WO2013152712A1 - 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及其在制备药物中的应用 - Google Patents

3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及其在制备药物中的应用 Download PDF

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WO2013152712A1
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张桂森
李亚莉
徐祥清
陈晓文
刘世成
赵松
于民权
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江苏恩华药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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Definitions

  • the present invention relates to a 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative and its use in the preparation of analgesic and antidepressant drugs. Background technique
  • Severe acute and chronic pain refers to a variety of injurious stimuli that cause nociceptors to excite, pass the impulse of the messenger information to the messenger, and introduce into the central nervous system to cause nociception and pain. Severe acute and chronic pain, including tumor pain, postoperative pain, and various recurrent episodes of acute and chronic pain, plaguing tens of millions of patients is a major clinical problem.
  • analgesic drugs widely used in clinical practice can be roughly divided into the following three categories: 1) non-organic anti-inflammatory analgesics 2) opioid analgesics 3) other non-opioid analgesics, including: local anesthetics, anti- Depressive drugs, antiepileptic drugs, etc.
  • opioid analgesics or some non-anti-inflammatory anti-inflammatory analgesics are currently mainly used.
  • the anti-inflammatory anti-inflammatory analgesics are weak because of the analgesic effect. Less use alone, and the side effects of opioid analgesic drugs and respiratory depression, decreased gastric peristalsis, etc., limit its widespread use.
  • opioid analgesics or non-steroidal anti-inflammatory analgesics are difficult to satisfy. .
  • non-opioid analgesic drugs are classified according to their mechanism of action: NMDA receptor antagonists (eg, ketamine), serotonin reuptake inhibitors (eg, tramadol), potassium channel openers (eg: Flupirtine), cyclooxygenase-2 inhibitors (eg celecoxib), calcium channel antagonists (eg Ziconotide), etc.
  • NMDA receptor antagonists eg, ketamine
  • serotonin reuptake inhibitors eg, tramadol
  • potassium channel openers eg: Flupirtine
  • cyclooxygenase-2 inhibitors eg celecoxib
  • calcium channel antagonists eg Ziconotide
  • SSRIs serotonin reuptake inhibitors
  • a combination of a selective serotonin reuptake inhibitor and a selective 5-HT 1A receptor agonist for the treatment of chronic pain disorders or treatments for pain signals, hyperalgesia, allodynia, pain sensation enhancement, and pain memory enhancement, and Other diseases that cause hypersensitivity are superior to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) alone.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • Endogenous 5-HT produces a variety of nociceptive sensations through the 5-HT 2A and 5-HT 2C receptors acting on nerve tissue, and 5-HT 2A antagonists or inverse agonists are effective in suppressing various pains.
  • 5-HT 2A antagonists or inverse agonists are effective in suppressing various pains.
  • acute inflammatory pain and hyperalgesia caused by various causes.
  • Serotonin reuptake inhibitors have been widely used as antidepressants in clinical practice.
  • the existing drugs mainly include: (1) Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), such as: Fluoxetine (paroxetine) Paroxetine ) (2) Specific serotonin re Ingestion and noradrenergic reuptake inhibitors (NDRIs), such as mirtazapine. (3) 5-hydroxytryptamine and norepinephrine dual reuptake inhibitors (SNRIs), such as Venlafaxine and duloxetine.
  • SSRIs Selective serotonin reuptake inhibitors
  • NDRIs noradrenergic reuptake inhibitors
  • SNRIs 5-hydroxytryptamine and norepinephrine dual reuptake inhibitors
  • the 5-HT 1A receptor agonistic action enhances the antidepressant activity of the serotonin reuptake inhibitor, and the combined use of the two has been applied clinically.
  • the drug with the above dual target effect, Vilazodone 201 has been approved by the FDA for the first time. It is used to treat depression in adults, has strong antidepressant effect and fast onset (J Clin Psychiatry. 2009). , 70
  • 0 to act on 5-HT 2A receptor antagonist can be the same by adjusting the level of serotonin in the synaptic gap, enhanced antidepressant activity.
  • a clinical trial of nefazodone with serotonin reuptake inhibition and 5-1 ⁇ receptor antagonism has been shown to have an exact antidepressant effect. Therefore, a novel multi-effect antidepressant with strong serotonin reuptake inhibition and 5-HT 1A and 5-HT 2A receptor affinity activities not only has strong antidepressant activity, but also has fast onset, small side effects, etc. It is a hot research direction for the development and discovery of new antidepressant drugs. It is innovative and important in this area. It has novelty and important scientific value. Summary of the invention
  • One of the technical problems to be solved by the present invention is to disclose a class of 3-cyanoanilinoylaryl piperazine derivatives to overcome the drawbacks of existing drugs such as addiction and respiratory depression, reduction of gastric peristalsis and the like. Clinical difficulties to meet people's need for analgesia, especially anti-chronic neuropathic pain.
  • the second technical problem to be solved by the present invention is to disclose the application of the above compound as a novel antidepressant drug, to improve the toxic side effects of the existing antidepressant drugs, and to have slow onset of effects, and to expand the application options of clinical antidepressants to meet depression. The need for patient medication.
  • the 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative of the present invention is a compound represented by the formula (III) or a free base or a salt thereof, and the salt is a hydrochloride, a hydrobromide or a sulfate.
  • Trifluoroacetate or methanesulfonate, etc., preferred salts are hydrochlorides, hydrobromides, the salts of which may contain 0.5 to 3 molecules of water of crystallization:
  • R represents a straight or branched fluorenyl group of C 5 , wherein the hydrogen atom on the fluorenyl group may be optionally replaced by 1-3 fluorine atoms;
  • R 2 represents H, CF 3 , CI or CH 3 ;
  • X, Y independently represents CH or N;
  • n 0, 1 or 2;
  • R represents methyl, ethyl, trifluoromethyl, n-propyl or isopropyl; represents H, OCH 3 , CI or CH 3 ; R 2 represents H, CF 3 , CI Or CH 3 ; X,
  • Y stands for CH or N
  • R represents methyl, ethyl, trifluoromethyl, n-propyl or isopropyl; represents H, OCH 3 , CI or CH 3 ; R 2 represents H, CF 3 , CI Or CH 3 ; X,
  • Y stands for CH or N
  • Preferred compounds include the compound ⁇ -1 to the compound 111-14 as follows:
  • III-2 3-(methyl(2-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)amino)benzene
  • III-3 3-((2-(4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)methylamino)benzonitrile
  • III-4 3-((2-(4-(2) ,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)methylamino)benzonitrile
  • III-5 3-((2-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazine) -1-yl)ethyl)methylamino)benzonitrile
  • III-6 3-((2-(4-(6-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)) Base) methylamino) benzonitrile.
  • III- 9 3-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)propyl)methylamino)benzonitrile, III-10 3-((3-(4- (3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl)propyl)methylamino)benzonitrile, III- 11 3-((3-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazine)- 1-yl)propyl)methylamino)benzonitrile, III-12 3-((3-(4-(5-methoxypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)methylamino) Benzyl
  • III- 13 3-((3-(4-(2,3-Dichlorophenyl)piperazin-1-yl)propyl)methylamino)benzonitrile or III-14 3-((3-(4) -(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)propyl)ethylamino)benzonitrile.
  • the 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative of the present invention can be used for preparing analgesic drugs, can also be used for preparing antidepressant drugs, and can also be used for preparing analgesic and antidepressant drugs.
  • the present invention relates to the 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative which may also be used for the preparation of other drugs for disorders of the central nervous system. For example: for the treatment of neuropathic pain, mania, anxiety, various bipolar disorder, schizophrenia, Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD), Alzheimer's disease, senile dementia Alzheimer's type dementia, memory impairment, executive loss, vascular dementia and other dementias, as well as dysfunctional diseases associated with intelligence, learning or memory.
  • the present inventors have found that 3-cyanoanilinoylaryl piperazine derivatives exhibit 5-1 ⁇ in the 5-1 ⁇ and 5-HT 2A receptor affinity assays and 5-HT reuptake inhibition assays in vitro. ⁇ and 5-HT 2A receptor have high affinity activity, while having 5-HT reuptake high inhibitory activity.
  • the animal model study showed that: In the rat formalin-induced pain model test, the compound ⁇ -10 hydrochloride was administered by intragastric administration, and the three groups had obvious analgesic effect, and its oral absorption was better; -10 hydrochloride is negative for the Ames test; it has low acute toxicity and a large therapeutic index, and has potential value as a new type of analgesic drug.
  • mice In the tail suspension test of mice, the compound ⁇ -8 hydrochloride was administered by intragastric administration, and it had obvious antidepressant effects in the three groups. The oral absorption was better, and the Ames test was negative; the compound ⁇ -8 hydrochloride The mice have a small acute toxicity and a large therapeutic index, and have potential value as a new antidepressant drug.
  • the derivative of the present invention can be administered to a patient in need of such treatment by oral administration, injection or the like in the form of a composition.
  • the dose to be administered is generally 0.02 to 5 mg/kg (oral) or 0.01 to 2 mg/kg (injection), which can be determined by the physician according to the results of the clinical experiment and the patient's condition and age.
  • the composition comprises a therapeutically effective amount of the 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative and a pharmaceutically acceptable carrier
  • the carrier is a conventional carrier in the pharmaceutical field, for example: Diluent, excipients such as water; binders such as cellulose derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.; fillers such as starch; etc.; cracking agents such as calcium carbonate, hydrogencarbonate Sodium; a lubricant such as calcium stearate or magnesium stearate.
  • other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
  • compositions of the present invention can be prepared by conventional methods in the medical field, wherein the active ingredient is present in an amount of from 0.1% to 99.5% by weight.
  • the present inventors have found that the derivatives of the present invention are less toxic and have less neurological side effects.
  • novel 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivatives and physiologically acceptable salts thereof according to the present invention have very useful pharmaceutical properties, and exhibit excellent effects on the central nervous system, particularly It is a serotonin reuptake inhibitory activity and a high affinity activity with 5-HT 1A and 5-HT 2A receptors. Synergistic effects are achieved by mediating multiple targets to mediate serotonin levels in the synaptic cleft, which not only enhances anti-neuropathic activity, but also reduces toxic side effects.
  • the novel compounds of the present invention have good analgesic effects on various types of pain, including various nociceptive pains, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, psychotic pain, and mixed pain.
  • the 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative of the present invention also exhibits effects on other aspects of the central nervous system, particularly by selective serotonin reuptake inhibition, and on 5-1 ⁇ High affinity with the 5-HT 2A receptor to regulate the synaptic cleft It has a variety of physiological and pharmacological effects and can be used as a pharmaceutically active substance, especially for antidepressant, anti-two-way affective disorder, anti-anxiety, anti-schizophrenia, Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD), Alzheimer's disease, Alzheimer's disease, Alzheimer's type dementia, memory impairment, executive loss, vascular dementia and other dementia, and dysfunctional diseases associated with intelligence, learning or memory It has a therapeutic effect and can also be used as an intermediate for the preparation of other pharmaceutically active compounds.
  • the 3-cyanoanilinium aryl piperazine derivative of the present invention has very useful pharmaceutical properties and good tolerance, especially as a novel analgesic drug, a novel antidepressant drug, and a novel analgesic and antidepressant drug.
  • Applications. These compounds are novel central analgesics with serotonin level mediation and novel antidepressants with serotonin mediation. These compounds also have less toxic side effects and a higher safety index.
  • Figure 1 shows the effect of the positive drug gabapentin on the number of leg lifts in the formalin model.
  • Figure 2 shows the effect of the compound ⁇ -10 hydrochloride on the number of leg lifts in the formalin model.
  • the sulfonate intermediate (I) (8.8 mmol, l. leq) and the corresponding substituted aryl piperazine Compound ( II ) (8.0 mmol, 1.0 ⁇ g), potassium iodide (8.0 mmol, 1.Oeq) and diisopropylethylamine (32 mmol, 4.0 eq) were added to 50 ml of acetonitrile and the mixture was warmed to reflux. 8-16 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was added 35ml of water and extracted with ethyl acetate (35ml * 2), separated, the organic phase was washed once with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated Get a rough product.
  • the compound (111-1) was prepared by the method described above, 1.75 g of the above solid was dissolved in 25 ml of ethyl acetate, and 10.0 ml of hydrogen bromide/acetic acid B was added dropwise. The ester (3M) solution was stirred at room temperature to give a white solid. The mixture was heated to reflux, 5 ml of anhydrous ethanol, refluxed for 15 min, and the mixture was cooled, cooled to room temperature, and filtered to give the compound ( ⁇ -1) hydrobromide, white powdery solid 2.10 g, yield 82.0%.
  • the compound (111-1) was prepared by the above-mentioned method, 1.75 g of the above solid was dissolved in 25 ml of ethanol, and 10.0 ml of a dilute sulfuric acid aqueous solution (3M) was added dropwise, and the white solid was stirred at room temperature, and filtered, and the obtained crude product was 95% by weight. Recrystallization of ethanol, filtration, and drying gave compound (III-1) sulfate, white powdery solid 2.06 g, yield 75.4%.
  • the active ingredient is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, stirred uniformly, dried, pulverized and sieved, added with magnesium stearate, uniformly mixed, and tableted. Each tablet weighs 250 mg and has an active ingredient content of 25 mg.
  • Example 15-2 The active ingredient is mixed with sucrose and corn starch, moistened with water, stirred uniformly, dried, pulverized and sieved, added with magnesium stearate, uniformly mixed, and tableted. Each tablet weighs 250 mg and has an active ingredient content of 25 mg.
  • mice Clean-grade SD rats, both male and female, 250-300 g, purchased from Nanjing Qinglongshan Animal Culture Center.
  • Isotopic ligands [ 3 H]-8-OH-DPAT, [ 3 H]-Ketanserin, available from PerkinElmer; 5-HT and Methysergide, purchased from Sigma.
  • GF/C glass fiber filter paper purchased from Whatman.
  • Tris imports are packaged.
  • PPO and POPOP were purchased from Sigma.
  • Toluene was purchased from Shanghai Susong Chemical Reagent Co., Ltd.
  • Positive drug aripiprazole.
  • Preparation of 5-HT 1A buffer Take 1000ml of 0.05M Tris-HCl buffer, add a certain amount of anti-acid acid, eugenin and CaCl 2 to a final concentration of 0.1% (anti-blood acid), 10um (excellent) Ning) and 4mM CaCl 2 .
  • Unlabeled ligand prepared 5-HT and take Methysergide amount, respectively, with ultrapure water to a final concentration of 2 * 10- 5 M solution.
  • Test drug solutions Take appropriate amount of each drug, first add ultra-pure water to lml, and prepare a stock solution. Then take from the temporary stock solution with 10 ⁇ 1, diluted to 1 ml with ultrapure water to 10- 5 M to reach the level.
  • Toluene scintillation liquid 5.0 g of PPO, O.lg POPOP was added and added to 1000 ml of toluene.
  • the rat took the brain off the head and separated the target tissue on the ice (using the left and right cerebral cortex).
  • tissue homogenate 10 volumes (V/W) of ice-cold buffer, homogenized 3 times with a tissue homogenizer, and every 2 seconds, a tissue homogenate was prepared. The tissue homogenate was centrifuged 3 times with a low temperature hypercentrifuge (12,000 rpm) for 20 minutes each time. Discard the supernatant, precipitate (membrane receptor) and put it at -80 ° ultra-low temperature.
  • Radioligand test tube ⁇ membrane receptor + 100 ⁇ 1 drug Solution + 10 ⁇
  • Each tube above the radioligand was immediately placed in a 37-degree water bath after the addition of the radioligand and incubated for 25 minutes. After 25 minutes, the tubes were placed in ice to terminate the reaction. Each tube was separately poured into a suction filter for filtration, and the filter was rinsed twice with 5-10 ml of ice-cold buffer. The filter was dried in an 85 degree oven and placed in a test tube. A volume of scintillation fluid was added and soaked overnight.
  • Inhibition rate (1%) (total binding tube cpm - compound cpm) I (total binding tube cpm - non-specific binding tube cpm) 100%
  • the binding test of the compound to the 5-HT 1A receptor and the 5-HT 2A receptor in vitro is shown in Table 1.
  • Positive control compound fluoxetine.
  • Sample processing Weigh about 1 mg of compound and add the corresponding dose of DMSO to a concentration of 10 - 2 M. Dilute to the appropriate concentration with HBSS buffer before use. Each sample is in
  • the formalin-induced pain model mimics certain characteristics of pain after human injury. Its persistent tension is similar to the clinically common chronic pain, and the results are reproducible. It has become a recognized and more reliable animal pain model with shorter-term mechanical or thermal stimulation. It has been widely used in pain mechanisms, pain physiology and pharmacology research and detection, screening of analgesic effects of drugs, and evaluation of analgesic drugs.
  • test compound was formulated into a corresponding dose with 0.5% CMC-Na when it was used.
  • Formaldehyde solution batch number HN20041109, Huadong Reagent Industry Co., Ltd. The experiment was diluted to a 5% formalin solution with 0.9% sodium chloride injection.
  • CMC-Na Provided by Jiangsu Enhua Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the analgesic activity of the compound ⁇ -10 hydrochloride in the rat formalin-induced pain model is shown in the table.
  • Example 18
  • test compound ⁇ -8 hydrochloride In vivo antidepressant effect of test compound ⁇ -8 hydrochloride by mouse tail suspension test
  • Test sample Compound ⁇ -8 hydrochloride
  • Control drug duloxetine hydrochloride, fluoxetine hydrochloride
  • CMC-Na purchased from Shanghai Yuanhong Chemical Co., Ltd.
  • mice both male and female, weigh 20-25 g/only.
  • Experimental method mouse hanging tail experiment
  • mice were screened and grouped. The experiment was carried out in two days. D 1 put the mice on the lever of the suspension instrument for 6 min, recorded the immobility time after 4 min, and screened the immobility time at 60 s. ⁇ 1 80s mice and set up 60s ⁇ 90s, 90s ⁇ 120s, 120s ⁇ 150s,
  • mice Four levels of 150 ⁇ 180s were then randomly grouped into groups of 10 mice each, with a blank control group, a positive control group, and each drug-administered group.
  • mice were intragastrically administered for 1 h, and the mice were placed on the lever of the suspension instrument for 6 min, and the immobility time was recorded for 4 min. (Do not move the standard: The so-called immobility means that the mouse stops at the standstill of the hangover instrument and stops struggling or presents a swing state.)
  • the average value of immobility time of each group of mice was determined, and the results were expressed by "mean standard deviation".
  • the results of the drug-administered group and the control group were subjected to t-test to evaluate whether the test drug was antidepressant, with PO.05. For significant differences.
  • Species Salmonella typhimurium histidine auxotrophic mutants TA97, TA98, TA100 and TA102.
  • RESULTS The experiment consisted of two parts, -S9 and +S9.
  • TA97 5000 ⁇ ⁇ / dish had antibacterial effect in TA98 and S9 test system without S9 test system.
  • the other doses had no bacteriostatic effect on all strains, and the growth background was good. All test doses in the no S9 or S9 experimental system, the compounds ⁇ -8 and ⁇ -10 did not cause any significant increase in colony regression, the Ames test was negative.
  • the acid salt was administered by intragastric administration.
  • the three groups had significant anti-neuropathic activity, and the oral absorption was better.
  • the compound A-10 hydrochloride was negative in the Ames test.
  • the compound ⁇ -10 hydrochloride mice have a small acute toxicity and a large therapeutic index, and have potential value as a new anti-neuropathic drug.

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Abstract

本发明公开了一种3—氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用，本发明公开的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，尤其是作为新型镇痛、新型抗抑郁药物，以及新型的镇痛和抗抑郁药物的应用。该类化合物为具有5—羟色胺调解的中枢镇痛剂，同时也是具有5—羟色胺调解的新型抗抑郁剂。该类化合物还具有较小的毒副作用和较高的安全范围。3—氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，为具有式（III）所示的化合物或其游离碱或盐。

Description

3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物及其在制备药物中的应用 技术领域
本发明涉及一种 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物以及在制备镇 痛、 抗抑郁药物中的应用。 背景技术
严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋， 通过伤害性信息传递信使的冲动， 传入到中枢神经系统引起伤害性感 受和痛觉。 严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、 术后疼痛、 各种反复发 作的急慢性疼痛等， 困扰着数以千万计的患者， 是目前临床一大难题。 目前临床广泛使用的镇痛药物大致可分为以下三类： 1 )非^体消 炎镇痛药 2 ) 阿片类镇痛药 3 ) 其他非阿片类的镇痛药， 包括： 局部麻 醉药， 抗抑郁药， 抗癫痫药等。 就临床治疗而言， 针对急性疼痛和癌症疼痛， 目前主要应用阿片 类镇痛药或辅助一些非^体消炎镇痛药， 非^体消炎镇痛药由于镇痛 效果较弱， 对于上述疼痛很少单独使用， 而阿片类镇痛药物的成瘾性 及呼吸抑制， 胃蠕动减少等副作用， 限制了它的广泛使用。 另一方面， 在各种慢性非癌症疼痛和神经性疼痛的治疗中， 特别是病理性慢性疼 痛的治疗中， 阿片类镇痛药或非甾体消炎镇痛药的治疗效果很难令人 满意。 近年来， 在临床应用的过程中， 发现一些治疗抑郁、 癫痫、 麻 醉的药物对缓解上述疼痛具有良好疗效。 因此， 寻找既能保持强镇痛效应， 又能克服阿片类镇痛药和非甾 体消炎镇痛药的诸多副作用， 安全用于临床的广谱镇痛药物， 不仅是 镇痛领域的主要研究目标， 也是创新药研究领域的热点。 近年来， 国 外一些大制药公司如美国辉瑞公司， 默克公司等纷纷投巨资开发新型 非阿片类镇痛剂。 目前非阿片类镇痛药物按作用机制划分主要包括： NMDA受体拮 抗剂 （如： 氯氨酮）， 5-羟色胺再摄取抑制剂 （如： 曲马多）， 钾离子通 道开放剂 （如： 氟吡汀）， 环氧化酶 -2 抑制剂 （如： 塞来昔布）， 钙离 子通道拮抗剂 （如： Ziconotide ) 等。 这些药物虽然较先前的药物在成 瘾性和副作用方面有了一定的改善， 如:专利 US6339105、 US4481205 , US5760068 , US5189020中进行了详细的介绍， 但仍存在各种不同程度 的成瘾性或较大毒副作用， 如： 氯氨酮、 曲马多以及氟吡汀仍具有成 瘾性； 塞来昔布有潜在的心血管副作用； Ziconotide易引起体位性低血 压等。 同时， 由于现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制 的要求， 尤其是对于某些癌症疼痛、 严重的慢性疼痛以及一些神经性 疼痛， 目前还没有合适的， 安全有效的镇痛药物。 因此， 需要不断地开 发化学结构新颖的， 毒副作用小， 治疗范围广， 安全用于临床的非成 瘾性镇痛类药物， 以满足不同疼痛患者的需要。 同时， 非阿片类镇痛 药物具有日益发展的巨大市场， 如有新颖的镇痛药物问世， 亦将产生 很大的社会效益和经济效益。 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)在各种动物和人的疼痛适应 症试验中被证实是有效的。 已有相当多的研究表明 SSRIs 不仅可增强 传统阿片类镇痛药的作用， 而且对各种动物模型中的急性疼痛、 炎症 疼痛和神经病理性疼痛具有明显镇痛效果。 例如： （Psychopharmacol. Commun.) 1975, 1 : 511-521； Hynes 等， （Pharmacol. Toxicol.) 1999， 85 :263-268； Sawynok等， (Pain) 2000, 85: 311-312； (Expert Opinion on Drug Discovery), 2007， 2: 169- 184等等。 选择性 5-HT1A受体激动剂目前已被证实在动物急性、 慢性疼痛， 以及炎症疼痛模型中可有效减轻疼痛。 例如： （Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.) 1999, 21 : 161 -165； Shannon 禾口 Lutz (Psychopharmacology) 2000, 149: 93-97； (Eur. J. Pharmacol.) 2004, 497， 285-292等。 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性 5-HT1A受体激动剂组合使 用， 在治疗慢性疼痛疾病或治疗对疼痛信号、 痛觉过敏、 异常性疼痛、 疼痛感觉增强和疼痛记忆增强， 以及存在致超敏作用的其它疾病中优 于单独使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)。 有关研究进一步证 实了上述结论，例如：（Prog. Neurobiol.) 2002， 66: 355—474 ; (Brain Res.)
2004, 1008， 288-292等。 内源性 5-HT通过作用于神经组织的 5-HT2A和 5-HT2C受体产生多 种伤害性感受， 采用 5-HT2A拮抗剂或是反相激动剂可有效抑制各种疼 痛， 尤其是急性炎症疼痛和各种原因引起的痛觉过敏。 {Ne訓 chem Int,
2005, 47(6): 394-400. Neuroscience, 2005, 130(2): 465-474. Pain, 2006, 122(1 -2): 130- 136. Eur J Pain, 2008, In Press, Corrected Proof, Available online 24 July) 研究表明， 具有 5-HT再摄取抑制和 5-HT2A拮抗双重作用的曲唑 酮 (Trazodone)对持续性疼痛性躯体形式障碍的疗效确切，临床效果优于 布洛芬。 5-HT 再摄取抑制剂帕罗西汀和 5-HT2A拮抗剂酮舍林联合使 用， 动物模型中可明显增强前者的镇痛作用 J Pharmacol Sciences, 2005， 97(1 ): 61 -66)。 因此， 具有 5-羟色胺再摄取强抑制作用和 5-HT1A、 5-HT2A受体亲 和活性的多重作用新结构非阿片类镇痛剂， 不仅具有协同药效作用增 强了抗神经痛活性， 而且相应毒副作用减小， 是目前新型抗神经痛新 药开发的重要研究方向， 进行该方面的创新研究， 具有新颖性和重要 科学价值。
5-羟色胺再摄取抑制剂作为抗抑郁药物已经广泛应用于临床， 现 有药物主要包括： （1 ) 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs ) , 如： 氟西汀 （Fluoxetine ^ 帕罗西汀 （ Paroxetine )。 （2 ) 特异性 5-羟色胺再 摄取和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂 (NDRIs), 如米氮平 (Mirtazapine)。 ( 3 ) 5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂 (SNRIs), 如文拉法新 (Venlafaxine)和度洛西汀 （Duloxetine)等。 具有选择性 5-羟色胺再摄取抑制和 5-1^^受体激动的双重作用的 抗抑郁药物研究， 是目前该研究领域重要方向。 对 5-HT1A受体激动作 用可增强 5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁活性， 两者的组合使用已经 在临床中得到了应用。 具有上述双重靶点作用的药物盐酸维拉佐酮 (Vilazodone ) 201 1年已获得 FDA批准上市， 用于治疗成年人抑郁症， 具有抗抑郁作用强， 起效快等特点 （J Clin Psychiatry. 2009， 70
(3):326-33 ) 0 作用于 5-HT2A受体拮抗剂同样能够通过调节神经突触间 隙的 5-羟色胺水平， 增强抗抑郁活性。 例如： 具有 5-羟色胺再摄取抑 制和 5-1^^受体拮抗作用的药物奈法唑酮临床试验已证实其具有确切 的抗抑郁作用。 因此， 具有 5-羟色胺再摄取强抑制作用和 5-HT1A、 5-HT2A受体亲 和活性的多重作用新型抗抑郁剂， 不仅抗抑郁活性强， 同时具有起效 快、 毒副作用小等特点， 是目前进行和发现新型抗抑郁药物的热点研 究方向， 进行此方面的创新研究， 具有新颖性和重要科学价值。 发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类 3-氰基苯胺垸基芳基 哌嗪衍生物， 以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、 胃蠕动减少等 副作用的缺陷， 以解决临床难题， 满足人们镇痛需要， 尤其是抗慢性 神经性疼痛。 本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为新型抗抑 郁药物的应用， 改善现有抗抑郁药物的毒副作用大， 起效慢等缺陷， 扩大临床抗抑郁药物的应用选择， 以满足抑郁病人药物治疗的需要。 本发明所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 为具有式 （III) 所示的化合物或其游离碱或盐， 盐为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三 氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含 0.5-3 分子的结晶水：
Figure imgf000007_0001
其中：
R代表 — C5的直链或支链的垸基， 其中， 垸基上的氢原子可任 选被 1-3个氟原子替代；
代表 H， OCH3、 CI或 CH3;
R2代表 H， CF3、 CI或 CH3;
X， Y独立代表 CH或 N;
n = 0、 1或 2;
优选的， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异丙基； 优选的， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异丙基； ！^代 表 H， OCH3、 CI或 CH3; R2代表 H， CF3、 CI或 CH3; X， Y独立代 表 CH或 N; n=0或 1;
优选的， 当 n=0时， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异 丙基； 代表 H， OCH3、 CI或 CH3; R2代表 H， CF3、 CI或 CH3; X，
Y独立代表 CH或 N;
优选的， 当 n=l时， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异 丙基； 代表 H， OCH3、 CI或 CH3; R2代表 H， CF3、 CI或 CH3; X，
Y独立代表 CH或 N;
优选的化合物包括化合物 ΙΠ-1至化合物 111-14如下：
III- 1 3-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-2 3- (甲基 (2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基）乙基)氨基)苯甲 III-3 3-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、 III-4 3-((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、 III-5 3-((2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、 III-6 3-((2-(4-(6-氯 -5-甲氧嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯 甲腈.
III-7 3-((2-(4-(5-甲氧基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯甲
III-8 3- (甲基 (3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)氨基)苯甲
III- 9 3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、 III- 10 3-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、 III- 11 3-((3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、 III- 12 3-((3-(4-(5-甲氧嘧啶 -4-基）哌嗪 -1-基）丙基）甲氨基）苯甲
III- 13 3-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈或 III- 14 3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)乙氨基)苯甲腈。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
其中， 进一步优选的化合物包括：
III-8 3- (甲基 (3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)氨基)苯甲 腈或
III- 10 3-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈。 本发明的化合物可采用如下方法进行合成:
1、 关键中间体的制备
结构
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
具体化合物的制备实验操作见本专利的实施例部分， 其合成路线 如下：
( 1 ) 4-甲苯磺酸 (2-((3-氰基苯基）甲氨基）乙基)酯， 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基)甲氨基)丙基)酯，以及 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基)乙氨 基)丙基)酯的合成路线： N
Figure imgf000011_0001
a. CH3ONa/多聚甲醛 or乙醛， NaBH4 b. CaC03 c. TsCl , Pyridine / CHC1. : CH3,C2H5
(2) 4-氯 -5-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基)嘧啶和 5-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基) 嘧啶的合成路线：
Figure imgf000011_0002
2、 目标 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物的制备
Figure imgf000011_0003
d:DIPEA/KI, CH3CN R: CH3, C2H5 Rj =H, CH30, CI, CH3 R2 =H, CF3, CI, CH3 X,Y=C, N n = 0, 1 将 3-氰基苯胺垸基磺酸酯化合物（ I )与相应的芳基哌嗪化合物（Π) 进行缩合反应，制备目标产物 (111)，可获得具体目标化合物 ΠΙ-1至 111-14。 上述的合成路线中， 所涉及的原料化合物， 均可采用商业化产品。 动物试验证明， 本发明所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 可用于制备镇痛药物， 也可以用于制备抗抑郁药物， 也可以用于制备 镇痛和抗抑郁药物。 本发明涉及所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物还可能用于制 备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。 例如： 用于治疗神经性疼痛、 躁狂症、 焦虑症、 各种双向情感障碍、 精神分裂症、 帕金森病 (PD)、 亨 廷顿舞蹈病 (HD)、 阿尔茨海默氏病、 老年性痴呆、 阿尔茨海默氏型痴 呆、 记忆障碍、 执行功能丧失、 血管性痴呆和其它痴呆， 以及与智力、 学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。 本发明发现 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物在体外 5-1^^和 5-HT2A受体亲和试验和 5-HT再摄取抑制试验中， 表现出与 5-1^^和 5-HT2A受体具有高亲和活性， 同时具有 5-HT再摄取高抑制活性。 动物模型研究结果表明： 在大鼠福尔马林致痛模型试验中， 化合 物 ΠΙ-10盐酸盐经灌胃给药， 三组剂量下均具有明显镇痛作用， 其口服 吸收较好； ΠΙ-10盐酸盐的 Ames试验呈阴性； 其急性毒性小， 治疗指 数较大， 具备作为新型镇痛药物研发的潜在价值。 在小鼠尾悬挂试验中， 化合物 ΠΙ-8 盐酸盐经灌胃给药， 三组剂量 下均具有明显抗抑郁作用， 其口服吸收较好， Ames试验呈阴性； 化合 物 ΠΙ-8 盐酸盐小鼠单次灌服急性毒性小， 治疗指数较大， 具备作为新 型抗抑郁药物开发的潜在价值。 本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、 注射等方式施用于 需要这种治疗的患者。给药剂量一般为 0.02〜5mg/kg (口服）或 0.01〜 2mg/kg (注射） ， 具体可根据临床实验结果及患者的病情、 年龄等由 医师决定。 所述组合物， 包括治疗治疗有效量所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌 嗪衍生物和医药学上可接受的载体， 所述及的载体是指药学领域常规 的载体， 例如： 稀释剂、 赋形剂如水等； 粘合剂如纤维素衍生物、 明 胶、 聚乙烯吡咯垸酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳酸钙、 碳酸氢 钠； 润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。 另外， 还可以在组合物中加入 其他辅助剂如香味剂和甜味剂。 用于口服时， 可将其制备成常规的固 体制剂如片剂、 粉剂或胶囊等； 用于注射时， 可将其制备成注射液。 本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制 备， 其中活性成分的含量为 0.1%〜99.5% (重量） 。 本发明人发现， 本发明的衍生物毒性较低， 神经副反应小。 本发明涉及的新型 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物及其生理上可 接受的盐具有非常有用的药学性质， 它们显示出对中枢神经系统的作 用及良好的耐受性， 特别是 5-羟色胺再摄取抑制活性， 以及与 5-HT1A、 5-HT2A受体的高亲和活性。 通过对多重靶点的作用来调解神经突触间 隙的 5-羟色胺水平， 来达到协同药效作用， 不仅增强了抗神经痛活性， 而且使得毒副作用相应减小。 本发明的新化合物对各种类型的疼痛都 具有良好的镇痛作用， 包括各种伤害感受性疼痛、 急性疼痛、 慢性疼 痛、 神经性疼痛、 精神性疼痛和混合性疼痛等。 它特别包括但不限于： 手术后疼痛、 神经原性疼痛、 中枢性痛、 躯体痛、 内脏痛、 慢性后背 痛、 颈和腰痛、 癌症痛、 炎症疼痛、 糖尿病性神经痛、 坐骨神经痛、 紧张性头痛、 丛集性头痛、 每日慢性头痛、 疱疹神经痛、 面部和口腔 神经痛以及肌筋膜痛综合征、 假性肢痛、 残肢痛和截瘫痛、 牙痛、 耐 阿片样物质疼痛、 包括心脏手术和乳房切除术在内的术后疼痛、 心绞 痛、 骨盆疼痛、 膀胱炎以及阴道前庭炎和睾丸痛在内的泌尿生殖道疼 痛、 月经前期疼痛综合症、 中风后疼痛、 过敏性肠综合征、 劳累和分 娩疼痛、 分娩后疼痛、 因烧伤和化学损伤或日晒导致的疼痛和骨损伤 性疼痛。 本发明涉及的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 还显示出对中枢 神经系统其它方面的作用， 特别是通过选择性 5-羟色胺再摄取抑制作 用， 以及对 5-1^^和 5-HT2A受体高亲和作用， 调节神经突触间隙的 5-羟色胺水平而发挥多种生理和药理作用， 可以用作药物活性物质， 特 别是用于抗抑郁、 抗双向情感障碍、 抗焦虑、 抗精神分裂症、 帕金森 病 (PD)、 亨廷顿舞蹈病 (HD)、 阿尔茨海默氏病、 老年性痴呆、 阿尔茨 海默氏型痴呆、 记忆障碍、 执行功能丧失、 血管性痴呆和其它痴呆， 以及与智力、 学习或记忆相关的功能障碍性疾病具有治疗作用， 并且 还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。 本发明的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物具有非常有用的药学性 质及良好的耐受性， 尤其是作为新型镇痛药物、 新型抗抑郁药物， 以 及新型镇痛和抗抑郁药物的应用。 该类化合物为具有 5-羟色胺水平调 解的新型中枢镇痛剂， 同时也是具有 5-羟色胺调解的新型抗抑郁剂， 该类化合物还具有较小的毒副作用和较高的安全指数。 附图说明
图 1为阳性药物加巴喷丁对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响。 图 2 为化合物 ΠΙ-10 盐酸盐对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影 响。 具体实施方式
中间体化合物的制备
1、 4-甲苯磺酸 (2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯的制备
1 ) 3-甲氨基苯甲腈的制备
向 45ml 甲 醇 中 加 入 4.05g(75mmol，0.5eq)CH3ONa ， 将 17.70g(150mmol，1.0eq)3-氨基苯甲腈溶于 60ml 甲醇并滴加到上述甲醇 钠的甲醇溶液。室温搅拌 0.5h后， 将上述反应液倒入 6.30g ( 210mmol，
1.4eq) 多聚甲醛的 90ml 甲醇溶液。 室温下搅拌反应 5.0h后， 分批加 入 6.00g ( 150mmol， l .Oeq) NaBH4 (含量 96% )。室温搅拌反应 10min， 升温至回流反应 lOmin。冰水浴冷却反应液，滴加 90mllO%NaOH ( aq)， 搅拌 5min， 减压蒸除甲醇， 用乙酸乙酯（150ml*2 )萃取， 合并有机相， 用饱和盐水洗 2次，无水 Na2SO4干燥，浓缩得 21.89g褐色油状物粗品。 用中性氧化铝柱以石油醚: CH2C12=2:1的流动相层析， 得到 17.34g淡黄 色油状物纯品， 收率为 87.6%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 133.07
2) 3-((2-羟乙基)甲氨基)苯甲腈的制备
室温下将 3-甲氨基苯甲腈 11.36g (86mmol， l.Oeq) 和 2-溴乙醇 43.00g (344mmol， 4.0eq) 及 CaCO334.40g (344mmol， 4.0eq) 加入到 150ml的水中，升温回流反应 13.5h，冷却，过滤，用乙酸乙酯（ 100ml*3) 萃取， 合并有机相， 用水洗（20ml*2)， 饱和盐水洗 2次， 无水 Na2SO4 干燥， 浓缩得 11.55g淡黄色油状物， 粗收率 76.2%， 产品可不经纯化 直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+： m/z 177.10
3) 4-甲苯磺酸 (2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯的制备
将 0.35g (2mmol， l.Oeq) 3- ( (2-羟乙基） 甲氨基） 苯甲腈溶于
7ml氯仿中， 在冰水浴条件下加入吡啶 1.15g (14.6mmol， 7.3eq) ， 搅 拌 3min， 再加入对甲苯磺酰氯 0.76g (4mmol， 2.0eq) 。 之后在室温条 件下反应 llh。 向体系中加入 4%的 NaOH (aq) 15ml, 搅拌约 10min， 分出有机相， 水洗一次， 饱和盐水洗 2次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 1.14g淡黄色油状物粗产品， 冷却析出淡黄色固体。 该固体可不经纯化 直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+： m/z 331.10
2、 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基)甲氨基)丙基)酯的制备
1) 3-((3-羟丙基)甲氨基)苯甲腈的制备
室温下将 3-甲氨基苯甲腈 17.34g (0.13mol， l.Oeq) 和 3-氯丙醇 49.70g(0.53mol， 4.0eq)及 CaCO352.50g (0.53mol， 4.0eq)加入到 230ml 的水中， 升温回流反应 40h， 冷却， 过滤， 用乙酸乙酯 （200ml*3) 萃 取， 合并有机相， 用水洗 （100ml*2) ， 饱和盐水洗 2次， 无水 Na2SO4 干燥， 浓缩得 31.08g淡黄色油状物， 产品可不经纯化直接进行下步反 应。
ESI-MS[M+H]+： m/z 191.1 1
2 ) 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基)甲氨基)丙基)酯的制备
将 24.90g ( 0.13mol， l .Oeq) 3- ( ( 3-羟丙基） 甲氨基） 苯甲腈溶于
400ml氯仿中， 在冰水浴条件下加入吡啶 75.60g ( 0.96mol， 7.3eq)， 搅 拌 15min， 再加入对甲苯磺酰氯 49.90g ( 0.26mol， 2.0eq)。 之后在室温 条件下反应 18h。向体系中加入 4%的 NaOH ( aq) 200ml，搅拌约 10min， 分出有机相， 经饱和盐水洗 2次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 51.57g淡 黄色油状物粗产品。 该固体可不经纯化直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+： m/z 345.12
3、 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯的制备
1 ) 3-乙氨基苯甲腈的制备
向 45ml甲醇中加入甲醇钠 （4.05g， 75mmol)搅拌溶解。 将 3-氨基 苯甲腈 17.70g， 150mmol)溶于 60ml甲醇， 滴加到上述甲醇钠的甲醇溶 液， 室温搅拌 0.5小时。 将上述反应液倒入乙醛 （8.8g， 200mmol ) 的 100ml 甲醇溶液， 室温下搅拌反应 5.0h。 分批加入 NaBH4 ( 6.00g， 150mmol) ， 室温搅拌反应 10min， 升温至回流反应 10min。 冰浴冷却， 滴加重量浓度 10%NaOH水溶液 90ml， 搅拌 5min， 减压蒸除甲醇， 用 乙酸乙酯 （150ml*2 ) 萃取， 合并有机相， 用饱和盐水 100ml洗涤， 分 液， 有机相经无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 22.1 g油状物粗品， 经中性氧 化铝柱层析纯化， 石油醚： 二氯甲垸 = 2: 1 的流动相洗脱， 得 15.4g淡 黄色油状目标产物， 收率为 70.2%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 147.08
2 ) 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯的制备
室温下将 3-乙氨基苯甲腈 14.6g( 0.10mol， l .Oeq)和 3-氯丙醇 37.8g ( 0.40mol， 4.0eq) 及 CaCO340.0g ( 0.40mol， 4.0eq) 加入到 200ml的 水中， 升温回流反应 40h， 冷却， 过滤， 用乙酸乙酯 （200ml*3 ) 萃取， 合并有机相， 用水洗 （100ml*2) ， 饱和盐水洗 2次， 无水 Na2SO4干 燥， 浓缩得 205.2g淡黄色油状物 3-((3-羟丙基)乙氨基)苯甲腈， 可不经 纯化直接进行下步反应。 ESI-MS[M+H]+： m/z 205.13
将所得粗品 205.2g溶于 400ml氯仿中， 在冰水浴条件下加入吡啶 55.37g ( 0.70mol， 7.0eq)， 搅拌 15min， 再加入对甲苯磺酰氯 38.13g
( 0.20mol，2.0eq)，室温搅拌反应 18h。向体系中加入重量比 4%的 NaOH 水溶液 200ml， 搅拌约 10min， 分液， 有机相经 100ml饱和盐水洗涤， 分液， 有机相无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基) 乙氨基)丙基)酯， 淡黄色油状物 28.4g。
ESI-MS[M+H]+： m/z 359.14
4、 4-氯 -5-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基)嘧啶的制备
将 6.00g ( 70mmol， 6.25eq) 哌嗪溶于 30ml水中， 再加入 2.00g ( 1 1.2mmol， l .Oeq) 4，6-二氯 -5-甲氧基嘧啶， 在室温下强烈搅拌 2.0h， 期间 4，6-二氯 -5-甲氧基嘧啶逐渐溶解。 用 CH2C12 (25ml*2) 萃取水相 中的产品， 合并萃取液， 无水 Na2SO4干燥， 抽滤， 浓缩得 2.66g淡黄 色油状物粗产品。
ESI-MS[M+H]+： m/z 229.08 5、 5-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)嘧啶的制备
将 20g ( 0.233mol， 8.33eq) 哌嗪溶于 100ml水中， 再加入 5.00g (41.9mmol， l .Oeq) 4，6-二氯 -5-甲氧基嘧啶， 在室温下强烈搅拌 2.0h， 期间 4，6-二氯 -5-甲氧基嘧啶逐渐溶解。 将反应液加入氢化釜中， 并加 入 0.66g 10% 的 Pd/C，在 60psi ( 0.4Mpa)的氢气气氛下搅拌反应 3.0h。 过滤，用 CH2Cl2( 60ml*3 )萃取水相中的产品，合并萃取液，无水 Na2SO4 干燥， 抽滤， 浓缩得 5.0g粗产品， 静置析出白色固体， 收率 92.6%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 195.23 目标化合物 ΠΙ-1〜ΠΙ-14的合成通法：
将磺酸酯类中间体 （ I ) (8.8mmol， l . leq)与相应取代芳基哌嗪化 合物 （ II ) (8.0mmol， l .Oeq), 碘化钾（8.0mmol， 1.Oeq)和二异丙基乙基 胺 (32mmol， 4.0eq)加入到 50ml的乙腈溶液中， 升温至回流， 反应 8-16 小时， 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 35ml水， 用乙酸乙酯 (35ml*2)萃 取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得粗产 品。 用中性氧化铝柱层析分离纯化， 石油醚： 乙酸乙酯混合溶剂和二 氯甲垸洗脱， 洗脱液浓缩至干得相应目标化合物 ΠΙ-1〜ΠΙ-14。 然后将 ΠΙ-1〜ΠΙ-14溶解于 30ml乙酸乙酯中，用 HCl/C2H5OH (3N) 调 PH<3， 固体析出， 过滤固体， 经乙酸乙酯 /乙醇溶剂重结晶， 得目标 化合物 （ΠΙ-1〜ΠΙ-14)的盐酸盐， 收率 40-70%。 实施例 1
3-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯甲腈 (ΠΙ-1)盐酸 盐、 氢溴酸盐和硫酸盐的制备
将 2.90g ( 8.8mmol， l . leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( ( 3-氰基苯基） 甲 氨基） 乙基） 酯和 1.54g ( 8.0mmol， l .Oeq) 2-甲氧基苯基哌嗪， 1.33g ( 8.0mmol， l .Oeq) 碘化钾及 4.10g ( 32mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺 加入到 50ml乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶 剂， 剩余物中加入 35ml水， 用乙酸乙酯 （35ml*2) 萃取， 分液， 有机 相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.06g褐色油状物粗 产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚：乙酸乙酯 =3: 1 (体积比）， 然后以二氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物 (111-1)， 粉末状固体 1.70g， 收率 60.5%。 将 1.70g上述固体溶于 25ml乙酸乙酯中， 滴加 9.7ml的 HC1/乙酸 乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 加入 4ml 无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得化合物 (ΠΙ-1) 盐酸盐， 白色粉末状固体 2.00g， 收率 97.6%。 元素分析： C21H26N4O'2HCl (理论值％： C 59.57， H 6.67, N 13.23 , CI 16.75； 实验值％ 59.76， H 6.74, N 13.28, CI 16.84)
ESI-MS[M+H]+： m/z 351.22
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.97(s, 3H)， 3.10-3.40(m, 4H)， 3.26-3.28(m, 2H)， 3.51-5.54(m, 4H)， 3.80(s， 3H)， 3.90(t， 2H)， 6.91(t， 1H)， 6.99(d， 2H)， 7.04(t， 2H)， 7.18(d， 1H)， 7.19(s， 1H)，
7.36(tt， 1H)， 11.7(br， 1H， HC1) 采用上述方法制备化合物 (111-1)， 取 1.75g上述固体溶于 25ml乙 酸乙酯中， 滴加 10.0ml 的溴化氢 /乙酸乙酯 （3M) 溶液， 室温搅拌析 出白色固体， 加热体系至回流， 5ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得化合物 (ΠΙ-1)氢溴酸盐， 白色粉末状固体 2.10g， 收率 82.0%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 351.22 元素分析： C21H26N4O.2HBr (理论值％： C 49.24， H 5.51， N 10.94，
Br 31.20； 实验值％ 49.33， H 5.67， N 10.88， Br 31.26)
采用上述方法制备化合物 (111-1)， 取 1.75g上述固体溶于 25ml 乙 醇中， 滴加 10.0ml的稀硫酸的水溶液（3M) ， 室温搅拌析出白色固体， 过滤， 所得粗品经 95 % (重量比）乙醇重结晶， 过滤，烘干得化合物 (III -1)硫酸盐， 白色粉末状固体 2.06g， 收率 75.4%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 351.22 元素分析： C21H26N4O.2H2SO4 (理论值％： C46.14, H 5.53， N 10.25， S 11.73； 实验值％ 46.23， H 5.67， N 10.24， S 11.62) 实施例 2
3- (甲基 (2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基)乙基)氨基)苯甲腈（ΠΙ-2) 盐酸盐的制备
将 2.79g ( 8.5mmol， l .leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( ( 3-氰基苯基） 甲 氨基） 乙基）酯和 1.77g ( 7.6mmol， l .Oeq) 3-三氟甲基苯基哌嗪， 1.26g ( 7.6mmol， l .Oeq) 碘化钾及 3.90g ( 30.4mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基 胺加到 46ml乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶 剂， 剩余物中加入 35ml水， 用乙酸乙酯 （30ml*2) 萃取， 分液， 有机 相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.6g褐色油状物粗产 品。 经中性氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比）， 然后以二氯甲垸为流动相洗脱，得化合物（111-2)，淡黄色油状物 2.20g， 收率 73.8%。 将 2.20g上述淡黄色油状物溶于 30ml 乙酸乙酯中， 滴加 5.67ml 的 HC1/乙酸乙酯（3M)溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 加入 4ml 无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得到 1.42g白色粉末状固体， 两步总收率 54.4%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 389.20
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.93(s, 3H)， 3.27-3.29 (m, 2H)， 3.00-3.40(m， 4H)， 3.40-3.70(m， 4H)， 3.78(t， 2H)， 7.05(d， 1H)，
7.15(d， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.19(s， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.29(d， 1H)， 7.36(tt， 1H)， 7.47(t， 1H)， 11.8(br， 1H) 实施例 3
3-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基)乙基）甲氨基)苯甲腈 （ΠΙ-3 ) 盐酸盐 的制备
将 4.06g ( 12mmol， l . leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( ( 3-氰基苯基） 甲氨 基）乙基）酯和 2.20g ( l lmmol, l .Oeq) 3-氯苯基哌嗪， 1.86g ( 1 lmmol, l .Oeq) 碘化钾及 5.74g (45mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺加入到 70ml 乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中 加入 40ml水， 用乙酸乙酯 （40ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水 洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 4.01g褐色蜡状物粗产品。 经中性 氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比） ， 然后以二 氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-3 ) ， 淡黄色油状物 2.14g， 收率 53.9%。 将 2.14g上述淡黄色油状物溶于 30ml 乙酸乙酯中， 滴加 6ml的 HC1/乙酸乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 加入 4ml 无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得到 1.88g微粉色粉末状固体， 两步总收率 72.9%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 355.16
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.97(s, 3H)， 3.10-3.30(m, 4H)， 3.28(t， 2H)， 3.56(s， 2H)， 3.86(s， 2H)， 3.92(t， 2H)， 6.85(d， 1H)， 6.95(dd， 1H)， 7.03(d， 1H)， 7.04(s， 1H)， 7.17(d， 1H)， 7.19(s， 1H)， 7.25(t， 1H)， 7.35(tt， 1H)， 12.0(br， 1H) 实施例 4
3-((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯甲腈 （ΠΙ-4 ) 盐 酸盐的制备
将 3.52g ( l lmmol, l . leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( ( 3-氰基苯基） 甲氨 基） 乙基） 酯和 2.24g ( 9.7mmol， l .Oeq ) 2，3-二氯苯基哌嗪， 1.61g ( 9.7mmol， l .Oeq) 碘化钾及 4.95g ( 39mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺 加入到 62ml乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶 剂， 剩余物中加入 40ml水， 用乙酸乙酯 （40ml*2) 萃取， 分液， 有机 相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 4.13g褐色油状物粗 产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚：乙酸乙酯 =3: 1 (体积比）， 然后以二氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-4) ， 淡黄色油状物纯品 2.00g， 收率 53.1%。 将 2.00g上述淡黄色油状物溶于 25ml 乙酸乙酯中， 滴加 5.14ml 的 HC1/乙酸乙酯（3M)溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 4ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 1.62g微粉色粉末状固体， 两步总收率 68.4%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 389.12
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.97(s, 3H)， 3.20-3.40(m, 4H)， 3.31-3.33(m, 2H)， 3.42(s， 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.82(t， 2H)， 7.03(d， 1H)， 7.16-7.20(m， 3H)， 7.33-7.37(m, 3H)， 11.6(br， 1H， HC1) 实施例 5
3-((2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪小基）乙基）甲氨基)苯甲腈 （ΠΙ-5 ) 盐酸盐的制备
将 4.34g ( 13mmol， l . leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( ( 3-氰基苯基） 甲氨 基） 乙基） 酯和 2.27g ( 12mmol， l .Oeq) 2，3-二甲基苯基哌嗪， 1.98g ( 12mmol， l .Oeq) 碘化钾及 6.10g (48mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺 加入到 75ml乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶 剂， 剩余物中加入 45ml水， 用乙酸乙酯 （45ml*2) 萃取， 分液， 有机 相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.83g褐色固体粗产 品。 经中性氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比）， 然后以二氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-5 ) ， 淡黄色固体 1.82g， 收率 43.8%。 将 1.82g上述淡黄色固体溶于 25ml乙酸乙酯中， 滴加 5.23ml的 HC1/乙酸乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 4ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 1.77g白色粉末状固体， 两步总收率 80.5%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 349.23
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.18(s, 3H)， 2.22(s， 3H)， 2.99(s， 3H)， 3.09-3.1 l(m， 4H)， 3.30(t , 2H)， 3.29-3.3 l(m， 2H)， 3.56-3.58(m, 2H)， 3.85(t， 2H)， 6.92(t， 2H)， 7.05(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 7.20(d， 1H)， 7.21(s， 1H)， 7.36(t， 1H)， 11.9(br， 1H， HC1) 实施例 6
3-((2-(4-(6-氯 -5-甲氧嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基)乙基）甲氨基)苯甲腈（III -6) 盐酸盐的制备
将 3.38g ( 10.2mmol， l . leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( ( 3-氰基苯基） 甲 氨基） 乙基）酯和 2.10g (9.3mmol， l.Oeq) 4-氯 -5-甲氧基 -6- (哌嗪 -1- 基） 嘧啶， 1.54g (9.3mmol， l.Oeq)碘化钾及 4.73g (37.2mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺加入到 56ml乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完 全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 45ml水， 用乙酸乙酯 （45ml*2) 萃 取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.83g 褐色油状物粗产品。 经中性氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙 酯 =3:1 (体积比） ， 然后以二氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物（ΠΙ-6)， 淡黄色油状物 1.76g， 收率 49.6%。 将 1.76g上述淡黄色油状物溶于 25ml 乙酸乙酯中， 滴加 4.55ml 的 HC1/乙酸乙酯（3M)溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 4ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 1.40g白色粉末状固体， 两步总收率 67%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 387.16
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.93(s, 3H)， 3.26-3.29(m,
4H)， 3.60-3.62(m， 4H)， 3.74(s， 3H)， 3.88(t， 2H)， 4.59(s， 2H)， 7.15(d， 2H)， 7.17(s， 1H)， 7.36(d， 1H)， 8.27(s， 1H)， 11.9(br， 1H， HC1) 实施例 7
3-((2-(4-(5-甲氧基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯甲腈 （III
-7) 盐酸盐的制备
将 3.93g (11.9mmol， l.leq) 4-甲苯磺酸 （2- ( (3-氰基苯基） 甲 氨基） 乙基） 酯和 2.10g (10.8mmol， l.Oeq) 5-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基) 嘧啶， 1.80g (10.8mmol， l.Oeq) 碘化钾及 5.51g (43.3mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺加入到 65ml乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完 全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 45ml水， 用乙酸乙酯 （45ml*2) 萃 取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 4.37g 褐色油状物粗产品。 经中性氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙 酯 =3:1 (体积比） ， 然后以二氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物（ΠΙ-7)， 淡黄色油状物 1.54g， 收率 40.4%。 将 1.54g上述淡黄色油状物溶于 25ml乙酸乙酯中， 滴加 4.4ml的 HC1/乙酸乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 4ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 l .OOg白色粉末状固体， 两步总收率 53.8%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 353.20
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.97(s, 3H)， 3.25(t， 2H)， 3.28-3.30(m , 2H)， 3.55-3.57(m , 4H)， 3.90(t， 2H)， 3.93(s， 3H)， 4.59-4.61(m， 2H)， 7.05(s， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.36(t， 1H)， 8.23(s， 1H)， 8.66(s， 1H)， 12.2(br， 1H， HC1) 实施例 8
3- (甲基 (3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)氨基)苯甲腈（ΠΙ-8 ) 盐酸盐的制备
将 2.38g ( 11.43mmol， l . leq) 3- ( ( 3-氯丙基） 甲氨基） 苯甲腈 和 2.39g ( 10.4mmol， l .Oeq) 3-三氟甲基苯基哌嗪， 1.73g ( 10.4mmol， l .Oeq)碘化钾及 5.36g ( 41.6mmol， 4.0eq)二异丙基乙基胺加入到 64ml 乙腈中， 加热回流反应 15h， 原料反应完全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中 加入 35ml水， 用乙酸乙酯 （35ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水 洗 1次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.00g褐色油状物粗产品。 经中性 氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比） ， 然后以二 氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-8 ) ， 淡黄色油状物 1.19g， 收率 28.5%。 将 1.37g上述淡黄色油状物溶于 25ml乙酸乙酯中， 滴加 3.4ml的
HC1/乙酸乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 4ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 0.86g白色粉末状固体， 两步总收率 53.1%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 403.21
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6: 52.04(q, 2H)， 2.94(s， 3H)， 3.10-3.15(m, 4H)， 3.33(t, 2H)， 3.46(t， 2H)， 3.53(d， 2H)， 3.90(d， 2H)， 7.01(d， 1H)， 7.09(dd， 1H)， 7.1 1(s， 1H)， 7.14(d， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.27(d， 1H)， 7.35(t， 1H)， 7.46(t， 1H)， 1 1.6(br， 1H， HC1) 实施例 9
3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)丙基）甲氨基)苯甲腈 （ΠΙ-9) 盐 酸盐的制备
将 3.67g ( 17.6mmol， l .leq) 3- ( ( 3-氯丙基) 甲氨基） 苯甲腈和 3.06g ( 16mmol， l .Oeq) 2-甲氧基苯基哌嗪， 2.66g ( 16mmol， l .Oeq) 碘化钾及 8.25g ( 64mmol， 4.0eq)二异丙基乙基胺加入到 80ml乙腈中， 加热回流反应 15h， 原料反应完全。减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 55ml 水， 用乙酸乙酯 （55ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1 次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.56g褐色油状物粗产品。 经中性氧化铝柱 层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比） ， 然后以二氯甲垸为 流动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-9) ， 淡黄色油状物 2.50g， 收率 43.1%。 将 2.50g上述淡黄色油状物溶于 35ml乙酸乙酯中， 滴加 6.8ml的 HC1/乙酸乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 6ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 2.24g微粉色粉末状固体， 两步总收率 74.7%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 365.23
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6: 51.96(q, 2H)， 2.91(s， 3H)， 2.98(d， 2H) ， 3.11-3.18(m， 4H)， 3.53-3.40(m, 6H)， 3.79(s， 3H)， 6.88-7.06(m， 5H)， 7.07-7.09(m， 2H)， 7.34(t， 1H)， 11.4(br， 1H， HC1) 实施例 10
3-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈（ΠΙ-10 )盐酸盐 的制备
将 3.06g ( 14.7mmol， l .leq) 3- ( ( 3-氯丙基) 甲氨基） 苯甲腈和 2.62g ( 13.3mmol， l .Oeq) 3-氯苯基哌嗪， 2.20g ( 13.3mmol， l .Oeq) 碘 化钾及 6.86g ( 53.2mmol， 4.0eq)二异丙基乙基胺加入到 65ml乙腈中， 加热回流反应 15h， 原料反应完全。减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 45ml 水， 用乙酸乙酯 （45ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1 次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.73g褐色油状物粗品。 经中性氧化铝柱层 析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比） ， 然后以二氯甲垸为流 动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-10) ， 淡黄色油状物 2.67g， 收率 54.5%。 将 2.67g(7.2mmol，1.0eq)上述淡黄色油状物溶于 9ml乙酸乙酯中， 滴加 7.2ml的 HC1/乙酸乙酯 (3M)溶液， 体系中析出白色固体， 在室温 搅拌 10min， 加热体系至回流， 之后加入 2ml无水乙醇， 回流 5min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得到 2.12g微粉色粉末状固体， 两步总收 率 66.25%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 369.19
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.02(q, 2H)， 2.94(s， 3H)， 3.07-3.17(m， 4H， ), 3.29(t， 2H)， 3.46(t， 2H)， 3.50(d， 2H)， 3.84(d，
2H)， 6.86(d， 1H)， 6.95(dd， 1H)， 7.00(d， 1H)， 7.03(s， 1H)， 7.06(dd， 1H)， 7.09(s， 1H)， 7.25(t， 1H)， 7.34(t， 1H)， 1 1.6(br， 1H， HC1) 实施例 1 1
3-((3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 -1-基)丙基）甲氨基)苯甲腈 （111-11 ) 盐酸盐的制备
将 3.54g ( 17mmol， l . leq) 3- ( ( 3-氯丙基）甲氨基）苯甲腈和 2.93g ( 15.4mmol， l .Oeq) 2,3-二甲基苯基哌嗪， 2.56g ( 15.4mmol， l .Oeq) 碘化钾及 7.80g ( 61.6mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺加入到 70ml乙腈 中， 加热回流反应 15h， 原料反应完全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 55ml水， 用乙酸乙酯 （55ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1 次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 3.74g褐色油状物粗产品。 经中性氧化 铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比）， 然后以二氯甲 垸为流动相洗脱， 得化合物 （111-11 )， 淡黄色油状物 2.82g， 两步总收 率 50.5%。 将 2.82g ( 7.8mmol， l .Oeq) 上述淡黄色油状物溶于 20ml 乙酸乙 酯中， 滴加 7.8ml的 HC1/乙酸乙酯 （3M)溶液， 体系中析出白色固体， 在室温搅拌 10min， 加热体系至回流， 之后加入 2ml 无水乙醇， 回流 5min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得到 2.27g白色粉末状固体， 两步 总收率 70.0%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 363.25
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6: 52.04(q, 2H)， 2.17(s， 3H)， 2.22(s， 3H)， 2.95(s， 3H)， 3.06-3.30(m, 8H)， 3.45-3.52(m, 4H)， 6.89 (d， 1H)， 6.92(d， 1H)， 7.00(d， 1H)， 7.04-7.09(m， 3H)， 7.34(t， 1H)， 11.4(br， 1H， HC1) 实施例 12
3-((3-(4-(5-甲氧嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈 （ΠΙ-12) 盐酸盐的制备
将 2.52g ( 12.1mmol， l .leq) 3- ( ( 3-氯丙基) 甲氨基） 苯甲腈和 2.13g( 10.9mmol， 1.0eq)5-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基）嘧啶， 1.80g( 10.9mmol， l .Oeq)碘化钾及 5.51g ( 43.3mmol， 4.0eq)二异丙基乙基胺加入到 65ml 乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中 加入 30ml水， 用乙酸乙酯 （35ml*3 ) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水 洗 2次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 2.06g淡黄色油状物粗品。 经中性 氧化铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比） ， 然后以二 氯甲垸为流动相洗脱， 得化合物 （ΠΙ-12) ， 淡黄色油状物 1.57g， 收率 39.1%。 将 1.57g ( 4.29mmol， l .Oeq) 上述淡黄色油状物溶于 20ml乙酸乙 酯中， 滴加 4.29ml的 HC1/乙酸乙酯（3M)溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 2ml无水乙醇， 回流 15min， 停止加热， 冷 至室温， 过滤， 得到 0.80g白色粉末状固体， 两步总收率 42.6%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 367.22 Ή-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6： 52.00(q, 2H)， 2.93(s， 3H)，
3.13(t， 2H)， 3.20(s， 2H)， 3.47(t， 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.83(s， 2H)，
3.93(s， 3H)， 4.97(s， 2H)， 6.99(d， 1H)， 7.09(d， 1H)， 7.11(s， 1H)，
7.34(t， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 12.1(br， 1H， HC1) 实施例 13
3-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈 （ΠΙ-13 ) 盐 酸盐的制备
将 2.90g ( 14mmol， l .leq) 3- ( ( 3-氯丙基） 甲氨基） 苯甲腈和 2.93g ( 12.7mmol， l .Oeq) 2,3-二氯苯基哌嗪， 2.10g ( 12.7mmol， l .Oeq) 碘化钾及 6.46g ( 50.8mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺加入到 77ml乙腈 中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入 40ml水， 用乙酸乙酯 （40ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1 次， 无水 Na2SO4干燥， 浓缩得 4.69g褐色油状物粗产品。 经中性氧化 铝柱层析纯化， 先以石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1 (体积比） ， 然后以二氯甲 垸为流动相洗脱，得化合物（ΠΙ-13 )，淡黄色油状物 3.80g，收率 74.4%。 将 3.80g上述淡黄色油状物溶于 20ml乙酸乙酯中， 滴加 9.3ml的 HC1/乙酸乙酯 （3M) 溶液， 体系中析出白色固体， 加热体系至回流， 之后加入 3ml无水乙醇， 回流 5min， 停止加热， 冷至室温， 过滤， 得 到 2.66g白色粉末状固体， 两步总收率 59.2%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 403.14
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6: 52.04(q, 2H)， 2.95(s， 3H)， 3.15-3.17(m, 4H)， 3.31(t， 2H)， 3.39(d， 2H)， 3.48(q， 2H)， 3.56(d， 2H)， 7.02(d， 1H)， 7.15-7.17(m， 3H)， 7.32-7.38(m， 3H)， 1 1.7(br， 1H，
HC1) 实施例 14
3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)乙氨基)苯甲腈（ΠΙ-14)盐 酸盐的制备 将 3.94g (llmmol, l.leq) 4-甲苯磺酸 (3-((3-氰基苯基）乙氨基)丙 基)酯和 1.92g (lOmmol, l.Oeq) 2-甲氧基苯基哌嗪， 1.66g (lOmmol, l.Oeq) 碘化钾及 5.17g (40mmol， 4.0eq) 二异丙基乙基胺加入到 70ml 乙腈中， 加热回流反应 12h， 原料反应完全。 减压蒸除溶剂， 加入 40ml 水， 用乙酸乙酯 （40ml*2) 萃取， 分液， 有机相经饱和盐水洗 1 次， 经无水 Na2SO4干燥， 浓缩得油状物， 经中性氧化铝柱层析纯化， 用二 氯甲垸： 甲醇 =100:1洗脱， 得化合物 （ΠΙ-14) ， 淡黄色油状物 2.89g， 收率 76.4% 将其溶于 20ml乙酸乙酯中， 滴加 9.0mlHCl/乙酸乙酯 （3mol/L) 溶液， 析出白色固体， 加入 2ml无水乙醇， 回流 5min， 冷至室温， 过 滤， 得到 2.45g白色固体， 两步总收率 54.3%。
ESI-MS[M+H]+： m/z 379.24
1H-NMR ( 400MHz ) ， DMSO-d6: δϊ .t， 3H 1.93-1.97(m, 2H)， 2.95(q， 2H)， 2.98-3.00(m， 2H)， 3.11-3.18(m， 4H)， 3.53-3.40(m, 6H)，
3.79(s， 3H)， 6.88-7.07(m， 5H)， 7.09-7. ll(m， 2H)， 7.34(t， 1H)， 11.4(br， 1H， HC1). 实施例 15-1
片剂： 本发明的衍生物 25mg
蔗糖 155mg
玉米淀粉 65mg
硬脂酸镁 5mg
制备方法： 将活性成分与蔗糖、 玉米淀粉混合， 加水湿润， 搅拌 均匀， 干燥， 粉碎过筛， 加入硬脂酸镁， 混合均匀， 压片。 每片重 250 mg， 活性成分含量为 25mg。 实施例 15-2
针剂： 本发明的衍生物 10mg
注射用水 90mg 制备方法： 将活性成分溶解于注射用水， 混合均匀， 过滤， 将所 获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中， 每瓶 10mg， 活性成分含量 为 lmg/瓶。 实施例 16
化合物体外与 5-HT1A受体和 5-1^^受体结合作用及 5-羟色胺再 摄取抑制作用
1 ) 化合物体外与 5-HT1A受体和 5-HT2A受体结合试验
1. 实验材料
实验动物： 清洁级 SD大鼠， 雌雄兼有， 250-300g， 购于南京青龙 山动物养殖中心。 同位素配基： [3H]-8-OH-DPAT 、 [3H]-Ketanserin，购自 perkinElmer 公司； 5-HT 及 Methysergide, 购自 Sigma公司。
GF/C玻璃纤维滤纸， 购自 Whatman公司。
Tris进口分装。
PPO、 POPOP购自 Sigma公司。
甲苯购自上海苏懿化学试剂有限公司。
阳性药物： 阿立哌唑。
实验仪器： Liquid Scintillation counter液体闪烁计数器，购自 Hidex 公司。
2. 实验方法
2.1 配制溶液：
5-HT2A缓冲液配制：取 6.05g Tris,溶于 1000ml超纯水中，用 HC1 调 PH至 7.4， 使用 0.05M Tris-HCl 缓冲液。
5-HT1A缓冲液配制: 取 0.05M Tris-HCl缓冲液 1000ml, 加入一定 量的抗血酸、 优降宁以及 CaCl2， 使其终浓度分别为 0.1% (抗血酸） 、 10um (优降宁） 及 4mMCaCl2。
放射性配体的配制： 取放射性配体母液 50μ1， 用无水乙醇稀释成 5ml, 备用。
非标记配体的配制： 取 5-HT及 Methysergide适量， 分别用超纯水 配成终浓度为 2* 10—5M的溶液。
配制各种受试药物溶液：取各药物适量，先加用超纯水稀释到 lml， 配成贮备液。 临用时再从贮备液中取 10μ1， 用超纯水稀释到 1 ml， 使 其达到成 10—5M水平。
甲苯闪烁液： 取 5.0g PPO， O.lg POPOP, 加入到 1000ml甲苯中。
2.2 制备膜受体：
大鼠断头取脑， 在冰上分离出目标组织 （用左右大脑皮层） ， 加
10倍体积 （V/W) 冰冷的缓冲液， 用组织匀浆机匀浆 3次， 每次数秒 钟， 制成组织匀浆液。 组织匀浆液用低温高超离心机 （12000 转 /分） 离心 3次， 每次 20分钟。 弃上清液， 沉淀 （膜受体） 放 -80度超低温 冰箱保存备用。
2.3 受体竞争结合实验：
取出膜受体， 加入一定体积的冰冷的缓冲液， 混匀， 使成一定浓 度的膜受体溶液。 按以下顺序及比例加入各种反应液：
总结合管： ΙΟΟμΙ膜受体 + 100μ1缓冲液 + 10 μΐ 放射性配体 非特异管： ΙΟΟμΙ膜受体 + 100μ1非标记配体 + 10 μΐ 放射性配体 受试物管： ΙΟΟμΙ膜受体 + 100μ1药物溶液 + 10 μΐ 放射性配体 以上各管在加完放射性配体后， 立即放入 37度的水浴锅中， 孵育 25分钟。 25分钟后把各管放入冰中终止反应。 各管分别倒入抽滤装置 进行过滤， 并用 5-10ml冰冷的缓冲液冲洗滤膜 2次。滤膜放入 85度烘 箱中烘干， 随后放入测试管中， 加入一定体积的闪烁液， 浸泡过夜。 采用液体闪烁计数器测定放射性强度。 按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率： 抑 制率（1 %)= (总结合管 cpm-化合物 cpm) I (总结合管 cpm-非特异结合 管 cpm) 100%
化合物每次实验做两复管， 进行两次单独实验。
3. 实验结果
化合物体外与 5-HT1A受体和 5-HT2A受体结合试验见表 1。
表 1 化合物 ΠΙ-1〜ΠΙ-14的盐酸盐与 5-ΗΤ1Α受体和 5-ΗΤ2Α受体亲 和力实验结果
5-HTIA affinity 5-HT2A affinity 化合物编号
μπιοΙ/L [3H]-8-OH-DPAT μπιοΙ/L [3H]-Ketanserin 阿立哌唑 10 118 10 126
III- 1 10 154.39 10 98.86
ΙΙΙ-2 10 118.92 10 130.54
ΙΙΙ-3 10 154.95 10 106.59
ΙΙΙ-4 10 126.14 10 103.8
ΙΙΙ-5 10 121.49 10 133.52
ΙΙΙ-6 10 91.56 10 84.55
ΙΙΙ-7 10 83.21 10 101.48
ΙΙΙ-8 10 108.01 10 111.2
ΙΙΙ-9 10 124.54 10 153.7
III- 10 10 108.97 10 144.88
III- 11 10 102.23 10 144.63
III- 12 10 113.79 10 132.33
III- 13 10 119.40 10 148.55
III- 14 10 112.13 10 135.24 2 ) 化合物体外选择性 5-羟色胺再摄取抑制作用
1. 实验材料
同位素： [1H]-5-HT
GF/C玻璃纤维滤纸； 脂溶性闪烁液。
阳性对照化合物： 氟西汀。
2. 实验方法
样品处理： 称取 lmg左右化合物， 分别加入相应剂量的 DMSO， 浓度为 10—2M。 临用前， 用 HBSS缓冲液稀释为相应的浓度。 各样品在
DMSO 中完全溶解， 加入缓冲液后， 稀释液澄清， 无明显混浊、 沉淀 产生。 实验系统检测及阳性化合物相关数据测定：
(1) 将稳定表达 hSERT的细胞分别接种于 24孔板中。
(2) 等细胞融合度达到 80-90%后， 开始实验。
(3) 弃去板内液体， 室温下用 PBS洗两遍。
(4) 各孔加入 16(^1 HBSS， 然后加入 20μ1不同浓度的阳性药物氟 西汀 （终浓度分别为： 10—1Q、 10-9、 10—8、 10—7、 10-6、 10—5M)。 总摄取 孔内加入 20μ1 HBSS (含 pargyline, Vit C和 tropolone各 10μΜ)。
(5) 稍微振荡后， 37°C孵育 10分钟。
(6) 再加入 20μ1放射性同位素 （cpm: 20000左右）。
(7) 稍微振荡后， 37°C孵育 5分钟。
(8) 弃去板内液体， 用冰泠的 PBS洗两遍， 吸去板内所有液体。 (9) 每孔加入 100μ1 2Μ Ν&ΟΗ， 使细胞裂解。 并所有裂解产物， 置 于 GF/C玻璃纤维滤纸上。
(10) 滤纸烘干后， 置于 0.5 ml离心管中， 加入 500μ1脂溶性闪烁 液， 由 MicroBeta液闪计数仪测定放射强度。 每个浓度测定 3复管， 进 行 2次独立实验。 受试化合物筛选：
以 ΙΟμηιοΙ/L为受试浓度， 每次实验用所提供的阳性化合物设置对 照 （ΙΟμηιοΙ/L) 。 实验操作步骤与上述步骤相同。
3. 试验结果
在相同浓度下， 以氟西汀为阳性对照品， 化合物对 5-HT再摄取抑 制率结果见表 2。 表 2 化合物 ΠΙ-1 〜ΙΠ-14的盐酸盐的 5-ΗΤ再摄取抑制活性
SERT再摄取抑制率 化合物编号 终浓度 μιηοΙ/L
[3Η]-5-ΗΤ
氟西汀 10 100%
III- 1 10 97.32%
III-2 10 97.82%
III-3 10 98.31%
III-4 10 93.36%
III-5 10 99.70%
III-6 10 98.31%
III-7 10 81.68%
III-8 10 98.31%
III-9 10 103.66%
III- 10 10 94.35%
III- 1 1 10 96.63%
III- 12 10 94.41%
III- 13 10 86.90%
III- 14 10 98.21% 化合物 ΠΙ-8和 III- 10的盐酸盐进行 5-HT再摄取浓度梯度实验， 测定其 IC5Q， 结果如下表 3。 表 3 III-8和 ΠΙ-10的盐酸盐的 5-HT再摄取抑制作用的 IC5() 化合物编号 IC5fl nM( ±sd) 氟西汀 246 III- 8 246 ± 94
III- 10 138 ± 35 上述试验结果表明： 浓度为 ΙΟμηιοΙ/L时， 化合物 ΠΙ-1~ΠΙ-14的盐 酸盐与 5-ΗΤ1Α、 5-1^^受体具有高亲和活性； 化合物 ΠΙ-1~ΠΙ-14的盐 酸盐具有 5-ΗΤ再摄取较高抑制活性和。 特别地， 5-ΗΤ再摄取浓度梯度实验结果表明： 化合物 ΠΙ-8盐酸盐 对 5-ΗΤ再摄取具有高抑制活性， 其作用强度与氟西汀相当， ΠΙ-10盐 酸盐对 5-ΗΤ再摄取抑制强度高于氟西汀。 实施例 17
采用大鼠福尔马林致痛模型测试化合物 ΠΙ-10盐酸盐的体内镇痛 作用
福尔马林致痛模型在 1977年由 Dubuisson和 Dennis创立，可模拟 人类损伤后疼痛的某些特征， 其持续性紧张痛与临床上常见的慢性痛 相似， 实验结果具有良好的重复性， 目前成为国内外公认的、 较短期 机械或热刺激更为可靠的动物疼痛模型， 已普遍应用于疼痛机制、 痛 觉生理学和药理学的研究及检测、 筛选药物的镇痛效应、 镇痛药物评 价。
1. 实验材料
受试化合物临用时用 0.5% CMC-Na 配成相应剂量。
甲醛溶液：批号 HN20041109, 华东试剂工业公司。实验时用 0.9% 氯化钠注射液稀释成 5%福尔马林溶液。
CMC-Na: 江苏恩华药业有限公司提供。
氯化钠注射液： 批号 H32026305 , 徐州市第五制药厂有限公司。 秒表、 计数器、 自制观察玻璃装置。
2. 实验动物
SD大鼠 90只， 体重 (240〜350g)， 雌雄各半， 饲养 1周适应环境， 饲养期间， 每笼 5 只， 实验期间大鼠饲养在标准条件下， 自由摄取水 和食物。
3. 实验方法
SD大鼠 90只， 体重 240〜350g， 随机分为 9组， 每组 10只， 雌 雄各半， 分别为阴性对照组、 模型组、 加巴喷丁组、 各化合物高、 中、 低剂量组。 灌胃给予相应受试化合物， 1小时后大鼠左后足底皮下注射 5%的福尔马林 50ul造模， 以形成皮丘为造模型成功标准； 阴性对照组 灌胃给予 0.5% (重量百分含量） CMC-Na， 1小时后大鼠右后足底皮下 注射 50ul生理盐水。 观察造模后第 1-2分钟、 5-6分钟内的抬腿次数和 10-60分钟之间以 5分钟为时间段第 1分钟的抬腿次数（10-1 1， 15-16， 20-21， 25-26， 30-31， 35-36, 40-41， 45-46， 50-51， 55-56， 60-61 ) 。 计量指标用均数 ±标准差 (Mean±SD)表示， 比较用单因素方差分析。
4. 实验结果
化合物 ΠΙ-10盐酸盐在大鼠福尔马林致痛模型中的镇痛活性见表
4。
表 4 化合物 ΠΙ-10盐酸盐对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响 化合物 剂 量 （m ig/kg) I相次数 （次） II相次数 （次） 阴性组 - 2.30土4.08** 2.90±6.10** 模型组 - 29.89土 14.65 96.22土 32.31 加巴喷丁组 100 11.60土 6.75 74.7土39.45
40 21.23±11.24 42.10土 36.39**
III- 10 80 16.20土 8.05** 44.90土 36.28**
160 21.90土 15.48 41.40土 38.80**
(注: η=10, Mean土 SD ： *P<0.05 , ： **P<0.01VS模型组） 在 I相疼痛中， ΠΙ-10盐酸盐 （80mg/kg) 组大鼠抬腿次数与模型 组相比明显减少， 具有统计学意义 （PO.05 ) ， 见表 4。 在 II相疼痛中， 111-10盐酸盐 (40mg/kg、 80mg/kg、 160mg/kg) 组 大鼠抬腿次数与模型组相比明显减少， 具有统计学意义 （PO.05 ) ， 见 表 4， 图 1和图 2。 图 1 为阳性药物加巴喷丁对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响 (n=10， Mean士 SEM) ， 图 2为化合物 ΠΙ-10盐酸盐对福尔马林模型中 大鼠抬腿次数的影响 （n=10， Mean± SEM) 。 实施例 18
采用小鼠尾悬挂测试化合物 ΠΙ-8盐酸盐的体内抗抑郁作用
1. 实验材料
1.2 主要试剂
受试样品： 化合物 ΠΙ-8盐酸盐
对照药品： 盐酸度洛西汀， 盐酸氟西汀
CMC-Na: 购自上海远宏化工有限公司
1.3 实验动物
KM小鼠， 雌雄兼有， 体重在 20-25g/只。 2. 实验方法 (小鼠悬尾实验）
实验前几天筛选出体重合格的小鼠并分组， 实验时分两天进行， D 1将小鼠放到悬尾仪的杠杆上 6min， 记录后 4min的不动时间， 筛选出 不动时间在 60s〜1 80s的小鼠并设立 60s~90s、 90s~120s、 120s~ 150s、
150~180s四个层次然后把各个层次小鼠进行随机分组，每组 10只， 设立 空白对照组、 阳性对照组和受试药各给药组。
D2， 小鼠灌胃给药 lh后， 将小鼠放到悬尾仪的杠杆上 6min， 记录 后 4min的不动时间。 （不动标准： 所谓不动是指小鼠在悬尾仪的杠杆 上静止停止挣扎或呈现荡秋千状态。 ）
3. 统计学处理方法
求出各组小鼠不动时间的平均值， 结果用 "均值士标准差"表示， 将给药组的结果与对照组进行 t 检验以评价受试药物是否存在抗抑郁 性， 以 PO.05为有显著性差异。
4. 试验结果
通过实验观察到， 与空白对照组相比， 盐酸度洛西汀灌胃给药 40mg/kg和盐酸氟西汀灌胃给药 40mg/kg 不动时间显著减少。 化合物 ΠΙ-8盐酸盐在灌胃给药 20、 40、 80mg/kg剂量组中， 与空白对照组相 比有显著性差异。 实验结果如下：
表 5. 化合物 ΠΙ-8盐酸盐的小鼠尾悬挂试验结果
Figure imgf000038_0001
注： *P<0.05, * *P<0.01 上述试验结果表明： 与空白对照和阳性对照比较， 化合物 ΠΙ-8 盐 酸盐经灌胃给药， 在 20、 40、 80mg/kg剂量下， 均表现出显著的抗抑 郁作用。 实施例 19
化合物 ΠΙ-8和 ΠΙ-10的盐酸盐的急性毒性研究：
用 Bliss法统计，小鼠单次灌服 ΠΙ-8盐酸盐 的 LD5Q为 1800mg/kg; 小鼠单次灌服 ΠΙ-10 盐酸盐的 LD5Q为 1500mg/kg。 实施例 20
化合物 ΠΙ-8和 ΠΙ-10的盐酸盐的细菌回复突变试验
菌种： 鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株 TA97， TA98， TA100 和 TA102。 结果： 实验包括 -S9和 + S9两个部分， 在无 S9测试系统中 TA98 和加 S9测试系统中 TA97 5000μ§/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株 均无抑菌作用， 生长背景良好。 所有测试剂量无论在无 S9或加 S9实 验系统中， 化合物 ΠΙ-8 和 ΠΙ- 10 均未引起任何菌落回变数明显增加， Ames试验阴性。 上述研究结果表明： 化合物 ΠΙ-10盐酸盐的体外对 5-HT1A受体和 5-HT2A受体具有高亲和活性， 同时具有较高 5-HT 再摄取抑制作用； ΠΙ-10盐酸盐经灌胃给药， 在大鼠福尔马林致痛模型中， 三组剂量下均 具有明显抗神经痛活性，其口服吸收较好；化合物 ΠΙ-10盐酸盐的 Ames 试验呈阴性； 化合物 ΠΙ-10盐酸盐小鼠单次灌服急性毒性小， 治疗指数 较大， 具备作为新型抗神经痛药物开发的潜在价值。 上述研究结果表明： 化合物 ΠΙ-8 盐酸盐的体外对 5-HT1A受体和 5-HT2A受体具有高亲和活性，同时具有较高 5-HT再摄取抑制作用；111-8 盐酸盐经灌胃给药， 在小鼠尾悬挂试验中， 三组剂量下均具有明显抗 抑郁作用， 其口服吸收较好； 化合物 ΠΙ-8盐酸盐的 Ames试验呈阴性； 化合物 ΠΙ-8 盐酸盐的急性毒性小， 治疗指数较大， 具备作为新型抗抑 郁药物研究开发的潜在价值。

Claims

禾 Ή *
1.3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特征在于， 为具有式 （III) 所示的化合物或其游
Figure imgf000041_0001
其中：
R代表 — C5的直链或支链的垸基， 其中， 垸基上的氢原子可任 选被 1-3个氟原子替代；
Ri代表 H， OCH3、 CI或 CH3;
R2代表 H， CF3、 CI或 CH3;
X， Y独立代表 CH或 N;
n = 0、 1或 2。
2. 根据权利要求 1所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特 征在于， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异丙基。
3. 根据权利要求 1所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特 征在于， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异丙基； 代表 H， OCH3、 CI或 CH3; R2代表 H， CF3、 CI或 CH3; X， Y独立代表 CH 或 N; n=0或 1。
4. 根据权利要求 1所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特 征在于， 当 n=0时， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基、 正丙基或异丙基； 代表 H， OCH3、 CI或 CH3; R2代表 H， CF3、 CI或 CH3; X， Y独 立代表 CH或 N。
5. 根据权利要求 1所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特 征在于， 当 n= l时， R代表甲基、 乙基、 三氟甲基正丙基或异丙基； Ri代表 H， OCH3、 CI或 CH3; R2代表 H， CF3、 CI或 CH3; X， Y独 立代表 CH或 N。
6. 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特征在于， 包括：
III- 1 3-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
ΙΠ-2 3- (甲基 (2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基）乙基)氨基)苯甲 腈、
III -3 3-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1 -基)乙基）甲氨基)苯甲腈、
ΙΠ-4 3-((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-5 3-((2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 -1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
ΙΠ-6 3-((2-(4-(6-氯 -5-甲氧嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯 甲腈、
III- 7 3-((2-(4-(5-甲氧基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基）乙基）甲氨基)苯甲 腈、
ΙΠ-8 3- (甲基 (3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)氨基)苯甲 腈、
III-9 3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III- 10 3-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪 -1 -基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III- 1 1 3-((3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 -1 -基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III- 12 3-((3-(4-(5-甲氧嘧啶 -4-基）哌嗪 -1-基）丙基）甲氨基）苯甲 腈、
III- 13 3-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪小基)丙基)甲氨基)苯甲腈或
III- 14 3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基)丙基)乙氨基)苯甲腈。
7. 根据权利要求 1〜6任一项所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍 生物， 其特征在于， 所述的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋 酸盐或甲磺酸盐。
8. 根据权利要求 7所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物， 其特 征在于， 所述的盐含 0.5-3分子的结晶水。
9. 一种药物组合物， 其特征在于， 包括治疗有效量权利要求 1〜8 任一项所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍生物和医药学上可接受的载 体。
10. 权利要求动物 1〜8任一项所述的 3-氰基苯胺垸基芳基哌嗪衍 生物在制备镇痛药物、 制备抗抑郁药物或者是制备镇痛和抗抑郁药物 中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104887675B (zh) * 2014-03-05 2018-08-07 江苏恩华药业股份有限公司 [(芳氧基)(杂芳基)]甲基哌啶衍生物在制备治疗抑郁症的药物中的应用
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN109280030B (zh) * 2017-07-19 2022-04-22 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
CN110590575B (zh) * 2019-10-09 2022-06-03 绍兴君泰纺织科技有限公司 一种染料中间体N-乙基-N-γ-羟基正丙基间甲苯胺及其酯化产物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532242A (en) * 1992-01-08 1996-07-02 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives as 5-HT receptors antagonists
US6399614B1 (en) * 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
CN101119722A (zh) * 2004-12-08 2008-02-06 索尔瓦药物有限公司 具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
JP2008523030A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532242A (en) * 1992-01-08 1996-07-02 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives as 5-HT receptors antagonists
US6399614B1 (en) * 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
CN101119722A (zh) * 2004-12-08 2008-02-06 索尔瓦药物有限公司 具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物

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