JP6556154B2 - イソキノリン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明をさらに説明する前に、本発明をより理解しやすくする目的で、便利なように、本明細書中、特定の用語について最初に定義してまとめる。
本発明は、以下に明確に記載するとおりの化合物を提供する。1つの態様において、本発明の化合物は、疼痛を治療するのに有用である。特定の理論に固執するつもりはないが、本発明の化合物は、疼痛を治療するときに、1種または複数のナトリウム(Na+)チャネルの遮断薬として作用する可能性があると思われる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、1種または複数のナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する疾患を治療するのに有用である。
a及びbは、それぞれ独立して、0、1、または2であるが、ただしa及びbのうち少なくとも一方は、0以外の値であり;
nは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
mは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
kは、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CR6またはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;
R1及びR2のうち一方は、H、シアノ、−C(O)N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OR7、−[CH(Rc)]nR8、または−N(Rd)(Re)であり、他方は、H、−C(O)N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OR7、−[CH(Rc)]nR8、−N(Rd)(Re)、−S(O)m−Rf、ウレイド、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群より選択され;ただしR1及びR2は、両方ともHであることはできず;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、−S(O)m−Rf、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、(カルボキサミド)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、ニトロ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アミノ、スルホンアミド、[(ヘテロシクリル)アミノ]アルキル、(アルコキシ)アルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであるが、ただしaが2でありかつbが0の場合、R3は、H以外の基であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、−S(O)m−Rf、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、ニトロ、またはスルホンアミドであり;
R6は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、(ヒドロキシル)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、またはスルホンアミドであり;
J1は、存在しないか、−S(O)2−、−C(O)−、または−(CHR9)k−であり;
J2は、存在しないか、−S(O)2−、または−C(O)−であり;
Aは、以下からなる群より選択され
a)随意に置換されたアルキル;
b)随意に置換されたアルコキシ;
c)随意に置換されたアリール;
d)随意に置換されたヘテロアリール;
e)随意に置換されたシクロアルキル;
f)随意に置換されたヘテロシクリル;及び
g)−N(R10)(R11);
R7は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R8は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R12)(R13)であり;
R9は、それぞれ独立して、Hまたは随意に置換されたアルキルであり;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換された(アルキル)カルボニル、随意に置換された(シクロアルキル)カルボニル、随意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしR10及びR11は、両方ともHであることはできず;
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R12及びR13のうち一方はHであり、他方は、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるか;あるいは、R12及びR13は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Raは、存在する場合にそれぞれ、独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Rbは、存在する場合にそれぞれ、独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
あるいは、Ra及びRbは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rcは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、またはアルコキシであり;
Rd及びReは、それぞれ独立して、H、カルボキサミド、随意に置換された(アルキル)カルボニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換された(アルキル)スルホニル、または随意に置換されたヘテロアリールであるか;あるいは、Rd及びReは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
Rfは、それぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであるが;
ただし
J2が存在せず、かつAが随意に置換されたアルキルである場合、この随意に置換されたアルキルは、置換されていないか、または1つ〜3つの置換基で置換されており、1つ〜3つの置換基は独立して、アミノ、(アルキル)カルボニル、(アリール)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、スルホンアミド、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、(アルキル)スルホニル、及びカルボキサミドからなる群より選択される。
nは、0、1、または2であり;
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;
Aは、フェニル、五員〜六員ヘテロアリール、及び飽和または不飽和のシクロ(C5−6)アルキルからなる群より選択され、この当該フェニル、当該五員〜六員のヘテロアリール、及び当該飽和または不飽和のシクロ(C5−6)アルキルのそれぞれは、以下からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換され
i)ハロゲン、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、(アルコキシ)カルボニル、[(アルコキシ)カルボニル]アミノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル(例えば、(C1−6)アルキル)、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、(アルキル)アミノ、カルボキサミド、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、(カルボキシ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換され;
ii)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキル)カルボニル、(アルキル)スルホニル、(アルコキシ)カルボニル、(シクロアルキル)カルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1つ〜2つの置換基により随意に置換されたアミノ;
iii)1つ〜3つの同一または異なるハロゲンにより随意に置換されたアルコキシ(例えば、(C1−6)アルコキシ);
iv)カルボキサミド;
v)ヒドロキシル;
vi)ハロゲン;及び
vii)スルホンアミド;
R1及びR2の一方はH、−C(O)N(Ra)(Rb)、または−[CH(OH)]nR8であり、他方は、H、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rd)(Re)、−[CH(OH)]nR8、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−OR7、または−CH2−R8であるが、ただしR1及びR2は、両方ともHであることはできず;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、またはスルホンアミドであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ハロゲン、(ヒドロキシル)アルキル、(ジヒドロキシル)アルキル、またはスルホンアミドであり;
R7は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R8は、H、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R12)(R13)であり;
Raは、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
あるいは、Ra及びRbは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
1)H;
2)アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル;
3)ハロゲン、アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、カルボキシ、(アルコキシ)カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル;
4)アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)カルボニル;及び
5)ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)スルホニル;
あるいは、Rd及びReは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
R12及びR13の一方はHであり、他方はHまたはアルキルである。
yは、0、1、2、3、または4であり;
xは、1、2、または3であり;
R14は、Hまたは随意に置換された(C1−6)アルキルであり、当該随意に置換された(C1−6)アルキルは、−S(C1−3アルキル)、ヒドロキシル、−SH、−C(O)NH2、−C(O)OH、−NHC(=NH)NH2、アミノ、ヘテロアリール、またはアリールにより随意に置換され、当該アリールは、ヒドロキシルまたは(C1−3)アルコキシによりさらに随意に置換され;
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、Hまたは(C1−6)アルキルであり;
あるいは、R2a及びR2bは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、(アルコキシ)カルボニル、アミノ、アルコキシ、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で随意に置換される。
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;かつ
R1aは、H、(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、(C1−3)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−C(O)NH2、[(C1−3)アルキル]アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される。
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;かつ
R1bは、H、(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、(C1−3)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−C(O)NH2、[(C1−3)アルキル]アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、疼痛を治療するのに有用である。特定の理論に固執するつもりはないが、ある特定の本発明の化合物は、1種または複数のナトリウム(Na+)チャネルの遮断薬として作用する可能性があると思われる。したがって、それらの化合物を用いることによって、ナトリウムイオン流入が介在する多数の疾患及び症状を治療することができる。本発明はさらに、概して、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を患っているまたは患うリスクのある動物において、そのような疾患を治療する方法に関し、本方法は、その動物に、1種または複数の本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
本発明の化合物(例えば、式Iのもの)は、本開示に照らして従来の有機合成を用いて、すなわち以下のスキームに示す例示の方法により、作成することができる。
特定の本発明の化合物を、ナトリウムチャネル遮断薬活性について、ナトリウム動員アッセイ及び/または電気生理学的(EP)アッセイにより査定した。本発明の1つの態様は、本発明の化合物のナトリウムチャネル遮断薬としての使用に基づく。この性質に基づいて、本発明の化合物を、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する症状または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、熱性痙攣を伴う全般癲癇、重度乳児期ミオクローヌス癲癇、全虚血及び局所虚血後の神経減少、片頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、ジストニア、振戦、精神発達遅滞、自閉症、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、またはパーキンソン病)、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、心不整脈を治療するのに、あるいは局所麻酔するのに有用であると見なす。本発明の化合物はまた、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、これには神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が挙げられるがこれらに限定されない、または手術疼痛を治療するのに有効であることも期待される。
FLIPR(登録商標)アッセイ
組換えNav1.7細胞株:ヒトNav1.7(受入番号第NM_002977)のアルファサブユニット(Nav1.7、SCN9a、PN1、NE)をコードするcDNAを発現する組換え細胞株でin vitroアッセイを行った。細胞株は、エール大学で研究者によりもたらされたものであった(Cumminsら、J. Neurosci. 18(23): 9607−9619 (1998))。Nav1.7発現クローンを優性選択するため、発現プラスミドをネオマイシン耐性遺伝子と同時発現させた。細胞株を、ヒト胚性腎臓細胞株HEK293において、CMV主要後期プロモーターの影響下で構築し、制限希釈クローニング及びネオマイシン類似体G418を用いた抗生物質選択を用いて安定クローンを選択した。組換えベータ及びガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種からクローン化した組換えNav1.7を発現するさらなる細胞株もまた、単独であるいは様々なベータサブユニット、ガンマサブユニット、またはシャペロンと併用して用いることができる。
手動電気生理測定の細胞:hNav1.7を発現するHEK−293細胞を、ポリ−D−リシンで予めコーティングされた35mm培養皿上、標準DMEM培地(Mediatech ,Inc.,Herndon,VA)中に蒔き、5%CO2インキュベーター中、37℃でインキュベートする。プレーティングから約12〜48時間後に、培養細胞を使用する。
Ki=[薬物]*{FR/(1−FR)}、式1
式中、[薬物]は、薬物濃度であり、かつ
FR=I(薬物添加後)/I(対照)、式2
式中、Iは、ピーク電流振幅である。積算濃度が用いられた場合、Kiは、対応する薬物濃度に対してプロットされたFRに、ロジスティック式を当てはめることで求められる。
Kr=[薬物]*{FR/(1−FR)}、式3
式中、[薬物]は薬物濃度であり、かつ
FR=I(薬物添加後)/I(対照)、式2
式中、Iは、ピーク電流振幅であり、静止時遮断解離定数Krを見積もるために使用された
。
h=l@Vh2/Imax. 式4
Kapp=[薬物]*{FR/(1−ER)}、式5
式中、[薬物]は薬物濃度である。
Ki=(1−h)/((1/Kapp)−(h/Kr)). 式6
本発明の化合物は、Hunskaarら、 J. Neurosci. Methods 14:69−76 (1985)に記載されるとおりのホルマリンモデルで、化合物の抗侵害受容活性について試験することができる。オスのSwiss Webster NIHマウス(20〜30g;Harlan、San Diego、CA)を、全ての実験に使用することができる。食物を実験当日に回収する。マウスを少なくとも1時間プレキシガラス製ジャーに入れて、環境に慣れさせる。順応期間後、マウスの体重を測定し、i.p.もしくはp.o.投与で注目の化合物を与えるか、または対照として適切な量のビヒクル(例えば、10%Tween−80または0.9%生理食塩水、及び他の薬学上許容されるビヒクル)を与える。i.p.投与から15分後、及びp.o.投与から30分後、マウスの右後足の背側表面に、ホルマリン(5%ホルムアルデヒド生理食塩水溶液20μL)を注射する。マウスをプレキシガラス製ジャーに移し、注射した足をなめてまたは咬んで過ごした時間の量を観測する。ホルマリン注射後、1時間、なめた及び咬んだ期間を5分間隔で記録する。実験は全て、盲検様式で、明サイクル中に行う。0〜5分間に、なめる/噛むとしてホルマリン反応の初期段階が測定され、15〜50分間は、後期段階が測定される。ビヒクル処置群と薬物処置群との違いは、一元配置分散分析(ANOVA)により分析することができる。P値<0.05を有意であると見なす。ホルマリンに誘導された足をなめる活動の初期相及び第二相の両方で化合物が遮断活性を有している場合に、その化合物を、急性及び慢性疼痛を治療するのに有効であるとみなす。
試験動物:各実験において、実験開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。ラットを集団飼育し、試験化合物の経口投与前以外はいつでも食物及び水を自由に得られるようにし、投与前の16時間は食物を回収する。対照群は、本発明の化合物で処置したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、試験化合物のキャリアとして用いたキャリアを投与する。対照群に投与されるキャリアの体積は、試験群に投与されるキャリアと試験化合物を合わせた体積と同一である。
本発明の化合物は、最大電気ショック痙攣試験(MES)をはじめとするマウスまたはラットでの多数の抗痙攣性試験のいずれかを用いて、i.v.、p.o.、またはi.p.注射後のin vivo抗痙攣活性について試験することができる。体重15〜20gのオスのNSAマウス及び体重200〜225gのオスのSprague−Dawleyラットに、Ugo Basile ECT装置(モデル7801)を用いて電流を印加(マウスの場合:50mA、60パルス/秒、0.8msecのパルス幅、1秒間、D.C.;ラットの場合:99mA、125パルス/秒、0.8msecのパルス幅、2秒間、D.C.)することにより、最大電気ショック痙攣を誘導する。マウスを背側表面の緩い皮膚を掴んで拘束し、生理食塩水でコーティングした角膜電極を、両角膜に軽く固定する。ラットは、卓上を自由に動き回らせて、イヤークリップ電極を用いる。電流を印加し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生について、長くて30秒までの期間、観察する。強直性痙攣は、身体面から90度を超える後肢伸展と定義される。結果は、素量的に処理することができる。
本発明の化合物は、他のどのような成分も存在しない化合物そのままの形状で、哺乳類に投与することができる。本発明の化合物は、化合物を適切な薬学上許容されるキャリアと組み合わせて含有する医薬組成物の一部分として哺乳類に投与することもできる。そのようなキャリアは、薬学上許容される賦形剤及び助剤から選択することができる。
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(化合物5)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93 (s, 1H)。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ 8.40 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H);LC/MS: m/z=192.2[M+H]+ (計算値:191.4)。
(2R,3S)−3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド(化合物10)の合成
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.55−7.62(m, 2H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H);LC/MS: m/z=256.0/258.0[M+H]+(計算値:256.1)。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ:7.59−7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.11 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC/MS: m/z=290.0/292.0[M+H]+ (計算値:290.1)。
1H NMR (400MHz, MeOH−d4)δ:7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J=7.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=1.8 Hz, 1H);LC/MS: m/z=261.0/263.0[M+H]+ (計算値:261.1)。
6−ブロモ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(化合物13)の合成
tert−ブチル 5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(化合物16)の合成
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミドのTFA塩(化合物22)の調製
化合物21:LC/MS: m/z=278.2[M+H]+(計算値:277.3)。
1H NMR (400MHz, MeOH−d4):δ 8.87 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27−7.37 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.83−4.98 (m, 2H), 4.44 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.79 (br.s.,2H), 2.88−3.05 (m, 2H), 1.37−1.49 (m, 3H);LC/MS: m/z=486.1[M+H]+ (計算値:485.5)。
1H NMR (400MHz, MeOH−d4):δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54−7.61 (m, 1H), 7.46−7.52 (m, 1H), 7.16−7.26 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.82−4.97 (m, 2H), 4.40 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J=12.2, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 2.50−2.61 (m, 1H), 2.35−2.46 (m, 1H), 1.38−1.45 (m, 3H);LC/MS: m/z=485.1[M+H]+ (計算値:484.5)。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ 7.95−8.03 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.48 (br.s., 1H), 7.31−7.36 (m, 1H), 7.25−7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2H);LC/MS: m/z=398.1[M+H]+(計算値:397.4)。
1H NMR (400MHz, MeOH−d4):δ 7.90 (dd, J=9.1, 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27−7.33 (m, 2H), 7.15−7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.29 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.9 Hz, 2H);LC/MS: m/z=458.1[M+H]+(計算値:457.4)。
1H NMR (400MHz, MeOH−d4):δ 7.53−7.63 (m, 2H), 7.49−7.53 (m, 2H), 7.23−7.30 (m, 2H), 7.12−7.17 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.82−4.95 (m, 2H), 4.44 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.76 (br.s., 2H), 2.75−2.87 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H);LC/MS: m/z=485.1[M+H]+(計算値:484.5)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):δ 7.97 (br.s., 1H), 7.58−7.74 (m, 1H), 7.53 (br.s., 1H), 7.38 (br.s., 1H), 7.02−7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.41 (br.s., 1H), 5.45 (br.s., 1H), 4.69−4.92 (m, 2H), 4.30−4.39 (m, 1H), 3.84−3.94 (m, 1H), 3.70−3.80 (m, 1H), 2.66−2.75 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.1 Hz, 4H), 1.53−1.70 (m, 4H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 3H);LC/MS: m/z=421.2[M+H]+ (計算値:420.5)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):δ 8.45 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23−7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99−7.09 (m, 3H), 6.32−6.67 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.54−3.59 (m, 2H), 2.66 (t, J=5.7 Hz, 2H);LC/MS: m/z=518.1[M+H]+ (計算値:517.6)。
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミドのTFA塩(化合物31)の調製
1H NMR (400MHz, MeOH−d4):δ 7.10 (d, J=4.5 Hz, 2H), 6.95−7.01 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.79−4.85 (m, 2H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.80−3.92 (m, 2H), 2.86−2.98 (m, 2H), 2.64−2.75 (m, 1H), 1.78 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.65−1.74 (m, 3H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16−1.41 (m, 5H);LC/MS: m/z=423.2[M+H]+ (計算値:422.5)。
(S)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物35)の調製
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):δ 8.75 (br.s.,1H), 8.33 (br.s.,1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65−7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.10−7.26 (m, 2H), 4.79−4.91 (m, 3H), 3.67−3.76 (m, 2H), 3.54−3.66 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2H)。
LC/MS: m/z=458.1[M+H]+(計算値:457.4)。
本発明の代表的な化合物を、ナトリウムチャネル遮断活性について、FLIPR(登録商標)またはFLIPRTETRA(登録商標)アッセイ及び/またはEPアッセイで試験した。アッセイについては、上記で詳しく説明してある。
本発明は、以下の態様をも包含するものである。
<1>
以下の式I:
a及びbは、それぞれ独立して、0、1、または2であるが、ただしa及びbのうち少なくとも一方は、0以外の値であり;
nは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
mは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
kは、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
W 1 、W 2 、及びW 3 は、それぞれ独立して、CR 6 またはNであるが、ただしW 1 、W 2 、及びW 3 のうち少なくとも1つはNであり;
R 1 及びR 2 のうち一方は、H、シアノ、−C(O)N(R a )(R b )、−S(O) 2 N(R a )(R b )、−C(O)OR 7 、−OC(O)R 7 、−OR 7 、−[CH(R c )] n R 8 、または−N(R d )(R e )であり、他方は、H、−C(O)N(R a )(R b )、−S(O) 2 N(R a )(R b )、−C(O)OR 7 、−OC(O)R 7 、−OR 7 、−[CH(R c )] n R 8 、−N(R d )(R e )、−S(O) m −R f 、ウレイド、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群より選択され;ただしR 1 及びR 2 は、両方ともHであることはできず;
R 3 は、H、アルキル、ハロアルキル、−S(O) m −R f 、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、(カルボキサミド)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、ニトロ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アミノ、スルホンアミド、[(ヘテロシクリル)アミノ]アルキル、(アルコキシ)アルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであるが、ただしaが2でありかつbが0の場合、R 3 は、H以外の基であり;
R 4 及びR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、−S(O) m −R f 、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、ニトロ、またはスルホンアミドであり;
R 6 は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、(ヒドロキシル)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、またはスルホンアミドであり;
J 1 は、存在しないか、−S(O) 2 −、−C(O)−、または−(CHR 9 ) k −であり;
J 2 は、存在しないか、−S(O) 2 −、または−C(O)−であり;
Aは、以下からなる群より選択され
a)随意に置換されたアルキル;
b)随意に置換されたアルコキシ;
c)随意に置換されたアリール;
d)随意に置換されたヘテロアリール;
e)随意に置換されたシクロアルキル;
f)随意に置換されたヘテロシクリル;及び
g)−N(R 10 )(R 11 );
R 7 は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R 8 は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R 12 )(R 13 )であり;
R 9 は、それぞれ独立して、Hまたは随意に置換されたアルキルであり;
R 10 及びR 11 は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換された(アルキル)カルボニル、随意に置換された(シクロアルキル)カルボニル、随意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしR 10 及びR 11 は、両方ともHであることはできず;
あるいは、R 10 及びR 11 は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R 12 及びR 13 のうち一方はHであり、他方は、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるか;あるいは、R 12 及びR 13 は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R a は、存在する場合にそれぞれ、独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R b は、存在する場合にそれぞれ、独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
あるいは、R a 及びR b は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R c は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、またはアルコキシであり;
R d 及びR e は、それぞれ独立して、H、カルボキサミド、随意に置換された(アルキル)カルボニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換された(ヘテロシクリル)カルボニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換された(アルキル)スルホニル、または随意に置換されたヘテロアリールであるか;あるいは、R d 及びR e は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
R f は、それぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであるが;
ただし
J 2 が存在せず、かつAが随意に置換されたアルキルである場合、該随意に置換されたアルキルは、置換されていないか、または1つ〜3つの置換基で置換されており、1つ〜3つの置換基は独立して、アミノ、(アルキル)カルボニル、(アリール)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、スルホンアミド、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、(アルキル)スルホニル、及びカルボキサミドからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマー。
<2>
aは1であり、かつbは1である、前記1に記載の化合物。
<3>
J 1 は存在しない、前記1または2に記載の化合物。
<4>
J 2 は存在しない、前記1〜3のいずれかに記載の化合物。
<5>
W 3 はCR 6 である、前記1〜4のいずれかに記載の化合物。
<6>
W 3 はNである、前記1〜4のいずれかに記載の化合物。
<7>
以下の式II:
nは、0、1、または2であり;
W 1 、W 2 、及びW 3 は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW 1 、W 2 、及びW 3 のうち少なくとも1つはNであり;
Aは、フェニル、五員〜六員ヘテロアリール、及び飽和または不飽和のシクロ(C 5−6 )アルキルからなる群より選択され、前期フェニル、前記五員〜六員のヘテロアリール、及び前記飽和または不飽和のシクロ(C 5−6 )アルキルのそれぞれは、以下からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換され
i)ハロゲン、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、(アルコキシ)カルボニル、[(アルコキシ)カルボニル]アミノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル、群中、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、(アルキル)アミノ、カルボキサミド、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、(カルボキシ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換され;
ii)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキル)カルボニル、(アルキル)スルホニル、(アルコキシ)カルボニル、(シクロアルキル)カルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1つ〜2つの置換基により随意に置換されたアミノ;
iii)1つ〜3つの同一または異なるハロゲンにより随意に置換されたアルコキシ;
iv)カルボキサミド;
v)ヒドロキシル;
vi)ハロゲン;及び
vii)スルホンアミド;
R 1 及びR 2 の一方はH、−C(O)N(R a )(R b )、または−[CH(OH)] n R 8 であり、他方は、H、−C(O)N(R a )(R b )、−N(R d )(R e )、−[CH(OH)] n R 8 、−S(O) 2 N(R a )(R b )、−OR 7 、または−CH 2 −R 8 であるが、ただしR 1 及びR 2 は、両方ともHであることはできず;
R 3 は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、またはスルホンアミドであり;
R 4 及びR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ハロゲン、(ヒドロキシル)アルキル、(ジヒドロキシル)アルキル、またはスルホンアミドであり;
R 7 は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R 8 は、H、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R 12 )(R 13 )であり;
R a は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R b は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
あるいは、R a 及びR b は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R d 及びR e は、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
1)H;
2)アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル;
3)ハロゲン、アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、カルボキシ、(アルコキシ)カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル;
4)アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)カルボニル;及び
5)ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)スルホニル;
あるいは、R d 及びR e は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
R 12 及びR 13 の一方はHであり、他方はHまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマーである、前記1から4のいずれかに記載の化合物。
<8>
R 3 、R 4 、及びR 5 は、全てHである、前記1から7のいずれかに記載の化合物。
<9>
R 1 及びR 2 のうち少なくとも一方は、H、−C(O)N(R a )(R b )、または−[CH(OH)] n R 8 である、前記1から8のいずれかに記載の化合物。
<10>
R 1 は、Hまたは−C(O)N(R a )(R b )である、前記1から9のいずれかに記載の化合物。
<11>
R 1 は、−C(O)N(R a )(R b )であり、かつR a 及びR b のうち一方はHであり、他方はHまたは(C 1−3 )アルキルである、前記1から10のいずれかに記載の化合物。
<12>
R 1 は−C(O)NH 2 である、前記11に記載の化合物。
<13>
R 1 はHである、前記1から10のいずれかに記載の化合物。
<14>
R 2 は、H、−N(R d )(R e )、−[CH(OH)] 2 R 8 、−OR 7 、または−CH 2 −R 8 であるが、ただしR 1 及びR 2 は、両方ともHであることは不可である、前記1から13のいずれかに記載の化合物。
<15>
R 2 は−N(R d )(R e )であり、かつR d 及びR e の一方はHであり、他方は、以下:
yは、0、1、2、3、または4であり;
xは、1、2、または3であり;
R 14 は、Hまたは随意に置換された(C 1−6 )アルキルであり、前記随意に置換された(C 1−6 )アルキルは、−S(C 1−3 アルキル)、ヒドロキシル、−SH、−C(O)NH 2 、−C(O)OH、−NHC(=NH)NH 2 、アミノ、ヘテロアリール、またはアリールにより随意に置換され、アリールは、ヒドロキシルまたは(C 1−3 )アルコキシによりさらに随意に置換され;
R 2a 及びR 2b は、それぞれ独立して、Hまたは(C 1−6 )アルキルであり;
あるいは、R 2a 及びR 2b は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクリルを形成し、三員〜八員のヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、(アルコキシ)カルボニル、アミノ、アルコキシ、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で随意に置換される、
からなる群より選択される、前記1から14のいずれかに記載の化合物。
<16>
R 2 は−N(R d )(R e )であり、かつR d 及びR e の一方はHであり、他方は1つまたは2つのヒドロキシル基で随意に置換された(C 1−6 アルキル)カルボニルである、前記1から14のいずれかに記載の化合物。
<17>
R 2 は−N(R d )(R e )であり、かつR d 及びR e の一方はHであり、他方は以下:
<18>
R 2 は−N(R d )(R e )であり、かつR d 及びR e は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、随意に置換された五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、前記1から14のいずれかに記載の化合物。
<19>
R d 及びR e は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、以下:
からなる群より選択される前記五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、前記18に記載の化合物。
<20>
R 2 は−OR 7 であり、かつR 7 は以下:
からなる群より選択される随意に置換されたヘテロシクリルである、前記1から14のいずれかに記載の化合物。
<21>
R 2 は−[CH(OH)] 2 R 8 である、前記1から14のいずれかに記載の化合物。
<22>
R 8 は、H、(C 1−3 )アルキル、または−C(O)NH 2 である、前記21に記載の化合物。
<23>
R 2 は以下:
<24>
R 2 は−S(O) 2 N(R a )(R b )である、前記1から13のいずれかに記載の化合物。
<25>
R a 及びR b の一方はHであり、かつ他方は五員ヘテロアリールである、前記24に記載の化合物。
<26>
以下の式III:
<27>
以下の式IV:
<28>
以下の式V:
<29>
以下の式VI:
<30>
Aは、随意に置換されたフェニルである、前記1から29のいずれかに記載の化合物
<31>
以下の式VII:
W 1 、W 2 、及びW 3 は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW 1 、W 2 、及びW 3 のうち少なくとも1つはNであり;かつ
R 1a は、H、(C 1−3 )アルキル、ハロ(C 1−3 )アルキル、ハロ(C 1−3 )アルコキシ、(C 1−3 )アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−C(O)NH 2 、[(C 1−3 )アルキル]アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマーである、前記1から25及び30のいずれかに記載の化合物。
<32>
Aは、随意に置換された六員ヘテロアリールである、前記1から25のいずれかに記載の化合物。
<33>
Aは、随意に置換されたピリジル、随意に置換されたピリミジル、または随意に置換されたトリアジニルである、前記32に記載の化合物。
<34>
以下の式VIII:
W 1 、W 2 、及びW 3 は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW 1 、W 2 、及びW 3 のうち少なくとも1つはNであり;かつ
R 1b は、H、(C 1−3 )アルキル、ハロ(C 1−3 )アルキル、ハロ(C 1−3 )アルコキシ、(C 1−3 )アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−C(O)NH 2 、[(C 1−3 )アルキル]アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマーである、前記1から25及び32から33のいずれかに記載の化合物。
<35>
Aは、随意に置換されたシクロヘキシルまたは随意に置換されたシクロヘキセニルである、前記1から25のいずれかに記載の化合物。
<36>
前記化合物は、
i)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物22);
ii)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物23);
iii)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物24);
iv)6−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミド(化合物25);
v)(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−(6−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(化合物26);
vi)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物27);
vii)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物28);
viii)N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(化合物29);
ix)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物31);
x)(S)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミド(化合物35);及び
xi)(R)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミド(化合物36);
からなる群より選択され、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマーである、前記1に記載の化合物。
<37>
前記1から36のいずれかに記載の化合物、及び薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
<38>
1種または複数のナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を患っている哺乳類における、該障害の治療方法であって、該治療を必要としている哺乳類に、前記1から36のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含む、方法。
<39>
前記障害は、TTX抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する、前記38に記載の方法。
<40>
前記障害は、TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する、前記38に記載の方法。
<41>
前記障害は、Na v 1.7ナトリウムチャネルの遮断に反応する、前記38に記載の方法。
<42>
障害を治療するまたは局所麻酔をする必要があると認められる哺乳類における、障害の治療または局所麻酔方法であって、前記哺乳類に、前記1から36のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含み、前記障害は、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、及び心不整脈からなる群より選択される、方法。
<43>
前記方法は、疼痛を治療するためである、前記42に記載の方法。
<44>
前記方法は、疼痛を先行治療するまたは緩和治療するためである、前記42に記載の方法。
<45>
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、前記43または44に記載の方法。
<46>
哺乳類におけるナトリウムチャネルの調節方法であって、前記哺乳類に前記1から36のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を投与することを含む、方法。
<47>
Na v 1.7ナトリウムチャネルが調節される、前記46に記載の方法。
<48>
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、前記1から36のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
<49>
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害の治療に使用するための、前記1から36のいずれかに記載の化合物。
<50>
前記1から36のいずれかに記載の化合物を 3 H、 11 C、または 14 C放射標識したものである、放射標識した化合物。
<51>
前記50に記載の放射標識した化合物を用いて、タンパク質の結合部位に結合する能力についての、候補化合物のスクリーニング方法であって、a)固定濃度の前記放射標識した化合物を、溶解性または膜結合性タンパク質またはその断片に導入して混合物を形成すること;b)候補化合物との前記混合物の濃度検定を行うこと;及びc)該結合部位に対する該候補化合物の該結合を求めること、を含む、方法。
<52>
医薬組成物の製造方法であって、前記1から36のいずれか1項に記載の化合物を治療上有効量で、薬学上許容される希釈剤またはキャリアと混合することを含む、方法。
<53>
脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療に、あるいは局所麻酔するために使用するための、前記1から36のいずれかに記載の化合物。
<54>
疼痛の治療に使用するための、前記53に記載の化合物。
<55>
疼痛の先行治療または緩和療法に使用するための、前記53または54に記載の化合物。
<56>
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、前記54または55に記載の化合物。
<57>
脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療用、あるいは局所麻酔用の医薬の製造における、前記1から36のいずれかに記載の化合物の使用。
<58>
疼痛の治療における、前記57に記載の使用。
<59>
疼痛の先行治療または緩和療法における、前記57または58に記載の使用。
<60>
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、前記58または59に記載の使用。
Claims (30)
- 以下の式II:
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;
Aは、フェニル、五員〜六員ヘテロアリール、及び飽和または不飽和のシクロ(C5−6)アルキルからなる群より選択され、前期フェニル、前記五員〜六員のヘテロアリール、及び前記飽和または不飽和のシクロ(C5−6)アルキルのそれぞれは、以下からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換され
i)ハロゲン、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、(アルコキシ)カルボニル、[(アルコキシ)カルボニル]アミノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル、群中、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、(アルキル)アミノ、カルボキサミド、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、(カルボキシ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換され;
ii)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキル)カルボニル、(アルキル)スルホニル、(アルコキシ)カルボニル、(シクロアルキル)カルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1つ〜2つの置換基により随意に置換されたアミノ;
iii)1つ〜3つの同一または異なるハロゲンにより随意に置換されたアルコキシ;
v)ヒドロキシル;
vi)ハロゲン;及び
vii)スルホンアミド;
R1及びR2の一方はH、−C(O)N(Ra)(Rb)、または−[CH(OH)]nR8であり、他方は、H、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rd)(Re)、−[CH(OH)]nR8、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−OR7、または−CH2−R8であるが、ただしR1及びR2は、両方ともHであることはできず;
nは、0、1、または2であり;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、(ヒドロキシ)アルキル、(ジヒドロキシ)アルキル、またはスルホンアミドであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ハロゲン、(ヒドロキシル)アルキル、(ジヒドロキシル)アルキル、またはスルホンアミドであり;
R7は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R8は、H、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R12)(R13)であり;
Raは、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
あるいは、Ra及びRbは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
1)H;
2)アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル;
3)ハロゲン、アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、カルボキシ、(アルコキシ)カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル;
4)アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)カルボニル;及び
5)ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)スルホニル;
あるいは、Rd及びReは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
R12及びR13の一方はHであり、他方はHまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマー。 - R3、R4、及びR5は、全てHである、及び/又は、R1及びR2のうち少なくとも一方は、H、−C(O)N(Ra)(Rb)、または−[CH(OH)]nR8である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、Hまたは−C(O)N(Ra)(Rb)である、請求項1または2に記載の化合物。
- (i)R1は、−C(O)N(Ra)(Rb)であり、かつRa及びRbのうち一方はHであり、他方はHまたは(C1−3)アルキルである、及び/又は、(ii) R1は−C(O)NH2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、H、−N(Rd)(Re)、−[CH(OH)]2R8、−OR7、または−CH2−R8であるが、ただしR1及びR2は、両方ともHであることは不可である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- (i)R2は−N(Rd)(Re)であり、かつRd及びReの一方はHであり、他方は、以下:
yは、0、1、2、3、または4であり;
xは、1、2、または3であり;
R14は、Hまたは随意に置換された(C1−6)アルキルであり、前記随意に置換された(C1−6)アルキルは、−S(C1−3アルキル)、ヒドロキシル、−SH、−C(O)NH2、−C(O)OH、−NHC(=NH)NH2、アミノ、ヘテロアリール、またはアリールにより随意に置換され、アリールは、ヒドロキシルまたは(C1−3)アルコキシによりさらに随意に置換され;
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、Hまたは(C1−6)アルキルであり;
あるいは、R2a及びR2bは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクリルを形成し、三員〜八員のヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、(アルコキシ)カルボニル、アミノ、アルコキシ、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で随意に置換される、
からなる群より選択される、又は、
(ii) R2は−N(Rd)(Re)であり、かつRd及びReの一方はHであり、他方は1つまたは2つのヒドロキシル基で随意に置換された(C1−6アルキル)カルボニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R2は−N(Rd)(Re)であり、かつRd及びReの一方はHであり、他方は以下:
- R2は−N(Rd)(Re)であり、かつRd及びReは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、随意に置換された五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rd及びReは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、以下:
からなる群より選択される前記五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、請求項8に記載の化合物。 - (i)R2は−OR7であり、かつR7は以下:
からなる群より選択される随意に置換されたヘテロシクリルである、又は、
(ii) R2は−[CH(OH)]2R8である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R8は、H、(C1−3)アルキル、または−C(O)NH2である、請求項10に記載の化合物。
- R2は以下:
- R2は−S(O)2N(Ra)(Rb)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra及びRbの一方はHであり、かつ他方は五員ヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。
- (i)以下の式III:
(ii) 以下の式IV:
(iii) 以下の式V:
(iv) 以下の式VI:
- Aは、随意に置換されたフェニルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物
- 以下の式VII:
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;かつ
R1aは、H、(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、(C1−3)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−C(O)NH2、[(C1−3)アルキル]アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択され、
R 1 及びR 2 の一方はH、−C(O)N(R a )(R b )、または−[CH(OH)] n R 8 であり、他方は、H、−C(O)N(R a )(R b )、−N(R d )(R e )、−[CH(OH)] n R 8 、−S(O) 2 N(R a )(R b )、−OR 7 、または−CH 2 −R 8 であるが、ただしR 1 及びR 2 は、両方ともHであることはできず;
nは、0、1、または2であり;
R 7 は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R 8 は、H、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R 12 )(R 13 )であり;
R a は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R b は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
あるいは、R a 及びR b は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R d 及びR e は、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
1)H;
2)アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル;
3)ハロゲン、アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、カルボキシ、(アルコキシ)カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル;
4)アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)カルボニル;及び
5)ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)スルホニル;
あるいは、R d 及びR e は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
R 12 及びR 13 の一方はHであり、他方はHまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマー。 - Aは、随意に置換された六員ヘテロアリールである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aは、随意に置換されたピリジル、随意に置換されたピリミジル、または随意に置換されたトリアジニルである、請求項18に記載の化合物。
- 以下の式VIII:
W1、W2、及びW3は、それぞれ独立して、CHまたはNであるが、ただしW1、W2、及びW3のうち少なくとも1つはNであり;かつ
R1bは、H、(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、(C1−3)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−C(O)NH2、[(C1−3)アルキル]アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択され、
R 1 及びR 2 の一方はH、−C(O)N(R a )(R b )、または−[CH(OH)] n R 8 であり、他方は、H、−C(O)N(R a )(R b )、−N(R d )(R e )、−[CH(OH)] n R 8 、−S(O) 2 N(R a )(R b )、−OR 7 、または−CH 2 −R 8 であるが、ただしR 1 及びR 2 は、両方ともHであることはできず;
nは、0、1、または2であり;
R 7 は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R 8 は、H、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−C(O)N(R 12 )(R 13 )であり;
R a は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
R b は、それぞれ独立して、H、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり;
あるいは、R a 及びR b は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
R d 及びR e は、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
1)H;
2)アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、(アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(アルキル)スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは3つの置換基により随意に置換されたアルキル;
3)ハロゲン、アルキル、アミノ、(アルキル)アミノ、(アルキル)カルボニル、カルボキシ、(アルコキシ)カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル;
4)アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)カルボニル;及び
5)ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換された(アルキル)スルホニル;
あるいは、R d 及びR e は、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し;かつ
R 12 及びR 13 の一方はHであり、他方はHまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマー。 - Aは、随意に置換されたシクロヘキシルまたは随意に置換されたシクロヘキセニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- i)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物22);
ii)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物23);
iii)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物24);
iv)6−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミド(化合物25);
v)(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−(6−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(化合物26);
vi)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物27);
vii)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物28);
viii)N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−2−スルホンアミド(化合物29);
ix)(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(5−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物31);
x)(S)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミド(化合物35);及び
xi)(R)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリンアミド(化合物36);
からなる群より選択される化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマー。 - 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を3H、11C、または14C放射標識したものである、放射標識した化合物。
- 請求項24に記載の放射標識した化合物を用いて、タンパク質の結合部位に結合する能力についての、候補化合物のスクリーニング方法であって、a)固定濃度の前記放射標識した化合物を、溶解性または膜結合性タンパク質またはその断片に導入して混合物を形成すること;b)候補化合物との前記混合物の濃度検定を行うこと;及びc)該結合部位に対する該候補化合物の該結合を求めること、を含む、方法。
- 医薬組成物の製造方法であって、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物を治療上有効量で、薬学上許容される希釈剤またはキャリアと混合することを含む、方法。
- 脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療用、あるいは局所麻酔用の医薬の製造における、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛の治療における、請求項27に記載の使用。
- 疼痛の先行治療または緩和療法における、請求項27または28に記載の使用。
- 前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、請求項28または29に記載の使用。
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