CN103327972A - 取代的苯甲酰胺及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请提供取代的苯甲酰胺、组合物以及它们的制备方法和用途。

Description

取代的苯甲酰胺及其用途
本发明在美国政府的资助下进行，由国家癌症协会授予的合约号为CA-082566。政府可具有本发明的某些权益。
优先权
本发明要求2010年10月11日提交的美国临时申请61/391,958、2011年1月21日提交的美国临时申请61/434,976和2011年4月14日提交的美国临时申请61/475,549的权益。本申请针对所有目的依赖于这些申请的全部内容并且将其通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗多种疾病的新的GLUT1抑制剂和调节剂化合物。更具体地，本发明涉及所述化合物、治疗疾病的方法以及合成所述化合物的方法。
背景技术
合成致死现象的概念或者条件遗传学描述了两种基因的遗传相互作用，其均涉及在细胞过程中。当任一基因单独突变时，细胞仍然保持有活力。然而，这两种基因的突变的组合导致细胞死亡(Hartwell,et al.,Science,278:1064-1068(1997))。在化学合成致死现象的情况下，第一突变对于癌症发展是必要的，而第二基因被小分子所抑制，这导致细胞毒性的细胞死亡(Kaelin,W.G.,Jr.,Nat Rev Cancer,5:689-698(2005);Sutphin,et al.,Cancer Res.,67:5896-5905(2007))。该方法是特别引人注目的，这是因为其应该不影响正常的、非癌性组织。此外，合成致死现象是药物发现的一种治疗上有优势的方法，且特别适于发展治疗癌症的疗法。其描述了遗传相互作用，由此两种基因的突变和/或者抑制的组合导致肿瘤细胞死亡。如果仅这两种基因中的一种改变，则不存在有害作用。例如，在大部分肾癌中，VHL肿瘤抑制基因是失活的，这驱使生长和扩张。
常规化学治疗剂仅通过它们迅速杀死增殖细胞的能力来鉴定，由此所述治疗剂不能在正常、健康分裂细胞与肿瘤细胞之间区分。基于该原因，标准试剂具有低的治疗指数且通常被它们对正常组织的严重毒性所限制。尽管许多实体瘤对细胞毒性化学治疗的不同组合进行应答，但是肾癌为特别顽固的疾病。肾细胞癌(RCC)是最典型的肾癌，已经证实其为特别具有挑战的，对于放射治疗和标准全身化学治疗均具有抗性(Atkins,etal.,ClinCancer Res.,10:6277S-6281S.(2004);Motzer,R.J.,and Russo,P.,J Urol.,163:408-417(2000))。迄今为止，使用干扰素或者白细胞介素-2的免疫疗法已经略有成功，其在小于10%的具有转移性RCC的患者中具有应答(Rosenberg,et al.,Ann Surg.,228:307-319(1998))。抗血管形成治疗剂舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)和索拉非尼(sorafenib)(Nexavar)的最新进展是鼓舞人心的，尽管这些治疗剂不具有治愈作用(Ahmad,T.,and Eisen,T.,Clin CancerRes.,10:6388S-6392S(2004);Motzer,et al.,JClin Oncol.,24:16-24(2006))。受体酪氨酸激酶(对于RCC发展不是特异性的)的靶向已经变为晚期RCC的监护标准(Rathmell,et al.,Curr Opin Oncol.,19:234-240(2007))。RCC中的一个关键区分特征是VHL肿瘤抑制基因的功能缺失，其为RCC发展中的一个基本且频繁的突变。为了特异性靶向RCC细胞而不对正常细胞具有毒性，发明人已经采用了合成致死方法，意在鉴定显示出对于缺失功能VHL的细胞具有选择性细胞毒性的化合物。
肿瘤缺氧在驱使肿瘤演进和转移以及抵抗治疗中具有明确的作用。缺氧负荷的关键介质是HIFα。HIF是bHLH杂二体转录因子，其由氧-不稳定性亚单元(HIF-α)和构成性亚单元(HIF-β)构成。在氧的存在下，脯氨酸残基564和402通过脯氨酰羟化酶(PHD)进行的羟基化标记了HIF-α，以用于识别和与希佩尔-林道蛋白(pVHL)结合，这导致HIF-α的分解。在低氧条件下，PHD的活性降低，这防止HIF-α被pVHL识别。在缺失VHL的细胞中，稳定的HIF-α结合HIF-β，激活在若干过程中涉及的基因的转录。HIF转录介导糖酵解、血管发生、组织重塑、上皮渗透性和血管紧张度的基因。这些基因以及由这些基因驱使的过程用于促进在低氧条件下的肿瘤生长和存活。
功能研究表明，pVHL(VHL的蛋白产物)是一种E3泛素连接酶，其靶向用于在常氧下分解蛋白酶体的低氧诱导因子(HIF)的α-亚单元。除了其在HIF调节中的作用之外，pVHL已经牵涉在多种过程中，包括细胞外基质整合、微管稳定性的调节、非典型性PKC家族成员的多聚泛素化(polyubiquitination)、纤连蛋白的调节以及RNA聚合酶II亚单元。葡萄糖转运体1(Glucose transporter1,GLUT1)也已知为溶质载体家族2(SLCA2)或者促进的葡萄糖转运体成员1(SLC2A1)，是一种492氨基酸蛋白(NCBI登陆号NP_006507.2或者P11166.2)。GLUT1是小家族45-55kDa己糖转运蛋白的成员，且牵涉在促进葡萄糖跨越哺乳动物细胞的质膜的转运中(参见例如Doege et al.,Biochem J.,15:(359):443-449(2001)；Mueckler,et al.,Science229(4717):941-945(1985)；和Olsen et al.,Annual Review of Nutrition,16:235-256(1996))。
对于HIF及其下游基因诸如GLUT1的抑制剂的鉴定存在极大兴趣。已经鉴定了多种药理学HIF抑制剂，尽管这些试剂并不直接与HIF相互作用，但是通过其中整合HIF的细胞过程的调节与HIF相互作用。
该疗法的扩展为治疗在希佩尔-林道基因中有缺陷的细胞以及与所述缺陷相关的疾病，或者抑制下游途径诸如抑制GLUT1活性。
鉴定新的特异性杀死肿瘤细胞而不影响正常组织的分子靶向疗法为癌症研究的下一个主要挑战。VHL-缺陷细胞的特性(即依赖于GLUT1和需氧糖酵解)目前可在治疗与快速分裂细胞相关的疾病中利用。高通量化学合成致死筛选已经用于鉴定利用希佩尔-林道(VHL)肿瘤抑制基因的损失的小分子，所述损失在约80%的肾癌中发生。这些小分子通过特异性靶向VHL-缺陷肿瘤中的经GLUT1的葡萄糖摄取来选择性地杀死具有突变体VHL的细胞而不杀死具有野生型VHL的细胞，所述肿瘤依赖于用于产生ATP的糖酵解。本申请描述了这样的小分子，其损害VHL-缺陷细胞中的葡萄糖转运，而不损害具有野生型VHL的细胞中的葡萄糖转运，导致特异性杀死肾癌细胞。通过治疗性使用所述小分子来靶向VHL-缺陷肿瘤中的葡萄糖摄取的可能性提供了治疗由GLUT1的升高表达所介导的疾病(尤其是转移性肾癌)的一条新的途径。使用这些小分子的治疗通过直接结合GLUT1且阻碍体内葡萄糖摄取来抑制VHL-缺陷肿瘤的生长，而对正常组织不具有毒性。
发明内容
本申请提供了式I的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300041
其中：
A为含有氮的杂芳基环，其选自吡啶基、吡嗪基和咪唑基，其各自为任选取代的；
X为CH2CH2NR、CH2NR或者NR，其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；
Y选自O、S、NR；其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；
B为任选取代的芳基环；
条件是如果A为3-吡啶基，X为CH2NH，R1、R2和R4各自为氢，R3为Me，且Y为O，则B不为苯基或者4-甲基苯基。
在一个方面，提供了式II的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
其中：
C为含有氮的杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑基，其各自为任选取代的；
Figure BDA00003328646300043
连接至苯环的3或者4位；
R7、R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基和任选取代的烯基；
R10选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、卤素、羧基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和任选取代的氨基；
W选自-NRSO2-、-SO2NR-和-NRCO-，其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；且
D为杂芳基。
在一个实施方案中，式II的化合物具有式IIA：
Figure BDA00003328646300051
其中
X1和X2各自独立选自N、NO和CH，条件是X1和X2中的至少一个不为CH；
每个D独立选自C、CH、NH、N、S和O，使得所得的环选自吡啶基、呋喃基、咪唑基、三唑基和噻吩基；
R7、R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基和任选取代的烯基；
R10和R11独立选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、卤素、羧基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和任选取代的氨基；且
在每次出现时，R12独立选自任选取代有一个或者多个卤素的烷基、烷氧基、卤素、硝基、杂环烷基以及任选取代有C(O)Ra的氨基，其中Ra选自烷基和任选取代的烷氧基；
每个n为0、1或者2；且
P为0或者1。
在另外的方面，提供了式III的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300061
其中：
C为含有氮的杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑基，其各自为任选取代的；
R7、R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基和任选取代的烯基；
W选自-N(R)SO2RX-、-SO2N(R)RX-和-N(R)CORX-，其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；且RX为二价C0-C6亚烷基、二价C3-C6环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；
E选自C5-C6环烷基、C5-C6杂环基、苯基，其中C为任选取代的氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、卤素、羧基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和任选取代的氨基；且
D为任选取代的杂环基。
在一个实施方案中，式III的化合物具有式IIIA：
Figure BDA00003328646300062
其中：
X3选自CH或者N；
X4选自O、NH或者NR7；
Figure BDA00003328646300063
表示单键或者双键；
R7、R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基和任选取代的烯基；
R10和R11独立选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、卤素、羧基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和任选取代的氨基；
在每次出现时，R12独立选自任选取代有一个或者多个卤素的烷基、烷氧基、卤素、硝基、杂环烷基和任选取代有C(O)Ra的氨基，其中Ra选自烷基和任选取代的烷氧基；
RX为二价C4亚烷基、二价C6环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；且
N为0、1或者2。
在一个方面，提供了式IV的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
其中：
F为杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或者1,3,5-三嗪基，其任选取代有卤素、羟基、-CF3基团、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基，其中取代基的数目不超过杂芳基的可用的C-H键的数目；对于多个取代，杂芳基上的每个取代基独立于其它取代基进行选择；
G为5元杂芳基，其选自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H为-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自
或者
Figure BDA00003328646300073
R13为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R20为H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure BDA00003328646300081
其中X可为化学键、O、S或者NR9；
R17、R18和R19各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3；或者R17和R18可一起形成含有0-4个选自N、O或者S的杂原子的4-7元任选取代的环；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
在另外的方面，描述了式V的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300082
其中：
F为杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或者1,3,5-三嗪基，其任选取代有卤素、羟基、-CF3基团、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基，其中取代基的数目不超过杂芳基的可用的C-H键的数目；对于多个取代，杂芳基上的每个取代基独立于其它取代基进行选择；
G为5元杂芳基，其选自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H选自-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自任选取代有R4、R5和R6中的两个或者更多个的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基、
Figure BDA00003328646300091
Figure BDA00003328646300092
或者
Figure BDA00003328646300093
R13选自H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R20选自H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16可独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基诸如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure BDA00003328646300094
其中X可为化学键、O、S或者NR9；
R17、R18和R19独立选自H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3或者-C(O)O-；或者R17和R18可一起形成4-7元任选取代的单环烷基环或者8-14元二环烷基环，其各自任选含有1-3个选自N、O或者S的杂原子；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
在一个方面，提供了式VI的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300101
其中：
F选自任选取代有R14、R15和R16中的两个或者更多个的C3-C7环烷基，或者任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基，
Figure BDA00003328646300102
Figure BDA00003328646300103
或者
Figure BDA00003328646300104
G为5元杂芳基，其选自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H为-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自
Figure BDA00003328646300105
或者
Figure BDA00003328646300106
R1为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R2为H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16可独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基诸如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure BDA00003328646300111
其中X可为化学键、O、S或者NR19；
R17、R18和R19各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3；或者R17和R18可一起形成可含有诸如N、O或者S的额外的杂原子的4-7元任选取代的环；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
在一些实施方案中，式IV的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体具有式IVa：
Figure BDA00003328646300112
其中：
F为杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或者1,3,5-三嗪基，其任选取代有卤素、羟基、-CF3基团、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基，其中取代基的数目不超过杂芳基的可用的C-H键的数目；对于多个取代，杂芳基上的每个取代基独立于其它取代基进行选择；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H为-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自
Figure BDA00003328646300121
或者
Figure BDA00003328646300122
R13为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R20为H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure BDA00003328646300123
其中X可为化学键、O、S或者NR19；
R17、R18和R19各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3；或者R17和R18可一起形成含有0-4个选自N、O或者S的杂原子的4-7元任选取代的环；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
在一些实施方案中，式V的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体具有式Va：
Figure BDA00003328646300124
其中：
F为杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或者1,3,5-三嗪基，其任选取代有卤素、羟基、-CF3基团、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基，其中取代基的数目不超过杂芳基的可用的C-H键的数目；对于多个取代，杂芳基上的每个取代基独立于其它取代基进行选择；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H选自-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自任选取代有R4、R5和R6中的两个或者更多个的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基、
Figure BDA00003328646300131
Figure BDA00003328646300132
或者
R1选自H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R2选自H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R4、R5和R6可独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基诸如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure BDA00003328646300134
其中X可为化学键、O、S或者NR9；
R17、R18和R19独立选自H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3或者-C(O)O-；或者R7和R8可一起形成4-7元任选取代的单环烷基环或者8-14元二环烷基环，其各自任选含有1-3个选自N、O或者S的杂原子；或者
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
在一些实施方案中，式VI的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体具有式VIa：
Figure BDA00003328646300141
其中：
F选自任选取代有R4、R5和R6中的两个或者更多个的C3-C7环烷基，或者任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基、
Figure BDA00003328646300143
或者
Figure BDA00003328646300144
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H为-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自
Figure BDA00003328646300145
或者
Figure BDA00003328646300146
R13为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R20为H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16可独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基诸如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure BDA00003328646300151
其中X可为化学键、O、S或者NR9；
R17、R18和R19各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3；或者R17和R18可一起形成可含有诸如N、O或者S的额外的杂原子的4-7元任选取代的环；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
本申请还提供了药物组合物，其包含至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物以及药用载体。
本申请还提供了治疗由HIF-1α和/或者HIF-2α介导的疾病的方法。
本申请还提供了靶向表达HIF-1α和/或者HIF-2α的细胞的方法。
本申请还提供了治疗由有缺陷的pVHL蛋白介导的疾病的方法。
本申请还提供了靶向具有有缺陷的pVHL蛋白的细胞的方法。
本发明的详细内容在如下随附的描述中阐述。尽管可在本发明的实践或者测试中使用类似于或者等同于本申请所述的方法和物质，但是如下将描述示例性方法和物质。本发明的其它特征、目标和优势将通过说明书和权利要求变得显而易见。在说明书和随附的权利要求中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另作清楚地说明。除非另作定义，本申请使用的所有技术和科技术语具有本发明所属的领域的技术人员通常所理解的相同涵义。在该说明书中引用的所有专利和公开的全部内容通过引用的方式并入本申请。
具体实施方式
定义
如在本说明书中所使用，下述词语、短语和符号通常意在具有如下阐述的含义，除非所使用的上下文中另作说明。下述缩写和术语通篇具有指定的含义：
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，其已经或者将要成为治疗、观测或者试验的对象。本申请所述的化合物和方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为人类。
如在本申请所使用，"治疗(treatment或者treating)"是指缓解疾病或者病症或者其至少一种可辨别的症状。在另外的实施方案中，"治疗"是指缓解至少一种可测量的物理参数，其非必要地被患者所辨别。在另外的实施方案中，"治疗"是指在物理上(例如稳定可辨别的症状)、在生理上(稳定物理参数)或者同时在物理上和生理上减弱疾病或者病症的进展。在另外的实施方案中，"治疗"是指延缓疾病或者病症的发作。
如在本申请所使用，"预防(prevention或者preventing)"是指降低获得给定疾病或者病症的风险。
如在本申请所使用，"药用"是指这样的化合物、物质、组合物和/或者剂型，其在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或者其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
如在本申请所使用，"肠胃外给药(parenteral administration和administered parenterally)"是指除了肠内和局部给药之外的给药方式，通常通过注射，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。
不在两个字母或者符号之间的破折号(“-“)用于表示取代基的结合点。例如，-CONH2经碳原子连接。
术语"烷基"是指饱和的直链或者支链的烃基，诸如具有1-20、1-8或者1-6个碳原子的直链或者支链的基团，在本申请中分别称为C1-C20烷基、C1-C8烷基和C1-C6烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的不饱和的直链或者支链的烃基，诸如具有2-20、2-8或者2-6个碳原子的直链或者支链的基团，在本申请中分别称为(C2-C20)烯基、(C2-C8)烯基和(C2-C6)烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的不饱和的直链或者支链的烃基，诸如具有2-20、2-8或者2-6个碳原子的直链或者支链的基团，在本申请中分别称为C2-C20炔基、C2-C8炔基和C2-C6炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。
“环烷基”是指具有指定数目的碳原子例如3-7个环碳原子的饱和的烃环基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基以及桥接和饱和笼环基团例如金刚烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基(-O-烷基-)。“烷氧基”也包括与氧连接的烯基(“烯基氧基”)或者与氧连接的炔基(“炔基氧基”)。示例性烷氧基包括但不限于具有1-20、1-8或者1-6个碳原子的烷基、烯基或者炔基的基团，在本申请中分别称为(C1-C20)烷氧基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C6)烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。
“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团连接至母体结构且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本申请所述。酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基的碳包括在指定数目的碳原子中。例如C2酰基为具有式CH3(C=O)-的乙酰基。
“烷氧基羰基”是指经羰基碳连接的式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中烷氧基具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基为具有1-6个碳原子的烷氧基，其经其氧与羰基连接基连接。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”涵盖：5-和6-元碳环芳族环基，例如苯基；二环环系，其中至少一个环为碳环的且芳族的，例如萘基、茚满基和四氢萘基；以及三环环系，其中至少一个环为碳环的且芳族的，例如芴基。
例如，芳基包括与含有一个或者多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环稠合的5-和6-元碳环芳族环基。对于所述稠合的二环环系(其中仅一个环为碳环芳族环)，连接点可位于碳环芳族环或者杂环烷基环。由取代的苯衍生物形成的且环原子具有自由价的二价基团称为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子移去一个氢原子由一价多环烃基(其命名以"-基"结尾)衍生的二价基团通过向相应的一价基团的命名中加入"亚-…-基"来命名，例如具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基不涵盖杂芳基(如下分开定义)或者以任何方式与杂芳基重叠。因此，如果一个或者多个碳环芳族环与杂环烷基芳族环稠合，则所得的环系为杂芳基，而不是芳基，如本申请所定义。
术语“芳基氧基”是指基团-O-芳基。
术语“卤代(halo)”包括氟代(fluoro)、氯代(chloro)、溴代(bromo)和碘代(iodo)，且术语“卤素(halogen)”包括氟(fluorine)、氯(chlorine)、溴(bromine)和碘(iodine)。
“杂芳基”涵盖：含有一个或者多个例如1-4个或者在一些实施方案中1-3个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元芳族单环环基，其中剩余的环原子为碳；以及含有一个或者多个例如1-4个或者在一些实施方案中1-3个选自N、O和S的杂原子的二环杂环烷基环，其中剩余的环原子为碳且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。例如，杂芳基包括与5-至7-元环烷基环稠合的5-至7-元杂环烷基，芳族环。对于所述稠合的二环杂芳基环系(其中仅一个环含有一个或者多个杂原子)，连接点可位于杂芳族环或者环烷基环。当杂芳基的S和O原子的总数超过1时，所述杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳族杂环的S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于(从指定为优先级1的连接位置来编号)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡唑啉基、2-噻唑基、咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基和吡唑基。通过从具有自由价的原子移去一个氢原子由一价杂芳基(其命名以"-基"结尾)衍生的二价基团通过向相应的一价基团的命名中加入"亚-…-基"来命名，例如具有两个连接点的吡啶基为亚吡啶基。杂芳基不涵盖本申请所定义的芳基或者与芳基重叠。取代的杂芳基也包括取代有一个或者多个氧化物(-O-)取代基的环系，诸如吡啶基N-氧化物。
“杂环”是指除了独立选自氧、硫和氮的1-3个杂原子之外，含有至少2个碳原子以及包含前述杂原子中的至少一个的组合的脂族单环。适当的杂环烷基包括例如(从指定为优先级1的连接位置来编号)，2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也涵盖吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(按照其中将氧指定为优先级1来编号)。取代的杂环烷基也包括取代有一个或者多个氧代部分的环系，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1,1-二氧代-1-硫吗啉基。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“羧基”是指-COOH或者其相应的羧酸盐(例如-COONa)。术语羧基也包括“羧基羰基”，例如，连接至羰基的羧基，例如，-C(O)-COOH或者其盐诸如-C(O)-COONa。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
术语“亚硫酰基”包括以下基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-任选取代的芳基)、-S(O)-任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括以下基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-任选取代的芳基)、-S(O2)-任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-任选取代的芳基氧基)、-S(O2)-任选取代的杂芳基氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环基氧基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
“任选”或者“任选地”是指随后描述的事件或者情况可出现或者可不出现，且所述描述包括其中所述事件或者情况出现的情况以及其不出现的情况。例如，“任选取代的烷基”同时涵盖“烷基”和如下定义的“取代的烷基”。本领域技术人员应该理解的是，关于含有一个或者多个取代基的任何基团，所述基团不意在引入任何立体化学不可用的、合成不可行的和/或者固有不稳定的取代或者取代型式。
本申请所使用的术语“取代的”是指在指定原子或者基团上的任何一个或者多个氢被选自指定基团的基团替代，条件是不超过所述指定原子的正常化合价。当取代基为氧代(即=O)时，原子上的两个氢被替代。仅当取代基和/或者变量的组合得到稳定化合物或者有效合成中间体的情况下，所述组合是可行的。稳定化合物或者稳定结构意在暗示化合物足够稳固以经受得住由反应混合物的分离，并随后配制为至少具有实用性的药剂。除非另作说明，否则将取代基命名成核心结构。例如，应该理解的是，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点位于烷基部分。
除非另作明确定义，否则术语“取代的”烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基(包括“取代的”吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基和噻唑基)分别是指其中一个或者多个(诸如至多5个，例如，至多3个)氢原子被独立选自下述的取代基替代的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基、其中一个或者多个胍的氢被低级烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、氧代(作为杂环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中RA选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
RB选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；且
RC选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及它们所连接的氮形成任选取代的杂环烷基；且
其中每个任选取代的基团为未取代的或者独立取代有一个或者多个诸如一个、两个或者三个独立选自下述的取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，除非另作明确定义，否则术语“取代的”烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基(包括“取代的”吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基和噻唑基”)分别是指其中一个或者多个(诸如至多5个，例如，至多3个)氢原子被独立选自下述的取代基替代的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：-Ra、-ORb、-CORb、-CO2Rb、NO2、-NRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRcSO2Ra和CN，其中Ra、Rb和Rc如本申请所述。
术语“取代的酰基”是指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环烷基如本申请所述。在一些实施方案中，术语“取代的酰基”是指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-和(取代的杂芳基)-C(O)-，其中取代的烷基、取代的芳基和取代的杂芳基如本申请所述。
术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团连接至母体结构且其中“取代的烷基”如本申请所述。
术语“取代的环烷基氧基”是指环烷基氧基，其中所述环烷基成分为取代的(即-O-(取代的环烷基))，其中“取代的环烷基”如本申请所述。
术语“取代的氨基”是指基团-NRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc和-NRcSO2Ra，其中Rb和Rc如本申请所述。术语“取代的氨基”也指各自如本申请所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可通过将相应的氨基用例如过氧化氢或者间氯过氧苯甲酸处理来制备。本领域技术人员熟知进行N-氧化的反应条件。
术语“取代的芳基氧基”是指芳基氧基，其中所述芳基成分为取代的(即-O-(取代的芳基))，其中“取代的芳基”如本申请所述。
本申请所述的化合物包括但不限于本申请所定义的任何立体异构体、互变异构体、旋转异构体、氘化类似物和/或者药用盐。
本申请所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或者多个立体中心)。除非另作说明，否则涵盖所有立体异构体诸如对映异构体和非对映异构体。
含有不对称取代的碳原子的化合物可以旋光形式或者外消旋形式来分离。如何由旋光起始物质来制备旋光形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或者通过立体选择合成。本申请所述的方法可为立体选择的，使得起始于一种或者多种富集有一种立体异构体形式的手性试剂的任何给定反应形成同样富集有一种立体异构体的产物。可进行所述反应，使得反应产物基本上保留存在于起始物质中的一个或者多个手性中心。也可进行所述反应，使得反应产物含有基本上相对于起始物质中存在的相应的手性中心倒置的手性中心。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的众多方法中的任何方法来进行。示例性方法包括使用作为旋光的、盐形成有机酸的"手性拆分酸"进行分级结晶。用于分级重结晶方法的适当拆分剂为例如旋光酸诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸，或者各种旋光樟脑磺酸诸如β-樟脑磺酸。外消旋混合物的拆分也可通过在使用旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充的柱上洗脱来进行。适当的洗脱溶剂组成可通过本领域技术人员来确定。
本申请所述的化合物也可包括出现在中间体或者最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本申请所述的化合物可以不同的同位素富集形式来使用，例如2H、3H、11C、13C、14C和/或者18F的富集形式。在一个具体的实施方案中，所述化合物为氘化的。所述氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997中所述的操作来制备。如在美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氘化作用可改善有效性以及增加药物的作用时长。
氘取代的化合物可使用如下所述的各种方法来合成：Dean,DennisC.;Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000;6(10)]2000,110pp.；Kabalka,George W.and Varma,Rajender S.The Synthesisof Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21,Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
本申请所述的化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可为平衡的或者通过适当取代而空间锁定于一种形式。
本申请所述的化合物也包括所述化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如，化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。"结晶形式"、"多晶型物"和"新的形式"可在本申请中交替使用，且意在包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非提及到具体的结晶形式或者无定形形式。本申请所述的化合物也包括所述化合物的药用形式，包括螯合物、非共价络合物、药用前药以及它们的混合物。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用来形成。术语“化合物”意在包括化合物的溶剂化物。类似地，“盐”包括盐的溶剂化物。适当的溶剂化物为药用溶剂化物，诸如水合物，包括一水合物和半水合物。
“螯合物”通过化合物与金属离子在两个(或者多个)点的配位来形成。术语“化合物”意在包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。
“非共价络合物”通过化合物和另外的分子的相互作用来形成，其中在所述化合物和分子之间不形成共价键。例如，络合作用可经范德华相互作用、氢键以及静电相互作用(也称为离子键)发生。所述非共价络合物包括在术语“化合物’中。
本申请提供了式I的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300241
其中：
A、B、X、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上针对式I所定义；
条件是如果A为3-吡啶基，X为CH2NH，R1、R2和R4各自为氢，R3为Me，且Y为O，则B不为苯基或者4-甲基苯基。
在一些实施方案中，A选自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基和5-咪唑基，其各自为任选取代的。
在一些实施方案中，A选自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、(1-甲基)-2-咪唑基和(1-甲基)-5-咪唑基。
在一些实施方案中，A选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在一些实施方案中，A为3-吡啶基。
在一些实施方案中，R1选自氢和任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R1选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R1为氢或者甲基。
在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立选自氢和任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R3为氢或者甲基。
在一些实施方案中，R4选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，X选自CH2CH2NR、CH2NR或者NR。
在一些实施方案中，R选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R为氢。
在一些实施方案中，Y选自O、S或者NR。
在一些实施方案中，R选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R为氢。
在一些实施方案中，R为O。
在一些实施方案中，R为S。
在一些实施方案中，B为苯基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、NO2、任选取代的氨基和CN，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和芳基氧基各自可任选独立取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、杂环烷基和任选取代的氨基。
在一些实施方案中，B为苯基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：任选取代的氨基、卤素以及任选取代有任选取代的氨基、杂环烷基、烷氧基或者羟基的低级烷基。
在一些实施方案中，B为苯基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、任选取代的氨基以及任选取代有任选取代的氨基或者杂环烷基的低级烷基。
在一些实施方案中，B选自苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-叔丁基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-吗啉基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基。
在其它示例性实施方案中，式I的化合物如下阐述：
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡嗪基甲基)苯甲酰胺；
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；
4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基}-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-({[4-(4-吗啉基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
或者其药用盐。
本申请所述的式II的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300271
其中C、R7、R8、R9、R10、W和D如上针对式II所定义。
在一些实施方案中，C选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡唑啉基、咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻二唑啉基、噻唑基、四唑基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基和吡唑基，其各自为任选取代的。在一些实施方案中，A选自3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，A选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，A为3-吡啶基。
在一些实施方案中，C为
Figure BDA00003328646300272
其中
n为0、1或者2；
在每次出现时，R12独立选自任选取代有一个或者多个卤素的烷基、烷氧基、卤素、硝基、杂环烷基和任选取代有C(O)Ra的氨基，其中Ra选自烷基和任选取代的烷氧基；以及
X1和X2各自独立选自N、NO和CH，条件是X1和X2中的至少一个不为CH。
在一些实施方案中，X1为N且X2为CH。
在一些实施方案中，在每次出现时，R12独立选自甲基、甲氧基、卤素、硝基、吗啉代、三氟甲基和NHC(O)Me。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R7选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R7为氢或者甲基。在一些实施方案中，R7为氢。
在一些实施方案中，R8和R9各自独立选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R8为氢。
在一些实施方案中，R9选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R9为氢。
在一些实施方案中，R10选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基和硝基。在一些实施方案中，R10选自氢、甲基、卤素和硝基。在一些实施方案中，R10选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R10为氢。
在一些实施方案中，W为-NRSO2。在一些实施方案中，W为-NRCO-。在一些实施方案中，W为SO2NR-。
在一些实施方案中，R选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R为氢。
在一些实施方案中，D为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、噻唑基、咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基和吡唑基。
在一些实施方案中，D为任选取代的吡啶基环。
在一些实施方案中，D为吡啶基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、NO2、任选取代的氨基和CN，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和芳基氧基各自可任选独立取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、杂环烷基和任选取代的氨基。
在一些实施方案中，D为吡啶基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：任选取代的氨基、卤素和任选取代有任选取代的氨基、杂环烷基、烷氧基或者羟基的低级烷基。
在一些实施方案中，D为吡啶基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、任选取代的氨基和任选取代有任选取代的氨基或者杂环烷基的低级烷基。
在一些实施方案中，D选自吡啶基、2-甲基吡啶基、2-氟吡啶基、2-氯吡啶基、2-溴吡啶基、2-甲氧基羰基吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氨基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、3-甲基吡啶基、3-氟吡啶基、3-氯吡啶基、3-溴吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、叔丁基吡啶基、4-乙炔基吡啶基、3-氰基吡啶基、3-硝基吡啶基、3-吡啶基吡啶基、3-(2-嘧啶基)吡啶基、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶基、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶基、3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-2-基)吡啶基、3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)吡啶基、4-氨基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、4-丁氧基吡啶基、4-苯氧基吡啶基、4-甲基吡啶基、4-丙基吡啶基、4-叔丁基吡啶基、4-(1-金刚烷基)吡啶基、4-(3-氯-1-金刚烷基)吡啶基、4-甲氧基羰基乙基吡啶基、4-乙酰氨基吡啶基、4-氟吡啶基、4-氯吡啶基、4-溴吡啶基、4-碘吡啶基、4-三氟甲氧基吡啶基、4-甲氧基羰基吡啶基、4-乙酰基吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、4-氰基吡啶基、4-硝基吡啶基、4’-甲氧基[1,1’-联吡啶]-4-基、4’-甲基[1,1’-联吡啶]-4-基、4-吡啶基吡啶基、4’-氟[1,1’-联吡啶]-4-基、4’-氯[1,1’-联吡啶]-4-基、4-(2-嘧啶基)吡啶基、4-(1H-吡唑-1-基)吡啶基、4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)吡啶基、4-(1,3-噁唑-5-基)吡啶基、3,4-二甲氧基吡啶基、3-叔丁基-4-甲氧基吡啶基、2,3,4,5,6-五甲基吡啶基、2,4-二甲基吡啶基、3,4-二甲基吡啶基、3,5-二甲基吡啶基、3-氟-4-甲基吡啶基、3-氯-2-甲基吡啶基、3-氯-4-甲基吡啶基、3,4-二氯吡啶基、3-氰基-4-氟吡啶基、2-萘基、5-(二甲基氨基)-2-萘基、2,3-二氢-5-茚基、2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-5-茚基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶基、4-(二甲基氨基)甲基苯基、4-(二乙基氨基)甲基苯基、4-(二丙基氨基)甲基苯基、4-(1-吡咯烷基甲基)苯基、4-(1-哌啶基甲基)苯基、4-(1-氮杂环庚烷基甲基)苯基、4-(4-吗啉基甲基)苯基、4-(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基苯基、4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基苯基、4-(3-羟基丙基)苯基、3-吗啉代苯基、4-吗啉代苯基、4-(1-哌啶基)吡啶基、(4-甲氧基-1-哌啶基)吡啶基、(21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷-1-基)吡啶基、{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}吡啶基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)吡啶基、4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶基、3’-(三氟甲基)[1,1’-联吡啶](3’-(trifluoromethyl)[1,1’-bipyridyl])、4-苄基吡啶基、4-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]吡啶基、4-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]吡啶基、4-[3-(4-吗啉基)丙基]吡啶基、4-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶基、3-(丙酰基氨基)吡啶基和3-(丙烯酰基氨基)吡啶基。
在一些实施方案中，D选自3-氟吡啶基、3-氯吡啶基、3-溴吡啶基、3-(2-嘧啶基)吡啶基、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶基、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶基、3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-2-基)吡啶基、4-丁氧基吡啶基、4-叔丁基吡啶基、4-(2-嘧啶基)吡啶基、3,4-二甲氧基吡啶基、3-叔丁基-4-甲氧基吡啶基、3,4-二甲基吡啶基、3,5-二甲基吡啶基、3-氟-4-甲基吡啶基、3-氯-4-甲基吡啶基、2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-5-茚基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶基、4-(二甲基氨基)甲基吡啶基、4-(二乙基氨基)甲基吡啶基、4-(二丙基氨基)甲基吡啶基、4-(1-吡咯烷基甲基)吡啶基、4-(1-哌啶基甲基)吡啶基、4-(1-氮杂环庚烷基甲基)吡啶基、4-(4-吗啉基甲基)吡啶基、4-(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基吡啶基、4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基吡啶基和4-(3-羟基丙基)吡啶基。
在一些实施方案中，基团
Figure BDA00003328646300301
连接至苯环的3位。在一些实施方案中，基团
Figure BDA00003328646300302
连接至苯环的4位。
在其它示例性实施方案中，式II和IIA的化合物如下阐述：
N-(3-吡啶基)-4-{[(3-吡啶基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-1；
4-({[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-2；
4-({[(6-苯氧基-3-吡啶基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-3；
N-(3-吡啶基)-4-{[(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-4；
N-(3-吡啶基)-4-{[(3-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-5；
4-({[(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-6；
N-(3-吡啶基)-4-{[(4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-7；以及
N-(3-吡啶基)-4-{[(2-呋喃基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-8。
本申请还描述了式III的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300311
其中A、C、D、R1、R2、R3和W如上针对式II所述定义。
在一些实施方案中，A选自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自为任选取代的。在一些实施方案中，A选自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，A选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，A为3-吡啶基。
在一些实施方案中，A为
Figure BDA00003328646300312
其中
n为0、1或者2；
在每次出现时，R12独立选自任选取代有一个或者多个卤素的烷基、烷氧基、卤素、硝基、杂环烷基以及任选取代有C(O)Ra的氨基，其中Ra选自烷基和任选取代的烷氧基；且
X1和X2各自独立选自N、NO和CH，条件是X1和X2中的至少一个不为CH。
在一些实施方案中，X1为N且X2为CH。
在一些实施方案中，在每次出现时，R5独立选自甲基、甲氧基、卤素、硝基、吗啉代、三氟甲基和NHC(O)Me。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R7选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R7为氢或者甲基。在一些实施方案中，R7为氢。
在一些实施方案中，R8和R9各自独立选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R8为氢。
在一些实施方案中，R9选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R9为氢。
在一些实施方案中，W为-N(R)SO2RX-。在一些实施方案中，W为-SO2N(R)RX-。在一些实施方案中，W为-N(R)CORX-。
在一些实施方案中，R选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R为氢。
在一些实施方案中，RX为任选取代的二价C0-C6亚烷基。在一些实施方案中，所述二价C0-C6亚烷基为C4亚烷基。在其它实施方案中，RX为任选取代的二价C3-C6环烷基。在一些实施方案中，所述二价C3-C6环烷基为C6环烷基。在其它实施方案中，RX为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，C为C5-C6环烷基。在一些实施方案中，所述C5-C6环烷基为C6环烷基。在一些实施方案中，C为C5-C6杂环基。在一些实施方案中，C为苯基。
在另外的方面，提供了式IIIA的化合物：
Figure BDA00003328646300321
其中：X3、X4、
Figure BDA00003328646300322
R7、R8、R9、R10、R11、R12和Rx如上针对式IIIA所定义。
在一些实施方案中，X3为CH。在一些实施方案中，X3为N。
在一些实施方案中，X4为NH。在一些实施方案中，X4为NR7且R7为C1烷基。
在一些实施方案中，RX为二价C4亚烷基。在一些实施方案中，RX为二价C6环烷基。在一些实施方案中，RX为苯基。
在一些实施方案中，所有三个表示单键。在一些实施方案中，所有三个
Figure BDA00003328646300335
表示双键。
在另外的示例性实施方案中，式III和式IIIA的化合物如下阐述：
4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷磺酰氨基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺III-1。
本申请描述了式IV的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
其中F、G、H、K、R13、m和p如上针对式IV所定义。
在一些实施方案中，F选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡唑啉基、咪唑啉基、三唑基和吡唑基，其各自为任选取代的。在一些实施方案中，A选自3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，A选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，A为3-吡啶基。
在一些实施方案中，G选自咪唑基、吡唑基和三唑基。
在一些实施方案中，G选自噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。
在一些实施方案中，G选自噻吩基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
在一些实施方案中，H为-S(O)n-(CH2)q-。
在一些实施方案中，H为-S(O)2。
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300332
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300333
在另外的方面，描述了式V的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300341
其中F、G、H、K、R13、m和p如上针对式V所定义。
在一些实施方案中，F选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡唑啉基、咪唑啉基、三唑基和吡唑基，其各自为任选取代的。在一些实施方案中，F选自3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，F选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在一些实施方案中，F为3-吡啶基。
在一些实施方案中，G选自咪唑基、吡唑基和三唑基。
在一些实施方案中，G选自噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。
在一些实施方案中，G选自噻吩基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
在一些实施方案中，H为-S(O)n-(CH2)q-。
在一些实施方案中，H为-S(O)2。
在一些实施方案中，K为C3-C7环烷基，其任选取代有R14、R15和R16中的两个或者更多个。
在一些实施方案中，K为任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基。
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300342
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300343
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300344
在一些实施方案中，K为
在一些实施方案中，K为
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300353
在一个方面，提供了式VI的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体：
Figure BDA00003328646300354
其中F、G、H、K、R13、m和p如上针对式VI所定义。
在一些实施方案中，F为C3-C7环烷基，其任选取代有R14、R15和R16中的两个或者更多个。
在一些实施方案中，F为任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基。
在一些实施方案中，F为
在一些实施方案中，F为
Figure BDA00003328646300356
在一些实施方案中，F为
Figure BDA00003328646300361
在一些实施方案中，F为
Figure BDA00003328646300362
在一些实施方案中，F为
Figure BDA00003328646300363
在一些实施方案中，F为
Figure BDA00003328646300364
在一些实施方案中，G选自咪唑基、吡唑基和三唑基。
在一些实施方案中，G选自噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。
在一些实施方案中，G选自噻吩基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
在一些实施方案中，H为-S(O)n-(CH2)q-。
在一些实施方案中，H为-S(O)2。
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300365
在一些实施方案中，K为
Figure BDA00003328646300366
在其它示例性实施方案中，式IV、V和VI的化合物如下阐述：
5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
(4-(5-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺)；
4-(4-((1-异丁基哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[4-(吡咯烷-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[4-(哌啶-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-[[(4-氨基环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[4-(吡咯烷-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[4-(哌啶-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[4-([[(1S,3S)-3-氨基环戊基]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[(1S,3S)-3-(吡咯烷-1-基)环戊基]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环戊基]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[4-([[(1R,3S)-3-氨基环戊基]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[(1R,3S)-3-(吡咯烷-1-基)环戊基]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-([[(1R,3S)-3-(哌啶-1-基)环戊基]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺;；
4-(4-((1-叔丁基哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-((1-新戊基哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-((1-异丁基哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-(((2S,6R)-1-异丁基-2,6-二甲基哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-((1-异丁基-2-氧代哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-((1-异丁基-2,6-二氧代哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；和
4-(4-((4-异丁基哌啶-1-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺。
用于获得本申请所述的化合物和药用盐的方法将对于本领域技术人员而言显而易见，适当的方法描述于例如如下的反应方案和实施例以及本申请所述的参考文献中。
反应方案1
Figure BDA00003328646300381
参见反应方案1步骤1，使式101的化合物与化合物100在酸(诸如气态HCl)的存在下混合得到式102的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案1步骤2，使得式102的化合物的混合物与氯化剂(诸如POCl3)在有机溶剂中混合得到产物式103的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案1步骤3，使得式103的化合物的混合物与芳基亚磺酸和碱或者与芳基亚磺酸盐在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中混合，得到产物式104的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案1步骤3，可替换的制备可通过如下来实现：将化合物103的混合物用芳基硫醇和无机碱(诸如K2CO3)在极性有机溶剂(诸如DMF)中处理。随后将该混合物用氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸)处理得到产物式104的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案1步骤4，将式104的化合物用酸性溶液(诸如盐酸)处理，或者可替换地用碱性溶液(诸如氢氧化钠溶液)处理，得到式105的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案1步骤5，使得式105的化合物的混合物与卤化剂(诸如草酰氯)混合得到酰氯，或者与其它试剂反应，加入其它适当的离去基团。使得该中间体与有机碱(诸如吡啶)在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中混合。然后加入胺得到产物式106的化合物，将其分离以及任选纯化。
反应方案2
Figure BDA00003328646300391
参见反应方案2步骤6，将式104的化合物的混合物用酸性溶液(诸如盐酸)处理，或者可替换地用碱性溶液(诸如氢氧化钠溶液)处理，得到式107的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案2步骤7，使得式107的化合物的混合物与偶联试剂诸如HBTU混合并用适当的胺在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中以及在碱(诸如DIEA)的存在下处理。将产物式108的化合物分离并任选纯化。然后使得产物108首先与MsCl在碱(诸如NEt3)的存在下在极性有机溶剂诸如(DMF和/或者THF)中反应，且随后用芳基硫醇在碱(诸如K2CO3)的存在下处理。将中间体硫化物分离并将粗产物用Oxone在MeOH中的溶液处理，得到产物式106的化合物，将其分离以及任选纯化。
反应方案3
Figure BDA00003328646300401
参见反应方案3步骤8，将式109的化合物的混合物用硫化剂(诸如二硫代磷酸氢O,O-二乙酯(O,O-diethyl hydrogen dithiophosphate))处理得到式110的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案3步骤9，将式110的化合物的混合物用二氯酮(诸如二氯丙酮)在极性有机溶剂(诸如DMF)中处理得到式111的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案3步骤10，使得式111的化合物的混合物与芳基亚磺酸和碱或者与芳基亚磺酸盐在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中混合得到产物式112的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案3步骤10，可替代的制备可通过如下来实现：将化合物111的混合物用芳基硫醇和无机碱(诸如K2CO3)在极性有机溶剂(诸如DMF)中处理。随后将该混合物用氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸)处理得到产物式112的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案3步骤11，将式112的化合物的混合物用酸性溶液(诸如盐酸)处理，或者可替换地用碱性溶液(诸如氢氧化钠溶液)处理，得到式113的化合物，将其分离以及任选纯化。
参见反应方案3步骤12，使得式113的化合物的混合物与卤化剂(诸如草酰氯)混合得到酰氯，或者与其它试剂混合，加入其它适当的离去基团(诸如HBTU)。使得该中间体与有机碱(诸如吡啶)在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中混合。然后加入胺得到产物式114的化合物，将其分离以及任选纯化。
反应方案4
Figure BDA00003328646300411
其中C、D、R、R7、R8、R9、R10和W如上针对式III的所定义。
参见反应方案1步骤1，使得式1的化合物与碱水溶液(诸如NaOH在水中的溶液)混合，并用式2的化合物(其中P为氮保护基(诸如苯磺酰基)且L为离去基团(诸如溴化物))处理，得到式3的化合物，将其分离以及任选纯化。使得式3的化合物的混合物与卤化剂(诸如草酰氯)、有机碱(诸如吡啶)在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中混合。然后加入式4的化合物得到产物式5的化合物，将其分离以及任选纯化。将式5的化合物用酸性混合物(诸如氢溴酸和乙酸)处理，得到式6的化合物(其中X为卤素(诸如溴))，将产物式7的化合物分离以及任选纯化。使得式6的化合物的混合物与式7的化合物(其中L为离去基团(诸如氯化物)且Q为取代基(诸如羰基或者SO2))和有机碱(诸如吡啶)混合，得到产物式8的化合物，将其分离以及任选纯化。
反应方案5
其中C、D、R7、R8、R9、R10和W如上针对式III所定义。
参见反应方案2步骤1B，使得式1的化合物的混合物与式7的化合物(其中L为离去基团(诸如氯化物)且Q为取代基(诸如羰基或者SO2))和有机碱(诸如吡啶)混合，得到产物式9的化合物，将其分离以及任选纯化。使得式9的化合物的混合物与卤化剂(诸如草酰氯)、有机碱(诸如吡啶)在极性有机溶剂(诸如DMF和/或者THF)中混合。然后加入式4的化合物得到产物式8的化合物，将其分离以及任选纯化。
反应方案6
Figure BDA00003328646300421
参见反应方案4步骤1，使得醇10与硫代乙酸在Mitsunobu条件下反应得到硫代乙酸酯11。将硫代乙酸酯11和碳酸钾的混合物在甲醇水溶液中搅拌得到硫醇化合物12。将硫醇12通过过氧化氢在乙酸中氧化得到磺酸13。将磺酸13用三光气处理然后与化合物5的胺反应得到磺酰胺14。将氨基甲酸酯14的Boc保护基通过与氯化氢反应来除去，在用碱水溶液(诸如碳酸钠溶液)处理后形成胺15。使得胺15与2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺在碱(诸如碳酸钾)的存在下反应得到产物化合物III-1，将其分离以及任选纯化。
反应方案7
Figure BDA00003328646300431
使用硫化氢将酮A转化为硫酮B，随后用硼氢化钠还原为硫醇C。使得硫醇C与化合物D在N,N-二甲基甲酰胺中偶联。在冰/水浴中，在0°C，在搅拌下，将硫醚E使用0°C的间氯过氧苯甲酸氧化1小时，得到化合物F。之后，使用氢氧化钠在乙醇中的溶液在50°C将酯F水解过夜，得到酸G。使用EDCI和HOBT在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液使得吡啶-3-基甲胺偶联至游离酸G。最后，使用氯化氢气体在二氯甲烷中在0°C将化合物H脱保护，标准后处理后，得到化合物I。
本申请也提供了药物组合物，其包含至少一种本申请所述的化合物和/或者药用盐以及至少一种药用载体。
术语“药用载体”是指与药物给药相容的任何以及所有溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等。所述介质和试剂用于药物活性物质在本领域中是熟知的，例如，水溶液诸如水或者生理缓冲盐水，或者其它溶剂或者媒介物诸如乙二醇、甘油、油诸如橄榄油，或者可注射的有机酯。所述组合物也可包含提供补充的、额外的或者增强的治疗功能的其它活性化合物。
药用载体可含有用于例如稳定化合物或者其药用盐或者增加化合物或者其药用盐的吸收的生理学可接受试剂。所述生理学可接受试剂包括例如，碳水化合物诸如葡萄糖、蔗糖或者葡聚糖，抗氧化剂诸如抗坏血酸或者谷胱甘肽，螯合剂、低分子量蛋白或者其它稳定剂或者赋形剂。药用载体(包括生理学可接受试剂)的选择可取决于例如组合物的给药途径。所述药物组合物也可包含脂质体或者其它聚合物基质，其可在其中掺入例如本申请所述的化合物。脂质体(例如，其由磷脂或者其它脂质组成)为无毒的，生理学可接受的且可代谢的载体，其相对易于制备和给药。
在一些实施方案中，本申请使用的"药用载体"是指牵涉在将所述目标化合物由身体的一个器官或者部分携带或者转运至身体的另一个器官或者部分中的药用物质、组合物或者媒介物，诸如液体或者固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或者包囊物质。每种载体通常在与制剂的其它成分相容方面为"可接受的"且对患者是无害的。可用作药用载体的物质的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉子油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中采用的其它无毒性相容性物质。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.(Alfonso R.Gennaro ed.),2000。
在一些实施方案中，包含至少一种本申请所述的化合物和/或者盐的药物组合物可通过众多给药途径中的任一种来给予患者，所述给药途径包括例如，口服给药(例如，作为在含水或者不含水溶液或者混悬液中的浸液、片剂、大丸剂、粉末剂、颗粒剂、施用至舌部的糊剂)；舌下给药；肛门、直肠或者阴道给药(例如，阴道栓、乳膏剂或者泡沫剂)；肠胃外给药(包括肌内、静脉内、皮下或者鞘内给药，作为例如无菌溶液剂或者混悬剂)；鼻部给药；腹膜内给药；皮下给药；经皮给药(例如作为施用至皮肤的贴剂)；或者局部给药(例如，作为施用至皮肤的乳膏剂、软膏剂或者喷雾剂)。本申请所述的至少一种化合物和/或者盐也可配制用于吸入。
在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐可简单地溶解或者混悬于无菌水中。适当的给药途径和适于这种给药途径的组合物的详细描述可在例如，美国专利6,110,973；5,763,493；5,731,000；5,541,231；5,427,798；5,358,970；和4,172,896以及本申请引用的专利中找到。
本申请所述的药物组合物可便利地以单位剂型提供，且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。可与载体物质混合以产生单次剂量形式的活性成分的量将取决于待治疗的受试者以及特定给药方式而改变。可与载体物质混合以产生单次剂量形式的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。
在一些实施方案中，该量的范围为约1%至约99%的活性成分。
在另外的实施方案中，该量的范围为约5%至约70%，且在另外的实施方案中为约10%至约30%。
制备这些组合物的方法包括将至少一种本申请所述的化合物和/或者药用盐与至少一种载体和任选的一种或者多种赋形剂混合的步骤。
在一些实施方案中，药物组合物通过如下制备：将至少一种本申请所述的化合物和/或者药用盐与液体载体或者精细分散的固体载体或者液体载体和精细分散的固体载体两者均匀混合，然后如果需要使得产物成型。
适于口服给药的药物组合物可为以下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(lozenges)(使用矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶)、粉末剂、颗粒剂，或者作为在含水或者不含水液体中的溶液剂或者混悬剂，或者作为水包油或者油包水液体乳剂，或者作为酏剂或者糖浆剂，或者作为锭剂(pastilles)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或者作为口洗剂等，其各自含有预定量的至少一种本申请所述的化合物和/或者盐作为活性成分。本申请所述的药物组合物也可作为大丸剂、药糖剂或者糊剂给药。
在一些实施方案中，使得本申请所述的化合物和/或者药用盐与一种或者多种药用赋形剂混合，所述赋形剂诸如枸橼酸钠或者磷酸二钙和/或者以下的任一种：(1)填充剂或者膨胀剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或者硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或者阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，十六醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠和它们的混合物；以及(10)着色剂。在作为胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作在软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或者乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
在一些实施方案中，片剂以及其它固体剂型药物组合物诸如糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选使用包衣和壳诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣来刻痕或者制备。它们也可配制为提供其中活性成分的缓慢或者控制释放，其通过使用例如，用于得到预期释放分布的可变比例的羟丙甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或者微球。它们也可通过如下来灭菌：例如，经截留细菌的滤器滤过，或者通过在无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂，其可在即将使用前溶于无菌水或者某种其它无菌可注射介质中。这些组合物也可任选含有遮光剂且可为其中仅优选地在胃肠道的某个部分或者以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适当时，活性成分也可为使用一种或者多种上述赋形剂的微包囊形式。
在一些实施方案中，用于口服给药的液体剂型包括药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可含有在本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或者其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油脂、棉子油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、麻油、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
在一些实施方案中，乳化剂选自棉子油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和麻油。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含辅料诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬剂还可含有助悬剂例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。
用于直肠、阴道或者尿道给药的本申请所述的药物组合物可作为栓剂存在，其可通过如下来制备：使得本申请所述的一种或者多种化合物或者盐与一种或者多种适当的无刺激性赋形剂或者载体混合，所述赋形剂或者载体包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或者水杨酸盐，且其在室温为固体而在体温为液体，因此将在直肠或者阴道腔内溶化且释放活性化合物。
可选择地或者此外，本申请所述的药物组合物可配制以用于经导管、支架、导线或者其它管腔内装置来递送。经所述装置的递送可特别用于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或者肠。
适用于阴道给药的制剂也包括含有本领域已知的适当的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或者喷雾制剂。
用于局部或者经皮给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可在无菌条件下与药用载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂混合。
所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或者它们的混合物。
除了本申请所述的化合物之外，粉末剂和喷雾剂可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂可额外地含有常规推进剂，诸如氯氟烃和可挥发的未取代的烃诸如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供控制递送的附加的优势。所述剂型可通过将化合物溶解或者分散于适当介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加经过皮肤的流动。所述流动速率可通过提供速率控制膜或者将化合物分散于聚合物基质或者凝胶中来控制。
眼部制剂、眼膏、粉末剂、溶液剂等也可包含至少一种本申请所述的化合物或者盐。
在一些实施方案中，适用于肠胃外给药的本申请所述的药物组合物包含至少一种式I的化合物或者其药用盐，以及一种或者多种药用无菌等渗含水或者不含水溶液剂、分散剂、混悬剂或者乳剂，或者可在即将使用前重建为无菌可注射溶液剂或者分散剂的无菌粉末剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或者增稠剂。
可在药物组合物中采用的适当的含水和不含水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的适当的混合物、植物油诸如橄榄油以及可注射的有机酯诸如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过在分散剂中保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物也可含有辅料诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的防护可通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯(paraben)、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸、螯合剂等的内含物来保证。
在一些实施方案中，等渗剂诸如糖、氯化钠等可包含在组合物中。此外，可注射药物形式的延长吸收可通过延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶的内含物来产生。
在一些情况下，为了延长药物作用，可能有利的是减慢药物由皮下或者肌内注射的吸收。这可通过使用具有弱水溶性的结晶或者无定形物质的液体混悬液来完成。然后该药物的吸收速率取决于其溶出速率，这又将取决于晶体粒度和晶型。可选择地，肠胃外给药药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或者混悬于油性媒介物中来完成。
注射用长效形式(depot form)通过在生物可降解聚合物诸如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成目标化合物的微囊基质来制备。依据药物对聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)以及聚(酐)。长效的注射用制剂也通过将该药物包封于脂质体或者微乳中来制备，该脂质体或者微乳与体组织相容。
引入方法也可通过可再装填或者生物降解装置来提供。最近几年针对药物的控制递送已经开发了各种缓慢释放聚合物装置并且进行了体内测试。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)包括生物可降解的和非可降解的聚合物，其可用于形成在特定靶标位点持续释放化合物的植入物。
如下进一步详细说明，本申请所述的药物组合物也可包含一种或者多种已知的细胞毒性、血管靶向剂或者化学治疗剂，或者可与所述细胞毒性、血管靶向剂或者化学治疗剂组合使用，所述细胞毒性、血管靶向剂或者化学治疗剂包括但不限于希罗达TM(XelodaTM)(卡培他滨(capecitabine))、紫杉醇TM(PaclitaxelTM)、FUDR(5-氟尿苷(fluorouridine))、福达华TM(FludaraTM)(磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate))、健择TM(GemzarTM)(吉西他滨(gemcitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、阿霉素(adriamycin)、阿瓦斯丁(avastin)、特罗凯(tarceva)、泰素(taxol)、他莫昔芬(tamoxifen)、弗隆(Femora)、替莫唑胺(temezolamide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、爱必妥(Erbitux)和索坦(Sutent)。
在一些实施方案中，当药用组合物用于人类给药时，水溶液为无热原的或者基本无热原的。例如，可选择赋形剂以达成药物的延迟释放或者选择性靶向一种或者多种细胞、组织或者器官。药物组合物可为剂量单位形式诸如片剂、胶囊剂、粉末胶囊剂(sprinkle capsule)、颗粒剂、粉末剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。该组合物也可存在于经皮递送系统中，例如皮肤贴剂。
本申请使用的术语“药用前药”表示式I的化合物的前药或者其药用盐，其在合理医学判断的范围内，适用于与人类和低级动物的组织接触而没有异常毒性、刺激、变应性应答，与合理的益处/风险比相称，且针对其意在用途是有效的，所述“药用前药”在可能时也表示本申请所述的化合物和药用盐的两性离子形式。讨论提供于Higuchi et al.,“Prodrugs as Novel DeliverySystems,”ACS Symposium Series,Vol.14以及Roche,E.B.,ed.BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中，将它们的内容通过引用的方式并入本申请。
术语"药用盐"是指可存在于本发明组合物中使用的化合物中的酸性或者碱性基团的盐。包含在本发明组合物中的具有碱性的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成众多盐。可用于制备所述碱性化合物的药用酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐(即含有药理学可接受的阴离子的盐)的那些酸，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。所述药用盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐(propionate)、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐、乳糖醛酸盐等。
在一些实施方案中，药用酸加成盐包括用无机酸诸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及用有机酸诸如富马酸和马来酸形成的盐。
包含在本发明组合物中的具有酸性的化合物可与任意数目的无机碱和有机碱反应以形成药用碱盐。碱可包括例如，无机碱诸如NaOH和KOH，但是本领域技术人员将认识到也可使用其它碱。参见Ando et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.700-720(Alfonso R.Gennaroed.),2000。
此外，如果本申请所述的化合物作为酸加成盐获得，则游离碱可通过将酸盐溶液碱化来获得。相反地，如果产物为游离碱，则加成盐特别是药用加成盐可通过如下来产生：根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，将游离碱溶解于适当的有机溶剂中并将溶液用酸处理。本领域技术人员应该认识到各种合成方法可用于制备无毒药用加成盐。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物的药用加成盐也可作为各种溶剂化物存在，例如，与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可制备所述溶剂化物的混合物。所述溶剂化物的来源可来自结晶的溶剂，固有地在制备或者结晶的溶剂中，或者对于所述溶剂是非固有的。
使用所述杂芳基烷基苯甲酰胺的方法
在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐靶向表达HIF-1α和/或者HIF-2α的细胞。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐靶向表达HIF-1α的细胞。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐靶向表达HIF-2α的细胞。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐靶向表达HIF-1α和/或者HIF-2α的细胞。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐靶向不具有功能VHL的细胞。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于处理细胞，且更特别的是表达HIF-1α和/或者HIF-2α的癌性细胞。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于处理细胞，且更特别的是表达HIF-1α的癌性细胞。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于处理细胞，且更特别的是表达HIF-2α的癌性细胞。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于处理细胞，且更特别的是表达HIF-1α和/或者HIF-2α的癌性细胞。
在一些实施方案中，所述化合物及其药用盐干扰糖酵解。
在一些实施方案中，待治疗或者预防的疾病为癌症。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于治疗由有缺陷的pVHL蛋白介导的疾病，诸如希佩尔-林道疾病(Von Hippel-Lindaudisease)(其也可称为视网膜血管瘤病(angiomatosis retinae)、视网膜及小脑血管瘤病(angiophakomatosis retinae et cerebelli)、家族性小脑视网膜血管瘤(familial cerebello-retinal angiomatosis)、小脑视网膜成血管细胞瘤病(cerebelloretinal hemangioblastomatosis)、希普尔病(Hippel Disease)、希佩尔-林道综合征(Von Hippel Lindau syndrome)、HLS、VHL、林道病(Lindau disease)或者视网膜-小脑血管瘤病(retinocerebellar angiomatosis))。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于治疗眼、脑、脊髓、肾、胰腺和/或者肾上腺的多种恶性和/或者良性肿瘤，其中患有VHL的个体可倾向于患有所述肿瘤。在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可用于治疗由有缺陷的pVHL蛋白介导的疾病，诸如血管瘤病(ngiomatosis)、成血管细胞瘤(hemangioblastomas)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、肾细胞癌(renal cell carcinoma)、胰腺囊肿(pancreatic cysts)和咖啡乳色斑(café aulait spots)。
本申请还提供了用于治疗由有缺陷的pVHL蛋白介导的疾病的方法，包括向受试者给予至少一种式I的化合物或者其药用盐，其对于具有升高的HIF水平的细胞具有特异性细胞毒性，所述升高的HIF水平由于所述细胞的葡萄糖摄取和糖酵解的增加的比率(rate)和依赖性而导致。在一些实施方案中，至少一种式I的化合物选择性地破坏受试者的葡萄糖摄取和利用。在一些实施方案中，至少一种式I的化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
本申请还提供了靶向具有有缺陷的pVHL蛋白的细胞的方法。在一些实施方案中，使得所述细胞与至少一种式I的化合物或者其药用盐接触，其选择性地破坏细胞的葡萄糖摄取和利用。在一些实施方案中，至少一种式I的化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
本申请还提供了用于选择性地杀死具有有缺陷的pVHL蛋白的细胞的方法。在一些实施方案中，使得所述细胞与至少一种式I的化合物或者其药用盐接触，其选择性地破坏细胞的葡萄糖摄取和利用。在一些实施方案中，至少一种式I的化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
本申请还提供了用于治疗由HIF-1α和/或者HIF-2介导的疾病的方法，包括向受试者给予至少一种式I的化合物或者其药用盐，其对于具有升高的HIF水平的细胞具有特异性细胞毒性，所述升高的HIF水平由于所述细胞的葡萄糖摄取和糖酵解的增加的比率和依赖性而导致。在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐选择性地破坏受试者的葡萄糖摄取和利用。在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
本申请还提供了用于治疗由包含遗传改变或者后生改变的细胞所介导的疾病的方法，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解，包括向受试者给予至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐，其对于包含遗传改变或者后生改变的细胞具有特异性细胞毒性，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解。
本申请还提供了用于选择性地杀死包含遗传改变或者后生改变的细胞的方法，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解，包括向所述细胞给予至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐，其对于包含遗传改变或者后生改变的细胞具有特异性细胞毒性，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解。在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐选择性地破坏在包含遗传改变或者后生改变的细胞中的葡萄糖摄取和利用，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解。
本申请还提供了用于治疗由GLUT1介导的疾病的方法，包括向有此需要的受试者给予至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐。本申请还提供了用于治疗由GLUT1介导的疾病的方法，包括向受试者给予至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐，其对于具有升高的GLUT1水平的细胞具有特异性细胞毒性，所述升高的GLUT1水平由于所述细胞的葡萄糖摄取和糖酵解的增加的比率和依赖性而导致。在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐选择性地破坏受试者的葡萄糖摄取和利用。在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐抑制经GLUT1的葡萄糖转运。
本申请还提供了鉴定作为候选癌症疗法的化合物的方法，所述方法包括将第一群体的具有GLUT1而不是GLUT2的增高的表达的细胞暴露于测试化合物并测定测试化合物的细胞毒性，将第二群体的具有GLUT2而不是GLUT1的增高的表达的细胞暴露于测试化合物并测定测试化合物的细胞毒性，以及如果所述测试化合物在第一群体的细胞中诱导的细胞毒性显著高于在第二群体的细胞中诱导的细胞毒性，则将所述测试化合物鉴定为候选癌症疗法。本申请还提供了通过所述方法鉴定的至少一种化合物或者其药用盐。
接受治疗的受试者可为需要所述治疗的任何哺乳动物。所述哺乳动物包括例如人类、羊、牛、马、猪、犬、猫、非人类灵长类动物、小鼠和大鼠。在一些实施方案中，所述受试者为人类。在一些实施方案中，所述受试者为非人类哺乳动物。
"治疗有效量"是指足以得到预期治疗效果(例如治疗或者预防疾病)的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和医疗史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病症的严重性、待治疗的病症、化合物的稳定性以及需要时与本申请所述的化合物及其药用盐一起给药的另外类型的治疗剂。较大的总体剂量可通过药物的多次给药来递送。确定有效性和剂量的方法对于本领域技术人员是已知的。参见例如Roden,Harrison's Principles of Internal Medicine,Ch.3,McGraw-Hill,2004。
活性成分在包含本申请所述的至少一种化合物或者其药用盐的药物组合物中的实际剂量水平可为变化的，以获得有效实现针对特定患者、组合物和给药方式的预期治疗应答而不对患者具有毒性的活性成分的量。
具有本领域常规技术的医师或者兽医可容易地确定所需的药物组合物的有效量并开具处方。例如，所述医师或者兽医可开始给予低于实现预期治疗效果所需水平的药物组合物中采用的本申请所述的化合物的剂量并逐渐增加剂量直到实现预期效果。
一般而言，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐的适当的每日剂量将为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。所述有效剂量通常将取决于本申请所述的因素。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可在一天当中的适当间隔任选以单位剂型作为一、二、三、四、五、六或者更多的亚剂量分开给药。
在一些实施方案中，所述活性化合物可每日给药两次或者三次。在另外的实施方案中，所述活性化合物每日给药一次。
最佳的给药频率和有效剂量将在个体之间变化并将取决于待治疗的具体疾病且可通过本领域技术人员来确定。
在一些实施方案中，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐的有效剂量的范围可为最低约每日1mg至最高约每日1000mg，其包括在两者之间的所有中间剂量。
在另外的实施方案中，有效剂量的范围可为每日约10mg至每日约100mg，其包括在两者之间的所有中间剂量。所述组合物可以单一剂量或者多个分开剂量来给药。
如本申请所述，至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物可用于治疗或者预防癌症。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括给予化学治疗剂。
可与式I、II、III、IV、V或者VI的化合物以及药物组合物共同给药的化学治疗剂可包括：阿仑单抗(alemtuzumab)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、门冬酰胺酶(asparaginase)、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)、贝伐单抗(bevacizumab)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、CeaVac、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯屈膦酸盐(clodronate)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达克珠单抗(daclizumab)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、己二烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、依决洛单抗(edrecolomab)、表柔比星(epirubicin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆单抗(gemtuzumab)、金雀异黄素(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、huJ591、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、IGN-101、伊马替尼(imatinib)、干扰素(interferon)、白细胞介素-2(interleukin-2)、伊立替康(irinotecan)、伊立替康(ironotecan)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸钙(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛莫司汀(lomustine)、MDX-210、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、米妥莫单抗(mitumomab)、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、培妥珠单抗(pertuzumab)、普卡霉素(plicamycin)、卟菲尔钠(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、索拉非尼(sorafinib)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、苏拉明(suramin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、二氯环戊二烯钛(titanocene dichloride)、托泊替康(topotecan)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、维A酸(tretinoin)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。
用于与本申请所述的化合物组合的其它有效的化学治疗剂包括MDX-010；Mab、AME；ABX-EGF；EMD72000；阿泊珠单抗(apolizumab)；拉贝珠单抗(labetuzumab)；ior-t1；MDX-220；MRA；H-11scFv；奥戈伏单抗(Oregovomab)；huJ591Mab、BZL；维西珠单抗(visilizumab)；TriGem；TriAb；R3；MT-201；G-250，未结合的；ACA-125；Onyvax-105；CDP-860；BrevaRexMAb；AR54；IMC-1C11；GlioMAb-H；ING-1；Anti-LCGMAbs；MT-103；KSB-303；Therex；KW-2871；Anti-HMI.24；Anti-PTHrP；2C4抗体；SGN-30；TRAIL-RIMAb,CAT；前列腺癌抗体；H22xKi-4；ABX-MA1；Imuteran；和Monopharm-C。
这些化学治疗剂可通过其作用机制来分类，分为例如下述各组：抗代谢剂/抗癌剂，诸如嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物叶酸盐拮抗剂和相关抑制剂(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯去氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖剂/抗裂剂包括天然产物诸如长春花生物碱类(例如长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、微管破坏剂诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春碱、诺考达唑(nocodazole)、埃坡霉素(epothilones)和诺维本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(替尼泊苷)、DNA损害剂(例如放线菌素、安吖啶、蒽环类抗生素、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、Cytoxan、放线菌素D、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、表柔比星、六甲基蜜胺奥沙利铂、异环磷酰胺、美法仑、二氯甲基二乙氨、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亚乙基硫化磷酰胺和依托泊苷(VP16))；抗生素诸如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)(光神霉素(mithramycin))和丝裂霉素；酶(例如L-门冬酰胺酶，其系统性引起L-天冬酰胺的代谢且去除不具有合成自身天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂诸如氮芥(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺和塞替派)、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星)、三嗪-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物诸如叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)；铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素、激素类似物(例如雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(例如来曲唑、阿那曲唑)；抗凝血剂(例如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其它抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(诸如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogenactivator)、链激酶(streptokinase)和尿激酶(urokinase))、阿司匹林、COX-2抑制剂、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)；抗迁移剂；抗分泌剂(例如breveldin)；免疫抑制剂(例如环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西罗莫司(sirolimus)(雷怕霉素(rapamycin))、硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil))；抗血管形成化合物(例如TNP-470、金雀异黄素)和生长因子抑制剂(例如血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂、表皮生长因子(EGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂；氮氧化物供体(nitric oxide donors)；反义寡核苷酸；抗体(例如曲妥单抗和上面所列的其它抗体)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(例如维A酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)、皮质激素(corticosteroids)(例如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylpednisolone)、泼尼松(prednisone)和普瑞司坦(prenisolone))；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂和半胱天冬酶激活剂；染色质破坏剂。
在一些实施方案中，包含至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物的药物组合物可与化学治疗剂以逐一地或者组合的方式共同给药。
包括至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐以及常规化学治疗剂的组合疗法可相对于本领域已知的组合疗法而言是有优势的，这是因为该组合使得常规化学治疗剂在较低剂量展现出更强的效果。在一些实施方案中，当与本申请所述的式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐组合使用时，化学治疗剂或者常规化学治疗剂的组合的有效剂量(ED50)小于单独使用的化学治疗剂的ED50的至少二分之一。在另外的实施方案中，所述ED50为约五分之一、约十分之一以及进一步约二十五分之一。相反地，当与本申请所述的化合物或者其药用盐组合使用时，化学治疗剂或者所述化学治疗剂的组合的治疗指数(TI)可为单独使用的常规化学治疗方案的TI的至少两倍。在另外的实施方案中，所述TI为约五倍、约十倍以及进一步约二十五倍。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物及其药用盐可与放射治疗组合给予。
实施例
本公开通过如下实施例进一步示例说明，其不应被理解为将该公开的范围或者主旨限制为本申请所述的具体操作。应该理解的是，提供的实施例用于示例说明某些实施方案，且本申请不意在对公开的范围进行限制。还应该理解的是，可以采取各种其它实施方案及其修改和等价物，其本身可向本领域技术人员表明不偏离本公开的主旨和/或者随附的权利要求的范围。
分析在Campbell微量分析实验室,University of Otago,Dunedin,NZ进行。熔点在Electrothermal2300熔点装置上确定。NMR光谱在400MHz(对于1H光谱)以及100MHz(对于13C光谱)的BrukerAvance400光谱仪上获得。除非另作说明，光谱以[(CD3)2SO]获得，且参照Me4Si。化学位移和偶合常数分别以ppm和Hz的单位记录。使用COSY、HSQC和HMBC二维试验确定归属。低分辨率质谱通过使用具有50V的电晕电压和400°C的源温度的大气压化学电离(APCI)模式将甲醇溶液直接注射至Surveyor MSQ质谱仪来采集。将有机溶剂中的溶液使用无水MgSO4干燥。将溶剂在旋转蒸发器上减压蒸发。薄层色谱在铝支持的硅胶板(Merck60F254)上进行，其中通过UV光(254nm)或者暴露于I2使得组分可视化。柱色谱在硅胶(Merck230-400目筛)上进行。DCM是指二氯甲烷；DIEA是指二异丙基乙基胺；DME是指二甲氧基乙烷，DMF是指无水N,N-二甲基甲酰胺；醚是指乙醚(ether refers todiethyl ether)；EtOAc是指乙酸乙酯；EtOH是指乙醇；HBTU是指O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；MeOH是指甲醇；石油醚(pet.ether)是指沸程40-60°C的石油醚；THF是指经二苯甲酮羰游基钠(sodiumbenzophenone ketyl)干燥的四氢呋喃。
方法A
将氯化物(1.0mmol)和芳基亚硫酸钠(1.1mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在70°C搅拌3小时。蒸发溶剂并将残留物混悬于EtOAc(100mL)中并用水(2×20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化得到苯甲酸酯。
方法B
Figure BDA00003328646300592
将氯化物(1.0mmol)、芳基硫醇(1.1mmol)和K2CO3(1.1mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在70°C搅拌16小时。将混合物冷却至5°C并加入mCPBA(2.5mmol)并将混合物在5°C搅拌1小时。将混合物倒入水(100mL)中并搅拌30分钟。将沉淀物滤过，用水洗涤，然后在EtOAc(100mL)和稀NH3水溶液(2×50mL)之间分配。将有机馏分用水(50mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化得到苯甲酸酯。
方法C
Figure BDA00003328646300593
将苯甲酸酯(1.0mmol)和6MHCl(10mL)的混合物在回流温度搅拌16小时。将混合物冷却并用冰/水(40ml)稀释并搅拌30分钟。将沉淀物滤过，用水(20mL)洗涤并干燥得到酸。
方法D
将苯甲酸酯(1.0mmol)和2MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中的混合物在回流温度搅拌2小时。将混合物冷却并蒸发有机溶剂。将残留的混合物用水(40mL)稀释并用Et2O(10mL)洗涤。将水相的pH用6MHCl调节为2并将混合物在5°C搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(10mL)洗涤并干燥得到酸。
方法E
Figure BDA00003328646300601
将草酰氯(1.5mmol)逐滴加入至苯甲酸(1.0mmol)和DMF(2滴)在无水THF(20mL)中的搅拌的混悬液中并将溶液在20°C搅拌2小时，然后在66°C搅拌1小时。将溶液冷却至20°C并蒸发溶剂。将残留物溶于无水吡啶(10mL)中并加入胺(1.1mmol)并将溶液在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物混悬于冰/水(50mL)中且保持1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化得到苯甲酰胺。
实施例1
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(5).
Figure BDA00003328646300602
4-(4,5-二甲基-3-氧化-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(1).
在0°C使得HCl气体鼓泡经过4-甲酰基苯甲酸甲酯(8.20g,50.0mmol)和2,3-丁二酮2-肟(5.05g,50mmol)在HOAc(25mL)中的溶液并将混合物在0°C搅拌30分钟。将混合物用Et2O(300mL)稀释并将所得的沉淀物滤过，用Et2O(50mL)洗涤并真空干燥得到N-氧化物1(12.05g,97%)，其为白色粉末:mp(Et2O)127-128°C；1HNMR(CDCl3)δ8.44(宽二重峰,J=8.8Hz,2H,H-2,H-6),8.23(宽二重峰,J=8.8Hz,2H,H-3,H-5),3.98(s,3H,OCH3),2.50(s,2H,CH3),2.47(s,3H,CH3)；MSm/z248.6(MH+,100%)。
4-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(2).
将POCl3(2.23mL,24.3mmol)逐滴加入至N-氧化物1(5.0g,20.2mmol)在无水DCM(100mL)中的搅拌的溶液中并将混合物在40°C搅拌16小时。将溶液倒入冰/1MNaOH溶液(100mL)的淤浆中并将混合物搅拌10分钟。将混合物用DCM(3×50mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥并蒸发溶剂。将残留物经柱色谱法纯化(用20%EtOAc/石油醚洗脱)，得到苯甲酸酯2(4.12g,77%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)127-128°C；1HNMR(CDCl3)δ8.06-8.12(m,4H,H-2,H-3,H-5,H-6),4.56(s,2H,CH2Cl),3.94(s,3H,OCH3),2.45(s,3H,CH3)；MSm/z266.6(MH+,100%)。C13H12ClNO3的分析计算值:C,58.77；H,4.55；N,5.27。实测值：C,58.82；H,4.43；N,5.18%。
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(3).
方法A.
由氯化物2(1.54g,5.8mmol)和4-甲基苯亚磺酸钠(1.08g,6.1mmol)的混合物得到苯甲酸酯3(1.96g,88%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)177-178°C；1HNMR(CDCl3)δ8.08(ddd,J=8.7,2.0,1.6Hz,2H,H-2,H-6),7.92(ddd,J=8.7,2.0,1.6Hz,2H,H-3,H-5),7.69(ddd,J=8.3,1.9,1.7Hz,2H,H-2′,H-6′),7.30(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3′,H-5′),4.29(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.43(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3)；MSm/z386.5(MH+,100%)。C20H19NO5S的分析计算值:C,62.32；H,4.97；N,3.63。实测值：C,62.59；H,4.96；N,3.71%。
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(4).
方法C.
使得苯甲酸酯3(1.96g,5.1mmol)和6MHCl(50mL)反应得到酸4(1.83g,97%)，其为白色固体:mp(H2O)242-245°C；1HNMRδ13.16(宽单峰,1H,CO2H),8.05(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.92(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.67(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2′,H-6′),7.42(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3′,H-5′),4.63(s,2H,CH2SO2),2.40(s,3H,CH3),2.13(s,3H,CH3)；MSm/z372.8(MH+,100%)。C19H17NO5S的分析计算值:C,61.44；H,4.61；N,3.77。实测值：C,61.67；H,4.57；N,3.79%。
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(5).
方法E.
使得草酰氯(100μL,1.1mmol)和苯甲酸4(207mg,0.6mmol)反应，且随后与3-氨基吡啶(58mg,0.6mmol)偶联得到苯甲酰胺5(148mg,59%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)248-250°C；1HNMRδ10.56(s,1H,CONH),8.94(d,J=2.2Hz,1H,H-2′),8.33(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),8.20(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H-4′),8.10(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.97(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.69(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.38-7.45(m,3H,H-5′,H-3″,H-5″),4.65(s,2H,CH2SO2),2.41(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.0,157.9,150.1,144.7(2),144.5,142.1,135.6,135.5,129.7(2),129.3,128.6(2),128.3(2),127.4,126.1,125.5(2),123.5,53.0,21.1,9.7；MSm/z448.7(MH+,100%)。C24H21N3O4S的分析计算值:C,64.41；H,4.73；N,9.39。实测值：C,64.18；H,4.74；N,9.39%。
实施例2
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺(6).
Figure BDA00003328646300621
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺(6).
方法E.
使得草酰氯(70μL,0.8mmol)和苯甲酸4(200mg,0.5mmol)反应，且随后与4-氨基吡啶(56mg,0.6mmol)偶联得到起始物质(52mg,26%)和苯甲酰胺6(157mg,65%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)229-231°C；1HNMRδ10.69(s,1H,CONH),8.50(dd,J=6.3,1.5Hz,2H,H-2′,H-6′),8.10(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.97(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.80(dd,J=6.3,1.5Hz,2H,H-3′,H-5′),7.68(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.43(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),4.65(s,2H,CH2SO2),2.41(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.6,157.9,150.3(2),150.1,145.8,144.5,135.6,135.4,129.7(2),129.5,128.7(2),128.3(2),126.1,125.5(2),114.1(2),53.0,21.1,9.7；MSm/z448.7(MH+,100%)。C24H21N3O4S·1/4CH3OH的分析计算值:C,63.94；H,4.87；N,9.23。实测值：C,63.89；H,4.86；N,9.02%。
实施例3
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(7).
Figure BDA00003328646300631
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(7).
方法E.
使得草酰氯(100μL,1.1mmol)和苯甲酸4(275mg,0.7mmol)反应，且随后与N-甲基-N-(3-吡啶基)胺(88mg,0.8mmol)偶联得到苯甲酰胺7(237mg,69%)，其为白色粉末:mp(MeOH)195-197°C；1HNMRδ8.37(d,J=2.4Hz,1H,H-2′),8.35(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),7.72(ddd,J=8.2,2.4,1.5Hz,1H,H-4′),7.67(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.63(宽二重峰,J=8.2Hz,2H,H-2″,H-6″),7.37-7.42(m,J=8.2Hz,4H,H-3,H-5,H-3″,H-5″),7.34(ddd,J=8.2,4.7Hz,1H,H-5′),4.58(s,2H,CH2SO2),3.42(s,3H,NCH3),2.34(s,3H,CH3),2.06(s,3H,CH3)；13CNMRδ168.8,157.8,149.8,148.1,147.3,144.4,140.7,137.4,135.5,134.2,129.6(2),129.0(2),128.2(2),127.2,125.9,125.0(2),123.8,52.9,37.6,21.0,9.6；MSm/z462.6(MH+,100%)。C25H23N3O4S的分析计算值:C,65.06；H,5.02；N,9.10。实测值：C,64.90；H,4.92；N,8.83%。
实施例4
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺(8).
Figure BDA00003328646300632
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺(8).
方法E.
使得草酰氯(75μL,0.9mmol)和苯甲酸4(215mg,0.6mmol)反应，且随后与2-吡啶基甲基胺(68μL,0.6mmol)偶联得到苯甲酰胺8(221mg,83%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)154-155°C；1HNMRδ9.21(t,J=6.0Hz,1H,CONH),8.52(dd,J=4.8,1.5Hz,1H,H-6′),8.04(d,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.91(d,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.77(dt,J=7.8,1.8Hz,1H,H-4′),7.67(d,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.42(d,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),7.35(d,J=7.8Hz,1H,H-3′),7.27(dd,J=7.7,4.8Hz,1H,H-5′),4.63(s,2H,CH2SO2),4.59(d,J=6.0Hz,2H,CH2N),2.41(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.6,158.6,158.0,149.9,148.8,144.5,136.7,135.6,135.5,129.6(2),128.8,128.3(2),128.1(2),126.0,125.4(2),122.1,121.0,53.0,44.8,21.0,9.7；MSm/z462.6(MH+,100%)。C25H23N3O4S的分析计算值:C,65.06；H,5.02；N,9.10。实测值：C,65.03；H,5.00；N,9.11%。
实施例5
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(9).
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(9).
方法E.
使得草酰氯(195μL,2.2mmol)和苯甲酸4(415mg,1.1mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(125μL,1.2mmol)偶联得到苯甲酰胺9(406mg,79%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)190-191°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.7Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.8,1.5Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.90(d,J=8.4Hz,2H,H-3,H-5),7.74(dt,J=7.8,1.8Hz,1H,H-4′),7.67(d,J=8.2Hz,2H,H-2″,H-6″),7.42(d,J=8.2Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(dd,J=7.8,4.8Hz,1H,H-5′),4.63(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.40(s,3H,CH3),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,158.0,149.9,148.9,148.1,144.5,135.6,135.4,135.2,134.9,129.6(2),128.8,128.3(2),128.1(2),126.0,125.4(2),123.5,53.0,40.6,21.0,9.7；MSm/z462.7(MH+,100%)。C25H23N3O4S的分析计算值:C,65.06；H,5.02；N,9.10。实测值：C,64.79；H,5.03；N,9.15%。
实施例6
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺(10).
Figure BDA00003328646300651
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺(10).
方法E.
使得草酰氯(178μL,2.0mmol)和苯甲酸4(379mg,1.0mmol)反应，且随后与4-吡啶基甲基胺(114μL,1.1mmol)偶联得到苯甲酰胺10(336mg,71%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)169-172°C；1HNMRδ9.24(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.50(dd,J=4.4,1.6Hz,2H,H-2′,H-6′),8.03(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.92(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.67(d,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.42(d,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),7.32(dd,J=4.4,1.6Hz,2H,H-3′,H-5′),4.63(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.9Hz,2H,CH2N),2.41(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.7,158.0,150.0,148.9(2),148.4,144.5,135.6,135.3,129.7(2),128.9,128.3(2),128.1(2),126.0,125.5(2),122.2(2),53.0,41.8,21.1,9.7；MSm/z462.8(MH+,100%)。C25H23N3O4S的分析计算值:C,65.06；H,5.02；N,9.10。实测值：C,65.10；H,4.96；N,9.10%。
实施例7
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(11).
Figure BDA00003328646300652
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(11).
方法E.
使得草酰氯(132μL,1.5mmol)和苯甲酸4(376mg,1.0mmol)反应，且随后与N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(51mg,1.1mmol)偶联得到苯甲酰胺11(322mg,67%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)77-80°C；1HNMRδ8.59(宽单峰,1H,H-2′),8.52(宽二重峰,J=4.5Hz,1H,H-6′),7.87(宽二重峰,J=7.6Hz,2H,H-2,H-6),7.77(宽单峰,1H,H-4′),7.66(宽二重峰,J=8.2Hz,2H,H-2″,H-6″),7.58(宽单峰,2H,H-3,H-5),7.38-7.44(m,3H,H-5′,H-3″,H-5″),4.71(宽单峰,2H,CH2N),4.62(s,2H,CH2SO2),2.90(s,3H,NCH3),2.39(s,3H,CH3),2.11(s,3H,CH3)；13CNMRδ169.7,158.0,149.7,149.1,148.6,144.5,137.6,135.6,135.5,132.9,129.6(2),128.2(2),127.8(2),127.4,125.9,125.5(2),123.7,52.9,47.8,37.0,21.0,9.6；MSm/z476.7(MH+,100%)。C26H25N3O4S的分析计算值:C,65.67；H,5.30；N,8.84。实测值：C,65.46；H,5.37；N,8.67%。
实施例8
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺(12).
Figure BDA00003328646300661
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺(12).
方法E.
使得草酰氯(71μL,0.82mmol)和苯甲酸4(202mg,0.54mmol)反应，且随后与2-(3-吡啶基)乙基胺(71μL,0.59mmol)反应得到苯甲酰胺12(208mg,81%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)207-208°C；1HNMRδ8.68(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.46(d,J=1.7Hz,1H,H-2′),8.41(dd,J=4.7,1.6Hz,1H,H-6′),7.93(dd,J=8.6,2.0Hz,2H,H-2,H-6),7.87(dd,J=8.6,2.0Hz,2H,H-3,H-5),7.65-7.69(m,3H,H-4′,H-2″,H-6″),7.42(d,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),7.31(ddd,J=7.8,4.7,0.7Hz,1H,H-5′),4.62(s,2H,CH2SO2),3.54(dt,J=7.0,5.8Hz,2H,CH2N),2.89(t,J=7.1Hz,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.4,158.0,149.9,149.8,147.4,144.5,136.2,135.8,135.6,134.9,129.6(2),128.7,128.3(2),127.9(2),126.0,125.4(2),123.4,53.0,40.4,32.0,21.0,9.7；MSm/z476.6(MH+,100%)。C26H25N3O4S的分析计算值:C,65.67；H,5.30；N,8.84。实测值：C,65.53；H,5.18；N,8.75%。
实施例9
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡嗪基甲基)苯甲酰胺(13).
Figure BDA00003328646300671
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡嗪基甲基)苯甲酰胺(13).
方法E.
使得草酰氯(74μL,0.8mmol)和苯甲酸4(209mg,0.6mmol)反应，且随后与2-吡嗪基甲基胺(90mg,0.6mmol)偶联得到苯甲酰胺13(192mg,74%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)204-206°C；1HNMRδ9.30(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.66(d,J=1.5Hz,1H,H-3′),8.59(dd,J=2.6,1.5Hz,1H,H-5′),8.54(d,J=2.6Hz,1H,H-6′),8.02(d,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.90(d,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.67(d,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.42(d,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),4.62-4.66(m,4H,CH2SO2,CH2N),2.41(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.7,158.0,154.1,149.9,144.5,143.9,143.5,143.2,135.6,135.3,129.7(2),128.9,128.3(2),128.1(2),126.0,125.4(2),53.0,42.9,21.0,9.7；MSm/z433.6(MH+,100%)。C24H22N4O4S的分析计算值:C,62.32；H,4.79；N,12.11。实测值：C,62.36；H,4.67；N,12.09%。
实施例10
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺(14).
Figure BDA00003328646300672
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺(14).
方法E.
使得草酰氯(75μL,0.86mmol)和苯甲酸4(212mg,0.57mmol)反应，且随后与(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基胺(70mg,0.63mmol)偶联得到苯甲酰胺14(185mg,70%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)190-192°C；1HNMRδ9.05(t,J=5.5Hz,1H,CONH),8.00(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.87(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.67(d,J=8.3Hz,2H,H-2′,H-6′),7.42(d,J=8.3Hz,2H,H-3′,H-5′),7.08(d,J=1.1Hz,1H,H-5″),6.80(d,J=1.1Hz,1H,H-4″),4.62(s,2H,CH2SO2),4.54(d,J=5.5Hz,2H,CH2N),3.66(s,3H,NCH3),2.40(s,3H,CH3),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.2,158.0,149.9,144.5(2),135.6,135.3,129.6(2),128.8,128.3(2),128.2(2),126.4,126.0,125.3(2),121.8,53.0,35.5,32.4,21.0,9.6；MSm/z462.5(MH+,100%)。C24H24N4O4S的分析计算值:C,62.05；H,5.21；N,12.06。实测值：C,61.76；H,5.09；N,11.76%。
实施例11
N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺(15).
Figure BDA00003328646300681
N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺(15).
方法E.
使得草酰氯(111μL,1.27mmol)和苯甲酸4(318mg,0.85mmol)反应，且随后与(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基胺(104mg,0.94mmol)偶联得到苯甲酰胺15(325mg,82%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)240-242°C；1HNMRδ8.93(t,J=5.3Hz,1H,CONH),7.97(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.87(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.67(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2′,H-6′),7.54(s,1H,H-2″),7.42(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3′,H-5′),6.84(s,1H,H-4″),4.62(s,2H,CH2SO2),4.48(d,J=5.3Hz,2H,CH2N),3.62(s,3H,NCH3),2.40(s,3H,CH3),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.1,157.9,149.8,144.4,138.1,135.5,135.4,129.5(2),128.7,128.6,128.1(2),128.0(2),127.7,125.9,125.2(2),52.8,32.5,30.9,20.9,9.5；MSm/z465.5(MH+,100%)。C24H24N4O4S的分析计算值:C,62.05；H,5.21；N,12.06。实测值：C,62.42；H,5.24；N,12.12%。
实施例12
4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基}-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(18).
Figure BDA00003328646300691
4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基}苯甲酸甲酯(16).
方法A.
使得氯化物2(267mg,1.0mmol)和苯亚磺酸钠(173mg,1.1mmol)反应得到苯甲酸酯16(311mg,84%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)159-161°C；1HNMR(CDCl3)δ8.07(ddd,J=8.7,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.91(ddd,J=8.7,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.82(ddd,J=8.2,2.0,1.2Hz,2H,H-2′,H-6′),7.64(tt,J=7.5,1.2Hz,1H,H-4′),7.52(br dd,J=8.2,7.5Hz,2H,H-3′,H-5′),4.32(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.32(s,3H,CH3)；MSm/z372.3(MH+,100%)。C19H17NO5S的分析计算值:C,61.44；H,4.61；N,3.77。实测值：C,61.75；H,4.62；N,3.75%。
4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基}苯甲酸(17).
方法C.
使得苯甲酸酯16(290mg,0.78mmol)和6MHCl(5mL)反应得到酸17(278mg,100%)，其为白色固体:mp(H2O)284-287°C；1HNMRδ12.68(宽单峰,1H,CO2H),8.04(宽二重峰,J=8.4Hz,2H,H-2,H-6),7.90(宽二重峰,J=8.4Hz,2H,H-3,H-5),7.80(brddd,J=8.1,1.9,1.2Hz,2H,H-2′,H-6′),7.75(tt,J=7.5,1.2Hz,1H,H-4′),7.62(br dd,J=8.1,7.4Hz,2H,H-3′,H-5′),4.68(s,2H,CH2SO2),2.13(s,3H,CH3)；MSm/z358.8(MH+,100%)。
4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基}-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(18).
方法E.
使得草酰氯(102μL,1.17mmol)和苯甲酸17(280mg,0.78mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(87μL,0.86mmol)偶联得到苯甲酰胺18(169mg,48%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)196-198°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.57(宽单峰,1H,H-2′),8.46(宽单峰,1H,H-6′),8.00(br dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.89(brdd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.80(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2″,H-6″),7.71-7.76(m,2H,H-4′,H-4″),7.62(br dd,J=8.2,7.5Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(dd,J=7.8,4.8Hz,1H,H-5′),4.68(s,2H,CH2SO2),4.50(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.4,157.9,149.9,148.8,148.0,138.3,135.3,135.0,134.8,133.8,129.1(2),128.7,128.1(2),128.0(2),125.8,125.3(2),123.4,52.7,40.4,9.5；MSm/z448.5(MH+,100%)。C24H21N3O4S的分析计算值:C,64.41；H,4.73；N,9.39。实测值：C,64.23；H,4.71；N,9.37%。
实施例13
4-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(21).
Figure BDA00003328646300701
4-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(19).
方法A.
使得氯化物2(268mg,1.0mmol)和4-氯苯亚磺酸钠(198mg,1.0mmol)反应得到苯甲酸酯19(273mg,67%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)186-188°C；1HNMR(CDCl3)δ8.08(ddd,J=8.7,1.9,1.6Hz,2H,H-2,H-6),7.90(ddd,J=8.7,1.9,1.6Hz,2H,H-3,H-5),7.74(ddd,J=8.7,2.4,2.0Hz,2H,H-2′,H-6′),7.49(ddd,J=8.7,2.4,2.0Hz,2H,H-3′,H-5′),4.32(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.37(s,3H,CH3)；MSm/z407.0(MH+,100%),409.0(MH+,35%)。C19H16ClNO5S的分析计算值:C,56.23；H,3.97；N,3.45。实测值：C,56.11；H,3.80；N,3.35%。
4-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(20).
方法C.
使得苯甲酸酯19(217mg,0.53mmol)和6M HCl(5mL)反应得到酸20(208mg,100%)，其为白色固体:mp(H2O)268-271°C；1HNMR[(CD3)2SO]δ13.18(宽单峰,1H,CO2H),8.04(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.90(brdd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.81(ddd,J=8.7,2.4,2.0Hz,2H,H-2′,H-6′),7.70(ddd,J=8.7,2.4,2.0Hz,2H,H-3′,H-5′),4.74(s,2H,CH2SO2),2.21(s,3H,CH3)；MSm/z393.2(MH+,100%),393.0(MH+,35%)。C18H14ClNO5S的分析计算值:C,55.18；H,3.60；N,3.57。实测值：C,55.22；H,3.41；N,3.47%。
4-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(21).
方法E.
使得草酰氯(60μL,0.69mmol)和苯甲酸20(179mg,0.46mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(51μL,0.50mmol)偶联得到苯甲酰胺21(183mg,85%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)220-222°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.56(d,J=1.6Hz,1H,H-2′),8.51(dd,J=4.7,1.6Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.88(d,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.81(ddd,J=8.7,2.4,1.9Hz,2H,H-2″,H-6″),7.74(br dt,J=7.9,1.8Hz,1H,H-4′),7.70(ddd,J=8.7,2.4,1.9Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(dd,J=7.9,4.7Hz,1H,H-5′),4.73(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.21(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.4,158.0,150.0,148.8,148.0,139.0,137.3,135.4,135.1,134.8,130.2(2),129.2(2),128.7,128.0(2),125.6,125.3(2),123.4,52.7,40.4,9.7；MSm/z483.3(MH+,100%)。C24H20ClN3O4S的分析计算值:C,59.81；H,4.18；N,8.72。实测值：C,60.12；H,4.09；N,8.82%。
实施例14
4-(4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(24).
Figure BDA00003328646300711
4-(4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(22).
将Na2SO3(126mg,1.0mmol)和Na2CO3(106mg,1.0mmol)在水(2mL)中的溶液加入至4-叔丁基苯磺酰基氯(233mg,1.0mmol)在水(5mL)中的混悬液中并将混合物在100°C搅拌2小时。加入氯化物2(268mg,1.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液并将混合物在100°C搅拌16小时。将混合物冷却并用水(40mL)稀释并搅拌15分钟。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤。将残留物经柱色谱法纯化(用(20-50%)EtOAc/石油醚的梯度洗脱)，得到苯甲酸酯22(112mg,26%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)190-192°C；1HNMR(CDCl3)δ8.05(ddd,J=8.6,1.8,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.89(ddd,J=8.6,1.8,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.71(ddd,J=8.6,2.2,1.8Hz,2H,H-2′,H-6′),7.51(ddd,J=8.6,2.2,1.8Hz,2H,H-3′,H-5′),4.30(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.32(s,3H,CH3),1.33[s,9H,C(CH3)3]；MSm/z428.5(MH+,100%)。C23H25NO5S的分析计算值:C,64.62；H,5.89；N,3.28。实测值：C,64.70；H,5.94；N,3.25%。
4-(4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(23).
方法C.
使得苯甲酸酯22(97mg,0.23mmol)和6MHCl(5mL)反应得到酸23(85mg,89%)，其为白色固体:mp(H2O)220-222°C；1HNMRδ13.15(宽单峰,1H,CO2H),8.02(dd,J=8.7,1.9Hz,2H,H-2,H-6),7.88(ddd,J=8.7,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.70(ddd,J=8.6,2.0,1.9Hz,2H,H-2′,H-6′),7.63(ddd,J=8.6,2.0,1.9Hz,2H,H-3′,H-5′),4.64(s,2H,CH2SO2),2.14(s,3H,CH3),1.29[s,9H,C(CH3)3]；MSm/z415.5(MH+,100%)。C22H23NO5S·H2O的分析计算值:C,61.24；H,5.84；N,3.25。实测值：C,61.32；H,5.50；N,3.14%。
4-(4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(24).
方法E.
使得草酰氯(27μL,0.31mmol)和苯甲酸23(85mg,0.21mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(23μL,0.23mmol)偶联得到苯甲酰胺24(49mg,46%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)177-180°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.8Hz,1H,H-2′),8.46(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),7.98(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.86(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.73(brdt,J=7.9,1.9Hz,1H,H-4′),7.70(br dd,J=8.6,1.9Hz,2H,H-2″,H-6″),7.63(br dd,J=8.6,1.9Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(ddd,J=7.89,4.7,0.6Hz,1H,H-5′),4.60(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.14(s,3H,CH3),1.30[s,9H,C(CH3)3]；13CNMRδ165.4,157.8,157.0,149.8,148.7,148.0,135.4,135.3,135.0,134.8,128.7,128.1(2),127.9(2),125.9(2),125.3(2),123.3,52.9,40.4,34.8,30.6(3),9.5,未观察到一个共振；MSm/z504.5(MH+,100%)。C28H29N3O4S·CH3OH的分析计算值:C,65.03；H,6.21；N,7.84。实测值：C,65.03；H,5.94；N,7.99%。
实施例15
4-(4-{[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(27).
4-(4-{[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(25).
将Na2SO3(308mg,2.4mmol)和Na2CO3(259mg,2.4mmol)在水(5mL)中的溶液加入至3,5-二甲基苯磺酰基氯(500mg,2.4mmol)在水(5mL)中的混悬液中并将混合物在100°C搅拌2小时。将混合物冷却，滤过，并将滤液用1MHCl制成酸性并在0°C冷冻2小时。将沉淀物滤过，用水(1mL)洗涤并干燥。将氯化物2(289mg,1.08mmol)和粗亚磺酸(184mg,1.08mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在100°C搅拌16小时。将混合物冷却并用冰/水(50mL)稀释并搅拌15分钟。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤。将残留物经柱色谱法纯化(用(50-100%)EtOAc/石油醚的梯度洗脱)，得到苯甲酸酯25(388mg,90%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)141-143°C；1HNMR(CDCl3)δ8.03(ddd,J=8.6,1.8,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.94(ddd,J=8.6,1.8,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.42(宽单峰,2H,H-2′,H-6′),7.25(宽单峰,1H,H-4′),4.28(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.35(s,3H,CH3),2.33(s,6H,2×CH3)；MSm/z400.5(MH+,100%)。C21H21NO5S的分析计算值:C,63.14；H,5.30；N,3.51。实测值：C,63.23；H,5.28；N,3.46%。
4-(4-{[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(26).
方法C.
使得苯甲酸酯25(346mg,0.87mmol)和6MHCl(10mL)反应得到酸26(335mg,100%)，其为白色固体:mp(H2O)265-268°C；1HNMRδ13.16(宽单峰,1H,CO2H),8.05(dd,J=8.5,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.93(ddd,J=8.5,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.41(宽单峰,2H,H-2′,H-6′),7.37(宽单峰,1H,H-4′),4.62(s,2H,CH2SO2),2.32(s,6H,2×CH3),2.19(s,3H,CH3)；MSm/z386.5(MH+,100%)。C20H19NO5S的分析计算值:C,62.32；H,4.97；N,3.63。实测值：C,62.59；H,4.84；N,3.58%。
4-(4-{[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(27).
方法E.
使得草酰氯(106μL,1.21mmol)和苯甲酸26(311mg,0.81mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(91μL,0.89mmol)偶联得到苯甲酰胺27(302mg,78%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)188-190°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.6Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.91(d,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.74(宽二重峰,J=7.8Hz,1H,H-4′),7.41(宽单峰,2H,H-2″,H-6″),7.33-7.38(m,2H,H-5′,H-4″),4.61(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.32(s,6H,2×CH3),2.19(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.6,157.9,150.0,148.9,148.1,138.8,138.5(2),135.4,135.3,135.2,135.0,134.9,128.9,128.1(2),125.6(2),125.4(2),123.4,52.9,40.5,20.6(2),9.7；MSm/z476.5(MH+,100%)。C26H25N3O4S的分析计算值:C,65.67；H,5.30；N,8.84。实测值：C,65.91；H,5.38；N,8.89%。
实施例16
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(30).
Figure BDA00003328646300741
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(28).
方法B.
使得氯化物2(404mg,1.52mmol)、4-溴苯硫醇(317mg,1.60mmol)和K2CO3(202mg,1.60mmol)在无水DMF(40mL)中反应，且随后经mCPBA(1.31g,3.8mmol)氧化得到苯甲酸酯28(353mg,52%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)186-188°C；1HNMR(CDCl3)δ8.09(ddd,J=8.6,1.8,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.89(ddd,J=8.6,1.8,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.63-7.68(m,4H,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′),4.31(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.38(s,3H,CH3)；MSm/z450.0(MH+,100%),452.0(MH+,100%)。C19H16BrNO5S的分析计算值:C,50.68；H,3.58；N,3.11。实测值：C,51.02；H,3.62；N,3.24%。
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(29).
方法D.
使得苯甲酸酯28(320mg,0.71mmol)和2MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中反应得到酸29(216mg,70%)，其为白色固体:mp(DCM)>310°C；1HNMRδ13.15(宽单峰,1H,CO2H),7.93(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2,H-6),7.84(ddd,J=8.6,2.3,1.7Hz,2H,H-2′,H-6′),7.68-7.73(m,4H,H-3,H-5,H-3′,H-5′),4.70(s,2H,CH2SO2),2.19(s,3H,CH3)；MSm/z437.0(MH+,100%),439.0(MH+,100%)。C18H14BrNO5S·1/2CH2Cl2的分析计算值:C,47.08；H,3.12；N,2.89。实测值：C,47.09；H,2.80；N,2.99%。
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(30).
方法E.
使得草酰氯(61μL,0.70mmol)和苯甲酸29(204mg,0.47mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(53μL,0.52mmol)偶联得到苯甲酰胺30(123mg,50%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)224-227°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.7Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.7,1.6Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.88(d,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.85(ddd,J=8.6,2.3,1.9Hz,2H,H-2″,H-6″),7.70-7.76(m,3H,H-4′,H-3″,H-5″),7.36(ddd,J=7.8,4.7,0.6Hz,1H,H-5′),4.73(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.9Hz,2H,CH2N),2.22(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,158.1,150.0,148.9,148.1,137.8,135.5,135.2,134.9,132.3(2),130.4(2),128.8,128.2,128.1(2),125.7,125.4(2),123.5,52.8,40.5,9.7；MSm/z526.1(MH+,100%),528.1(MH+,100%)。C24H20BrN3O4S·1/2H2O的分析计算值:C,52.95；H,4.07；N,7.72。实测值：C,52.74；H,3.67；N,7.60%。
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(30)的替代制备.
将苯甲酸29(150mg,0.34mmol)溶于无水DMF(5mL)中，先后加入DIEA(0.12mL,0.69mmol)和HBTU(171mg,0.45mmol)并将反应混合物在20°C搅拌10分钟。随后加入3-吡啶基甲胺(0.14mL,1.4mmol)并将反应混合物在20°C搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用H2O(3×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用(0-10%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺30(170mg,94%)，其为白色固体:mp(EtOAc)225-226°C；在分光镜下显示与上面制备的样品相同。
实施例17
4-(5-甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(33).
Figure BDA00003328646300761
4-(5-甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(31).
方法B.
使得氯化物2(267mg,1.00mmol)、3-甲基苯硫醇(130mg,1.05mmol)和K2CO3(133mg,2.5mmol)在无水DMF(10mL)中反应，且随后经mCPBA(0.86g,2.83mmol)氧化得到苯甲酸酯31(231mg,60%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)161-163°C；1HNMR(CDCl3)δ8.08(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.92(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.59-7.64(m,2H,H-2′,H-6′),7.37-7.45(m,2H,H-3′,H-4′),4.30(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.38(s,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3)；MSm/z386.6(MH+,100%)。C20H19NO5S的分析计算值:C,62.33；H,4.97；N,3.63。实测值：C,62.77；H,4.94；N,3.71%。
4-(5-甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(32).
方法C.
使得苯甲酸酯31(217mg,0.56mmol)和6MHCl(10mL)反应得到酸32(173mg,83%)，其为白色固体:mp(H2O)287-290°C；1HNMRδ13.16(宽单峰,1H,CO2H),8.05(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.92(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.63(宽单峰,1H,H-2′),7.54-7.59(m,2H,H-4′,H-6′),7.50(t,J=7.6Hz,1H,H-5′),4.65(s,2H,CH2SO2),2.37(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3)；MSm/z372.6(MH+,100%)。C19H17NO5S的分析计算值:C,61.74；H,4.61；N,3.77。实测值：C,61.51；H,4.56；N,3.80%。
4-(5-甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(33).
方法E.
使得草酰氯(56μL,0.64mmol)和苯甲酸32(158mg,0.43mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(48μL,0.47mmol)偶联得到苯甲酰胺33(79mg,40%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)179-181°C；1HNMRδ9.20(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.8Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.7,1.6Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.90(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.74(dt,J=7.9,1.9Hz,1H,H-4′),7.63(宽单峰,1H,H,H-2″)7.53-7.60(m,2H,H-4″,H-6″),7.50(t,J=7.6Hz,1H,H-5″),7.36(ddd,J=7.9,4.7,0.5Hz,1H,H-5′),4.65(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.37(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.4,157.9,149.9,148.8,148.0,139.0,138.3,135.3,135.1,134.8,134.3,128.9,128.7,128.3,128.0(2),125.8,125.3(2),125.2,123.3,52.8,40.4,20.6,9.67；MSm/z462.8(MH+,100%)。C25H23N3O4S的分析计算值:C,64.06,5.02；N,9.10。实测值：C,64.76；H,5.06；N,9.05%。
实施例18
4-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(36).
Figure BDA00003328646300771
4-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(34).
方法B.
使得氯化物2(320mg,1.20mmol)、4-甲氧基苯硫醇(187mg,1.32mmol)和K2CO3(182mg,1.44mmol)在无水DMF(10mL)中反应，且随后经mCPBA(1.04g,3.0mmol)氧化得到苯甲酸酯34(383mg,80%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)197-199°C；1HNMR(CDCl3)δ8.08(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.93(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.72(ddd,J=9.0,2.9,2.1Hz,2H,H-2′,H-6′),6.96(ddd,J=9.0,2.9,2.0Hz,2H,H-3′,H-5′),4.29(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),2.33(s,3H,CH3)；MSm/z402.5(MH+,100%)。C20H19NO6S的分析计算值:C,59.84；H,4.77；N,3.49。实测值：C,59.83；H,4.71；N,3.45%。
4-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(35).
方法D.
使得苯甲酸酯34(285mg,0.71mmol)和2MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中反应得到酸35(246mg,89%)，其为白色固体:mp(H2O)245-248°C；1HNMR[(CD3)2SO]δ13.16(宽单峰,1H,CO2H),8.05(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.93(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.70(ddd,J=9.0,2.9,2.0Hz,2H,H-2′,H-6′),7.13(ddd,J=9.0,2.9,2.0Hz,2H,H-3′,H-5′),4.61(s,2H,CH2SO2),3.84(s,3H,OCH3),2.14(s,3H,CH3)；MSm/z388.5(MH+,100%)。C19H17NO6S的分析计算值:C,58.91；H,4.42；N,3.62。实测值：C,58.86；H,4.22；N,3.54%。
4-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(36).
方法E.
使得草酰氯(76μL,0.88mmol)和苯甲酸35(226mg,0.58mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(65μL,0.64mmol)偶联得到苯甲酰胺36(142mg,51%)，其为白色粉末:mp(MeOH/EtOAc)189-191°C；1HNMRδ9.22(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.7Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.7,1.6Hz,1H,H-6′),8.00(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.91(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.74(ddd,J=8.0,2.1,1.4Hz,1H,H-4′),7.70(ddd,J=8.9,3.0,2.0Hz,2H,H-2″,H-6″),7.36(ddd,J=7.9,4.7,0.7Hz,1H,H-5′),7.13(ddd,J=8.9,3.0,2.0Hz,2H,H-3″,H-5″),4.60(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),3.84(s,3H,OCH3),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,163.3,157.9,149.8,148.9,148.0,135.3,135.1,134.8,130.4(2),129.8,128.8,128.0(2),126.1,125.3(2),123.4,114.3(2),55.7,53.0,40.4,9.6；MSm/z477.6(MH+,100%)。C25H23N3O5S·1/2CH3OH的分析计算值:C,62.06；H,5.11；N,8.51。实测值：C,61.85；H,4.88；N,8.62%。
实施例19
4-(5-甲基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(39).
Figure BDA00003328646300781
4-(5-甲基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(37).
方法B.
使得氯化物2(300mg,1.13mmol)、3-甲氧基苯硫醇(174mg,1.24mmol)和K2CO3(171mg,1.36mmol)的混合物在无水DMF(10mL)中反应，且随后经mCPBA(0.98g,2.83mmol)氧化得到苯甲酸酯37(240mg,53%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)156-159°C；1HNMR(CDCl3)δ8.08(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.94(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.40-7.43(m,2H,H-2′,H-6′),7.29-7.32(m,1H,H-4′),7.14-7.18(m,1H,H-5′),4.32(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3),2.34(s,3H,CH3)；MSm/z402.6(MH+,100%)。C20H19NO6S·1/4CH3CO2CH2CH3的分析计算值:C,59.56；H,5.00；N,3.31。实测值：C,59.64；H,4.70；N,3.44%。
4-(5-甲基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(38).
方法D.
使得苯甲酸酯37(213mg,0.53mmol)和2MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中反应得到酸38(160mg,78%)，其为白色固体:mp(H2O)280-283°C；1HNMRδ13.12(宽单峰,1H,CO2H),8.05(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.93(dd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.53(dd,J=8.9,7.7Hz,1H,H-5′),7.35(dt,J=7.7,1.2Hz,1H,H-6′),7.27-7.33(m,2H,H-2′,H-4′),4.70(s,2H,CH2SO2),3.79(s,3H,OCH3),2.18(s,3H,CH3)；MSm/z388.5(MH+,100%)。C19H17NO6S·1/4H2O的分析计算值:C,58.23；H,4.50；N,3.57。实测值：C,57.89；H,4.37；N,3.43%。
4-(5-甲基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(39).
方法E.
使得草酰氯(50μL,0.57mmol)和苯甲酸38(146mg,0.38mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(43μL,0.42mmol)偶联得到苯甲酰胺39(47mg,26%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)143-145°C；1HNMRδ9.23(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.56(d,J=1.6Hz,1H,H-2′),8.46(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H-6′),8.00(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.91(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.74(宽二重峰,J=7.9Hz,1H,H-4′),7.53(br dd,J=8.9,7.6Hz,1H,H-5″),7.34-7.39(m,2H,H-5′,H-2″),7.25-7.29(m,2H,H-4″,H-6″),4.70(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),3.79(s,3H,OCH3),2.17(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,159.4,158.0,150.1,148.9,148.1,139.7,135.4,135.2,134.9,130.4,128.8,128.1(2),125.9,125.4(2),123.5,120.3,120.1,112.8,55.6,52.7,40.5,9.7；MSm/z478.6(MH+,100%)。C25H23N3O5S·1/2CH3OH的分析计算值:C,62.06,5.11；N,8.51。实测值：C,62.23；H,4.90；N,8.66%。
实施例20
4-(4-{[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(42).
Figure BDA00003328646300801
4-(4-{[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(40).
方法B.
使得氯化物2(331mg,1.24mmol)、3,4-二甲氧基苯硫醇(232mg,1.36mmol)和K2CO3(205mg,1.48mmol)的混合物在无水DMF(10mL)中反应，且随后经mCPBA(1.07g,3.10mmol)氧化得到苯甲酸酯40(375mg,70%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)168-170°C；1HNMR(CDCl3)δ8.09(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.95(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.43(dd,J=8.5,2.1Hz,1H,H-6′),7.22(d,J=2.1Hz,1H,H-2′),6.93(d,J=8.5Hz,1H,H-5′),4.30(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),2.36(s,3H,CH3)；MSm/z432.5(MH+,100%)。C21H21NO7S的分析计算值:C,58.46；H,4.91；N,3.25。实测值：C,58.33；H,4.93；N,3.20%。
4-(4-{[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(41).
方法D.
使得苯甲酸酯40(355mg,0.82mmol)和2MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中反应得到酸41(329mg,96%)，其为白色固体:mp(H2O)221-223°C；1HNMRδ13.16(宽单峰,1H,CO2H),8.05(d,J=8.4Hz,2H,H-2,H-6),7.94(d,J=8.4Hz,2H,H-3,H-5),7.33(dd,J=8.5,2.0Hz,1H,H-6′),7.26(d,J=2.0Hz,1H,H-2′),7.14(d,J=8.5Hz,1H,H-5′),4.63(s,2H,CH2SO2),3.84(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),2.16(s,3H,CH3)；MSm/z418.6(MH+,100%)。C20H19NO7S·1/2H2O的分析计算值:C,56.33；H,4.73；N,3.29。实测值：C,56.02；H,4.59；N,3.36%。
4-(4-{[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(42).
方法E.
使得草酰氯(92μL,1.06mmol)和苯甲酸41(294mg,0.70mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(78μL,0.77mmol)偶联得到苯甲酰胺42(263mg,74%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)104-108°C；1HNMRδ9.23(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.6Hz,1H,H-2′),8.46(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),8.01(d,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.92(d,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.74(宽二重峰,J=7.5Hz,1H,H-4′),7.37(dd,J=7.5,4.8Hz,1H,H-5′),7.33(dd,J=8.5,2.1Hz,1H,H-6″),7.25(d,J=2.1Hz,1H,H-2″),7.14(d,J=8.5Hz,1H,H-5″),4.63(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),3.84(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),2.15(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,157.9,153.1,149.9,148.8,148.6,148.0,135.3,135.1,134.8,129.7,128.8,128.0(2),126.2,125.3(2),123.4,122.2,111.2,110.6,55.9,55.7,52.9,40.4,9.6；MSm/z508.7(MH+,100%)。C26H25N3O6S·3/4CH3OH的分析计算值:C,60.44,5.31；N,7.90。实测值：C,60.58；H,5.17；N,7.63%。
实施例21
4-(5-甲基-4-{[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(45).
Figure BDA00003328646300811
4-(5-甲基-4-{[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(43).
方法B.
使得氯化物2(304mg,1.14mmol)、2,4-二甲基苯硫醇(174mg,1.26mmol)和K2CO3(173mg,1.37mmol)在无水DMF(10mL)中反应，且随后经mCPBA(984mg,2.85mmol)氧化得到苯甲酸酯43(136mg,30%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)141-143°C；1HNMR(CDCl3)δ8.06(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.89(brdd,J=8.6,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.70(宽二重峰,J=8.1Hz,1H,H-6′),7.13(宽单峰,1H,H-3′),7.06(宽二重峰,J=8.1Hz,1H,H-5′),4.32(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.63(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3)；MSm/z400.6(MH+,100%)。C21H21NO5S·1/4CH3CO2CH2CH3的分析计算值:C,62.69；H,5.50；N,3.32。实测值：C,62.52；H,5.27；N,3.48%。
4-(5-甲基-4-{[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(44).
方法D.
使得苯甲酸酯43(131mg,0.34mmol)和1MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中反应得到酸44(109mg,83%)，其为白色固体:mp(H2O)235-238°C；1HNMRδ13.15(宽单峰,1H,CO2H),8.06(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.90(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.57(d,J=8.1Hz,1H,H-6′),7.28(宽单峰,1H,H-3′),7.17(宽二重峰,J=8.1Hz,1H,H-5′),4.61(s,2H,CH2SO2),2.56(s,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3)；MSm/z386.5(MH+,100%)。C20H19NO5S·3/4H2O的分析计算值:C,62.69；H,5.50；N,3.32。实测值：C,62.52；H,5.27；N,3.48%。
4-(5-甲基-4-{[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(45).
方法E.
使得草酰氯(31μL,0.35mmol)和苯甲酸44(92mg,0.24mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(27μL,0.26mmol)偶联得到苯甲酰胺45(27mg,24%)，其为澄清树胶状物:1HNMRδ9.22(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.5Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.4Hz,2H,H-2,H-6),7.88(d,J=8.4Hz,2H,H-3,H-5),7.74(宽二重峰,J=7.8Hz,1H,H-4′),7.57(d,J=8.1Hz,1H,H-5″)7.37(dd,J=7.8,4.7Hz,1H,H-5′),7.27(宽单峰,1H,H-3″),7.18(d,J=8.1Hz,1H,H-6″),4.61(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),2.55(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3)；MSm/z476.6(MH+,100%)。C26H25N3O4S·1/2CH3CO2CH2CH3的分析计算值:C,64.72,H,5.63；N,8.09。实测值：C,64.72；H,5.60；N,7.75%。
实施例22
4-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(48).
Figure BDA00003328646300831
4-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(46).
方法B.
使得氯化物2(275mg,1.04mmol)、4-氟苯硫醇(146mg,1.14mmol)和K2CO3(158mg,1.25mmol)在无水DMF(10mL)中反应，且随后经mCPBA(0.90g,2.6mmol)氧化得到苯甲酸酯46(249mg,61%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)178-181°C；1HNMR(CDCl3)δ8.07(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-2,H-6),7.91(ddd,J=8.6,1.9,1.5Hz,2H,H-3,H-5),7.80-7.85(m,2H,H-2′,H-6′),7.16-7.21(m,2H,H-3′,H-5′),4.32(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.33(s,3H,CH3)；MSm/z390.6(MH+,100%)。C19H16FNO5S的分析计算值:C,58.60；H,4.14；N,3.60。实测值：C,58.72；H,4.00；N,3.54%。
4-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(47).
方法D.
使得苯甲酸酯46(491mg,1.26mmol)和1MNaOH(10mL)在二噁烷(10mL)中反应得到酸47(354mg,75%)，其为白色固体:mp(H2O)269-272°C；1HNMRδ13.20(宽单峰,1H,CO2H),8.05(d,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.91(d,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.84-7.89(m,2H,H-2′,H-6′),7.47(宽三重峰,J=8.8Hz,2H,H-3′,H-5′),4.74(s,2H,CH2SO2),2.06(s,3H,CH3)；MSm/z376.5(MH+,100%)。C18H14FNO5S·1/4H2O的分析计算值:C,56.91；H,3.85；N,3.69。实测值：C,57.15；H,3.63；N,3.59%。
4-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(48).
方法E.
使得草酰氯(118μL,1.35mmol)和苯甲酸47(337mg,0.90mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(101μL,0.99mmol)偶联得到苯甲酰胺48(325mg,78%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)218-220°C；1HNMRδ9.22(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.6Hz,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.83-7.91(m,4H,H-3,H-5,H-2″,H-6″),7.74(宽二重峰,J=7.8Hz,1H,H-4′),7.47(宽三重峰,J=8.8Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(dd,J=8.8,4.7Hz,1H,H-5′),4.73(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.9Hz,2H,CH2N),2.19(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,165.2(d,J=252.7),158.1,150.0,148.9,148.1,135.4,135.2,134.9,134.8(d,J=2.9Hz),131.6(2,d,J=9.9Hz),128.8,128.1(2),125.8,125.4(2),123.5,116.4(2,J=22.8Hz),52.8,40.5,9.7；MSm/z466.6(MH+,100%)。C24H20FN3O4S的分析计算值:C,61.92；H,4.33；N,9.03。实测值：C,62.18；H,4.38；N,9.14%。
实施例23
4-[5-甲基-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(49).
4-[5-甲基-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(49).
将氟化物48(112mg,0.24mmol)和1-甲基哌嗪(1mL)在DMSO(1mL)中的混合物在密封管中在130°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物混悬于冰/水(50mL)中且保持1小时。将混合物在CHCl3(200mL)和水(50mL)之间分配并蒸发溶剂。将混合物溶于EtOAc(5mL)中并将沉淀物滤过得到苯甲酰胺49(41mg,31%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)210-215°C；1HNMRδ9.23(s,1H,CONH),8.56(宽单峰,1H,H-2′),8.46(dd,J=4.8,1.6Hz,1H,H-6′),8.00(d,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.91(d,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.73(dt,J=8.0,2.0Hz,1H,H-4′),7.50(d,J=9.1Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(ddd,J=7.9,4.7,0.6Hz,1H,H-5′),7.02(d,J=9.1Hz,2H,H-2″,H-6″),4.49-4.53(m,4H,CH2SO2,CH2N),3.30(宽三重峰,J=4.9Hz,4H,2×CH2N),2.40(宽三重峰,J=4.9Hz,4H,2×CH2N),2.20(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,157.8,154.0,149.6,148.8,148.1,135.3,135.1,134.9,129.7(2),128.8,128.0(2),126.4,125.4(2),123.4(2),113.3(2),54.1(2),53.2,46.4(2),45.6,40.4,9.6；MSm/z546.8(MH+,100%).
实施例24
4-[5-甲基-4-({[4-(4-吗啉基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(50).
Figure BDA00003328646300851
4-[5-甲基-4-({[4-(4-吗啉基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(50).
将氟化物48(103mg,0.22mmol)和吗啉(2mL)在DMSO(1mL)中的混合物在密封管中在130°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物混悬于冰/水(50mL)中且保持1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-10%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺50(83mg,71%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)208-210°C；1HNMRδ9.23(s,1H,CONH),8.57(宽单峰,1H,H-2′),8.47(宽二重峰,J=4.5Hz,1H,H-6′),8.00(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.91(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.74(宽二重峰,J=7.8Hz,1H,H-4′),7.54(d,J=9.0Hz,2H,H-3″,H-5″),7.37(dd,J=7.8,4.7Hz,1H,H-5′),7.05(d,J=9.0Hz,2H,H-2″,H-6″),4.49-4.54(m,4H,CH2SO2,CH2N),3.72(宽三重峰,J=4.8Hz,4H,2×CH2O),3.27(宽三重峰,J=4.8Hz,4H,2×CH2N),2.13(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.5,157.8,154.2,149.7,148.8,148.0,135.3,135.1,134.8,129.7(2),128.8,128.0(2),126.4,126.0,125.4(2),123.4,113.3(2),65.6(2),53.2,46.7(2),40.4,9.6；MSm/z533.7(MH+,100%)。C28H28N4O5S的分析计算值:C,63.14；H,5.30；N,10.52。实测值：C,62.94；H,5.18；N,10.51%。
实施例25
4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(54).
4-[4-(氯甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酸甲酯(51).
将4-氰基苯甲酸甲酯(5.0g,31.0mmol)和二硫代磷酸氢O,O-二乙酯(10.41g,62mmol)在水(100mL)中的混合物在氮气下在80°C搅拌16小时。将混合物冷却至20°C并滤过。将沉淀物用水(50mL)洗涤并真空干燥得到粗的4-(氨基硫羰基)苯甲酸甲酯(5.93g,98%)，其为黄色粉末:mp(水)181-184°C；1HNMRδ10.04(宽单峰,1H,NH2),9.65(宽单峰,1H,NH2),7.83-8.00(m,4H,H-2,H-3,H-5,H-6),3.88(s,3H,OCH3)；MSm/z196.5(MH+,100%)。将粗苯甲酸酯(5.72g,29.2mmol)和二氯丙酮(3.72g,29.3mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物在80°C在氮气下搅拌16小时。将混合物冷却至20°C并倒入冰/水(400mL)中并搅拌30分钟。将沉淀物滤过，用水(30mL)洗涤并干燥。将残留物经柱色谱法纯化(用(10-20%)EtOAc/石油醚的梯度洗脱)，得到苯甲酸酯51(5.40g,69%)，其为白色粉末:mp(EtOAc/石油醚)110-111°C；1HNMR(CDCl3)δ8.11(ddd,J=8.7,2.0,1.6Hz,2H,H-2,H-6),8.02(ddd,J=8.7,2.0,1.6Hz,2H,H-3,H-5),7.38(s,1H,H-5′),4.76(s,2H,CH2Cl),3.95(s,3H,OCH3)；MSm/z268.6(MH+,100%)。C12H10ClNO2S的分析计算值:C,53.83；H,3.76；N,5.23。实测值：C,53.77；H,3.72；N,5.03%。
4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(52).
方法A.
使得氯化物51(402mg,1.5mmol)和4-甲基苯亚磺酸钠(294mg,1.7mmol)在无水DMF(10mL)中反应得到苯甲酸酯52(446mg,77%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)160-161°C；1HNMR(CDCl3)δ8.05(ddd,J=8.6,1.9,1.7Hz,2H,H-2,H-6),7.77(ddd,J=8.6,1.9,1.7Hz,2H,H-3,H-5),7.64(ddd,J=8.3,1.9,1.7Hz,2H,H-2″,H-6″),7.42(s,1H,H-5′),7.27(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),4.60(s,2H,CH2SO2),3.94(s,3H,OCH3),2.41(s,3H,CH3)；MSm/z388.6(MH+,100%)。C19H17NO4S2的分析计算值:C,58.90；H,4.42；N,3.61。实测值：C,58.83；H,4.33；N,3.55%。
4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸(53).
方法C.
使得苯甲酸酯52(407mg,1.05mmol)和6M HCl(20mL)反应得到酸53(392mg,100%)，其为白色固体:mp(H2O)270-272°C；1HNMRδ13.15(宽单峰,1H,CO2H),8.01(ddd,J=8.6,1.9,1.7Hz,2H,H-2,H-6),7.83(ddd,J=8.6,1.9,1.7Hz,2H,H-3,H-5),7.70(s,1H,H-5′),7.65(宽二重峰,J=8.3,2H,H-2″,H-6″),7.41(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),4.87(s,2H,CH2SO2),2.39(s,3H,CH3)；MSm/z374.6(MH+,100%)。C18H15NO4S2的分析计算值:C,57.89；H,4.05；N,3.75。实测值：C,57.89；H,4.07；N,3.63%。
4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(54).
方法E.
使得草酰氯(70μL,0.8mmol)和苯甲酸53(200mg,0.54mmol)反应，且随后与3-吡啶基甲基胺(60μL,0.6mmol)反应得到苯甲酰胺54(171mg,68%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)178-181°C；1HNMRδ9.19(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.6Hz,1H,H-2″),8.47(dd,J=4.8,1.5Hz,1H,H-6″),7.97(dd,J=6.7,1.8Hz,2H,H-2,H-6),7.81(dd,J=6.7,1.8Hz,2H,H-3,H-5),7.74(dddJ=8.1,2.1,1.6Hz,1H,H-4″),7.68(s,1H,H-5′),7.65(dd,J=8.3,1.7Hz,2H,H-2′″,H-6′″),7.41(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3′″,H-5′″),7.36(ddd,J=8.1,4.8,0.7Hz,1H,H-5″),4.87(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.9Hz,2H,CH2N),2.40(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.7,165.5,148.9,148.1,145.2,144.3,135.9,135.3,135.2,135.0,134.9,129.5(2),128.2(2),128.1(2),125.9(2),123.4,122.2,57.0,40.5,21.0；MSm/z464.8(MH+,100%)。C24H21N3O3S2的分析计算值:C,62.18；H,4.57；N,9.06。实测值：C,62.30；H,4.55；N,9.10%。
实施例26
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(9)的替代制备.
Figure BDA00003328646300871
4-[4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸(55).
方法D.
使得氯化物2(500mg,1.88mmol)和NaOH水溶液(2M,10mL,20mmol)反应得到酸55(313mg,72%)，其为乳膏状固体:mp(EtOAc/MeOH)240-242°C；1H NMR.13.18(宽单峰,1H,CO2H),8.00-8.06(m,4H,H-2,H-3,H-5,H-6),5.11(宽单峰,1H,OH),2.41(s,3H,CH3)；MSm/z234.5(MH+,100%)；C12H12NO4的HRMS计算值:234.0761。实测值：234.0760。
4-[4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(56).
将HBTU(170mg,0.45mmol)加入至酸55(80mg,0.34mmol)和二异丙基乙基胺(0.13mL,0.69mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液中。将溶液在20°C搅拌10分钟。然后加入3-吡啶基甲胺(0.14mL,1.4mmol)并将反应混合物在20°C搅拌1小时。将其用DCM(300mL)稀释并用H2O(3×50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。将合并的有机相干燥，滤过并蒸发溶剂。将残留物经柱色谱法纯化(用10%MeOH/DCM洗脱)，得到酰胺56(65mg,59%)，其为乳膏状粉末:mp(MeOH/DCM)182-184°C；1HNMR9.19(t,J=5.7Hz,1H,NH),8.57(宽单峰,1H,H-2′),8.46(宽二重峰,J=4.6Hz,1H,H-6′),8.00(s,4H,H-2,H-3,H-5,H-6),7.74(宽二重峰,J=7.8Hz,1H,H-4′),7.36(dd,J=7.8,4.8Hz,1H,H-5′),5.06(t,J=5.6Hz,1H,OH),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2N),4.39(d,J=5.6Hz,2H,CH2O),2.41(s,3H,CH3)；MSm/z324.8(MH+,100%)；C18H17N3O3.1/3H2O的分析计算值:C,65.94；H,5.38；N,12.82；实测值：C,66.06；H,5.20；N,12.85。
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(9).
将醇56(163mg,0.5mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液冷却至0°C。先后加入NEt3(0.14mL,1mmol)和MsCl(47μL,0.6mmol)并将反应混合物在0°C搅拌1小时。加入K2CO3(138mg,1mmol)和4-甲基硫代苯酚(68mg,0.55mmol)并将反应混合物在60°C搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至20°C并在EtOAc(200mL)和H2O(50mL)之间分配。将有机馏分用H2O(2×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，并干燥。蒸发溶剂得到粗硫化物(158mg,0.37mmol)，其直接使用而不进一步纯化。在0°C将Oxone(R)(172mg,0.28mmol)在H2O(3mL)中的溶液加入至粗硫化物(88mg,0.2mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌的溶液中，并将反应混合物在20°C搅拌1小时。加入H2O(50mL)，将混合物用DCM(3×50mL)萃取并将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥，并蒸发溶剂。将残留的硫化物(70mg,0.16mmol)如上所述处理并将合并的粗产物经柱色谱法纯化(用5%MeOH/EtOAc洗脱)，得到砜9(65mg,28%)，其为白色粉末:在分光镜下显示与如上制备的样品相同。
实施例27
N-苄基-4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺(57).
Figure BDA00003328646300881
将苯甲酸29(150mg,0.34mmol)溶于无水DMF(5mL)中，先后加入DIEA(0.12mL,0.69mmol)和HBTU(171mg,0.45mmol)并将反应混合物在20°C搅拌10分钟。加入苄基胺(0.16mL,1.4mmol)并将反应混合物在20°C搅拌1小时。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用H2O(3×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用(50-100%)EtOAc/石油醚的梯度、随后(1-4%)MeOH/DCM的梯度洗脱)，得到酰胺57(117mg,66%)，其为白色固体:mp(DCM/MeOH)234-237°C；1HNMR.(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.01(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.87(宽二重峰,J=8.7Hz,2H,H-3,H-5),7.85(dt,J=8.8,2.1Hz,2H,H-2′,H-6′),7.72(dt,J=8.7,2.1Hz,2H,H-3′,H-5′),7.34(s,2H,H-2″,H-6″),7.33(s,2H,H-3″,H-5″),7.22-7.28(m,1H,H-4″),4.74(s,2H,CH2SO2),4.49(d,J=5.9Hz,2H,CH2NH),2.21(s,3H,CH3)；13C
Figure BDA00003328646300893
165.3,158.0,150.0,139.4,137.7,135.6,132.2(2),130.3(2),128.6,128.2(2),128.1,128.0(2),127.2(2),126.7,125.6,125.3(2),52.6,42.6,9.7；MSm/z526.5,528.5(MH+,100%)。C25H21BrN2O4S的分析计算值:C,57.15；H,4.03；N,5.33。实测值：C,57.34；H,3.74；N,5.50%。
实施例28
4-[4-({[4-(21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷-1-基)苯基]磺酰基}甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(61).
Figure BDA00003328646300891
3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-20-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(58).
在20°C将甲磺酰氯(1.78mL,23.0mmol)逐滴加入至六乙二醇(5.42g,19.2mmol)和Ag2O(4.67g,20.2mmol)在无水DCM(50mL)中的搅拌的混悬液中并将混合物在20°C搅拌3天。将混合物经
Figure BDA00003328646300892
滤过并蒸发溶剂。将残留物经柱色谱法纯化(用(0-10%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到甲磺酸17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酯(3.52g,51%)，其为无色油状物:1HNMR(CDCl3)δ4.36-4.40(m,2H,CH2OSO2),3.76-3.78(m,2H,CH2O),3.70-3.74(m,2H,CH2O),3.64-3.67(m,16H,8×CH2O),3.59-3.62(m,2H,CH2O),3.09(s,3H,SO2CH3),2.80(宽单峰,1H,OH)；MSm/z361.6(MH+,100%)。将甲磺酸酯(3.52g,9.8mmol)和NaN3(1.27g,19.5mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在110°C搅拌2小时。将混合物冷却至20°C并蒸发溶剂。将残留物经柱色谱法纯化(用10%MeOH/EtOAc洗脱)，得到17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(2.98g,99%)，其为无色油状物:1HNMR(CDCl3)δ3.71-3.74(m,2H,CH2O),3.65-3.69(m,18H,9×CH2O),3.59-3.62(m,2H,CH2O),3.39(宽三重峰,J=5.2Hz,2H,CH2N3),2.82(宽单峰,1H,OH)；MSm/z308.5(MH+,100%)。将叠氮化物(2.98g,9.7mmol)和Pd/C(100mg)在EtOH(50mL)中的混合物在H2(60psi)下搅拌1小时。将混合物经滤过并用EtOH(3×20mL)洗涤并蒸发溶剂。将粗残留物溶于DCM(50mL)中并逐滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(2.56g,11.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液并将溶液在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用10%MeOH/EtOAc洗脱)，得到17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(2.97g,80%)，其为无色油状物:1HNMR(CDCl3)δ5.17(宽单峰,1H,NHCO2),3.70-3.74(m,2H,CH2O),3.60-3.68(m,18H,9×CH2O),3.54(宽三重峰,J=5.1Hz,2H,CH2O),3.31(宽四重峰,J=5.1Hz,2H,CH2N),2.81(宽单峰,1H,OH),1.44[s,9H,C(CH3)3]；MSm/z382.5(MH+,100%)。在0°C将NaH(343mg,8.56mmol)以小份加入至醇(2.97g,7.8mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中并将所得的混合物在0°C搅拌30分钟。加入炔丙基溴(0.87mL,7.8mmol)，随后加入四丁基碘化铵(29mg,78μmol)并将混合物在20°C搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机馏分用盐水(50mL)洗涤，干燥并蒸发溶剂。将残留物经柱色谱法纯化(用80%EtOAc/石油醚洗脱)，得到乙炔58(2.56g,79%)，其为无色油状物:1HNMR(CDCl3)δ5.05(宽单峰,1H,NHCO2),4.20(d,J=2.4Hz,2H,CH2C≡C),3.68-3.71(m,4H,2×CH2O),3.64-3.67(m,12H,6×CH2O),3.60-3.63(m,4H,2×CH2O),3.54(宽三重峰,J=5.2Hz,2H,CH2O),3.31(宽四重峰,J=5.2Hz,2H,CH2N),2.42(t,J=2.4Hz,1H,CH),1.44[s,9H,C(CH3)3]；MSm/z420.7(MH+,100%)；C20H38N4O8S的HRMS计算值(MH+):m/z420.2592,实测值m/z420.2590(0.4ppm)。
21-[4-({[5-甲基-2-(4-{[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基}苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}磺酰基)苯基]-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-20-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(59).
将PdCl2(PPh3)2(14mg,0.02mmol)加入至溴化物57(100mg,0.19mmol)、乙炔58(105mg,0.25mmol)和CuI(4mg,0.02mmol)在NEt3/DMF的1:1混合物(5mL)中的搅拌的脱气的溶液中，并将混合物在密封压力容器中在70°C搅拌16小时。将混合物冷却至20°C，用EtOAc(200mL)稀释并用水(3×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用(0-5%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到氨基甲酸酯59(115mg,70%)，其为白色树胶状物:1H NMRδ9.22(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.57(宽单峰,1H,H-2′),8.47(dd,J=4.6,1.2Hz,1H,H-6′),8.00(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.89(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.79(dd,J=6.7,1.9Hz,2H,H-2″,H-6″),7.74(宽二重峰,J=7.8Hz,1H,H-4′),7.68(dd,J=6.7,1.8Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(dd,J=7.7,4.8Hz,1H,H-5′),6.73(宽三重峰,J=5.4Hz,1H,NHCO2),4.74(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2NH),4.45(s,2H,CH2C≡C),3.62-3.65(m,2H,CH2O),3.56-3.59(m,2H,CH2O),3.46-3.53(m,16H,CH2O),3.36(t,J=6.1Hz,2H,H-20″′),3.05(q,J=6.1Hz,2H,H-21″′),2.17(s,3H,CH3),1.36[s,9H,(CH3)3]；C44H57N4O12S的HRMS计算值(MH+):m/z865.3688,实测值m/z865.3679。
21-[4-({[5-甲基-2-(4-{[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基}苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}磺酰基)苯基]-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(60).
将炔59(100mg,0.11mmol)和10%Pd/C(50mg,0.04mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在20°C在H2(60psi)下搅拌2.5小时。将混合物经滤过，用MeOH(100mL)洗涤，蒸发溶剂并将残留物干燥得到氨基甲酸酯60(85mg,85%)，其为白色树胶状物，将其直接在下一步中使用而不进一步纯化:1H NMRδ9.22(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.57(d,J=1.8Hz,1H,H-2′),8.46(dd,J=4.7,1.6Hz,1H,H-6′),7.99(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.89(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.73(dt,J=7.91.9Hz,1H,H-4′),7.68(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.44(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(ddd,J=7.9,4.8,0.6Hz,1H,H-5′),6.73(t,J=5.5Hz,1H,NHCO2),4.64(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2NH),3.43-3.50(m,20H,CH2O),3.36(宽三重峰,J=6.3Hz,4H,H-3″′,H-20″′),3.05(宽四重峰,J=5.9Hz,2H,H-21″′),2.71(宽三重峰,J=7.6Hz,2H,H-1″′),2.12(s,3H,CH3),1.79(宽四重峰,J=7.1Hz,2H,H-2″′),1.36[s,9H,(CH3)3]。
4-[4-({[4-(21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷-1-基)苯基]磺酰基}甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(61).
将氨基甲酸酯60(85mg,0.098mmol)在三氟乙酸(2mL)和无水DCM(8mL)的混合物中的溶液在20°C搅拌1小时。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用含有1%含水NH3的10%MeOH/DCM洗脱)，得到胺61(56mg,75%)，其为白色树胶状物:1H NMRδ9.22(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.56(d,J=1.7Hz,1H,H-2′),8.46(dd,J=4.8,1.6Hz,1H,H-6′),7.99(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.89(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.73(dt,J=7.9,1.9Hz,1H,H-4′),7.68(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2″,H-6″),7.44(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3″,H-5″),7.36(ddd,J=7.8,4.8,0.6Hz,1H,H-5′),4.65(s,2H,CH2SO2),4.51(d,J=5.8Hz,2H,CH2NH),3.49-3.50(m,20H,CH2O),3.43-3.45(m,2H,CH2O),3.33-3.36(m,2H,CH2O),2.72(t,J=7.3Hz,2H,H-1″′),2.64(t,J=5.6Hz,2H,H-21″′),2.12(s,3H,CH3),1.79(宽四重峰,J=7.2Hz,2H,H-2″′),未观察到NH2；13CNMR165.4,157.9,149.8,148.8,148.5,148.0,135.7,135.3,135.1,134.8,129.1(2),128.7,128.3(2),128.0(2),125.9,125.3(2),123.4,72.6,69.7(7),69.6,69.5,69.4,68.9,52.8,41.1,40.4,31.4,30.4,9.5；C39H53N4O10S的HRMS计算值(MH+):m/z769.3477,实测值m/z769.3492。
实施例29
4-[4-({[4-(21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷-1-基)苯基]磺酰基}甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-苄基苯甲酰胺(63).
Figure BDA00003328646300921
21-(4-{[(2-{4-[(苄基氨基)羰基]苯基}-5-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]磺酰基}苯基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(62).
将PdCl2(PPh3)2(14mg,0.02mmol)加入至溴化物57(94mg,0.18mmol)、乙炔58(105mg,0.25mmol)和CuI(4mg,0.02mmol)在NEt3/DMF的1:1混合物(5mL)中的搅拌的脱气的溶液中，并将混合物在密封压力容器中在70°C搅拌16小时。将混合物冷却至20°C，用EtOAc(200mL)稀释并用水(3×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并干燥。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用2%MeOH/EtOAc洗脱)，得到氨基甲酸酯62(55mg,35%)，其为乳膏状树胶状物:1H NMRδ9.17(t,J=6.0Hz,1H,CONH),8.01(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2,H-6),7.89(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3,H-5),7.79(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2″,H-6″),7.68(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3″,H-5″),7.32-7.34(m,4H,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′),7.22-7.28(m,1H,H-4′),6.73(宽三重峰,J=5.9HzHz,1H,NHCO2),4.74(s,2H,CH2SO2),4.49(d,J=6.0Hz,2H,CH2NH),4.45(s,2H,CH2C≡C),3.62-3.65(m,2H,CH2O),3.56-3.59(m,2H,CH2O),3.48-3.52(m,16H,CH2O),3.36(t,J=6.1Hz,2H,H-20′″),3.05(q,J=6.1Hz,2H,H-21′″),2.17(s,3H,CH3),1.36[s,9H,C(CH3)3]；C45H58N3O12S的HRMS计算值(MH+):m/z864.3736,实测值m/z864.3711。
4-[4-({[4-(21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷-1-基)苯基]磺酰基}甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-苄基苯甲酰胺(63).
将氨基甲酸酯62(55mg,0.064mmol)在三氟乙酸(2mL)和无水DCM(8mL)的混合物中的溶液在20°C搅拌1小时。蒸发溶剂并将残留物经柱色谱法纯化(用含有1%含水NH3的10%MeOH/DCM洗脱)，得到胺63(38mg,78%)，其为白色树胶状物:1H NMRδ9.18(t,J=5.9Hz,1H,CONH),8.01(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-2,H-6),7.89(宽二重峰,J=8.6Hz,2H,H-3,H-5),7.79(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-2″,H-6″),7.68(宽二重峰,J=8.5Hz,2H,H-3″,H-5″),7.33-7.34(m,4H,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′),7.22-7.28(m,1H,H-4′),4.74(s,2H,CH2SO2),4.49(d,J=5.9Hz,2H,CH2NH),4.45(s,2H,CH2C≡C),3.62-3.65(m,2H,CH2O),3.56-3.59(m,2H,CH2O),3.50-3.52(m,16H,CH2O),3.38(t,J=5.7H,2H,CH2O),2.69(t,J=5.5Hz,2H,H-21″′),2.17(s,3H,CH3),未观察到NH2；13C NMRδ165.4,158.1,150.1,139.5,138.2,135.7,132.0(2),128.7,128.6,128.3(2),128.1(2),127.4,127.2(2),126.8(2),125.7,125.4(2),90.1,84.1,71.7,69.8(6),69.7,69.6,69.5,68.8,58.0,52.7,42.7,40.8,9.7；C40H50N3O10S的HRMS计算值(MH+):m/z764.3211,实测值m/z769.3227。
实施例30
Figure BDA00003328646300941
4-(苄基氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸(30).
在0°C将氯甲酸苄酯(10.3mL,72.7mmol)和2MNaOH溶液(33mL,66mmol)同时逐滴加入至4-氨基甲基苯甲酸(29)(10.0g,66.2mmol)在2MNaOH溶液(33mL)和THF(30mL)中的搅拌的溶液中。将混合物在20°C搅拌16小时，然后蒸发有机溶剂并将残留物用2MHCl酸化直到混合物的pH为2-3。将沉淀物滤过，用水(250mL)洗涤，用EtOH(50mL)洗涤，并最终用Et2O(100mL)洗涤。将固体真空干燥得到酸2(16.43g,87%)，其为白色粉末:mp190-192°C[lit.(Loge et.al.,J.Enzyme Inhibit.Med.Chem.2002,17,381-390)mp(甲苯)194-195°C；1HNMRδ7.85(宽二重峰,2H,H-2,H-6),7.82(宽三重峰,J=6.1Hz,1H,NHCO2),7.30-7.40(m,5H,H-2′,H-3′,H-4′,H-5′,H-6′),7.27(宽二重峰,J=8.2Hz,2H,H-3,H-5),5.05(s,2H,OCH2),4.24(d,J=6.1Hz,2H,CH2N)。
4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸苄酯(31).
使得苯甲酸30(10.0g,35.0mmol)和草酰氯(4.58mL,52.5mmol)反应，且随后与3-氨基吡啶(3.62g,38.5mmol)反应得到氨基甲酸酯31(7.82g,62%)，其为白色固体:mp(EtOH)207-210°C；1HNMRδ10.37(s,1H,NHCO),8.92(d,J=2.3Hz,1H,H-2′),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),8.18(ddd,J=8.34,2.5,1.5Hz,1H,H-4′),7.93(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2,H-6),7.89(宽三重峰,J=6.0Hz,1H,NHCO2),7.41(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3,H-5),7.31-7.39(m,6H,H-5′,H-2″,H-3″,H-4″,H-5″,H-6″),5.06(s,2H,CH2O),4.30(d,J=6.2Hz,2H,CH2N)。C21H19N3O3的分析计算值:C,69.79；H,5.30；N,11.63。实测值：C,69.60；H,5.40；N,11.63%。
4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺二氢溴酸盐(32).
使得氨基甲酸酯31(2.2g,6.1mmol)反应得到苯甲酰胺32(2.35g,99%)，其为白色固体:mp(EtOAc)292-296°C；1HNMRδ11.06(s,1H,NHCO),9.35(d,J=2.2Hz,1H,H-2′),8.70(ddd,J=8.5,2.2,1.1Hz,1H,H-4′),8.64(宽二重峰,J=5.4Hz,1H,H-6′),8.31(宽单峰,3H,NH2·HBr),8.09(宽二重峰,J=8.2Hz,2H,H-2,H-6),7.96(dd,J=8.6,5.4Hz,1H,H-5′),7.67(d,J=8.4Hz,2H,H-3,H-5),5.95(宽单峰,1H,pyrN·HBr),4.16(q,J=5.8Hz,2H,CH2N)；C13H15Br2N3O的分析计算值:C,40.13；H,3.89；N,10.80。实测值：C,39.99；H,3.94；N,10.36%。
4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33).
将二氢溴酸盐32(1mmol)在稀氨水溶液(50mL)中的混悬液在CHCl3(3×50mL)中萃取，将有机馏分干燥并蒸发溶剂得到粗苯甲酰胺33，将其直接使用。
实施例31
N-(3-吡啶基)-4-{[(3-吡啶基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-1
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(217mg,1.0mmol)和3-吡啶基磺酰基氯(170mg,1.0mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-20%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺6(213mg,60%)，其为白色粉末:mp(MeOH/EtOAc)189-191°C；1HNMRδ10.37(s,1H,NHCO),8.95(宽单峰,2H,H-2′,H-2″),8.80(d,J=4.6Hz,1H,H-6′),8.52(宽单峰,1H,H-6″),8.34(宽单峰,1H,NHSO2),8.14-8.21(m,2H,H-4′,H-4″),7.90(d,J=8.3Hz,2H,H-2,H-6),7.60(dd,J=7.9,4.6Hz,1H,H-5″),7.38-7.44(m,3H,H-3,H-5,H-5′),4.18(s,2H,CH2N)；13CNMRδ165.5,152.9,147.0,144.5,142.0,141.4,137.1,134.4,133.1,127.7(2),127.5(2),127.3,124.2,123.6(2),45.7；MSm/z369.6(MH+,100%)。C18H16N4O3S·1/2H2O的分析计算值:C,57.28；H,4.54；N,14.85。实测值：C,57.50；H,4.33；N,14.82%。
实施例32
4-({[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-2
Figure BDA00003328646300952
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(250mg,1.1mmol)和6-氯-3-吡啶磺酰基氯(233mg,1.1mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-30%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺I-2(279mg,63%)，其为白色粉末:mp(MeOH/EtOAc)226-228°C；1HNMRδ10.36(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H-2′),8.75(dd,J=2.6,0.6Hz,1H,H-2″),8.61(宽单峰,1H,NHSO2),8.32(dd,J=4.6,1.5Hz,1H,H-6′),8.10-8.20(m,2H,H-4′,H-6″),7.90(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2,H-6),7.72(dd,J=8.4,0.6Hz,1H,H-5″),7.36-7.42(m,3H,H-3,H-5,H-5′),4.19(s,2H,CH2N)；13CNMRδ165.4,153.6,147.7,144.6,142.0,141.2,137.9,136.6,135.8,133.1,127.8(2),127.6(2),127.3,125.0,123.5,45.7；MSm/z404.0(MH+,100%),406.0(MH+,60%)。C18H15ClN4O3S的分析计算值:C,53.67；H,3.75；N,13.91。实测值：C,53.37；H,3.81；N,14.03%。
实施例33
4-({[(6-苯氧基-3-吡啶基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-3
Figure BDA00003328646300961
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(464mg,2.0mmol)和6-苯氧基-3-吡啶磺酰基氯(606mg,2.2mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-20%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺I-3(405mg,43%)，其为白色粉末:mp(MeOH/EtOAc)203-205°C；1HNMRδ10.40(s,1H,CONH),8.95(d,J=2.4Hz,1H,H-2′),8.61(t,J=6.4Hz,1H,NHSO2),8.42(dd,J=2.5,0.4Hz,1H,H-2″),8.32(dd,J=4.7,1.4Hz,1H,H-6′),8.21(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H-4′),8.12(dd,J=8.7,2.5,1H,H-6″),7.90(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-2,H-6),7.37-7.43(m,5H,H-3,H-5,H-3′″,H-5′″),7.25(tt,J=7.4,1.0Hz,1H,H-4′″),7.12-7.17(m,3H,H-5″,H-2′″,H-6′″),4.17(d,J=6.4Hz,2H,CH2N)；13CNMRδ165.4,165.0,152.9,146.4,144.5,141.9,141.4,138.6,135.8,132.9,132.1,129.8(2),127.7(2),127.6(2),127.3,125.3,123.5,121.5(2),111.5,45.7；MSm/z461.5(MH+,100%)。C24H20N4O4的分析计算值:C,62.60；H,4.38；N,12.17。实测值：C,62.48；H,4.41；N,12.14%。
实施例34
N-(3-吡啶基)-4-{[(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-4
Figure BDA00003328646300971
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(256mg,1.1mmol)和2-噻吩基磺酰基氯(206mg,1.1mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用EtOAc洗脱)，得到苯甲酰胺I-4(318mg,75%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)185-188°C；1HNMRδ10.38(s,1H,NHCO),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H-2″),8.46(宽单峰,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6″),8.19(ddd,J=8.2,2.5,1.5Hz,1H,H-4″),7.90-7.95(m,3H,H-2,H-6,H-5′),7.61(dd,J=3.7,1.3Hz,1H,H-3′),7.43(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3,H-5),7.39(ddd,J=8.2,4.7,0.5Hz,1H,H-5″),7.18(dd,J=5.0,3.7Hz,1H,H-4′),4.17(s,2H,CH2N)；13CNMRδ165.4,144.4,141.9,141.5,141.4,135.7,133.0,132.4,131.5,127.6(2),127.5,127.3(2),127.2,123.4,45.8；MSm/z374.6(MH+,100%)。C17H15N3O3S2的分析计算值:C,54.67；H,4.05；N,11.25。实测值：C,55.23；H,4.11；N,11.32%。
实施例35
N-(3-吡啶基)-4-{[(3-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-5
Figure BDA00003328646300972
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(235mg,1.0mmol)和3-噻吩基磺酰基氯(208mg,1.1mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-10%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺I-5(259mg,67%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)207-210°C；1HNMRδ10.40(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H-2″),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6″),8.23(宽三重峰,J=6.3Hz,1H,NHSO2),8.17-8.21(m,2H,H-2′,H-4″),7.92(dd,J=8.3,1.7Hz,2H,H-2,H-6),7.75(dd,J=5.1,1.3Hz,1H,H-5′),7.42(宽二重峰,J=8.4Hz,2H,H-3,H-5),7.39(dd,J=8.2,4.7Hz,1H,H-5″),7.35(dd,J=5.1,1.3Hz,1H,H-4′),4.13(d,J=6.3Hz,2H,CH2N)；13CNMRδ165.5,144.5,141.9,141.8,140.5,135.7,132.9,130.4,129.0,127.6(2),127.3(2),127.2,125.1,123.4,45.7；MSm/z374.6(MH+,100%)。C17H15N3O3S2的分析计算值:C,54.67；H,4.05；N,11.25。实测值：C,54.86；H,3.95；N,11.06%。
实施例36
4-({[(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-6
Figure BDA00003328646300981
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(341mg,1.5mmol)和1,2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰基氯(292mg,1.5mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-20%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺I-6(201mg,35%)，其为白色粉末:mp(MeOH/EtOAc)238-240°C；1HNMRδ10.37(s,1H,CONH),8.92(宽单峰,1H,H-2′),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6′),8.18(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H-4′),7.97(宽单峰,1H,NHSO2),7.91(brdd,J=8.3,1.7Hz,2H,H-2,H-6),7.61(s,1H,H-5″),7.44(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3,H-5),7.39(ddd,J=8.3,4.6,0.6Hz,1H,H-5′),4.10(宽二重峰,J=6.0Hz,2H,CH2N),3.58(s,3H,NCH3),2.30(s,3H,CH3)；13CNMRδ165.7,146.4,144.5,142.5,142.0,137.1,135.8,132.9,127.5(2),127.4(2),127.3,124.7,123.5,45.7,32.8,12.4；MSm/z386.6(MH+,100%)。C18H19N5O3S的分析计算值:C,56.09；H,4.97；N,18.17。实测值：C,56.15；H,5.08；N,18.00%。
实施例37
N-(3-吡啶基)-4-{[(4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-7
Figure BDA00003328646300982
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(295mg,1.3mmol)和4H-1,2,4-三唑-3-磺酰基氯(218mg,1.3mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-25%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺II-7(176mg,38%)，其为白色粉末:mp(MeOH/EtOAc)266-269°C；1HNMRδ14.79(s,1H,NH),10.39(s,1H,CONH),8.94(d,J=2.2Hz,1H,H-2″),8.78(s,1H,H-5′),8.71(宽单峰,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6″),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H-4″),7.93(d,J=8.3Hz,2H,H-2,H-6),7.46(宽二重峰,J=8.3Hz,2H,H-3,H-5),7.39(dd,J=8.3,4.7Hz,1H,H-5″),4.30(宽二重峰,J=4.7Hz,2H,CH2N)；13CNMRδ165.6,161.8,145.7,144.5,142.0,135.8,133.1,127.7(2),127.3(2),127.2,123.5,45.9,未观察到共振；MSm/z359.6(MH+,100%).C15H14N6O3S的分析计算值:C,50.27；H,3.94；N,23.45。实测值：C,50.35；H,3.82；N,23.42%。
实施例38
N-(3-吡啶基)-4-{[(2-呋喃基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-8
Figure BDA00003328646300991
将4-(氨基甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(33)(259mg,1.1mmol)和2-呋喃基磺酰基氯(209mg,1.2mmol)在无水吡啶(10mL)中的混合物在20°C搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物在冰/水(20mL)中搅拌1小时。将沉淀物滤过，用水(5mL)洗涤并干燥。将粗固体经柱色谱法纯化(用(0-10%)MeOH/EtOAc的梯度洗脱)，得到苯甲酰胺I-8(248mg,61%)，其为白色粉末:mp(EtOAc)178-180°C；1HNMRδ10.40(s,1H,CONH),8.93(d,J=2.2Hz,1H,H-2″),8.69(t,J=6.2Hz,1H,NHSO2),8.31(dd,J=4.7,1.5Hz,1H,H-6″),8.19(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H,H-4″),7.94(dd,J=1.8,0.9Hz,1H,H-5′),7.92(brdd,J=8.3,1.6Hz,2H,H-2,H-6),7.37-7.43(m,3H,H-3,H-5,H-5″),7.08(dd,J=3.4,0.9Hz,1H,H-3″),6.65(dd,J=3.4,1.8Hz,1H,H-4″),4.20(d,J=6.2Hz,2H,CH2N)；13CNMRδ165.5,148.8,146.8,144.5,141.9,141.7,135.7,133.0,127.7(2),127.2(3),123.4,115.5,111.3,45.4；MSm/z378.5(MH+,100%)。C17H15N3O4S的分析计算值:C,57.13；H,4.23；N,11.76。实测值：C,57.40；H,4.19；N,11.74%。
实施例39
4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
步骤1:4-硫代氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301001
使得硫化氢气体鼓泡经过在100-mL3-颈圆底烧瓶中含有的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,10.05mmol,1.00当量)在异丙醇(20mL)中的溶液。将所得的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将粗产物直接在下一步中使用而不纯化。
步骤2:4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在氮气下向100-mL3-颈圆底烧瓶中含有的粗4-硫代氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,9.30mmol,1.00当量)在乙醇(20mL)中的溶液中加入若干份硼氢化钠(570mg,15.00mmol,1.50当量)。将所得的溶液在80°C搅拌2小时。然后在用水浴将其冷却至室温，然后将反应混合物通过加入30mL水淬灭。将溶液用3x30mL乙醚萃取并合并有机层。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2.34g粗4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物。
步骤3:4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301003
将粗4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.34g,10.78mmol,1.20当量)、4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.33g,8.79mmol,1.00当量)和碳酸钾(1.74g,12.39mmol,1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(23.4mL)中的混合物在100-mL圆底烧瓶中在50°C搅拌过夜。然后将反应混合物通过加入30mL水淬灭。将所得的溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将有机层用2x40mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:5)洗脱得到920mg(23%)4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):447[M+H]+,347,271,146,105。
步骤4:4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301011
在0°C向置于100-mL圆底烧瓶中的4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(920mg,2.06mmol,1.00当量)在氯仿(10mL)中的溶液中以小份加入间氯过氧苯甲酸(1.78g,10.35mmol,2.50当量)。将所得的溶液在冰/水浴中在0°C搅拌1小时。将混合物用2x20mL亚硫酸氢钠水溶液、2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液和2x20mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.98g(99%)4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):479[M+H]+,423,379。
步骤5:4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301012
将4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(980mg,2.05mmol,1.00当量)、氢氧化钠(120mg,3.00mmol,1.50当量)在乙醇(10mL)中的溶液在100-mL圆底烧瓶中在50°C搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并通过加入30mL水/冰淬灭。通过加入3M盐酸将溶液的pH值调节为3。将沉淀物经滤过收集并干燥得到0.76g(80%)4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):409[M-C4H9+H]+。
步骤6:4-((5-甲基-2-(4-(吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)苯基)噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301021
在搅拌下将三乙胺(440mg,4.36mmol,3.00当量)逐滴加入至50-mL圆底烧瓶中含有的吡啶-3-基甲胺(170mg,1.57mmol,1.10当量)、4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸(670mg,1.44mmol,1.00当量)、EDCI(330mg,1.73mmol,1.20当量)和HOBT(230mg,1.70mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将所得的溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物通过加入30mL水/冰淬灭。将沉淀物经滤过收集并在烘箱中减压干燥得到0.74g(93%)4-((2-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):555[M+H]+,455。
步骤7:4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301022
历时3小时使得氯化氢气体鼓泡经过在0°C保持的100-mL3-颈圆底烧瓶中的4-((2-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(740mg,1.34mmol,1.00当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将所得的溶液在0°C搅拌另外的3小时。将固体经滤过收集。将粗产物(560mg)使用下述条件经制备性HPLC纯化：柱，SunfireC1819*150；流动相，CH3CN/0.05%TFA水溶液；检测器，254nm。合并含有纯产物的馏分并真空浓缩得到109.9mg(14%)4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):455[M+H]+,270,228。1H-NMR:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(1H,s),8.68-8.67(1H,d),8.37-8.35(1H,d),8.14-8.12(1H,d),8.02-8.00(1H,d),7.86-7.83(1H,t),4.84-4.74(1H,s),4.51(1H,s),3.61-3.57(3H,q),3.15-3.09(2H,t),2.51-2.47(4H,d),2.10-2.07(2H,q)。
实施例40
4-(5-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1:4-(5-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301031
将4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(350mg,0.77mmol,1.00当量)和聚甲醛(460mg,15.33mmol,20.00当量)加入至含有甲醇(10mL)、乙酸(1mL)和甲酸(100mL)的混合物的100-mL圆底烧瓶中。将所得的溶液在50°C搅拌过夜。再次加入甲酸(100mL)并将反应混合物在110°C搅拌另外的24小时。将所得的混合物真空浓缩。将粗产物(300mg)采用下述条件经制备性HPLC色谱法纯化：(1#-Pre-HPLC-005(waters)):柱，XbridgeRP19*150；流动相：相A:含有0.05%TFA的水，相B:CH3CN，梯度：5%-20%；检测器，UV(254/220nm)，得到200mg产物，作为其三氟乙酸盐。将该盐溶于20mL水中并使用1M氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节为10。将所得的溶液用3x30mL二氯甲烷萃取并合并有机层。将有机层用3x20mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到100mg(28%)4-(5-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):469[M+H]+,256,235。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(1H,s),8.47-8.46(1H,d),8.11-8.09(2H,d),8.00-7.98(2H,d),7.90-7.88(1H,d),7.46-7.43(1H,t),4.45(2H,s),4.41(2H,s),3.21-3.15(1H,m),3.06-3.03(2H,d),2.50(3H,s),2.30(3H,s),2.26-2.23(2H,d),2.12-2.06(2H,m),1.96-1.87(2H,m)。
实施例41
4-(4-(((1s,4s)-4-氨基环己基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1:N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301041
在搅拌下向保持在氮气的惰性气氛下的4-氨基环己-1-醇(25g,217.06mmol,1.00当量)和一缩二碳酸二叔丁酯(47.39g,217.14mmol,1.00当量)在甲苯(250mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化钠(10.43g,260.77mmol,1.20当量)水溶液。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将固体经滤过收集然后干燥得到40g(86%)N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2:N-[4-(甲烷磺酰基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在搅拌下在0°C向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(15g,69.67mmol,1.00当量)和三乙胺(15.5g,153.18mmol,2.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(9.6g,83.81mmol,1.21当量)。将所得的溶液在0°C搅拌10分钟并温热至室温过夜。加入水(100mL)，淬灭反应混合物。将所得的混合物用3x200mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到7g(34%)N-[4-(甲烷磺酰基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3:4-[4-[(乙酰基硫烷基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301043
将4-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(5g,18.82mmol,1.00当量)、硫代乙酸钾(2.68g,23.47mmol,1.25当量)和碘化钾(120mg,0.72mmol,0.04当量)在丙酮(40mL)中的溶液在35°C搅拌30分钟。加入水(50mL)，淬灭反应混合物。将所得的溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6.03g粗4-[4-[(乙酰基硫烷基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤4:4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301051
将4-[4-[(乙酰基硫烷基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(4.29g,14.05mmol,1.00当量)和碳酸钾(4.85g,34.84mmol,3.00当量)在甲醇(50mL)中的混合物在35°C在氮气的惰性气氛下搅拌30分钟。然后加入水(100mL)并将所得的溶液用3x150mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3.8g粗4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):305[M+CH3CN+H]+,264[M+H]+,230。
步骤5:4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)硫烷基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301052
在使用氮气的惰性气氛净化并保持的100-mL3-颈圆底烧瓶中，加入4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(3g,11.39mmol,1.00当量)、碳酸铯(5.13g,15.70mmol,1.39当量)和N-[4-(甲烷磺酰基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(3.22g,10.98mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物，在50°C搅拌3小时。将反应混合物通过加入50mL水淬灭并将所得的溶液用3x60mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:15-1:5)洗脱)。合并收集的馏分并真空浓缩得到760mg(14%)4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)硫烷基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):461[M+H]+,405,361,271,230,115。
步骤6:4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301061
将4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)硫烷基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(760mg,1.65mmol,1.00当量)和3-氯苯-1-过氧甲酸(1.42g,8.23mmol,2.50当量)在氯仿(30mL)中的混合物在0°C搅拌30分钟。将所得的混合物先后用2x100mL亚硫酸氢钠水溶液、2x100mL碳酸氢钠水溶液和2x100mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到730mg(90%)4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):437[M-C4H8+H]+,393。
步骤7:4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸的合成
向4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(730mg,1.48mmol,1.00当量)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠(180mg,4.50mmol,3.00当量)在水(5mL)中的溶液。将所得的溶液在50°C搅拌2.5小时，然后真空浓缩。加入冰/水混合物(50mL)并使用3M盐酸将溶液的pH值调节为3。将沉淀物经滤过收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.43g(61%)4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):479-56[M+H]+。
步骤8:N-(4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301071
将4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(430mg,0.90mmol,1.00当量)、吡啶-3-基甲胺(120mg,1.11mmol,1.20当量)、EDC(510mg,3.29mmol,3.00当量)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(150mg,1.11mmol,1.20当量)和三乙胺(270mg,2.67mmol,3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物通过加入60mL水/冰淬灭。将固体经滤过收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到430mg(84%)N-(4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):569[M+H]+,513,469,347,306。
步骤9:4-(4-(((1s,4s)-4-氨基环己基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA00003328646301072
使得氯化氢气体鼓泡经过N-(4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(430mg,0.76mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将所得的溶液在0°C搅拌2小时。将所得的混合物真空浓缩。将粗产物(80mg)溶于蒸馏水中并在低压冻干条件下干燥得到49mg(13%)4-(4-(((1s,4s)-4-氨基环己基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):469[M+H]+,276,256。H-NMR:1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ9.41-9.39(1H,t),8.91(1H,s),8.80-8.79(1H,d),8.65-8.63(1H,d),8.13-8.02(5H,m),4.81-4.80(2H,s),4.49(2H,s),3.41(1H,s),3.33(2H,s),2.51(3H,s),2.34-2.31(2H,s),2.12-2.02(4H,m),1.98-1.94(3H,s)。
实施例42
4-[5-甲基-4-([[4-(吡咯烷-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301081
将4-(4-(((1S,4S)-4-氨基环己基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐(140mg,0.30mmol,1.00当量)(实施例3)、1,4-二溴丁烷(60mg,0.28mmol,1.20当量)和碳酸钾(140mg,1.01mmol,4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在70°C搅拌4小时。将反应混合物通过加入30mL水淬灭并将所得的溶液用3x40mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x100mL氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(100mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(2#-Waters2767-1(HPLC-07)):柱，SunFirePrepC18,19*150mm5um；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时13分钟从5%CH3CN至25%CH3CN，历时2分钟至100%，历时2分钟降低至5%)；检测器，UV220nm，得到31.3mg(16%)4-[5-甲基-4-([[4-(吡咯烷-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):523[M+H]+,283,262。1H-NMR[400Hz,CD3OD,ppm]δ8.90(1H,s),8.79-8.78(2H,d),8.63-8.61(1H,d),8.13-8.11(2H,d),8.08-8.01(3H,d),4.79(2H,s),4.51(2H,s),3.66(2H,s),3.46-3.32(1H,d),3.28-3.25(1H,m),3.18-3.11(2H,m),2.51(5H,s),2.16-1.99(10H,m)。
实施例43
4-[5-甲基-4-([[4-(哌啶-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
将4-(4-(((1S,4S)-4-氨基环己基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg,0.21mmol,1.00当量)、1,5-二溴戊烷(40mg,0.17mmol,1.20当量)和碳酸钾(30mg,0.22mmol,4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液在70°C搅拌4小时。然后将反应混合物通过加入43mL水淬灭并将所得的溶液用3x40mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x100mL氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(90mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(2#-Waters2767-1(HPLC-07)):柱，SunFirePrepC18,19*150mm5um；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时2分钟从5%CH3CN至15%CH3CN，历时8分钟至45%，历时1分钟至100%，历时1分钟降至5%)；检测器，UV220nm，得到8.8mg(8%)4-[5-甲基-4-([[4-(哌啶-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):537[M+H]+,290,269.1H-NMR(400Hz,CD3OD,ppm)δ8.59(1H,s),8.47-8.46(1H,d),8.11-8.09(2H,d),7.99-7.97(2H,d),7.90-7.88(1H,d),7.46-7.43(1H,m),4.65(2H,s),4.43(2H,s),2.56(4H,s),2.50(4H,s),2.39(3H,s),2.09-2.01(2H,m),1.91-1.85(2H,m),1.71-1.63(7H,m),1.48(3H,s)。
实施例44
4-(4-[[(4-氨基环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
步骤1:乙酸4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己酯的合成
Figure BDA00003328646301091
在搅拌下在0°C向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(15g,69.67mmol,1.00当量)、乙酸(16.7g,278.09mmol,4.00当量)和三苯基膦(73g,278.32mmol,4.00当量)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(48.55g,278.78mmol,4.00当量)。将所得的溶液在室温搅拌过夜，然后加入200mL碳酸氢钠水溶液。将所得的混合物用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用500mL乙醚和己烷的1:1混合物研磨。经滤过除去固体三苯基氧化膦。将滤液真空浓缩并在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:15)洗脱)得到3.8g(21%)乙酸4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己酯，其为白色固体。
步骤2:N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301101
将乙酸4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己酯(2.43g,9.44mmol,1.00当量)、甲醇(30mL)和碳酸钾(2g,14.37mmol,1.50当量)的混合物在25°C搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。加入水(50mL)并将所得的溶液用3x70mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用2x200mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2.19g粗N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色油状物。
步骤3:N-[4-(甲烷磺酰基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在搅拌下在0°C向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.8g,17.65mmol,1.00当量)和三乙胺(3.9g,38.54mmol,2.20当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.43g,21.21mmol,1.21当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(50mL)，淬灭反应混合物。将所得的混合物用3x50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3.0g(58%)N-[4-(甲烷磺酰基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4:4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)硫烷基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301103
将N-[4-(甲烷磺酰基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.24g,7.64mmol,1.00当量)、4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(3.0g,11.39mmol,1.20当量)和碳酸铯(5.55g,16.98mmol,2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在50°C在氮气气氛下搅拌3小时。加入水(100mL)，淬灭反应混合物。将所得的溶液用3x80mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:15-2:1)洗脱)，得到960mg(27%)4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)硫烷基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):461[M+H]+,405,271,230,102。
步骤5:4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301111
在0°C向4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己基)硫烷基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(960mg,2.08mmol,1.00当量)在氯仿(30mL)中的溶液以小份加入间氯过氧苯甲酸(1.8g,10.43mmol,2.50当量)。将所得的溶液在0°C搅拌30分钟。将反应混合物用2x100mL亚硫酸氢钠水溶液、2x100mL碳酸氢钠水溶液和2x100mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到950mg(93%)4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):437[M-C4H8+H]+,393,230。
步骤6:4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301112
向4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(950mg,1.93mmol,1.00当量)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氢氧化钠(230mg,5.75mmol,3.00当量)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在50°C搅拌过夜，然后真空浓缩。加入水/冰混合物(60mL)并使用3M盐酸将溶液的pH值调节为3。将沉淀物经滤过收集并在真空烘箱中干燥得到800mg(87%)4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):479[M+H]+,423,379,279,141,115。
步骤7:N-(4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在搅拌下向4-(4-[[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(800mg,1.67mmol,1.00当量)、吡啶-3-基甲胺(220mg,2.03mmol,1.20当量)、EDC(950mg,6.12mmol,3.00当量)和1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(270mg,2.00mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐滴加入三乙胺(510mg,5.04mmol,3.00当量)。将所得的溶液在30°C搅拌3小时，然后通过加入100mL水/冰淬灭。将固体经滤过收集并在真空烘箱中干燥得到790mg(83%)N-(4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):569[M+H]+,513,469,306,115。
步骤8:4-(4-[[(4-氨基环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301122
使得氯化氢气体鼓泡经过N-(4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(790mg,1.39mmol,1.00当量)在二氯甲烷(30mg,0.35mmol,0.25当量)中的溶液。将所得的溶液在0°C搅拌3小时然后真空浓缩。将粗产物(100mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，Xbridge PrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从10.0%CH3CN至35.0%CH3CN，历时1分钟至100.0%)；检测器，UV254nm，得到33.1mg产物。得到33.1mg(3%)4-(4-[[(4-氨基环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):469[M+H]+,297,277。1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.89(1H,s),8.79-8.77(1H,d),8.61-8.59(1H,d),8.13-8.11(2H,d),8.06-8.01(3H,m),4.79(2H,s),4.44(2H,s),3.22-3.16(2H,t),2.46-2.43(5H,d),2.25-2.23(2H,d),1.80-1.71(2H,m),1.54-1.45(2H,m)。
实施例45
4-[5-甲基-4-([[4-(吡咯烷-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
将4-(4-[[(4-氨基环己烷)磺酰基]甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐(100mg,0.20mmol,1.00当量)、碳酸钾(120mg,0.86mmol,4.00当量)和1,4-二溴丁烷(55mg,0.25mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。然后将反应混合物通过加入40mL水淬灭，然后用3x50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(120mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，XbridgePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从10.0%CH3CN至30.0%CH3CN，历时1分钟至100.0%)；检测器，UV254nm，得到34.2mg(23%)4-[5-甲基-4-([[4-(吡咯烷-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色油状物。LC-MS:(ES,m/z):523[M+H]+,283,263。1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.90(1H,s),8.80-8.78(1H,d),8.63-8.61(1H,d),8.14-8.11(2H,d),8.08-8.01(3H,t),4.80(2H,s),4.45(2H,s),3.66(2H,s),2.47-2.40(7H,m),2.17(2H,s),2.03-2.00(2H,d),1.77-1.71(2H,m),1.62-1.57(2H,m)。
实施例46
4-[5-甲基-4-([[4-(哌啶-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00003328646301141
将4-(4-((反式-4-氨基环己基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐(170mg,0.33mmol,1.00当量)、碳酸钾(200mg,1.44mmol,4.00当量)、1,5-二溴戊烷(99mg,0.43mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。加入水(40mL)并将所得的溶液用3x50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(120mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，SunFirePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从17.0%CH3CN至40.0%CH3CN，历时1分钟至100.0%)；检测器，UV254/220nm，得到12.6mg(7%)4-[5-甲基-4-([[4-(哌啶-1-基)环己烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):537[M+H]+,290,263。1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.59(1H,s),8.47-8.46(1H,d),8.12-8.10(2H,d),8.00-7.98(2H,d),7.90-7.88(1H,d),7.46-7.43(1H,t),4.65(2H,s),4.40(2H,s),3.14-3.07(1H,m),2.62(4H,s),2.50(3H,s),2.41-2.38(3H,d),2.16-2.13(2H,d),1.70-1.64(6H,m),1.49-1.37(4H,m)。
实施例47
4-[4-([[(1S,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐的合成
步骤1:N-羟基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301142
在搅拌下在室温向一缩二碳酸二叔丁酯(12g,54.98mmol,0.33当量)和碳酸钠水溶液(w/w=0.176)(117.6g)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中逐滴加入羟基胺盐酸盐(11.6g,166.93mmol,1.00当量)在水(100mL)中的溶液。将所得的溶液在室温搅拌过夜。加入水(100mL)并将混合物用3x150mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到15g(67%)N-羟基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2:2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301151
在30分钟内在搅拌下在0°C向N-羟基氨基甲酸叔丁酯(9.2g,69.10mmol,1.00当量)和环戊-1,3-二烯(20.2g,305.59mmol,4.42当量)在甲醇(600mL)中的溶液中逐滴加入高碘酸钠(17g,79.48mmol,1.15当量)在水(180mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌另外的30分钟，然后用600mL水稀释。将溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到9.1g(67%)2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸叔丁酯，其为白色固体。1HNMR(400MHz,D2O,ppm)δ6.42(2H,s),5.22(1H,s),4.99(1H,s),1.99(1H,d,J=8.4Hz),1.73(1H,d,J=8.4Hz),1.47(9H,s)。
步骤3:N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301152
将2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸叔丁酯(8.0g,40.56mmol,1.00当量)和钯/炭(0.5g)催化剂在甲醇(100mL)中的混合物在60°C在氢气气氛下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并将催化剂经滤过除去。将催化剂用3x10mLMeOH洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩得到6.5g(80%)N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。1HNMR(400MHz,D2O,ppm)δ4.72(1H,s),4.55(1H,s),1.92-1.87(3H,m),1.76-1.60(3H,m),1.50(9H,s)。
步骤4:N-[(1S,3R)-3-(甲磺酰基氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301153
在搅拌下在0-5°C向N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g,14.91mmol,1.00当量)和三乙胺(3.0g,29.65mmol,1.99当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.2g,19.21mmol,1.29当量)。加入完成后，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌2小时。将混合物用50mL水稀释并用2x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3.8g(91%)N-[(1S,3R)-3-(甲磺酰基氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤5:4-[4-[(乙酰基硫烷基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301161
将4-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(10g,37.64mmol,1.00当量)、硫代乙酸钾(5g,43.78mmol,1.16当量)和碘化钾(300mg,1.81mmol,0.05当量)在丙酮(160mL)中的溶液在35°C在氮气下搅拌30分钟。将产物通过加入250mL水沉淀。将沉淀物经滤过收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到10.5g(91%)4-[4-[(乙酰基硫烷基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤6:4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301162
将4-[4-[(乙酰基硫烷基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(10.5g,34.39mmol,1.00当量)和碳酸钾(12.3g,89.00mmol,2.59当量)在甲醇(200mL)中的混合物在35°C在氮气的惰性气氛下搅拌30分钟。加入水(200mL)并将所得的溶液用3x100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到8.4g(93%)4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS-:(ES,m/z):305[M+CH3CN+H]+,264[M+H]+,230。
步骤7:4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊基]硫烷基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301171
向保持在氮气的惰性气氛下的4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(920mg,3.49mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.3g)。将混合物搅拌20分钟，然后加入N-[(1S,3R)-3-(甲烷磺酰基氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.58mmol,1.02当量)。将所得的溶液在35°C搅拌50分钟，然后将产物通过加入50mL水沉淀。将沉淀物经滤过收集，用水洗涤，然后真空干燥得到1.37g(88%)4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊基]硫烷基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):447[M+H]+,391,271,230,115。
步骤8:4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
在0-5°C向保持在氮气下的4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊基]硫烷基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(1.3g,2.91mmol,1.00当量)在氯仿(30mL)中的溶液中加入若干批间氯过氧苯甲酸(1.25g,7.24mmol,2.49当量)。将所得的溶液在0-5°C搅拌2小时，然后通过加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(20mL)和碳酸钠水溶液(20mL)淬灭。将所得的混合物用60mL氯仿萃取。将有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.28g(92%)4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):479[M+H]+,423。
步骤9:4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸的合成
向4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(1.28g,2.67mmol,1.00当量)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氢氧化钠(640mg,16.00mmol,5.98当量)在水(6mL)中的溶液。将所得的溶液在50°C搅拌2小时。使用2N盐酸将溶液的pH值调节为2-3。将沉淀物经滤过收集，用3x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到1.1g(89%)4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):465[M+H]+,409。
步骤10:N-[(1S,3S)-3-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-[4-([[(1S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸(1.1g,2.37mmol,1.00当量)、EDCI(600mg,3.13mmol,1.32当量)、HOBt(420mg,3.11mmol,1.31当量)、三乙胺(720mg,7.12mmol,3.00当量)和吡啶-3-基甲胺(500mg,4.62mmol,1.95当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在35°C搅拌过夜。将产物通过加入80mL水沉淀。将沉淀物经滤过收集，用水洗涤并真空干燥得到1.0g(76%)N-[(1S,3S)-3-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):555[M+H]+,499,306,264。
步骤11:4-[4-([[(1S,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301183
使得氯化氢气体鼓泡经过N-[(1S,3S)-3-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,1.80mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将所得的溶液在0-5°C搅拌2小时然后真空浓缩。将粗产物(300mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，SunFirePrepC18,19*150mm5um；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从5%CH3CN至25%，历时1分钟至100%)；检测器，uv254nm，得到200mg(16%)4-[4-([[(1S,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):455[M+H]+,290,245。1HNMR(400MHz,D2Oppm)δ8.66(1H,s),8.59(H,d,J=5.6Hz),8.47(1H,d,J=8.0Hz),7.94-7.91(1H,m),7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz),4.65(2H,s),4.37(2H,s),3.92-3.84(1H,m),3.73-3.69(1H,m),2.52-2.45(1H,m),2.28(3H,s),2.24-2.18(2H,m),2.12-2.03(2H,m),1.73-1.68(1H,m)。
实施例48
4-[5-甲基-4-([[(1S,3S)-3-(吡咯烷-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301191
将4-[4-([[(1S,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸(350mg,0.72mmol,1.00当量)、1,4-二溴丁烷(180mg,0.84mmol,1.18当量)和碳酸钾(250mg,1.81mmol,2.53当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在70°C搅拌过夜。将所得的溶液用60mL水稀释，然后用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(300mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(2#-Waters2767-2(HPLC-08)):柱，XbridgePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有50mmolNH4HCO3的水和CH3CN(历时2分钟从10.0%CH3CN至25.0%CH3CN，历时8分钟至40.0%，历时1分钟至100.0%，历时2分钟降至10.0%)；检测器，UV254nm，得到50mg(14%)4-[5-甲基-4-([[(1S,3S)-3-(吡咯烷-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):509[M+H]+,296,275。1H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.60(1H,s),8.46(1H,d,J=4.8Hz),8.12-8.10(2H,m),7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.46-7.43(1H,m),4.65(2H,s),4.40(2H,s),3.86-3.78(1H,m),2.81-2.74(1H,m),2.62(4H,s),2.50(3H,s),2.40-2.23(2H,m),2.13-2.00(3H,m),1.83(4H,s),1.69-1.59(1H,m)。
实施例49
4-[5-甲基-4-([[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301201
将4-[4-([[(1S,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(350mg,0.72mmol,1.00当量)、1,5-二溴戊烷(200mg,0.88mmol,1.23当量)和碳酸钾(300mg,2.17mmol,3.04当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在70°C搅拌过夜。将反应混合物用60mL水稀释，然后用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(300mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，SunFirePrepC18,19*150mm5um；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从5.0%CH3CN至25.0%，历时1分钟至100.0%)；检测器，UV254/220nm，得到60mg(11%)4-[5-甲基-4-([[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):523[M+H]+,263。1H-NMR:(400MHz,D2O,ppm)δ8.70(1H,s),8.61(1H,d,J=5.6Hz),8.50(1H,d,J=8.0Hz),7.96(3H,d,J=7.2Hz),7.81(2H,d,J=8.0Hz),4.70(2H,s),4.44(2H,s),3.91-3.90(1H,m),3.63-3.44(3H,m),2.89-2.85(2H,m),2.59-2.58(1H,m),2.35(3H,s),2.32-2.15(3H,m),2.05-1.99(1H,m),1.85-1.53(7H,m)。
实施例50
4-[4-([[(1R,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1:N-[(1S,3S)-3-碘环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301211
将N-[(1S,3R)-3-(甲烷磺酰基氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g,7.52mmol,1.00当量)和碘化钠(7g,46.70mmol,6.21当量)在丙酮(40mL)中的溶液在50°C搅拌30分钟。将反应混合物用100mL水稀释，然后用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱)得到1.0g(43%)N-[(1S,3S)-3-碘环戊基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2:4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊基]硫烷基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301212
在35°C向保持在氮气气氛下的4-[5-甲基-4-(硫烷基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(870mg,3.30mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.5g,7.65mmol,2.32当量)。在35°C搅拌20分钟后，加入N-[(1S,3S)-3-碘环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.25g,4.02mmol,1.22当量)。将所得的溶液在35°C在氮气下搅拌50分钟，之后将产物通过加入50mL水沉淀。将固体经滤过收集，用水洗涤然后在真空烘箱中干燥，得到1.35g(91%)4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊基]硫烷基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤3:4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301213
在0-5°C向4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊基]硫烷基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(1.3g,2.91mmol,1.00当量)在氯仿(50mL)中的溶液中加入若干批间氯过氧苯甲酸(1.25g,7.24mmol,2.49当量)。将所得的溶液在0～5°C搅拌2小时。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(20mL)和饱和碳酸钠溶液(20mL)，淬灭反应混合物。将所得的溶液用2x30mL氯仿萃取。将合并的有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.2g(86%)4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤4:4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸的合成
向4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(1.2g,2.51mmol,1.00当量)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氢氧化钠(640mg,16.00mmol,6.38当量)在水(6mL)中的溶液。将所得的溶液在50°C搅拌2小时。通过使用2N盐酸将溶液的pH调节为2-3，将产物沉淀。将固体经滤过收集，用3x20mL水洗涤并在烘箱中干燥得到1.0g(86%)4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸，其为白色固体。
步骤5:N-[(1S,3R)-3-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301222
将4-[4-([[(1R,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸(1.0g,2.15mmol,1.00当量)、EDCI(540mg,2.82mmol,1.31当量)、HOBt(380mg,2.81mmol,1.31当量)、三乙胺(650mg,6.42mmol,2.98当量)和吡啶-3-基甲胺(300mg,2.77mmol,1.29当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在35°C搅拌过夜。将产物通过加入80mL水沉淀。将固体经滤过收集，用2x30mL水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到1.0g(84%)N-[(1S,3R)-3-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤6:4-[4-([[(1R,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA00003328646301231
在0-5°C使得过量氯化氢气体鼓泡经过N-[(1S,3R)-3-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,1.81mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将混合物在0-5°C搅拌2小时，然后真空浓缩得到0.9g白色固体。将粗产物采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，Xbridge PrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有50mLNH4CO3的水和CH3CN(历时2分钟从7.0%CH3CN至17.0%CH3CN，历时8分钟至32.0%，历时1分钟至100.0%)；检测器，uv254/220nm，得到450mg(51%)4-[4-([[(1R,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):455[M+H]+,249,228。1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.59(1H,s),8.48-8.46(1H,m),8.13-8.10(2H,m),7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.47-7.43(1H,m),4.65(2H,s),4.40(2H,s)3.77-3.73(1H,m),3.43-3.33(1H,m),2.50(3H,s),2.48-2.25(2H,m),2.16-1.87(3H,m),1.67-1.62(1H,m)。
实施例51
4-[5-甲基-4-([[(1R,3S)-3-(吡咯烷-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301232
将4-[4-([[(1R,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg,0.61mmol,1.00当量)、碳酸钾(250mg,1.81mmol,2.95当量)和1,4-二溴丁烷(160mg,0.75mmol,1.22当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。将反应混合物用60mL水稀释，然后用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(300mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，XbridgePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有50mLNH4CO3的水和CH3CN(历时12分钟从17.0%CH3CN至35.0%CH3CN，历时1分钟至100.0%)；检测器，UV254/220nm，得到30mg(10%)4-[5-甲基-4-([[(1R,3S)-3-(吡咯烷-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):509[M+H]+,275.1H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.59(1H,s),8.46(1H,d,J=4.0Hz),8.10(2H,d,J=8.4Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.46-7.43(1H,m),4.69(2H,s),4.39(2H,s),3.76-3.73(1H,m),2.72-2.64(5H,m),2.50-2.43(4H,m),2.28-2.25(1H,m),2.12-1.96(4H,m),1.83(4H,s),1.73-1.67(1H,m)。
实施例52
4-[5-甲基-4-([[(1R,3S)-3-(哌啶-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301241
将4-[4-([[(1R,3S)-3-氨基环戊烷]磺酰基]甲基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg,0.61mmol,1.00当量)、碳酸钾(250mg,1.81mmol,2.95当量)和1,5-二溴戊烷(170mg,0.75mmol,1.22当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。然后加入水(60mL)并将所得的溶液用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(310mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(2#-Waters2767-1(HPLC-07)):柱，XbridgePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有50mLNH4CO3的水和CH3CN(历时16分钟从17.0%CH3CN至40.0%，历时1分钟至100.0%)；检测器，UV254nm，得到50mg(16%)4-[5-甲基-4-([[(1R,3S)-3-(哌啶-1-基)环戊烷]磺酰基]甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):523[M+H]+,283。1H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.59(1H,s),8.46(1H,d,J=4.4Hz),8.10(2H,d,J=8.4Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.46-7.43(1H,m),4.65(2H,s),4.40(2H,s),3.76-3.68(1H,m),2.79(1H,s),2.58-2.44(8H,m),2.28-2.21(1H,m),2.10-2.02(2H,m),1.98-1.90(1H,m),1.71-1.63(5H,m),1.50(2H,s)。
实施例53
4-(5-甲基-4-[[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-磺酰基]甲基]-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301251
将4-[5-甲基-4-[(哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(300mg,0.66mmol,1.00当量)、乙酸(59.3mg,0.99mmol,1.50当量)和2-甲基丙醛(57mg,0.79mmol,1.20当量)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液在室温搅拌4小时。以小份加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg,1.98mmol,3.00当量)并将所得的溶液在30°C搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并将残留物用2mL甲醇稀释。将溶液载入至C18柱上并用乙腈/水洗脱得到200mg(59%)4-(5-甲基-4-[[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-磺酰基]甲基]-1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS(ES,m/z):511[M+H]+,306,256；1HNMR(300MHz,CD3OD,ppm)
Figure BDA00003328646301253
8.60(s,1H),8.47(d,1H),8.11(d,2H),7.99(d,2H),7.89(d,1H),7.47-7.43(m,1H),4.65(s,2H),4.41(s,2H),3.33-3.08(m,3H),2.50。
实施例54
4-[4-[(1-环戊基哌啶-4-磺酰基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
将4-[5-甲基-4-[(哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(300mg,0.66mmol,1.00当量)、环戊酮(84mg,1.00mmol,1.51当量)和乙酸(60mg,1.00mmol,1.51当量)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg,1.98mmol,3.00当量)并将所得的溶液在室温搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并将残留物在C18柱上用水/乙腈(95:5-20:80)洗脱得到240mg(70%)4-[4-[(1-环戊基哌啶-4-磺酰基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为无色固体。LC-MS-(ES,m/z):523[M+H]+,262；1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ.8.60(s,1H),8.48(d,1H),8.11(d,2H),7.99(d,2H),7.89(d,1H),7.45(m,1H),4.65(s,2H),4.46(s,2H),3.49(d,2H),3.37(t,1H),3.02(t,1H),2.58-2.55(m,2H),2.51(s,3H),2.37(d,2H),2.06-1.96(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.69-1.51(m,4H)。
实施例55
4-[4-[(1-环己基哌啶-4-磺酰基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301261
将4-[5-甲基-4-[(哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(300mg,0.66mmol,1.00当量)、环己酮(98mg,1.00mmol,1.51当量)和乙酸(120mg,2.00mmol,3.03当量)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液在室温搅拌4小时。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg,1.98mmol,3.00当量)。将所得的溶液在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(用水/乙腈(95/5-20/80)洗脱)得到350mg(99%)4-[4-[(1-环己基哌啶-4-磺酰基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS(ES,m/z):537[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ8.60(s,1H),8.47(d,1H),8.11(d,2H),8.00(d,2H),7.89(d,1H),7.47-7.43(m,1H),4.65(s,2H),4.40(s,2H),3.14(d,3H),2.50(d,3H),2.41-2.33(m,3H),2.25(d,2H),1.92-1.83(m,6H),1.67(d,1H),1.29-1.09(m,5H)。
实施例56
4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1:4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301271
将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(6g,22.64mmol,1.00当量)、4-甲基苯硫醇(4.2g,33.87mmol)和碳酸铯(8.8g,26.99mmol,1.19当量)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液在氮气下在50°C搅拌过夜。将反应混合物用100mL水稀释并用3x150mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用2x50mL己烷研磨。将固体经滤过收集并真空干燥得到6.2g(78%)4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):395[M+CH3CN+H]+,354[M+H]+,271,203,126,120。
步骤2:4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301272
将4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(3.1g,8.78mmol,1.00当量)在6N盐酸(90mL)中的混合物在90°C搅拌过夜。将反应混合物用150mL水稀释并用3x150mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2.2g(74%)4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):381[M+CH3CN+H]+,340[M+H]+,257,216,189,146,105。H-NMR:1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.18-8.09(dd,4H),7.30-7.28(d,2H),7.10-7.08(d,2H),3.95(s,2H),2.32(s,3H),2.08(s,3H)。
步骤3:4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301281
将4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸(500mg,1.47mmol,1.00当量)、EDCI(340mg,1.78mmol,1.21当量)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(240mg,1.78mmol,1.21当量)、吡啶-3-基甲胺(190mg,1.76mmol,1.19当量)和三乙胺(450mg,4.46mmol,3.02当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将所得的溶液用20mL冰/水混合物稀释。将沉淀物经滤过收集，用3x10mL己烷和4x10mL66%甲醇水溶液洗涤得到0.33g(52%)4-(5-甲基-4-(对甲苯基硫基甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):471[M+CH3CN+H]+,430[M+H]+,347,306。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.22-9.20(s,1H),8.57(s,1H),8.46(d,1H),8.02-7.97(t,4H),7.75-7.73(d,1H),7.38-7.35(t,1H),7.30-7.28(d,2H),7.14-7.13(d,2H),4.52-4.51(d,2H),4.07(s,2H),2.27(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例57
4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1:4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(3.1g,11.70mmol,1.00当量)、对甲酚(2.0g,18.52mmol,1.58当量)、Cs2CO3(4.5g,13.80mmol,1.18当量)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液在氮气下在50°C搅拌过夜。将所得的溶液用100mL水稀释并用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3.7g(94%)4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):379[M+CH3CN+H]+,338[M+H]+,271,230,203,146,91。
步骤2:4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301291
将4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸基酯(1.0g,2.97mmol,1.00当量)在6N盐酸(30mL)中的混合物在90°C搅拌过夜。将反应混合物用50mL水稀释，然后用3x150mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.24g(25%)4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸，其为灰色固体。LC-MS:(ES,m/z):324[M+H]+,302,265,120。H-NMR:1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.15-8.13(d,2H),8.06-8.04(d,2H),6.94-6.91(m,4H),3.79(s,2H),2.44(s,3H,),2.26(s,3H)。
步骤3:4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301292
将4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)苯甲酸(460mg,1.42mmol,1.00当量)、EDCI(320mg,1.68mmol,1.18当量)、HOBT(240mg,1.78mmol,1.25当量)、吡啶-3-基甲胺(180mg,1.67mmol,1.17当量)和三乙胺(440mg,4.36mmol,3.06当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将所得的溶液用20mL冰/水稀释。将固体经滤过收集并用3x10mL己烷洗涤。将粗产物在硅胶柱上纯化(用氯仿/甲醇(50:1-20:1)洗脱)得到0.33g(56%)4-(5-甲基-4-(对甲苯基氧基甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为灰色固体。LC-MS:(ES,m/z):414[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.16(s,2H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.75(d,1H),7.34(m,1H),6.86-6.81(m,2H),6.68(d,1H),4.50(d,2H),3.78(s,2H),2.50(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例58
4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
步骤1:(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲胺的合成
Figure BDA00003328646301301
将1-溴-4-(溴甲基)苯(20g,80.65mmol,1.00当量)、二甲基胺(13.20g,96.80mmol,1.20当量,33%)和碳酸钾(13.36g,96.81mmol,1.20当量)在乙醇(200mL)中的溶液在50°C搅拌过夜。将固体物质经滤过除去并将滤液真空浓缩。将残留物溶于200mL水中并用3x200mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用3x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)，得到10g(58%)(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲胺，其为黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):255[M+CH3CN+H]+,214[M+H]+,169。
步骤2:4-((二甲基氨基)甲基)苯亚硫酸锂的合成
Figure BDA00003328646301302
历时30分钟在-78°C在搅拌下向保持在氮气下的(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲胺(4.26g,20.00mmol,1.00当量)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂(8.8mL,1.10当量)在己烷中的溶液。将所得的溶液在-78°C搅拌2小时。然后在-78°C使得二氧化硫气体鼓泡经过溶液1小时。加入乙醚(200mL)并将沉淀物经滤过收集。将固体用乙醚洗涤并真空干燥得到4g(98%)4-((二甲基氨基)甲基)苯亚硫酸锂，其为黄色固体。
步骤3:4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301311
将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.65g,10.00mmol,1.00当量)、4-((二甲基氨基)甲基)苯亚硫酸锂(3.075g,15.00mmol,1.50当量)和碳酸钾(1.38g,10.00mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。加入水(150mL)并将所得的溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.9g(16%)4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):429[M+H]+,175,120。
步骤4:4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐的合成
Figure BDA00003328646301312
将4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(900mg,1.56mmol,1.00当量,74%)在6N盐酸(25mL)中的溶液回流过夜。将所得的溶液冷却至室温，然后用30mL水/冰稀释。将固体经滤过除去并用3x20mL水洗涤。合并滤液和洗涤液并真空浓缩得到0.6g(84%)4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):415[M+H]+,395,120。
步骤5:4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
在搅拌下向4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐(540mg,1.20mmol,1.00当量)、吡啶-3-基甲胺(155.52mg,1.44mmol,1.20当量)、HOBt(194.4mg,1.44mmol,1.20当量)和EDCI(275mg,1.44mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐滴加入三乙胺(363.6mg,3.60mmol,3.01当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用20mL冰水稀释。将所得的溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(350mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，AtlantisT3,5um,19*150mm；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从10%CH3CN至30%CH3CN，历时1分钟至100%)；检测器，uv254/220nm，得到159mg(21%)4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):505[M+H]+,274,253。1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.84(s,1H),8.73(s,1H),8.50-8.48(d,1H),7.99-7.97(d,7H),7.76-7.74(d,2H),4.77(s,2H),4.60(s,2H),4.44(s,2H),2.87(s,6H),2.31(s,3H)。
实施例59
4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺TFA盐的合成
步骤1:4-(哌啶-1-基甲基)苯亚硫酸锂的合成
Figure BDA00003328646301322
历时30分钟在搅拌下在-78°C向保持在氮气下的1-(4-溴苄基)哌啶(5g,19.76mmol,1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(8.7mL,1.10当量)。将所得的溶液在-78°C搅拌2小时。然后在-78°C使得二氧化硫气体鼓泡经过溶液1小时。然后在-78°C使得二氧化硫气体鼓泡经过溶液1小时。加入乙醚(200mL)并将沉淀物经滤过收集。将固体用乙醚洗涤并真空干燥得到4.8g(99%)4-(哌啶-1-基甲基)苯亚硫酸锂，其为黄色固体。
步骤2:4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301331
将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.65g,10.00mmol,1.00当量)、4-(哌啶-1-基甲基)苯亚硫酸锂(4.8g,19.59mmol,2.00当量)和碳酸钾(1.38g,10.00mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。加入水(150mL)并将所得的溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到4g(53%)4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):510[M+CH3CN+H]+,469[M+H]+,120。
步骤3:4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐的合成
Figure BDA00003328646301332
将4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2g,2.65mmol,1.00当量,62%)在6N盐酸(50mL)中的溶液回流过夜。将所得的混合物真空浓缩并将残留物用20mL乙酸乙酯和20mL乙醚洗涤。将固体在真空烘箱中干燥得到1.2g(68%)4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐，其为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z):496[M+CH3CN+H]+,455[M+H]+。
步骤4:4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺TFA盐的合成
在搅拌下向4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐(1.02g,1.54mmol,1.00当量,74%)、吡啶-3-基甲胺(199.8mg,1.85mmol,1.20当量)、HOBt(249.8mg,1.85mmol,1.20当量)和EDCI(353.4mg,1.85mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐滴加入三乙胺(467.2mg,4.63mmol,3.00当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用20mL冰水稀释。将固体经滤过收集。将粗产物(350mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，SunFirePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从10%CH3CN至30%CH3CN，历时1分钟至100%)；检测器，uv254/220nm，得到161.1mg(16%)4-(5-甲基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺TFA盐，其为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z):545[M+H]+,294,273,192。1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.83(s,1H),8.72-8.71(d,1H),8.46-8.44(d,1H),8.01-7.91(m,7H),7.76-7.75(d,2H),4.76(s,2H),4.60(s,2H),4.42(s,2H),3.45-3.42(d,2H),3.02-2.99(d,2H),2.32(s,3H),1.96-1.73(m,5H),1.52(s,1H)。
实施例60
4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1:4-(吗啉代甲基)苯亚硫酸锂的合成
Figure BDA00003328646301342
历时30分钟在搅拌下在-78°C向保持在氮气下的4-(4-溴苄基)吗啉(5.0g,19.61mmol,1.00当量)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(8.8mL,1.10当量)。将所得的溶液在-78°C搅拌2小时。然后在-78°C使得二氧化硫气体鼓泡经过溶液1小时。将反应混合物自然温热至室温并将产物通过加入50mL乙醚沉淀。将固体经滤过收集，用己烷(30mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到3.2g(66%)4-(吗啉代甲基)苯亚硫酸锂，其为白色固体。
步骤2:4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301351
将4-(吗啉代甲基)苯亚硫酸锂(2.0g,8.10mmol,1.43当量)、4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.5g,5.66mmol,1.00当量)和碳酸钾(780mg,5.65mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在70°C搅过夜。将反应混合物冷却至室温，并将产物通过加入150mL冰和水沉淀。将固体经滤过收集，用2x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到1.5g(57%)4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):512[M+CH3CN+H]+,471[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.88(s,3H),3.55(s,6H),3.31-3.29(d,4H),2.32(s,4H),2.15(s,3H)。
步骤3:4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301352
将4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(1g,2.13mmol,1.00当量)在6N盐酸(40mL)中的溶液回流8小时。将反应混合物自然冷却至室温，然后用100mL水/冰稀释。将沉淀物经滤过收集，用2x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.7g(72%)4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。
步骤4:4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301361
向4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸(490mg,1.07mmol,1.00当量)、EDCI(250mg,1.31mmol,1.22当量)、HOBt(180mg,1.33mmol,1.24当量)、三乙胺(330mg,3.27mmol,3.04当量)和吡啶-3-基甲胺(330mg,3.06mmol,2.84当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将产物通过加入60mL冰/水沉淀。将固体经滤过收集并用水(1x20mL)洗涤并在烘箱中减压干燥得到0.40g(68%)4-(5-甲基-4-((4-(吗啉代甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):547[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.22(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,2H),7.86(d,J=7.6Hz,2H),7.74-7.72(m,3H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),7.36(s,1H),4.67(s,2H),4.51(d,J=4.0Hz,2H),3.55(s,6H),2.32(s,4H),2.15(s,3H)。
实施例61
4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
步骤1:2-(4-溴苯基)乙酰基氯的合成
Figure BDA00003328646301362
将2-(4-溴苯基)乙酸(20.0g,93.46mmol,1.00当量)在亚硫酰氯(40mL)中的溶液回流2小时。将所得的混合物真空浓缩得到20g(92%)2-(4-溴苯基)乙酰基氯，其为白色固体。
步骤2:2-(4-溴苯基)-1-吗啉代乙酮的合成
Figure BDA00003328646301371
在搅拌下在0-5°C向吗啉(16g,183.91mmol,1.98当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴加入2-(4-溴苯基)乙酰基氯(21.5g,92.67mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将反应混合物在0～5°C搅拌另外的1小时。将反应混合物温热至室温并用30mL二氯甲烷稀释。将混合物用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到19.5g(74%)2-(4-溴苯基)-1-吗啉代乙酮，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):284[M+H]+。
步骤3:4-(4-溴苯乙基)吗啉的合成
Figure BDA00003328646301372
在-30°C在搅拌下向保持在氮气下的氢化铝锂(3.35g,88.16mmol,2.00当量)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中逐滴加入2-(4-溴苯基)-1-吗啉代乙酮(12.5g,44.17mmol,1.00当量)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将反应混合物在-30°C搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。然后将反应混合物通过先后加入3.5mL水、10mL15%氢氧化钠水溶液和3.5mL水淬灭。将固体经滤过除去。将滤液用1x150mL乙酸乙酯萃取。收集有机层然后用2x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到11.5g(97%)4-(4-溴苯乙基)吗啉，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):311[M+CH3CN+H]+,270[M+H]+,130,102。
步骤4:4-(2-吗啉代乙基)苯亚硫酸锂的合成
Figure BDA00003328646301373
在搅拌下在-78°C向保持在氮气下的4-(4-溴苯乙基)吗啉(5.0g,18.59mmol,1.00当量)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂溶液(8.2mL)。将所得的溶液在-78°C搅拌另外的2小时。然后在-78°C使得干燥二氧化硫气体鼓泡经过溶液1小时。将反应混合物温热至室温然后用50mL乙醚稀释，将产物沉淀析出。将固体经滤过收集，用1x20mL乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥得到3.5g(72%)4-(2-吗啉代乙基)苯亚硫酸锂，其为白色固体。
步骤5:4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(2-吗啉代乙基)苯亚硫酸锂(2.0g,7.66mmol,1.00当量)、4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.5g,5.66mmol,0.74当量)和碳酸钾(800mg,5.80mmol,0.76当量)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在氮气下在70°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并将产物通过加入150mL冰和水沉淀。将固体经滤过收集，用1x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到2.1g(57%)4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):485[M+H]+,437,279,130,115。
步骤6:4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐的合成
Figure BDA00003328646301382
将4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(600mg,1.24mmol,1.00当量)在6N盐酸(30mL)中的溶液回流8小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩得到0.6g(96%)4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐，其为白色固体。
步骤7:4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301391
将4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸(600mg,1.28mmol,1.00当量)、EDCI(290mg,1.52mmol,1.19当量)、HOBt(210mg,1.56mmol,1.22当量)、三乙胺(390mg,3.86mmol,3.02当量)和吡啶-3-基甲胺(170mg,1.57mmol,1.23当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将产物通过加入100mL冰/水沉淀。将固体经滤过收集，用1x30mL水洗涤并在真空烘箱中干燥。将粗产物(350mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(2#-Waters2767-2(HPLC-08)):柱，SunFirePrepC18,19*150mm5um；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从10%CH3CN至30%CH3CN)；检测器，UV220nm，得到95mg(11%)4-(5-甲基-4-((4-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体.LC-MS:(ES,m/z):561[M+H]+,323,302,281。1HNMR(400MHz,D2O,ppm)δ8.75(s,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.00(t,J=7.2Hz,1H),7.88-7.82(m,4H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=7.6Hz,2H),4.75(s,2H),4.52(s,2H),4.03(d,J=12.8Hz,2H),3.72(t,J=12.4Hz,1H),3.48(d,J=12.4Hz,2H),3.33-3.29(m,2H),3.14-3.10(m,4H),1.97(s,3H)。
实施例62
4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
步骤1:2-(4-溴苄基)丙二酸二甲酯的合成
Figure BDA00003328646301392
将丙二酸二甲酯(42.6g,322.73mmol,4.00当量)和碳酸钾(22.3g,161.59mmol,2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物在50°C搅拌30分钟。然后在搅拌下将1-溴-4-(溴甲基)苯(20g,80.65mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液逐滴加入至反应混合物中。将所得的溶液在50°C搅拌2小时。加入水(100mL)并将混合物用1x400mL乙酸乙酯萃取。将有机层用2x100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到22g(91%)2-(4-溴苄基)丙二酸二甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):301[M+H]+,126,120。
步骤2:2-(4-溴苄基)丙二酸的合成
Figure BDA00003328646301401
将2-(4-溴苄基)丙二酸二甲酯(22g,73.33mmol,1.00当量)和氢氧化钾(12.3g,219.64mmol,3.00当量)在乙醇(140mL)和水(140mL)中的混合物在60°C搅拌过夜。将所得的溶液用300mL冰和水稀释然后用1x500mL乙酸乙酯萃取。将有机层用2x150mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到18.2g(91%)2-(4-溴苄基)丙二酸，其为白色固体。
步骤3:3-(4-溴苯基)丙酸的合成
Figure BDA00003328646301402
将2-(4-溴苄基)丙二酸(18g,66.18mmol,1.0当量)在二甲亚砜(50mL)中的溶液在160°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并将产物通过加入200mL冰和水沉淀。将固体经滤过收集，用1x50mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到14.8g(98%)3-(4-溴苯基)丙酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):229[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),2.82-2.77(m,2H),2.55-2.51(m,2H)。
步骤4:3-(4-溴苯基)丙酰氯的合成
Figure BDA00003328646301403
将3-(4-溴苯基)丙酸(14.5g,63.60mmol,1.00当量)在亚硫酰氯(80mL)中的溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩得到15.5g(99%)3-(4-溴苯基)丙酰氯，其为浅黄色油状物。
步骤5:3-(4-溴苯基)-1-吗啉代丙-1-酮的合成
Figure BDA00003328646301411
在搅拌下在0～5°C向吗啉(11g,126.44mmol,2.01当量)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中逐滴加入3-(4-溴苯基)丙酰氯(15.5g,63.01mmol,1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将所得的溶液在0～5°C搅拌1小时。将反应混合物温热室温。将所得的溶液用40mL水稀释。将混合物用二氯甲烷2x100mL萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到17.4g(93%)3-(4-溴苯基)-1-吗啉代丙-1-酮，其为白色固体。
步骤6:4-(3-(4-溴苯基)丙基)吗啉的合成
Figure BDA00003328646301412
在搅拌下在-30°C向保持在氮气下的氢化铝锂(4.4g,115.79mmol,2.00当量)在四氢呋喃(120mL)中的混合物中逐滴加入3-(4-溴苯基)-1-吗啉代丙-1-酮(17.2g,57.91mmol,1.00当量)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。将所得的溶液在-30°C搅拌30分钟并在室温搅拌2小时。将反应混合物通过先后加入4.4mL水、13mL15%氢氧化钠水溶液和4.4mL水淬灭。将固体经滤过除去并将滤液用1x350mL乙酸乙酯萃取。将有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到13.5g(82%)4-(3-(4-溴苯基)丙基)吗啉，其为浅黄色油状物。
步骤7:4-(3-吗啉代丙基)苯亚硫酸锂的合成
Figure BDA00003328646301413
历时30分钟在搅拌下在-78°C向保持在氮气下的4-(3-(4-溴苯基)丙基)吗啉(5.0g,17.67mmol,1.00当量)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(8.0mL)。将所得的溶液在-78°C搅拌2小时。然后在-78°C使得二氧化硫气体鼓泡经过溶液1小时，然后自然温热至室温。将所得的溶液用60mL乙醚稀释，将产物沉淀析出。将固体经滤过收集，用2x20mL乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥得到4.1g(84%)4-(3-吗啉代丙基)苯亚硫酸锂，其为白色固体。
步骤8:4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301422
将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.0g,7.55mmol,1.00当量)、4-(3-吗啉代丙基)苯亚硫酸锂(4.0g,14.55mmol,1.93当量)和碳酸钾(1.35g,9.78mmol,1.30当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。在将反应混合物冷却至室温后，将产物通过加入150mL冰和水沉淀。将固体经滤过收集，用2x15mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到2.8g(74%)4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):499[M+H]+,115。
步骤9:4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐的合成
将4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.0g,4.02mmol,1.00当量)在6N盐酸(80mL)中的溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩得到2.0g(96%)4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):485[M+H]+。
步骤10:4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺酸三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301431
将4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸盐酸盐(1.5g,2.88mmol,1.00当量)、EDCI(660mg,3.46mmol,1.20当量)、HOBt(460mg,3.41mmol,1.18当量)、三乙胺(1.16g,11.49mmol,3.98当量)和吡啶-3-基甲胺(380mg,3.52mmol,1.22当量)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液在25～30°C搅拌过夜。将所得的溶液用100mL水稀释并用1x100mL乙酸乙酯萃取。将有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(550mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，XbridgePrepC18,5um,19*150mm；流动相，含有0.05%TFA的水和CH3CN(历时12分钟从10%CH3CN至30%CH3CN，历时1分钟至100%)；检测器，uv220/254nm，得到400mg(20%)4-(5-甲基-4-((4-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺酸三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):575[M+H]+,288,126.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.79(m,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.87-7.84(m,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),4.62(s,4H),3.98-3.94(m,2H),3.64(s,2H),3.42-3.39(m,2H),3.12-3.00(m,4H),2.78-2.73(m,2H),2.09(s,3H),2.00-1.92(m,2H)。
实施例63
4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺的合成
步骤1:2-(吡啶-3-基)乙胺的合成
Figure BDA00003328646301441
将2-(吡啶-3-基)乙腈(1g,8.47mmol,1.00当量)、兰尼镍(1g,17.24mmol,1.00当量)和氢氧化铵(3mL)在甲醇(15mL)中的混合物在1个大气压的氢气下在室温搅拌过夜。将催化剂经硅藻土填料滤过除去并用若干份甲醇洗涤。合并滤液和洗涤液并真空浓缩得到940mg(45%)2-(吡啶-3-基)乙胺，其为黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):164[M+CH3CN+H]+,123[M+H]+,106。
步骤2:4-((2-(4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301442
在搅拌下在30°C向2-(吡啶-3-基)乙胺(940mg,7.70mmol,5.00当量)、4-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基磺酰基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸(700mg,1.51mmol,1.00当量)、HOBt(250mg,1.85mmol,1.20当量)、EDCI(350mg,1.83mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐滴加入三乙胺(460mg,4.55mmol,3.00当量)。将反应混合物在30°C搅拌过夜，然后通过加入30mL水/冰淬灭。将沉淀物经滤过收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到840mg(98%)4-((2-(4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):569[M+H]+,469,361,320,169,126。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.73(s,1H),8.50-8.45(d,2H),7.99-7.94(d,5H),7.74(s,1H),7.38(s,1H),4.54(s,3H),4.07(s,3H),3.54(s,3H),2.90(m,6H),2.50-2.45(s,6H),2.11(s,3H),1.48-1.41(s,16H)。
步骤3:4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301443
使得过量氯化氢气体鼓泡经过保持在0°C水/冰浴中的4-((2-(4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(840mg,1.48mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌另外的2小时。使用1M氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节为10。然后加入水(400mL)并将所得的溶液用5x200mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x600mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到420mg(61%)4-(5-甲基-4-((哌啶-4-基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):469[M+H]+,320,235。1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.47(s,1H),8.42-8.40(d,1H),8.09-8.07(d,2H),7.90-7.88(d,2H),7.81-7.79(d,1H),7.42-7.39(t,1H),4.45(s,2H),3.70-3.66(t,2H),3.43-3.39(m,3H),3.03-2.99(t,2H),2.88-2.82(m,2H),2.50(s,3H),2.34-2.31(d,2H),1.91-1.88(m,2H)。
实施例64
4-[5-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺的合成
将4-[5-甲基-4-[(哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺(322mg,0.69mmol,1.00当量)和多聚甲醛(0.21g,10.00当量)在甲酸(15mL)中的溶液在110°C搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并将粗产物(320mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)):柱，SunFirePrepC18,19*150mm5um；流动相，CH3CN/H2O(历时12分钟从5%至60%，历时1分钟至100%，历时1分钟降至5%)；检测器，UV254nm，得到36.5mg(11%)4-[5-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):483[M+H]+,242。1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ8.47(s,1H),8.42-8.40(s,1H),8.08-8.06(d,2H),7.90-7.88(d,2H),7.81-7.79(d,1H),7.42-7.39(m,1H),4.41(s,2H),3.69-3.66(t,2H),3.21-3.06(m,1H),3.06-2.99(m,4H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.26-2.23(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.95-1.87(m,2H)。
实施例65
4-[5-甲基-4-[3-(哌啶-4-基氧基)丙基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
步骤1:4-(4-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基)-3-氧代丙基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301461
将丙二酸二叔丁酯(4.3g,19.91mmol,1.99当量)和碳酸钾(2.8g,20.29mmol,2.03当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在65°C搅拌30分钟。然后在搅拌下将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.65g,10.00mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液逐滴加入至反应混合物中。将所得的溶液在65°C搅拌过夜，然后用60mL冰和水淬灭。将混合物用2x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到4.0g(90%)4-(4-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基)-3-氧代丙基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):446[M+H]+,390,334,272,230,115。
步骤2:2-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基)丙二酸的合成
Figure BDA00003328646301462
向4-(4-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基)-3-氧代丙基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.0g,8.99mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。将反应混合物在35°C搅拌过夜，然后真空浓缩，除去二氯甲烷。将饱和碳酸氢钠溶液加入至残留物中，直到将溶液的pH值调节为2-3。将所得的溶液用200mL乙酸乙酯萃取。将有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3.0g(100%)2-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基)丙二酸，其为浅黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):334[M+H]+,272,115。
步骤3:3-[2-[4-(甲氧基羰基)苯基]-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]丙酸的合成
Figure BDA00003328646301471
将2-([2-[4-(甲氧基羰基)苯基]-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]甲基)丙二酸(2.0g,6.00mmol,1.00当量)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液在160°C搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并将产物通过加入150mL冰和水沉淀。将固体经滤过收集，用1x50mL水洗涤并真空干燥得到1.5g(86%)3-[2-[4-(甲氧基羰基)苯基]-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]丙酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):290[M+H]+,272,146,120。
步骤4:4-[4-(3-羟基丙基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301472
在搅拌下在0°C将三氟化硼乙醚化物(4g)逐滴加入至保持在氮气下的硼氢化钠(720mg,19.03mmol,2.02当量)在四氢呋喃(35mL)中的混合物中。将所得的溶液温热至室温并搅拌2小时。将上述混合物冷却至0°C，然后加入若干批3-[2-[4-(甲氧基羰基)苯基]-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]丙酸(2.72g,9.40mmol,1.00当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用5mL甲醇和60mL水淬灭。将所得的溶液用50mL乙酸乙酯萃取。将有机层经无水氯化钙干燥并真空浓缩得到2.2g(85%)4-[4-(3-羟基丙基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):276[M+H]+,146,115。
步骤5:4-[4-[3-(甲烷磺酰基氧基)丙基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301473
在搅拌下在-5°C向4-[4-(3-羟基丙基)-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(500mg,1.82mmol,1.00当量)和三乙胺(370mg,3.66mmol,2.01当量)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.27g)。将所得的溶液自然温热至室温并在室温搅拌1小时。加入水(20mL)并将混合物用1x30mL乙酸乙酯萃取。将有机层先后用1x10mL1N盐酸、1x10mL5%碳酸氢钠溶液和1x30mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.55g(86%)4-[4-[3-(甲烷磺酰基氧基)丙基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):354[M+H]+,258,146,105。
步骤6:4-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)丙基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301481
在20分钟内在35°C向保持在氮气下的4-[4-[3-(甲烷磺酰基氧基)丙基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯(630mg,1.78mmol,1.00当量)和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,4.97mmol,2.79当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(350mg,3.12mmol,1.75当量)。将所得的溶液在35°C搅拌另外的35分钟，然后将反应混合物用50mL水淬灭。使用2N盐酸将溶液的pH值调节为2-3。将所得的溶液用50mL乙酸乙酯萃取。将有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.0g粗4-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)丙基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):445[M+H]+,389,115。
步骤7:4-[3-(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00003328646301482
将4-[4-[3-([1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基]氧基)丙基]-5-甲基-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸(1.0g,2.25mmol,1.00当量)、EDCI(560mg,2.92mmol,1.30当量)、HOBt(400mg,2.96mmol,1.32当量)、三乙胺(800mg,7.91mmol,3.51当量)和吡啶-3-基甲胺(480mg,4.44mmol,1.97当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在35°C搅拌过夜。将产物通过加入50mL冰/水沉淀。将固体经滤过收集，用3x30mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.8g(67%)4-[3-(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体LC-MS-PH:(ES,m/z):535[M+H]+,435,367,352,239,102。
步骤8:4-[5-甲基-4-[3-(哌啶-4-基氧基)丙基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA00003328646301491
在0°C使得过量氯化氢气体鼓泡经过4-[3-(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg,1.31mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将所得的溶液在0°C搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗产物(500mg)采用下述条件经制备性HPLC纯化：(Waters-1):柱，XbridgeC1819*150；流动相，0.05%TFA/水；检测器，UV220nm，得到27.3mg(4%)4-[5-甲基-4-[3-(哌啶-4-基氧基)丙基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):435[M+H]+,352,306,239,218。1H-NMR(400MHz,D2O,ppm)δ8.71(s,1H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),3.63-3.61(m,1H),3.50-3.47(m,2H),3.28-3.25(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.28(s,2H),2.03-2.00(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。
实施例66
4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1:4-(三氟甲基)苯亚硫酸锂的合成
Figure BDA00003328646301492
在搅拌下在-78°C向保持在氮气下的1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.0g,22.32mmol,1.00当量,100%)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(9.8mL)。将所得的溶液在-78°C搅拌2小时，然后使得二氧化硫气体持续鼓泡经过反应混合物1小时。将溶液自然温热至25°C，然后加入50mL乙醚。将固体经滤过收集，用30mL己烷洗涤，然后在真空烘箱中干燥得到3.5g(73%)4-(三氟甲基)苯亚硫酸锂，其为白色固体。
步骤2:4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301501
将4-(三氟甲基)苯亚硫酸锂(700mg,3.24mmol,1.72当量,100%)、4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.89mmol,1.00当量)和碳酸钾(0.35g)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在70°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过加入60mL水和冰淬灭。将固体经滤过收集，用2x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.7g(85%)4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):481[M+CH3CN+H]+,440[M+H]+,271,146,105。
步骤3:
4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301502
将4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(700mg,1.59mmol,1.00当量)在6N盐酸(30mL)中的溶液回流8小时。将反应混合物冷却至室温并用100g冰/水稀释。将固体经滤过收集，用2x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.6g(89%)4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。
步骤4:4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00003328646301511
将4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)苯甲酸(420mg,0.99mmol,1.00当量)、EDCI(230mg,1.20mmol,1.22当量)、HOBt(170mg,1.26mmol,1.27当量)、三乙胺(300mg,2.97mmol,3.01当量)和吡啶-3-基甲胺(140mg,1.30mmol,1.31当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将产物通过加入60mL水/冰沉淀。将固体经滤过收集，用2x20mL水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.20g(39%)4-(5-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基磺酰基)甲基)噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):557[M+CH3CN+H]+,516[M+H]+,102。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ9.22(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.06-7.89(m,6H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),4.84(s,2H),4.51(d,J=5.2Hz,2H),2.24(s,3H)。
实施例67
4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1:4-(4-(环己基硫基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00003328646301512
将4-(4-(氯甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(6.0g,22.64mmol,1.00当量)、环己烷硫醇(3.9g,33.62mmol,1.50当量)和碳酸铯(11.1g,34.05mmol,1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液在氮气下在50°C搅拌过夜。然后将反应混合物通过加入30mL水淬灭。将沉淀物经滤过收集并用3x10mL己烷洗涤，在真空干燥后得到4.5g(58%)4-(4-(环己基硫基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤2:4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
历时1.5小时在0～5°C向4-(4-(环己基硫基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.0g,5.80mmol,1.00当量)在氯仿(20mL)中的溶液中按份加入3-氯过氧苯甲酸(2.5g,14.53mmol,2.50当量)。将所得的溶液在0～5°C搅拌1小时。将反应混合物用100mL二氯甲烷稀释，然后先后用3x100mL硫酸氢钠水溶液、2x50mL1M氢氧化钠溶液和3x50mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.4g(64%)4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):378[M+H]+,271,146,105。
步骤3:4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA00003328646301522
将4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.65mmol,1.00当量)在6N盐酸(20mL)中的溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温并加入30mL水和冰。将沉淀物经滤过收集，用3x20mL己烷洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.85g(88%)4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):365[M+H]+,341,257,216,189,146,115。
步骤4:4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的合成
将4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)苯甲酸(500mg,1.38mmol,1.00当量)、吡啶-3-基甲胺(180mg,1.67mmol,1.20当量)、EDCI(320mg,1.68mmol,1.20当量)、HOBt(220mg,1.63mmol,1.20当量)和三乙胺(420mg,4.16mmol,3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用15mL水和冰稀释。将沉淀物经滤过收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到0.25g(40%)4-(4-(环己基磺酰基甲基)-5-甲基噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):454[M+H]+,347,306,238,120。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.97(s,1H),8.57(s,2H),8.21-8.05(t,4H),7.54(s,2H),4.73(s,2H),4.17(s,2H),3.02-2.98(d,2H),2.90-2.50(m,6H),2.31-2.20(d,2H),1.95(s,2H),1.74-1.61(m,3H),1.29(s,3H)。
实施例68
4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]哌啶-1-羧酸3-(二甲基氨基)苯酯的合成
步骤1:氯甲酸3-(二甲基氨基)苯酯的合成
将若干批氢化钠(130mg,3.25mmol,1.11当量,60%)加入至3-(二甲基氨基)苯酚(400mg,2.92mmol,1.00当量)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将混合物在0°C搅拌30分钟，然后在0°C将若干批碳酸二三氯甲酯(296.74mg,1.00mmol,0.34当量)加入至混合物中。将所得的溶液在50°C搅拌4小时并直接用于下一步中而不进行任何纯化。
步骤2:4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]哌啶-1-羧酸3-(二甲基氨基)苯酯的合成
Figure BDA00003328646301532
向4-[5-甲基-4-[(哌啶-4-磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(1.2g,2.64mmol,1.76当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸3-(二甲基氨基)苯酯(300mg,1.50mmol,1.00当量)。将所得的溶液在30°C搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并将残留物在氧化铝柱上纯化(用二氯甲烷/甲醇(0/100-80/20)洗脱)，得到230mg(25%)4-[[(5-甲基-2-[4-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基]-1,3-噁唑-4-基)甲烷]磺酰基]哌啶-1-羧酸3-(二甲基氨基)苯酯，其为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):618[M+H]+,330,310,169,126,100。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.25(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.04(s,4H),7.76(d,1H),7.38(t,1H),7.15(t,1H),6.56(d,1H),6.43(s,1H),6.38(s,1H),4.58-4.52(m,4H),4.22(d,2H),3.47(t,1H),3.10(s,1H),3.05(s,1H),2.95(s,6H),2.48(s,3H),2.22(d,2H),1.69(s,2H)。
实施例69
葡萄糖代谢在肾癌中的合成致死靶向
细胞培养.
亲本RCC4和具有再引入VHL的RCC4(RCC4/VHL)以及SN12C和SN12C-CSCG-VHLshRNA保持在补充有10%FCS的DMEM中。
细胞存活力测定.
对于2,3-二[2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺(XTT)测定，将五千个细胞接种于96-孔板中。第二天，经连续稀释加入媒介物(DMSO)或者药物。四天后，吸出培养基，加入XTT溶液(0.3mg/ml XTT(Sigma)，2.65mg/mlN-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐(N-methyl dibenxopyrazine methylsulfate,Simga)在无酚红培养基中的溶液)，并将板在37°C孵育1-2小时。XTT代谢通过在450nm测量吸光度来定量。使用线性插值法来计算IC50。对于克隆生成存活测定，在每60mm组织培养板中接种三百个细胞。使得细胞粘附过夜，然后用媒介物或者药物处理14天。固定细胞群落并且用结晶紫(0.1%结晶紫在95%乙醇中的溶液)染色。所有条件重复三次测量且每个试验重复两次或者三次完成。为了确定坏死，将细胞在给定的时间点用药物处理。收集培养基和细胞，离心，并重新混悬于0.4%台盼蓝(Invitrogen)中。将存活的和死亡的细胞在血细胞计数器上计数。
下面描述了某些示例性化合物的IC50值和选择性比值。标示A表示IC50<1nM；B表示IC50的范围为1至20nM；且C表示IC50>20nM。标示“a”表示RCC4/RCC-VHL+的比值范围为1至≤10；“b”表示10至<100；“c”表示比值>100。当在上述测定中测试时，化合物1-29具有≤10μM的IC50值。
表1
SN IC50RCC4μM 比值
II-1 B a
II-2 C nd
II-3 B a
II-4 B a
II-5 B a
II-6 C nd
II-7 C nd
II-8 C a
比值=IC50RCC4/VHL/IC50RCC4
表1
Figure BDA00003328646301551
比值=IC50RCC4/VHL/IC50RCC4
实施例70
克隆生成测定
将三百个细胞在DMEM中接种于60-mm组织培养板中。第二天，将细胞用媒介物或者药物处理并进一步孵育额外的10天。10天后，移去培养基并固定细胞群落且在95%乙醇和0.1%结晶紫中染色15分钟。移去染料并将板用去离子水洗涤。将细胞群落定量。所有条件重复三次测量且所有试验重复三次完成。
实施例71
葡萄糖摄取.
将十万个细胞接种于6孔板中。第二天，将细胞用媒介物或者药物处理并在孵育时间内孵育。将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次并历时30分钟加入低葡萄糖培养基。然后将细胞与0.5μCi的氚标记的-2-脱氧葡萄糖孵育并在37°C孵育1小时。将细胞在PBS中洗涤两次，然后在0.2NNaOH和0.2%SDS中裂解。将裂解物转移至具有闪烁液的闪烁管中并经闪烁计数器定量。
实施例72
体内试验.
将五百万个细胞注射至裸小鼠(4-6周龄，雄性)的胁腹并生长至约50mm3。每日经腹膜内对小鼠进行注射以递送媒介物或者药物。每隔一天测量肿瘤并且肿瘤体积计算为0.5长度乘以宽度的平方。
尽管已经显示和描述了一些实施方案，但是可对其进行各种修改和取代而不偏离本发明的主旨和范围。例如，针对权利要求构建的目的，不期望的是将本申请阐述的权利要求以窄于其文字描述的范围的任何方式来构建，且因此不期望的是将说明书的示例性实施方案理解为权利要求。因此，应该理解的是本发明已经通过示例说明的方式进行描述而其不限制权利要求的范围。
等价物
本领域技术人员应该认识到或者能够确定的是，使用不超出常规试验，众多具体实施方案的等价物在本申请中具体地描述。所述等价物意在涵盖于下述权利要求的范围内。

Claims (111)

1.式I的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体：
Figure FDA00003328646200011
其中：
A为含有氮的杂芳基环，其选自吡啶基、吡嗪基和咪唑基，其各自为任选取代的；
X为CH2CH2NR、CH2NR或者NR，其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；
R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；
Y选自O、S、NR；其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；
B为任选取代的芳基环；
条件是如果A为3-吡啶基，X为CH2NH，R1、R2和R4各自为氢，R3为甲基，且Y为O，则B不为苯基或者4-甲基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中A选自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基和5-咪唑基，其各自为任选取代的。
3.权利要求1的化合物，其中A选自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、(1-甲基)-2-咪唑基和(1-甲基)-5-咪唑基。
4.权利要求1的化合物，其中A选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
5.权利要求1的化合物，其中A为3-吡啶基。
6.权利要求1的化合物，其中R1选自氢和任选取代的烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R1选自氢和低级烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为氢或者甲基。
9.权利要求1的化合物，R1为氢。
10.权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4各自独立选自氢和任选取代的烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
12.权利要求1的化合物，其中R3选自氢和低级烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R3为氢或者甲基。
14.权利要求1的化合物，其中R4选自氢和低级烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
16.权利要求1的化合物，其中X选自CH2CH2NR、CH2NR或者NR。
17.权利要求1的化合物，其中R选自氢和低级烷基。
18.权利要求1的化合物，其中R为氢。
19.权利要求1的化合物，其中Y选自O、S或者NR。
20.权利要求1的化合物，其中R选自氢和低级烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R为氢。
22.权利要求1的化合物，其中R为O。
23.权利要求1的化合物，其中R为S。
24.权利要求1的化合物，其中B为苯基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、NO2、任选取代的氨基和CN，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和芳基氧基各自可任选独立取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、杂环烷基和任选取代的氨基。
25.权利要求1的化合物，其中B为苯基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：任选取代的氨基、卤素和低级烷基，所述低级烷基任选取代有任选取代的氨基、杂环烷基、烷氧基或者羟基。
26.权利要求1的化合物，其中B为苯基，其任选取代有一个或者多个选自下述的基团：卤素、任选取代的氨基和低级烷基，所述低级烷基任选取代有任选取代的氨基或者杂环烷基。
27.权利要求1的化合物，其中B选自苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-叔丁基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-吗啉基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基。
28.权利要求1的化合物或者其药用盐，选自：
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡嗪基甲基)苯甲酰胺；
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)苯甲酰胺；
4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-1,3-噁唑-2-基}-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-溴苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-4-{[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-[5-甲基-4-({[4-(4-吗啉基)苯基]磺酰基}甲基)-1,3-噁唑-2-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺。
29.式II的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体：
Figure FDA00003328646200041
其中：
C为含有氮的杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑基，其各自为任选取代的；
连接至苯环的3或者4位；
R7、R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基和任选取代的烯基；
R10选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、卤素、羧基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和任选取代的氨基；
W选自-NRSO2-、-SO2NR-和-NRCO-，其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；且
D为杂芳基。
30.权利要求29的化合物，其中C选自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自为任选取代的。
31.权利要求30的化合物，其中C选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
32.权利要求31的化合物，其中C为3-吡啶基。
33.权利要求29的化合物，其中W为-NRSO2-。
34.权利要求33的化合物，其中R选自氢和低级烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R为氢。
36.权利要求29的化合物，其中D选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、噻唑基、咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基和吡唑基。
37.权利要求36的化合物，其中D选自吡啶基、噻唑基、咪唑啉基、噻吩基、呋喃基、三唑基和吡唑基。
38.权利要求29的化合物或者其药用盐，其中所述化合物选自：
N-(3-吡啶基)-4-{[(3-吡啶基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-1；
4-({[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-2；
4-({[(6-苯氧基-3-吡啶基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-3；
N-(3-吡啶基)-4-{[(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-4；
N-(3-吡啶基)-4-{[(3-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-5；
4-({[(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基]氨基}甲基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺II-6；
N-(3-吡啶基)-4-{[(4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-7；和
N-(3-吡啶基)-4-{[(2-呋喃基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺II-8。
39.式III的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体：
Figure FDA00003328646200061
其中：
C为含有氮的杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑基，其各自为任选取代的；
R7、R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基和任选取代的烯基；
W选自-N(R)SO2RX-、-SO2N(R)RX-和-N(R)CORX-，其中每个R独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中除了氢之外，其各自为任选取代的；且RX为二价C0-C6亚烷基、二价C3-C6环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；
E选自C5-C6环烷基、C5-C6杂环基、苯基，其中C为任选取代的氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、卤素、羧基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和任选取代的氨基；且
D为任选取代的杂环基。
40.权利要求39的化合物，其中C选自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自为任选取代的。
41.权利要求40的化合物，其中C选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
42.权利要求41的化合物，其中C为3-吡啶基。
43.权利要求39的化合物，其中W为-N(R)SO2Rx-。
44.权利要求43的化合物，其中R选自氢和低级烷基。
45.权利要求44的化合物，其中R为氢。
46.权利要求43的化合物，其中Rx为任选取代的二价C0-C6亚烷基。
47.权利要求46的化合物，其中Rx为C4烷基。
48.权利要求43的化合物，其中Rx为二价C3-C6环烷基。
49.权利要求48的化合物，其中Rx为C6环烷基。
50.权利要求43的化合物，其中Rx为苯基。
51.权利要求39的化合物，其中D为C5-C6环烷基。
52.权利要求39的化合物，其中D为苯基。
53.权利要求39的化合物，其中D选自2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基、2-吗啉基和3-吗啉基。
54.权利要求53的化合物，其中D选自2,5-哌嗪基。
55.权利要求39的化合物，其中所述化合物为4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷磺酰氨基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺III-1。
56.式IV的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体：
Figure FDA00003328646200071
其中：
F为杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或者1,3,5-三嗪基，其任选取代有卤素、羟基、-CF3基团、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基，其中取代基的数目不超过所述杂芳基的可用的C-H键的数目；对于多个取代，所述杂芳基上的每个取代基独立于其它取代基进行选择；
G为5元杂芳基，其选自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H为-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自
Figure FDA00003328646200081
或者
Figure FDA00003328646200082
R13为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R20为H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure FDA00003328646200083
其中X可为化学键、O、S或者NR9；
R17、R18和R19各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3；或者R17和R18可一起形成4-7元任选取代的含有0-4个选自N、O或者S的杂原子的环；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
57.权利要求56的化合物，其中F选自2-噻唑基、3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自为任选取代的。
58.权利要求57的化合物，其中F选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
59.权利要求58的化合物，其中F为3-吡啶基。
60.权利要求56的化合物，其中G为噁唑基。
61.权利要求56的化合物，其中H为-SO2-。
62.权利要求61的化合物，其中R1选自氢和低级烷基。
63.权利要求62的化合物，其中R1为氢。
64.权利要求56的化合物，其中K为苯基。
65.权利要求64的化合物，其中K为吡啶基。
66.式Va的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体：
Figure FDA00003328646200091
其中：
F为杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或者1,3,5-三嗪基，其任选取代有卤素、羟基、-CF3基团、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基，其中取代基的数目不超过所述杂芳基的可用的C-H键的数目；对于多个取代，所述杂芳基上的每个取代基独立于其它取代基进行选择；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H选自-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自任选取代有R4、R5和R6中的两个或者更多个的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基、
Figure FDA00003328646200092
或者
Figure FDA00003328646200102
R1选自H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R2选自H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R4、R5和R6可独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基诸如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
其中X可为化学键、O、S或者NR9；
R17、R18和R19独立选自H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3或者-C(O)O-，或者R7和R8可一起形成4-7元任选取代的单环烷基环或者8-14元二环烷基环，其各自任选含有1-3个选自N、O或者S的杂原子；或者
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
67.权利要求66的化合物，其中F选自2-噻唑基、3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自为任选取代的。
68.权利要求67的化合物，其中F选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
69.权利要求68的化合物，其中F为3-吡啶基。
70.权利要求66的化合物，其中G为噁唑基。
71.权利要求66的化合物，其中H为-SO2-。
72.权利要求66的化合物，其中R1选自氢和低级烷基。
73.权利要求72的化合物，其中R1为氢。
74.权利要求66的化合物，其中K为任选取代有R14、R15和R16中的两个或者更多个的C3-C7环烷基。
75.权利要求66的化合物，其中K为
Figure FDA00003328646200111
或者
Figure FDA00003328646200112
76.式VI的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体：
Figure FDA00003328646200113
其中：
F选自任选取代有R14、R15和R16中的两个或者更多个的C3-C7环烷基，或者任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基、
Figure FDA00003328646200114
Figure FDA00003328646200115
或者
Figure FDA00003328646200116
G为5元杂芳基，其选自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基；
m为0-3范围内的整数；
p为1-5范围内的整数；
H为-S(O)n-(CH2)q-、-O-(CH2)q-或者-C(O)-(CH2)q-；
n为0-2范围内的整数；
q为0-5范围内的整数；
K选自
Figure FDA00003328646200121
或者
Figure FDA00003328646200122
R13为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R20为H、-CF3、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或者C3-C6环烷基；
R14、R15和R16可独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、其中所述烷氧基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选取代的含有氮的杂环基，所述杂环基诸如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和1,4-硫杂氮杂环庚烷基；或者
Figure FDA00003328646200123
其中X可为化学键、O、S或者NR19；
R17、R18和R19各自独立为H、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自独立含有1-6个碳原子的烷氧基烷基、-CF3；或者R17和R18可一起形成4-7元任选取代的环，其可含有诸如N、O或者S的额外的杂原子；
r为0-3范围内的整数；
t为1-2范围内的整数；且
u为1-6范围内的整数。
77.权利要求76的化合物，其中F为任选取代有R14、R15和R16中的两个或者更多个的C3-C7环烷基。
78.权利要求76的化合物，其中F为任选取代的C1-C6直链或者支链的烷基。
79.权利要求76的化合物，其中F为
Figure FDA00003328646200124
80.权利要求76的化合物，其中F为
Figure FDA00003328646200131
81.权利要求76的化合物，其中F为
Figure FDA00003328646200132
82.权利要求76的化合物，其中F为
Figure FDA00003328646200133
83.权利要求76的化合物，其中G为噁唑基。
84.权利要求76的化合物，其中H为-S(O)2。
85.权利要求76的化合物，其中K为
Figure FDA00003328646200134
86.药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
87.治疗由HIF-1α和/或者HIF-2α介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
88.权利要求87的方法，其中所述疾病为癌症或者希佩尔-林道综合征。
89.靶向表达HIF-1α和/或者HIF-2α的细胞的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
90.治疗由有缺陷的pVHL蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
91.治疗由有缺陷的pVHL蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述化合物或者药用盐对于具有升高的HIF水平的细胞具有特异性细胞毒性，所述升高的HIF水平是由于所述细胞的葡萄糖摄取和糖酵解的增加的比率和依赖性而导致。
92.权利要求91的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐选择性地破坏受试者的葡萄糖摄取和利用。
93.权利要求91或者92的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
94.靶向具有有缺陷的pVHL蛋白的细胞的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
95.权利要求94的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐选择性地破坏细胞的葡萄糖摄取和利用。
96.权利要求94或者95的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
97.选择性地杀死具有有缺陷的pVHL蛋白的细胞的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一种化合物或者其药用盐能够靶向具有有缺陷的pVHL蛋白的细胞且杀死所选择的细胞。
98.权利要求97的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐选择性地破坏细胞的葡萄糖摄取和利用。
99.权利要求97的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
100.治疗由HIF-1α和/或者HIF-2α介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一种化合物或者其药用盐对于具有升高的HIF水平的细胞具有特异性细胞毒性，所述升高的HIF水平是由于所述细胞的葡萄糖摄取和糖酵解的增加的比率和依赖性而导致。
101.权利要求100的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐选择性地破坏受试者的葡萄糖摄取和利用。
102.权利要求100的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐抑制HIF介导的PDK1诱导。
103.治疗由包含遗传改变或者后生改变的细胞所介导的疾病的方法，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一种化合物或者其药用盐对于包含遗传改变或者后生改变的细胞具有特异性细胞毒性，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解。
104.选择性地杀死包含遗传改变或者后生改变的细胞的方法，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一种化合物或者其药用盐对于包含遗传改变或者后生改变的细胞具有特异性细胞毒性，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解。
105.权利要求104的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐选择性地破坏包含遗传改变或者后生改变的细胞的葡萄糖摄取和利用，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解。
106.治疗由GLUT1介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
107.权利要求106的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐选择性地破坏受试者的葡萄糖摄取和利用。
108.权利要求106的方法，其中所述至少一种化合物或者其药用盐抑制经GLUT1的葡萄糖转运。
109.治疗由HIF-1α和/或者HIF-2α介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体。
110.治疗由包含遗传改变或者后生改变的细胞所介导的疾病的方法，所述遗传改变或者后生改变使得所述细胞高度依赖于产生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向有此需要的受试者给予至少一种式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其药用盐、水合物、溶剂化物、前药、对映异构体或者立体异构体。
111.鉴定作为候选癌症疗法的化合物的方法，所述方法包括将第一群体的具有GLUT1而不是GLUT2的增高的表达的细胞暴露至测试化合物且测定测试化合物的细胞毒性，将第二群体的具有GLUT2而不是GLUT1的增高的表达的细胞暴露至测试化合物且测定测试化合物的细胞毒性，如果所述测试化合物在第一群体的细胞中诱导的细胞毒性显著高于在第二群体的细胞中诱导的细胞毒性，则其作为候选癌症疗法。
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