CN114751905A - 新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents
新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、其药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114751905A CN114751905A CN202210592377.5A CN202210592377A CN114751905A CN 114751905 A CN114751905 A CN 114751905A CN 202210592377 A CN202210592377 A CN 202210592377A CN 114751905 A CN114751905 A CN 114751905A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- synthesis
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- -1 pyridopyrimidine derivative compound Chemical class 0.000 title abstract description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 54
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 11
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- YSCSFOCIVLPFQL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dimethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=S YSCSFOCIVLPFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFGRNTYELNYSKJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=O VFGRNTYELNYSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWCWSRSRTSZFNF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-ethyl-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=O DWCWSRSRTSZFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NSN=C12 ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEFIFDVQYCPLHC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=NSN=C21 GEFIFDVQYCPLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- BXTRWUUQTYUTSS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)thiophene Chemical compound FC(F)(F)C1=[C]SC=C1 BXTRWUUQTYUTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBSMPLJHWLTFIH-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)thiophene-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CS1 BBSMPLJHWLTFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 3
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IABRWXCXQSTUSS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylurea Chemical compound CCNC(=O)NC IABRWXCXQSTUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSYKYZBOQLCIHR-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 NSYKYZBOQLCIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 2
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LHVKVMMIMWOYFR-HNNXBMFYSA-N (9s)-9-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6,7,9-hexahydro-2h-thieno[3,2-b]quinolin-8-one Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC=C1[C@H]1C(C(=O)CCC2)=C2NC2=C1S(=O)(=O)CC2 LHVKVMMIMWOYFR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUBKVSCNJIWMB-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=NSN=C21 XJUBKVSCNJIWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORVJHQCDLVXBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5,7-dimethyl-5,7,9-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),3(8),11,13,15-pentaene-4,6,17-trione Chemical compound O1COC2=C1C=CC=C2C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O SORVJHQCDLVXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CORHGUPIEQAJDV-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)thiophene Chemical compound FC(F)(F)C=1C=CSC=1 CORHGUPIEQAJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKHNCECWIKLSSV-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound BrCC1=CC=CC2=NSN=C12 QKHNCECWIKLSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUXGUCFLJMGJV-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolin-8-one Chemical compound C1C=CN=C2C(=O)C=CC=C21 DNUXGUCFLJMGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMBUMZOVOFRPL-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C#N)=CS1 OHMBUMZOVOFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N CHCl3 Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000013017 Child Nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- QWAIERRUGHBWNJ-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O)(F)F QWAIERRUGHBWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZCSWNSTQQZGT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O QEZCSWNSTQQZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAATZHRONYRFN-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O ZKAATZHRONYRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAJATGUVZNHPQX-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C=1C=CC=C2C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC=C2C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O XAJATGUVZNHPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N Piperonol Chemical compound OCC1=CC=C2OCOC2=C1 BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- WYIMAOMISTUFTB-UHFFFAOYSA-N ac1n3ivp Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(NC=2N(C(N(C)C(=O)C=22)=O)C)=C1C2C1=CC=C(OCO2)C2=C1 WYIMAOMISTUFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical class CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明描述了结构由通式(IV)和通式(IV)表示的新的吡啶并嘧啶衍生物化合物:通式(IV)和通式(IV)或其药学上可接受的盐、或它们的混合物(以任何比率)、含有它们的药物组合物、以及它们在制备用于抑制环核苷酸合成的药物中的用途、在制备用于抑制cAMP和cGMP合成的药物中以及的用途及在制备用于预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征的药物中的用途。结果显示了通式(IV)和通式(IV)表示的新的吡啶并嘧啶衍生物化合物治疗肠道疾病的巨大治疗潜力,原因是无绝对生物利用率大大减少这些化合物展示某种全身毒性的可能性。
Description
本申请是申请日为2015年09月11日,国际申请号PCT/BR2015/050147,国家申请号为201580048066.0,发明名称为“新的吡啶并嘧啶衍生物化合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明描述了新的吡啶并嘧啶衍生物化合物或其药学上可接受的盐,或它们的混合物(以任何比率)、一种含有它们的药物组合物、一种使用所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物作为环核苷酸合成抑制剂的方法、一种使用所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物作为cAMP和cGMP合成抑制剂的方法以及它们在预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征中的用途。
背景技术
根据联合国儿童基金会(United Nations Children's Fund,UNICEF)和世界卫生组织(WHO),腹泻疾病是五岁以下儿童中死亡的第二主要原因和营养不良的主要原因。可以通过安全饮水和足够的公共卫生和个人卫生防止显著比例的腹泻疾病。
腹泻以排便频率与正常排便相比增加或粪便形成减少为特征。虽然排便频率的变化和粪便的疏松性可以彼此独立地变动,但是变化经常同时出现。
在大多数情况下,腹泻体征和症状通常持续几天。但是有时腹泻可以持续数周。在这些情况下,腹泻可能是严重疾病(如炎症性肠病)或严重程度较小疾病(如肠易激综合征)的体征。
腹泻可以是由寄生虫引起的传染性细菌疾病或病毒性疾病。腹泻也可以是由食物中毒、食品添加剂、食物过敏、吸收不良综合征(如谷蛋白或乳糖不耐受)、抗生素治疗、肠疾病(克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎)等引起的非传染性腹泻。常见治疗是给予流体(fluids)以防止脱水并且继续进食,同时针对基本病因施用药物。
如果是由细菌引起的传染病,引起腹泻的大肠杆菌(Escherichia coli)(一种革兰氏阴性菌)的致病机理可能包括分泌热稳定毒素(STa)。
因此,本发明人努力开发环核苷酸合成的新的吡啶并嘧啶衍生物化合物抑制剂,该环核苷酸合成是由大肠杆菌的稳定毒素(STa)引起的。当STa与肠上皮细胞膜受体、C型鸟苷酰环化酶(GC-C)结合时,STa引起腹泻。这激活该酶以转化鸟苷三磷酸(GTP)成环鸟苷3',5'-单磷酸(cyclic guanosine 3',5'-monophosphate,cGMP),造成cGMP胞内水平骤增。这转而诱导cGMP-依赖性蛋白激酶和氯离子通道(囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR))激活。CFTR的激活触发氯离子流入肠管腔及水和钠离子积累,因此造成腹泻。
国际公开号WO2008/008704描述了环核苷酸合成抑制剂及其治疗多种疾病的用途。
另一个类别的cAMP和cGMP合成抑制剂和环核苷酸合成抑制剂在TANI FUM[E.A.TANIFUM等人,“作为稳定的素毒(STa)诱导的cGMP合成的抑制剂的新的吡啶并嘧啶衍生物(Novel pyridopyrimidine derivatives as inhibitors of stable toxin a(STa)induced cGMP synthesis)”。生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters),2009,19:3067-3071]的出版物中描述。依据这份出版物,鉴定的最佳化合物之一是具有以下结构形式的化合物24(FPIPP):
还根据TANI FUM[E.A.TANIFUM等人,“作为稳定的素毒(STa)诱导的cGMP合成的抑制剂的新的吡啶并嘧啶衍生物”。生物有机化学与医药化学通讯,2009,19:3061-3071],开发有效对抗造成肠内流体失衡的生理学机制的药物将是治疗药物宝库中的有意义补充。
基于以上,本发明的发明人开发了可以用于治疗、预防或改善腹泻症状的新化合物,吡啶并嘧啶的新衍生物。
发明内容
本发明的主要目的是提供结构由通式(I)表示的新的吡啶并嘧啶衍生物化合物:
或其药学上可接受的盐,或它们的混合物(以任何比率)、一种含有它们的药物组合物、一种使用所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物作为环核苷酸合成抑制剂的方法、一种使用所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物作为cAMP和cGMP合成抑制剂的方法及它们在预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征中的用途。
在一些方面,本发明提供包含有效量所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)作为有效成分和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目的是所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、它们的药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)抑制环核苷酸合成的用途。另外,本发明的目的是所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、它们的药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)之一抑制cAMP和cGMP合成的用途。
本发明的目的还是所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、它们的药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)之一在预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征中的用途。
附图说明
图1:化合物II、IV、VI、VIII和X对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响
图2:化合物I、III、V和XII对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响
图3:化合物VII对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响
图4:化合物IX对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响
图5:化合物XI对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响
具体实施方式
本发明描述了结构由通式(I)表示的新的吡啶并嘧啶衍生物化合物:
或其药学上可接受的盐,或它们的混合物(以任何比率),其中:
R1选自由C1-6烷基、氨基C1-6烷基、二甲基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、胍基C1-6烷基和巯基C1-6烷基组成的组;
R2选自由4-(三氟甲基)噻吩、3-氟-5-三氟甲基苯基、3,5-双三氟甲基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基和取代的芳基组成的组,其中取代基选自由C1-6烷氧基、卤素、C1-6杂芳烷基或C2-6杂芳烯基组成的组;并且
X选自由O、S和Se组成的组。
如上文所用并且贯穿本申请,除非另外说明,否则以下术语应当理解成具有以下含义:
术语“烷基”代表直链、支链或环状烷基链,例如,C1-6烷基可以是甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“链烯基”包括直链、支链或环状链的链烯基,如,烯丙基、苄基、乙烯基、苯乙烯基、吲哚基等。术语“酰氨基”表示氨基的任何酰基衍生物,如乙酰氨基、苯甲酰胺基等。
术语“芳基”指衍生自芳环的任何官能团或取代基,例如,苯基、萘基、噻吩基、吲哚基等。
术语“卤素或卤代”表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“患者”是人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中,患者是人类。在另一个实施方案中,患者是非人类哺乳动物,包括但不限于猴、犬、猫、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、兔、牛等。
如本文所用的术语“有效量”指新的吡啶并嘧啶衍生物化合物或其药物组合物的量,所述量在施用至患有疾病的患者时有效产生想要的治疗、改善、抑制或预防作用。
在一个优选的实施方案中,本发明的化合物具有通式(I)表示表示的结构、或其药学上可接受的盐,或它们的混合物(以任何比率),其中:
R1是选自由甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基组成的组的C1-6烷基;
R2选自:由4-(三氟甲基)噻吩、3-氟-5-三氟甲基苯基、3,5-双三氟甲基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基和2,1,3-苯并噻二唑-5-基组成的组;并且
X表示O或S。
在一个更优选的实施方案中,本发明的化合物具有通式(I)表示的结构、或其药学上可接受的盐,或它们的混合物(以任何比率),其中:
R1是甲基或乙基;
R2选自:由4-(三氟甲基)噻吩、3-氟-5-三氟甲基苯基、3,5-双三氟甲基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基和2,1,3-苯并噻二唑-5-基组成的组;并且
X是O或S。
具体地说,优选的化合物是如实施例中作为单独的化合物所描述的通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐。优选的取代基是表1中描述的具体实施例的那些取代基。
表1
优选的通式(I)化合物是选自由以下化合物组成的组的那些:
-化合物I:(5-(4-三氟甲基噻吩)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2',1':5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮,其化学结构是:
-化合物II:5-(4-三氟甲基噻吩)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-硫代-4,6-二酮,其化学结构是
-化合物III:5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-硫代-4,6-二酮,其化学结构是
-化合物IV:5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮
-化合物V:5-(3,5-双三氟甲基苯基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-硫代-4,6-二酮,其化学结构是:
-化合物VI:5-(3,5-双三氟甲基苯基)-1-乙基-3-甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮,其化学结构是:
-化合物VII:5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮,其化学结构是:
-化合物VIII:5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-硫代-4,6-二酮,其化学结构是:
-化合物IX:5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮,其化学结构是:
-化合物X:5-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮,其化学结构是:
-化合物XI:5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,6-三酮,其化学结构是:
-化合物XII:5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-1,3-二甲基-5,11-二氢-1H-茚并-[2’,1’:5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-硫代-4,6-二酮,其化学结构是:
及它们药学上可接受的盐。
所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物可以形成也在本发明范围内的药学上可接受的盐。
本发明的通式(I)化合物的药学上可接受的盐的例子是与无机酸如氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等形成的盐,与有机酸如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等形成的盐,和与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙等形成的盐。
可以通过以下一般合成途径制备根据本发明的新的吡啶并嘧啶衍生物化合物。
一般合成途径
材料和方法
5-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(5-(trifluoromethyl)thiophene-3-carbaldehyde)购自奥罗拉基础材料(Aurora Building Blocks),1-乙基-3-甲基脲购自阿克斯基础材料(AKos Building Blocks)并且全部其他商品已经购买自西格玛奥瑞奇(Sigma Aldrich)。全部反应均通过TLC(薄层色谱法)追踪,在含有荧光指示剂的默克(Merck)硅凝胶60F254板上实施并且该板已经用紫外线(254nm)可视化。已经使用硅胶柱(Kieselgel 60)进行制备性柱色谱纯化。溶液已经用布奇(Büchi)旋转蒸发器在低压力下浓缩。使用Buchi熔点B-540仪测定的熔点未校正并且表示对重结晶或色谱纯化的材料所获得的值。已经通过API2000应用生物系统(Applied Biosystems)质谱仪上进行的电喷雾电离质谱法(ESI/MS)评定中间体和最终化合物的分子量。1H-NMR谱已经记录在瓦里安(Varian)Mercury Plus 400MHz仪上。全部波谱已经均在DMSO-d6中记录。当适宜时,以下缩写用来描述峰型:s(单峰)、bs(宽单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)。
一般步骤
合成的一般步骤基于HANTZSCH和AGARWAL,二氢吡啶三组分环化法[A.HANTZSC,“醛氨和酮类化合物的缩聚产物(Condensationsprodukte aus Aldehydammoniak undketonartigen Verbindungen)”,化学学报(Chem.Ber.),1881,14:1637-1638]和[A.AGARWAL等人,“关于在与6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶的一步法hantzch合成中异常脱芳基化/烷基化的第一次报告(First Report on the abnormal dearylation/alkylationreaction in one-pot hantzch synthesis with6-Amino-1,3-Dimethyl Uracil)”,合成通讯(Synthetic Communications),2004,34:4447-4461]。具体地说,伯胺(c)(无市售时合成)(实施例中描述合成步骤)与醛(b)(无市售时合成)和1,3-茚二酮(a)在乙酸中的反应提供所需的通式(I)化合物。
所述的通式(I)新的吡啶并嘧啶衍生物化合物已经遵循以下总体方案中描述的一般合成途径合成。
总体方案
以下实施例更详细地描述本发明。应当指出本发明不受以下实施例限制。
实施例1:
化合物I的制备
5-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛的合成:
遵循宾德尔(BINDER)先前发表的步骤获得化合物5-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(5-(trifluoromethyl)thiophene-3-carbaldehyde)[D.BINDER等人,“噻吩作为生理学活性物质的结构单元(Thiophen als Strukturelement physiologisch aktiver Substanzen)”,药物文献(Arch.Pharm),(魏因海姆(Weinheim))1985,318:243-249]。将20mL DIBAL在正己烷中的20%溶液在30分钟期间在低于-45℃的温度在N2气氛下逐滴添加至3.1g(17.5mmol)5-(三氟甲基)噻吩-3-甲腈在32.0mL无水醚中的溶液。随后将混合物在-30℃搅拌45分钟并且接着添加3次5%H2SO4溶液(3.0mL),并且用二乙醚提取水相。在MgSO4上干燥合并的有机相。将溶剂蒸发,以获得作为油的所需化合物,不作进一步纯化,并且提出ESI-MS(Mw179.99):180.8(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6):δ9.95(s,1H),8.35(s,1H),7.95(s,1H)。
化合物I的合成
向圆底烧瓶中的乙酸(15mL)添加(a)1,3-茚二酮(0.56g,3.83mmol)、(b)5-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(0.697g,3.93mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(0.5g,3.22mmol)。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物I。
熔点:265℃
ESI-MS(Mw 445.07):445.9(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.87(s,1H,NH),7.87(d,1H),7.63(s,1H),7.59(d,1H),7.48(t,1H),7.36(m,2H),4.88(s,1H),3.55(s,3H),3.13(s,3H)。
方案1
实施例2:
化合物II的制备
6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮的合成。
遵循胡(HU)先前发表的方法[S.HU等人,“单胺氧化酶B上8-(取代的苯乙烯-甲酰胺)苯基-黄嘌呤衍生物的设计、合成和抑制活性(Design,Synthesis and inhibitoryactivities of 8-(Substituted styrol-formamido)phenyl-xanthine derivatives onmonoamine oxidase B)”,化学药物通报(Chem.Pharm.Bull.),2012,60(3):385-390](适当地修改),获得化合物6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮。
向1,3-二甲基硫脲(1.83g,17.57mmol)在乙酸酐(30mL)中的搅拌溶液添加氰基乙酸(1.5g,1.76mmol),并且将所产生的混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将所产生的油质残余物用H2O(40mL)稀释并用5N NaOH(15mL)处理。通过过滤法收集如此形成的沉淀物,用冷水洗涤和通过从MeOH/H2O重结晶而纯化,以产生6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮。
熔点:289℃。
ESI-MS(Mw 171.05):172.1(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.01(s,2H,NH2),5.01(s,1H),3.74(s,3H),3.50(s,3H)。
化合物II的合成
通过(a)1,3-茚二酮(170mg,1.16mmol)、(b)5-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(209mg,1.18mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(166mg,0.97mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物II。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物II。
熔点:178℃。
ESI-MS(Mw 461.05):461.9(M+H+);483.9(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.09(s,1H,NH),7.87(bs,1H),7.66(bs,1H),7.60(s,1H),7.49(bs,1H),7.37(m,2H),4.96(s,1H),4.07(s,3H),3.58(s,3H)。
方案2
实施例3:
化合物III的制备
化合物III的合成
通过(a)1,3-茚二酮(1.11g,7.57mmol)、(b)3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(1.46g,7.60mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.08g,6.30mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物III。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物III。
熔点:313℃
ESI-MS(Mw 473.08):474.1(M+H+);496.0(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.12(s,1H,NH),8.05(d,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,1H),7.43(t,1H),7.35(t,1H),7.28(s,1H),4.96(s,1H),4.08(s,3H),3.53(s,3H)。
方案3
实施例4:
化合物IV的制备
6-氨基-1-乙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成。
遵循胡(HU)先前发表的方法[S.HU等人,“单胺氧化酶B上8-(取代的苯乙烯-甲酰胺)苯基-黄嘌呤衍生物的设计、合成和抑制活性(Design,Synthesis and inhibitoryactivities of 8-(Substituted styrol-formamido)phenyl-xanthine derivatives onmonoamine oxidase B)”,化学药物通报(Chem.Pharm.Bull.),2012,60(3):385-390](适当地修改),获得化合物6-氨基-1-乙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向1-乙基-3-甲基脲(1.36g,13.3mmol)在乙酸酐(30mL)中的搅拌溶液添加氰基乙酸(1.13g,1.33mmol),并且将所产生的混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将所产生的油质残余物用H2O(40mL)稀释并用5N NaOH(15mL)处理。通过过滤法收集如此形成的沉淀物,用冷水洗涤和通过从MeOH/H2O重结晶而纯化,以产生1.91g 6-氨基-1-乙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
熔点:232℃。
ESI-MS(Mw 169.09):170.1(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ6.76(s,2H,NH2),4.64(s,1H),3.80(q,2H),3.29(s,3H),1.08(t,3H)。
化合物IV的合成
通过(a)1,3-茚二酮(970mg,6.64mmol)、(b)3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(1.27g,6.61mmol)和(c)6-氨基-1-乙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(936mg,5.53mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物IV。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物IV。
熔点:177℃。
ESI-MS(Mw 471.12):471.9(M+H+);498.8(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.81(s,1H,NH),7.94(d,1H),7.49(m,3H),7.40(d,1H),7.33(t,1H),7.27(t,1H),4.91(s,1H),4.26(m,2H),3.10(s,3H),1.24(t,3H)。
方案4
实施例5:
化合物V的制备
化合物V的合成
通过(a)1,3-茚二酮(503mg,3.44mmol)、(b)3,5-双三氟甲基苯甲醛(833mg,3.44mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(490mg,2.86mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物V。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物V。
熔点:314℃。
ESI-MS(Mw 523.08):524.0(M+H+);546.1(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.14(s,1H,NH),8.08(d,1H),7.97(s,2H),7.87(s,1H),7.53(t,1H),7.37(t,1H),7.27(d,1H),5.06(s,1H),4.08(s,3H),3.51(s,3H)。
方案5
实施例6:
化合物VI的制备
化合物VI的合成
通过(a)1,3-茚二酮(708mg,4.84mmol)、(b)3,5-双三氟甲基苯甲醛(1.17g,4.83mmol)和(c)6-氨基-1-乙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(683mg,4.04mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物VI。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物VI。
熔点:166℃。
ESI-MS(Mw 521.12):522.1(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.87(s,1H,NH),7.94(bs,3H),7.88(s,1H),7.50(t,1H),7.37(t,1H),7.30(d,1H),5.03(s,1H),4.32(m,2H),3.09(s,3H),1.24(t,3H)。
方案6
实施例7:
化合物VII的制备
2,3-亚甲二氧基)苯甲醛的合成
遵循德沃(DEVEAU)先前发表的方法获得化合物2,3-亚甲二氧基)苯甲醛[A.M.DEVEAU、T.L.MACDONALD“通过在水中与与无配体钯Suzuki交叉偶联实际合成含有3',4'-邻苯二酚醚基A-环的联芳基秋水仙素(Practical synthesis ofbiarylcolchicinoids containing 3',4'-catechol ether-based A-rings via Suzukicross-coupling with ligandless palladium in water)”,四面体通讯(TetrahedronLetters),2004,45:803-807]。
向配备有回流冷凝器的火焰干燥的平底烧瓶依次添加2,3-二羟苯甲醛(1g;7.24mmol)、DMF(干的,30mL)和碳酸铯(1.5eq)。在彻底混合后,借助注射器添加二溴甲烷(1.5eq)。将混合物在110℃加热2小时,随后冷却至室温。通过一层硅藻土过滤后,将滤饼用EtOAc淋洗。将所得到的有机滤液浓缩,用水稀释,并且用EtOAc提取三次。将合并的有机相用水洗涤,在MgSO4上干燥并浓缩,获得良好产率的粗制油。通过快速色谱和球管(kugelrohr)蒸馏纯化粗制黄色油提供了所需的醛,所述的醛在冷却时形成无色半透明晶体。
熔点:35℃。
ESI-MS(Mw 150.03):151.1(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.51(dd,1H),7.24(dd,1H),7.16(dd,1H),6.36(s,2H)。
化合物VII的合成
通过(a)1,3-茚二酮(1.61g,11.02mmol)、(b)2,3-(亚甲二氧基)苯甲醛(1.66g,11.06mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(1.43g,9.22mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物VII。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物VII。
熔点:300℃.
ESI-MS(Mw 415.12):416.0(M+H+);438.0(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.88(s,1H,NH),7.83(d,1H),7.45(t,1H),7.32(t,1H),7.24(d,1H),6.73(t,1H),6.66(d,2H),5.90(d,2H),4.81(s,1H),3.56(s,3H),3.08(s,3H)。
方案7
实施例8:
化合物VIII的制备
化合物VIII的合成
通过(a)1,3-茚二酮(535mg,3.66mmol)、(b)2,3-(亚甲二氧基)苯甲醛(549mg,3.66mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(521mg,3.05mmol)反应,采用对化合物I所述的相同方法获得化合物VIII。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物VIII。
熔点:310℃。
ESI-MS(Mw 431.09):432.0(M+H+);453.9(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.11(s,1H,NH),7.83(d,1H),7.47(t,1H),7.34(t,1H),7.27(d,1H),6.77(bs,1H),6.68(bs,2H),5.93(d,2H),4.88(s,1H),4.08(s,3H),3.53(s,3H)。
方案8
实施例9:
化合物IX的制备
3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛的合成
遵循波里(POLI)先前发表的方法获得化合物3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛[G.POLI、G.GIANBASTIANI,“通过钯催化的假多米诺环化的Epiisopicropodophyllin硫唑嘌呤类似物(An Epiisopicropodophyllin aza analogue via Palladium-catalyzed pseudo-domino cyclization)”,有机化学期刊(J.Org.Chem.),2002,67:9456-9459]。
向胡椒基醇(10g,65.73mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液按一个部分添加MnO2(49.3g,567.32mmol)。将所产生的深色悬液在室温搅拌24小时,并且随后经硅藻土垫(celite pad)过滤,所述硅藻土垫用CH2Cl2洗涤。在真空中移除溶剂并且所产生的粗制晶态浅黄色固体在不作进一步纯化的情况下使用,
熔点:338℃
ESI-MS(Mw 150.03):151.1(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.80(s,1H),7.40(m,2H),6.92(d,1H),6.07(s,2H)。
化合物IX的合成:
通过(a)1,3-茚二酮(203mg,1.39mmol)、(b)3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛(209mg,1.39mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(180mg,1.16mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物IX。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物IX。
熔点:338℃。
ESI-MS(Mw 415.12):416.0(M+H+);437.9(M+Na+);453.9(M+K+).
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.79(s,1H,NH),7.98(d,1H),7.46(t,1H),7.33(t,1H),7.27(d,1H),6.81(s,1H),6.72(bs,2H),5.89(s,2H),4.69(s,1H),3.57(s,3H),3.10(s,3H)。
方案9
实施例10:
化合物X的制备
2,1,3-苯并噻二唑-4-甲醛(2,1,3-benzothiadiazol-4-caboxaldehyde)的合成遵循VANELLE先前发表的方法获得化合物2,1,3-苯并噻二唑-4-甲醛(2,1,3-benzothiadiazol-4-caboxaldehyde)[P.VANELLE、C.T.LLEGEOLS、J.MEUCHE、J.MALDONADO、M.P.CROZET,“一种用于合成新的硝基苯并噻二唑衍生物的创新方式(An original wayfor synthesis of new nitrobenzothiadiazole derivatives)”,杂环化合物(Heterocycles),1997,45(5):955-962]。
将2-硝基丙烷的锂盐(2.48g,27.84mmol)添加至4-溴甲基-2,1,3-苯并噻二唑(5.82g,25.40mmol)在甲醇(60mL)中的溶液。在室温(大约25℃)搅拌24小时后,在旋转蒸发器上在降低的压力下蒸馏去甲醇。将残余物溶解于二氯甲烷中,并用水洗涤溶剂,在无水硫酸镁上干燥,在真空下蒸发。通过从环己烷重结晶而纯化后,获得作为黄色固体的2,1,3-苯并噻二唑-4-甲醛。
熔点:99℃。
ESI-MS(Mw 164.18):165.2(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.43(d,1H),8.27(d,1H),7.91(t,1H)。
化合物X的合成
通过(a)1,3-茚二酮(420mg,2.87mmol)、(b)2,1,3-苯并噻二唑-4-甲醛(471mg,2.87mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(359mg,2.31mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物X。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物X。
熔点:331℃。
ESI-MS(Mw 429.09):430.1(M+H+);452.0(M+Na+);467.9(M+K+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.08(s,1H,NH),7.88(d,1H),7.62(d,3H),7.50(t,1H),7.32(t,1H),7.23(d,1H),5.46(s,1H),3.64(s,3H),3.01(s,3H)。
方案10
实施例11:
化合物XI的制备
2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛(2,1,3-benzothiadiazol-5-caboxaldehyde)的合成
遵循卡罗尔(CARROLL)先前发表的方法获得化合物2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛[W.A.CARROLL等人,“合成和结构-一系列新的2,3,5,6,7,9-六氢噻吩并[3,2-b]喹啉-8(4H)-酮1,1-二氧化物KATP通道开放剂:(-)-(9S)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,9-六氢噻吩并[3,2-b]喹啉-8(4H)-酮1,1-二氧化物(Α-278637)的发现,有效的KATP开放剂选择性抑制自主膀胱收缩(Synthesis and Structure-Activity relationships of a novelseries of 2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-one 1,1-dioxideKATP channel openers:Discovery of(-)-(9S)-9-(3-bromo-4-fl uorophenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]quinlin-8(4H)-one 1,1-Dioxide(Α-278637),a PotentKATP Opener that selectively inhibits spontaneous bladder contractions)”,医药化学期刊(J.Med.Chem.),2004,47:3163-3179]。
将CHCl3(150mL)中的5-羟甲基苯并-2,1,3-噻二唑(2.6g,16mmol)和MnO2(5.6g,64.41mmol)在室温搅拌(大约25℃)过夜。过滤反应混合物并蒸发滤液。将粗制残余物进行硅胶上色谱(EtOAc/己烷,7/3,v/v)以提供1.9g 2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛。熔点:93℃。
ESI-MS(Mw164.18):165.2(M+H+)。
1H-NMR(DMSO-d6):10.21(s,1H),8.78(d,1H),8.19(d,1H),8.04(s,1H)。
化合物XI的合成
通过(a)1,3-茚二酮(468mg,3.20mmol)、(b)2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛(525mg,3.20mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(415mg,2.67mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得化合物XI。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物XI。
熔点:358℃。
ESI-MS(Mw 429.09):430.1(M+H+);452.1(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.92(s,1H,NH),7.93(m,3H),7.77(d,1H),7.47(t,1H),7.33(t,1H),7.26(d,1H),4.99(s,1H),3.61(s,3H),3.08(s,3H)。
方案11
实施例12:
化合物XII的制备
化合物XII的合成:
通过(a)1,3-茚二酮(456mg,3.12mmol)、(b)2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛(512mg,3.12mmol)和(c)6-氨基-1,3-二甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(445mg,2.60mmol)反应,采用实施例1中对化合物I所述的相同方法获得该化合物。将混合物在氮气氛下回流加热8小时。随后将它冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物并用冷水淋洗以获得粗产物。在硅胶柱上的纯化(CH2Cl2/CH3OH,9.5/0.5,v/v)提供所需化合物XII。
熔点:362℃。
ESI-MS(Mw 445.07):446.0(M+H+);468.0(M+Na+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.14(s,1H,NH),7.96(m,3H),7.80(d,1H),7.48(t,1H),7.34(t,1H),7.27(d,1H),5.04(s,1H),4.11(s,3H),3.51(s,3H)。
方案12
在一些方面,本发明还提供药物组合物,例如,适当的剂型,其中所述组合物包含有效量的结构由通式(I)表示的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐,或它们的混合物(以任何比率)作为有效成分;和药学上可接受的赋形剂。
根据本发明,通过任何适当的途径施用药物组合物,例如,通过口服、舌下、直肠、阴道、经鼻、腹膜内或胃肠道外途径施用,但不限于这些例子。优选的途径是口服。
用于口服施用的药物组合物可以按多样的药物形式呈现,如,但不限于:(i)片剂,任选地包衣、可咀嚼、泡腾、多层或可分散片剂;(ii)丸剂;(iii)粉剂,任选地可分散粉剂或泡腾粉剂;(iv)胶囊剂、任选地硬质凝胶胶囊剂、软质或淀粉质凝胶胶囊剂;(v)糖锭;(vi)颗粒剂,任选地以微粒子、微胶囊、或载体化制剂形式,如脂质体;(vii)栓剂;(viii)溶液剂;(ix)糖浆剂;(x)混悬剂;(xi)注射剂;和其他。
根据本发明,药物组合物作为环核苷酸合成的抑制剂使用。在另一个实施方案中,药物组合物作为cAMP和cGMP合成的抑制剂使用。
根据本发明,药物组合物用于预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征。
根据本发明,可以通过现有技术熟知的方法制备药物组合物。适当地,雷明顿药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)或相似信息源可以用来制备根据本发明的合适制剂。
测试的化合物
实施例13:
在T84细胞中由毒素STa诱导的刺激鸟苷酰环化酶-C的方案
a)细胞生长
来自T84系(ATCC CCL-248)的细胞根据供应商的说明继代培养。简而言之,在使用3mL 0.25%胰蛋白酶溶液(w/v)和0.53mM EDTA溶液洗涤培养瓶(75cm2)以移除痕量血清后,添加相同体积的胰蛋白酶至每个瓶中,并且在显微镜下观察细胞直至细胞层脱离(通常8-10分钟)。
准备分析平板(12孔板),此后添加补充有10%胎牛血清和青霉素-链霉素(50IU/mL:50μg/mL)的8mL培养基(DMEM-F12)后,在2000rpm离心细胞匀浆5分钟(在25℃)。
借助1mL与真空泵连接的移液管,吸出上清液并将细胞用培养基重悬(采用必需体积维持比率1:4,即1个培养瓶衍生4块12孔板)。在细胞均匀化后,借助移液管,将2mL细胞悬液添加至平板的每个孔。生长在培养箱中受控条件下(37℃,5%CO2气氛)进行直至每个孔汇合(一般8-10天)。
b)方法
起初,使用1mL与真空泵连接的移液管吸出培养基,并且使用1mL与真空泵接合的移液管,将细胞用0.5mL杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水(DPBS;37℃)洗涤至少3次。依次,将0.5mLDPBS在1-甲基(metil)-3-异丁基黄嘌呤(1mM)、二甲基亚砜(0.1%v/v)和测试化合物存在和/或不存下添加并且在温箱(37℃,5%CO2气氛)中温育10分钟。
在温育期后,细胞用STa毒素(1μΜ,5μL)刺激并在培养箱(37℃,5%CO2气氛)中温育10分钟。在刺激期后,使用与真空泵连接的1mL移液管吸出上清液体积,并且在振荡器型“摇床”(Lab-line仪器(Lab-line Instruments),型号4625)中恒定搅拌(速度4)下通过添加氢氯酸溶液0.1M(使用移液管,0.3mL),pH 4持续20分钟,提取cGMP。在提取期后,将每个孔的体积离心(15000rpm,5分钟,25℃)并将一个等分试样的上清液(0.3mL)迅速贮存于-20℃的制冷器中以便后续通过HORTON等人(1992)开发和描述的免疫测定法对cGMP的含量定量[Horton,J.K.、Martin,R.C.、Kalinka,S.、Cushing,A.、Kitcher,J.P.、O'Sullivan,M.J.、Baxendale,P.M.,“用于估计在生物液体中腺苷3',5'环单磷酸和鸟苷3',5'环单磷酸的酶免疫分析法(Enzime immunoassays for the estimation of adenosine 3',5'cyclic monophosphate and guanosine 3',5'cyclic monophosphate in biologicalfluids)”,免疫方法期刊(JImmunol Methods)1992,155:31-40]。
在振荡器型“摇床”中恒定搅拌下(速度7)通过添加0.5mL 0.1M氢氧化钠溶液,直接消化蛋白质沉淀物或“颗粒状物(pellets)”30分钟。之后,使用BRADFORD(1976)开发的方法[M.M.BRADFORD,“一种利用蛋白质染色结合原理定量微克量蛋白质的快速和灵敏的的方法(A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantitiesof protein utilizing the principle of protein-dye binding),分析生物化学(Analytical Biochemistry),1976,72:248-254],这种蛋白质级分在试验中用来确定蛋白质。
c)测试的化合物
测试化合物是表1中描述的I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII。
d)结果
表2
化合物II、IV、VI、VIII和X对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响(参见图1)。
一种或多种化合物 | cGMP,pmol/10分钟/mg | 抑制%(化合物x STa) |
基线 | 6.18±0.49 | - |
STa(1μM) | 1044.0±55.42<sup>#</sup> | - |
FPIPP(50μM) | 53.53±6.22* | ~94 |
II(50μM) | 57.50±3.16* | ~94 |
IV(50μM) | 146.80±22.94* | ~86 |
VI(50μM) | 22.83±3.30* | ~97 |
VIII(50μM) | 350.70±35.80* | ~66 |
X(50μM) | 668.40±75.46* | ~36 |
结果表述为均值±SEM。与基线组相比,#p<0.05;与STa组相比,*p<0.05;(ANOVA,接着杜凯氏检验(Tukey's test))。
表3
化合物I、III、V和XII对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响(参见图2)
一种或多种化合物 | cGMP,pmol/10分钟/mg | 抑制%(化合物x STa) |
基线 | 0.02±0.01 | - |
STa(1μM) | 554.20±49.43<sup>#</sup> | - |
FPIPP(50μM) | 74.83±13.26* | ~86 |
I(50μM) | 210.70±6.11* | ~62 |
III(50μM) | 201.50±44.93* | ~64 |
V(50μM) | 215.50±34.57* | ~62 |
XII(50μM) | 201.50±23.51* | ~64 |
结果表述为均值±SEM。与基线组相比,#p<0.05;与STa组相比,*p<0.05;(ANOVA,接着杜凯氏检验)。
表4化合物VII对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响(参见图3)
一种或多种化合物 | cGMP,pmol/10分钟/mg | 抑制%(化合物x STa) |
基线 | 0.25±0.06 | - |
STa(1μM) | 334.60±40.74<sup>#</sup> | - |
FPIPP(50μM) | 56.25±13.61* | ~83 |
VII(50μM) | 297.30±39.06* | ~12 |
结果表述为均值±SEM。与基线组相比,#p<0.05;与STa组相比,*p<0.05;(ANOVA,接着杜凯氏检验)。
表5化合物IX对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响(参见图4)
一种或多种化合物 | cGMP,pmol/10分钟/mg | 抑制%(化合物x STa) |
基线 | 5.62±0.59 | - |
STa(1μM) | 642.80±11.60<sup>#</sup> | - |
FPIPP(50μM) | 81.00±14.38* | ~87 |
IX(50μM) | 703.50±43.11* | - |
结果表述为均值±SEM。与基线组相比,#p<0.05;与STa组相比,*p<0.05;(ANOVA,接着杜凯氏检验)。
表6化合物XI对T84细胞中STa(1μM)引起的cGMP积累的影响(参见图5)
一种或多种化合物 | cGMP,pmol/10分钟/mg | 抑制%(化合物x STa) |
基线 | 0.02±0.01 | - |
STa(1μM) | 575.50±33.01<sup>#</sup> | - |
FPIPP(50μM) | 74.83±13.26* | ~86 |
XI(50μM) | 171.30±31.68* | ~70 |
结果表述为均值±SEM。与基线组相比,#p<0.05;与STa组相比,*p<0.05;(ANOVA,接着杜凯氏检验)。
实施例14:
确定绝对生物利用率的方案
a)动物
本研究使用年龄2岁至4岁、体重在8kg至12kg之间并且在研究期间保持食物控制且给予自由饮水的雄性比格犬(Beagle dog)。
b)动物准备
犬在前爪的分叉部分剃毛,借助70%乙醇润湿的纱布维持现场无菌。
插入21G导管(在静脉内施用方案中每个爪内一个和在口服施用方案中单个爪)以抵达头静脉。
根据建立的采样时间,通过使用3mL注射器取得1.5mL血液,从动物采集血液样品。将样品转移至肝素化采集管。
c)给药途径
经口和静脉内给药研究化合物。
以推注实施化合物的静脉内给药,并且经过犬的头静脉之一。在不同的日期,对一只犬给药多个浓度1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg。
将药物作为胶囊中的粉末按剂量3mg/kg提供口服给药,所述胶囊均由犬完全摄入。
d)采样时间
对于静脉内施用,血液样品(1.5ml)按以下预定时间间隔采集:0、0.033、0.083、0.17、0.25、0.33、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时。
对于口服给药,血液样品(1.5ml)按以下预定时间间隔采集:0、0.33、0.67、1、1.5、2、3、4和6、8、12和24小时。
e)测试的化合物
测试的化合物是表1中描述的II、IV、VI和XI。
f)分析方法
肝素化采集管置于离心机中并在2500转每分钟下处理10分钟。分离血浆并置入其他管中。通过液相色谱法-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆。
g)结果
表7
化合物II、IV、VI和XI的所得结果是:
对环核苷酸抑制所测试的全部四种化合物均显示可忽略的绝对生物利用率。这些结果显示了其治疗肠道疾病的巨大治疗潜力,原因是无绝对生物利用率大大减少这些化合物展示某种全身毒性的可能性。
本发明的化合物,新的吡啶并嘧啶衍生物化合物,可用于人类医学和兽医学中治疗患者中的疾病。
根据本发明,所述化合物可以施用至需要预防和/或治疗某疾病的患者。
本发明还描述一种使用所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物作为环核苷酸合成抑制剂的方法。在另一个实施方案中,描述了一种使用所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物作为cAMP和cGMP合成抑制剂的方法。
本发明的另一个目的是所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、它们药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)抑制环核苷酸合成的用途。另外,本发明的另一个目的是所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、它们药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)之一抑制cAMP和cGMP合成的用途。
本发明的目的还是所述新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、它们药学上可接受的盐或它们的混合物(以任何比率)之一在预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征中的用途。
Claims (8)
2.一种药物组合物,所述组合物包含有效量的根据权利要求1所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分;和药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述组合物用于抑制环核苷酸合成。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中所述组合物用于抑制cAMP和cGMP合成。
5.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述组合物用于治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征。
6.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐、或它们的任意比例的混合物在制备用于抑制环核苷酸合成的药物中的用途。
7.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐、或它们的任意比例的混合物在制备用于抑制cAMP和cGMP合成的药物中的用途。
8.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐、或它们的任意比例的混合物在制备用于预防性和/或治愈性治疗腹泻、结肠炎和肠易激综合征的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462049506P | 2014-09-12 | 2014-09-12 | |
US62/049,506 | 2014-09-12 | ||
PCT/BR2015/050147 WO2016037255A2 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | New pyridopyrimidines derivatives compounds |
CN201580048066.0A CN107074847A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | 新的吡啶并嘧啶衍生物化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580048066.0A Division CN107074847A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | 新的吡啶并嘧啶衍生物化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114751905A true CN114751905A (zh) | 2022-07-15 |
Family
ID=55454107
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580048066.0A Pending CN107074847A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | 新的吡啶并嘧啶衍生物化合物 |
CN202210592377.5A Pending CN114751905A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | 新的吡啶并嘧啶衍生物化合物、其药物组合物及其用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580048066.0A Pending CN107074847A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | 新的吡啶并嘧啶衍生物化合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10280162B2 (zh) |
EP (1) | EP3191099B1 (zh) |
JP (1) | JP6661606B2 (zh) |
KR (1) | KR20170054408A (zh) |
CN (2) | CN107074847A (zh) |
AR (1) | AR101813A1 (zh) |
AU (1) | AU2015316120B2 (zh) |
BR (1) | BR112017004919A2 (zh) |
CA (1) | CA2958331C (zh) |
CL (1) | CL2017000582A1 (zh) |
CO (1) | CO2017001709A2 (zh) |
ES (1) | ES2701273T3 (zh) |
HU (1) | HUE040387T2 (zh) |
IL (1) | IL250968B (zh) |
MX (1) | MX2017003067A (zh) |
PL (1) | PL3191099T3 (zh) |
PT (1) | PT3191099T (zh) |
WO (1) | WO2016037255A2 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170204089A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-07-20 | Drexel University | Novel compounds and methods of treating or ameliorating an il-1r-mediated disease or disorder using same |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002000657A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Lilly Icos Llc | Condensed pyrazindione derivatives |
US20040038978A1 (en) * | 2000-11-08 | 2004-02-26 | Orme Mark W. | Chemical compounds |
US20090048277A1 (en) * | 2006-01-13 | 2009-02-19 | Sanofi-Aventis | Pyridopyrimidone derivatives, preparation thereof, therapeutic use thereof |
CN101448836A (zh) * | 2006-05-23 | 2009-06-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡啶并嘧啶酮衍生物 |
US20100035867A1 (en) * | 2006-07-11 | 2010-02-11 | Guerrant Richard L | Inhibitors of Cyclic Nucleotide Synthesis and Their Use for Therapy of Various Diseases |
US20120040988A1 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda. | DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-3H-OXAZOLO[3,4-a]PYRAZINE-5,8-DIONE |
WO2013183016A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | L'oreal | Active compounds for combating greasy skin |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA03001821A (es) | 2000-08-31 | 2003-06-04 | Hoffmann La Roche | 7-oxo-piridopirimidinas como inhibidores de prolieferacion celular. |
US7474231B2 (en) * | 2006-07-12 | 2009-01-06 | Alcatel-Lucent Usa Inc. | Radio communications for vehicle speed adjustment |
-
2015
- 2015-09-11 JP JP2017507425A patent/JP6661606B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-11 EP EP15840871.6A patent/EP3191099B1/en active Active
- 2015-09-11 PT PT15840871T patent/PT3191099T/pt unknown
- 2015-09-11 BR BR112017004919A patent/BR112017004919A2/pt active Search and Examination
- 2015-09-11 CN CN201580048066.0A patent/CN107074847A/zh active Pending
- 2015-09-11 KR KR1020177007199A patent/KR20170054408A/ko active IP Right Grant
- 2015-09-11 CN CN202210592377.5A patent/CN114751905A/zh active Pending
- 2015-09-11 PL PL15840871T patent/PL3191099T3/pl unknown
- 2015-09-11 AU AU2015316120A patent/AU2015316120B2/en not_active Ceased
- 2015-09-11 MX MX2017003067A patent/MX2017003067A/es active IP Right Grant
- 2015-09-11 US US14/851,072 patent/US10280162B2/en active Active
- 2015-09-11 HU HUE15840871A patent/HUE040387T2/hu unknown
- 2015-09-11 AR ARP150102896A patent/AR101813A1/es unknown
- 2015-09-11 WO PCT/BR2015/050147 patent/WO2016037255A2/en active Application Filing
- 2015-09-11 CA CA2958331A patent/CA2958331C/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-11 ES ES15840871T patent/ES2701273T3/es active Active
-
2017
- 2017-02-22 CO CONC2017/0001709A patent/CO2017001709A2/es unknown
- 2017-03-06 IL IL250968A patent/IL250968B/en active IP Right Grant
- 2017-03-09 CL CL2017000582A patent/CL2017000582A1/es unknown
-
2019
- 2019-03-25 US US16/363,431 patent/US10822333B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002000657A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Lilly Icos Llc | Condensed pyrazindione derivatives |
US20040038978A1 (en) * | 2000-11-08 | 2004-02-26 | Orme Mark W. | Chemical compounds |
US20090048277A1 (en) * | 2006-01-13 | 2009-02-19 | Sanofi-Aventis | Pyridopyrimidone derivatives, preparation thereof, therapeutic use thereof |
CN101448836A (zh) * | 2006-05-23 | 2009-06-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡啶并嘧啶酮衍生物 |
US20100035867A1 (en) * | 2006-07-11 | 2010-02-11 | Guerrant Richard L | Inhibitors of Cyclic Nucleotide Synthesis and Their Use for Therapy of Various Diseases |
US20120040988A1 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda. | DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-3H-OXAZOLO[3,4-a]PYRAZINE-5,8-DIONE |
WO2013183016A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | L'oreal | Active compounds for combating greasy skin |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ERIC A.TANIFUM ET AL.: ""Novel pyridopyrimidine derivatives as inhibitors of stable toxin a (STa) induced cGMP synthesis"", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, vol. 19, 12 April 2009 (2009-04-12), pages 3069 - 3070 * |
汪雨潇: "吡唑并嘧啶及其衍生酮类的合成", 《医学信息》, vol. 23, no. 07, 31 July 2010 (2010-07-31), pages 2251 - 2258 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3191099A2 (en) | 2017-07-19 |
WO2016037255A2 (en) | 2016-03-17 |
CO2017001709A2 (es) | 2017-03-31 |
JP2017526666A (ja) | 2017-09-14 |
US20190218216A1 (en) | 2019-07-18 |
BR112017004919A2 (pt) | 2017-12-12 |
CA2958331C (en) | 2019-12-17 |
AR101813A1 (es) | 2017-01-11 |
US10822333B2 (en) | 2020-11-03 |
US20160075702A1 (en) | 2016-03-17 |
EP3191099B1 (en) | 2018-11-14 |
US20180111926A2 (en) | 2018-04-26 |
CL2017000582A1 (es) | 2017-11-24 |
KR20170054408A (ko) | 2017-05-17 |
AU2015316120B2 (en) | 2018-05-17 |
AU2015316120A1 (en) | 2017-01-12 |
IL250968B (en) | 2020-03-31 |
PL3191099T3 (pl) | 2019-07-31 |
JP6661606B2 (ja) | 2020-03-11 |
CA2958331A1 (en) | 2016-03-17 |
IL250968A0 (en) | 2017-04-30 |
WO2016037255A3 (en) | 2016-06-30 |
CN107074847A (zh) | 2017-08-18 |
HUE040387T2 (hu) | 2019-03-28 |
ES2701273T3 (es) | 2019-02-21 |
US10280162B2 (en) | 2019-05-07 |
MX2017003067A (es) | 2017-06-14 |
PT3191099T (pt) | 2018-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU654808B2 (en) | Diaromatic substituted anti-aids compounds | |
TWI406856B (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
JPH0474351B2 (zh) | ||
BRPI0709953A2 (pt) | derivados de azetidina como agonistas de receptor acoplado a proteìna g | |
CN101287714A (zh) | 前列腺素d2受体拮抗剂的磷酸二氢盐 | |
CN111961037B (zh) | 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物 | |
US9273005B2 (en) | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases | |
TW202034910A (zh) | 非酒精性脂肪性肝病的治療 | |
JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
JP2018538355A (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
TW201103905A (en) | 5-alkynyl-pyridines | |
US10822333B2 (en) | Pyridopyrimidines derivatives compounds | |
JP2013522307A (ja) | プロスタグランジンd2受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン | |
WO2013152712A1 (zh) | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及其在制备药物中的应用 | |
US11712434B2 (en) | Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof | |
KR20030058951A (ko) | 치환된 니트레이팅된 카테콜, 이의 중추 및 말초 신경계질환 치료에의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP4219450A1 (en) | 6-methoxy-2-phenethyl isoindoline-1-one derivative and composition for treating neurological disorders, comprising same | |
JP2018536692A (ja) | 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途{Novel dihydropyranopyrimidinone derivatives、and use thereof} | |
US20090221687A1 (en) | Tetracyclic Monoamine Reuptake Inhibitors for Treatment of Cns Diseases and Disorders | |
TW202034911A (zh) | 肥胖症的治療 | |
US20200038371A1 (en) | Compound having anticancer activity and preparation method and application | |
JP2019523248A (ja) | 心臓代謝性疾患の処置に有用なhriアクチベーター | |
KR100566189B1 (ko) | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 | |
KR101357395B1 (ko) | 신규한 테트라졸로 하이드라존 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
WO2016206097A1 (zh) | 新的5型磷酸二酯酶抑制剂及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |