CN104098505A - 一种沙格列汀的制备方法 - Google Patents

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张�杰
刘万里
薛志杰
曹晖
李金娜
陈瑞香
宋建民
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Abstract

本发明公开了一种沙格列汀的制备方法，采用用化学合成方法替代了沙格列汀在传统工艺中的中间体的制备，使手性诱导剂参与反应进行手性合成，其制备方法操作简便，收率高，降低了中间体的生产成本，解决了传统工艺中需要通过生物酶进行拆分所带来的生物酶不易制取和保存的技术问题。

Description

一种沙格列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种沙格列汀的制备方法。 
背景技术
由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准。沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4抑制剂，可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。 
2011年5月，在中国获得SFDA正式批准。该药可单药治疗，也可在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出、作用持久等优点。 
沙格列汀化学结构如下： 
目前已有文献报道了沙格列汀的合成方法，如专利文献WO2011117393A、WO2010032129A、US20060035954、US2005090539，以及文献J.Med.Chem，2005，48：5025-5037和Org.Process.Res.Dev，2009，13：1169-1176。现有技术的主要合成路线如下： 
在现有技术中，由化合物5到6要通过生物酶进行拆分，由于生物酶不易制取和保存，所以需要寻求一种可替代方法来进行沙格列汀的制备。通过手性诱导剂参与反应进行手性合成，合成步骤及详细数据如下。 
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种通过手性诱导剂参与反应进行手性合成从而制备沙格列汀的方法。 
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种沙格列汀的制备方法，其合成路线图为： 
其特征在于，所述化合物5[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]至化合物7(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸)的反应过程是由以下面步骤中化合物A至G的反应过程替换进行的： 
(1)将无水乙醇投入到容器中，冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩并降温至0℃以下,再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状物的化合物B； 
(2)将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4,并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥后得到黑色油状物的化合物C； 
(3)将化合物C溶于THF中，在-48℃滴加到溶有NaBH4的THF溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D； 
(4)将化合物D溶于1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用1,4-二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E； 
(5)将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程中控制温度低于0℃，然后加入4-二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加入饱和NaCO3并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄色油状物的化合物F； 
(6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HCl调节pH至2-3，用EA萃取，合并有机相，对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。 
上述步骤(1)的具体操作步骤为：将130ml无水乙醇投入到三口瓶中，冰盐浴冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜(8ml,110mmol)，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A(20g，89mmol)，添加过程中控制温度低于-5℃；添加完成后，反应液室温搅拌5h后将反应液浓缩至50ml，并在冰水浴中降温至0℃以下,分别加入100ml甲苯和20g三乙胺；反应液在0℃搅拌30min后过滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，滤液蒸干后得到22.5g的黑色油状物的化合物B； 
上述步骤(2)的具体操作步骤为：将化合物B(22.5g,89.3mmol)和250ml甲苯加到带有分水器和温度计的500ml三口瓶中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺(11.5g,89.3mmol)和Ti(OEt)4(40.7g，178.5mmol),将反应液加热回流；持续5h，反应结束后，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入200ml水和200mlEA搅拌10min，硅藻土过滤，100mlEA淋洗，分出有机相，水相用EA(100ml x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，在用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到黑色油状物的化合物C； 
上述步骤(3)的具体操作步骤为：将化合物C(10g,28.2mmol)溶于50ml的四氢呋喃(THF)中，在-48℃滴加到溶有NaBH4(3g,113.7mmol)的200ml THF溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，在-48℃下持续搅拌1h,1h后缓慢升温至室温再搅拌2h，然后将反应液降温至0℃，缓慢滴加50ml甲醇，滴加完成后加入200ml水和100mlEA，搅拌10min，分出有机相，水相用EA萃取(50ml x 2)；合并有机相，先用蒸馏水洗涤，翟勇饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋 干，得到化合物D； 
上述步骤(4)的具体操作步骤为：将化合物D(5.4g,15.1mmol)溶于20ml的1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌3h，待反应结束后，将固体滤出，用20ml的1,4-二氧六环淋洗,得到白色固态的化合物E； 
上述步骤(5)的具体操作步骤为：化合物E(1.1g,3.8mmol)和(BOC)2O二碳酸二叔丁酯[(BOC)2O]溶于20ml的DCM二氯甲烷(DCM)中，冰浴冷却；缓慢滴加三乙胺(NEt3)(1.35g,13.4mmol)，滴加过程中控制温度低于0℃，最后一次性加入40mg的4-二甲氨基吡啶(DMAP)；然后将溶液恢复到室温搅拌过夜；反应完成后加入20ml饱和NaCO3并搅拌10min，分出DCM，水相用DCM(20ml x 2)萃取，合并有机相，水洗、干燥、旋干得到黄色油状物的化合物F； 
上述步骤(6)的具体操作步骤为：将化合物F(3.38g,9.6mmol)和12ml的异丙醇依次加入到100ml的单口瓶中，然后缓慢加入12ml的10％的NaOH，反应液回流搅拌过夜；反应完成后，将反应液旋干，加入30ml水，用6mol/L的HCl调节PH至2-3，用EA(20ml x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化铵水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、旋干得到黄色油状物的化合物7。 
与现有技术相比，本发明的有益效果是：用化学合成方法替代了沙格列汀在传统工艺中的中间体的制备，使手性诱导剂参与反应进行手性合成，其制备方法操作简便，收率高，降低了中间体的生产成本，解决了传统工艺中需要通过生物酶进行拆分所带来的生物酶不易制取和保存的技术问题， 
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。 
实施例： 
一种沙格列汀的制备方法，其合成路线图中的化合物5[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]至化合物7(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸)的反应过程是由以下面步骤中化合物A至G的反应过程替换进行的： 
(1)将130ml无水乙醇投入到三口瓶中，冰盐浴冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜(8ml,110mmol)，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A(20g，89mmol)，添加过程中控制温度低于-5℃；添加完成后，反应液室温搅拌5h后将反应液浓缩至50ml，并在冰水浴中降温至0℃以下,分别加入100ml甲苯和20g三乙胺；反应液在0℃搅拌30min后过滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，滤液蒸干后得到22.5g的黑色油状物的化合物B，化合物B的收率是100％； 
(2)将化合物B(22.5g,89.3mmol)和250ml甲苯加到带有分水器和温度计的500ml三口瓶中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺(11.5g,89.3mmol，采购自北京偶合科技有限公司)和Ti(OEt)4(40.7g，178.5mmol，采购自安耐吉化学),将反应液加热回流；持续5h，反应结束后，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入200ml水和200mlEA搅拌10min，硅藻土过滤，100mlEA淋洗，分出有机相，水相用EA(100ml x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，在用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到22.5g的黑色油状物的化合物C，化合物C的收率是92.2％； 
(3)将化合物C(10g,28.2mmol)溶于50ml的四氢呋喃(英文名称为THF，采购自天津市科密欧化学试剂有限公司)中，在-48℃滴加到溶有NaBH4(3g,113.7mmol)的200ml四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，在-48℃下持续搅拌1h,1h后缓慢升温至室温再搅拌2h，然后将反应 液降温至0℃，缓慢滴加50ml甲醇，滴加完成后加入200ml水和100mlEA，搅拌10min，分出有机相，水相用EA萃取(50ml x 2)；合并有机相，先用蒸馏水洗涤，翟勇饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得到化合物D(黄色油状物，8.7g,收率87％)； 
(4)将化合物D(5.4g,15.1mmol)溶于20ml的1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌3h，待反应结束后，将固体滤出，用20ml的1,4-二氧六环淋洗,得到白色固态的化合物E(2.5g,收率56.8％)； 
(5)化合物E(1.1g,3.8mmol)和(BOC)2O[(BOC)2O的中文名称是二碳酸二叔丁酯,采购自上海凯赛化工有限公司]溶于20ml的DCM(DCM的中文名称是二氯甲烷,采购自天津市科密欧化学试剂有限公司)中，冰浴冷却；缓慢滴加NEt3(1.35g,13.4mmol)NEt3(中文名称是三乙胺，采购自天津市科密欧化学试剂有限公司)，滴加过程中控制温度低于0℃，最后一次性加入40mg的DMAP(4-二甲氨基吡啶，采购自成都科龙化工试剂厂)；然后将溶液恢复到室温搅拌过夜；反应完成后加入20ml饱和NaCO3并搅拌10min，分出DCM，水相用DCM(20ml x 2)萃取，合并有机相，水洗、干燥、旋干得到黄色油状物的化合物F(1.1g,收率82％)； 
(6)将化合物F(3.38g,9.6mmol)和12ml的异丙醇依次加入到100ml的单口瓶中，然后缓慢加入12ml的10％的NaOH，反应液回流搅拌过夜；反应完成后，将反应液旋干，加入30ml水，用6mol/L的HCL调节PH至2-3，用EA(20ml x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化铵水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、旋干得到黄色油状物的化合物7(2.2g,收率71％)。 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (7)

1.一种沙格列汀的制备方法，其特征在于：制备合成路线图为： 
其中，所述化合物5[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]至化合物7(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸)的反应过程是由以下面步骤中化合物A至G的反应过程替换进行的： 
(1)将无水乙醇投入到容器中，冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩并降温至0℃以下,再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状物的化合物B； 
(2)将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4,并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥后得到黑色油状物的化合物C； 
(3)将化合物C溶于THF中，在-48℃滴加到溶有NaBH4的THF溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D； 
(4)将化合物D溶于1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用1,4-二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E； 
(5)将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程中控制温度低于0℃，然后加入4-二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加入饱和NaCO3并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄色油状物的化合物F； 
(6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HCl调节pH至2-3，用EA萃取，合并有机相，对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。 
2.根据权利要求1所述的一种沙格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的具体操作步骤为：将130ml无水乙醇投入到三口瓶中，冰盐浴冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜(8ml,110mmol)，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A(20g，89mmol)，添加过程中控制温度低于-5℃；添加完成后，反应液室温搅拌5h后将反应液浓缩至50ml，并在冰水浴中降温至0℃以下,分别加入100ml甲苯和20g三乙胺；反应液在0℃搅拌30min后过滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，滤液蒸干后得到22.5g的黑色油状物的化合物B。 
3.根据权利要求1所述的一种沙格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的具体操作步骤为：将化合物B(22.5g,89.3mmol)和250ml甲苯加到带有分水器和温度计的500ml三口瓶中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺(11.5g,89.3mmol)和Ti(OEt)4(40.7g，178.5mmol),将反应液加热回流；持续5h，反应结束后，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入200ml水和200mlEA搅拌10min，硅藻土过滤，100mlEA淋洗，分出有机相，水相用EA(100ml x 2) 萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，在用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到黑色油状物的化合物C。 
4.根据权利要求1所述的一种沙格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的具体操作步骤为：将化合物C(10g,28.2mmol)溶于50ml的四氢呋喃(THF)中，在-48℃滴加到溶有NaBH4(3g,113.7mmol)的200ml THF溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，在-48℃下持续搅拌1h,1h后缓慢升温至室温再搅拌2h，然后将反应液降温至0℃，缓慢滴加50ml甲醇，滴加完成后加入200ml水和100mlEA，搅拌10min，分出有机相，水相用EA萃取(50ml x 2)；合并有机相，先用蒸馏水洗涤，翟勇饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得到化合物D。 
5.根据权利要求1所述的一种沙格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(4)的具体操作步骤为：将化合物D(5.4g,15.1mmol)溶于20ml的1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌3h，待反应结束后，将固体滤出，用20ml的1,4-二氧六环淋洗,得到白色固态的化合物E。 
6.根据权利要求1所述的一种沙格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(5)的具体操作步骤为：化合物E(1.1g,3.8mmol)和(BOC)2O二碳酸二叔丁酯[(BOC)2O]溶于20ml的DCM二氯甲烷(DCM)中，冰浴冷却；缓慢滴加三乙胺(NEt3)(1.35g,13.4mmol)，滴加过程中控制温度低于0℃，最后一次性加入40mg的4-二甲氨基吡啶(DMAP)；然后将溶液恢复到室温搅拌过夜；反应完成后加入20ml饱和NaCO3并搅拌10min，分出DCM，水相用DCM(20ml x 2)萃取，合并有机相，水洗、干燥、旋干得到黄色油状物的化合物F。 
7.根据权利要求1所述的一种沙格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤 (6)的具体操作步骤为：将化合物F(3.38g,9.6mmol)和12ml的异丙醇依次加入到100ml的单口瓶中，然后缓慢加入12ml的10％的NaOH，反应液回流搅拌过夜；反应完成后，将反应液旋干，加入30ml水，用6mol/L的HCl调节PH至2-3，用EA(20ml x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化铵水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、旋干得到黄色油状物的化合物7。 
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