРСИЯ; Арсе Артуро Саспе; Тисне Роберто Оливера; Педро Барбара Новерхес; Вивар Рейес Коркостеги; Сердейрас Палома Тато
Original assignee: Фаэс Фарма, С.А.
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2023-09-15

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридо[3,4-d]nиримидинα, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению для профилактики и/или лечения заболеваний или расстройств, опосредованных гистаминовым Н4-рецептором.

Существующий уровень техники

Н4-гистаминовый рецептор был идентифицирован в 2000 году как рецептор гистамина. После своего открытия Н4-гистаминовый рецептор привлек большое внимание из-за его роли в качестве медиатора аллергических и воспалительных процессов, среди прочего.

Попытки получить эффективные ингибиторы Н4-гистаминового рецептора в последние годы увеличились, и это исследование привело к нескольким недавним заявкам на патент, в которых заявляются фармацевтические композиции для лечения расстройств и заболеваний, опосредованных этим рецептором.

Документы WO 2009/083608, WO 2010/146173 А и Smits et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865 раскрывают соединения хиназолина, обладающие активностью в качестве ингибиторов Н4гистаминового рецептора.

В частности, WO 2009/083608 описывает синтез и аффинность связывания Н4 соединений хиназолина следующей формулы

где R1 представляет собой сульфонамид-замещенный алкиламин.

Аналогичным образом Smits et al. (J. Med. Chem. 2008, 51, 7855-7865) раскрывают обратный агонист Н4-гистаминового рецептора с тем же самым хиназолиновым каркасом, и где R1 может представлять собой по-разному замещенные аминогруппы.

Наконец, WO 2010/146173 относится к Н4-рецепторсвязывающей активности некоторых соединений с первичной аминной группой в положении 1 и пиперазиновым кольцом в положении 4 хиназолинового скелета.

Однако все еще остается потребность в поиске новых и эффективных соединений для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Н4-гистаминовым рецептором.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения формулы (I) проявляют активность в качестве антагонистов гистаминовых Н4-рецепторов и, следовательно, полезны при лечении расстройств и заболеваний, опосредованных этим рецептором.

Эти соединения представляют собой новый пиридо[3,4-й]пиримидиновый каркас, антигистаминная активность которого никогда не была раскрыта. Кроме того, как описано в экспериментальном разделе, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти соединения являются не только эффективными антагонистами Н4-рецепторов, но также обладают улучшенным сродством к указанному рецептору по сравнению с соответствующими хиназолинами и изомерными пиридо[4,3-й]пиримидиновыми соединениями.

Более того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I) могут быть также активными как антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов и, следовательно, могут ингибировать оба гистаминовых рецептора. Это двойное ингибирование обеспечивает улучшенный эффект при заболеваниях и расстройствах, в которые вовлечены оба рецептора, таких как аллергические заболевания I типа.

Следовательно, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'):

где:

R¹ выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного C1-6алкила;

X выбран из -О- и -NR⁶-, где R⁶ выбран из Н;

R² выбран из:

C_1-6алкила необязательно замещенного:

необязательно замещенным С_3-7циклоалкилом, необязательно замещенным С_6-10арилом, необязательно замещенным 5-10-членным гетероциклилом,

- 1 044615 необязательно замещенным 5-10-членным гетероарилом и

SOR¹³, где R¹³ выбран из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного

С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10членного гетероциклила и необязательно замещенного 510-членного гетероарила;

SO2NR15R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и

SO(=NH)NHR¹⁷, где R¹⁷ выбран из Н, необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)αрил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;

необязательно замещенного С_3-7циклоалкила;

необязательно замещенного С_6-10арила; и необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила; R³ выбран из:

необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и

NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ выбран из Н и C1-6алкила, и R¹⁹ выбран из C1-6алкила необязательно замещенного необязательно замещенным 5-10-членным гетероциклилом или необязательно замещенным 5-10членным гетероарилом;

при условии, что соединение формулы (I) не является (4-фторбензил)-(2-пиперидин-1илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)амином; и [2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил]пиридин-4-илметиламином.

Еще один аспект изобретения относится к соединению формулы (I)

(I) где:

R¹ выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного C1-6αлкила;

X выбран из -О- и -NR⁶-, где R⁶ выбран из Н;

R² выбран из:

C_1-6алкила необязательно замещенного:

C_1-6алкилом, необязательно замещенным С_3-7циклоалкилом, необязательно замещенным С_6-10арилом, необязательно замещенным 5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным 5-10-членым гетероарилом,

SOR¹³, где R¹³ выбран из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10членного гетероциклила и необязательно замещенного 510-членного гетероарила;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;

SO2NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С₃.7 циклоалкила, необязательно замещенного С_6-10арила, необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и

необязательно замещенного С_3-7циклоалкила;

необязательно замещенного С_6-10арила; и необязательно замещенного (С_6-10)арил(C_1-6)αлкила; R³ выбран из:

- 2 044615 необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и

NR18R¹⁹, где R¹⁸ выбран из Н и C1.6алкила, и R¹⁹ выбран из C1.₆алкила, необязательно замещенного необязательно замещенным 5-10-членным гетероциклилом или необязательно замещенным 5-10членным гетероарилом;

при условии, что соединение формулы (I) не является [2-(3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиридин-4-илметиламином;

для применения при лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, опосредованного Н4-гистаминовым рецептором.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I), как определено выше, для применения в лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, чувствительного к улучшению путем антагонизма Н4-гистаминового рецептора.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значение, подробно описанное ниже.

Термин C₁.₆αлкил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3 (C₁.₃aлкил), более предпочтительно 1 или 2 (C₁.₂алкил), атомов углерода и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, включая, например, и в неограничивающем смысле, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.п. Предпочтительно алкил относится к метилу или этилу.

Термин С₃_7циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной моно- или бициклической алифатической группе, имеющей от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и в неограничивающем смысле, циклопропил, циклогексил, циклопентил и т.п.

Термин С₆_₁₀арил относится к ароматической группе, имеющей от 6 до 10, предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, включающей 1 или 2 ароматических ядра, включая, например, и в неограничивающем смысле, фенил, нафтил и т.п. Предпочтительно арил относится к фенилу.

5-10-членный гетероциклил относится к стабильному 5-10-членному кольцевому радикалу, предпочтительно 5- или 6-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и от 1 до 4, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которое может быть частично или полностью насыщенным. Для целей настоящего изобретения гетероцикл может быть моноциклильной или бициклильной кольцевой системой. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пирролидин, пиперидин, тетрагидропиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диазепан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, октагидропирролопиразин.

5-10-членный гетероарил относится к стабильному 5-10-членному ароматическому кольцевому радикалу, предпочтительно 5- или 6-членному ароматическому кольцу, которое состоит из атомов углерода и от 1 до 4, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероарил может быть моноциклильной или бициклильной кольцевой системой. Примеры такого гетероарила включают, но не ограничиваются ими, тиофен, фуран, пиррол, тиазол, оксазол, изотиазол, изооксазол, имидазол, пиразол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, тетразолоксид, оксадиазолон, пиридин, пиримидин, дигидроиндолон, бензимидазол, бензотиазол, бензофуран, индол, пурин, хинолин.

Термин (С₆-С₁₀)арил(С1-С₆)алкил относится к арильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через алкильную группу, как определено выше. Предпочтительно (С₆-С₁₀)арил(С1-С₆)алкил представляет собой (С₆)арил(С1-С₃)алкил, такой как бензил.

Термин С₁-С₆ галогеналкил относится к алкильной группе, как определено выше, в которой, по меньшей мере, один из атомов водорода заменен атомом галогена, таким как, например, CF₃, CCl₃, CHF2, CH2F, CF2CF3.

Термин галоген относится к брому, хлору, йоду или фтору.

Как понятно в этой технической области, может быть определенная степень замещения на ранее определенных радикалах. Таким образом, в любой из групп настоящего изобретения может быть замещение. Ссылки в настоящем документе на замещенные группы в группах по настоящему изобретению указывают, что указанный радикал может быть замещен в одном или нескольких доступных положениях одним или несколькими заместителями. Указанные заместители включают, например, и, в неограничивающем смысле, галоген, необязательно замещенный C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d; где R_a, R_b, К, R_d независимо выбраны из водорода, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, С₆-₁₀арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила.

Соединения формулы (I).

В первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение формулы (I) не является (4-фторбензил)-(2-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амином; и [2(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиридин-4-илметиламином. Такое соединение обозначено здесь как соединение формулы (I').

- 3 044615

Конкретные и предпочтительные варианты соединений формулы (I) и (I') описаны ниже.

В конкретном варианте осуществления, X выбран из -О- и -NR⁶-, где R⁶ выбран из Н.

В другом варианте осуществления, X представляет собой -NR⁶-, где R⁶ выбран из Н.

В другом варианте осуществления, X выбран из -О- и -NH-.

Предпочтительно, X представляет собой -NH-.

В одном из вариантов осуществления изобретения, R¹ выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1.6αлкила, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного C1.₆алкила.

В одном из вариантов осуществления изобретения, R¹ выбран из:

водорода, галогена,

C₁.₆алкила, необязательно замещенного галогеном, C₁.₆αлкилом, C₁.₆галогеналкилом, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SRd; где R_a, R_b, R_c, Rd независимо выбраны из водорода, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, С_6-10арила и (С6.1о)арил(C1.6)алкила,

- OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и C₁.₆алкила, необязательно замещенного галогеном, C₁.₆алкилом, C₁.₆галогеналкилом, -N(R_a)(R_b), -ORc, -SRd; где R_a, R_b, Rc Rd независимо выбраны из водорода, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, С₆_₁₀арила и (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила.

В другом варианте осуществления, R¹ выбран из:

водорода, галогена,

C₁.₆алкила, необязательно замещенного галогеном, C₁.₆алkилом, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d; где R_a, R_b, R_c, Rd независимо выбраны из водорода и C₁.₆алкuла, -OR⁴, SR⁴, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и Cl.₆aлκилa, необязательно замещенного галогеном, C₁.₆aлкилом, -N(R_a)(R_b), -ORc -SRd; где R_a, R_b, R_c, Rd независимо выбраны из водорода и C₁.₆алкила.

водорода, галогена,

C₁.₆алкила, необязательно замещенного галогеном, C₁.₆алкилом, -NH2, -ОН, и

S-C₁.₆αлкилα, NHR⁵, где R⁵ представляет собой C₁.₆алкил, необязательно замещенный ОН.

Предпочтительно, R¹ выбран из галогена и C₁.₆алkила. Более предпочтительно, R¹ представляет собой галоген, еще более предпочтительно Cl.

В конкретном варианте осуществления изобретения, когда R2 представляет собой необязательно замещенный С₃_7циклоалкил, необязательно замещенный С₆_₁₀арил или необязательно замещенный (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкил, указанный С₃_7циклоалкил, С_6-10арил и (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкил необязательно замещены галогеном, C₁.₆алкилом, C₁.₆галогеналкилом, С_6-10арилом, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом.

В конкретном варианте осуществления изобретения, R² представляет собой необязательно замещенный C₁.₆алкил, предпочтительно необязательно замещенный C₁.₃алкил, еще более предпочтительно это необязательно замещенный C₁.₂алкил.

В одном варианте осуществления, R² представляет собой C₁.₆алкил, предпочтительно C₁.₃αлкил, необязательно замещенный:

С₃_7циклоалкилом, необязательно замещенным галогеном, C₁.₆алкилом, С_6-10арилом или (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом,

С_6-10арилом, необязательно замещенным галогеном, C₁.₆алкилом, С_6-10арилом или (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом,

5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным галогеном, C₁.₆алкилом, С_6-10арилом или (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом,

5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, C₁.₆алкuлом, С₃_7циклоалкилом, С_6-10арилом, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d; где R_a, R_b, Rc R_d независимо выбраны из водорода, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, С_6-10арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила;

SOR¹³, где R¹³ выбран из C₁.₆αлкила, С₆-₁₀арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C₁.₆αлкилом, С₆_₁₀арилом, (С₆.₁₀)арил(C₁. ₆)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc -SR_d, где R_a, R_b, Rc R_d независимо выбраны из водорода, C₁₆алкила, C₁.₆галогеналкила, С_6-10арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10членного гетероарила;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из C₁.₆αлкuла, С₆_₁₀арила, (С₆.₁₀)αрил(C₁.₆)αлкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C₁.₆aлкилом, С₆_₁₀арилом, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SRdi, где R_a, R_b, Rc R_d независимо выбраны из водорода, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, С_6-10арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила;

SO₂NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н и C₁.₆алкила, С_6-10арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C₁.₆алкилом, C₁.₆галогеналкилом, С₆_₁₀арилом, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом галогеном, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, где Ra, Rb, Rc, Rd независимо выбраны из водорода, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, С₆_₁₀арила, (С₆.₁₀)арил(C₁.₆)алкила; и

SO(=NH)NHR¹⁷, где R¹⁷ выбран из Н и C₁.₆αлкила, С₆_₁₀арила, (С₆.₁₀)αрил(C₁.₆)αлкuла, 5-10-членного гете- 4 044615 роциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С_1-6алкилом, С_1-6галогеналкилом,

С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом,

-N(R_a)(Rb), -ORc, -SRd, где Ra,

R_b, R_c, Rd, независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила.

В другом варианте осуществления, R² представляет собой C_1-3алкил, необязательно замещенный:

5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, C_1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом, -N(R_a)(R_b), -ORc, -SR_d; где R_a, R_b, R_c, Rd независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила;

SOR¹³, где R¹³ выбран из C_1-6алкила, С6-₁₀арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 510-членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc, -SRd, где R_a, R_b, Rc Rd независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из C_1-6алкила, С6-₁₀арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, С_6-10арилом, (С₆_₁₀)арил(C_1-6)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SRd, где R_a, R_b, R_c, Rd независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила; и

SO₂NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н и C_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, C_1-6галогеналкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, где R_a, R_b, R_c, R_d независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10членного гетероарила.

В конкретном варианте осуществления изобретения, X-R² представляет собой группу формулы (II) или (V):

-NH-(CH₂)n-Z -NH-(CH₂)n-SO₂NR¹⁵R¹⁶ (II) (V) где:

n выбран из 1, 2 и 3;

Z выбран из 5- или 6-членного гетероциклила и 5- или 6-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном или C_1-6алkилом;

R¹³ выбран из C_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SRd, где R_a, R_b, Rc Rd независимо выбраны из водорода, C_1-6алkила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила;

R¹⁴ выбран из C_1-6алkила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SRd, где R_a, R_b, Rc Rd независимо выбраны из водорода, C_1-6алkила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алκила; и

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н и C_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алκила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алκилом, C_1-6галогеналкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(C_1-6)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc, -SRd, где R_a, R_b, R_c, R_d независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналkила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)алкила.

В предпочтительном варианте осуществления, п имеет значение 1 или 2.

В другом варианте осуществления, Z представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, предпочтительно 5-членный гетероарил, необязательно замещенный галогеном или C_1-6алkилом.

В предпочтительном варианте осуществления, Z выбран из тиофена, фурана, оксазола и тиазола, предпочтительно тиофена, необязательно замещенного галогеном или C_1-6алкилом.

В другом варианте осуществления, R¹³ выбран из C_1-6алкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(C_1-6)алкила, необязательно замещенного C_1-6алκилом, С_6-10арилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), или -OR_c, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из водорода и C_1-6алкила. Предпочтительно он выбран из C_1-3алкила, фенила и фенил(C_1-3)алкила, необязательно замещенного C_1-3алкилом, фенилом, -N(R_a)(R_b), или -ORc, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из водорода и C_1-3алkила.

В другом варианте осуществления, R¹⁴ выбран из C_1-6алкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(C_1-6)алκила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, С_6-10арилом, галогеном, -N(R_a)(Rb), или -OR_c, где R_a, Rb и R_cнезависимо выбраны из водорода и C_1-6алкила. Предпочтительно он выбран из C_1-3алкила, фенила и фенил(C_1-3)алκила, необязательно замещенного C_1-3алкилом, фенилом, -N(R_a)(Rb), или -ORc, где R_a, Rb и R_c

- 5 044615 независимо выбраны из водорода и С_1-3алкила.

В предпочтительном варианте осуществления, R¹⁵ выбран из Н и С_1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, -N(R_a)(Rb), -ORc, -SRdi, где Ra, Rb, Rc, Rd независимо выбраны из водорода,

C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(C_1-6)алкила.

Более предпочтительно, R¹⁵ выбран из Н и C_1-3алкила, необязательно замещенного -N(R_a)(Rb) или OR_c, где Ra, Rb и R_c независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила.

В другом предпочтительном варианте осуществления, R¹⁶ выбран из C_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(C_1-6)αлкила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, C_1-6гaлогенaлкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арuл(C_1-6)алкилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(Rb), -OR_c или -SRd, где Ra, Rb, R_c и Rd независимо выбраны из водород, C_1-6алкила и C 1 _-6галогеналкила.

В другом варианте осуществления, R¹⁶ выбран из C_1-3алкилα, фенила, фенил(C_1-3)aлкила и 5- или 6членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-3алкuлом, C_1-3галогенαлкилом, фенилом, фенuл(C_1-3)алкилом, 5- или 6-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(Rb), -ORc или -SRd, где Ra, Rb, R_cи Rd независимо выбраны из водорода, C_1-3алкила и C_1-3гαлогеналкила.

В одном варианте осуществления, R² выбран из:

- 6 044615

В одном из вариантов осуществления изобретения, R³ выбран из:

необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, где 5-10-членный гетероциклил не является морфолином или тетрагидроизохинолином; и

NR7R8’, где R⁷ выбран из Н и C1-6алкила, и R⁸ выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного необязательно замещенным 5-10-членным гетероциклилом или необязательно замещенным 5-10-членным гетероарилом.

В конкретном варианте осуществления, R³ выбран из:

5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, C_1-6алкилом, C_1-6галогеналкилом, -N(R_a)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(Rg)(R_h) и -OC(O)Ri; где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R_f, Rg, R_h и Ri независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(C_1-6)алкила. Предпочтительно, 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С_1-6алкилом или -N(R_a)(Rb); где Ra и Rb независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила; и

NR7R⁸, где R⁷ выбран из Н и С1-6алкила, и R⁸ выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным С_1-6алкилом. Предпочтительно, R⁸ выбран из С_1-6алкила, необязательно замещенного 5-10-членным гетероциклилом или 5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным С_1-6алкилом.

необязательно замещенного N-содержащего 5-10-членного гетероциклила, и

NR7R⁸, где R⁷ выбран из Н и С1-6алкила, и R⁸ выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного необязательно замещенным 5-10-членным гетероциклилом или необязательно замещенным 5-10-членным гетероарилом.

В другом варианте осуществления изобретения, R³ выбран из:

NR7R⁸, где R⁷ выбран из Н и С1-6алкила, и R⁸ выбран из С1-3алкила, необязательно замещенного необязательно замещенным 5-10-членным гетероарилом.

N-содержащего 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, С_1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) и -OC(O)Ri; где Ra, Rb, Rc, R_d, Re, Rf, Rg, R_h и Ri независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(С_1-6)алкила. Предпочтительно, N-содержащего 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С_1-6алкилом или -N(R_a)(R_b); где R_a и Rb независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила; и

NR7R⁸, где R⁷ выбран из Н и С1-6алкила, и R⁸ выбран из С1-3алкила, необязательно замещенного 510-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, С_1-6алкилом, С_1-6галогеналкилом, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) и -OC(O)Ri; где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh и Ri независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(С_1-6)алкила. Предпочтительно, R⁸ выбран из С_1-3алкила, необязательно замещенного 5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным С_1-6алкилом.

В конкретном варианте осуществления изобретения, когда R³ представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероциклил, предпочтительно он представляет собой необязательно замещенный N-содержащий 5-10-членный гетероциклил. Более предпочтительно, это необязательно замещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота. Более предпочтительно, необязательно замещенный 5-10-членный гетероциклил, в котором гетероциклильное кольцо состоит из атомов углерода и одного или двух атомов азота, такой как пирролидин, пиперидин, тетрагидропиридин,

- 7 044615 пиперазин, диазепан, октагидропирролопиразин, азетидин, октагидропиридопиразин, октагидропирролопиррол, диаза-спирононан, диаза-спироундекан.

В другом варианте осуществления, когда R³ представляет собой необязательно замещенный Nсодержащий 5-10-членный гетероциклил, указанный гетероциклил выбран из:

В одном варианте осуществления, N-содержащий 5-10-членный гетероциклил необязательно замещен галогеном, C_1-6алкилом, C_1-6галогеналкилом, -N(R_a)(R_b), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(R_h) и -OC(O)Ri; где Ra, R_b, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, R_h и Ri независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_6-10арила и (С_6-10)арил(C_1-6)алкила. Предпочтительно он необязательно замещен C_1-6алкилом или -N(R_a)(R_b); где Ra и Rb независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила.

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой необязательно замещенный Nсодержащий 5-10-членный гетероциклил, он выбран из:

В предпочтительном варианте осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный 6членный гетероциклил, предпочтительно необязательно замещенный N-содержащий 6-членный гетероциклил, более предпочтительно необязательно замещенный N-содержащий 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота.

В другом варианте осуществления, R³ выбран из необязательно замещенного пиперазина и необязательно замещенного окатидропирроло[1,2-а]пиразина.

В одном варианте осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный пиперазин. В другом варианте осуществления, он представляет собой пиперазин, необязательно замещенный C_1-6алкилом, предпочтительно Me. Еще более предпочтительно, R³ представляет собой 4метилпиперазинил.

В другом варианте осуществления, R³ выбран из:

—N NH —N NMe — Ν ’ ’ и

Предпочтительно он представляет собой

В предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный Nсодержащий 5-10-членный гетероциклил, как определено выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления

R¹ выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного C1-6алкила; и

R³ представляет собой необязательно замещенный N-содержащий 5-10-членный гетероциклил, как определено выше.

R¹ выбран из галогена, необязательно замещенного C_1-6алкила, OR⁴, SR⁴, NR⁴R⁵,

- 8 044615 где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С_1-6алкила; предпочтительно,

R¹ представляет собой хлорид;

R³ представляет собой необязательно замещенный N-содержащий 5-10-членный гетероциклил, как определено выше; предпочтительно необязательно замещенный пиперазин.

Согласно другому варианту осуществления соединение изобретения выбрано из группы, состоящей из:

- 9 044615

- 10 044615

- 11 044615

- 12 044615

- 13 044615

Применение соединений формулы (I).

Было обнаружено, что соединения формулы (I) являются антагонистами Н4-гистаминового рецептора и, таким образом, могут быть полезны для лечения и/или профилактики заболеваний или расстройств, опосредованных этим рецептором; в частности, заболеваний или расстройств, которые можно улучшить за счет антагонизма гистаминового рецептора Н4.

Следовательно, аспект изобретения относится к соединению формулы (I') для применения в качест ве лекарственного средства.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, опосредованного Н4гистаминовым рецептором, предпочтительно заболевания или расстройства, чувствительное к облегчению за счет антагонизма Н4-гистаминового рецептора.

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения при лечении и/или профилактике воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кожи, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и воспалительные заболевания глаз; аллергические заболевания; дерматологические заболевания; аутоиммунные заболевания; зудящие заболевания, лимфатические расстройства, иммунодефицитные заболевания, респираторные заболевания, заболевания сердца, заболевания почек, болевые расстройства, гиперактивные состояния мочевого пузыря, вестибулярные расстройства, заболевания суставов и дегенеративные заболевания желтого пятна.

В конкретном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения при лечении и/или профилактике аллергии, астмы, сухого глаза, конъюнктивита, увеита, аллергического ринита, риноконъюнтивита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей (COPD), атопического дерматита, псориаза, кожного зуда, уремического зуда, крапивницы, ревматоидного артрита, псориатического артрита, колита, болезни Крона и язвенного колита, миокардиальной ишемия, диабетической нефропатии, воспалительной боли, невропатической боли, головокружения, шума в ушах, атеросклероза, множественного склероза, мастоцитоза и воспалительной или системной красной волчанки. Иллюстративные типы воспаления, которые можно лечить с помощью средства, модулирующего гистаминовый Н4-рецептор, согласно изобретению, включают воспаление, вызванное любым из множества состояний, таких как аллергия, астма, сухой глаз, хроническая обструк

- 14 044615 тивная болезнь легких (ХОБЛ), атеросклероз, ревматоидный артрит, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника (включая колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, прурит, кожный зуд, атопический дерматит, крапивницу (сыпь), воспаление глаза (например, послеоперационное воспаление глаза), конъюнктивит (например, аллергический конъюнктивит или весенний кератоконъюнктивит), полипы носа, аллергический ринит, зуд в носу, склеродермия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, иммуноопосредованный (также известный как тип 1) сахарный диабет и волчанка, которые характеризуются чрезмерным или длительным воспалением на той или иной стадии заболевания. Другие аутоиммунные заболевания, которые приводят к воспалению, включают миастению гравис, аутоиммунные невропатии, такие как Гийена-Барре, аутоиммунный увеит, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, височный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулиты, такие как гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, герпетиформный дерматит, вульгарный пемфигус, витилиго, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилит, и синдром Шегрена.

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) являются антагонистами обоих гистаминовых рецепторов H1 и Н4. Было обнаружено, что комбинированные антагонисты H1 и Н4 более эффективны, чем монотерапия, при лечении заболеваний или расстройств, в которых задействованы оба рецептора. Следовательно, такие соединения, обладающие сродством к гистаминовому рецептору H1 в дополнение к рецептору Н4, могут быть способны модулировать воспалительные заболевания (дерматит, зуд и воспаление) как с компонентом H4R, так и с компонентом H1R более эффективно, чем только с помощью селективных H1R или селективных H4R лигандов.

Термин лечение или лечить в контексте настоящего описания означает введение соединения или композиции согласно изобретению для облегчения или устранения заболевания или одного или нескольких симптомов, связанных с указанным заболеванием, посредством модуляции активности гистаминового рецептора Н4. Лечение также включает облегчение или устранение физиологических последствий заболевания.

Термин улучшение в контексте настоящего изобретения понимается как означающее любое улучшение положения пациента, проходящего лечение.

Термин профилактика или предотвращение в контексте настоящего описания означает введение соединения или композиции согласно изобретению для снижения риска приобретения или развития заболевания или одного или нескольких симптомов, связанных с указанным заболеванием.

Настоящее изобретение дополнительно поясняется ниже с помощью примеров. Это объяснение ни в коем случае не должно интерпретироваться как ограничение объема изобретения, определенного в формуле изобретения.

Примеры

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению получали в соответствии с общей стратегией получения, подробно описанной ниже. Подробное получение некоторых соединений описано ниже.

Реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены от коммерческого поставщика, без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции проводили в сосудах Шленка или закрытых микроволновых реакторах, обычно в атмосфере аргона.

Реакций под воздействием микроволнового излучения проводили на оборудовании Anton Paar Monowave 450.

Температура реакции, указанная в экспериментальных способах, соответствует внешней температуре реакционной системы, измеренной с помощью откалиброванных датчиков температуры (обычный нагрев), или внутренней температуре реактора, измеренной с помощью оптоволоконного датчика температуры (реакции с использованием микроволнового излучения).

Низкотемпературные реакции осуществляли с использованием иммерсионного холодильника Huber мод. ТС100Е, оснащенного датчиком Pt100 (температуроустойчивость ±0,5 K). В процессах этого типа указанная температура реакции соответствует внутренней температуре реакции, измеренной с помощью калиброванных датчиков температур.

Реакции контролировали с помощью аналитической тонкослойной хроматографии с использованием коммерческих алюминиевых пластинок, предварительно покрытых (толщина слоя 0,2 мм) силикагелем 60 F254 (Е. Merck), или с помощью СВЭЖХ-MS хроматографии. Аналитические анализы СВЭЖХ/PDA/MS осуществляли с использованием хроматографа Waters Acquity H-Class с оптическим детектором СВЭЖХ-PDA и детектором QDa™ или TQD™ MS в режиме сканирования.

Хроматографические анализы проводили в следующих условиях.

Способ А: колонка Column Kinetex C18 100X3,0 мм 2,6 мкм. Подвижная фаза: бикарбонат аммония 10 мМ (растворитель А) и метанол (растворитель В). Градиент при 0,6 мл/мин от 95% до 5% растворителя А за 9,0 мин, затем 0,5 мин в 5% растворителе А и обратно до 95% растворителя А за еще 0,5 мин. Общее время выполнения 10 мин. Температурный режим термостата 30°С. Температура образца 18°С.

- 15 044615

Способ В: колонка Column Kinetex C18 100X3,0 мм 2,6 мкм. Подвижная фаза: formic acid 0,1% (растворитель А) и метанол (растворитель В). Градиент при 0,6 мл/мин от 95% до 5% растворителя А за

9,0 мин, затем 0,5 мин в 5% растворителе А и обратно до 95% растворителя А за еще 0,5 мин. Общее время выполнения 10 мин. Температурный режим термостата 40°С. Температура образца 18°С.

Хроматографический метод, применяемый для каждого соединения, показан в скобках после значения чистоты по всему тексту, обозначенный как СВЭЖХ-(название способа).

Очистку продукта флэш-хроматографией выполняли с использованием силикагеля Е. Merck (230400 меш). Визуализацию проводили в УФ-свете. Очистку продукта с помощью автоматической препаративной флэш-хроматографии проводили на системе флэш-хроматографии Combiflash® Rf+ от Teledyne Isco или, альтернативно, на системе Reveleris® PREP от Buchi с использованием SiliaSep™ или SiliaSep™ C18) (17%) 4 г, 12 г или 24 г, приобретенных у Silicycle (УФ-детектирование на трех разных длинах волн λ1=254 нм, λ2=280 нм и λ3=220-230 нм. Приведенные выходы являются фактическими выходами, если не указано иное.

Спектр протонного магнитно-ядерного резонанса регистрировали на частоте 300 МГц с помощью приборов BRUKER Avance 300 МГц в дейтерированных растворителях: хлороформе, метаноле или диметилсульфоксиде. Химические сдвиги указаны в ppm относительно пика TMS при 0,00 ppm или относительно соответствующего сигнала остаточного растворителя. Буквы м, с, д, т, кв, квинт и септ обозначают мультиплет, синглет, дублет, триплет, квартет, квинтуплет и септуплет, соответственно. Буквы шир. обозначают широкий сигнал. Все точки плавления скорректированы и записаны на приборе Buchi

B-540 с использованием капилляр для определения точки плавления BUCHI™, номер 017808.

Синтез соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно синтезировать в многостадийной последовательности с помощью доступных методов синтеза. Например, они могут быть получены с помощью способа, кратко описанного в общих схемах 1-4, показанных ниже.

Синтез ключевого промежуточного соединения F.

Получение промежуточного соединения F, общего во всех примерах, описанных в настоящем изобретении, показано на схеме 1.

Схема 1. Путь синтезирования получения промежуточного соединения F. Реагенты и условия: (i) Вос₂О, t-BuOH, 50°С; (ii) BuLi, TMEDA, Et₂O, -78°C, CO₂ (r), H₂O; (iii) 4-DMAP, EDCI, CH₂Cl₂, 22°C, MeOH; (iv) конц. HCl, MeOH, 65°C; (v) мочевина, 150°C, 12 ч; (vi) POCf, DIPEA, 110°C, 12 ч.

Синтез примеров 1-38 и 68-99: Получение соединений формулы (I), где R² представляет собой Nметилпиперазин, пиперазин, N-метилпирролидин-3-амин, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этан-1-амин, 1метил-1,4-диазепан, N-метилпиπеридин-4-амин, пиперидин-4-амин, пирролидин-3-амин или октагидропирроло[1,2-а]пиразин изображены на схеме 2, начиная с общего промежуточного соединения F, показанного на схеме 1.

CI XR

Схема 2. Путь синтезирования для получения примеров 1-38 и 68-99.

Реагенты и условия: (vii) RXH, DIPEA, EtOAc (0,14М), 22°С, t (ч); R³R²NH, μW, 120°С, t (мин).

Синтез примеров 39-45: Получение соединений формулы (I), где R² представляет собой пиперидин, 1-метилпиперидин, 1-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридин или 1,2,3,6-тетрагидропиридин, показано на схеме 3, исходя из общего промежуточного соединения F, показанного на схеме 1.

- 16 044615

Схема 3. Путь синтезирования для получения примеров 39-45.

Реагенты и условия: (viii) RNH2, DIPEA, EtOAc:DCM 1:1%об./об. (0,14М), 22°С, t (ч); (ix) RBpin, Na₂CO₃ (2M), THF (0,27M), μW, 100°C, t (ч); (х) Pd(OH)₂ 20%мас./мас. на угле, Н₂ (1 атм.), EtOAc:МеОН 2:1%об./об. (7 мМ); (xi) конц. HCl, МеОН (0,1М).

Синтез примеров 46-67. Получение соединений формулы (I), где замещение R³ представляет собой алкил или -Н, показано на схеме 4, начиная с примеров (3, 4, 6, 16, 17, 18, 24, 42 и 43), показанных на схемах 2 и 3.

Схема 4. Путь синтезирования для получения примеров 46-67.

Реагенты и условия: (xii) R³MX, PEPPSI™-IPr, LiCl, DME (4-6 мМ), 70°С, 16 ч; (xiii) Pd/C, H₂ (1 атм.), EtOAc:MeOH 2:1%об./об. (7 мМ).

Стадия 1. Синтез промежуточного соединения A [CAS: 171178-45-3]: трет-бутил (6-хлорпиридин-3ил)карбамат получали путем адаптированного способа, полученного из WO 2008/130021, WO 2006/024834 и Ohta et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032.

H

Η₂Νγ^_Ν Boc₂O, t-BuOH (0.71 M) Boc'^N>pN ^^731 50 °C, 361 ч

В 500 мл высушенной в духовке круглодонной колбе 5-амино-2-хлорпиридин (20 г, 154 ммоль, 1 экв.) растворяли в трет-бутаноле (217 мл, 0,71 М), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (38,4 г, 172 ммоль, 1,12 экв.) и раствор перемешивали при 50°С. За ходом реакции наблюдали с помощью ТСХ (гептан:EtOAc 30:60% об./об.) до полного превращения 5-амино-2-хлорпиридина в промежуточное соединение А (36 ч). Растворитель выпаривали на роторном испарителе и остаток растворяли в этилацетате (500 мл). Органическую фазу промывали водой (3x150 мл), насыщенным солевым раствором (1x150 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества розового цвета, которое очищали с помощью автоматизированной флэшхроматографии (элюирование гептаном:EtOAc:DCM 50:25:25%об./об.), получая трет-бутил (6хлорпиридин-3-ил)карбамат в виде белого твердого вещества (35,29 г, 99,3% выход). Чистота: 99,0% (СВЭЖХ-А); mp: 127-129,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,245 (дд, 1H), 7,965 (д, 1H), 7,25 (дд, 1H), 6,66 шир.с, NH), 1,52 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 229,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C10H₁₃ClN₂O₂: 228,7.

Стадия 2. Синтез промежуточного соединения В [CAS: 171178-46-41: 5-((третбутоксикарбонил)амино)-2-хлоризоникотинат получали путем адаптированного способа, полученного из WO 2008/130021 и WO 2006/024834.

1. BuLi, TMEDA, Et₂O-78 °C Clx^^^COOH

I П -----------------------------------------------------------------------------------------I ||

N^><_n-Boc 2. СО₂ (д),-78 °C - 22 °C

Н 3. Н₂О Н

В высушенной в сушильном шкафу трехгорлой круглодонной колбе на 500 мл трет-бутил (6хлорпиридин-3-ил)карбамат (промежуточное соединение А) (5 г, 21,82 ммоль, 1 эквив.) растворяли в безводном диэтиловом эфире (200 мл), с получением желтого раствора. Добавляли TMEDA 0,1М (11,7 мл, 76 ммоль, 3,5 экв.) и смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор 2,5 М н-бутиллития в гек- 17 044615 сане (30,5 мл, 76 ммоль, 3,5 экв.) (реакционная смесь приобретала коричнево-красный цвет). Когда добавление реагента было завершено, реакционной смеси давали нагреться до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и устанавливали мешок с газообразным диоксидом углерода (1 галлон) в атмосфере Ar. Систему откачивали и трижды промывали диоксидом углерода. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в атмосфере диоксида углерода при атмосферном давлении в течение 4 ч. Реакционной смеси давали нагреться до 22°С и перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду до полного растворения твердых веществ (300 мл). Фазы разделяли, и водную фазу промывали диэтиловым эфиром (2x100 мл). После этого значение рН водной фазы доводили до 6,32 с помощью 2,7М HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x200 мл) и EtOAc (5x200 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлоризоникотиновой кислоты в виде бледножелтого твердого вещества, (5,13 г, 87% выход). Чистота: 99,1% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆), δ (ppm): 10,01 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 1,48 (с, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 273,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для С11Н1зСМО4: 272,7.

Стадия 3. Синтез промежуточного соединения С [CAS: 305371-42-01: метил 5-((третбутоксикарбонил)амино)-2-хлоризоникотинат получали путем адаптированного способа, полученного из Haddleton et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 7406-7413.

H H

Boc'^NV^N 1.4-DMAP, EDCI, CH₂CI₂, 22 °C Boc^ApN HOOC^^CI ²· ^Me0H· ²² °^c MeOOC^^CI

5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлоризоникотиновую кислоту (промежуточное соединение В) (4,27 г, 15 ммоль, 1 экв.) добавляли в двухгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, высушенную в сушильном шкафу, снабженную магнитной мешалкой, и суспендировали в дихлорметане (187 мл, 0,08 М). 4-Диметиламинопиридин (7,40 г, 60 ммоль, 4 экв.) добавляли при 22°С, в результате чего получали гомогенный раствор. N-(3-дuметuламuнопропил)-N'-этилкарбодuимuд (4,65 г, 30 ммоль, 2 экв.) добавляли при этой температуре и неочищенную смесь перемешивали в течение 3 ч. К раствору добавляли безводный МеОН (качество ВЭЖХ), (5,5 мл, 135 ммоль, 9 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 22°С. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником с использованием алюминиевого термостата в течение 72 ч. ТСХ (EtOAc:МеОН 90:10%об./об.) показала полное превращение промежуточного соединения В в промежуточное соединение С. Реакционной смеси позволяли достичь 22°С и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан (150 мл) до полного растворения и смесь переносили в делительную воронку, промывали Н₂О (1x70 мл), HCl 1М (2x50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1x50 мл). Органическую фазу сушили Na₂SO₄ и фильтровали через слой Na₂SO₄ на фильтровальной пластине. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (Гептан: EtOAc, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.), с получением метил 5-((третбутоксикарбонил)амино)-2-хлоризоникотината в виде бледно-желтого твердого вещества (4,04 г, 79% выход). Чистота: 99,4% (СВЭЖХ-А); mp: 90,0-95,8°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 9,68 шир.с, NH), 9,49 (с, 1H), 7,73(с, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 287,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C12H15CMO4: 286,2

Стадия 4. Синтез промежуточного соединения D [CAS: 1073182-59-8]: н

Boc^V^N ^конЧ HCI________

MeOOC'^^CI MeOH (0.13М), 65 °C MeOOC^^CI

Метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлоризоникотинат (промежуточное соединение С) (6,22 г, 21,68 ммоль, 1 экв.) растворяли в метаноле (165 мл) и конц. хлористоводродную кислоту (8,71 мл, 105 ммоль, 4,85 экв.) добавляли к раствору. Полученный желтый раствор перемешивали и нагревали с обратным холодильником с использованием алюминиевого термостата до полного превращения (22 ч). Реакцию контролировали методом ТСХ анализа (Гептан:EtOAc 30:60%об./об.). МеОН выпаривали при пониженном давлении. Добавляли DCM до полного растворения остатка (160 мл), добавляли воду (90 мл). Значение рН водной фазы (начальный рН 0,3) доводили до 13,02 добавлением 1,25 М раствора гидроксида натрия и экстрагировали DCM (4x200 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 5-амино-2хлоризоникотинат в виде коричнево-желтого твердого вещества; (3,90 г, 95% выход). Чистота: 98,4% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDC^), δ (ppm): 8,0 (с, 1H), 7,6 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н);

LR-MS (ESI+): m/z= 187,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C7H7ClN₂O₂: 186,2.

- 18 044615

Стадия 5. Синтез промежуточного соединения Е [CAS: 2190512-63-9]:

О мочевина, 150 °C .

1 --------------------~ || I

MeOOC CI ^{12 4 N}^^kN^O

Η

Мочевина (4,75 г, 79 ммоль, 10 экв.) расплавляли в круглодонной колбе на 50 мл путем нагревания при 150°С, с использованием алюминиевого термостата. Добавляли промежуточное соединение D (1,48 г, 7,9 ммоль, 1 экв.) и смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Наблюдали образование коричневого масла. Температуру понижали до 100°С и добавляли воду (30 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, давая непрореагировавшей мочевине раствориться. Значение рН водной фазы (начальный рН 7,63) доводили до 4,0 добавлением HCl 1М. Водную фазу экстрагировали (3x70 мл) CHCl₃/iPrOH 4:1% об./об. Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтро вывали и упаривали при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество, смесь промежуточного соединения D и Е. Желтое твердое вещество суспендировали в 100 мл DCM и перемешивали в тече ние 15 мин. Суспензию фильтровали через фильтровальную пластину и промывали DCM (3x10 мл). Фазы, содержащие DCM, объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением непрореагировавшего промежуточного соединения D. Отфильтрованное желтое твердое вещество сушили с получением 6-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде бледно-желтого твердого вещества (1,20 г, 72% выход). Чистота: 93,9% (СВЭЖХ-В); mp: 315,4-318,2°С; ¹И-ЯМР (DMSO-d6), δ(ppm): 11,60 шир.с, 2Н, NH), 8,36 (с, 1H), 7,77(с, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 198,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C7H₄ClN₃O₂: 197,6.

Стадия 6. Синтез промежуточного соединения F [CAS: 2143878-49-1]: 2,4,6-трихлорпиридо[3,4d]пиримидин получали путем адаптированного способа, полученного из Kool et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 132-140; Rose et al., J. Chem. Soc., 1947, 775-783; Ohta et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7021-7032.

К 6-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диону (промежуточное соединение Е).

(1,19 г, 6 ммоль, 1 экв.), содержащемуся в двухгорлой круглодонной колбе объемом 100 мл, высушенной в сушильном шкафу, снабженной холодильником Димрота, добавляли предварительно перегнанный POCl₃ (27 мл, 288 ммоль, 48 экв.) и DIPEA (2,72 мл, 15,6 ммоль, 2,6 экв.). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником (110°С) в течение 18 ч. Летучие вещества отгоняли в лабораторном вакууме (200-300 мм рт. Ст.). Остаток растворяли в DCM (80 мл) и промывали водой (2x30 мл) и насыщенным раствором NaCl (1x30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2, 4, 6-трихлорпиридо[3,4d]пиримидина в виде светло-коричневого твердого вещества (1,22 г, 89% выход). Чистота: 96,6% (СВЭЖХ-В); mp: 107,7-110,3°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 9,30 (с, 1H), 8,07 (с, 1Н); LR-MS (ESI+): m/z= 233,8 Да [М+Н]⁺, рассч. для C7H2Cl3N3: 232,9.

Стадия 7. Синтез примеров 1-38 и 68-99.

Общий способ синтеза А:

CI

1. RXH, DIPEA, EtOAc (0.14М), 22 °C, t Μ

Τι Τ ι ----------------------------------------------------------------------

2. R³R²NH, uW, 120 °C, 15-30 мин

N Cl

Пр 1- 38

В высушенный в сушильном шкафу μW реактор загружали 2,4,6-трихлорпиридо[3,4-d]пиримидин (промежуточное соединение F) (234 мг, 1 ммоль, 1 экв.), герметично закрывали перегородкой и продували атмосферой Ar (3 цикла Ar/вакуум). Затем, добавляли EtOAc (7 мл. 0,14 М) и N,Nдиизопропилэтиламин (0,51 мл, 2,9 ммоль, 2,9 экв.) и смесь гомогенизировали перемешиванием в течение 5 мин. Добавляли соответствующий амин или спирт (RXH) (1,05 ммоль, 1,05 экв.). Полученную смесь перемешивали при 22°С до полного превращения промежуточного соединения F (2-20 ч). Добавляли соответствующий амин (R³R²NH) (1,5-10,3 ммоль, 1,5-10,3 экв.). Смесь гомогенизировали путем перемешивания и подвергали реакции при микроволновом облучении при 120°С в течение 15-30 мин (энергетическая мощность: 60 Вт). Ход реакции подтверждали с помощью ТСХ (EtOAc:МеОН). Неочищенную смесь переносили в круглодонную колбу, добавляя EtOAc и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (70 мл) и переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали водой (3x30 мл) и насыщенным раствором NaCl (1x30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали через слой Na₂SO₄ с фильтровальной пластиной. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной смеси, которую очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (EtOAc:МеОН) с получением соответствующих продуктов (примеры 1-38 и 68-99).

- 19 044615

Все реагирующие амины являются коммерчески доступными, за исключением аминалкилсульфонамидов, используемых в примерах 14-18, 26-28, 37-39, 41, 43, 45 и 71-90. Требуемые аминалкилсульфонамиды получали с помощью адаптированного способа протокола, описанного в литературе: Smits et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. В нейописаны пояснение структуры всех соединений, используемых в этом способе, за исключением: 2-амино-N-бензилэтан-1-сульфонамида гидрохлорид; белое твердое вещество; Масса: 3,102 г; Выход: 35%; Чистота: 84,0% (СВЭЖХ-А); mp: 175,5-187,9°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3:MeOD 4:1%об./об.), δ (ppm):: 7,41-7,29 (м, 5Н), 4,31 (с, 2Н), 3,43-3,31 (м, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 215,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H₁₄N₂O₂S (исходное свободное основание): 214,1.

2-амино-N-(2-хлорфенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-оранжевые кристаллы; Масса: 2,0 г; Выход: 83,0%; Чистота: 98,2% (СВЭЖХ-А); mp: 179,8-185,5°С; 1Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,36-7,14 (м, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 235,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₈H11ClN₂O₂S (исходное свободное основание): 234,0.

2-амино-N-(о-толил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; желтое твердое вещество; Масса: 1,8 г; Выход: 77,4%; Чистота: 85,2% (СВЭЖХ-А); mp: 156,0-164,7°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,38-7,10 (м, 4Н), 3,62 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 2,27 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 215,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H_WN₂O₂S (исходное свободное основание): 214,1.

2-амино-N-(2-метоксифенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-коричневое твердое вещество; Масса: 2,0 г; Выход: 77,6%; Чистота: 90,7% (СВЭЖХ-А); mp: 152,7-160,0°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,37-7,22 (м, 2Н), 7,05 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,60-3,40 (м, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 231,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₉H₁₄N₂O₃S (исходное свободное основание): 230,1.

2-амино-N-(2-аминофенил)этан-1-сульфонамид дигидрохлорид; бледно-розовое твердое вещество; Масса: 1,9 г; Выход: 63,0%; Чистота: 94,1% (СВЭЖХ-А); mp: 229,6-237,0°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,67-7,29 (м, 4Н), 3,64 (т, 2Н), 3,49 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 216,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C8H₁₃N₃O₂S (исходное свободное основание): 215,1.

2-амино-N-(3-хлорфенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-коричневое твердое вещество; Масса: 1,8 г; Выход: 75,7%; Чистота: 98,2% (СВЭЖХ-А); mp: 122,7-137,8 °С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,41-7,20 (м, 3Н), 7,20-6,93 (м, 1H), 3,57 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 234,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C8H11ClN₂O₂S (исходное свободное основание): 234,0.

2-амино-N-(3-(трифторметокси)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-коричневое твердое вещество; Масса: 2,8 г; Выход: 87,4%; Чистота: 93,6% (СВЭЖХ-А); mp: 151,6-162,5°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,42 (т, 1H), 7,23-7,11 (м, 3Н), 3,59 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 284,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H11F3N2O3S (исходное свободное основание): 284,0.

2-амино-N-(3-(трифторметил)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; желтое твердое вещество; Масса: 0,439 г; Выход: 43,0%; Чистота: 94,8% (СВЭЖХ-А); mp: 201,5-203,5°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,56-7,36 (м, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 268,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H_nF3N₂O₂S (исходное свободное основание): 268,1.

2-амино-N-(м-толил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-желтое твердое вещество; Масса: 1,6 г; Выход: 72,0%; Чистота: 90,0% (СВЭЖХ-А); mp: 141,6-148,0°С; 1Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,24 (т, 1H), 7,03 (м, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 2,24 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 215,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₉H₁₄N₂O₂S (исходное свободное основание): 214,1.

2-амино-N-(3-метоксифенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-коричневое твердое вещество; Масса: 2,0 г; Выход: 84,5%; Чистота: 94,4% (СВЭЖХ-А); mp: 108,7-116,7°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,28 (т, 1H), 6,93-6,73 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,55 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 231,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H₁₄N₂O₃S (исходное свободное основание): 230,1.

2-амино-N-(3-(метилтио)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-желтое твердое вещество; Масса: 2,2 г; Выход: 53,8%; Чистота: 95,6% (СВЭЖХ-А); mp: 137,3-142,7°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,25 (м, 1H), 7,07 (м, 2Н), 6,96 (м, 1H), 3,54 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н,), 2,39 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 246,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H₁₄N₂O₂S₂ (исходное свободное основание): 246,1.

2-амино-N-(4-хлорфенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; желтое твердое вещество; Масса: 2,1 г; Выход: 95,0%; Чистота: 91,6% (СВЭЖХ-А); mp: 198,2-212,2°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,42-7,17 (м, 2Н), 7,16-6,93 (м, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н,); LR-MS (ESI+): m/z= 234,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C8H11ClN2O2S (исходное свободное основание): 234,0.

2-амино-N-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; оранжево-коричневое твердое вещество; Масса: 0,400 г; Выход: 47,1%; Чистота: 97,0% (СВЭЖХ-А); mp: 118,7-207,6°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,63 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 268,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H11F3N2O2S (исходное свободное основание): 268,1.

2-амино-N-(п-толил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; желто-коричневое твердое вещество; Масса: 1,2 г; Выход: 89,3%; Чистота: 89,0% (СВЭЖХ-А); mp: 162,0-173,9°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,18 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 215,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C9H₁₄N₂O₂S (исходное свободное основание): 214,1.

2-амино-N-(4-(метилтио)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; серое твердое вещество; Масса:

- 20 044615

1,9 г; Выход: 67,7%; Чистота: 95,8% (СВЭЖХ-А); mp: 160,7-169,3°С; 1Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,21 (д,

2Н), 7,12 (д, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,36 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 246,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для

C₉H₁₄N₂O₂S₂ (исходное свободное основание): 246,1.

2-амино-N-(пиридин-3-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-оранжевое твердое вещество; Масса: 1,6 г; Выход: 66,3%; Чистота: 89,8% (СВЭЖХ-А); mp: 165,3-179,3°С; ¹Н-ЯМР (D₂O), δ (ppm): 8,72-8,62 (м, 1H), 8,51 (т, 1H), 8,39-8,24 (м, 1H), 7,97 (кв, 1H), 3,92-3,65 (м, 2Н), 3,62-3,31 (м, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 202,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C7H11N3O2S (исходное свободное основание): 201,1.

2-амино-N-(6-хлорпиридин-2-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бежевое твердое вещество; Масса: 0,400 г; Выход: 20,3%; Чистота: 94,3% (СВЭЖХ-А); mp: 176,7-185,3°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 7,62 (т, 1H), 7,05 (дд, 1H), 6,81 (дд, 1H), 3,84 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 235,9 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₇H₁₀ClN₃O₂S (исходное свободное основание): 235,0.

2-амино-N-(пиридин-2-илметил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бежевое твердое вещество; Масса: 0,600 г; Выход: 24,0%; Чистота: 97,0% (СВЭЖХ-А); mp: 166,0-176,0°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 8,63 (дд, 1H), 8,51 (тд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,91 (т, 1H), 4,73 (с, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 216,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C8H₁₃N₃O₂S (исходное свободное основание): 215,1.

2-амино-N-(пиримидин-2-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; оранжевое твердое вещество; Масса: 1,2 г; Выход: 52,0%; Чистота: 91,5% (СВЭЖХ-А); mp: 138,7-146,0°С; 1Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 8,53 (д, 2Н), 7,07 (т, 1H), 3,73 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 203,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₆H₁₀N₄O₂S (исходное свободное основание): 202,1.

2-амино-N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид; бледно-желтое твердое вещество; Масса: 0,400 г; Выход: 14,5%; Чистота: 90,6% (СВЭЖХ-А); mp: 182,0-195,6°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 6,37-6,12 (м, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,64 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 219,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C7H₁₄N₄O₂S (исходное свободное основание): 218,1.

Альтернативно, требуемые аминалкилсульфонамиды, используемые в примерах 91 и 92, получали в виде соответствующих защищенных производных (О-трет-бутилдиметилсилил) защищенного производного для примера 91 и N-трет-бутилоксикарбонил-защищенного производного для примера 92) по адаптированному способу протокола, описанного в литературе: Smits et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 2390-2400. В этих примерах необходима дополнительная стадия реакции снятия защиты для получения целевого соединения (см. примеры 91 и 92).

2-амино-N-бензил-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)этан-1-сульфонамид, прореагировавший в примере 91, получали в виде белого твердого вещества; Масса: 2,28 г; Выход: 75%; Чистота: 98,0% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (DMSO-d6), δ (ppm): 7,41-7,27 (м, 5Н), 4,41 (с, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,29-3,10 (м, 4Н), 2,93 (т, 2Н), 0,81 (с, 9Н), -0,04 (с, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 373,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C17H₃₂N₂O₃SSi: 372,2.

трет-бутил (2-((2-амино-N-бензилэтил)сульфонамидо)этил)карбамат, прореагировавший в примере 92, получали в виде бледно-желтого твердого вещества; Масса: 1,40 г; Выход: 67,0%; Чистота: 93,8% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 7,41-7,27 (м, 5Н), 4,45 (с, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 3,20 (т, 4Н), 3,08 (т, 2Н), 1,49 шир.с, NH2), 1,43 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 358,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci6H27N3O4S: 357,2.

Кроме того, в примерах 30 и 31 настоящего изобретения реагирующий амин использовали в качестве соответственно-защищенного производного (Вос-защищенного). В этих примерах для получения целевого соединения была необходима дополнительная стадия реакции удаления В ос-защиты.

Способ удаления Вос-защиты: Соответствующее Вос-производное (1 экв.) растворяли в МеОН (0,1М, качество ВЭЖХ). Добавляли конц. хлористоводродную кислоту (3 экв.) и полученный желтый раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником до достижения полной конверсии (320 ч). Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (EtOAc:МеОН). Смеси давали остыть до 22°С и МеОН удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM, выливали в воду и переносили в делительную воронку. Значение рН водной фазы доводили до рН-14 добавлением 1,25 М раствора гидроксида натрия и экстрагировали DCM (3x40 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующего незащищенного соединения.

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом синтеза А, описанным выше для примеров 1-38 и 68-99.

Пример 1: 6-хлор-4-этокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин.

RXH: этанол, 59 мкл; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,143 г; Выход: 40%; Чистота: 85,5%

- 21 044615 (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,70 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 4,55 (кв, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 2,52 (т, 4Н),

2,37 (с, 3Н), 1,50 (т, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 308,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для CuH^CMO: 307,1.

Пример 2: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-феноксипиридо[3,4-d] пиримидин.

RXH: фенол, 89 мкл; t: 12 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,249 г; Выход: 67%; Чистота: 95,6% (СВЭЖХ-А); mp: 137,8-144,2°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,75 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,32 (т, 1H), 7,30-7,22 (м, 2Н), 3,78 (шир.т, 4Н), 2,39 (т, 4Н), 2,30 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 356,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H₁₈ClN₅O: 355,1.

Пример 3: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо [3,4-d]пиримидин-4амин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,27 мл, 2,5 ммоль, 2,5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 96:4%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,279 г; Выход: 79%; Чистота: 94,3% (СВЭЖХ-А); mp: 150°С (расщепление); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,01 (т, NH), 4,94 (д, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 375,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C17H1₉ClN₆S: 374,1.

Пример 4: 6-хлор-N-(фуран-2-илметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: фуран-2-илметанамин, 97,2 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,27 мл, 2,5 ммоль, 2,5 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 92:8%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 307 мг; Выход: 85%; Чистота: 99,0% (СВЭЖХ-В), mp: 158,1-170,2°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,37 (т, 1H), 6,33 (д, 1H), 5,87 (т, 1H), 4,77 (д, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 359,0 Да [М+Н]+, рассч. для C^H^ClNgO: 358,1.

Пример 5: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тиофен-3-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RXH: 3-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 3 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 89:11%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,335 г; Выход: 87%; Чистота: 95,8% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 5,95 (т, NH), 4,78 (д, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 2,51 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 375,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C17H₁₉ClN₆S: 374,1.

Пример 6: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RXH: 2-(тиофен-2-ил)этан-1-амин, 0,14 мл; t: 3 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,17 мл, 1,5 ммоль, 1,5 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта

- 22 044615

96:04%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,356 г;

Выход: 89%; Чистота: 97,2% (СВЭЖХ-В); mp: 160,4-175,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCI3), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,83 (т, NH), 3,96 (т, 4Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,51 (т,

4Н), 2,36 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 389,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₈H₂₁C1N₆S: 388,1.

Пример 7: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тиазол-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RXH: 3-хлор-2-((хлор-15-азанил)метил)-2,3-дигидротиазол-3-иум-2-ид, 192,9 мг; t: 4 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 1,16 мл, 10,3 ммоль, 10,3 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 91:9%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,334 г; Выход: 88%; Чистота: 99,0% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CD₂Cl₂:MeOD 2:1%об./об.), δ (ppm): 8,53 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 2,48 (т, 4Н), 2,33 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 376,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci₆Hi8C1N7S: 375,1.

Пример

8:

d]пиримидин-4-амин.

N-((1Н-имидазол-2-ил)метил)-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-

RXH: 2-(аминометил)имидазол дигидрохлорид, 176,80 мг; t: 5 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 1,16 мл, 10,3 ммоль, 10,3 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 78:22%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,278 г; Выход: 62%; Чистота: 97,8% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CD2Cl2:MeOD 2:1%об./об.), δ (ppm): 8,49 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 6,94 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,84 (т, 4Н), 2,45 (т, 4Н), 2,31 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 359,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C16H₁₉ClN₈: 358,1.

Пример 9: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-N-фенилпиридо [3,4-d] пиримидин-4-амин.

RXH: Анилин, 97 мкл; t: 12 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 97:3%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,310 г; Выход: 85%; Чистота: 97,2% (СВЭЖХ-А); mp: 210,8-218,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,68 (с, 1H), 7,66 (д, 2Н), 7,49 (с, 1H), 7,42 (т, 2Н), 7,30 шир.с, NH), 7,19 (т, 1H), 3,92 (т, 4Н), 2,48 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 355,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H₁₉ClN₆: 354,1.

Пример 10: N-бензил-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4-амин.

RXH: Бензиламин, 0,11 мл; t: 3 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 1,16 мл, 10,3 ммоль, 10,3 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 96:4%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,285 г; Выход: 75%; Чистота: 97,1% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,38-7,30 (м, 5Н), 7,36 (с, 1H), 5,95 (т, NH), 4,77 (д, 2Н), 3,93 (т, 4Н), 2,46 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 369,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H₂₁ClN₆: 368,2.

Пример 11: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(пиридин-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

- 23 044615

RXH: пиридин-2-илметанамин, 0,11 мл; t: 2 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 1,16 мл, 10,3 ммоль, 10,3 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:MeOH, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,229,52 г; Выход: 61%; Чистота: 98,3% (СВЭЖХ-В); mp: 182,3-193,5°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,62 (дм, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,73 (тд, 1H), 7,59 (т, NH), 7,47 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,27 (т, 1H), 4,82 (д, 2Н), 3,94 (т, 4Н), 2,48 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 313,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^oCW 369,2.

Пример 12: 6-хлор-N-(4-фторбензил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: 4-фторфенил)метанамин, 0,12 мл; t: 3 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 1,16 мл, 10,3 ммоль, 10,3 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 98:2%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,275 г; Выход: 70%; Чистота: 98,4% (СВЭЖХ-В); mp: 164°С (расщепление); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 5,90 (т, NH), 4,74 (д, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 2,48 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 387,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H₂₀ClFN₆: 386,1.

Пример 13: 6-хлор-N-(4-метилбензил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: n-толилметанамин, 0,13 мл; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 1,16 мл, 10,3 ммоль, 10,3 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,355 г; Выход: 90%; Чистота: 97,2% (СВЭЖХ-В); mp: 181,2-198,0°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 5,81 (т, NH), 4,72 (д, 2Н), 3,94 (т, 4Н), 2,48 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z=383,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H23CW 382,2.

Пример 14: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4-ил)амино)-N-метилэтан-1 сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-метилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 185 мг; t: 12 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,357 г; Выход: 87%; Чистота: 97,4% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,50 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,88 (т, NH), 4,01 (дт, 2Н), 3,91 (т, 4Н), 3,45 (т, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,52 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 400,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci5H22ClN7O2S: 399,1.

Соединение из примера 14 (0,357 мг, 0,87 ммоль, 1 экв.) суспендировали в МеОН (9,7 мл, 0,09М, качество ВЭЖХ) и добавляли HCl 1,25М в МеОН (2,1 мл, 2,6 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая количественно 2-((6хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-метилэтан-1 -сульфонамид гидрохлорид в виде желтого твердого вещества; Чистота: 97,4% (СВЭЖХ-А); mp: 232,9°С (разложение); 1HЯМР (D₂O), δ (ppm): 8,73 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 4,14 (т, 2Н), 3,73 (шир.т, 4Н), 3,60 (т, 4Н), 3,31 (шир.т, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 400,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₅H₂₂ClN₇O₂S (исходное свободное основание): 399,1.

Пример 15: N-бензил-2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)этан-1 сульфонамид.

- 24 044615

RXH: 2-амино-N-бензилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 234 мг; t: 12 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 97:3%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,389 г; Выход: 80%; Чистота: 97,7% (СВЭЖХ-А); mp: 222,5-230,2°С; ¹HЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,36 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,22-7,09 (м, 5Н), 4,12 (с, 2Н), 3,86-3,79 (м, 6Н), 3,22-3,20 (м, 2Н), 2,39 (т, 4Н), 2,23 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475,2.

Соединение из примера 15 (0,389 мг, 0,8 ммоль, 1 экв.) суспендировали в МеОН (8,9 мл, 0,09М, качество ВЭЖХ) и добавляли HCl 1,25М в МеОН (1,9 мл, 2,4 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 22°С в течение 17 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением N-бензил-2-((6-хлор2-(4-метилnиперазин-1-ил)nuридо[3,4-d]пuримuдин-4-ил)амино)этан-1-сульфонамuд гидрохлорида с количественным выходом в виде желтого твердого вещества; Чистота: 96,7% (СВЭЖХ-А); mp: 194,8204,6°С; ¹Н-ЯМР (D2O), δ (ppm): 8,38 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,16-7,10 (м, 5Н), 4,19 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,683,62 (м, 4Н), 3,41-3,37 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H₂₆ClN₇O₂S (исходное свободное основание): 475,2.

Пример 16: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)αмино)-N-фенилэтан1-сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 225,7 мг; t: 12 ч; R³R²NH: 1метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 94:06%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,417 г; Выход: 90%; Чистота: 99,5% (СВЭЖХ-А); mp: 223,1-229,5°С; ¹HЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,47 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,29-7,06 (м, 5Н), 3,96 (т, 2Н), 3,83(т, 4Н), 3,57 (т, 2Н), 2,45 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 462,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₀H₂₄ClN₇O₂S: 461,1.

Соединение из примера 16 (0,417 мг, 0,9 ммоль, 1 экв.) суспендировали в МеОН (10 мл, 0,09М, качество ВЭЖХ) и добавляли HCl 1,25М в МеОН (2,2 мл, 2,7 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 22°С в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 6-хлор-2-(пиперазин1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида с количественным выходом в виде желтого твердого вещества; Чистота: 99,5% (СВЭЖХ-А); mp: 277,1°С (расщепление); ¹Н-ЯМР (MeOD:D2O 80:20%об./об.), δ (ppm):8,59 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,11-7,06 (м, 3Н), 4,05 (т, 4Н), 3,70 (т, 4Н), 3,69-3,11 шир.с, 4Н), 3,01 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 462,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H24ClN7O2S (исходное свободное основание): 461,1.

Пример 17: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиnеразин-1-ил)пиридо[3,4-d]nиримидин-4-ил)амино)-N-метил-Nфенилэтан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-метил-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 293 мг; t: 12 ч; R³R²NH: 1метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:MeOH, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,330 г; Выход: 69%; Чистота: 99,2% (СВЭЖХ-А); mp: 175,4-183,9°С; ¹HЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,59 (с, 1H), 7,37-7,26 (м, 5Н), 7,36 (с, 1H), 6,48 (т, NH), 4,06 (дд, 2Н), 3,89 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,46 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H26ClN7O2S: 475,2.

Пример 18: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)пиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

- 25 044615

RXH: 2-(морфолиносульфонил)этан-1-амин гидрохлорид, 293 мг; t: 12 ч; R³R²NH: 1метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 92:8%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 0,417 г; Выход: 90%; Чистота: 98,2% (СВЭЖХ-А); mp: 126,4136,8°С; 1Н-ЯМР (CD₂Cl₂), δ (ppm): 8,41 (с, 1H), 7,31 /s, 1H), 6,61 (т, NH), 4,00 (дд, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 3,19 (т, 4Н), 2,37 (т, 4Н), 2,22 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 456,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H26CIN7O3S: 455,2.

Пример 19: 3 -(((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-4-ил)амино)метил)индолин-2-он.

RXH: 3-(аминометил)индолин-2-он гидрохлорид, 210 мг; t: 12 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 0,32 мл, 3 ммоль, 3 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 70:30%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,149 г; Выход: 30%; Чистота: 84,8% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,50 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,02-6,91 (м, 2Н), 4,14-3,88 (м, 3Н), 3,97 (т, 4Н), 2,60 (т, 4Н), 2,41 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 424,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H22CIN7O: 423,2.

Пример 20: 6-хлор-N-изобутил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: изобутиламин, 0,1 мл; t: 3 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,248 г; Выход: 73%; Чистота: 98,4% (СВЭЖХ-А); mp: 160,4-163,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm):8,61 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 5,89 (т, NH), 3,93 (т, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 2,49 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,03 (септ, 1H), 1,01 (д, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 335,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C16H₂₃ClN₆: 334,2.

Пример 21: 6-хлор-N-циклогексил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: циклогексиламин, 0,12 мл; t: 2 ч; R²H: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,260 г; Выход: 72%; Чистота: 99,7% (СВЭЖХ-А); mp: 155,8-165,6°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,60 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,55 (д, NH), 4,14-4,03 (м, 1H), 3,92 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,17-2,07 (м, 2Н), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,741,65 (м, 1H), 1,52-1,23 (м, 5Н); LR-MS (ESI+): m/z= 361,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^ClNe: 360,2.

Пример 22: N-бутил-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: бутиламин, 0,10 мл; t: 1 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,154 г; Выход: 45%; Чисто- 26 044615 та: 97,9% (СВЭЖХ-А); mp: 134,7-140,5°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 5,58 (т,

NH), 3,94 (т, 4Н), 3,59 (дд, 2Н), 2,49 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,51-1,39 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н);

LR-MS (ESI+): m/z= 335,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H₂₃ClN₆: 334,2.

Пример 23: 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: циклогексанметиламин, 0,13 мл; t: 2,5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,54 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 91:9%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,240 г; Выход: 64%; Чистота: 99,9% (СВЭЖХ-А); mp: 92,8-103,5°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,60 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 5,89 (т, NH), 3,93 (т, 4Н), 3,43 (т, 2Н), 2,49 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н) 1,82-1,62 (м, 6Н), 1,1-0,96 (м, 5Н); LR-MS (ESI+): m/z= 375,4 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H₂₇ClN₆: 374,2.

Пример 24: 6-хлор-2-(пиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: метилпиперазин гексагидрат, 980 мг, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 89:11%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,307 г; Выход: 82%; Чистота: 96,3% (СВЭЖХ-А); mp: 88,5-98,7°С; 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,43 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,89 (д, 2Н), 3,95 (т, 4Н), 2,94 (т, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 361,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H₁₇ClN₆S: 360,1.

Соединение из примера 24 (0,307 мг, 0,82 ммоль, 1 экв.) суспендировали в МеОН (9,1 мл, 0,09М, качество ВЭЖХ) и добавляли HCl 1,25М в МеОН (2,0 мл, 2,5 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 6-хлор-2(пиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида с количественным выходом в виде желтого твердого вещества; Чистота: 97,8% (СВЭЖХ-А); mp: 211,47°С (расщепление); 1Н-ЯМР (MeOD: D2O 80:20%об./об.), δ (ppm): 8,82 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (дд, 1H), 5,06 (д, 2Н), 4,29 (т, 4Н), 3,47 (т, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 361,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H₁₇ClN₆S (исходное свободное основание): 360,1.

Пример 25: 6-хлор-N-(фуран-2-илметил)-2-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

RXH: фуран-2-илметанамин, 97,2 мкл; t: 5 ч; R3R2NH: метилпиперазин гексагидрат, 980 мг, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 60:40%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 158 мг; Выход: 45%; Чистота: 98,2% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,54 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 4,72 (с, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 2,98 (т, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 345,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H₁₇ClN₆O: 344,1.

Пример 26: 2-((6-хлор-2-(пиперазин-1-ил)nиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-фенилэтан-1сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 225,7 мг; t: 12 ч; R3R2NH: метилпиперазин гексагидрат, 980 мг, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 60:40%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,3498 г; Выход: 71%; Чистота: 90,9% (СВЭЖХ-А); mp: 170,1-172,9°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,44 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,30-7,06 (м, 5Н), 3,99-3,92 (м, 6Н), 3,56 (т, 2Н), 3,07 (т, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 448,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₉H₂₂ClN₇O₂S: 447,1.

- 27 044615

Соединение из примера 26 (0,350 мг, 0,7 ммоль, 1 экв.) суспендировали в МеОН (7,8 мл, 0,09М, качество ВЭЖХ) и добавляли HCl 1,25М в МеОН (1,7 мл, 2,1 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 22°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 2-((6-хлор-2(пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорида с количественным выходом в виде желтого твердого вещества; Чистота: 97,1% (СВЭЖХ-В); mp: 142,2153,5°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,47 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,29-7,05 (м, 5Н), 3,96 (т, 2Н), 3,82 (т, 4Н), 3,57 (т, 2Н), 2,87 (т, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 448,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₉H₂₂ClN₇O₂S (исходное свободное основание): 447,1.

Пример 27: 2-((6-хлор-2-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-Nфенилэтан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-метил-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 293 мг; t: 12 ч; R³R²NH: метилпиперазин гексагидрат, 980 мг, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 60:40%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,399 г; Выход: 83%; Чистота: 96,0% (СВЭЖХ-А); mp: 86,5-92,0°С; ¹HЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,57 (с, 1H), 7,37-7,25 (м, 5Н), 7,36 (с, 1H), 6,59 (т, NH), 4,06 (дд, 2Н), 3,84 (т, 4Н), 3,42 (т, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,92 (т, 4Н), 2,59 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 462,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2oH₂4C1N70₂S: 461,1.

Пример 28: 6-хлор-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)-2-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

RXH: 2-(морфолиносульфонил)этан-1-амин гидрохлорид, 293 мг; t: 12 ч; R3R2NH: метилпиперазин гексагидрат, 980 мг, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 60:40%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,409 г; Выход: 87%; Чистота: 94,1% (СВЭЖХ-А); mp: 114,3-123,5°С; 1Н-ЯМР (CD₂Cl₂), δ (ppm): 8,43 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 3,93 (т, 2Н), 3,79 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 3,16 (т, 4Н), 2,82 (т, 44; LR-MS (ESI+): m/z= 442,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Сп^С^ОзБ: 441,1.

Пример 29: 3-(((6-хлор-2-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)метил)индолин-2-он.

RXH: 3-(аминометил)индолин-2-он гидрохлорид, 210 мг; t: 12 ч; R³R²NH: метилпиперазин гексагидрат, 980 мг, 5 ммоль, 5 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 50:50%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,112 г; Выход: 20%; Чистота: 73% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,50 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,01-6,90 (м, 2Н), 4,16-3,84 (м, 3Н), 3,94 (т, 4Н), 2,94 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 410,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₀H₂₀ClN₇O: 409,1.

Пример 30: 6-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4d] пиримидин-4-амин.

Соединение получали реакцией трет-бутил (1-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (полученный с помощью общего способа синтеза А) в условиях удаления Вос-защиты, описанных выше; RXH: Тиофен-2-илметанамин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метилαмино)пирролидин/3-(N-Вос-N-метиламино)пирролидин,

- 28 044615

1,02 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 15 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (Гептан:ЕЮАс, элюирование продукта 50:50%об./об.) дала трет-бутил (1-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат в виде желтого твердого вещества; масса: 404 мг; Выход: 80%; Чистота: 94,1% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCf), δ (ppm): 8,65 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,21 (т, NH), 4,95 (д, 2Н), 3,94-3,87 (м, 2Н), 3,65-3,53 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,20-2,05 (м, 3Н), 1,49 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C22H27CWO2S: 475,0.

Способ удаления Вос-защиты; трет-бутил (1-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (253 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.); метанол (5 мл, 0,1М); конц. HCl (0,15 мл, 1,5 ммоль, 3 экв.), t: 12 ч. Обработка реакционной смеси давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 142 мг; Выход: 75%; Чистота: 99,2% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,25 (т, NH), 4,91 (д, 2Н), 3,89-3,65 (м, 3Н), 3,53 (дд, 1H), 3,37 (квинт, 1H), 2,49 (с, 3Н), 2,25-2,14 (м, 1H), 1,92-1,83 (м, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 375,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₇H₁₉ClN₆S: 374,1.

Пример 31: 6-хлор-N-(фуран-2-илметил)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

Соединение получали реакцией трет-бутил (1-(6-хлор-4-((фуран-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (полученный с помощью общего способа синтеза А) в условиях удаления Вос-защиты, описанных выше; RXH: фуран-2-илметанамин, 97,2 мкл; t: 5 ч; R³R²NH: 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пирролидин/3-(N-Вос-N-метиламино)пирролидин, 1,02 мл, 5 ммоль, 5 экв.; t: 15 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (Гептан:EtOAc, элюирование продукта 50:50%об./об.) дала трет-бутил (1-(6-хлор-4-((фуран-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат в виде желтого твердого вещества; масса: 386 мг; Выход: 83%; Чистота: 98,7% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,37 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 4,86 шир.с, NH), 4,76 (д, 2Н), 3,93-3,84 (м, 2Н), 3,62-3,50 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,19-2,05 (м, 3Н), 1,49 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 459,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C22H27CMO3: 458,2.

Способ удаления Вос-защиты; трет-бутил (1-(6-хлор-4-((фуран-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (230 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.); метанол (5 мл, 0,1М); конц. HCl (0,15 мл, 1,5 ммоль, 3 экв.), t: 5 ч. Обработка реакционной смеси давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 134 мг; Выход: 90%; Чистота: 98,4% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,61 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,2 (т, NH), 4,72 (д, 2Н), 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,70-3,61 (м, 1H), 3,51 (дд, 1H), 3,38 (квинт, 1H), 2,50 (с, 3Н), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,93-1,83 (м, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 359,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci7Hi9ClN₆O: 358,1.

Пример 32: 6-хлор-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4 амин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 1-метилгомопиперазин, 0,26 мл, 2 ммоль, 2 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,367 г; Выход: 89%; Чистота: 98,5% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,52 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,90 (с, 2Н), 4,01 шир.с, 2Н), 3,92 шир.с, 2Н), 2,78 шир.с, 2Н), 2,70-2,67 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,06 шир.с, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 389,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₈H₂₁ClN₆S: 388,1.

Пример 33: 6-хлор-N2-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-N4-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4d]пиримидин-2,4-диамин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидин, 0,30 мл, 2 ммоль, 2 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 85:15%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,352 г; Выход: 87%; Чистота: 99,2% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCf/MeOD 2:1), δ (ppm): 8,51 шир.с, 1H), 7,75 шир.с, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H), 4,92 шир.с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,23-3,16 (м, 1h),

- 29 044615

2,43 (с, 3Н), 2,39-2,31 (м, 2Н), 2,14-2,06 (м, 2Н), 1,86-1,81 (м, 2Н), 1,69-1,62 (м, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z=

403,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₉H₂₃ClN₆S: 402,1.

Пример 34: 2-(3-аминопирролидин-1 -ил)-6-хлор-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 3- аминопирролидин, 0,18 мл, 2 ммоль, 2 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 87:13%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,330 г; Выход: 90%; Чистота: 98,2% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃/MeOD 2:1), δ (ppm): 8,55 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,90 шир.с, 2Н), 3,97-3,83 (м, 2Н), 3,79-3,69 (м, 2Н), 3,50 (д, 1H), 2,33-2,22 (м, 1H), 1,92-1,86 (м, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 361,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci₆Hi7ClN₆S: 360,1.

Пример 35: 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-хлор-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 4-Аминопиперидин, 0,23 мл, 2 ммоль, 2 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 70:30%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,167 г; Выход: 40%; Чистота: 89,8% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,07 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 5,81 (т, NH), 4,95 (д, 2Н), 4,87 (дт, 2Н), 3,04 (тд, 2Н), 2,97 (тт, 1H), 1,93 (дм, 1H), 1,34 (ддд, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 375,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^H^CMS: 374,1.

Пример 36: 6-хлор-2-(4-(метиламино)nиперидин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

RXH: 2-тиофенметиламин, 0,11 мл; t: 5 ч; R3R2NH: 4-метиламинопиперидин, 240 мг, 2 ммоль, 2 экв.; t: 15 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,166 г; Выход: 35%; Чистота: 81,7% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,60 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,18 (т, NH), 4,96 (дт, 2Н), 4,91 (д, 2Н), 2,98 (тд, 2Н), 2,89 (тт, 1H), 2,55 (с, 3Н), 2,08 (дм, 1H), 1,53 (ддд, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 389,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci8H₂iClN₆S: 388,1.

Пример 37: 2-((6-хлор-2-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4ил)амино)-N-фенилэтан-1-сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-фенилэтан-1-сульфонамид диазабицикло[4.3.0]нонан, 0,27 мл, 2,1 ммоль, гидрохлорид, 225,7 мг; t: 12 ч; R3R2NH: 1,42,1 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 50:50%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,220 г; Выход: 40%; Чистота: 88,7% (СВЭЖХ-А); 1HЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,40 (с, 1H), 7,49 шир.с, 2Н), 7,25-7,11 (м, 2Н), 7,19 (с, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 4,73 (д, 1H), 4,55 (д, 1H), 3,94 шир.с, 2Н), 3,53 шир.с, 3Н), 3,41-3,11 (м, 3Н), 3,02 (т, 1H), 2,60 (т, 2Н), 2,04-1,79 (м, 3Н), 1,73-1,54 (м, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 488,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₂H₂₆ClN7O₂S: 487,2.

Пример 38: 6-хлор-2-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2( 1 H)-ил)-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)пи

- 30 044615 ридо[3,4-d]пиримuдин-4-амин.

RXH: 3-(аминометил)индолин-2-он гидрохлорид, 210 мг; t: 12 ч; R3R2NH: 1,4Диазабицикло[4.3.0]нонан, 0,27 мл, 2,1 ммоль, 2,1 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэшхроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 50:50%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,313 г; Выход: 54%; Чистота: 83,2% (СВЭЖХ-А); mp: разложение соединения наблюдалось до 67,3°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,54 (с, 1H), 7,44 (с, 1H),7,01 (т, NH), 4,93 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 4,10 (д, 2Н), 3,78 (т, 4Н), 3,42-3,27 (м, 6Н), 3,26-3,14 (м, 3Н), 2,86 (т, 1H), 2,47-2,17 (м, 3Н), 2,00-1,75 (м, 3Н), 1,68-1,51 (м, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 482,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2oH₂8C1N703S: 481,2.

Пример 68: 6-хлор-2-(4-метилпuперазин-1-uл)-N-((3-метилтuофен-2-ил)метил)пирuдо[3,4d]пиримидин-4-амин.

RXH: (3-метилтиофен-2-ил)метанамин, 0,14 мл; t: 14 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:MeOH, элюирование продукта 95:05%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,217 г; Выход: 51%; Чистота: 91,3% (СВЭЖХ-В); mp: 196,2-200,8°С; ¹Н-ЯМР (CDC13), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,75 (т, NH), 4,86 (д, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 2,50 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 389,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci₈H2iC1N₆S: 388,1.

Пример 69: 6-хлор-2-(4-метилпuперазин-1-uл)-N-((5-метилтuофен-2-ил)метил)пирuдо[3,4d]пиримидин-4-амин.

RXH: (5-метилтиофен-2-ил)метанамин, 0,13 мл; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 98:02%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,292 г; Выход: 75%; Чистота: 99,9% (СВЭЖХ-А); mp: 208,0-212,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,62 (дкв, 1H), 5,76 (т, NH), 4,86 (д, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 2,50 (т, 4Н), 2,45 (д, 3Н), 2,36 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 389,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H₂₁ClN₆S: 388,1.

Пример 70: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-N-(2-(тиазол-2-ил)этил)пиридо[3,4-d] пиримидин-4амин.

RXH: 2-(тиазол-2-ил)этан-1-амин, 0,12 мл; t: 15,5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 96:04%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,265 г; Выход: 67,3%; Чистота: 99,0% (СВЭЖХ-В); mp: 184,7-188,7°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,53 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,96 (т, NH), 3,95 (дд, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 3,32 (т, 2Н), 2,41 (т, 4Н), 2,28 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 390,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C17H₂₀ClN₇S: 389,1.

Пример 71: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пирuмидuн-4-uл)амuно)этан1-сульфонамид.

- 31 044615

RXH: 2-аминоэтан-1-сульфонамид гидрохлорид 168,0 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,262 г; Выход: 65%; Чистота: 95,5% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (CDCl3:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,48 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 3,94 (т, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,38 (т, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 2,33 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 386,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C14H₂₀ClN₇O₂S: 385,1.

Пример 72: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(2хлорфенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(2-хлорфенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 290,0 мг; t: 2 ч; R³R²NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 88:12%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,303 г; Выход: 60,4%; Чистота: 99,0% (СВЭЖХ-В); mp: 210,5225,5°С; 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,47 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,27 (тд, 1H), 7,12 (тд, 1H), 3,99 (т, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,61 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 496,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H23CFN7O2S: 495,1.

Пример 73: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(отолил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(о-толил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 309,0 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,297 г; Выход: 61,8%; Чистота: 98,9% (СВЭЖХ-В); mp: 226,0-229,0°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,50 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,10-6,99 (м, 3Н), 3,94 (т, 2Н), 3,79 (т, 4Н), 3,43 (т, 2Н), 2,39 (т, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₆ClN₇O₂S: 475,2.

Пример 74: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(2метоксифенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(2-метоксифенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 308,8 мг; t: 16 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества; масса: 0,306 г; Выход: 56,0%; Чистота: 90,0% (СВЭЖХ-А); mp: 208,5213,6°С; 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,46 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,04 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 3,95 (т, 2Н), 3,83 (т, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,57 (т, 2Н), 2,47 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 492,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₆ClN₇O₃S: 491,2.

Пример 75: N-(2-аминофенил)-2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4- 32 044615 ил)амино)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(2-аминофенил)этан-1-сульфонамид дигидрохлорид, 281,0 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (CHCl₃:EtOH, элюирование продукта 85:15%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,279 г; Выход: 57,7%; Чистота: 98,2% (СВЭЖХ-В); mp: 223,8-232,2°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,26 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,87 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 3,75 (т, 2Н), 3,61 (т, 4Н), 3,25 (т, 2Н), 2,20 (т, 4Н), 2,10 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 477,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H25CMO2S: 476,2.

Пример 76: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперαзин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(3хлорфенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(3-хлорфенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 289,9 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,287 г; Выход: 56,0%; Чистота: 96,8% (СВЭЖХ-В); mp: 203,0-205,0°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,46 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,06-6,90 (м, 4Н), 3,87 (т, 2Н), 3,74 (т, 4Н), 3,46 (т, 2Н), 2,38 (т, 4Н), 2,26 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 496,0 Да [М+Н]+, рассч. для C2oH23Cl₃N702S: 495,1.

Пример 77: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)αмино)-N-(3(трифторметокси)фенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-Ы-(3-(трифторметокси)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 359,8 мг; t: 17 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэшхроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:05%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,278 г; Выход: 47,2%; Чистота: 92,5% (СВЭЖХ-А); mp: 185,7-189,5°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,45 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,15 (кв, 1H), 7,03-6,95 (м, 2Н), 6,83 (дт, 1H), 3,89 (т, 2Н), 3,78 (т, 4Н), 3,46 (т, 2Н), 2,42 (т, 4Н), 2,29 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 546,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2iH2₃ClF₃N₇O₃S: 545,1.

Пример 78: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)αмино)-N-(3(трифторметил)фенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(3-(трифторметил)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 337,5 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш- 33 044615 хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:05%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,495 г; Выход: 86,0%; Чистота: 92,1% (СВЭЖХ-А);

mp: 211,0-213,0°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,45-7,38 (м, 4Н), 7,17 (с, 1H), 6,26 (т, NH), 4,10 (кв, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 3,56 (т, 2Н), 2,44 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 530,0 Да [М+Н]⁺, рассч.

для C21H23CT3N7O2S: 529,1.

Пример 79: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(мтолил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(м-толил)этан-1-сульфонαмид гидрохлорид, 292,5 мг; t: 13,5 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,338 г; Выход: 69,2%; Чистота: 97,4% (СВЭЖХ-А); mp: 210,7-214,2°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,47 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,10 (т, 1H), 6,97-6,84 (м, 3Н), 3,94 (т, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 3,58 (т, 2Н), 2,42 (т, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂1H₂₆ClN7O₂S: 475,2.

Пример 80: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперaзин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(3метоксифенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(3-метоксифенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 296,7 мг; t: 4,5 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,254 г; Выход: 49,7%; Чистота: 96,4% (СВЭЖХ-А); mp: 215,7-217,0°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,36 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,56-6,40 (м, 3Н), 3,80 (т, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 3,56 (с, 3Н), 3,38 (т, 2Н), 2,30 (т, 4Н), 2,18 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 492,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H₂₆ClN7O3S: 491,2.

Пример 81: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(3(метилтио)фенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-^(3-(метилтио)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 310,6 мг; t: 16,5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества; масса: 0,453 г; Выход: 82,0%; Чистота: 91,9% (СВЭЖХ-А); mp: 122,1-137,4°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,02-6,90 (м, 3Н), 6,28 (т, NH), 4,07 (дд, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 3,55 (дд, 2Н), 2,45 (т, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 508,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₆ClN₇O₂S₂: 507,1.

Пример 82: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперαзин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(4хлорфенил)этан-1-сульфонамид.

- 34 044615

RXH: 2-амино-N-(4-хлорфенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 309,7 мг; t: 3 ч; R³R²NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 96:04%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,180 г; Выход: 35,9%; Чистота: 98,8% (СВЭЖХ-А); mp: 232,1-241,2°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,46 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,22 (д, 2Н), 7,11 (д, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 3,56 (т, 2Н), 2,44 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 496,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для С₂оН2зС12^023: 495,1.

Пример 83: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(4(трифторметил)фенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 329,8 мг; t: 2 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэшхроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:05%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,246 г; Выход: 43,7%; Чистота: 94,0% (СВЭЖХ-А); mp: 214,5-221,5°С; 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,44 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,46 (д, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 3,61 (т, 2Н), 2,41 (т, 4Н), 2,31 (с, 3H);LR-MS (ESI+): m/z= 530,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₃ClF₃N₇O₂S: 529,1.

Пример 84: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(птолил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(п-толил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 294,8 мг; t: 3 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 85:15%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 0,463 г; Выход: 92,0%; Чистота: 94,6% (СВЭЖХ-А); mp: 201,5-206,1°С; 1Н-ЯМР (CDCM, δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,15-7,03 (м, 4Н), 4,08 (дд, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 3,49 (дд, 2Н), 2,45 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 476,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H26CMO2S: 475,2.

Пример 85: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(4(метилтио)фенил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(4-(метилтио)фенил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 270,5 мг; t: 17 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде

- 35 044615 бледно-желтого твердого вещества; масса: 0,248 г; Выход: 46,4%; Чистота: 95,0% (СВЭЖХ-А); mp:

228,5-233,0°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,47 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,14-7,06 (м, 4Н), 3,94 (т, 2Н), 3,81 (т,

4Н), 3,57 (т, 2Н), 2,45 (т, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 508,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для

C₂₁H₂₆ClN₇O₂S₂: 507,1.

Пример 86: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N(пиридин-3-ил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-К-(пиридин-3-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 277,9 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (ЕЮАс:МсОН, элюирование продукта 75:25%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,178 г; Выход: 36,3%; Чистота: 94,7% (СВЭЖХ-В); mp: 196,0-199,1°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,43 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,21 (дд, 1H), 7,58 (ддд, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,15 (дд, 1H), 3,92 (т, 2Н), 3,78 (т, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 3,37 (т, NH), 2,44 (т, 4Н), 2,30 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 463,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^ON^S: 462,1.

Пример 87: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(6хлорпиридин-2-ил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(6-хлорпиридин-2-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 303,0 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 0,440 г; Выход: 85%; Чистота: 96,0% (СВЭЖХ-В); mp: 252,6254,0°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,41 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,47 (с, NH), 7,40 (т, 1H), 6,67 (дд, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,82 (т, 4Н), 3,29 (с, NH), 2,47 (т, 4Н), 2,30 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 497,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^C^N^S: 496,1.

Пример 88: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N(пиридин-2-илметил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(пиридин-2-илметил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 272,5 мг; t: 3,5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 91:09%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,326 г; Выход: 67,7%; Чистота: 99,1% (СВЭЖХ-А); mp: 196,5-197,2°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 70:30%об./об.), δ (ppm): 8,56 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,257,20 (м, 2Н), 7,10 (т, NH), 4,49 (с, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 2,47 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н); LRMS (ESI+): m/z= 477,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂0H₂5ClN8O₂S: 476,2.

Пример 89: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N(пиримидин-2-ил)этан-1-сульфонамид.

- 36 044615

RXH: 2-амино-N-(пиримидин-2-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 311,5 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (DCM:MeOH, элюирование продукта 90:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 0,109 г; Выход: 23,5%; Чистота: 99,6% (СВЭЖХ-В); mp: 256,6263,8°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,44 (с, 1H), 8,32 (д, 2Н), 7,84 (с, NH), 7,66 (с, 1H), 6,81 (т, 1H), 4,063,93 (м, 4Н), 3,90 (т, 3Н), 2,56 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 464,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci8H22ClN9O2S: 463,1.

Пример 90: 2-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N(1,3-диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)этан-1 -сульфонамид.

RXH: 2-амино-N-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)этан-1-сульфонамид гидрохлорид, 295,2 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэшхроматография (EtOAc:MeOH, элюирование продукта 75:25%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-красного твердого вещества; масса: 0,128 г; Выход: 25,0%; Чистота: 93,6% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,61 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,47 (т, NH), 5,88 (с, 1H), 4,12 (дд, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,54 (дд, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 480,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₉H₂₆ClN₉O₂S: 479,2.

Пример 91: N-бeнзил-2-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)N-(2-гидроксиэтил)этан-1 -сульфонамид.

Соединение получали реакцией N-бeнзил-N-(2-((трeт-бутилдимeтилсилил)окси)этил)-2-((6-хлор-2-(4метилпиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4-ил)амино)этан-1 -сульфонамида (полученный с помощью общего способа синтеза А) в условиях удаления силил-защиты, описанных ниже; RXH: 2-амино-N-бeнзил-N(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)этан-1-сульфонамид, 391,2 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (DCM:MeOH, элюирование продукта 95:05% об./об.) дала N-бeнзил-N-(2-((трeт-бутилдимeтилсилил)окси)этил)-2-((6-хлор-2-(4мeтилпипeразин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)этан-1-сульфонамид в виде желтого твердого вещества; масса: 0,544 г; Выход: 83,0%; Чистота: 96,8% (СВЭЖХ-В); mp: 89,9-94,6°С; 1Н-ЯМР (CDC13), δ (ppm): 8,64 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,32 (м, 5Н), 6,60 (т, NH), 4,50 (с, 2Н), 4,07 (дд, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 3,73 (т, 2Н), 3,37 (дд, 4Н), 2,47 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 0,89 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н),; LR-MS (ESI+): m/z= 634,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₉H₄₄ClN₇O₃SSi: 633,3.

Способ удаления силил-защиты; В круглодонную колбу загружали N-бeнзил-N-(2-((трeтбутилдимeтилсилил)окси)этил)-2-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4ил)амино)этан-1-сульфонамид (217 мг, 0,342 ммоль, 1 экв.), THF (20 мл, 0,017М) и TBAF (411 мкл, 0,411 ммоль, 1,2 экв.), Смесь перемешивали при 23°С в течение 85 мин. Ход реакции подтверждали с помощью ТСХ (DCM:MeOH, 85:15%об./об.). Обработка реакционной смеси давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; масса: 24 мг; Выход: 13,2%; Чистота: 97,9% (СВЭЖХ-В); mp: 157,5-161,3°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,56 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,28-7,21 (м, 5Н), 6,71 (т, NH), 4,39 (с, 2Н), 4,18 (дд, 2Н), 3,85 (т, 4Н), 3,68 (т, 2Н), 3,38 (дд, 4Н), 2,41 (т, 4Н), 2,28 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 520,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₃H₃₀ClN₇O₃S: 519,2.

Пример 92: N-(2-аминоэтил)-N-бeнзил-2-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)пиридо[3,4d] пиримидин-4-ил)амино)этан-1 -сульфонамид.

- 37 044615

Соединение получали реакцией трет-бутил (2-((N-бензил-2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)сульфонамидо)этил)карбамата (полученный с помощью общего способа синтеза А) в условиях удаления Вос-защиты, описанных выше; RXH: трет-бутил (2-((2амино-N-бензилэтил)сульфонамидо)этил)карбамат, 278,8 мг; t: 3 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 0,66 мл, 5,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (DCM:MeOH, элюирование продукта 92:08%об./об.) давала трет-бутил (2-((N-бензил-2-((6-хлор-2-(4-метилnиперазин-1ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)сульфонамидо)этил)карбамат в виде желтого твердого вещества; масса: 405 мг; Выход: 88,0%; Чистота: 99,3% (СВЭЖХ-В); mp: 86,7-92,3°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,51 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,25 (м, 5Н), 6,76 шир.с, NH), 4,86 (с, 1H), 4,40 (с, 2Н), 3,97 (дд, 2Н), 3,83 (т, 4Н), 3,30-3,22 (м, 4Н), 3,16 (дд, 2Н), 2,40 (т, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 619,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C28H₃9ClN₈O4S: 618,3.

Способ удаления Вос-защиты; В μW реактор pW загружали трет-бутил (2-((N-бензил-2-((6-хлор-2(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)сульфонамидо)этил)карбамат (101 мг, 0,162 ммоль, 1 экв.), метанол (2,5 мл, 0,07М) и TFA ((102 мкл, 1,312 ммоль, 8,1 экв.), Смесь гомогенизировали путем перемешивания и подвергали реакции при микроволновом облучении при 120°С в течение 45 мин (энергетическая мощность: 50 Вт). Ход реакции подтверждали с помощью ТСХ (EtOAc:MeOH, 85:15%об./об.). Обработка реакционной смеси давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 69 мг; Выход: 80%; Чистота: 97,6% (СВЭЖХ-В); mp: 158,0162,0°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,34 (т, NH), 7,31-7,26 (м, 5Н), 4,38 (с, 2Н), 4,06 (дд, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 3,41 (дд, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 519,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C23H3iClN8O3S: 518,2.

Пример 93: 6-хлор-2-(4-метилпиnеразин-1-ил)-N-(2-(фенилсульфонил)этил)nиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

RXH: 2-(фенилсульфонил)этан-1-амин гидрохлорид, 258,7 мг; t: 18 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 85:15%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,279 г; Выход: 62,0%; Чистота: 99,4% (СВЭЖХ-В); mp: 141,5-151,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,61 (с, 1H), 7,95 (д, 2Н), 7,78-7,50 (м, 4Н), 6,40 (т, NH), 4,07 (дд, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 3,51 (дд, 2Н), 2,46 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 447,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H23CMO2S: 446,1.

Пример 94: N-(2-(бензилсульфонил)этил)-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

RXH: 2-(бензилсульфонил)этан-1-амин, 220,0 мг; t: 23 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде а белое твердое вещество; масса: 0,315 г; Выход: 67,7%; Чистота: 99,2% (СВЭЖХ-В); mp: 217,9-221,1°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,63 (с, 1H), 7,38-7,35 (м, 5Н), 7,25 (с, 1H), 6,30 (т, NH), 4,33 (с, 2Н), 4,06 (дд, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,26 (дд, 2Н), 2,46 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 461,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H2₅ClN₆O2S: 460,1.

Пример 95: N-(2-(бензилсульфинил)этил)-6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4d]nиримидин-4-амин.

- 38 044615

RXH: 2-(бензилсульфинил)этан-1-амин, 202,6 мг; t: 6 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МeОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,188 г; Выход: 40,8%; Чистота: 97,6% (СВЭЖХ-В); mp: 200,7-203,2°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,62 (с, IH), 7,41-7,27 (м, 6Н), 7,13 (т, NH), 4,26-4,01 (м, 4Н), 3,89 (т, 4Н), 3,13-3,02 (м, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,46 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 445,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2iH₂5ClN₆OS: 444,2.

Пример 96: 3-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)nиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-Nфенилпропанамид.

RXH: 3-амино-N-фeнилnропанамид, 189,5 мг; t: 2 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МeОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,315 г; Выход: 72,7%; Чистота: 98,3% (СВЭЖХ-В); mp: 206,6-210,6°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃:MeOD 90:10%об./об.), δ (ppm): 8,53 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,51 (д, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,10 (т, IH), 4,02-3,88 (м, 6Н), 2,79 (т, 2Н), 2,56 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 426,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2iH24ClN7O: 425,2.

Пример 97: 2-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)nиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-Nфенилацетамид.

RXH: 2-амино-N-фeнилαцeтамид гидрохлорид, 166,0 мг; t: 20 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 20 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МeОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества; масса: 0,251 г; Выход: 56,3%; Чистота: 92,5% (СВЭЖХ-В); mp: 257,4-268,7°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3:MeOD 90:10%об./об.), 5(ppm): 8,52 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,56 (д, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,12 (т, 1H), 4,25 (с, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 2,39 (т, 4Н), 2,27 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 412,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H₂₂ClN₇O: 411,2.

Пример 98: 3-((6-хлор-2-(4-мeтилпипeразин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-Nметилпропанамид.

RXH: 3-амино-N-мeтилпропанамид, 107,3 мг; t: 16,5 ч; R³R²NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:MeOH, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества; масса: 0,295 г; Выход: 79,0%; Чистота: 97,4% (СВЭЖХ-А); mp: 227,6-235,3°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,43 (с, IH), 7,75 (с, IH), 3,90 (т, 4Н), 3,81 (т, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,56 (т, 2Н), 2,50 (т, 4Н), 2,33 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 364,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H₂₂ClN₇O: 363,2.

Пример 99: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)ацeтамид.

- 39 044615

RXH: 2-аминоацетамид, 79,4 мг; t: 16,5 ч; R3R2NH: 1-метилпиперазин, 0,88 мл, 7,8 ммоль, 7,8 экв.; t: 30 мин. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 70:30%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,069 г; Выход: 20,3%; Чистота: 98,6% (СВЭЖХ-А); mp: 237,1-241,8°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,52 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,47 (с, 2H(NH₂)), 4,11 (с, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,35 (с, NH), 2,47 (т, 4Н), 2,31 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 336,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для CnH^Cl^O: 335,1.

Стадия 8: Синтез промежуточных соединений G.

Общий способ синтеза В:

Cl

RNH₂ DIPEA, 22 °C, t (^ч) _C| EtOAc/DCM (1:1) (0.14M)

NHR

Cl

G1-G5

2,4,6-трихлорпиридо[3,4-й]пиримидин (промежуточное соединение F) (936 мг, 4 ммоль, 1 экв.) суспендировали в смеси растворителей [EtOAc:DCM (1:1), 28 мл. 0,14 М] в круглодонной колбе с мешалкой в атмосфере Ar. Затем, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,04 мл, 2,9 ммоль, 2,9 экв.), смесь гомогенизировали перемешиванием в течение 5 мин. Добавляли соответствующий амин (RNH2) (4,1 ммоль, 1,025 экв.) и полученную смесь перемешивали при 22°С до полного превращения промежуточного соединения F (5-20 ч). Реакцию контролировали с помощью ТСХ (гептан:EtOAc). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc (150 мл), промывали водой (3x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желто-коричневого масла, которое очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (гептан:EtOAc:DCM) с получением соответствующего промежуточного соединения (G1-G5).

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом синтеза В, описанным выше для промежуточных соединений G.

Промежуточное соединение G1: 2,6-дихлор-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]nиримидин-4-амин.

RNH₂: Тиофен-2-илметанамин, 0,43 мл; t: 15 ч; Автоматизированная флэш-хроматография (гептан:EtOAc:DCM, элюирование продукта 80:10:10%об./об.) дала промежуточное соединение G1 в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 1,06 г; Выход: 85%; Чистота: 99,6% (СВЭЖХ-В); mp: 168,7172,3°С; ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,98 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,36 (т, NH), 5,04 (д, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 311,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^Cl^S: 310,0.

Промежуточное соединение G2: 2,6-дихлор-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)πиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

RNH2: 2-амино-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 881,3 мг; t: 12 ч; Автоматизированная флэш-хроматография (гептан:EtOAc:DCM, элюирование продукта 40:30:30%об./об.) дала промежуточное соединение G2 в виде желтого твердого вещества; масса: 1,22 г; Выход: 77%; Чистота: 99,2% (СВЭЖХ-В); mp: 236,7-240,4°С; ¹Н-ЯМР (МеОН), δ (ppm): 8,74 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 4,04 (т, 2Н), 3,76 (т, 4Н), 3,43 (т, 2Н), 3,32 (т, 4Н); LR-MS (ESI+): m/z= 392,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₃H₁₅Cl₂N₅O₃S: 391,0.

Промежуточное соединение G3: 2-((2,6-дихлорnиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-фенилэтан1-сульфонамид.

RNH2: 2-амино-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 881,30 мг; t: 12 ч; Автоматизированная

- 40 044615 флэш-хроматография (гептан:EtOAc:DCM, элюирование продукта 70:15:15%об./об.) дала промежуточное соединение G3 в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 1,67 г; Выход: 93%; Чистота: 88,6% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (CDCI3), δ (ppm): 8,80 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,21-7,18 (м, 5Н), 7,04 (т, NH), 4,04 (т,

2Н), 3,57 (т, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 311,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C15H13CI2N5O2S: 397,0.

Промежуточное соединение G4: 2-((2,6-дихлорпиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-Nфенилэтан-1 -сульфонамид.

RNH₂: 2-амино-N-метил-N-фенилэтан-1-сульфонамид гидрохлорид, 1,144 г; t: 10 ч; Автоматизированная флэш-хроматография (Гептан:EtOAc:DCM, элюирование продукта 70:15:15%об./об.) дала промежуточное соединение G4 в виде бледно-желтого твердого вещества; масса: 1,53 г; Выход: 90%; Чистота: 97,3% (СВЭЖХ-В); mp: 184,3-203,4°С; ¹H-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,91 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,46-7,36 (м, 5Н), 7,29 (т, NH), 4,03 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,39 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 412,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C16H15CI2N5O2S: 411,0.

Промежуточное соединение G5: 3-(((2,6-дихлорпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)амино)метил)индолин-2он.

RNH2: 3-(аминометил)индолин-2-он гидрохлорид, 800 мг; t: 20 h. Автоматизированная флэшхроматография (Гептан:EtOAc:DCM, элюирование продукта 60:20:20%об./об.) дала промежуточное соединение G5 в виде желтого твердого вещества; масса: 0,553 г; Выход: 37%; Чистота: 96,4% (СВЭЖХ-В); mp: 202,2-206,8°С; ¹H-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,82 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,22 (т, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,91 (т, 1H),

4,11 (дд, 2Н), 3,97 (т, 1Н); LR-MS (ESI+): m/z= 360,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H_nCl₂N₅O: 359,0.

Стадия 9: Синтез примера 39 и промежуточных соединений Н1-Н4.

Общий способ синтеза С:

Соответствующее промежуточное соединение G (1 ммоль, 1 экв.), Pd(PPh₃)₄ (29,2 мг, 0,025 ммоль, 0,05 экв.) и соответствующий пинаколовый эфир бороновой кислоты (RBpin, 1,1 ммоль, 1,1 экв.) загружали в высушенный в сушильном шкафу μW реактор. pW реактор герметично закрывали перегородкой и продували атмосферой Ar (3 цикла Ar/вакуум). Добавляли безвод. THF (1,9 мл, 0,27М) и смесь перемешивали до полного растворения. Добавляли раствор Na₂CO₃ (2M, 0,75 мл, 3 экв.) и реакционную смесь подвергали реакции при микроволновом облучении при 100°С в течение 40 мин (энергетическая мощность: 150 Вт). Полную конверсию промежуточного соединения G подтверждали с помощью мониторинга ТСХ (гептан: EtOAc). Неочищенную смесь переносили в делительную воронку, добавляя EtOAc (70 мл). Органическую фазу промывали водой (3x30 мл) и насыщенным раствором NaCl (1x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали через слой Celite® на фильтровальной пластине. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной смеси, которую очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии с получением соответствующего промежуточного соединения Н1-Н4 или соединения из примера 39.

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом синтеза С, описанным выше, для примера 39 и промежуточных соединений Н1-Н4.

Пример 39: 6-хлор-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

- 41 044615

Промежуточное соединение G2: 394 мг; RBpin: 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-

2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 250,4 мг. Обработка неочищенной смеси дала смесь двух соединений: ожидаемого продукта перекрестного сочетания (6-хлор-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-N(2-(морфолиносульфонил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин) и указанного в заголовке соединения, полученного в результате изомеризации исходного соединения. Автоматизированная флэшхроматография (EtOAc/DCM/MeOH, указанное в заголовке соединение элюировали 40:40:20%об./об.) привела к выделению указанного в заголовке соединения в качестве основного продукта, загрязненного побочным продуктом перекрестного сочетания (7,7%); масса: 0,417 г; Выход: 50%; Чистота: 90,1% (СВЭЖХ-В); желтое твердое вещество; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,84 (с, 1H), 6,16 (т, 1H), 6,03-5,93 (м, 1H), 5,41 (д, 1H), 4,94 (д, 1H), 4,88 (т, 2Н), 4,16 (т, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,34 (дд, 4Н), 2,86-2,71 (м, 1H), 2,31 (дт, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 454,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H₂₅ClN₆O₃S: 453,0.

Промежуточное соединение H1: 6-хлор-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-N-(тиофен-2илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

Промежуточное соединение G1: 311 мг; RBpin: 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 250,4 мг. Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 97:3%об./об.) дала промежуточное соединение H1 в виде желтого твердого вещества; масса: 0,126 г; Выход: 30%; Чистота: 89,1% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,04-7,36 (м, 1H), 7,27 (дд, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,97 (дд, 1H), 5,04 (д, 2Н), 3,35-3,28 (м, 2Н), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,82-2,75 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 372,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci8Hi8C1N5S: 371,1.

Промежуточное соединение Н2: трет-бутил 4-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат.

Промежуточное соединение G1: 311 мг; RBpin: пинаколовый эфир N-Boc-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты, 174 мг. Автоматизированная флэш-хроматография (гептан:EtOAc, элюирование продукта 78:22%об./об.) дала промежуточное соединение Н2 в виде желтого твердого вещества; масса: 0,185 г; Выход: 79%; Чистота: 97,8% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (CDC13), δ (ppm): 9,00 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,35 шир.с, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,09 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,21 (т, NH), 5,03 (д, 2Н), 4,21 (дд, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 2,82 (шир.т, 2Н), 1,50 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 458,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₂H₂4ClN5O₂S: 457,1.

Промежуточное соединение Н3: трет-бутил 4-(6-хлор-4-((2-(N-фенилсульфамоил)этил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилαт.

Промежуточное соединение G3: 448 мг; RBpin: пинаколовый эфир N-Boc-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты, 174 мг. Автоматизированная флэш-хроматография (гептан:EtOAc, элюирование продукта 65:35%об./об.) дала промежуточное соединение Н3 в виде желтого твердого вещества; масса: 0,465 г; Выход: 83%; Чистота: 97,3% (СВЭЖХ-В); ¹Н-ЯМР (CDC13), δ (ppm): 8,87 (с, 1H), 7,56 шир.с, 1H), 7,44 шир.с, 1H), 7,33-7,12 (м, 5Н), 6,82 (т, NH), 4,14 (шир.т, 4Н), 3,61 (шир.т,

- 42 044615

4Н), 2,70 (шир.т, 2Н), 1,50 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 545,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C25H29CMO4S: 544,2.

Промежуточное соединение H4: трет-бутил 4-(6-хлор-4-((2-(N-метил-N-фенилсульфамоил)этил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат.

Промежуточное соединение G4: тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты,

422 мг; RBpin: пинаколовый эфир N-Boc-1,2,3,6174 мг. Автоматизированная флэш-хроматография (геп тан:EtOAc, элюирование продукта 70:30%об./об.) дала промежуточное соединение H4 в виде желтого твердого вещества; масса: 0,442 г; Выход: 79%; Чистота: 99,9% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,93 (с, 1H), 7,65 7,64-7,09 (м, 6Н), 4,17-4,09 (м, 4Н), 3,63 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 2,81-2,67 (м, 2Н), 1,51 (с, 9H);LR-MS (ESI+): m/z= 559,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₆H₃₁ClN₆O₄S: 558,2.

Стадия 10: Синтез примеров 40-41.

Следующие соединения получали после способа удаления Вос-защиты, описанного выше для примеров 1-38.

Пример 40: 6-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

Промежуточное соединение Н2: (233 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.); МеОН (5 мл, 0,1М); конц. HCl (0,15 мл, 1,5 ммоль, 3 экв.), t: 17 ч. Обработка реакционной смеси давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 186 мг; Выход: 99%; Чистота: 94,9% (СВЭЖХ-В), mp: 248°С (расщепление); ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,90 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,43 шир.с, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,99 (д, 2Н), 3,61 (дд, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,76-2,68 (м, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 359,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₇H₁₆ClN₅S: 358,0.

Пример 41: 2-((6-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-Nфенилэтан-1 -сульфонамид.

Промежуточное соединение Н3: (279,7 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.); МеОН (5 мл, 0,1М); конц. HCl (0,15 мл, 1,5 ммоль, 3 экв.), t: 17 ч. Обработка реакционной смеси давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 239 мг; Выход: 98%; Чистота: 91,0% (СВЭЖХ-А), mp: 243,0247,3°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 9,21 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,43-7,39 (м, 1H), 7,33-7,20 (м, 5Н), 7,13-7,06 (м, 1H), 4,26 (т, 2Н), 4,11 (дд, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,04-2,96 (м, 2Н); LR-MS (ESI+): m/z= 445,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C20H21CMO2S: 444,1.

Стадия 11: Синтез примеров 42-45.

Общий способ восстановления:

NHR

Cl

Пр. 39

H1-H4

NHR

Пр. 42-45

Pd(OH )2 20%мас/мас на угле , Н2 (1 ^а™) θ'

EtOAc:МеОН 2:1%.об/об (7 мМ)

В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе на 250 мл соответствующее соединение (пример 39 или промежуточное соединение Н1-Н4) (0,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в смеси растворителей [EtOAc (46 мл) и МеОН (23 мл, качество ВЭЖХ)] в атмосфере Ar. Добавляли Pd(OH)₂ 20%мас./мас. на угле (70,8 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.) и выполняли три цикла Н₂/вакуум для удаления остаточных газов из растворителей. Реакционную смесь перемешивали при 22°С в атмосфере Н₂. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (EtOAc:МеОН) до достижения полной конверсии. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой Celite® на фильтровальной пластине и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии, получая соответст- 43 044615 вующие соединения (примеры 42-45).

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом восстановления, описанным выше для примеров 42-45.

Пример 42: 6-хлор-2 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4амин.

Промежуточное соединение H1: 208 мг. Автоматизированная флэш-хроматография с обращенной фазой (вода:МеОН, элюирование продукта 20:80%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,132 г; Выход: 65%; Чистота: 91,5% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 9,00 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,09 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,02 (т, NH), 5,04 (д, 2Н), 3,052,94 (м, 2Н), 2,87-2,74 (м, 1H), 2,34 (с, 3Н), 2,17-1,98 (м, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 374,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H₂₀ClN₅S: 373,1.

Пример 43: 6-хлор-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)пиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

Пример 39: 252 мг. Автоматизированная флэш-хроматография с обращенной фазой (вода:МеОН, элюирование продукта 60:40%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,414 г; Выход: 55%; Чистота: 60,4% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,91 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 4,65 (т, 2Н), 4,13 (т, 4Н), 3,77 (т, 2Н), 3,32 (дд, 4Н), 3,06-2,93 (м, 2Н), 2,86-2,73 (м, 1H), 2,18-1,96 (м, 6Н), 2,43 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 455,0 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H₂₇ClN₆O₃S: 454,1.

Пример 44: 6-хлор-2-(пиперидин-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

Промежуточное соединение Н2: 189 мг. Автоматизированная флэш-хроматография (гептан:EtOAc, элюирование 89:11%об./об.) дала трет-бутил 4-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде желтого твердого вещества; масса: 205 мг; Выход: 74%; Чистота: 82,9% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 9,00 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,09 (дд, 1H), 6,99 (дд, 1H), 6,19 (т, 1H), 5,04 (д, 2Н), 4,22 (дд, 2Н), 3,66 (т, 1H), 3,05-2,76 (м, 3Н), 2,10-1,84 (м, 3Н), 1,48 (с, 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 460,2 Да [М+Н]+, рассч. для C₂2H26ClN₅O₂S: 459,1. Это соединение (205 мг, 0,37 ммоль) подвергали реакции согласно способу удаления Вос-защиты, описанному выше для примеров 1-38, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; масса: 92 мг; Выход: 69%; Чистота: 100% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (MEOD), δ (ppm): 8,92 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,28 (дд, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,92 (дд, 1H), 5,12 (д, 2Н), 3,59-3,40 (м, 4Н), 3,31-3,09 (м, 1H), 2,30-2,17 (м, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 360,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^H^Cl^S: 359,1

Пример 45: 2-((6-хлор-2-(пиперидин-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-N фенилэтан-1 -сульфонамид.

Промежуточное соединение H4: 280 мг. Автоматизированная флэш-хроматография (гептαн:EtOAc, элюирование продукта 10:90% об./об.) дала трет-бутил 4-(6-хлор-4-((2-(N-метил-Nфенилсульфамоил)этил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде желтого твердого вещества; масса: 238 мг; Выход: 85%; Чистота: 99,0% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,96 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,38-7,24 (м, 5Н), 4,27-4,04 (м, 4Н), 3,41-3,34 (м, 1H), 3,36 (с, 3Н), 2,96-2,65 (м, 4Н), 2,00-1,63 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н); Это соединение (238 мг, 0,43 ммоль) подвергали реакции согласно способу удаления Вос-защиты, описанному выше для примеров 1-38, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; масса: 152 мг; Выход: 75%; Чистота: 97,7%

- 44 044615

(СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 9,14 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,57-7,17 (м, 5Н), 4,37-4,16 (м, 2Н), 3,763,58 (м, 1H), 3,62 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,30-3,10 (м, 2Н), 2,54-2,10 (м, 4Н); LR-MS (ESI+):

m/z= 461,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₅ClN₆O₂S: 460,1.

Стадия 12: Синтез примеров 46-61.

Общий способ синтеза D.

Общий способ дегалогенирования, описанный в настоящем изобретении, адаптировали из способов, извлеченных из протоколов, описанных на следующих вебсайтах -PEPPSI™ CATALYST: Веб-сайт: www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/ docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf (загруженных в 2018/07/20) PEPPSI™ activation guide: Веб-сайт:

https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf

NHR

PEPPSI™-IPrкатализатор^ LiCI

R³ MX ------------------------DME (4-6 мМ ), 70 °C, втечениеночи ^^^^N^^R² r3MX: Примеры 46-61

MeMgBr, PrMgCI, PrZnBr, IPrZnBr, IPrMgCI, t-BuZnBr, i-BuZnBr

В высушенный в сушильном шкафу сосуд Шленка загружали мешалку, PEPPSI™-IPr (7 мг, 2 моль%) и LiCl (69 мг, 1,6 ммоль, 3,2 экв.) в атмосфере Ar и герметично закрывали перегородкой. Добавляли DME (0,8 мл, свеже высушенный над молекулярными ситами 4А, активированный в сушильном шкафу сосуде Шленка, нагревание при 650°С в вакууме (<1 мм рт. Ст.) непосредственно перед использованием) и суспензию перемешивали до растворения PEPPSI-IPr. По истечении этого времени добавляли галоидорганическое соединение (RX, 0,5 ммоль, 1 экв.) и смесь перемешивали до полного растворения RX. В некоторых случаях для растворения RX необходимо было добавление дополнительного DME 0,2-0,4 мл. После получения гомогенного раствора металлорганическое соединение (R3MX, 0,8 ммоль, 1,6 экв.) добавляли по каплям через шприц в атмосфере Ar. Реакционная смесь приобрела оранжево-коричневый цвет, что указывало на эффективную активацию катализатора. Перегородку заменяли стеклянным краном с завинчивающейся крышкой в атмосфере Ar и перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до 22°С и добавляли 10 мл насыщенного раствора NH₄Cl. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, чтобы погасить непрореагировавшие металлоорганические (R3MX) частицы. Смесь переносили в делительную воронку с 80 мл EtOAc и 20 мл насыщенного раствора NH₄Cl. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и насыщенным раствором NaCl (1x20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и и отфильтровывали через слой Celite®. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желтое масло, которое очищали с помощью автоматизированной флэш-колонки (EtOAc:МеОН), получая соответствующий продукт (примеры 46-61).

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом синтеза D, описанным выше, для примеров 46-61.

Пример 46: 6-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 3), 187 мг; R3MX: метилмагний бромид (3М в Et₂O), 0,27 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 93:7%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,104 г; Выход: 56%; Чистота: 96,7% (СВЭЖХ-А), желтое твердое вещество; mp: 214,0-217,0°С; 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,80 (с, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,36 (т, NH), 4,94 (д, 2Н), 3,97 (т, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,50 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 355,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₈H₂₂N₆S: 354,1.

Пример 47: N-(фуран-2-илметил)-6-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

- 45 044615

RX: 6-хлор-N-(фуран-2-илметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 4), 179 мг; R3MX: метилмагний бромид (3М в Et₂O), 0,27 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,080 г; Выход: 45%; Чистота: 92,5% (СВЭЖХА); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,80 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,011 (с, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 5,97 (т, NH), 4,77 (д, 2Н), 3,95 (т, 4Н), 3,42 (с, 3Н), 2,50 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 339,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₆H₂₂N₆O: 338,1.

Пример 48: 6-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4 амин.

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (Пример 6), 194 мг; R3MX: метилмагний бромид (3М в Et₂O), 0,27 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 97:3%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,161 г; Выход: 82%; Чистота: 97,2% (СВЭЖХ-А), желтое твердое вещество; mp: 171,1-176,6°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,80 (с, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,86 (д, 1H), 5,92 (дд, NH), 3,95 (т, 4Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,50 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 369,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H₂₄N₆S: 368,1.

Пример 49: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пропил-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4 амин.

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-Х-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4Щпиримидин-4амин (пример 3), 187 мг; R3MX: н-пропилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,185 г; Выход: 97%; Чистота: 95,1% (СВЭЖХ-А); mp: 54,4-62,3°С; ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,83 (с, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,17 (т, NH), 4,95 (д, 2Н), 3,99 (т, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 383,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2oH₂₆N₆S: 382,2.

Пример 50: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пропил-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

О Г

NH _Λ 1

Ν /А A ζν Ν Ν ι kA

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 6), 194 мг; R³MX: н-пропилмагний хлорид (2М в Et2O), 0,4 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; масса: 0,023 г; Выход: 12%; Чистота: 95,4% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,83 (с, 1H), 7,20 (дд, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,78 (т, NH), 3,96 (т, 4Н), 3,87 (дд, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 397,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₈N₆S: 396,2.

Пример 51: N-(фуран-2-илметил)-6-изопропил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

RX: 6-хлор-N-(фуран-2-илметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 4), 179 мг; R3MX: изо-пропилцинк хлорид (1М в MeTHF), 0,8 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 97:3% об./об.) дала указанное в заго- 46 044615 ловке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,030 г; Выход: 13%; Чистота: 95,4% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,85 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,33 (дд, 1H),

5,83 (т, NH), 4,79 (д, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 3,09 (септ, 1Н), 2,51 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 367,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₀H₂₆N₆O: 366,2.

Пример 52: 6-изопроnил-2-(4-метилnиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин (пример 3), 187 мг; R3MX: изо-пропилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,177 г; Выход: 93%; Чистота: 96,4% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,84 (с, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,15 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,95 (дд, 1H), 6,47 (т, NH), 4,95 (д, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 3,05 (септ, 1Н), 2,50 (т, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,27 (д, 6Н); LRMS (ESI+): m/z= 383,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2oH26N₆S: 382,2.

Пример 53: 6-изоnропил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4d]nиримидин-4-амин.

с²

I NH

ΛΫΐ

Ν<·Ν^ΛνΑ

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 6), 194 мг; R³MX: изо-пропилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; масса: 0,164 г; Выход: 79%; Чистота: 95,0% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,83 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,36 (т, NH), 3,97 (т, 4Н), 3,85 (дд, 2Н), 3,06 (септ, 1Н), 2,53 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,28 (д, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 397,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C21H₂₈N₆S: 396,2.

Пример 54: 2-((6-изопропил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-Nфенилэтан-1 -сульфонамид.

Q N , NH % ^Ph

АгА?

N

RX: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-фенилэтан-1сульфонамид (пример 16), 231 мг; R3MX: изо-пропилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; масса: 0,131 г; Выход: 68%; Чистота: 95,7% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,79 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21-7,07 (м, 5Н), 6,74 (т, NH), 4,03 (дд, 2Н), 3,84 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,05 (септ, 1Н), 2,49 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,27 (д, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 470,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₃H₃₁N₇O₂S: 469,2.

Пример 55: 2-((6-изоπроπил-2-(4-метилπиперазин-1-ил)πиридо[3,4-d]πиримидин-4-ил)амино)-Nметил-N-фенилэтан-1-сульфонамид.

RX: 2-((6-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-Nфенилэтан-1-сульфонамид (пример 17), 238 мг; R3MX: изо-пропилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:5%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; масса: 0,0616 г; Выход: 57%; Чистота: 95,8% (СВЭЖХ-А); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,84 (с, 1Н), 7,37-7,35 (м, 5Н), 7,01 (с, 1Н), 6,27 (т, NH), 4,09 (дд, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 3,39 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,10 (септ, 1Н), 2,50 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 1,32 (д,

- 47 044615

6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 484,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C24H33N7O2S: 483,2.

Пример 56: 6-(трет-бутuл)-N-(фуран-2-uлметuл)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

NH%r°\ ж J к ϊΓΎ к ^Ν Ν k^h%

RX: 6-хлор-N-(фуран-2-илметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 4), 179 мг; R3MX: трет-бутилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; масса: 0,036 г; Выход: 16%; Чистота: 85,5% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,14 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 5,79 (т, NH), 4,76 (д, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 2,50 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 1,61 (с 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 381,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₈N₆O: 380,2.

Пример 57: 6-(трет-бутuл)-2-(4-метилпuперазин-1-uл)-N-(тuофен-2-uлметuл)пuридо[3,4d]пиримидин-4-амин.

RX: 6-хлор-2-(4-метилпuперазuн-1-ил)-N-(тиофен-2-uлметил)пuрuдо[3,4-d]пuримидuн-4амин (пример 3), 187 мг; R3MX: трет-бутилцинк бромид (0,5М in THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта EtOAc 100%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла; масса: 0,006 г; Выход: 2%; Чистота: 74% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,14 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 5,82 (т, NH), 4,95 (д, 2Н), 4,00 (т, 4Н), 2,54 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 1,61 (с 9Н); LR-MS (ESI+): m/z= 397,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₂₁H₂₈N₆S: 396,2.

Пример 58: N-(фуран-2-илметил)-6-изобутил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4амин.

RX: 6-хлор-N-(фуран-2-илметuл)-2-(4-метuлпuперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пирuмидuн-4-амuн (пример 4), 179 мг; R3MX: изо-бутилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 94:6%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла; масса: 0,089 г; Выход: 35%; Чистота: 90,7% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,77 (с, 1H), 7,33 (дд, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,25 (дд, 1H), 5,88 (т, NH), 4,70 (д, 2Н), 3,89 (т, 4Н), 2,58 (д, 2Н), 2,45 (т, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,04 (м, 1H), 0,83 (д, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 381,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2iH28N6O: 380,2.

Пример 59: 6-uзобутuл-2-(4-метилпuперазuн-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пuрuдо[3,4-d]пиримuдин4-амин.

RX: 6-хлор-2-(4-метилпиперазuн-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пuримидин-4амин (пример 3), 187 мг; R3MX: изо-бутилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 95:05%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; масса: 0,0198 г; Выход: 9%; Чистота: 88,1% (СВЭЖХА); 1Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,85 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,01-6,98 (м, 2Н), 5,84 (т, NH), 4,97 (д, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 2,65 (д, 2Н), 2,50 (т, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,17-2,06 (м, 1H), 0,91 (д, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 397,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C2iH28N₆S: 396,2.

Пример 60: 6-метил-2-(пиперазин-1-uл)-N-(тиофен-2-илметuл)пuридо[3,4-d]пирuмидuн-4-амuн.

τΎvn ΝχΛ.Α,,ΖΧ Ν Ν > k,NH

Соединение получали взаимодействием 6-хлор-2-(пиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пи- 48 044615 ридо[3,4Щ]пиримидин-4-амина (пример 24) (0,414 г, 1 ммоль, 1 экв.) с ди-трет-бутилдикарбонатом (241 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.) в трет-бутаноле (0,7 мл, 0,7М) при 50°С в течение 16 ч. По истечении этого времени смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и органическую фазу промывали горячей водой (6x20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества; масса: 0,404 г; Выход: 78%; Чистота: 89% (СВЭЖХ-А). Полученный таким образом продукт использовали без дополнительной очистки в качестве реагента RX в общем способе синтеза D; RX: трет-бутил 4-(6-хлор-4-((тиофен-2илметил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат, 231 мг; R3MX: метилмагний бромид (3М в Et₂O), 0,27 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Обработка реакционной смеси дала трет-бутил 4-(6метил-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат с высокой чистотой 87% (СВЭЖХ-А). Полученный таким образом продукт без дополнительной очистки подвергали реакции в соответствии со способом удаления Вос-защиты, описанным выше для примеров 1-38, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; масса: 0,148 г; Выход: 82,0%; Чистота: 88,2% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,62 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,93 (д, 2Н), 4,0 (т, 4Н), 3,01 (т, 4Н), 2,57 (т, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 341,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₇H₂₀N₆S: 340,2.

Пример 61: 2-(пиперазин-1-ил)-6-пропил-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

Соединение получали взаимодействием 6-хлор-2-(nиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина (пример 24) (0,414 г, 1 ммоль, 1 экв.) ди-третбутилдикарбоната (241 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.) в трет-бутаноле (0,7 мл, 0,7М) при 50°С в течение 16 ч. По истечении этого времени смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и органическую фазу промывали горячей водой (6x20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(6-хлор-4-((тиофен-2-илметил)амино)пиридо[3,4d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества; масса: 0,329 г; Выход: 65%; Чистота: 91% (СВЭЖХ-А). Полученный таким образом продукт использовали без дополнительной очистки в качестве реагента RX в общем способе синтеза D; RX: трет-бутил 4-(6-хлор-4-((тиофен-2илметил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат, 232 мг; R3MX: н-пропилцинк бромид (0,5М в THF), 1,6 мл, 0,8 ммоль, 1,6 экв.; Автоматизированная флэш-хроматография (элюирование продукта EtOAc с 100%об./об.) давала трет-бутил 4-(6-пропил-4-((тиофен-2илметил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде желтого твердого вещества; масса: 0,087 г; Выход: 36%; Чистота: 96,3% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,84 (с, IH), 7,24 (дд, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,97 (т, 1H), 6,13 (т, NH), 4,96 (д, 2Н), 3,93 (т, 4Н), 3,52 (т, 4Н), 2,76 (т, 2Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 0,93 (т, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 469,3 Да [М+Н]⁺, рассч. для C24H₃₂N₆O₂S: 468,2.

Трет-бутил 4-(6-пропил-4-((тиофен-2-илметил)амино)nиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)nиперазин-1карбоксилат (87 мг, 0,18 ммоль) подвергали реакции согласно способу удаления Вос-защиты, описанному выше для примеров 1-38, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; масса: 0,068 г; Выход: 95,0%; Чистота: 91,5% (СВЭЖХ-А); mp: 70,1-81,6°С; ¹Н-ЯМР (MeOD), δ (ppm): 8,64 (д, IH), 7,61 (д, 1H), 7,25 (ддд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,92 (д, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 2,89 (т, 4Н), 2,78 (т, 2Н), 1,83-1,71 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н); 1Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,83 (с, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,97 (т, 1H), 6,10 (т, NH), 4,95 (д, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 3,01 (т, 4Н), 2,76 (т, 2Н), 2,50 (т, NH), 1,80-1,68 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 369,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C₁₉H₂₄N₆S: 368,2.

Стадия 13: Синтез примеров 62-67.

Общий способ дегалогенирования.

Общий способ дегалогенирования, описанный в настоящем изобретении, был адаптированным способом, опубликованным Jang et al., Tet. Lett. 2006, 47, 8917-8920.

NHR _M pi Г Pd/C, (^1a™) A, ^U ϊΐ^Ί N --------------------------------“ fl J У

N m X EtOAc:MeOH 2:1% о6/об(7 мМ) N^A..A_₂R^{2 N R}

Пр. 3, 4, 6, 18, 42, 43 Пр. 62-67

В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе на 250 мл соответствующее соединение (пример 3, 4, 6, 18, 42 или 43) (0,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в смеси растворителей [EtOAc (46 мл) и МеОН (23 мл, качество ВЭЖХ)] в атмосфере Ar. Добавляли Pd/C 10%мас./мас. (26 мг, 0,025 ммоль, 0,05 экв.) и выполняли три цикла Н₂/вакуум для удаления остаточных газов из растворителей. Реакционную смесь перемешивали при 22°С в атмосфере Н₂. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ

- 49 044615 (EtOAc:MeOH 90:10%об./об.). Когда достигалась полная конверсия (1-3 дня), реакционную смесь фильтровали через подушку из Celite® на фильтровальной пластине и растворители удаляли при пониженном давлении, получая желтое масло, которое очищали с помощью автоматизированной флэшхроматографии (EtOAc:МеОН) с получением примеров (62-67).

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом дегалогенирования, описанным выше, для примеров 62-67.

Пример 62: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-αмин.

Пример 3 (187 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.). Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 113 мг; Выход: 60%; Чистота: 90,2% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 8,86 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,18 (т, NH), 4,94 (д, 2Н), 4,0 (т, 4Н), 2,54 (т, 3Н), 2,37 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 341,2 Да [М+Н]⁺, рассч. для C^NS 340,2.

Пример 63: N-(фурaн-2-илметил)-2-(4-метилпиперaзин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

Пример 4 (179 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.). Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 129 мг; Выход: 67%; Чистота: 83,9% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,86 (с, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,29 (т, 1H), 6,34 (дт, 2Н), 6,03 (т, NH), 4,78 (д, 2Н), 3,99 (т, 4Н), 2,53 (т, 4Н), 2,38 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 325,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для Ci7H2oN₆O: 324,1.

Пример 64: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

HN

Пример 6 (194 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.). Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 90:10%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 111,2 мг; Выход: 62%; Чистота: 98,8% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,86 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,87 (дд, 1H), 5,75 (т, NH), 3,98 (т, 4Н), 3,88 (кв, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 355,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H₂₂N₆S: 354,2.

Пример 65: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

о О

Пример 18 (228 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.). Автоматизированная флэш-хроматография (EtOAc:МеОН, элюирование продукта 80:20%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 160 мг; Выход: 72%; Чистота: 94,6% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl3), δ (ppm): 8,71 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 4,04 (дд, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 3,73 (дд, 4Н), 3,45 (дд, 2Н), 3,27 (дд, 4Н), 2,55 (т, 4Н), 2,37 (с, 3Н); LR-MS (ESI+): m/z= 422,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C18H₂₇N₇O₃S: 421,2.

Пример 66: 2-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин.

Пример 42 (187 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.). Автоматизированная флэш-хроматография с обращенной фазой (вода/МеОН, элюирование продукта 70:30%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 124 мг; Выход: 68%; Чистота: 93,2% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ

- 50 044615 (ppm): 9,21 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,11 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,22 (т, NH), 5,05 (д, 2Н), 3,26-3,14 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 1H), 2,51 (с, 3Н), 2,40-2,14 (м, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 340,2 Да

[М+Н]⁺, рассч. для C₁₈H₂₀N₅S: 339,5.

Пример 67: 2-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(2-(морфолиносульфонил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин4-амин.

о %ΝΜβ

Пример 43 (227 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.). Автоматизированная флэш-хроматография с обращенной фазой (вода/МеОН, элюирование продукта 70:30%об./об.) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; масса: 0,181 г; Выход: 25%; Чистота: 58% (СВЭЖХ-А); ¹Н-ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 9,10 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 4,65 (т, 2Н), 4,13 (т, 4Н), 3,77 (т, 2Н), 3,33 (дд, 4Н), 3,06-2,98 (м, 2Н), 2,95-2,81 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,38-2,14 (м, 6Н); LR-MS (ESI+): m/z= 421,1 Да [М+Н]⁺, рассч. для C19H28N6O3S: 420,1.

Биологические анализы.

Анализ связывания Н₄.

Материалы.

JNJ7777120, иметит, тиоперамид, гистамин и химические реактивы, такие как трис-HCl и EDTA, поставляли Sigma-Aldrich, VUF10947 синтезировали в учреждениях FAES FARMA (Lamiako-Leioa, Испания), JNJ10191584 приобретали у Tocris Bioscience, мультиэкранные микропланшеты (MSFBN6B50) приобретали у Merck Millipore, сцинтилляционная жидкость (Microscint 20), человеческие Н₄ мембраны (ES-393-M400UA) и ³Н-гистамин (NET 732) поставлял PerkinElmer.

Способы.

Сродство к гистаминовому Н4-рецептору определяли с помощью анализа связывания Н4:

Использовали мембраны из клеток Сно-Κι, трансфицированных человеческим Н₄-рецептором, и микропланшеты 96-луночного формата.

Для исследований конкуренции клеточные мембраны гомогенизировали в Tris-HCl 50 мМ, EDTA 5 мМ, рН 7,4 и добавляли в микропланшет в концентрации приблизительно 15 мкг/лунку. Суспензии мембран инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 15 мин при 25°С, и реакцию связывания инициировали добавлением специфического радиолиганда Н₄ [³Н] гистамина в конечной концентрации 5-8 нМ (K_D=11,1 нМ; B_max=4,13 пмоль/мг белка). Неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мкМ немеченого гистамина, и общий инкубационный объем составлял 275 мкл на лунку.

Инкубацию осуществляли при осторожном перемешивании при 25°С в течение 60 мин и завершали быстрой вакуумной фильтрацией с использованием предварительно пропитанных фильтров (0,5% полиэтиленимин). После десяти быстрых промывок холодным промывочным буфером (50 мМ Tris-HCl буфер) фильтровальные пластины сушили при комнатной температуре в течение 30 мин.

Наконец, на весь микропланшет добавляли сцинтилляционную жидкость (Microscint 20), для измерения радиоактивности, удерживаемой на фильтрах, с использованием специального сцинтилляционного счетчика (Top Count- NXT). Анализ кривой и значения IC₅₀ определяли с помощью программы Grap Pad Prism (GraphPad Software, San Diego, USA).

Тестируемые соединения первоначально оценивали при одной концентрации (1 мкМ), а затем, если наблюдалось значительное смещение (> 40%), строили кривую концентрация-эффект. Каждую тестовую концентрацию измеряли в трех повторах.

В качестве эталонных соединений использовали JNJ7777120, JNJ10191584, иметит, тиоперамид и VUF-10497.

Анализ связывания Hi.

Материалы.

Цетиризин и пириламин поставляли Sigma-Aldrich, биластин синтезировали в учреждениях FAES FARMA (Lamiako-Leioa, Spain), химические реагенты, такие как Na2HPO4, KH2PO4 или поливинилпирролидон, а также мультиэкранные микропланшеты (MSFBN6B50) приобретали у Merck Millipore, сцинтилляционная жидкость (Microscint 20), человеческие H, мембраны (ES-390-M400UA) и ³Н-пириламина (NET 594) поставляли PerkinElmer.

Способы.

Сродство к гистаминовому Ш-рецептору определяли с помощью анализа связывания Hi.

Использовали мембраны из клеток СНО-К1, трансфицированных человеческим Hi-рецептором, и микропланшеты 96-луночного формата.

Для исследований конкуренции клеточные мембраны гомогенизировали в 50 мМ фосфатном буфере (Na₂HPO₄ и KH2PO4, смешанные до рН 7,4 при 25°С) и добавляли в микропланшет в концентрации приблизительно 5 мкг/лунку. Суспензии мембран инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 15 мин при 25°С, и реакцию связывания инициировали добавлением специфического радиолиганда

- 51 044615

Hi [³Н] пириламина в конечной концентрации 0,75 нМ (KD=1,9 нМ; B_max=16,1 пмоль/мг белка). Неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мкМ немеченого пириламина, и общий инкубационный объем составлял 275 мкл на лунку.

Инкубацию осуществляли при осторожном перемешивании при 25°С в течение 60 мин и завершали быстрой вакуумной фильтрацией с использованием предварительно пропитанных фильтров (5% поливинилпирролидон). После десяти быстрых промывок холодным промывочным буфером (50 мМ фосфатный буфер) фильтровальные пластины сушили при комнатной температуре в течение 30 мин.

Тестируемые соединения первоначально оценивали при одной концентрации (1 мкМ), а затем, если наблюдалось значительное смещение (>40%), строили кривую концентрация-эффект. Каждую тестовую концентрацию измеряли в трех повторах.

В качестве эталонных соединений использовали пириламин, цетиризин и биластин.

Таблица 1

Сродство к гистаминовому Н₄- и Hi-рецептору для соединений по изобретению

Пример	Структура	КЛАСС АКТИВНОСТИ hH₄R	КЛАСС АКТИВНОСТИ hHiR
3	о % ЦЗ 0 О /	А	В

- 52 044615

4	/ /—2 °^л / \ у о	Α	Β
5	о МО 0 2_' и /	Β	Β
6	/ __ /^^zω-χ -ζ.—/ у о	Β	-
7	о Я ЛА /	Β	_
8	/ Ύ.Ρ V о	Β	-
14	о А Л / ( 2 Ο=ω-Ο ζ^ ΙΖ / \	Α	-
15	( / ΖΤ / ζ ο-Άο ς Μ ο	Α	-
16	Α / ^ζχ /^^ζO-W=O ) Μ ο	Α	-

- 53 044615

17	0 ΗΝ^-Ν'™ ^cvrS кА.	А	В
18	О v HN^b ^С1^н	А	-
22	ΗΝ^'·^''· ^αν0ϊ	В	-
24	0 0 % ο	А	В
25	ο Я¹хз Ο ο X	В	в
26	ο 00 ρ h	А	-
27	Ph <010 HN^b ^c,V0v 0,ΝΗ	А	-
28	О it ^гР^^г> 0 ¹ Q	А	-

- 54 044615

37	Ph %NH ^ciY^On 00	А	-
38	%-V HN~>₀ ^С,^н 0	А	-
41	о /\ ' Ό 0 э-	А	-
46	τΎ> ^N'^_n^_n-^s Ok	В	-
49	7 0 О /	В	В
50	0 О /	В	-
51	р ό	В	-
52	I TIj кГук	А	-

- 55 044615

53	+. 0 С /	в	-
54	ч JI , NH^ ^Ph ^N'^_N^_N^	А	В
60	YV^N ⁿ'^n^<< _n-0 0ΝΗ	В	В
68	О Гц с г /	В	В
69	^ν^·_ν^_ν^ о.	в	в
70	П н N αγγ^ ’Άν, Μκ	в	-
71	Ν ό V ο	А	-
72	C'^p ^Η%0 ΗΝ-~% CIyPn ^NArSp	А	в

- 56 044615

73	hn^q HN^% Uk	A	-
74	о A .	A	В
75	о к Z /)-Z I 0 4¾	В	-
76	XkV C ° V о	A	-
77	F₃CO 0 HN X) HN^b ^cWn n^SAm^	В	-
78	0 P <9 ¢7¹	A	-

- 57 044615

79	0 V о	А	-
80	МеО 0 ™ 0 HN^'b ^CWn	А	-
81	MeS 0 ^HV ΗΝ^ 'b ^Ν·^Ν^ΑΝ^ Uk	А	-
82	о я г	А	-
83	о к к* % 0 о<П / о	В	-

- 58 044615

84	о	A	-
86	ύ О	A	-
87	d О I > 7^ о	В	-
88	ί	A	-
90	η Η / %Ν N ΗΝ'^' % \|JN Wn Λ	В	-
93	Ω %d	A	В
94	о Й-^х%d 0 ok ' d	A	В
95	О Sh о ' Ь	A	в
98	0 ΗΝ'^0'Ν' Cl _Λ 1 Η ^CYVN Mk	В	-

Диапазон классов активности:

A: Ki <100 нМ

В: Ki<1000 нМ

Наконец, сродство к гистаминовому рецептору Н₄ соединения в примере 3 сравнивали с соответствующим хиназолином 3Q и пиридо[4,3-d]пиримидин изомером 3Р путем исследований связывания с ре-

Claims

цептором Н₄ с использованием того же протокола, который описан выше. Значения Ki, % ингибирования и IC50 показаны в табл. 2.

Таблица 2

Сродство к гистаминовому Н₄-рецептору для сравнительных соединений

Соединение Ki (нМ) % ИНГ. 1С₅₀ (нМ) ν Пр. 3 0,75 94 1,74

ΗΝ^^<³\ ΎΎχ 3Q 7,6 - - ϊ Ν ^ΧΝ 7 1 ϊ Cl Ν Ν 3Ρ 339,8 68 889

Как показано выше, соединения формулы (I) по изобретению обеспечивают улучшенное сродство к человеческому Н₄-гистаминовому рецептору по сравнению с соединениями соответствующего хиназолина и изомерных соединений.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I')

где

R¹ выбран из водорода; галогена; С1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, -N(Ra)(Rb), -ORc или -SRd; где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С6-10арила и (С6-10)арил(С1-6)алкила; OR⁴; SR⁴; NR4R⁵; где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и С1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, С_1-6алкилом, С_1-6галогеналкилом, -N(Ra)(R_b), -ORc или -SR_d;

X выбран из -О- и -NH-;

R² выбран из:

С_1-6алкила, необязательно замещенного:

Сз_-7циклоалкилом, необязательно замещенным галогеном, С_1-6алкилом, С_6-1оарилом или (С_6-10)арил(С_1-6)алкилом,

С_6-10арилом, необязательно замещенным галогеном, С_1-6алкилом, С_6-10арилом или (С_6-10)арил(С_1-6)алкилом,

5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным галогеном, С_1-6алкилом, С_6-10арилом или (С_6-10)арил(С_1-6)алкилом,

5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, С_1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, С_6-10арилом или (С_6-10)арил(С_1-6)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10членным гетероарилом, -N(R_a)(R_b), -OR_c или -SR_d;

SOR¹³, где R¹³ выбран из С_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(С_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 510-членного гетероарила, необязательно замещенного С_1-6алкилом, С_6-10арилом, (С_6-10)арил(С_1-6)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SR_d;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из С_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(С_1-6)алкила, 5-10-членного гетероциклила и

- 60 044615

5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С_1-балкилом, Сб.1оарилом, (Сб_-1о)арил(С_1-б)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SRd;

SO2NR15R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н и С1__балкила, С₃_7циклоалкила, С_б_₁₀арила, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С1__балкилом, С1__бгалогеналкилом, С₆_₁₀арилом, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SRd; и

SO(=NH)NHR¹⁷, где R¹⁷ выбран из Н и С1__балкила, С₃_₇циклоалкила, С_б_₁₀арила, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С1__балкилом, С₁-_бгалогеналкилом, С_б-₁₀арилом, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c или -SRd;

С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, С₁-_балкилом, С_б_₁₀арилом или (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом;

С_б-₁₀арила, необязательно замещенного галогеном, С₁-_балкилом, С_б_₁₀арилом или (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом; и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, необязательно замещенного галогеном, С1__балкилом, С1__бгалогеналкилом, С_б_₁₀арилом или (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом;

R³ выбран из:

5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, С1__балкилом, С1__бгалогеналкилом, -N(R_a)(R_b), -ORc, -SRd, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h) или -OC(O)Rj; где R_e, Rf, Rg, R_h и Rj независимо выбраны из водорода, С1__балкила, С1__бгалогеналкила, С_б_₁₀арила и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, и

NR18R¹⁹, где R¹⁸ выбран из Н и С1-балкила, и R¹⁹ выбран из С1-_балкила, необязательно замещенного 5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным С₁-_балкилом, или 5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным С1-балкилом; и где термины 5-10-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил относятся к кольцам, которые состоят из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

при условии, что соединение формулы (I') не является (4-фторбензил)-(2-пиперидин-1илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)амином; [2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин4-ил]пиридин-4-илметиламином.
2. Соединение по п.1, где R¹ выбран из водорода, галогена и С1__балкила.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R² выбран из:

С1-балкила, необязательно замещенного:

С_3-7циклоалкилом, необязательно замещенным галогеном или С₁-_балкилом,

С_б-₁₀арилом, необязательно замещенным галогеном или С₁-_балкилом,

5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным галогеном или С₁-_балкилом,

5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном или С₁-_балкилом,

SOR¹³, где R¹³ выбран из С₁-_балкила, С_б-₁₀арила и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, необязательно замещенного галогеном, С1__балкилом, С_б_₁₀арилом или (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из С1__балкила, С_б_₁₀арила и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, необязательно замещенного галогеном, С1__балкилом, С_б_₁₀арилом или (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом;

SO2NR15R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н и С₁__балкила, С_б_₁₀арила, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С1__балкилом, С1__бгалогеналкилом, С₆_₁₀арилом, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c или -SRd, где R_a, R_b, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, С₁-_балкила, С₁-_бгалогеналкила, С₆-₁₀арила и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила; и

SO(=NH)NHR¹⁷, где R¹⁷ выбран из Н и С₁-_балкила, С₆-₁₀арила, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила и 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного С₁-_балкилом, С₁-_бгалогеналкилом, С₆_₁₀арилом, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c или -SRd;

С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного галогеном или С₁-_балкилом;

С₆_₁₀арила, необязательно замещенного галогеном или С1__балкилом; и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, необязательно замещенного галогеном или С1__балкилом.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R² выбран из:

С_1-3алкила, необязательно замещенного:

С_3-7циклоалкилом,

С₆_₁₀арилом, необязательно замещенным галогеном или С1__балкилом,

5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном или С₁-_балкилом;

SOR¹³, где R¹³ выбран из С₁-_балкила, С₆-₁₀арила и (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила, необязательно замещенного С1-балкилом или галогеном;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из С₁-_балкила, С₆-₁₀арила, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С₁-_балкилом или галогеном;

SO2NR15R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н и С₁-_балкила, С₆-₁₀арила, (С_б.₁₀)арил(C₁._б)алкила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С1__балкилом, С1__бгалогеналкилом, С₆_₁₀арилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_c или -SR_d, где R_a, R_b, R_c и R_d, независимо выбра- 61 044615 ны из водорода, С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила; и

SO(=NH)NHR¹⁷, где R¹⁷ выбран из Н и С_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(С_1-6)алкила и 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, C_1-6галогеналкилом, С_6-10арилом, 5-10членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SRd;

С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного галогеном или С_1-6алкилом;

С_6-10арила, необязательно замещенного галогеном или С_1-6алкилом; и (С_6-10)арил(С_1-3)алкила, необязательно замещенного галогеном или С_1-6алкилом.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где X-R² представляет собой группу формулы -NH-(CH₂)_nSO₂NR¹⁵R¹⁶, где:

n выбран из 1, 2 и 3;

R¹⁵ выбран из Н и С_1-6алкила, необязательно замещенного -N(R_a)(Rb) или -ORc, где Ra, Rb и R_c независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила;

R¹⁶ выбран из С_1-6алкила, С_6-10арила, (С_6-10)арил(С_1-6)алкила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С_1-6алкилом, С_1-6галогеналкилом, С_6-10арилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc, или -SRd, где Ra, R_b, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила и C 1 _-6галогеналкила.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где X-R² представляет собой группа формулы -NH-(CH₂)n-Z, где:

n выбран из 1, 2 и 3;

Z выбран из 5- или 6-членного гетероциклила и 5- или 6-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном или С_1-6алкилом.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R³ выбран из:

5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С_1-6алкилом или -N(R_a)(R_b), где Ra и R_bнезависимо выбраны из водорода и С_1-6алкила; и

-NR7R⁸, где R⁷ представляет собой Н, и R⁸ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный 5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным С_1-6алкилом.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R³ представляет собой N-содержащий 5-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или -N(R_a)(Rb), где Ra и Rb независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где соединение формулы (I') выбрано из:

- 62 044615

- 63 044615

- 64 044615

- 65 044615

- 66 044615 о о о
10. Применение соединения формулы (I)

(I) где

R¹ выбран из водорода; галогена; C1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, C1-6алкилом, C1-6галогеналкилом, -N(Ra)(Rb), -ORc или -SRd; где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, C1.6галогеналкила, С6.10арила и (С6.10)арил(C1.6)алкила; OR⁴; SR⁴; NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и C1_₆алкuла, необязательно замещенного галогеном, C₁_₆алкилом, C₁_₆галогеналкилом, -N(Ra)(Rb), -ORc или -SRd;

X выбран из -О- и -NH-;

R² выбран из:

C₁.₆алкила, необязательно замещенного:

C₁_₆алкилом,

С3.7циклоалкилом, необязательно замещенным галогеном, C₁_₆алкилом, С₆_₁₀арилом или (С₆_₁₀)арил(C₁_₆)алкилом,

С₆.₁₀арилом, необязательно замещенным галогеном, C₁_₆алкилом, С₆_₁₀арилом или (С₆-₁₀)арил(C₁.₆)алкилом,

- 67 044615

5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным галогеном, Ci-балкилом, Сб-юарилом или (Сб-1о)арил(С1.б)алкилом,

5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, С^алкилом,

С₃.₇циклоалкилом, С₆.юарилом, (Сб-ю)арил(С1.б)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом, -N(R_a)(R_b), -OR_C или -SR_d;

SOR¹³, где R¹³ выбран из С^алкила, С₆.юарила, (Сб-ю)арил(С1.б)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 510-членного гетероарила, необязательно замещенного С^алкилом, С₆.юарилом, (Сб-ю)арил(С1.б)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -OR_C или -SR_d;

SO2R¹⁴, где R¹⁴ выбран из С^алкила, Сб-юарила, (Сб-ю)арил(С1.б)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного Ci-балкилом, Сб-юарилом, (Сб-ю)арил(С1.б)алкилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SR_d;

SO2NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н, Сцвалкила, С₃.₇циклоалкила, Сб-юарила, (Сб-1о)арил(С1-б)алкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного Ci-балкилом, Ci-бгалогеналкилом, Сб-юарилом, (Сб-ю)арил(С1.б)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SR_d; и

SO(=NH)NHR¹⁷, где R¹⁷ выбран из Н и С^алкила, С₃.₇циклоалкила, Сб-юарила, (С₆.ю)арил(С1^)алкила, 510-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С^алкилом, Ci-бгалогеналкилом, Сб-юарилом или (Сб-ю)арил(С1.б)алкилом, 5-10-членным гетероциклилом, 5-10членным гетероарилом, галогеном, -N(R_a)(R_b), -ORc или -SR_d;

С₃.₇циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, С^алкилом, Сб-юарилом или (Сб-1 о)арил(С1 _б)алкилом;

Сб-юарила, необязательно замещенного галогеном, Сцвалкилом, Сб-юарилом или (Сб-ю)арил(С1.б)алкилом; и (Сб-ю)арил(С1-б)алкила, необязательно замещенного галогеном, Сцвалкилом, Ci-бгалогеналкилом, Сб-юарилом или (Сб-ю)арил(С1-б)алкилом;

R³ выбран из:

5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, С^алкилом, С^галогеналкилом, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SR_d, -C(O)Re, -C(O)OR_f, -C(O)N(Rg)(R_h) или -OC(O)R,; где Re, R_f, R_g, R_h и R, независимо выбраны из водорода, С^алкила, С^галогеналкила, Сб-юарила и (Сб-ю)арил(С1.б)алкила, и

NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ выбран из Н и С1.6алкила, и R¹⁹ выбран из С1.6алкила, необязательно замещенного 5-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенным С^алкилом, или 5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным Сцвалкилом; и где термины 5-10-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил относятся к кольцам, которые состоят из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

при условии, что соединение формулы (I) не является [2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)пиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил]пиридин-4-илметиламином;

для профилактики или лечения состояния, опосредованного рецептором Н4, выбранного из воспалительных заболеваний; аллергических заболеваний; дерматологических заболеваний; аутоиммунных заболеваний; зудящих заболеваний, лимфатических расстройств, иммунодефицитных заболеваний, респираторных заболеваний, заболеваний сердца, заболеваний почек, болевых расстройств, гиперактивных состояний мочевого пузыря, вестибулярных расстройств, заболеваний суставов и дегенеративных заболеваний желтого пятна.
11. Применение по п.10, где воспалительные заболевания выбраны из воспалительных заболеваний кожи, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалительных заболеваний глаз.
12. Применение по п.10, где состояние выбрано из аллергии, астмы, сухого глаза, конъюнктивита, увеита, аллергического ринита, риноконъюнтивита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей (COPD), атопического дерматита, псориаза, кожного зуда, уремического зуда, крапивницы, ревматоидного артрита, псориатического артрита, колита, болезни Крона и язвенного колита, миокардиальной ишемии, диабетической нефропатии, воспалительной боли, невропатической боли, головокружения, шума в ушах, атеросклероза, множественного склероза, мастоцитоза и воспалительной или системной красной волчанки.
13. Применение по любому из пп. 10-12, где соединение формулы (I) не является (4-фторбензил)-(2пиперидин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)амином.

^gj) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2