CN111533738A - 含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途 - Google Patents

含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途 Download PDF

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CN111533738A CN202010465112.XA CN202010465112A CN111533738A CN 111533738 A CN111533738 A CN 111533738A CN 202010465112 A CN202010465112 A CN 202010465112A CN 111533738 A CN111533738 A CN 111533738A
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唐艺轩
李茵
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Abstract

本发明公开了具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途。本发明的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的可以用于制备抗抑郁药物中。

Description

含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途。
背景技术
选择性5-HT重摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)，是目前临床应用最广泛的一类抗抑郁药。与其它三环、四环、单胺类氧化酶抑制剂等抗抑郁药物相比，该类药物的选择性高、安全性较好、副作用明显低于三环类而活性同三环类相当，并且是心血管并发抑郁症病人的首选药物。氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)以及舍曲林(Sertraline)被我国精神医学界形象地称为“五朵金花”。5-羟色胺转运体(Serotonin transporter，SERT)是对5-羟色胺有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它能够重新摄取突触间隙内的5-羟色胺从而调节神经信号的转导。高选择性5-羟色胺重摄取抑制剂可通过抑制5-羟色胺转运体明显提高突触间隙5-羟色胺的浓度和药物作用的选择性，从而可以改善病人的抑郁情绪和药物的不良反应。选择性5-羟色胺转运体抑制剂是SSRIs中的重要子群。SSRIs类抗抑郁药虽然在临床应用广泛，但仍存在着起效慢(1～3周起效)、应答率低(仅有30～50％的患者有明显治疗效果)、治愈率低(在有明显治疗效果的患者中，仅有30～40％的患者完全治愈)、性功能障碍不良反应、易复发等缺点。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一目的是提供所述含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明另一目的是提供所述含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
技术方案：本发明提供一种具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002510953060000011
其中，R代表：CN、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3或OCF3；n＝1～5。
进一步地，所述R代表CN、F或Cl。
进一步地，所述n＝1～3。
进一步地，所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，为如下任一种：
3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氰基吲哚(I-1)；
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氯吲哚(I-2)；
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氟吲哚(I-3)；
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氰基吲哚(I-4)；
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶哌嗪基)丙基)-5-氯吲哚(I-5)；
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氟吲哚(I-6)；
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氰基吲哚(I-7)；
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氯吲哚(I-8)；
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氟吲哚(I-9)；
7-(哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(III)。
进一步地，所述的盐是氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸与具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物加成的盐。
所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成工艺如下：
Figure BDA0002510953060000021
化合物(II)和化合物(III)在碱和有机溶剂条件下反应制得化合物(IV)，化合物(IV)在碱和有机溶剂条件下反应制得化合物(I)，
其中，R和n的定义同权利要求1；X代表Cl、Br或I；Ts为对甲苯磺酰基。
化合物II的制备方法如下：
Figure BDA0002510953060000022
其中R、n、X的定义同前。
将化合物V、氢氧化钠水溶液、四丁基溴化铵和甲苯混合，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，反应完毕后，经后处理即得化合物VI。
将三氯化铝和二氯甲烷混合，搅拌下，依次滴加溶于二氯甲烷的相应的卤代酰氯和化合物VI，反应完毕后，经后处理即得化合物VII。
低温下，将三氟乙酸与硼氢化钠混合，搅拌均匀后，加入化合物VII的二氯甲烷溶液，反应完毕后，经后处理即得化合物II。
化合物III的制备方法如下：
Figure BDA0002510953060000031
将3-氨基-2-硝基-4-溴吡啶(VIII)和哌嗪置于耐压瓶中，升高温度至120℃反应。反应完毕后，经后处理即得3-氨基-4-(哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶(IX)。
3-氨基-4-(哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶(IX)溶于无水乙醇中，加入水合肼和Pd/C，放置室温反应。反应完毕后，经后处理即得2，3-二氨基-4-(哌嗪-1-基)吡啶(X)。
2，3-二氨基-4-(哌嗪-1-基)-吡啶(X)溶于无水乙醇中，加入原甲酸三乙酯，加热反应。反应完毕后，经后处理即得7-(哌嗪-1基)-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(III)。
进一步地，由化合物(II)和(III)反应制备化合物(IV)，所用的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
进一步地，由化合物(IV)制备化合物(I)，所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂为甲醇、乙醇、水或任意两者的混合溶剂。
一种药物组合物，其含有所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的在制备抗抑郁药物中的用途。
有益效果：本发明的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的可以用于制备抗抑郁药物中。
具体实施方式
实施例1
3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氰基吲哚(I-1)的制备
1-对甲苯磺酰基-5-氰基吲哚(VI-1)
将5-氰基吲哚(V-1)(10.0g，0.07mol)加入甲苯(300mL)中，搅拌溶解，加入15％NaOH(300mL)和四丁基溴化铵(2.3g)，室温下滴加对甲苯磺酰氯(14.8g，0.074mol)的甲苯(100mL)溶液，约1小时反应结束。乙酸乙酯(3×125mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干得淡红色粗品，再用无水乙醇(120mL)重结晶，得纯白色晶体20.4g，收率98.1％，m.p.116-118℃(文献：116-118℃)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(d，1H，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.87(d，1H，J＝1.4Hz，4-ArH)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.70(d，1H，J＝3.7Hz，2-ArH)，7.55(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.4Hz，6-ArH)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，6.72(d，1H，J＝3.7Hz，3-ArH)，2.36(s，3H，-CH3).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚(VII-1)
将AlCl3(18.7g，0.14mol)、二氯甲烷(400mL)加入1L三颈瓶中。室温搅拌下滴加4-氯丁酰氯(11.4g，0.081moL)的二氯甲烷(40mL)溶液，滴加完毕后，搅拌0.5小时，再滴加化合物VI-1(20.0g，0.067moL)的二氯甲烷(200mL)溶液，滴毕，继续反应8小时。将反应液缓慢加入冰水(600mL)中，二氯甲烷(3×250mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干得25.7g粗品。用正丙醇(600mL)重结晶，得白色固体24.3g，产率89.8％，m.p.154-156℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.71(s，1H，4-ArH)，8.36(s，1H，2-ArH)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.86(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.62(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.4Hz，6-ArH)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.69(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2 CH2 Cl)，3.13(t，2H，J＝6.3Hz，-COCH2 CH2-)，2.40(s，3H，-CH3)，2.26(q，2H，J＝6.3Hz，-CH2 CH2Cl-)。
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(II-1)
将三氟乙酸(375mL)加入1L三颈瓶中，冷却，分批加入25.4g硼氢化钠(25.4g，0.6732mol)，搅拌下，加入VII-1(15.0g，37.4mmol)的二氯甲烷(281mL)溶液，放置室温搅拌6小时。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(250mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压蒸干得粗品13.5g。用无水甲醇(400mL)重结晶得纯白色固体12.5g，收率86.4％，m.p.110-112℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(d，1H，J＝8.6Hz，7-ArH)，7.81(s，1H，4-ArH)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.56(d，1H，J＝8.6Hz，6-ArH)，7.46(s，1H，2-ArH)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.57(m，2H，-CH2Cl)，2.70(m，2H，-CH2 (CH2)2CH2Cl)，2.36(s，3H，-CH3)，1.76～1.92(m，4H，-(CH2)2 CH2Cl).MS(ESI，70V)：m/z＝385[M-H]-.
1-对甲苯磺酰基-3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氰基吲哚(IV-1)
将化合物II-1(0.31g，0.78mmol)、化合物III(0.25g，1.23mmol)、三乙胺(0.22mL，1.56mmol)、碘化钾(适量)和DMF(20mL)混合，85℃左右搅拌反应1小时后，反应液冷却后加入冰水中(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压蒸干，残留物柱层析分离(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得0.32g类白色固体，收率75.2％，m.p.94-96℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.36(brs，1H，Ar’NH-)，8.11(s，1H，NH-CH＝N)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H，Ar’H)，7.95(s，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.7(m，1H，ArH)，7.68(s，1H，ArH)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H，Ar’H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，3.35(s，4H，2CH2)，2.61(m，2H，CH2CH2 N＜)，2.39(s，7H，2CH2&-CH3)，2.21(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.56～1.40(m，4H，Ar-CH2-(CH2)2 )；MS(ESI(+)70eV)m/z：554.2[M+H]+。
3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氰基吲哚(I-1)
将化合物IV-1(0.27g，0.49mmol)、氢氧化钠(0.27g，6.75mmol)和甲醇(25mL)混合，回流反应4小时后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入冰水50mL，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压蒸干，残留物硅胶柱分离(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1+TEA)，得白色固体(I-1)0.14g，收率70％，m.p.90-92℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.33(brs，1H，Ar’NH-)，11.27(s，1H，ArNH-)，7.97(s，1H，NH-CH＝N)，7.93(s，1H，ArH)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，3.36(s，4H，2CH2)，3.24(s，4H，2CH2)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.28(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.60～1.43(m，4H，Ar-CH2-(CH2)2 )·13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.04，25.91，27.63，45.67(2C)，52.57(2C)，57.52，100.09，103.35，112.55，114.50，115.96，120.92，123.51，124.20，124.87，125.46，127.03，128.03，137.95，141.67，156.40.HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+calcd.for C23H25N7Na：422.2064；found：422.2063.
实施例2
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氯吲哚(I-2)的制备
5-氯-1-对甲苯磺酰基吲哚(VI-2)
以5-氯吲哚(V-2)(8.0g，0.053mol)为原料，操作同VI-1，得白色固体14.5g，收率89.8％，m.p.106-108℃(文献：85-86℃)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.91(d，1H，J＝9.0Hz，7-ArH)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.58(d，1H，J＝3.6Hz，2-ArH)，7.49(d，1H，J＝2.1Hz，4-ArH)，7.25(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz，6-ArH)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz，3-ArH)，2.34(s，3H，-CH3).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁酰基)-5-氯吲哚(VII-2)
以化合物VI-2为原料，操作同VII-1，得粗品，用无水乙醇重结晶，得白色固体4.8g，收率89.4％，m.p.110-112℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H，J＝2.4Hz，4-ArH)，8.26(s，1H，2-ArH)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz，7-ArH)，7.82(d，2H，J＝8.7Hz，1’-ArH)，7.33(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，6-ArH)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz，2’-ArH)，3.68(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2Cl)，3.09(t，2H，J＝6.3Hz，-COCH2-)，2.39(s，3H，-CH3)，2.24(q，2H，J＝6.3Hz，-COCH2 CH2 CH2Cl).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁基)-5-氯吲哚(II-2)
以化合物VII-2为原料，操作同II-1，得白色固体3.3g，收率85.4％，m.p.98-100℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，1H，J＝8.8Hz，7-ArH)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.42(d，1H，J＝2.0Hz，4-ArH)，7.34(s，1H，2-ArH)，7.25(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，6-ArH)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，3.55(m，2H，-CH2Cl)，2.64(m，2H，ArCH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，1.72～1.85(m，4H，-(CH2)2 CH2Cl)。
1-对甲苯磺酰基-3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氯吲哚(IV-2)
以化合物II-2(0.5g，1.27mmol)和化合物III(0.38g，1.9mmol)为原料，操作同IV-1，得类白色固体0.53g，收率73.8％，m.p.96-98℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82(s，2H，NH-CH＝N&Ar’H)，7.79(s，1H，ArH)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.14(m，2H，ArH)，7.11(s，1H，Ar’H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，3.54(m，4H，2CH2)，2.56(m，6H，2CH2&CH2CH2 N＜)，2.38(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.25(s，3H，-CH3)，1.63～1.54(m，4H，Ar-CH2-(CH2)2 )；MS(ESI(+)70eV)m/z：563.2[M+H]+。
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氯吲哚(I-2)
以化合物IV-2(0.26g，0.46mmol)和氢氧化钠(0.26g，6.5mmol)为原料，操作同I-1，得类白色固体0.15g，收率80％，m.p.150-152℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，10.85(s，1H，ArNH-)，7.90(s，1H，NH-CH＝N)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.44(s，1H，ArH)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，3.35(s，4H，2CH2)，2.58(m，2H，CH2CH2 N＜)，2.36(s，4H，2CH2)，2.25(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.55～1.42(m，4H，Ar-CH2-(CH2)2 )·13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.21，26.01，27.64，45.77，48.56，51.98，52.65，57.58，103.19，112.79，114.59，117.58，120.63，122.75，124.04，127.48，128.32，128.82，134.70，139.56，146.18，156.46.HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C22H26ClN6：409.1902；found：409.1894。
实施例3
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氟吲哚(I-3)的制备
5-氟-1-对甲苯磺酰基吲哚(VI-3)
以5-氟吲哚(V-3)(8.0g，0.059mol)为原料，操作同VI-1，得白色固体15.2g，收率88.75％，m.p.118-120℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.92(q，1H，J1＝9.0Hz，J2＝8.8Hz，7-ArH)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.60(d，1H，J＝3.6Hz，2-ArH)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，7.17(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.5Hz，4-ArH)，7.03(m，1H，6-ArH)，6.61(d，1H，J＝3.6Hz，3-ArH)，2.35(s，3H，-CH3)。
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁酰基)-5-氟吲哚(VII-3)
以化合物VI-3为原料，操作同VII-1，无水乙醇重结晶，得白色晶体5.1g，收率93.64％，m.p.134-136℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.29(s，1H，2-ArH)，8.00(dd，1H，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，4-ArH)，7.88(q，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝4.2Hz，7-ArH)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，7.10(m，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝8.8HZ，JH-H＝2.6Hz，6-ArH)，3.68(t，2H，J＝6.1Hz，-CH2Cl)，3.10(t，2H，J＝6.9Hz，-COCH2-)，2.38(s，3H，-CH3)，2.24(q，2H，J＝6.3Hz，-COCH2 CH2 CH2Cl).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁基)-5-氟吲哚(II-3)
以化合物VII-3为原料，操作同II-1，得白色固体3.5g，收率90.73％，m.p.98-100℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.92(q，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝4.4Hz，7-ArH)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.36(s，1H，2-ArH)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，7.10(dd，1H，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，4-ArH)，7.02(m，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，6-ArH)，3.50～3.60(m，2H，-CH2Cl)，2.58～2.68(m，2H，ArCH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，1.75～1.85(m，4H，-(CH2)2 CH2Cl).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氟吲哚(IV-3)
以化合物II-3(0.38g，1mmol)和化合物III(0.24g，1.8mmol)为原料，操作同IV-1，得浅橙黄色固体0.4g，收率73.5％，m.p.90-92℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(s，1H，NH-CH＝N)，7.81(s，1H，ArH)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H，Ar’H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.03(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.1Hz，1H，Ar’H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，3.54(s，4H，2CH2)，2.55(m，2H，CH2CH2 N＜)，2.54(s，4H，2CH2)，2.39(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.24(s，1H，-CH3)，1.63～1.54(m，4H，Ar-CH2-(CH2)2 ).MS(ESI(+)70eV)m/z：547.2[M+H]+。
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氟吲哚(I-3)
将化合物IV-3(0.23g，0.42mmol)和氢氧化钠(0.23g，5.8mmol)为原料，操作同I-1，得类白色固体0.14g，收率84.8％，m.p.106-108℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，10.75(s，1H，ArNH-)，7.93(s，1H，NH-CH＝N)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H，Ar’H)，7.17～7.14(m，2H，Ar’H&ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.78(m，1H，Ar’H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，3.36(s，4H，2CH2)，2.57(m，2H，CH2CH2 N＜)，2.39(s，4H，2CH2)，2.27(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.55～1.43(m，4H，Ar-CH2-(CH2)2 )；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.33，25.90，27.53，45.64(2C)，52.52(2C)，57.54，102.93(d，J＝21.8)，103.34，108.77(d，J＝26.2)，112.13(d，J＝8.4)，114.86，116.88，124.28，127.34(d，J＝10.0)，128.04，132.91，140.28，155.01，156.39，158.03.HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C22H26FN6：393.2197；found：393.2202。
实施例4
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氰基吲哚(I-4)的制备
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙酰基)-5-氰基吲哚(VII-4)
以VI-1(8.0g，0.027mol)为原料，3-氯丙酰氯为酰化剂，操作同VII-1，得白色固体8.5g，收率81.4％，m.p.102-104℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.72(s，1H，2-ArH)，8.33(s，1H，4-ArH)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.63(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.4Hz，6-ArH)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz，2’-ArH)，3.94(t，2H，J＝6.5Hz，-CH2Cl)，3.72(t，2H，J＝6.5Hz，-COCH2-)，2.41(s，3H，-CH3)。
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙基)-5-氰基吲哚(II-4)
以化合物VII-4为原料，操作同II-1，得白色固体，收率78.1％，m.p.106-108℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(d，1H，J＝8.6Hz，7-ArH)，7.83(s，1H，4-ArH)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.56(d，1H，J＝8.6Hz，6-ArH)，7.43(s，1H，2-ArH)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.53(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2Cl)，2.87(t，2H，J＝6.6Hz，ArCH2-)，2.36(s，3H，-CH3)，2.09～2.20(m，2H，-CH2 CH2 CH2Cl)。
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氰基吲哚(IV-4)
以化合物II-4(0.3g，0.81mmol)和化合物III(0.23g，1.17mmol)为原料，操作同IV-1，得类白色固体0.32g，收率74.2％，m.p.206-208℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.96(d，J＝7.5Hz，1H，Ar’H)，7.83(s，1H，ArH)，7.78(m，2H，ArH)，7.66(d，J＝6.2Hz，2H，ArH)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，7.17(m，1H，Ar’H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，3.50(s，4H，2CH2)，2.86(d，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.64(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.48(s，4H，2CH2)，2.26(s，3H，-CH3)，1.81(s，2H，Ar-CH2-CH2 )；MS(ESI(-)70V)m/z：538.2[M-H]-。
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氰基吲哚(I-4)
以化合物IV-4(0.3g，0.56mmol)和氢氧化钠(0.3g，7.5mmol)为原料，操作同I-1，得类白色固体0.16g，收率72.7％，m.p.124-126℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.36(brs，1H，Ar’NH-)，11.28(s，1H，ArNH-)，7.99(s，1H，NH-CH＝N)，7.93(s，1H，ArH)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H，Ar’H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H，Ar’H)，3.39(s，4H，2CH2)，3.23(s，4H，2CH2)，2.65(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.29(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.81～1.75(m，2H，Ar-CH2-CH2 )；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：21.90，27.12，45.80(2C)，52.66(2C)，57.37，100.12，103.28，112.52，114.50，115.80，120.91，123.51，124.23，124.93，125.83，127.14，128.40，137.90，140.24，156.47.HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+calcd for C22H23N7Na：408.1907；found：408.1902。
实施例5
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶哌嗪基)丙基)-5-氯吲哚(I-5：R＝Cl，n＝1)的合成
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙酰基)-5-氯吲哚(VII-5)
以化合物VI-2为原料，3-氯丙酰氯为酰化剂，操作同VII-1，粗品用无水乙腈重结晶，得白色固体4.0g，收率77.15％，m.p.120-122℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(d，1H，J＝2.4Hz，4-ArH)，8.24(s，1H，2-ArH)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz，7-ArH)，7.82(d，2H，J＝8.7Hz，1’-ArH)，7.34(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，6-ArH)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz，2’-ArH)，3.93(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2C1)，3.35(t，2H，J＝6.6Hz，-COCH2-)，2.39(s，3H，-CH3).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙基)-5-氯吲哚(II-5)
以化合物VII-5为原料，操作同II-1，得白色固体，收率81.9％，m.p.110-112℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，1H，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.42(d，1H，J＝1.8Hz，4-ArH)，7.34(s，1H，2-ArH)，7.25(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，6-ArH)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，3.50(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2Cl)，2.80(t，2H，J＝7.1Hz，ArCH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，2.09(q，2H，J＝6.8Hz，-CH2 CH2 CH2Cl)。
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氯吲哚(IV-5)
以化合物II-5(0.5g，1.31mmol)和化合物III(0.4g，1.97mmol)为原料，操作同IV-1，得类白色固体0.53g，收率73.7％，m.p.102-104℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，7.90(s，1H，NH-CH＝N)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.55(s，1H，ArH)，7.28(m，2H，ArH)，7.25(m，1H，ArH)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，3.35(s，4H，2CH2)，3.22(s，4H，2CH2)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.33(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.20(s，3H，-CH3)，1.72～1.67(m，2H，Ar-CH2-CH2 )；MS(ESI(+)70eV)m/z：571.2[M+Na]+。
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶哌嗪基)丙基)-5-氯吲哚(I-5)
以化合物IV-5(0.36g，0.66mmol)和氢氧化钠(0.36g，9mmol)为原料，操作同I-1，得浅黄色固体0.2g，收率76.9％，m.p.100-102℃。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.45(brs，1H，Ar’NH-)，10.95(s，1H，ArNH-)，8.00(s，1H，NH-CH＝N)，7.78(s，1H，ArH)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H，Ar’H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，7.05(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.0Hz，1H，Ar’H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，3.49(s，4H，2CH2)，3.29(s，4H，2CH2)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.38(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.87-1.78(m，2H，Ar-CH2-CH2 )；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：22.03，27.06，45.73(2C)，52.61(2C)，57.34，103.37，112.79，114.34，117.58，120.66，122.79，124.14，125.46，128.24，128.42，134.65，139.82，146.47，156.43；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C21H23ClN6：395.1745；found：395.1742。
实施例6
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氟吲哚(I-6)的制备
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙酰基)-5-氟吲哚(VII-6)
以化合物VI-3为原料，3-氯丙酰氯为酰化剂，操作同VII-1，粗品用无水乙腈重结晶，得白色固体4.0g，收率77.1％，m.p.154-156℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.28(s，1H，2-ArH)，8.00(dd，1H，JH-F＝9.1Hz，JH-H＝2.5Hz，4-ArH)，7.87(q，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝4.3Hz，7-ArH)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，7.10(m，1H，JH-F＝9.1Hz，JH-H＝9.0Hz，JH-H＝2.6Hz，6-ArH)，3.93(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2Cl)，3.36(t，2H，J＝6.6Hz，-COCH2-)，2.34(s，3H，-CH3)。
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙基)-5-氟吲哚(II-6)
以化合物VII-6为原料，操作同II-1，得白色固体3.2g，收率83.1％，m.p.82-84℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.93(q，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝4.4Hz，7-ArH)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.39(s，1H，2-ArH)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，7.12(dd，1H，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，4-ArH)，7.03(m，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，6-ArH)，3.50(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2Cl)，2.79(t，2H，J＝7.1Hz，ArCH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，2.09(q，2H，J＝6.8Hz，-CH2 CH2 CH2Cl).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氟吲哚(IV-6)
以化合物II-6(0.37g，1mmol)和化合物III(0.25g，1.2mmol)为原料，操作同IV-1，得浅橙黄色固体0.38g，收率72.3％，m.p.170-172℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.38(brs，1H，Ar’NH-)，7.91(s，1H，NH-CH＝N)，7.81(dd，J1＝9.0Hz，J2＝4.4Hz，1H，Ar’H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.55(s，1H，ArH)，7.32(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.3Hz，1H，Ar’H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.07(td，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，3.34(s，4H，2CH2)，3.24(s，4H，2CH2)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.40(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.33(s，3H，-CH3)，1.72～1.68(m，2H，Ar-CH2-CH2 )；MS(ESI(+)70eV)m/z：533.2[M+H]+。
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氟吲哚(I-6)
以化合物IV-6(0.23g，0.43mmol)和氢氧化钠(0.23g，5.8mmol)为原料，操作同I-1，得纯品0.14g，收率87.5％，m.p.76-78℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.39(brs，1H，Ar’NH-)，10.77(s，1H，ArNH-)，7.92(s，1H，NH-CH＝N)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H，Ar’H)，7.22(dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.5Hz，1H，Ar’H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.11(s，1H，ArH)，6.78(t，J＝8.0Hz，1H，Ar’H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，3.37(s，4H，2CH2)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.29(s，4H，2CH2)，2.27(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.74～1.69(m，2H，Ar-CH2-CH2 )；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：22.23，27.00，45.78，51.97，52.66，57.51，62.52，102.92(d，J＝22.7)，103.32，108.80(d，J＝25.7)，112.14(d，J＝9.7)，114.66(d，J＝4.3)，117.14，124.36，127.41(d，J＝10.0)，128.28，132.87，139.74，155.00，156.46，158.05.HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C21H24FN6：379.2041；found：379.204。
实施例7
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氰基吲哚(I-7)的制备
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊酰基)-5-氰基吲哚(VII-7)
以化合物VI-1(8.0g，0.027mol)为原料，5-溴戊酰氯为酰化剂，操作同VII-1，得白色固体10.4g，收率83.83％，m.p.120-122℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.73(s，1H，2-ArH)，8.31(s，1H，4-ArH)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.62(d，1H，J＝8.7Hz，6-ArH)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.46(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2Br)，2.95(t，2H，J＝6.3Hz，-COCH2-)，2.40(s，3H，-CH3)，1.88～2.10(m，4H，-COCH2(CH2) 2 CH2Br).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊基)-5-氰基吲哚(II-7)
以化合物VII-7为原料，操作如同II-1，得纯白色固体2.65g，收率91.1％，m.p.99-100℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.06(d，1H，J＝8.6Hz，7-ArH)，7.80(s，1H，4-ArH)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.55(d，1H，J＝8.6Hz，6-ArH)，7.44(s，1H，2-ArH)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.41(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2Cl)，2.68(t，2H，J＝6.6Hz，ArCH2-)，2.36(s，3H，-CH3)，1.48～1.98(m，6H，-CH2 (CH2)3 CH2Br).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氰基吲哚(IV-7)
以化合物II-7(0.4g，1mmol)和化合物III(0.3g，1.5mmol)为原料，操作同IV-1，得类白色固体0.42g，收率73.8％，m.p.88-90℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.42(brs，1H，Ar’NH-)，8.10(s，1H，NH-CH＝N)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H，Ar’H&ArH)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.67(s，1H，ArH)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H，Ar’H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，2.94(m，6H，2CH2&CH2CH2 N＜)，2.58(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.40(s，4H，2CH2)，2.21(s，3H，-CH3)，1.55～1.21(m，6H，Ar-CH2-(CH2)3- )；MS(ESI(+)70eV)m/z：568.2[M+H]+。
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氰基吲哚(I-7)
以化合物IV-7(0.36g，0.63mmol)和氢氧化钠(0.36g，9mmol)为原料，操作同I-1，得类白色固体0.2g，收率76.9％，m.p.72-74℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.45(brs，1H，Ar’NH-)，11.35(s，1H，ArNH-)，7.97(s，2H，NH-CH＝N&ArH)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H，Ar’H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H，Ar’H)，3.23(s，4H，2CH2)，2.94(m，4H，2CH2)，2.61(t，J＝6.9Hz，4H，CH2CH2 N＜&Ar-CH2 -CH2)，1.56～1.25(m，6H，Ar-CH2-(CH2)3 -)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：23.98，26.24，27.25，29.47，44.13，45.21，51.27，52.03，56.45，100.04，103.61，112.56，115.77，116.26，120.94，123.45，124.14，124.88，127.00，133.72，137.93，140.68，155.69；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C24H28N7：414.2401；found：414.2408。
实施例8
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氯吲哚(I-8)的制备
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊酰基)-5-氯吲哚(VII-8)
以VI-2为原料，5-溴戊酰氯为酰化剂，操作同VII-1，得白色固体4.7g，收率76.62％，m.p.88-90℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H，J＝2.4Hz，4-ArH)，8.22(s，1H，2-ArH)，7.83(d，1H，J＝9.0Hz，7-ArH)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz，1’-ArH)，7.32(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，6-ArH)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz，2’-ArH)，3.47(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2Br)，2.92(t，2H，J＝6.6Hz，-COCH2-)，2.38(s，3H，-CH3)，1.89～2.01(m，4H，-(CH2) 2 CH2Br)。
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊基)-5-氯吲哚(II-8)
以化合物VII-8为原料，操作同II-1，得白色固体3.2g，收率82.4％，m.p.98-100℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(d，1H，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz，4-ArH)，7.32(s，1H，2-ArH)，7.24(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，6-ArH)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，3.39(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2Br)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz，ArCH2-)，2.34(s，3H，-CH3)，1.41～1.94(m，6H，-CH2 (CH2)3 CH2Br)。
1-对甲苯磺酰基-3-(5-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氯吲哚(IV-8)
以化合物II-8(0.5g，1.1mmol)和化合物III(0.33g，1.66mmol)为原料，操作同IV-1，得类白色固体0.45g，收率71.9％，m.p.176-178℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，7.94(s，1H，NH-CH＝N)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.67(s，1H，ArH)，7.55(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H，Ar’H)，3.34(s，4H，2CH2)，3.23(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.52(t，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.36(s，4H，2CH2)，2.18(s，3H，-CH3)，1.54～1.10(m，6H，Ar-CH2-(CH2)3- )；MS(ESI(+)70eV)m/z：577.2[M+H]+。
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氯吲哚(I-8)
以化合物IV-8(0.37g，0.64mmol)和氢氧化钠(0.37g，9.3mmol)为原料，操作同I-1，得类白色固体0.21g，收率77.7％，m.p.82-84℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，10.85(s，1H，ArNH-)，7.89(s，1H，NH-CH＝N)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H，Ar’H)，7.42(s，1H，ArH)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H，Ar’H)，7.09(s，1H，ArH)，6.93(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.0Hz，1H，Ar’H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，3.35(s，4H，2CH2)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.35(s，4H，2CH2)，2.20(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.57～1.25(m，6H，Ar-CH2-(CH2)3- )；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.33，26.09，26.82，29.74，45.77(2C)，52.67(2C)，57.97，103.18，112.77，114.62，117.53，120.62，122.75，124.01，127.31，128.34，128.50，134.68，139.54，146.33，156.47；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C23H28ClN6：423.2058；found：423.2053。
实施例9
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氟吲哚(I-9)的制备
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊酰基)-5-氟吲哚(VII-9)
以化合物VI-3为原料，5-溴戊酰氯为酰化剂，操作同VII-1，得白色固体4.7g，收率76.62％，m.p.124-126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.25(s，1H，2-ArH)，8.00(dd，1H，JH-F＝9.2Hz，JH-H＝2.5Hz，4-ArH)，7.87(q，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝4.2Hz，7-ArH)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz，2’-ArH)，7.10(m，1H，JH-F＝9.2Hz，JH-H＝9.0Hz，JH-H＝2.6Hz，6-ArH)，3.46(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2Br)，2.92(t，2H，J＝6.6Hz，-COCH2-)，2.37(s，3H，-CH3)，1.88～2.01(m，4H，-(CH2)2 CH2Br)。
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊基)-5-氟吲哚(II-9)
以化合物VII-9为原料，操作同II-1，得白色固体3.3g，收率85.24％，m.p.110-112℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.92(q，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝4.4Hz，7-ArH)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz，1’-ArH)，7.34(s，1H，2-ArH)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，2’-ArH)，7.09(dd，1H，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，4-ArH)，7.02(m，1H，JH-H＝9.0Hz，JH-F＝8.8Hz，JH-H＝2.5Hz，6-ArH)，3.39(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2Br)，2.61(t，2H，J＝7.2Hz，ArCH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，1.41～1.94(m，6H，-CH2 (CH2)3 CH2Br)。
1-对甲苯磺酰基-3-(5-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氟吲哚(IV-9)
以化合物II-9(0.37g，0.85mmol)和化合物III(0.21g，1.03mmol)为原料，操作同IV-1，得类白色固体0.35g，收率73.6％，m.p.132-134℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，7.94(s，1H，NH-CH＝N)，7.80(dd，J1＝9.0Hz，J2＝4.4Hz，1H，Ar’H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.30(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar’H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.07(td，J1＝9.2Hz，J2＝2.5Hz，1H，ArH)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，3.34(s，4H，2CH2)，3.24(s，4H，2CH2)，2.51(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.39(s，2H，Ar-CH2 -CH2)，2.36(s，3H，-CH3)，1.57～1.11(m，6H，Ar-CH2-(CH2)3- )；MS(ESI(+)70eV)m/z：561.2[M+H]+。
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氟吲哚(I-9)
以化合物IV-9(0.27g，0.48mmol)和氢氧化钠(0.27g，6.75mmol)为原料，操作同I-1，得类白色固体0.15g，收率76.9％，m.p.164-166℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.37(brs，1H，Ar’NH-)，10.74(s，1H，ArNH-)，7.90(s，1H，NH-CH＝N)，7.67(s，1H，ArH)，7.20(dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.5Hz，1H，Ar’H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H，Ar’H)，7.08(s，1H，ArH)，6.78(t，J＝8.1Hz，1H，Ar’H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，3.35(s，4H，2CH2)，2.55(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH2 N＜)，2.36(s，4H，2CH2)，2.19(m，2H，Ar-CH2 -CH2)，1.55～1.25(m，6H，Ar-CH2-(CH2)3- )；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.46，26.07，26.82，29.66，45.73，51.99，52.62，57.93，62.57，102.89(d，J＝22.6)，103.29，108.74(d，J＝26.1)，112.12(d，J＝9.9)，114.88(d，J＝5.2)，116.59，124.25，127.37(d，J＝8.8)，128.31，132.90，139.80，154.98，156.43，158.03；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C23H28FN6：407.2354；found：407.2350。
实施例10
7-(哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(III)的制备
3-氨基-4-(哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶(IX)
将3-氨基-2-硝基-4-溴吡啶(VIII)(1.6g，7.4mmol)、哌嗪(3.2g，37.4mmol)加入50mL耐压瓶中，120℃下密封搅拌4小时，冷却至室温，打开耐压瓶，加入少量水，抽滤，干燥得红色粉末1.6g，产率96％，m.p.238-240℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.48(d，1H，J＝9.15Hz，ArH)，7.35(d，1H，J＝9.10Hz，ArH)，7.02(brs，2H，NH2)，3.45(m，4H，2CH2)，2.98(m，4H，2CH2).
2，3-二氨基-4-(哌嗪-1-基)吡啶(X)
将化合物IX(1.1g，5mmol)溶于40mL无水乙醇中。加入水合肼(1.25g，25mmol)和Pd/C(0.5g)，回流4小时。冷却至室温，硅藻土助滤，减压蒸除溶剂，得深棕色固体，直接投下步反应。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.36(d，1H，J＝8.92Hz，ArH)，7.03(d，1H，J＝8.90Hz，ArH)，7.02(brs，2H，NH2)，6.88(brs，2H，NH2)，3.48(m，4H，2CH2)，2.88(m，4H，2CH2).
7-(哌嗪-1基)-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(III)
将化合物X(0.8g，4.1mmol)溶于30mL无水乙醇，加入原甲酸三乙酯(3.0g，20.5mmol)，搅拌回流5小时，冷至室温后，加入1mL浓HCl，2.0g PPA，再加热回流8小时。减压蒸除溶剂，用4mol/L的NaOH调pH至7～8，减压蒸除水，残留物用无水乙醇溶解，抽滤，滤液减压蒸干得棕色固体，柱层析分离得棕黄色晶体0.38g，产率45％，m.p.＞250℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(s，1H，ArH)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，7.78(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，3.50(m，4H，2CH2)，2.94(t，4H，J＝4.7Hz，2CH2)。
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
(1)抗抑郁活性实验
实验原理：采用小鼠强迫游泳实验模型，观察化合物对小鼠不动时间的影响，考察这些化合物的抗抑郁活性。
实验药物：化合物I-1～I-9，1％DMSO助溶。
实验分组：ICR雄性小鼠100只，按体重随机分成10组，每组10只。分别为空白对照组(生理盐水含1％DMSO)、9个受试药组(10mg/kg)，给药容积为0.2mL/10g。
实验方法：小鼠购买送达后适应环境饲养7天，使体重达到22g左右可以进行给药。
小鼠进行给药，连续灌胃给药7天，每天1次，并于第6天灌胃给药后1小时进行预游泳，预游泳为正式强迫游泳实验前24小时，将小鼠放入水深10cm、水温25℃的2000mL容器内，游泳15min，正式实验前12小时禁食不禁水。第7天末次灌胃给药后1小时开始正式强迫游泳实验，将小鼠放入与预游泳相同的环境中，观察6分钟，记录后4分钟累计不动时间(停止挣扎或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面)。
实验结果：见表1。
表1.小鼠强迫游泳实验结果(10只/组)
样品名 不动时间(s) 改善率(％) 样品名 不动时间(s) 改善率(％)
空白 171.3±23.0 I-5 140.7±19.8＊＊ 17.9
I-1 153.9±33.1 10.2 I-6 168.5±31.5＊＊ 8.6
I-2 141.9±24.7＊ 17.2 I-7 141.5±35.0＊ 17.4
I-3 174.4±47.5＊＊ 5.4 I-8 156.9±17.6 8.4
I-4 132.9±26.4＊＊ 22.4 I-9 147.9±23.1 19.8
注：＊p＜0.05；＊＊p＜0.01，药物与空白组相比
由表1可见，在小鼠强迫游泳实验中，连续7天在10mg/kg给药剂量下进行灌胃给药，化合物I-2(17.2％，p＜0.05)、I-4(22.4％，p＜0.01)、I-5(17.9％，p＜0.01)、I-7(17.4％，p＜0.05)和I-9(19.8％，p＞0.05)具有一定的抗抑郁活性。
在上述实验基础上，选取活性较好的化合物I-4用同样的小鼠模型及方法，进行了高、低剂量(10mg/kg和20mg/kg)抗抑郁活性实验。实验结果如表2所示。
表2高低剂量小鼠强迫游泳实验结果(10只/组)
Figure BDA0002510953060000151
注：＊p＜0.05；＊＊p＜0.01，药物与空白组相比
由表2可见，化合物I-4在给药剂量为10mg/kg(22％，p＜0.01)和20mg/kg(25.6％，p＜0.01)时，均显示出较好的抗抑郁活性，且具有一定的剂量依赖性。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002510953050000011
其中，R代表：CN、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3或OCF3；n＝1～5。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R代表CN、F或Cl。
3.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述n＝1～3。
4.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，为如下任一种：
3-(4-(7-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氰基吲哚(I-1)；
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氯吲哚(I-2)；
3-(4-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丁基)-5-氟吲哚(I-3)；
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氰基吲哚(I-4)；
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶哌嗪基)丙基)-5-氯吲哚(I-5)；
3-(3-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)丙基)-5-氟吲哚(I-6)；
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氰基吲哚(I-7)；
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氯吲哚(I-8)；
3-(5-(4-(3H-咪唑并[5，4-b]吡啶)哌嗪基)戊基)-5-氟吲哚(I-9)；
7-(哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(III)。
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的盐是氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸与具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物加成的盐。
6.权利要求1所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：合成工艺如下：
Figure FDA0002510953050000021
化合物(II)和化合物(III)在碱和有机溶剂条件下反应制得化合物(IV)，化合物(IV)在碱和有机溶剂条件下反应制得化合物(I)，
其中，R和n的定义同权利要求1；X代表Cl、Br或I；Ts为对甲苯磺酰基。
7.根据权利要求6所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：由化合物(II)和(III)反应制备化合物(IV)，所用的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
8.根据权利要求6所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：由化合物(IV)制备化合物(I)，所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂为甲醇、乙醇、水或任意两者的混合溶剂。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-5任一项的所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求1-5任一项所述的具有通式(I)结构的含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐的在制备抗抑郁药物中的用途。
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