CN110372584A - 一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氯‑6‑氰基嘧啶的合成方法，第一步，将无水乳清酸和三氯氧磷按重量比1:5‑8混合，加热到回流反应5‑7小时，加压蒸去过量的三氯氧磷，然后精馏得中间体B；第二步，将中间体B溶解在无水四氢呋喃中，滴加叔丁胺反应完成后，纯化得中间体C；第三步，将中间体C和氯化亚砜按重量比1:3‑5混合好，加热回流反应4‑6小时，降温，蒸去多余的氯化亚砜，冰水淬灭，纯化，干燥，浓缩后重结晶得产品。本发明提高了收率，缩短了时间，操作简单，简化了后处理工序，提高了操作的安全性。

Description

一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法

技术领域

本发明涉及一种嘧啶衍生物的合成方法，具体涉及一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义。

现有技术中的2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，存在的主要问题在于：收率低、反应时间长、成本贵、环境污染。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，以解决现有技术中收率低、反应时间长、成本贵、环境污染的缺点。

为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：

一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：

第一步，将无水乳清酸和三氯氧磷按重量比1:5-8混合，加热到回流反应5-7小时，加压蒸去过量的三氯氧磷，然后精馏得中间体B；

第二步，将中间体B溶解在无水四氢呋喃中，滴加叔丁胺反应完成后，纯化得中间体C；

第三步，将中间体C和氯化亚砜按重量比1:3-5混合好，加热回流反应4-6小时，降温，蒸去多余的氯化亚砜，冰水淬灭，纯化，干燥，浓缩后重结晶得产品；

反应式为：

进一步的，第二步中，中间体B溶解在无水四氢呋喃中后，冷却到-5--10℃。

进一步的，第二步中，中间体C的纯化过程为：蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得化合物C。

进一步的，第三步中，纯化过程为：有机溶剂萃取，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。

进一步的，第三步中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。

进一步的，第三步中，干燥的具体过程为：采用无水硫酸钠干燥。

本发明具有如下有益效果：发明以市售乳清酸为原料，经过氯化，取代，脱水反应生成2,4-二氯-6-氰基嘧啶。

1：提高了收率，缩短了时间，操作简单，简化了后处理工序；

2：反应的起始原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可以回收套用，可明显降低成本；

3：由于本发明选用了合适的原料和辅料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，也提高了操作过程中的安全性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

化合物B的合成：

将100克无水乳清酸分散于375毫升的三氯氧磷中，升至100℃回流反应2小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物精馏得纯品化合物B125克，纯度大于96%，收率92%；

化合物C的合成：

将125克化合物B溶于1500毫升的无水四氢呋喃中，冷却到-5℃，缓慢滴加50克的叔丁胺，产生很多白烟而且升温明显，待滴加完毕，在低温下搅拌反应半小时，蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得化合物C94克，纯度大于96%，收率64%；

化合物D的合成：

将94克化合物C分散于275毫升的氯化亚砜中，升至回流温度反应2小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗只PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2,4-二氯-6-氰基嘧啶61克，纯度大于98%，收率92%。

实施例2

化合物B的合成：

将100克无水乳清酸分散于300毫升的三氯氧磷中，升至回流温度反应5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物精馏得纯品化合物B128，纯度大于96%，收率94%；

化合物C的合成：

将128克化合物B溶于1500毫升的无水四氢呋喃中，冷却到-10℃，缓慢滴加51克的叔丁胺，产生很多白烟而且升温明显，待滴加完毕，在低温下搅拌反应半小时，蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得化合物C98克，纯度大于96%，收率65%；

化合物D的合成：

将98克化合物C分散于180毫升的氯化亚砜中，升至回流温度反应6小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗只PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2,4-二氯-6-氰基嘧啶56克，纯度大于98%，收率81%。

实施例3

化合物B的合成：

将100克无水乳清酸分散于400毫升的三氯氧磷中，升至回流温度反应3小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物精馏得纯品化合物B130，纯度大于96%，收率95%；

化合物C的合成：

将130克化合物B溶于1500毫升的无水四氢呋喃中，冷却到-6℃，缓慢滴加52克的叔丁胺，产生很多白烟而且升温明显，待滴加完毕，在低温下搅拌反应半小时，蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得化合物C100克，纯度大于96%，收率66%；

化合物D的合成：

将100克化合物C分散于200毫升的氯化亚砜中，升至回流温度反应5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗只PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2,4-二氯-6-氰基嘧啶66克，纯度大于98%，收率94%。

实施例4

化合物B的合成：

将100克无水乳清酸分散于470毫升的三氯氧磷中，升至回流温度反应7小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物精馏得纯品化合物B 132，纯度大于96%，收率96%；

化合物C的合成：

将132克化合物B溶于1600毫升的无水四氢呋喃中，冷却到-8℃，缓慢滴加50克的叔丁胺，产生很多白烟而且升温明显，待滴加完毕，在低温下搅拌反应半小时，蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得化合物C104克，纯度大于96%，收率67%；

化合物D的合成：

将104克化合物C分散于300毫升的氯化亚砜中，升至回流温度反应4小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗只PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2,4-二氯-6-氰基嘧啶69克，纯度大于98%，收率95%。

本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

第一步，将无水乳清酸和三氯氧磷按重量比1:5-8混合，加热到回流反应5-7小时，加压蒸去过量的三氯氧磷，然后精馏得中间体B；

第二步，将中间体B溶解在无水四氢呋喃中，滴加叔丁胺反应完成后，纯化得中间体C；

第三步，将中间体C和氯化亚砜按重量比1:3-5混合好，加热回流反应4-6小时，降温，蒸去多余的氯化亚砜，冰水淬灭，纯化，干燥，浓缩后重结晶得产品；

反应式为：

2.如权利要求1所述的一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，中间体B溶解在无水四氢呋喃中后，冷却到-5--10℃。

3.如权利要求1或2所述的一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，中间体C的纯化过程为：蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干得化合物C。

4.如权利要求1或2所述的一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第三步中，纯化过程为：有机溶剂萃取，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。

5.如权利要求4所述的一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。

6.如权利要求5所述的一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第三步中，干燥的具体过程为：采用无水硫酸钠干燥。