BRPI1003506A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto e mÉtodo de tratamento dps distérbios associados aos receptores serotoninÉrgicos 5-ht1a e 5-ht2a - Google Patents

composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto e mÉtodo de tratamento dps distérbios associados aos receptores serotoninÉrgicos 5-ht1a e 5-ht2a Download PDF

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇAO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO E MÉTODO DE TRATAMENTO DOS DISTURBIOS ASSOCIADOS AOS RECEPTORES SEROTONINERGICOS 5-HT~ 2A~ E 5-HT~ 2A~ A presente invenção está relacionada aos compostos de alquilpiperazino-fenil 4(3H)-quinazolinona de fórmula geral (1), farmacologicamente ativos e capazes de atuar sobre os receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A de forma a promover o controle, alivio ou a cura de distúrbios associados a estes receptores e às composições farmacêuticas contendo os compostos para o tratamento de distúrbios associados a estes receptores. Estes compostos e suas composições farmacêuticas são úteis no tratamento de distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, vícios,agressividades impulsividade, pânico, alimentares, do sono, psicóticos, transtorno obsessivo-cOmpulSivO, disfunções sexuais femininas, entre outros distúrbios associados a estes receptores.

Description

COMPOSTOf CQMPOSIQAO FABM^CEUTICA, USO DE UM CC»lPOSTO E METODO DE TRATAMENTO DOS DISTURBIOS ASSOCIADOS AOS RECEPTORES SBROTONINERGICOS S-HTxa E S-HT2a CAMPO DA INVENQAO
A presente invengao esta relacionada aos compostos
alquil-piperazino-fenil 4 (3H) -quinazolinonas
farmacologicaxnente ativos e capazes de interagir junto aos receptores serotoninergicos 5-HTia e 5-HT2A promovendo ο controle, alivio ou a cura de desordens associadas a estes receptores e composigoes farmaceuticas contendo os compostos. A presente invengao tambem esta relacionada ao uso destes compostos no tratamento de distiirbios de depressao, ansiedade, fObiasf Viciosf agressividade, impulsividade, panico, alimentares, do sono, psic0ticos, transtorno obsessivo-compulsivo, disfqn<j0es sexuais femininas, entre outros distiirbios associados aos receptores serotoninergicos 5-HTia e 5-HT2A.
FUNDAMENTOS DA INVENQAO Os inibidores seletivos da recaptagao da serotonina, conhecidos por sua sigla em ingles como SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), consistem na classe de medicaxnentos mais empregada na atualidade para ο tratamento dos distiirbios de depressao, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, fobias, fobia social e panico.
Estas drogas a gem sobre ο transportador da serotonina, uma proteina integrada a membrana cuja fungao e transporter ο neurotransmissor - serotonina - dos espagos sinapticos para ο interior dos neuronios pre-sinapticos. Sua inibigao pelos SSRIs provoca ο a lamentο da concentragao da serotonina nas -sinapses, proporcionando uma maior disponibilidade deste neurotransmissor para ο acoplamento
junto aos receptores serotoninergicos dos neuronios contiguos, com a conseqiiente propagagao do impulso nervoso · Embora os SSRIs ampIiem a disponibilidade da serotonina nas sinapses, este neurotransmissor nao e especifico em sua ligagao aos diferentes receptores serotoninergicos existentes,
Na atualidade sao conhecidas sete familias ou populagoes de receptores da serotonina, as quais foram classificadas de 5-HT1 a 5-HT7 a partir de suas diferentes caracteristicas ---estruturais —e operacionais. Multiplas subpopulagoes ou subtipos (especies homologas e variantes conjugadas) existem para cada uma destas familias. Enquanto alguns subtipos foram aIvo de muitos estudos possibilitando sua caracterizagao em termos estruturais e funcionais, outros subtipos ainda nao tiveram suas fungoes completamente elucidadas (Psychopharmacology - 4th Generation - Serotonin Receptors Subtypes and Ligands — Glennon et al, disponivel em http://www.acnp.org/g4/ GN401000039/Ch039.html).
A serotonina, alem de interagir com ο transportador de serotonina, interage de forma indistinta com todas as populagoes e as respectivas subpopulagoes dos receptores serotoninergicos. Se por um Iado a elevagao da concentragao de serotonina proporciona um efeito terapeutico positivo e adequado no tratamento de determinadas disfungoes, por outro Iado, este aumento promove ο aparecimento de ef eitos colaterais inciese jados,
provavelmente resultantes da ativagao indiscriminada de receptores nao especificos e nao relacionados aos άϊεΙιύΓΐ^ϊοβ tratados.
Divers6s estudos descrevem a importancia do agonismo dos receptores 5-HT1A, sendo a ativagao destes receptores -particularmente^ reIevante no tratamento dos distiirbios de depressao, ansiedade, f Obiasf panico
impuls ividade, transtorno obsessivo-compulsivo, entre outros· Algumas drogas foram desenvolvidas possuindo como alvo especif ico estes receptores. E ο caso da buspirona e da tandospirona que, apesar de funcionarem como agonistas parciais, possuem como alvo exclusivamente os receptores 5— HT1A/ nao apresentando afinidade significative por outros receptores serotoninergicos.
Apesar de estas drogas terem como alvo os receptores 5—HTia, cuj a ativagao e reconhecida como ii^p^rtante: no 二tratamento-'-destes diversos distiirbios/ ‘elas nao sao consideradas drogas de primeira escolha, principalmente por seus efeitos no tratamento da depressao e de outros distiirbios associados serem significativamente inferiores aos apresentados pelos SSRIs· Entre as hipoteses formuladas para explicar este comportamentο, ou deficiencia
de atividade, encontra-se ο fato de elas agirem como
- ‘―
agonistas parciais junto a estes receptores. Na realidade ο mecanismo de agao da buspirona se da pelo agonismo dos receptores 5—HTia pre—sinapticos, enquanto que junto aos receptores 5—HTia p0s—sinapticos ela age como um agonista parcial (The American Psychiatric Publishing Textbook of Psych oph a rma col ogy f 4 th Edition f Chap· 25 一 Buspirone and Gepirone — editado por Alan F. Schatzberg e Charles B. Nemeroff).
Estudos recentes indicam que os receptores 5-HTiA e 5-HT2A estao particularmente envoividos em disturbios relacionados a depressao e a ansiedade· Enquanto ο agonismo dos receptores 5-HTiA parece exercer um efeito terapeutico favoravel no tratamento destes distiirbios, ο antagonismo dos receptores 5—HT2A parece ser ο responsavel por desencadear efeito similar. Com isto, acredita-se que ο efeito terapeutico decorrente do agonismo dos receptores 5-ΗΤχΑ seja parcialmente neutralizado caso a substancia promova paralelamente ο agonismo dos receptores 5—HT2a, indicando a possivel existencia de um antagonismo funcional entre os dois receptores (Marek et al em Neuropsychopharmacology
(2003) 28: 402-412; Celada et al em J. Psychiatry Neurosci.
(2004) 29(4) : 252-265) ·
O longo tempo de latencia existente entre ο inicio
do tratamento e ο aparecimento dos primeiros efeitos observados nos pacientes sob tratamento com os SSRIs, pelo menos em parte, pode estar associado ao aumento da concentragao de serotonina disponivel aos' receptores 5-HT2A. Suspeita-se, ainda, que ο agonismo dos receptores 5-HT2a seja ο responsavel por uma parcela dos efeitos colaterais atribuidos aos SSRIs, entre eles a disfungao sexual.
Recentemente uma droga em desenvolvimento renovou a atengao para a modulagao conjunta dos receptores
serotoninergicos 5—HT1a e 5—HT2a, quando seu mecanismo ^dual
--- -..*
de atlvidade desencadeou efeitos promissores no tratamento de disfungoes sexuais femininas· Embora ο mecanismo de atuagao desta droga ainda nao tenha sido elucidadof a participagao destes dois receptores no funcionamento sexual feminino j a havia sido abordada por Meston et al (Current Opinion in Urology (2001) 11: 603-609) que citaram existir evidencias de que a ativagao dos receptores 5—HT2 dificultaria ο funcionamento sexualf enquanto que a estimulagao dos receptores 5-HT1A ο facilitaria, podendo ser este ο motivo dos SSRIs produzirem efeitos colaterais.
Decorrente do que fox exposto, a busca por drogas que possam interagir simultaneamente com os receptores 5-HT1A e 5-HT2a pode proporcionar ο controle ou ο tratamento ma is efetivo de diversos distiirbios, ο que pode ser acompanhado de uma latencia menor na instalagao do efeito terapeutico e tambem a diminuigao, moderagao ou eliminagao dos efeitos colaterais que sao observados quando sao empregados os SSRIs, agentes que, em decorrencia de seu mecanismo de agao, promovem ο aumento da concentragao da serotonina que atua de forma nao seletiva em todos os receptores serotoninergicos.
Varias propriedades farmacologicas sao atribuidas as substancias pertencentes a classe das quinazolinonas.
Mais especificamente, em se tratando das alquil— fenilpiperazino-4(3H) 一quinazolinonas, derivados deste tipo foram descritos no estado da tecnica apresentando propriedades sedativas, hipn6ticas, anti-hipertensivas e antiinflamatorias. A patente US 3.047.462 descreve 4(3H)-
quinazolinonas, alem de outras 4一quinazolinas, as quais apresentam propriedades antiinf lamat0rias ·.
A patente US 3.073826 descreve 3—pirrolidilmetil— 4 (3H) -quinazolinonas, as quais apresentam propriedades antiinflamatorias.
As patentes US 3.086.910, US 3.448.109 e US 3928.354 descrevem 4(3H)-quinazolinonas, 2-metil e 3-aril substituidas, as quais possuem atividades hipnoticas, relaxantes musculares e anti-espasm6dicas. As substancias descritas nestes documentos apresentam grande similaridade estrutural com a metaqualona e os seus derivadosf agentes hipnoticos cuja comercializagao fox suspensa devido ao seu alto potencial de desenvolver dependencia e abuso.
A patente US 3.231.572 descreve 4 (3H) - quinazolinonas, 2-metil ou fenil substituidas e 3—alquil— piperazinil-fenil substituidas ύΐβίε como agentes antiinflamatorios ou agentes sedativos. Os testes efetuados com os compostos descritos neste documento demonstraram que estas substancias possuem propriedades hipotensivas e anti- histaminicas, sem apresentarem qualquer propriedade sedativa (Journal —of Organic Chemistry (1969) r 12: 936-938/ Shin Hayao et al).
Na patente US 3.984.555 sao descritos derivados aril — substituidos de piperazinil—alquil — 4(3H) quinazolonas que possuem propriedades hipotensivas, anti-histaminicas e analgesicas· A maioria dos compostos sintetizados neste documento sao 4(3H) -quinazolinonas 6,7-metoxi di- sub&tituidos, ligados na posigao 2 da quinazolinona por uma cadeia alquilica de umf dois ou tres atomos cle carbono a por^ao piperazino—fenil substituida por 2, 3 ou 4 metil, met6xi, cloro ou f liior. Os autores afirmam que estes compostos . possuem propriedades particuiarmente iiteis no tratamento da hipertensao.
A patente US 4 .841.051 descreve 4 (3H)- quinazolinonas etil—piperazino—fenil—2—et0xi substituidas que possuem atividade de bloqueio dos receptores αϊ sendo uteis no tratamento da hipertensao.
Compostos pertencentes a classe das
quinazolinodionas foram descritos nas patentes US 3.274,194, US 3.726.979, US 4.335.127, 4.578.465 e US 5.264.438.
Na patente US 3.274.194 sao descritos derivados 2,4( IEf 3 H) 一quinazolinodionas-3-substituidos, os quais sao uteis como agentes antiinflamat0rios e sedativos. Este documento descreve a pelanserina, um agente hipotensivof que posteriormente descobriu-se ser um antagonista dos receptores 5-HT2 sem apresentar afinidade pelos receptores 5—HTia. A descrigao de que estes compostos sao antagonistas da serotonina e efetuada na patente US 3.726.979.
A patente US 4.335.127 descreve derivados 2,4- (IHf 3H) quinazolinodionas — 3-alquil — piperidino substituidos
como compostos potentes antagonistas da serotonina. Dentre os compostos mais estudados descritos nesta patente encontram-se a ketanserina, a altanserina e a butanserina. Todos estes compostos possuem elevada afinidade ^ junto aos receptores 5-HT2A, sem apresentarem qualquer afinidade pelos receptores 5-ΗΤχΑ- A patente US 4.578·4 65 descreve compostos 2,4- (IEf 3H) quinazolinodionas-alquil-metoxi-fenil-piperazino substituidos, com propriedades antagonistas da serotonina e de bloqueio dos receptores alfa-adrenergicos.
A patente US 5.264.438 descreve derivados pertencentes a famiiia das 2,4(1H^3H) - quinazolinodionas, os quais possuem propriedades antagonistas da serotonina, particularmente atuando como antagonistas dos receptores 5- HT2, alem de apresejitar · propriedades antagonistas “ junto aos receptores αχ- adrenergicos e agonistas junto aos receptores dopaminergicos.
Outros compostos que apresentaxn atividade serotoninergica e os receptores envoividos, sem pertencerem a classe das quinazolinonas ou quinazolInodionasf foram descritos nas patentes US 3.717.634, GB 2.023.594 e US
4.203:986. .....
Na patente US 3.717.634 sao descritos compostos N- heteroaril-ciclicos-piperazinil-alquil derivados da 8- azaspiro[4,5] decano-7,8-diona, os quais possuem atividade junto aos receptores 5-HT1A, sendo ο seu principal representante a buspirona, um agente com propriedade ansiolitica. Esta substancia age como um agonista parcial sobre os receptores 5—HT1a nao apresentando interagao ou afinidade pelos receptores 5-HT2a-
Na patente GB 2·023·594 sao descritas 4- (3- trifluoro- metil-tiofenil)-piperazinas-l^alquil substituidas as quais podem possuir substituigoes acopladas ao grupo alquila· Os compostos descritos apresentam atividade junto ao sistema nervoso central.
Na patente US 4·203·986 sao descritas m- trifluorometil fenilpiperazinas N-alquil e/ou cicloalquil substituidas que apresentam atividade junto ao sistema nervoso central e cardiovascular estando a elas associadas propriedades sedativas, tranqiiilizantes a antitussivas·
Entre os documentos que descrevem compostos com afinidade seletiva pelos receptores 5-ΗΤχΑ e 5-HT2A existem as patentes US 5.576.318, US 6.586.435 e US 6.281.218 que descrevem benzimidazolonas N—substituidas por alquil fenilpiperazinas mono e di-substituidasr compostos estes que apresentam afinidade pelos receptores 5-ΗΤχΑ e 5-HT2a uteis para ο tratamento de disturbios do sistema nervoso central,
coino por exemplo卜 ο tratamento da - depressao, ansiedade,
-_ 一.—-- 一一
doengas neurodegeneratives f psicoses, entre outras· O composto mais conhecido desta classe de substancias descritas nestes documentos e a flibanserina, uma droga cujos testes clinicos demonstraram ser pouco eficiente no tratamento da depressao e que atualmente encontra—se em testes clinicos para ο tratamento do transtorno do desej ο sexual hipoativo e outras disfungoes sexuals femininas.
Kleven et al {Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 282: 747-759) descrevem outras substancias que apresentam afinidades pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2A/2c e que podem ser iateis no tratamento de distiirbios de ansiedade e depressao· Estas substancias, inicialmente propostas nas patentes US 4.797.489, US 5.166.157, US 5·565.455, US 4.604.397 e US 4.721.787, encontram-se em diversas fases de estudos para ο tratamento de disturbios relacionados a modulagao destes receptores.
Embora teorias existam defendendo as possiveis vantagens clinicas do desenvolvimento de drogas direcionadas aοs receptores 5-HTia e 5—HT2a, as substancias ate ο momento desenvolvidas, apresentando este perfil de atividade, ainda nao demons traram a ef icacia clinica adequada a suas aprovagoes pelas autoridades regulatorias, alem de
demonstram efeitos muito aquern dos efeitos obtidos com os SSRIs.
Surpreendentemente, os presente inventores, sintetizaram uma famiIia particular de compostos do tipo 4(3H) -quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil substituidos, cujos representantes apresentam alta afinidade pelos receptores 5-ΗΤχΑ e 5-HT2a e, portanto, podem ser iateis no tratamento ou na cura dos diversos distiirbios associados a estes receptores.
Ate ο presente r. moment ο, as . 4 (3丑）一 quinazolinonas similares as agora descritas demonstraram possuir propriedades anti-hipertensivas e/ou anti-histaminicas, nao existindo indicios de que pudessem possuir utilidade para ο tratamento de desordens atribuidas as modulagoes dos sistema serotoninergico, ma is especificamente, atuando sobre os receptores 5-HTiA e 5-HT2A·
Os estudos efetuados com os compostos da presente invengao demons t ra ram que eles Γθύηβπι as caracteristicas estruturais apropriadas ao acoplamento junto aos receptores 5-HTia e 5-HT2a, propriedades est as que envolvem ο tamanho adequado de cadeia alquilica de uniao da porgao 4(3H) 一 quinazolinona com a porgao fenilpiperazina, associado a necessidade da presenga de grupos diretores adequados e corretamente orientados na porgao fenila da fenilpiperazina para promover a ancoragem da conformagao adequada destes compostos junto a estes receptores.
Assimr a presente invengao trata dos compostos 4 (3H) -quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil substituidos
que possuem afinidade pelos receptores serotoninergicos 5 — HT1a e 5-HT2Ar sendo estes compostos iiteis no tratamento de individuos acometidos por disturbios associados a estes receptores, tais como.os disturbios de depressao, ansiedade, fobias, vicios, agressividade, impulsividade, distiirbios do panico, da alimentagao, do sono, psicoticos, transtorno obsessivo-compulsivo alem de poderem atuar sobre ο mecanismo da termorregulagao, de apresentarem propriedades
neuroprotetoras e de poderem atuar ou auxiliar no tratamento das disfungoes sexuais femininas, as quais compreendem ο transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversao sexual, transtorno de excitagao sexual feminina, a perda, inibigao ou ausencia de desejo sexual.
BREVE DESCRIQAO DA FIGURA A figure 1 refere-se a. um-grafico obtido'a partir das respostas do teste de eficacia in vivo para os compostos invent i vos dos exemplos 1 e 2, e ο compos to comparativo do estado da tecnica. Os valores quantificados correspondem ao niimero de observagoes efetuadas sobre os parametros: torgao da cabega (HT) , estiramento das patas dianteiras (FPT), postura corporal achatada em relagao ao chao (FBP)Λ abertura das patas traseiras (HLS), retragao do labio inferior (LLR) e movimentos involuntarios da cauda (STF).
DESCRIQAO DA INVENQAO A presente invengao esta relacionada aos compostos de formula geral (I) abaixo:
O
• (Q^-(CH2)n-N^N-R2
^^ R1 (I)
onde, η - 2;
R1 e hidrogenio ou etila e R2 e selecionado do grupo consistindo de 3-trifIuormetilfenil^ 2—clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenilf 2-metoxifenil e 2-etoxifenilf os quais sao ύΙΐθίΞ no tratamento dos distiirbios associados aos receptores serotoninergicos 5-HTia e 5-HT2a*
Os compostos preferidos especificos de formula
geral (I) sao: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin—4(3H)-ona;
3-(2-(4一ο—tolilpiperazin—1一il)etil)quinazolin—4(3H) -ona; 3- (2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin- 4 (3H) -ona;
3- (2- (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona; 3- (2-(4- (2-cianofenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2-(4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il} etil) quinazolin-4 (3H) -ona; 2_etil_3-(2-(4-(2:(trifluorometil)fenil) pip—erazin-l—il)etil) quinazolin-4 (3H)·-ona;
3- (2- (4-(2, 3-dimetilfenil) piperazin-l-il) etil) -2-etilquinazolin -4(3H)一ona;
3- (2-(4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin- 4 (3H) -ona;
2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin - 4(3H)-ona; ‘
3- (2- (4- (2-etoxifenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin -4(3H) -ona.
Os compostos de formula geral (I〉 acima sao de natureza basica sendo capazes de former sais de adigao com varios acidos organicos e inorgariicos. Portanto, a presente invengao tambem compreende os sais farmaceuticos apropriados dos compostos de formula geral (I) , os quais podem ser formados com acidos inorganicos ou acidos organicos nao t0xicos.
Os compostos de formula geral (I), ou seus sais farmaceuticos apropriados, podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composigaο farmaceutica. Assim, a presente invengao tambem possui como objetivo uma composigao farmaceutica para tratar os disturbios associados aos receptores 5-ΗΤχΑ e 5_HT2A, a qual compreende pelo menos um
- _. - T-- . . -- _
dos compostos de formula geral (I) η uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou seus sais farmaceuticos apropriados, associado a pelo menos um excipiente farmaceutico apropriado.
A presente invengao tambem esta relacionada ao uso dos compostos de formula geral (I) ou de seus sais farmaceuticos apropriados para ο tratamento ou a prevengao dos distiarbios associados aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A, tais como: depressao, ansiedade, fobias, panico, vicios, agressividade, impulsividade, distiirbios de alimentacSo, distiirbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, 1Ό distiirbios psicoticos, distiirbios envolvendo ο mecanismo da termorregulagao, e como medicamento neuroprotetor e das disfungoes sexuais femininas, as quais compreendem transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversao sexual, transtorno de excitagao sexual feminina, a perda, inibigao ou ausencia de desejo sexual.
Outro objetivo da presente invengao e ο uso dos compostos de formula geral (I) ou de seus sais farmaceuticos apropriados para preparer um medicamento para ο tratamento e/ou a prevengao dos disturbios associados aos receptores 5- HTia e 5-HT2a, tais como: depressao, ansiedade, fobias, panico, vicios, agressividade, impulsividade, distiirbios de alimentagao, distiirbios do sono, transtorno obsessivo- compulsivo, distiirbios psicoticos, distiirbios envolvendo ο mecanismo da termorregulagao, e como medicamento neuroprotetor e das disfuncoes sexuais femininas, as quais compreendem ο transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversao sexual, transtorno de excitagao sexual feminina, a perda, inibigao ou ausencia de desejo sexual.
A presente invengao tambem tern' como objetivo um metodo de tratamento de um individuo, um mamifero incluindo os seres humanos, que consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de formula (I) , ou de
seus sais farmaceuticos apropriados, para ο tratamento de 10
15
distiirbios selecionados do grupo constituido por: depressao, ansiedade, fobias, panico, vicios, agressividade,
impulsividade, disturbios de alimentagao, distiirbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distiirbios
psicoticos, distiirbios envolvendo ο mecanismo da termoregulagao, das disfungoes sexuais femininas, as quais compreendem ο transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversao sexual, transtorno de excitagao sexual feminina, a perda, inibigao ou ausencia. de desejo sexual, e tamb'em a sua utilizagao como neuroprotetor.
Os compostos de formula geral (I) da presente invengao podem ser preparados por variadas rotas empregando metodos usuais de sintese. Na presente invengao estes compostos foram preparados atraves das etapas apresentadas no esquema 1 a seguir.
ESQUEMA. 1
°H腿〜0H
、N R1
SOCI2
Λ
Cl
De acordo com ο esquema 1, os compostos de formula geral (I) onde Ri e substituido- por hidrogenio e R2 e como descrito anteriormente, foram preparados a partir do acido
antranilicof empregando ortoformato de etila e monoetanolamina para a formagao do intermediario 3- (2- hidroxietil)quinazolin—4(3ii)-ona· A reagao deste
intermedi^rio com cloreto de tionila rendeu ο derivado clorado ο qual foi posteriormente condensado com a piperazina fenil substituida resultando nos compostos desejados.
Os compostos de formula geral (I) onde R1 e etil substituido e R2 e como descrito anteriormente, foram preparados atraves da reagao do cloreto de propanoila “ com ο 10' acido antranilico gerando ο acido 2—propionamidobenz0ico· A reagao deste intermediario com anidrido acetico levou a formagao da benzo-oxazinona-2-etil substituida que foi submetida a reagao com monoetanolamina para a formagao do intermediario 2-etil-3-(hidroximetil)quinazolin-4(3H) -ona. A reagao deste intermediario com cloreto de tionila rendeu ο derivado clorado,- ο qual foi posteriormente condensado com a piperazina fenil substituida resultando nos compostos desejados.
Embora os compostos de formula geral (I) tenham sido preparados empregando as etapas reacionais descritas no Esquema 1, outras abordagens sinteticas podem ser empregadas para as suas obtengoes sem ο pre juizo dos resultados.
A rota sintetica empregada demonstrou ser bastante pratica na obtengao dos compostos da presente invengao, os quais puderam ser facilmente isolados e purificados.
Exemplos de sintese dos compostos estao descritos
nos exemplos 1 a 11.
Os compostos de formula geral (I) da presente invengao possuem natureza basica e podem formar sais de adigao com diversos acidos organicos e inorganicos.
Exemplos de acidos organicos apropriados para serem empregados na formagao dos sais farmaceuticos
apropriados dos compostos de f0rmula geral (I) sao ο fumarico, acetico, propionico, benzoico, asc0rbico, pamoico, succinico, oxalico, salicilico, maleico, tartarico, citrico, latico, malico, estearico, palmitico, benzenossufonico, ρ— toluenossulfdnico, metanosulfonico, etanossulfonico,
aspartico, mandelico, cinamico, glic01ico, gluconico, glutamico, p-amino-benzoico, entre outros.
Exemplos de acidos inorganicos apropriados para serem empregados na formagao dos sais farmaceuticos apropriados dos compostos de formula geral (I) sao ο cloridrico, bromidrico, sulfiirico, fosforico, nitrico, entre outros.
Os sais farmaceuticos dos compostos de formula geral (I) podem sex preparados atraves dos procedimentos usuais de obtengao descritos no estado da tecnica, empregando as condigoes e solventes apropriados para as suas formagoes. Os sais de adigao acida dos compostos da presente invengao podem ser facilmente preparados atraves do tratamento do compos to em sua forma de base com uma quantidade molar equivalente ou em excesso do acido selecionado, empregando solventes organicos, misturas entre solventes organicos, e misturas entre solventes organicos e agua.
Os compostos da presente invengao, e/ou seus sais farmaceuticos apropriados, podem ser administracios sozinhos ou na forma de uma composigao farmaceutica. Quando administrados na forma de uma composigao farmaceutica, os compostos da presente invengao ou seus sais farmaceuticos apropriados estarao associados a pelo menos um excipiente farmaceutico convencional ou apropriado. De acordo com a presente invengao, considera-se um
excipiente farmaceutico convencional ou apropriado qualquer substancia, diferente do ingrediente farmaceutico ativo, que
tenha sido avaliada apropriadamente quantο a sua seguranga e que tenha sido intencionalmente incluida em uma forma de dosagem farmaceutica.
A escolha dos excipientes a serem empregados no preparo de composigoes farmaceuticas e efetuada usualmente levando em consideragao a via de administragSo, a compatibilidade fisico-quimica do excipiente com ο ingrediente ativo, a forma de preparo da apresentagao farmaceutica e ο efeito na eficacia. Tais excipientes sao amplamente conhecidos no estado tecnica e estao descritos em literatura (Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press e Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing), amplamente utilizados por tecnicos no assunto.
Os excipientes farmaceuticos sao usualmente classificados ou sub-classificados de . acordo com a fungao que eles exercem nas composigoes farmaceuticas e/ou em sua tecnica de manufatura. Eles podem ser denominados como diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes suspensores, agentes espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, agentes de isotonicidade, corantes, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes empregados para mascarar ο sabor, melhorar a solubilidade, promover a estabilidade da formulagao, e modular a biodisponibilidade, agentes quelantes, aromatizantes e flavorizantes.
Os diluentes sao excipientes farmaceuticos incorporados as formas de dosagem solidas como os comprimidos, capsulas, drageas, "pellets", pos e granulos, de forma a ampliar ο volume ou ο peso da forma de dosagem. Eles tambem podem ser empregados em formas farmaceuticas
liquidas e semi-solidas com ο mesmo proposito. Exemplos de diluentes apropriados ao preparo das composi<?5es farmaceuticas da presente invengao incluem, mas sem limitar: carbonato de calcio, os fosfatos de calcio, sulfato de calcio, celulose microcristalina, celulose em ρό, dextrinas, dextrose, frutose, caulim, lactose anidra e/ou monohidratada, maltose, sorbitol, amidos diversos (de milho, trigo, batata, tapioca), amido pre—gelatinizado, sacarose e agiicar.
Os aglutinantes sao excipientes farmaceuticos" que sao incorporados as formulagoes de forma a facilitar a aglomeragao dos p0s, formando granulos durante a etapa de mistura (ou granulagao) empregando como fluido de granulagao a agua, misturas hidroalcoolicas, ou outros solventes. Os aglutinantes taxnbem podem ser empregados em processos de mistura seca, onde nao ha a necessidade de fluidos. Exemplos de aglutinantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: acacia, acido alginico, copolimero metacrilato de amonio, carbomero copolimero ou homopolimero ou interpolimero, amidos (de milho, trigo, batata, tapioca·) , celulose microcristalina, metilcelulose, etilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose, dextrina, maltodextrina,
maltose, sacarose, gelatine, glicose, goma guar e povidone.
Os desagregantes ou desintegrantes sao excipientes farmaceuticos capazes de acelerar a desintegragao ou a dissolugao da formulagao quando em contato com os fluidos biologicos. Exemplos de desagregantes ou desintegrantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem 1-imitar: acido alginico, -30 “amidos, alginato de sodio, croscaramelose sodica, glicolato de sodio, carboximetilcelulose sodica, celulose
microcristalina e crospovidona.
Os lubrificantes sao excipientes que promovem a redugao do atrito entre as particulas presentes nas formulagSes e tambem reduzem ο atrito das particulas com as paredes dos equipamentos empregados no preparo destas. Exemplos de lubrificantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas s em limitar: estearato de calcio, estearato de magn6sio, estearato de zinco, oleo mineral, polietilenoglicol, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, amido, acido estearico, talco e oleo vegetal hidrogenado tipo I· Agentes suspensores e agentes espessantes sao
excipientes empregados em formulagoes para promover a estabilidade de sistemas dispersos (por exemplo, suspensSes e emulsoes) , para reduzir a velocidade de sedimentagao de particulas, ou para decrescer a fluidez de formulagoes liquidas. Exemplos de agentes suspensores e agentes espessantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: acacia, Agar, acido alginico, monoestearato de aluminio, bentonita, carbomero, carbomero copolimero, carbomero homopolimero, carbomero interpolimero, carboximetilcelulose calcica ou sodica, carragenina, celulose microcristalina, dextrina, goma guar, goma gelana, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, aluminio silicato de magnesio, pectina, oxido de polietileno, alcool polivinilico, povidona, alginato de propileno glicol, alginato de sodio, dioxido de silicio, dioxido de silicio coloidal, amidos (milho trigo, batata, tapioca), goma adraganta, goma xantana.
Os solventes sao excipientes empregados para '30 dissolver outras substancias no preparo de composigoes liquidas, semi-solidas e solidas, nestas iiltimas, empregados para facilitar a mistura e/ou proporcionar um meio de
mistura com concentragao homogenea do ingrediente farmaceutico ativo ou de outro excipiente. Exemplos de solventes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: agua, etanol, isopropanol, oleos vegetais (milho, algodao, gergelim, soja), oleo mineral, glicerina, sorbitol e acido oleico·
Os surfactantes tambem conhecidos como agentes moduladores de tensao superficial sao excipientes que possuem funcionalidades diversas, servindo como
emulsificadores, umectantes e/ou agentes _ de solubilizagao. —1·0 Exemplos- de' surfactantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: cloreto de benzalconio, cloreto de benzetonio, cloreto de cetilpiridinio, nonoxinol 9, octoxinol 9, polioxil estearato 50, polioxil eter oleico 10, polioxil eter cetoestearilico 20, oleo de ricino polietoxilado 35, oleo de ricino polietoxilado 40 "hidrogenado, estearato .polioxilico 40, eter lauril polioxilico, eter estearil polioxilico, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, cetoestearil sulfato de s6dio, lauril sulfato de sodio, monolaurato de sorbitano, monoleato de sorbitano, monoplamitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleate» de sorbitano, alcool cetilico, alcool oleico, poloxamero monoestearato de propileno glicol, carbomero copolimero ou interpolimero, colesterol, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, estearatos de dietilenoglicol, docusato de sodio, estearatos de etilenoglicol, diestearatos de glicerila, monolinoleato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, alco0is da lanolina, lecitina', mono e diglicerides, estearato de s0dio, acido estearico e cera emulsificadora.
Agentes de fluxo, antiaglomerantes ou deslizantes
sao excipientes empregados
em formulagoes para promover ο fluxo e reduzir a formagao de aglomerados em afunilamentos de condutores de solidos durante ο processamento e fluxo dos p<5s. Exemplos de agentes de fluxo, antiaglomerantes ou deslizantes, apropriados a ο preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar:‘ silicato de calcio, silicato de magnesio, dioxido de silicio coloidal e talco.
Os agentes de revestimento sao excipientes que sao empregados com diversas fungoes, entre elas, mascarar sabores ou odores desagradaveis, controlar a velocidade de liberagao da droga, melhorar a aparencia, facilitar a deglutigao e controlar a liberagao da droga no trato digestivo (por exemplo, revestimento enterico)· Exemplos de agentes de revestimento apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: copolimero metacrilato de amonio/ carboximetilcelulose sodica, acetato ftalato de celulose, acetato de celulose, copovidona, e.tilcelulose e suas dispersoes aquosas, gelatina, esmaltes farmaceuticos, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidrox.ipropilmeti.1 celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, maltodextrina, copolimero do acido metacrilico e suas dispersoes, metilcelulose, polietileno glicol, acetato ftalato de polivinila, shellac, amido pre-gelatinizado modificado, sacarose, di6xido de titanio, cera de carnaiiba e cera microcristalina.
Os plastificantes sao excipientes adicionados a outras substancias de forma a conferir a estas ultimas plasticidade e resiliencia (elasticidade). Sao componentes importantes para conferir as propriedades fisicas adequadas de sistemas polimericos. Exemplos de plastificantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da
presente invengao incluem, mas sem limitar: citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, oleo de ricino, monoglicerideos diacetilados, sebacato de dibutila, sorbitol, dextrina, ftalato de dietila, glicerina, polietilenoglicol, monometil eter de polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila e clorobutanol.
Para a administragao parenteral, e usual empregar solugoes isotonicas, ou seja, solugoes que possuam pressao osmotica similar aos tecidos com os quais elas entrem ‘ em contato de forma a evitar a hem01ise, reduzir a dor e ο desconforto da administragao. Exemplos de agentes de isotonicidade usualmente empregados para proporcionar a isotonicidade da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: dextrose, glicerina, manitol, cloreto de sodio, e cloreto de potassio.
Os edulcorantes sao agentes empregados para mascarar sabores desagradaveis e adogar formulagoes orais. Exemplos de edulcorantes apropriados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: Acesulfame de potassio, aspartame, sal de acesulfame-aspartame, dextratos, dextrose, frutose,
galactose, maltitol, maltose, manitol, sacarina, sacarina calcica, sacarina sodica, sorbitol, sucralose, sacarose, agiicar e tagatose. Tambem fazem parte do escopo da composigao da
presente invengao os corantes farmaceuticos os quais sao incorporados as formas de dosagem de forma a propiciar uma aparencia distinta a cada medicamento, facilitando a diferenciagao de uma formulagao .』especifica dentre as formulagoes com aspectos fίsicos similares. Exemplos de corantes farmaceuticos apropriados ao uso na composigao da ■presente invengao incluem: oxido ferrico vermelho, oxido ferrico amarelo, misturas de oxidos ferricos, caramelo, dioxido de titanio, os corantes FD&C e os corantes D&C.
Dependendo da via de administragao e das propriedades fisico-quimicas inerentes aos compostos da presente invengao, a composigao farmaceutica preparadas com estes compostos podera ser acrescida de substancias capazes de estabilizar, preserver, impedir e/ou evitar a degradagao prematura de seus constituintes. Estes excipientes adicionais podem atuar como antioxidantes, conservantes, reguladores ou modificadores de pH. Exemplos de excipientes empregados com estas propriedades que sao adequados ao preparo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem, mas sem limitar: acido ascorbico, acido sorbico, metabissulfito de sodio, alfa-tocoferol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, sulfito de sodio,
hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), fenol, alcool benzilico, cloreto de benzalconio, cloreto de benzet6nio, cloreto de cetilpiridinio, acido benzoico, benzoato de s6dio, propionate) de sodio, acido borico e os agentes de controle de pH, estes iiltimos compreendendo os acidos, bases e tampoes organicos e inorganicos usualmente empregados em composigoes farmaceuticas.
A composigao farmaceutica compreendendo os compostos da presente invengao pode ainda conter substancias ou preparados: (a) complexantes para mascarar sabor, melhorar a solubilidade, promover estabilidade da formulagao e/ou modular a biodisponibilidade, e (b) aromatizantes e flavorizantes empregados para corrigir ou mascarar odores e sabores desagradaveis, ou para conferir odores e sabores agradaveis. Diversas substancias e preparados encontram-se -30. disponiveis no mercado para tais aplicagoes, sendo ο seu uso limitado aos agentes aprovados, ou devidamente-certificados, que-sejam compativeis com os ingredientes da composigao.
Para a veiculagao e administragao terapeutica, os compostos da presente invengao ou os seus sais farmaceuticos apropriados, podem ser formulados na forma de composi?5es adequadas a administragao oral, parenteral, nasal, retal, transmucosal e transdermal, empregando tecnicas
convencionais e os excipientes apropriados· Assimf os compostos da presente invengao podem ser preparados na forma de comprimidos, pilulas, capsulas, drageas, granulos/ pos, pellets, aerossois, elixires, solugoes, Iiofilizados, suspensoes, xaropes, supositorios e "patches/'f ；„ entre routras formas cohhecidas e apropriadas as vias de administragao.
A dose terapeutica a ser empregada dos compostos da presente invengao deve ser planejada e calculada de acordo com a via de administragao escolhida, ο peso e condigao do paciente e a severidade do distiirbio tratado. Em geral, os compostos da presente invengao sao administrados em doses terapeuticamente eficazes que variant de cerca de Of 1 mg a cerca de 1.000 mg por dia, preferivelmente de 0,5 mg a 500 mg por dia, rnais pref erivelmente ainda de 1 mg a 250 mg ao dia, administrados em dose ianica ou fracionada. A determinagao da atividade dos compostos
sintetizados foi efetuada atraves de ensaios de afinidade junto aos receptores serotoninergicos 5—HTia e 5-ΗΤ2α· Os ensaios empregados se baseiam na competigao da ligagao de substancias em teste em diferentes concentragoes contra a afinidade em uma ύηίοβ concentragao dos agentes radioligantes (marcadores) que possuem afinidade especifica por estes receptores.
Estes ensaios, conhecidos por ensaios de "Binding" e tambem chamados de experimentosr por inibigao, sao capazes de determinar a afinidade de uma substancia pelo receptor, desde que esta substancia, seja ^ βοΐύνβΐ ηβ- condigao do -ensaio.
Num exper土mento de inibigao, a quantidade de uma substancia inibidora (nao radioativa — amostra ou composto em teste) incluida na incubagao e a iinica variavel sendo possivel determinar, para cada concentragao da droga teste, ο percentual de inibigao de acoplamento do agente radioligante.
O CI50 e um valor definido como a concentragao de uma substancia nao marcada (amostra do teste) requerida para inibir ο acoplamento especifico do radioligante em 50% dos receptores.
Os ensaios de afinidade junto aos receptores
5-HTiA e 5-HT2a dos compostos da presente invengao foram efetuados pelo Laboratorio de Farmacologia Bioquimica e Molecular do Instituto de Ciencias Biomedicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), empregando . 15 protocolos proprios.
‘· f .-
Para ο ensaio de eficacia os compostos da presente invengao foram submetidos ao ensaio de Irwin modificado. Os ensaios foram realizados pela Porsolt, empregando protocolo proprio para a avaliagao. A seguir sao apresentados exemplos nao exaustivos
que ilustram a preparagao dos compostos da presente invengao, os ensaios aos quais eles foram submetidos e os resultados comentados dos testes de afinidade efetuados sobre os receptores 5-HTia e 5-HT2a e do teste de eficacia aos quais os compostos foram submetidos, demonstrando a relevancia e utilidade da presente invengao.
EXEMPLOS
Exesasplo 1 - Prepara^ao da 3- (2- (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperazin-l-il) etil) quxnazol±n-4 (3H) -ona la. 3- (2-h±droxiet±l)qu±nazolin-4 (3H) -ona
Uma mistura de acido—2-amino benzoico (2g, 14,58 mmol), o-formato de trietila (6,07 mL, 36,4 mmol) e etanolamina (Of 94 ml, 15,54 iranol) foi mantida sob refluxo por três horas. 0 meio reacional foi resfriado à temperatura ambiente e foram adicionados 50 mL de água. A suspensão resultante foi mantida sob agitação a 15°C por 4 horas e em seguida foi filtrada a vácuo. O produto bruto obtido foi recristalizado de etanol rendendo a 3-(2-
hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (2,5g, rendimento = 90%) como um sólido branco.
Ib. 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3H) -ona
Em um reator- foram adicionados cloreto de tioniia (1,095 mL, 15 mmol) e 3—(2—hidroxietil)quinazolin—4(3H) —ona (2,0 g, 10,52mmol), formando uma suspensão branca que aqueceu espontaneamente até 85°C. O meio reacional foi mantido nesta temperatura sob agitação por 30 minutos, após os quais foi deixado resfriar até cerca de 40°C. Em seguida foram adicionados 50mL de água, formando uma suspensão rósea a qual foi mantida sob agitação por 2 horas. Na seqüência, o produto foi filtrado a vácuo e lavado com três porções de 10 mL de uma mistura etanol/água (50% v/v), rendendo o 3-(2- cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco pálido (l,8g, 8,63 mmol, rendimento = 82%).
1C- 3- (2- (4- (3- (trifluorometil) fenil)piperazin-l- il)etil) quinazolin -4(3H) -ona
Em um reator de 250mL foram adicionados 3-(2- cloroetil) quinazolin-4 (3H) -ona (1 g, 4.79 mmol), l-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina (1.103 g, 4.79 mmol), carbonato de sódio (0.762 g, 7.19 mmol), iodeto de sódio (0.072 g, 0.479 mmol), etanol (50 ml) e tolueno (150 ml). O meio reacional foi mantido sob agitação e refluxo por iam período de 20 horas, ao longo das quais 150 ml do solvente foram removidos lentamente com o auxílio de um Dean-Stark. À mistura resultante foram adicionados 100 mL de uma solução aquosa de ácido acético a 10% e 150 mL de acetato de etila. A mistura foi agitada, a fase orgânica separada, lavada com 2 porções de 50 mL de uma solução de bicarbonato de sódio 5%, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura rendendo o produto bruto como um óleo levemente amarelado. Este óleo foi dissolvido em isopropanol e à solução resultante foram adicionados 2mL de HCl concentrado sob agitação. A agitação foi mantida por duas horas para completar a precipitação do cloridrato: 0 sólido resultante foi filtrado e seco a vácuo rendendo l,45g do cloridrato de 3-(2-(4-(3- (trifluorometil) fenil) piperazin-l-il-) etil) quinazolin 4 (3H) -ona (3,3 mmol, rendimento = 69%).
A obtenção da 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin -4(3H)-ona em sua forma de base foi efetuada a partir do produto bruto resultante do tratamento do meio reacional empregando o seguinte procedimento:
5, Og da 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)
piperazin-l-il) etil) quinazolin -4(3H)-ona bruta isoladas do tratamento do meio reacional foram dissolvidas em 30mL de isopropanol a 60°C com agitação. A solução resultante foi mantida em repouso a uma temperatura de cerca de 5°C por um período de 12 horas para promover a precipitação. 0 sólido resultante foi filtrado a vácuo, lavado com duas porções de IOmL de isopropanol a 0°C e seco, rendendo o composto título como cristais brancos (4,2g; rendimento de 84%).
RMN 1H (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 3.25-3.72 (4H, m, (CH2)2), 3.25-3. 98 (4H, m, (CH2)2), 3.61 (2H, br s, CH2), 4.50 (2H, m, CH2), 7.1 (1H, dd, J= 1.9 and 8Hz), 7.3 (2H,m, (CH)2), 7.5 (1H, m, (CH) , 7.55 (1H, m, (CH) , 7.7 (1H, dd, .7=1.9 and 8.0 Hz, CH), 7.80 (1H, m, CH), 8.20 "(1H, dd, ,7=1.9 and 8.0 Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz) : Ô40.3 (1C, CH2), 44.7 (2C, (CH2)2), 50.7 (2C, (CH2)2), 53.8 (Cl, CH2), 111.6 (1C, CH), 112.2 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 120.8 (1C, qC) , 122.4 (1C, CF3), 126.0 (1C, CH), 126.1 (2C, CH), 130.0 (1C, CH), 130.2 (1C, qC), 134.0 (1C, CH), 147.0 (1C, qC) , 147.1 (1C, CH), 149.8 (1C, qC),160.0 (1C, C=O).
EI-MS (70 ev) : 402 [M]+, 243, 200, 172, 145, 102,
70
Exemplo 2 - Preparação da 3- (2-(4-o-toluxlpiperazin-l- il)etil) quinazolin-4(3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o
"procedimento - descrito em lc, empregando a -----l-o-
toluilpiperazina no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 2.27 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2), 3.05-3.25 (4H, m, (CH2)2), 3.05-3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.47 (2H, t, J= 6.0 Hz, CH2), 7.01-7.20 (4H, m, (CH)4), 7.58 (1H, dd, J= 1.11 e 8.07 Hz, CH), 7.73 (1H, d, J=I. 68 Hz, CH), 7. 89 (1H, dd, J= 1.5 e 7.17 Hz, CH), 8.20 (1H, dd, J= 1.23 e 8.01 Hz, CH), 8.48 (1H, s, CH) .
RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz) : δ'17.4 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 48.1 (2C, (CH2)2), 51.9 (2C, (CH2)2), 54.0 (Cl, CH2), 118.9 (1C, CH), 121.5 (1C, qC), 123.7 (1C, CH), 124.0 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 126.6 (1C, CH), 127.1 (1C, CH), 130.9 (1C, CH), 132.0 (1C, qC), 134.5 (1C, CH), 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 149.5 (1C, qC), 160.7 (1C, C=O).
EI-MS (70 ev) : 348 [M]+, 215, 189, 146, 118, 92,
70
Exemplo 3 - Preparação da 3-(2-(4-(2,3-
dimetilfenil)piperazin-l-il) etil) qu±nazol±n-4 (3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, empregando a l-(2,3- dimetilfenil)piperazina no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina. RMN 1H (DMSO-dg, 300 HHz) : δ2.17 (3H, s, CH3), 2.22 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2), 3.05-3.64 (4H, m, (CH2)2), 3.05-3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.68 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 6.91 (2H, m, (CH)2), 7.59 (1H, m, CH), 7.73 (2H, m, (CH)2), 7.85 (1H, m, CH), 8.20 (1H, m, CH), 8.48 (1H, s, CH) .
RMN 13C (DMSO-dg, 300 MHz) : 614.7 (1C, CH3), 21.3 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 49.7 (2C, (CH2)2), 53.1 (2C, (CH2)2), 55.2 (1C, CH2)," 117.8 (1C, CH), 122.7 (1C, qC)", 126.8 (1C, CH), 127.0 (1C, CH), 127.2 (1C, CH), 128.4 (1C, CH), 131.8 (1C, qC), 135.7 (1C, CH), 138.7 (1C, qC), 148.8 (1C, qC), 149.0 (1C, CH), 150.8 (1C, qC) , 162.0 (1C, C=O).
EI-MS (70 ev): 362 [M]+, 217, 173, 147, 120 Exemplo 4 - Preparação da 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1- il)etil)quinazolin-4(3H)-ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, empregando a 1- (2- clorofenil)piperazina no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-CZ6, 300 MHz) : δ 3. 18-3. 35 (4H, m,
(CH2)2), 3.18-3.73 (4H, m, (CH2)2), 3.63 (2H, br s, CH2), 4.49 (1H, t, J-=6.0 Hz, CH2), 7.11 (1H, t, J=I .S Hz, CH), 7.23 (1H, d, J=I. 62 Hz, CH), 7.34 (1H, t, J=I .29 Hz, CH), 7.46 (1H, d, J= 8.3 Hz, CH), 7.58 (1H, m, CH), 7.72 (1H, d, J"=8.07 Hz, CH), 7.89 (1H, t, J=I .29 Hz, CH), 8.20 (1H, d, J=7.71 Hz, CH), 8.48 (1H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-dg, 300 MHz) : Ô40.0 (1C, CH2), 47.5 (2C, (CH2)2) , ■ 51.6 (2C, (CH2)2), 53.9 (1C, CH2), 121.0 (1C, qC), 121.5 (1C, qC) , 124.8 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 127.1 (1C, CH),127.2' (ÍH, CH) , 127.5 (1C, CH), 128.2 (1C,-CH), 130.4 (1C, CH), 134.4 (1C, CH), 147.7 (1C, CH), 147.8 (2C, qC), 160.6 (1C, C=O). EI-MS (70 βν) : 368 [Μ] 223, 209, 166, 159, 138,
111, 70
Exemplo 5 - Preparação da 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-l- il)etil)quinazolin-4(3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, empregando a 2-(piperazin-1- il)benzonitrila no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 3.65 (2H, br s, CH2), 3.36-3.65 (4H, m, (CH2)2), 3.36-3.80 (4H, m, (CH2)2), 4.52 (2H, t, <7=6.0 Hz, CH2), 7.21 (1H, m, CH), 7.28 (1H, m, CH), 7.56 (1H, m, CH), 7.65 (1H, m, CH), 7.72 (1H, t, J=I .1A Hz, CH), 7.7 (1H, d, J=I. 53 e 7.69, CH), 7.87 (1H, td, J=I.53 e 7.23 Hz, CH), 8.20 (1H, dd, J=I. 2 e 7.98 Hz, CH), 8.58 (1H, S, CH).
RMN 13C (DMSO-dg, 300 MHz) : Ô40.8 (1C, CH2), 44.0
(2C, (CH2)2), 50.5 (2C, (CH2)2), 53.4 (1C, CH2), 105.1 (1C,
qC), 117.8 (1C, CH), 119.4 (1C, CH), 121.4 (1C, qC) , 123.0
(1C, CsN), 126.0 (1C, CH), 126.8 (1C, CH), 127.2 (1C, CH),
134.2 (1C, CH), 134.4 (1C, CH), 134.5 (1C, CH), 147.3 (1C,
qC), 147.8 (1C, CH), 153.3 (1C, qC), 160.5 (1C, C=O).
EI-MS (70 ev) : 359 [M]+, 217, 200, 159, 157, 129,
108, 70
Exemplo 6 - Preparação da 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin- 1-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em lc, empregando a l-(2- metoxifenil)piperazina no "lugar ' da " l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) : δ 3Ϊ 50 ( 2h; ; br V," CH2) , 3.80 (3H, s, OCH3), 3.26-3.53 (4H, m, (CH2)2), 3.26-3.68 (4H, m, (CH2)2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2), 6.92 (1H, m, CH), 6.96 (1Η, m, CH), 7.00 (1Η, d, J= 8.0 Hz, CH), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.58 (1H, dd, J= 1.53 e 8.13 Hz, CH), 7.72 (1H, d, α=8.0 Hz, CH), 7.86 (1H, td, J= 1.53 e 8.13 Hz, CH), 8.18 (1H, dd, J=I.1 e 7.98 Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-de, 300 ΜΗζ):δ40.0 (1C, CH2), 46.7 (2C, (CH2)2), 51.5 (2C, (CH2)2), 53.8 (1C, CH2), 55.3 (1C, OCH3), 111.9 (Cl, CH2), 118.9 (Cl, CH2), 120.8 (1C, qC) , 121.5 (Cl, CH), 123.4 (Cl, CH), 126.0 (Cl, CH), 127.0 (Cl, CH), 127.1 (Cl, CH), 134.4 (Cl, CH), 139.3 (1C, qC) , 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 151.8 (1C, qC) , 160.6 (1C, C=O).
EI-MS (70 ev) : 364 [M]+, 217, 205, 191, 162, 143, 120, 93, 70
EXEMPLO 7 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil)pxperazxn-l-xl)etxl)quinazolin-4(3H) -ona
7a. 2-etxl-4ff-3,1-benzoxazin-4-ona
A uma solução de ácido antranílico (lg, 7,3 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de propanoila (6,2g, 67 mmol). 0 meio reacional foi mantido sob refluxo e agitação sendo monitorado o término da reação por CG/MS. Após o término da reação, ao meio reacional foi adicionada uma solução de ácido clorídrico (20mL, 1M) , a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (IOOmL) , o extrato foi seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado anidrido acético (15 mL) e o meio reacional foi levado ao refluxo e acompanhado por CG/MS para monitorar a ciclização. Após o término da reação o meio reacional foi rotoevaporado à secura a uma temperatura de 65°C empregando porções de tolueno para facilitar a eliminação do anidrido. Foram obtidas 1,0 g do produto bruto 2-etil-4ií-3,l-benzoxazin-4- ona, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte de reação.
7b. 2-etil-3- (2-hxdroxxetxl) quinazolin-4 <3H) -ona Em IOmL de monoetanolamina foram adicionados Ig de
2-etil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona e a mistura foi aquecida a IOO0C por 40 minutos. Em seguida o aquecimento foi removido e o meio reacional foi mantido sob agitação por cerca de 8 horas (término da reação) . Ao meio reacional foram adicionados IOOmL de água, a mistura extraída com três porções de 25mL~ acetato de etila , a fase orgânica separada, seca com sulfato de magnésio e rotoevaporada rendendo o composto" 2-etil-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona como um óleo amarelado, que solidifica quando deixado em repouso em temperatura ambiente, o qual foi empregado na próxima etapa sem purificação.
Rendimento: 0,95g (76%)
7c. 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H) -ona
Em um reator de 150mL foram adicionados a 2-etil-
3-(2-hidroxietil) quinazolin-4(3H)-ona (5,00 g; 22,91 mmol) e o cloreto de tionila (l,672mL, 22,91 mmol) em 60mL de clorofórmio. 0 meio reacional foi aquecido ao refluxo até se completar a reação que foi acompanhada por CG/MS. Após o término da reação foram adicionados IOOmL de hexano e a solução foi agitada à temperatura ambiente para a precipitação do produto. A suspensão resultante foi filtrada a vácuo, lavada com duas porções de hexano e seca, rendendo a 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco (l,78g; 7,52 mmol; rendimento de 32,8%).
7d. 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometi1)fenil)
piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H) -ona
Em um reator de IOOmL foram adicionados a 3-(2- cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona (l,5g; 6,34mmol), 1- (3-(trifluorometil)fenil)piperazina (l,459g; 6,34 mmol), carbonato de sódio (0,672g; 6,34 mmol), iodeto de sódio (0,95g; 6,34 mmol), etanol (IOOmL) e tolueno (200mL). O meio reacional foi aquecido ao refluxo e mantido sob agitação por um período de 24 horas, ao longo das quais 250mL de solvente foram removidos lentamente com o auxilio de um Dean Stark. A reação foi monitorada por CG/MS até o seu término. Após o término da reação, foram adicionados acetato de etila (250mL) e uma solução aquosa de ácido acético (IOOmL; 10%) . A mistura foi mantida sob agitação por um período de 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com duas porções de 50mL de NaHCO3 a 5%, seca com MgSO4 e evaporada à
pressão reduzida, rendendo um óleo- de -coloração......amarelo
claro (2,7g da 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil)
fenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona bruta). Este óleo foi dissolvido em isopropanol e à solução resultante foram adicionados 2,OmL de HCl concentrado. A solução foi mantida sob agitação em temperatura ambiente até que se completasse a precipitação dos sólidos. Os sólidos foram filtrados à vácuo, lavados com duas porções de 5mL de isopropanol e secos rendendo o cloridrato de 2- etil- 3- (2- (4 - (3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etil)
quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco pálido (2,36g, 2 0 5,48mmol, rendimento de 87%).
A 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil)
piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona foi preparada a partir da dissolução do produto bruto isolado na forma de óleo como descrita acima, através da dissolução em isopropanol em ebulição, seguida de resfriamento à temperatura ambiente e depois mantida a 5°C por um período de 12 horas durante as quais o produto precipita.
RMN 1H (DMSO-de, 300 ΜΗζ):δ1.34 (3H, t, J=6.96 Hz, CH3), 3.03 (2H, dd, J=6.75 e 13.86 Hz, CH2), 3.29-3.75 (4H, m, (CH2)2), 3.29-4. 00 (4H, m, (CH2)2), 3.48 (2H, br s, CH2), 4.5 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, d, J=I .3b Hz, CH)7 7.3 ' (2H, d, J= 9.48Hz, (CH)2), 7.5 (2H, m, CH), 7.6 (1H, m, CH), 7.82 (1H, m, CH), 8.13 (1H, d, J=I.74 Hz, CH). RMN 13C (DMSO-dg, 300 MHz) : Ô10.8 (1C, CH3), 27.2 (1C, CH2), 40.0 (1C, CH2), 44.7 (2C, (CH2)2), 50.6 (2C, (CH2)2), 52.0 (Cl, CH2), 111.6 (1C, CH), 115.7 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 119.7 (1C, qC) , 122.5 (1C, CF3), 126.0 (1C, CH), 126.4 (1C, CH), 126.7 (1C, CH), 130.1 (1C, qC) , 130.2 (1C, CH), 134.5 (1C, CH), 146.0 (1C, qC) , 146.7 (1C, qC) , 149.8 (1C, qC), 161.3 (1C, C=O).
EI-MS (70 ev) : 430 [M]+, 256, 243, 200, 172, 145,
116, 70
Exemplo 8 - Preparação da 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil) piperazin-l-il) etil) -2-etilqui.nazoli.n-4 (3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a l-(2,3- dimetilfenil)piperazina no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
EI-MS (70 ev): 390 [M]+, 203, 187, 160 Exemplo 9 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a l-(2- metoxifenil)piperazina no lugar da 1-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
EI-MS (70 ev): 392 [M]+, 205, 187, 162 Exemplo 10 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(2-etoxifenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H) -ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a l-(2- etoxifenil)piperazina no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
EI-MS (70 ev): 406 [M]+, 219, 187, 176 Exexaplo 11 - Preparação da 3-(2-(4-(2-cloroferiil)piperazin- l-il) etil) -2-etilquinazolin-4(3fl)-ona
Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a l-(2- clorofenil)piperazina no lugar da l-(3-
(trifluorometil)fenil)piperazina.
EI-MS (70 ev): 396 [M]+, 223, 200, 195, 173
Testes de Afinidade "in vitro" - Receptores 5HTXA e
5-HT2A
A afinidade dos compostos da presente invenção foi testada junto aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A empregando metodologia desenvolvida pelo ~Laboratório - de ' Farmacologia Bioquímica e Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). O desenvolvimento do protocolo experimental para a avaliação de compostos com afinidade pelos receptores 5-HTiA foi desenvolvido baseados nos experimentos conduzidos por Hall et al (Journal of Neurochemistry (1985) 44: 1685-1696) ; Mongeau et al (Brain Research (1992) 590: 229-238) e Peroutka (Journal of Neurochemistry (1986) 47: 529-540) . Para os receptores 5-HT2A foram baseados nos estudos conduzidos por Johnson et al (Naunyn-Schmiedeberg''s Arch. Pharmacol. (1996) 354(2): 205-209),; Leysen et al (Molecular Pharmacology (1982) 21: 301-314) e Nelson et al (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1993) 265: 1272- 1279) .
A determinação da afinidade junto aos receptores 5-HT1a foi efetuada empregando como ligante a 3[H]-8-OH-DPAT (3 [H] -8-hidroxi-N, N-dipropil-2-aminotetralina) (InM) e a 5- HT (5-hidroxitiptamina - serotonina) (ΙΟμΜ) como ligante não específico. 0 tecido de ensaio foi o hipocampo de rato.
Para a determinação da afinidade juntó aos receptores 5-HT2A, foi empregado como ligante a 3 [H] - ketanserina ("lnM) e a'ketanserina' (1 μ M)' como ligante não específico. 0 tecido de ensaio foi o córtex de rato.
Os resultados obtidos das afinidades foram resumidos nas tabelas 1 e 2 abaixo.
A tabela 1 apresentada abaixo resume os valores de CI50 obtidos para os compostos inventivos dos exemplos 1 e 8. Para a determinação das CI50 destes compostos, os ensaios de inibição foram realizados empregando os compostos nas concentrações de 3, 10, 30, 100, 300, 1000 e 3000 nM (em duplicata) para ambos os receptores.
Tabela 1: Determinação dos valores de CI50.
Compostos 5-HT1Λ" 5-HT2a 5-HT2a/5-HT1a CI50 (nM) CI50 (nM) CI502A/CI5oiA Exemplo 1 47 570 12 Exemplo 7 253 707 2,-7 Composto Comparativo* 47 453 9,6
* 1,3-Dihidro-l-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1- piperazinil)etil)-2H-benzimidazol-2-onã (Flibanserina)
De acordo com os dados apresentados na tabela 1, o
composto inventivo do exemplo 1 apresentou o mesmo valor de CI50 que o composto comparativo do estado da técnica para o receptor 5-HTiA. Para os receptores 5-HT2A o composto inventivo do exemplo 1 apresentou um valor pouco maior do que o valor obtido para o composto comparativo.
O composto do exemplo 7 apresentou um valor de CI50 na ordem de cinco vezes maior para os receptores 5-HTiA. Entretanto, para os receptores 5-HT2A este composto apresenta maior afinidade do que o composto comparativo e o composto do exemplo 1. Embora apresentando menor afinidade junto ao receptor 5-ΗΤχΑ este composto demonstrou ser interessante por apresentar a menor razão 5-HT2A/5-HTiA de interação sobre estes receptores.
A tabela 2 apresentada a seguir resume os resultados obtidos para as determinações das afinidades dos demais compostos da presente invenção. Os valores tabelados correspondem às concentrações de ensaio dos compostos e os respectivos percentuais de inibição observados. Tabela 2: Percentuais de inibição
Compostos 5-HT1a 5-HT2A Percentual de Inibição Percentual de Inibição 3 OnM IOOnM 3 OOnM 3 OOnM IOOOnM 3000nM Exemplo 2 21 51 — 61 82 _ -Exemplo 3 47- 84 . — ■ 89 88 - _ Exemplo 4 22 84 — 48 77 — Exemplo 5 12 49 — 38 78 — Exemplo 6 38 66 — 43 63 _ Exemplo 8 26 76 77 67 86 94 Exemplo 9 17 46 69 13 46 78 Exemplo 10 26 51 ' 79 8 27 58 Exemplo 11 5 26 38 25 52 79
Teste de eficácia "in vivo"
Para a determinação da eficácia "in vivo" dos
compostos da presente invenção, foi empregado o Modelo da Sindrome Serotoninérgica em ratos. O modelo foi baseado no método de Irwin (Psychopharmacologia (1968), 13: 222-257) e adaptado para avaliar os efeitos de agonistas serotoninérgicos de acordo com Martin et al (Journal of Pharmacol. Meth. (1985), 13: 193-200) e Ortman ET al (Naunyn-SchmiedebergrS Arch. Pharmacol (1981), 316: 225- 230) .
No experimento, os compostos em teste foram administrados em ratos (N = 6 por grupo) e os mesmos foram observados em comparação simultânea com um grupo de controle, ao qual foi administrado apenas o veiculo como tratamento. Dois animais de cada grupo foram avaliados em séries de observações separadas. Escitalopram foi utilizado como controle positivo do estudo. Alterações comportamentais, fisiológicas e sintomas de neurotoxicidade, temperatura retal e diâmetro da pupila foram registrados.
Adicionalmente, os sinais específicos e relacionados à estimulação dos receptores 5-HT foram observados e quantificados, sendo eles: torção da cabeça (head twiches - HT), estiramento das patas dianteiras (fore paw treading - FPT), postura corporal achatada em relação ao chão (fIat body posture - FBP), abertura das -patas·traseiras (abdução) (hind-limb splay - HLS), retração do lábio inferior (lower Iip retraction - LLR) e movimentos involuntários de cauda (Straub/spontaneous tail flicks - STF) .
As observações foram efetuadas nos tempos 15, 30 e 60 minutos após a administração dos compostos testados.
Foram testados os compostos dos exemplos 1 e 7. Como composto comparativo foi empregada a 1,3-Dihidro-l-(2- (4- (3-(trifluorometil)fenil)-1-piperazinil) etil)-2H-
benzimidazol-2-ona (Flibanserina). Todos os compostos foram administrados na dose de 15mg/kg via intraperitoneal.
As observações dos dados específicos de estimulação dos receptores 5-HT para cada composto são apresentados no gráfico da figura 1.
Nesta dosagem foi possível observar que os compostos dos exemplos 1 e 7 desencadearam sinais de estimulação dos receptores 5-HT. Para o composto do exemplo 1 foram observados movimentos involuntários da cauda (STF), enquanto que o composto do exemplo 7 desencadeou o estiramento das patas dianteiras (FPT) e uma maior incidência de movimentos involuntários da cauda (STF). Estes dois efeitos são"usualmente desencadeados "por substâncias que agem como agonistas dos receptores 5-HTiA, sendo suas manifestações usualmente atribuídas à ativação pós-sináptica destes receptores. Dos animais testados com o composto comparativo do estado da técnica nesta concentração, apenas um apresentou sinais de estimulação dos receptores 5-HT, que foram os movimentos involuntários da cauda.
Embora empregadas em doses terapêuticas equivalentes às da substância comparativa do estado da técnica, os compostos da presente invenção demonstram maior potência e eficiência quando empregados na mesma concentração terapêutica. Como - estes- compostos apresentam pesos moleculares próximos, sendo o menor peso molecular o do composto comparativo, esta diferença não pode ser simplesmente atribuída às eventuais concentrações molares empregadas.
Se forem considerados os resultados obtidos nos testes de. afinidade "in vitro" com os receptores 5-HT1A e 5- HT2a, a diferença dos efeitos alcançados para os compostos dos exemplos 1 e 7 são ainda mais marcantes e inesperadas, quando comparadas ao composto comparativo, especialmente em se tratando do composto do exemplo 7, cujas CI50 são mais elevadas do que as obtidas para os outros compostos. Entre as hipóteses para explicar esta atividade expressiva estariam o maior poder em alcançar o sistema nervoso central com uma permeação altamente eficaz através da barreira hematoencefálica, ou talvez esta atividade seja decorrente da menor razão entre as CI50 (5-HT2A/5-HTiA) , ou ainda a combinação destes fatores poderia ser responsável por desencadear este efeito surpreendentemente acentuado.

Claims (16)

1. COMPOSTO caracterizado por apresentar a fórmula geral (I) : <formula>formula see original document page 40</formula> onde, n = 2' Ri é hidrogênio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil e 2-etoxifenil, ou um sal farmacêutico apropriado do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -3- (2-(4- (3-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona; -3- (2- (4-o-toluilpiperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-clorofenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-cianofenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin -4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -2-etil-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4(3H)-ona; -3-(2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)-2- etilquinazolin- 4(3H) -ona; -3- (2- (4- (2-clorofenil) piperazin-l-il) etil) -2-etilquinazolin-4 (3H) -ona; -2-etil-3- (2- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; e -3- (2- (4- (2-etoxifenil)piperazin-l-il) etil) -2-etilquinazolin- 4(3H)-ona.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 41</formula> grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil e 2-etoxifenil, ou um sal farmacêutico apropriado do mesmo, associado a pelo menos um excipiente farmacêutico convencional ou apropriado. reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o composto de fórmula geral (I) ser selecionado do grupo consistindo de: -3- (2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin- 4 (3H)-ona; -3- (2- (4-o-toluilpiperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin- 4 (3H) -ona; -3- (2- (4-(2-clorofenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4-(2-cianofenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -2-etil-3- (2- (4- (2-t r if luoromet il) fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4(3H)-ona; -3-(2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)-2- etilquinazolin- 4(3H)- -ona; -3- (2- (4- (2-clorofenil)piperazin-l-il) etil) -2-etilquinazolin- 4 (3íf) -ona; -2-etil-3- (2- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4 (3H) -ona; e <formula>formula see original document page 41</formula> Ri é hidrogênio ou etila e R2 é selecionado do
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a -3- (2- (4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin 4(3H)-ona.
5. USO DE UM COMPOSTO caracterizado por apresentar a formula geral (I) : <formula>formula see original document page 42</formula> onde, η = 2, Ri é hidrogênio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil e -2-etoxifenil, ou um sal farmacêutico apropriado do mesmo, para o tratamento dos distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A.
6. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo composto ser selecionado do grupo consistindo de: -3- (2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin-4(3H) -ona; -3- (2- (4-o-toluilpiperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2, 3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin-4(3H) -ona; -3- (2-(4-(2-clorofenil)piperazin-l-il)etil) quinazolin-4 (3H) - ona; -3- (2- (4- (2-cianofenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -2-etil-3- (2- (4- (2-trifluorometil) fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4(3ií)-ona; -3-(2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)-2- etilquinazolin- 4(3H)- -ona; -3- (2- (4- (2-clorofenil) piperazin-l-il) etil) -2-etilquinazolin- 4(3H) -ona; -2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin- 4 (3H) -ona; e -3- (2- (4- (2-etoxifenil)piperazin-l-il)etil)-2-etilquinazolin -4(3H)-ona.
7. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 ou 6, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento dos distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A.
8.- USO DE UM COMPOSTO, de acordo-com uma qualquer das reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de os distúrbios associados aos receptores 5-ΗΤχΑ e 5-HT2A serem selecionados do grupo que compreende: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vicios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos ou os distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação.
9. USO ' DE UM COMPOSTO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de o distúrbio associado aos receptores 5-HTiA e 5-HT2A ser a disfunção sexual feminina.
10. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato da disfunção sexual feminina ser selecionada do grupo que compreende: transtorno de desejo sexual hipoativo, o transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.
11. MÉTODO DE TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS ASSOCIADOS AOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS 5-HT1A E S-HT2a caracterizado pelo fato de ser empregada uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de formula geral (I) : <formula>formula see original document page 43</formula> onde, η = 2, Ri é hidrogênio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2- metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil e -2-etoxifenil, ou um sal farmacêutico apropriado do mesmo.
12. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com a reivindicaçã o 11, caracterizado pelo composto ser selecionado do""grupo consistindo de: -3- (2- (4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4-o-toluilpiperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)quinazolin-4 {3H) -ona; -3- (2- (4- (2-clorofenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-cianofenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -3- (2- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin-4 (3H) -ona; -2-etil-3- (2- (4- (2-trifluorometil) fenil) piperazin-l-il) etil) quinazolin- 4(3H) -ona; -3-(2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il) etil)-2- etilquinazolin- 4(3H)- -ona; -3- (2- (4- (2-clorofenil) piperazin-l-il) etil) -2-etilquinazolin- 4 (3íí) -ona; -2-etil-3- (2- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) etil)quinazolin-4 {3H) -ona; e -3- (2- (4- (2-etoxifenil)piperazin-l-il) etil) -2- etilquinazolin- 4 (3H)-ona.
13. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 11 ou "12, caracterizado pelo fato da quantidade terapeuticamente eficaz ser preferencialmente de cerca" de O,Img a cerca de 1.OOOmg / dia, administrados em dose única ou fracionada.
14. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de ser para tratar os distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos ou os distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação.
15. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de ser para tratar'a disfunçãõ sexual· feminina^
16. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato da disfunçãõ sexual feminina ser selecionada do grupo que compreende: transtorno de desejo sexual hipoativo, o transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.
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