CN105732591A

CN105732591A - 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

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Publication number: CN105732591A
Application number: CN201511034217.5A
Authority: CN
Inventors: 张英俊; 金传飞; 谢洪朋; 梁海平
Original assignee: Dongguan Het Pharm Research And Development Co Ltd; Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-12-31
Filing date: 2015-12-31
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2035-12-31
Also published as: CN105732591B

Abstract

本发明公开了取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途，具体地，本发明涉及一类用于抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT_1A受体的哌嗪化合物及其药物组合物。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。

Description

取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的取代的哌嗪化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂或/和5-HT_1A受体激动剂的哌嗪化合物。

背景技术

5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。中枢神经的5-羟色胺神经元位于脑干的中缝核，而5-HT_1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在这些皮质边缘区域，5-HT_1A位于突触后膜。与此同时，5-HT_1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5-羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT_1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(JonathanSavitz,IrwinLucki,WayneC.Drevets.5-HT_1Areceptorfunctioninmajordepressivedisorder.ProgNeurobiol.2009,88(1):17-31)。

在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(BrometE,AndradeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。

历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。

传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT_1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT_1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT_1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(CeladaP,PuigM,Amargos-BoschM,etal.,Thetherapeuticroleof5-HT_1Aand5-HT_2Areceptorsindepression.JPsychiatryNeurosci,2004,29(4):252-65)。因此，克服5-HT_1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。

与SSRIs相比，5-HT_1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT_1A部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.Bull.1996,32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465-9)。

本发明提供了一些具有5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT_1A受体激动剂活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用和/或对5-HT_1A受体有激动作用，可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。

本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，n为1、2、3或4；和

各R¹、R²、R³、Y和m具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，各R¹、R²、R³、Y和m具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的Y为

其中，t为0、1、2、3或4；

键和键各自独立地为或；

E、J和L各自独立地为CR⁴、-CR⁴R^4a-、N、-NR⁵-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

或者J和L结合在一起形成-O-或-NR⁵-；

G为N、C或CR⁴；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为N或CH，且X¹、X²、X³和X⁴中最多两个同时为N；和

各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的各R¹独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-(C₁-C₆亚烷基)-或杂芳基-(C₁-C₆亚烷基)-，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-(C₁-C₆亚烷基)-和杂芳基-(C₁-C₆亚烷基)-独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷和p具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的各R²和R³独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NH₂、-OH、-COOH、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R²、R³，和与它们同时相连的碳原子一起，形成碳环或杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环和杂环独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R⁷具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-(C₁-C₆亚烷基)-或杂芳基-(C₁-C₆亚烷基)-，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-(C₁-C₆亚烷基)-和杂芳基-(C₁-C₆亚烷基)-独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R^a、R^b、R^c、R^d和R⁷具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，各R⁷独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-OH、-SH、-NH₂、-COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或烷氨基。

在一实施方案中，各R^a和R^b独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基-(C₀-C₆亚烷基)-、杂环基-(C₀-C₆亚烷基)-、芳基-(C₀-C₆亚烷基)-或杂芳基-(C₀-C₆亚烷基)-，或者R^a、R^b，和与它们同时相连的氮原子一起，形成杂环。

在一实施方案中，各R^c和R^d独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基-(C₀-C₆亚烷基)-、杂环基-(C₀-C₆亚烷基)-、芳基-(C₀-C₆亚烷基)-或杂芳基-(C₀-C₆亚烷基)-。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的m为2、3、4、5或6。

在一实施方案中，各p独立地为0、1或2。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的Y为以下子结构式：

其中，各t独立地为0、1、2、3或4；

各E¹、J¹和L¹独立地为-CR⁴R^4a-、-NR⁵-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各E²、J²和L²独立地为CR⁴或N；

各G¹独立地为N或CR⁴；

各Q独立地为-O-或-NR⁵-；和

各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的各R¹独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-和(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷和p具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的各R²和R³独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NH₂、-OH、-COOH、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₆-C₁₀芳基或C₁-C₉杂芳基，或者R²、R³，和与它们同时相连的碳原子一起，形成C₃-C₁₀碳环或3-10个原子组成的杂环，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₉杂芳基、C₃-C₁₀碳环和3-10个原子组成的杂环独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R⁷具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-和(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷和p具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，各R⁷独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-OH、-SH、-NH₂、-COOH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆烷氨基。

在一实施方案中，各R^a和R^b独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、(C₃-C₈环烷基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₂-C₁₀杂环基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₆-C₁₀芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-，或者R^a、R^b，和与它们同时相连的氮原子一起，形成3-10个原子组成的杂环。

在一实施方案中，各R^c和R^d独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、(C₃-C₈环烷基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₂-C₁₀杂环基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₆-C₁₀芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的Y为以下子结构式：

其中，各t独立地为0、1、2、3或4；和各R⁴、R⁵和R⁶具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的各R¹独立地为D、F、Cl、Br、-CN、-NO₂、-NH₂、-N(CH₃)₂、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF₃、-OCF₃、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃或-CONH₂。

在一实施方案中，式(I)或式(II)中的各R²和R³独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH₂、-OH或-COOH。

在一实施方案中，各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆杂环基或C₁-C₅杂芳基，其中所述C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆杂环基和C₁-C₅杂芳基独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；和各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷和p具有本发明所述的含义。

在一实施方案中，各R^a和R^b独立地为H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄卤代烷基、(C₃-C₆环烷基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(C₂-C₆杂环基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(苯基)-(C₀-C₄亚烷基)-或(C₁-C₅杂芳基)-(C₀-C₄亚烷基)-。

在一实施方案中，各R^c和R^d独立地为H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄卤代烷基、(C₃-C₆环烷基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(C₂-C₆杂环基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(苯基)-(C₀-C₄亚烷基)-或(C₁-C₅杂芳基)-(C₀-C₄亚烷基)-。

在一实施方案中，各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-N(CH₃)₂、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF₃、-OCF₃、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃或-CONH₂。

在一实施方案中，各R^a和R^b独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF₃。

在一实施方案中，各R^c和R^d独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF₃。

在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。

在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。

在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT_1A受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。

在一实施方案中，本发明所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithiumcarbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。例如，在一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经系统功能障碍，在另一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻人的中枢神经系统功能障碍。

在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障碍是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制5-羟色胺再摄取。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于部分激动5-HT_1A受体。

另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所包含化合物的制备、分离和纯化的方法。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本发明不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本发明为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。

术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，Br，-N₃，-CN，-OH，-SH，-NH₂，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基等等。

在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，在子结构式中各个R⁶的具体选项互相之间不受影响。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，等等。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，等等。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义。

术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。

术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。所述碳环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香环都不能有。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

像本发明所描述的，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式f所示)代表取代基R只限在该环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表A环上任何可能被取代的位置均可被取代基R取代，如式f¹-f⁴所示。

术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。除非另外指出，本发明化合物和子结构式的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C₁-C₈磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。

术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。

术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。

本发明涉及的哌嗪化合物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可以用作5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT_1A受体激动剂，对中枢神经系统功能障碍，比如抑郁症，焦虑症、双相障碍的治疗有潜在的用途。

除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。

本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。

本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。

式(I)或式(II)所示化合物可以以盐的形式存在。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。

本发明化合物的药物组合物、制剂和给药

本发明提供一种药物组合物，包括式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。

合适的载体、佐剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。

本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。

合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。

在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。

本发明化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。

也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。

在一实施方案中，本发明化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明化合物可以配制成局部给药剂型。

本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。

片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。

本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。

本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。

本发明提供的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。

适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。

本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。

本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。

本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。

本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。

本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。

在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。

在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物或包含本发明化合物可以是经鼻内给药。

在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。

本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。

本发明化合物和组合物的用途

本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT_1A受体的药品。

具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性抑制5-羟色胺的再摄取并对5-HT_1A受体有激动作用，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。

本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-羟色胺受体调控的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。

本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

一般合成步骤

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。

¹HNMR谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。¹HNMR谱以CDC1₃、DMSO-d₆、CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min)。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。

纯的化合物使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm下，用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

AcOH、HOAc、CH₃COOH乙酸

BOC、Boc叔丁氧基羰基

CH₂Cl₂、DCM二氯甲烷

CDC1₃氘代氯仿

DIEA、DIPEA、i-Pr₂NEt二异丙基乙基胺

DMF二甲基甲酰胺

THF四氢呋喃

DMAP4-二甲氨基吡啶

DMSO二甲基亚砜

EDTA乙二胺四乙酸

Et₃N、TEA三乙胺

EtOAc、EA乙酸乙酯

g克

h小时

HCl盐酸

MeCN、CH₃CN乙腈

mL、ml毫升

PE石油醚(60-90℃)

RT、rt、r.t.室温

Rt保留时间

下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，各R¹、R²、R³、R⁶、m、n和t具有本发明所述的定义。

合成方案1

化合物(6-A)可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到：首先，化合物(1- A)与尿素在合适的温度下关环得到化合物(2-A)；然后化合物(2-A)在五氯化磷和三氯氧磷条件下将羰基转化成氯得到化合物(3-A)；化合物(3-A)再在还原剂如活化锌粉作用下得到化合物(4-A)；化合物(4-A)与化合物(5-A)在碱性条件下(如碳酸钾或碳酸钠等存在下)发生取代反应得到目标化合物(6-A)。

合成方案2

化合物(6-A)也可以通过合成方案2描述的一般合成方法制备得到：首先，化合物(7-A)与尿素在合适的温度下关环得到化合物(8-A)；然后，化合物(8-A)在三氯氧磷条件下将羰基转化成氯得到化合物(9-A)；化合物(9-A)再与化合物(5-A)在碱性条件下(如碳酸钾或碳酸钠等存在下)发生取代反应得到目标化合物(6-A)。

合成方案3

化合物(12-A)可以通过合成方案3描述的一般合成方法制备得到：化合物(5-A)与化合物(11-A)在碱性条件下(如碳酸钾或碳酸钠等存在下)发生取代反应得到目标化合物(12-A)。

合成方案4

化合物(16-A)可以通过合成方案4描述的一般合成方法制备得到：首先，化合物(3-A)在碱性条件下水解、重排得到化合物(13-A)；然后化合物(13-A)与无水哌嗪在合适的溶剂，如乙醇中，于合适的温度下发生亲核取代反应得到化合物(14-A)；化合物(14-A)与化合物(15-A)在碱性条件(如碳酸钾或碳酸钠存在下)以及催化量碘化钾的存在下发生取代反应得到目标化合物(16-A)。

实施例

实例施13-(4-(4-(6-氟喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1)6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

于不锈钢封管中加入尿素(10.45g,174.05mmol)及2-氨基-5-氟苯甲酸(1.80g,11.60mmol)，升高温度到180℃反应1.5小时。停止反应，冷却至室温，加入甲醇(25mL)，过滤，真空干燥得到标题化合物为淡黄色固体(1.50g,71.8％)。

MS(ESI,Neg.ion)m/z:179.0[M-H]^-；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.00(s,2H),7.57(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.53(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H)。

步骤2)2,4-二氯-6-氟喹唑啉的合成

将6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.50g,8.33mmol)加入到三氯氧磷(20mL)中，再加入五氯化磷(5.21g,21.98mmol)。升高温度到100℃反应10小时。停止反应，冷却至室温，加入冰水(50mL)淬灭，用碳酸氢钠与氢氧化钠固体调节体系pH至9；用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相。有机相依次经饱和食盐水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(708mg,39.1％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:质谱未响应；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.04(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.76(td,J＝8.42.8Hz,1H)。

步骤3)2-氯-6-氟喹唑啉的合成

将2,4-二氯-6-氟喹唑啉(700mg,3.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入含有9％氨水的饱和食盐水(10mL)及活化锌粉(1.50g,22.90mmol)，升高温度回流反应4小时。停止反应，冷却至室温，减压蒸干二氯甲烷。用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相。有机相依次经饱和食盐水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(315mg,53.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:183.1[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)9.27(s,1H),8.01(dd,J＝9.6,5.4Hz,1H),7.73(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.57(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H)。

步骤4)3-(4-(4-(6-氟喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

将3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(314mg,986μmol)溶于乙腈(15mL)中，加入2-氯-6-氟喹唑啉(150mg,821μmmol)和碳酸钾(454mg,3.29mmol)，升高温度到90℃反应过夜。停止反应，冷却至室温，用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相。有机相依次经饱和食盐水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为白色固体(181mg,51.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.95(s,1H),8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.55(s,1H),7.49-7.34(m,3H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),3.97(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝4.8Hz,4H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)160.7(d,J＝4.8Hz),159.3,158.6,157.0,149.6,138.1,128.1(d,J＝7.8Hz),127.7,125.0，124.9,124.2(d,J＝25.5Hz),123.5,121.0,119.3(d,J＝8.7Hz),117.6,112.1,110.4(d,J＝21.6Hz),58.7,53.4,44.2,28.1,26.8,24.9。

实例施23-(3-(4-(6-氟喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(301mg,986μmol)，2-氯-6-氟喹唑啉(150mg,821μmmol)和碳酸钾(454mg,3.29mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为白色固体(188mg,55.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.95(s,1H),8.50(s,1H),7.98(s,1H),7.56(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.49-7.34(m,3H),7.27(s,1H),7.12(s,1H),3.97(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝4.8Hz,4H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.90(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)160.7(d,J＝4.8Hz),159.2,158.6,157.0,149.6,138.1,128.1(d,J＝7.8Hz),127.7,124.9(d,J＝16.4Hz),124.2(d,J＝25.5Hz),123.5,121.0,119.3(d,J＝8.7Hz),117.6,112.1,110.4(d,J＝21.6Hz),102.4,58.3,53.4,44.2,27.4,22.7。

实例施33-(4-(4-(8-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1)2,8-二氯喹唑啉的合成

于不锈钢封管中加入尿素(10.45g,174.05mmol)与2-氨基-3-氯苯甲醛(1.80g,11.60mmol)，升高温度到180℃反应1.5小时。停止反应，冷却至室温，加入水(50mL)，过滤，依次用丙酮(10mL)和乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，真空干燥得到滤饼。将滤饼加入到三氯氧磷(50mL)中回流反应3小时。停止反应，冷却至室温，加入冰水(50mL)淬灭，用碳酸氢钠与氢氧化钠固体调节体系pH至9；用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，有机相依次经饱和食盐水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为浅黄色固体(973mg,42.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:199.0[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)9.32(s,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H)。

步骤2)3-(4-(4-(8-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(405mg,1.27mol)，2,8-二氯喹唑啉(230mg,1.16mmol)和碳酸钾(639mg,4.62mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(270mg,52.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.97(s,1H),8.48(s,1H),7.95(s,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.13-7.07(m,2H),4.03(t,J＝4.8Hz,4H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝4.8Hz,4H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.71(m,2H),1.68-1.59(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)161.9,159.4,148.9,138.1,133.8,129.8,127.6,126.4,124.9,124.8,123.4,122.1,121.0,120.6,117.8,112.0,102.3,58.7,53.4,44.1,28.1,26.8,24.9。

实例施43-(3-(4-(8-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(387mg,1.27mol)，2,8-二氯喹唑啉(230mg,1.16mmol)和碳酸钾(639mg,4.62mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(273mg,54.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:431.3[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.97(s,1H),8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.74(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.13-7.08(m,2H),4.05(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J＝4.8Hz,4H),2.51-2.45(m,2H),1.99-1.90(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)161.9,159.4,148.9,138.1,133.8,129.8,127.6,126.4,124.9,124.8,123.5,122.1,121.0,120.6,117.5,112.1,102.4,58.3,53.4,44.1,27.4,22.7。

实例施53-(4-(4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1)8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例3步骤1所描述的方法制备得到，首先将尿素(10.45g,174.05mmol)与2-氨基-3-溴-5-氟苯甲醛(2.50g,11.47mmol)反应得到滤饼。然后将滤饼和三氯氧磷(50mL)反应制备得到粗产品。该粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为浅黄色固体(1.36g,45.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:260.8[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)9.27(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H)。

步骤2)3-(4-(4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(268mg,841μmol)，8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(200mg,765μmmol)和碳酸钾(423mg,3.06mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(202mg,52.1％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:507.1[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.90(s,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝5.4Hz,1H),7.39(s,2H),7.10(s,1H),4.01(brs,4H),2.79(brs,2H),2.55(brs,4H),2.45(brs,2H),1.75(brs,2H),1.64(brs,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)161.8(d,J＝4.9Hz),159.4,157.5,155.8,147.1,138.1,127.5(d,J＝26.9Hz),127.2,124.9(d,J＝15.6Hz),123.4,121.9(d,J＝9.3Hz),121.0,119.2(d,J＝8.8Hz),117.8,112.0,110.3(d,J＝21.3Hz),102.4,58.7,53.3,44.1,28.1,26.8,24.9。

实例施63-(3-(4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(385mg,1.26mol)，8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(300mg,1.15mmol)和碳酸钾(634mg,4.59mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(305mg,53.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:493.2[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.90(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.03(t,J＝4.8Hz,4H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(t,J＝4.8Hz,4H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.90(m,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)161.4(d,J＝4.9Hz),159.5,157.9,155.5,147.2,138.1,127.6(d,J＝20.5Hz),127.2,125.0(d,J＝15.1Hz),123.4,122.0(d,J＝9.3Hz),121.0,119.2(d,J＝8.8Hz),117.6,112.1,110.3(d,J＝21.2Hz),102.5,58.2,53.3,44.2,27.4,22.7。

实例施73-(4-(4-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1)6-溴-2,8-二氯喹唑啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例3步骤1所描述的方法制备得到，首先将尿素(10.45g,174.05mmol)与2-氨基-5-溴-3-氯苯甲醛(2.72g,11.60mmol)反应得到滤饼。然后将滤饼和三氯氧磷(50mL)反应制备得到粗产品。该粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为浅黄色固体(1.46g,45.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:276.9[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)9.26(s,1H),8.05(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H)。

步骤2)3-(4-(4-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(252mg,792μmol)，6-溴-2,8-二氯喹唑啉(200mg,720μmmol)和碳酸钾(398mg,2.88mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(168mg,44.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:523.1[M+H]⁺；

1HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.90(s,1H),8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.42(s,2H),7.12(s,1H),4.04(brs,4H),2.81(brs,2H),2.56(brs,4H),2.46(brs,2H),1.78(brs,2H),1.66(brs,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)160.8,159.1,157.9,147.9,138.0,136.4,130.9,128.3,127.5,124.9,124.7,123.2,120.8,117.7,113.3,111.9,110.3,58.5,53.2,43.9,27.9,26.8,24.8。

实例施83-(3-(4-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(253mg,831μmmol)，6-溴-2,8-二氯喹唑啉(210mg,756μmmol)和碳酸钾(418mg,3.02mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(177mg,46.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.90(s,1H),8.50(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.42(s,2H),7.14(s,1H),4.06(brs,4H),2.83(s,2H),2.57(brs,4H),2.49(brs,2H),1.97(brs,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)160.8,159.1,147.9,138.0,136.4,131.0,128.3,127.5,124.9,124.7,123.3,120.9,120.8,117.4,113.3,111.9,102.3,58.1,53.2,44.0,27.2,22.6。

实例施93-(4-(4-(6-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1)2,4,6-三氯喹唑啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤1和步骤2所描述的方法制备得到，首先将尿素(15.77g,262.62mmol)与2-氨基-5-氯苯甲酸(3.00g,17.48mmol)反应得到滤饼。然后将滤饼和五氯化磷(7.85g,33.12mmol)在三氯氧磷(30mL)中制备得到粗产品。该粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为浅黄色固体(3.27g,80.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:233.0[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.23(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H)。

步骤2)2,6-二氯喹唑啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即2,4,6-三氯喹唑啉(1.00g,4.28mmol)，含有9％氨水的饱和食盐水(10mL)及活化锌粉(1.12g,17.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(702mg,82.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:199.0[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)9.58(s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H)。

步骤3)3-(4-(4-(6-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(396mg,1.24mol)，2,6-二氯喹唑啉(225mg,1.13mmol)和碳酸钾(625mg,4.52mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(290mg,57.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.9[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.91(s,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.10(s,1H),3.96(t,J＝4.8Hz,4H),2.79(t,J＝7.8Hz,2H),2.52(t,J＝4.8Hz,4H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.81-1.74(m,2H),1.65-1.61(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)160.6,159.4,151.1,138.2,134.9,127.6,127.5,127.5,126.1,124.9,124.8,123.4,121.0,120.0,117.8,112.0,102.4,58.7,53.4,44.2,31.0,26.8,24.9。

实例施103-(3-(4-(6-氯喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(379mg,1.24mol)，2,6-二氯喹唑啉(225mg,1.13mmol)和碳酸钾(625mg,4.52mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(270mg,55.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:430.9[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.91(s,1H),8.50(s,1H),7.98(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(m,2H),7.12(s,1H),3.98(brs,4H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(brs,4H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.96(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)160.6,159.4,151.0,138.1,134.9,127.7,127.5,127.5,126.1,125.0,124.9,123.5,121.0,120.0,117.5,112.1,102.4,58.3,53.4,44.2,27.4,22.7。

实例施113-(4-(4-(5-氯苯并[d]恶唑-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(422mg,1.32mol)，2,5-二氯苯并[d]恶唑(226mg,1.20mmol)和碳酸钾(664mg,4.81mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(360mg,68.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:434.1[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.48(s,1H),7.95(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.09(m,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.69(t,J＝4.8Hz,4H),2.78(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(t,J＝4.8Hz,4H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.77-1.72(m,2H),1.64-1.57(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)163.0,147.5,144.7,138.2,129.5,127.6,125.0,124.8,123.4,121.0,120.6,117.7,116.4,112.1,109.3,102.4,58.5,52.5,45.7,28.0,26.7,24.9。

实例施123-(3-(4-(5-氯苯并[d]恶唑-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(400mg,1.31mol)，2,5-二氯苯并[d]恶唑(224mg,1.19mmol)和碳酸钾(659mg,4.77mmol)在乙腈(15mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)得到标题化合物为淡黄色固体(343mg,68.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:420.2[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.55(s,1H),7.97(s,1H),7.40(t,J＝1.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝4.8Hz,4H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.96-1.87(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,CDCl₃):δ(ppm)163.0,147.5,144.7,138.1,129.5,127.6,125.0,124.8,123.5,121.0,120.6,117.4,116.4,112.1,109.4,102.4,58.0,52.5,45.7,27.3,22.5。

实例施133-(4-(4-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚- 5-甲腈

步骤1)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

于不锈钢封管中加入尿素(16.03g,266.89mmol)与2-氨基苯甲酸(3.00g,21.88mmol)，逐渐升温至160℃反应3小时，然后升温至180℃反应过夜。停止反应，冷却至室温，加入甲醇(25mL)，过滤，真空干燥得到标题化合物为棕色固体(2.60g,73.2％)。

MS(ESI,Neg.ion)m/z:161.0[M-H]⁺。

步骤2)2,4-二氯喹唑啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.32g,8.14mmol)和五氯化磷(5.20g,24.99mmol)在三氯氧磷(7.6mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(720mg,44.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:198.9[M+H]⁺。

步骤3)2-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成

将2,4-二氯喹唑啉(0.72g,3.62mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(8mL,1mol/L)，置于室温反应过夜。停止反应，加入乙酸调节pH至5～6，过滤，滤液蒸干得到标题化合物为黄色固体(0.60g,91.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:181.1[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.09(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.83(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.57-7.51(m,1H)。

步骤4)2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

将2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g,5.54mmol)及无水哌嗪(0.52g,6.09mmol)溶于乙醇(20mL)中，氮气保护下逐渐升温至80℃反应4小时。停止反应，蒸干得粗品，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)得到标题化合物为白色固体(1.20g,93.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:231.0[M+H]⁺。

步骤5)3-(4-(4-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5- 甲腈的合成

将3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(364mg,1.56mmol)溶于乙腈(20mL)，加入2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(300mg,1.30mmol)，碳酸钠(414mg,3.91mmol)和碘化钾(22mg,130μmmol)，升高温度到90℃反应过夜。停止反应，冷却至室温，用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，有机相依次经饱和食盐水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(293mg,52.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:427.3[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.38(s,1H),8.10-8.06(m,1H),7.91(d,J＝7.1Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.50(dd,J＝8.4,0.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.14(t,J＝6.9Hz,1H),3.61(brs,4H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(brs,4H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.72-1.61(m,2H),1.54-1.49(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)160.0,148.6,147.3,145.1,138.5,134.8,127.6,126.4,125.3,124.7,124.0,122.6,121.4,117.6,116.5,113.1,100.6,57.6,52.8,45.2,28.1,26.4,24.5。

实例施143-(3-(4-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚- 5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例13步骤5所描述的方法制备得到，即3-(3-氯丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(319mg,1.46mmol)，2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(280mg,1.22mmol)，碳酸钠(387mg,3.65mmol)和碘化钾(21mg,122μmmol)在乙腈(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物浅黄色固体(206mg,41.1％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:412.9[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.39(s,1H),8.09(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.23-7.10(m,1H),3.64(brs,4H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.45(brs,4H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),1.89-1.76(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)160.1,148.5,147.3,145.0,138.4,134.8,127.7,126.4,125.3,124.7,124.1,122.6,121.4,117.6,116.5,113.1,100.7,57.7,52.8,45.3,27.5,22.4。

实例施153-(4-(4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H- 吲哚-5-甲腈

步骤1)2-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例13步骤3所描述的方法制备得到，即将2,4-二氯-6-氟喹唑啉(200mg,921μmmol)和氢氧化钠水溶液(0.61mL,1mol/L)在四氢呋喃(1.0mL)中制备得到标题化合物为白色固体(180mg,98.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:197.1[M-H]⁺；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.74(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.71-7.63(m,2H)。

步骤2)6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例13步骤4所描述的方法制备得到，即2-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.50g,2.52mmol)和无水哌嗪(0.22g,2.52mmol)在乙醇(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)得到标题化合物为白色固体(520mg,83.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:249.0[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.59(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.51(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),3.85(t,J＝4.8Hz,4H),3.11(t,J＝4.8Hz,4H)。

步骤3)3-(4-(4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

本步骤标题化合物参照实施例13步骤5所描述的方法制备得到，即3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(337mg,1.45mmol)，6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(300mg,1.21mmol)，碳酸钠(384mg,3.63mmol)和碘化钾(20mg,121μmmol)在乙腈(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物淡黄色固体(200mg,37.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.37(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.57(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,0.5Hz,1H),7.47(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,2H),3.60(s,4H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.44-2.37(m,4H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.69-1.64(m,2H),1.54-1.49(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)160.8,159.0,158.6,157.0,149.6,138.5,128.1(d,J＝7.8Hz),127.5,125.3,124.7,124.0,123.5,121.4,119.3,116.5,113.0,100.6,57.8,52.7,45.2,28.1,26.4,24.5。

实例施163-(3-(4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H- 吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例13步骤5所描述的方法制备得到，即3-(3-氯丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(296mg,1.35mmol)，6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(280mg,1.13mmol)，碳酸钠(359mg,3.38mmol)和碘化钾(19mg,113μmmol)在乙腈(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(148mg,30.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.38(s,1H),8.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,2H),3.63(brs,4H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.45(brs,4H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),1.90-1.74(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)160.1,158.8,158.5,157.0,149.5,138.4,128.1,127.6,125.4,124.7,124.0,123.5,121.4,119.2,116.3,113.0,100.7,57.7,52.8,45.3,27.5,22.4。

实例施173-(4-(4-(6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H- 吲哚-5-甲腈

步骤1)2,6-二氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例13步骤3所描述的方法制备得到，即将2,4,6-三氯喹唑啉(2.10g,8.99mmol)和氢氧化钠水溶液(20mL,1mol/L)在四氢呋喃(15mL)中制备得到标题化合物为黄色固体(1.65g,85.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:214.9[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H)。

步骤2)6-氯-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例13步骤4所描述的方法制备得到，即2,6-二氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.50g,2.33mmol)和无水哌嗪(0.30g,3.49mmol)在乙醇(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)得到标题化合物为黄色固体(500mg,81.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:265.0[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),2.92-2.80(m,4H)。

步骤3)3-(4-(4-(6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成

本步骤标题化合物参照实施例13步骤5所描述的方法制备得到，即3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(137mg,589μmmol)，6-氯-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(130mg,491μmmol)，碳酸钠(156mg,1.47mmol)和碘化钾(8mg,49μmmol)在乙腈(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物淡黄色固体(102mg,45.1％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.8[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.37(s,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),3.62(brs,4H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.44-2.37(m,4H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.72-1.61(m,2H),1.37-1.27(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)160.5,154.4,151.1,138.5,134.6,127.5,126.5,125.3,124.7,124.0,123.4,121.4,120.0,118.5,116.5,113.0,100.8,57.8,53.0,45.8,28.0,26.8,24.7。

实例施183-(3-(4-(6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H- 吲哚-5-甲腈

本步骤标题化合物参照实施例13步骤5所描述的方法制备得到，即将3-(3-氯丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(119mg,544μmmol)，6-氯-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(120mg,453μmmol)，碳酸钠(144mg,1.36mmol)和碘化钾(8mg,49μmmol)在乙腈(20mL)中制备得到。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物淡黄色固体(90mg,44.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:447.3[M+H]⁺；

¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.38(s,1H),8.09(s,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),3.65(brs,4H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(brs,4H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),1.86-1.77(m,2H)；

¹³CNMR(150MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)160.7,154.4,151.2,138.5,134.6,127.6,126.5,125.4,124.7,124.0,123.3,121.4,120.0,118.4,116.5,112.9,100.6,57.8,53.0,45.4,27.4,22.9。

本发明实施例19-32中目标化合物的合成详见表A：

表A本发明实施例19-32中目标化合物的合成

生物试验

实施例A：化合物在大鼠突触体中对[ ³ H]5-HT摄取的抑制作用分析

试验方法

在37℃条件下，向缓冲液(106.2mMNaCl,4.5mMKCl,2.25mMMgSO₄,1.08mMNaH₂PO₄,22.5mMNaHCO₃,9.9mM葡萄糖,9μMEGTAand45μM抗坏血酸(pH7.4))，突触体(150μg)与0.1μCi[³H]5-羟色胺形成的混合体系中，加入测试化合物或阳性药物或阴性对照，共孵育15分钟。

丙咪嗪作为抑制5-羟色胺摄取的标准阳性化合物，在上述相同的混合体系中加入10μM丙咪嗪，阻断5-羟色胺摄取，于4℃条件下孵育15分钟，从而测得基础对照活性值。通过实验，测试不同浓度的丙咪嗪对大鼠大脑突触体的摄取抑制值，制作出抑制曲线。

孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并在冰冷的孵育缓冲液中冲洗两次，从而消除游离的[³H]5-羟色胺。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组[³H]5-羟色胺摄取的抑制百分比表示。

数据分析

大鼠突触体的SERT转运体抑制作用由[³H]5-HT的浓度来衡量。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试两次，数据经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC₅₀值。结果参见表1，表1为本发明化合物在大鼠突触体中对[³H]5-HT摄取的抑制作用实验结果。

表1本发明化合物在大鼠突触体中对[³H]5-HT摄取的抑制作用结果

实施例号	IC₅₀(nM)	实施例号	IC₅₀(nM)
				实施例3	1.1	实施例13	0.62
实施例4	2.0	实施例14	3
				实施例5	0.82	实施例16	3.46
实施例6	2.0	实施例17	0.83
				实施例11	2.7	实施例18	2.39
实施例12	6.1	--	--

实验结果显示，本发明化合物对[³H]5-HT的再摄取具有较好的抑制活性。

实施例B：h5-HT _1A 受体结合亲和力试验

试验方法

在22℃条件下，向人HEK-293细胞膜匀浆(36μg蛋白)，0.3nM[³H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer)和缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.4),10mMMgSO₄,0.5mMEDTA,2μg/mlaprotinine)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。

标准参照化合物为8-OH-DPAT，在上述条件的混合体系中，加入10μM8-OH-DPAT，用于测得非特异性结合值。通过不同实验测试系列浓度的8-OH-DPAT的数据，获得竞争性曲线。

孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过预浸过0.3％PEI的玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并使用冰冷的50mMTris-HCl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示。

数据分析

[³H]8-OH-DPAT(0.3nM)与人HEK-293细胞中5-HT_1A受体的结合试验通过膜的闪烁接近检测法来完成。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试三次，数据经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC₅₀值，再经ChengPrusoff方程式计算，得Ki值，Ki表示抑制常数。结果参见表2，表2为本发明化合物对5-HT_1A受体的结合亲和力实验结果。

表2本发明化合物对5-HT_1A受体的结合亲和力结果

实施例号	K_i(nM)	实施例号	K_i(nM)
				实施例4	0.16	实施例12	3.3
实施例5	1.2	实施例16	12.7
				实施例6	0.2	实施例18	2.23

实验结果显示，本发明化合物对5-HT_1A受体显示出较强的结合亲和力。

实施例C大鼠静注或口服定量本发明化合物后的药代动力学评价

本发明对本发明化合物在大鼠(SD大鼠，雄性，6-9周，湖南斯莱克实验动物有限公司)体内的药代动力学研究进行了评估。将本发明化合物以5％DMSO+5％KolliphorHS15+2％(2％HCl)+88％Saline的盐水溶液或10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理盐水溶液的形式，对受试动物进行给药。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg或2mg/kg，然后在给药后的时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为2.5mg/kg或5mg/kg，然后在给药后的时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。

对上述各组收集获得的血浆溶液进行LC-MS/MS分析。分析结果表明，本发明化合物在大鼠体内具有较好的药代动力学性质，具体的药代动力学参数详见表3。

表3本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数

试验结果表明，本发明化合物在大鼠体内具有很好的药代动力学性质。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中：

Y为

其中，键和键各自独立地为-或＝；

或者J和L结合在一起形成-O-或-NR⁵-；

G为N、C或CR⁴；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为N或CH，且X¹、X²、X³和X⁴中最多两个同时为N；

各R¹独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-和(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；

各R²和R³独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NH₂、-OH、-COOH、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₆-C₁₀芳基或C₁-C₉杂芳基，或者R²、R³，和与它们同时相连的碳原子一起，形成C₃-C₁₀碳环或3-10个原子组成的杂环，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₉杂芳基、C₃-C₁₀碳环和3-10个原子组成的杂环独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；

各R⁴、R^4a、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₉杂芳基、(C₆-C₁₀芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-和(C₁-C₉杂芳基)-(C₁-C₆亚烷基)-独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；

各R⁷独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-OH、-SH、-NH₂、-COOH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆烷氨基；

各R^a和R^b独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、(C₃-C₈环烷基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₂-C₁₀杂环基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₆-C₁₀芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-，或者R^a、R^b，和与它们同时相连的氮原子一起，形成3-10个原子组成的杂环；和

各R^c和R^d独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、(C₃-C₈环烷基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₂-C₁₀杂环基)-(C₀-C₆亚烷基)-、(C₆-C₁₀芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-或(C₁-C₉杂芳基)-(C₀-C₆亚烷基)-；

n为1、2、3或4；

m为2、3、4、5或6；

t为0、1、2、3或4；和

各p独立地为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为以下子结构式：

其中，各E¹、J¹和L¹独立地为-CR⁴R^4a-、-NR⁵-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各E²、J²和L²独立地为CR⁴或N；

各G¹独立地为N或CR⁴；和

各Q独立地为-O-或-NR⁵-。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y为以下子结构式：

4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中各R⁴、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-NR^aR^b、-OR^c、-S(＝O)_pR^d、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^c、-C(＝O)NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-OC(＝O)R^d、-N(R^a)C(＝O)R^d、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆杂环基或C₁-C₅杂芳基，其中所述C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆杂环基和C₁-C₅杂芳基独立任选地被一个或多个R⁷基团所取代；

各R^a和R^b独立地为H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄卤代烷基、(C₃-C₆环烷基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(C₂-C₆杂环基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(苯基)-(C₀-C₄亚烷基)-或(C₁-C₅杂芳基)-(C₀-C₄亚烷基)-；和

各R^c和R^d独立地为H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄卤代烷基、(C₃-C₆环烷基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(C₂-C₆杂环基)-(C₀-C₄亚烷基)-、(苯基)-(C₀-C₄亚烷基)-或(C₁-C₅杂芳基)-(C₀-C₄亚烷基)-。

5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中各R⁴、R⁵和R⁶独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-N(CH₃)₂、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF₃、-OCF₃、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃或-CONH₂。

6.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任意一项所述的化合物，以及进一步任选地包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT_1A受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合；或

所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、左旋米那普仑、去甲文拉法辛、维拉唑酮、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、碳酸锂、丁螺环酮、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、氯氮平、莫达非尼、美卡拉明、卡麦角林、金刚烷、丙咪嗪、普拉克索、甲状腺素、右美沙芬、奎尼丁、纳曲酮、samidorphan、丁丙诺啡、褪黑激素、阿普唑仑、匹泮哌隆、维替匹坦、利眠宁、奋乃静或它们的任意组合。

9.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求7-8任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍，其中所述的中枢神经系统功能障碍是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。

10.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求7-8任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制5-羟色胺再摄取；或/和

所述药物用于部分激动5-HT_1A受体。