CN106349185B - 一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨基保护的3‑羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑‑2‑硫醇活性酯、其制备方法及应用,该硫醇活性酯通过氨基保护的3‑羟基金刚烷甘氨酸与二硫化二苯并噻唑反应得到,本发明同时提供了该化合物在制备沙格列汀中间体和制备沙格列汀中的应用。本发明提供了一种全新的化学结构,其制备方法简单,成本低,用于沙格列汀的制备能够有效简化制备工艺,反应温和,具有广阔的推广前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯、其制备方法及应用,具体用于制备沙格列汀的中间体,继而合成抗糖尿病药物沙格列汀。
背景技术
沙格列汀化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(Ⅸ),结构式如下所示。
(Ⅸ)
沙格列汀是一种新型抗糖尿病药物,是由百时美施贵宝公司研制开发的一种二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂,用于治疗2型糖尿病。具有强效、高选择性、不良反应低等特点。沙格列汀于2009年7月首先在美国上市,同年10月批准在欧盟上市,2011年5月经批准其制剂在中国上市。
专利WO2004052850;WO2013175395和文献Preparation of Saxagliptin, aNovel DPP-IV Inhibitor. Organic Process Research & Development 2009, 13, 1169–1176报道了沙格列汀的如下合成方法:
方法一:
该方法以(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸和(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的甲磺酸盐或盐酸盐为原料,经在EDC/HOBt条件下发生的缩合反应,得到(S)-2-{(1S,3S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基}-1-[(3-羟基金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]叔丁氧甲酰胺,采用三氟乙酸酐或三氯乙酰氯对其进行脱水并在碱性条件下脱保护得(S)-2-{(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基}-1-[(3-羟基金刚烷-1-基)-2-氧代乙基]叔丁氧甲酰胺,最后在盐酸或三氟乙酸作用下脱去保护基团,经碱化后得到沙格列汀。
专利WO2005094323公开了另外一种沙格列汀的合成方法:
方法二:
该方法以(S)-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸为原料,首先在三氟乙酸乙酯和三氟乙酸酐的作用下,氨基和羟基分别被保护生成化合物(S)-2-三氟乙酰氨基-2-[3-(三氟乙酰氧基)金刚烷-1-基]乙酸,然后与Vilsmeier试剂反应得酰氯,再与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈盐酸盐反应得到缩合化产物,最后在碱性条件下水解脱去氧上的保护基,硼氢化钠还原脱除氨基保护基最终得到沙格列汀。
专利US8664443和WO2013179297报道的沙格列汀的合成方法:
方法三:
该方法以Cbz或Bn保护的S-3-羟基金刚烷甘氨酸为原料,与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合后,然后经三氟乙酸酐脱水、碱性条件水解,最后经催化氢解脱除氨基保护基得到沙格列汀。
分析沙格列汀的结构可看出其是由S-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈通过酰胺键连接构建的拟肽结构,不同合成方法的区别在于酰胺键形成方法的不同,保护基团的不同。方法一和方法三采用EDC/HOBt作为脱水缩合试剂,不同保护基团保护氨基的S-3-羟基金刚烷甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合得到氨基保护的沙格列汀酰胺,然后通过酰胺的脱水反应得到氨基保护的沙格列汀,最后脱保护得到沙格列汀。方法二使用Vilsmeier试剂作为发生缩合反应的条件,可以和(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈盐酸盐直接得到N,O-双三氟乙酰基保护的沙格列汀,再分别脱掉保护基团得到沙格列汀。
EDC/HOBt作为脱水缩合试剂存在成本高、不能回收利用的缺点;Vilsmeier试剂作为缩合反应条件存在反应条件苛刻,且反应过程中的强酸性条件对于一些酸敏感的氨基保护基团(如叔丁氧甲羰基)是不适用的。因此,寻找一种新的针对沙格列汀结构中酰胺键形成的缩合方法十分必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种全新结构的化合物氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯,该硫醇活性酯有利于使沙格列汀的制备反应温和可控、降低合成成本、提高产物纯度。
本发明的采用的技术方案为:
提供一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯,化学结构为化合物Ⅰ:
(Ⅰ);
其中PG为氨基的保护基团。
进一步的,所述氨基的保护基团为烷氧甲酰基保护基团、酰基保护基团或烷基保护基团。
更进一步的,所述烷氧甲酰基保护基团为叔丁氧甲酰基(Boc)、苄氧甲酰基(Cbz)或芴甲氧甲酰基(Fmoc),所述酰基保护基团为邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(p-Ts)或三氟乙酰基(Tfa),所述烷基保护基团为苄基(Bn)或三苯甲基(Trt)。
本发明同时提供化合物Ⅰ的制备方法,通过氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸(化合物Ⅱ)与二硫化二苯并噻唑(化合物Ⅲ)反应得到,化合物Ⅱ和化合物Ⅲ结构为:
(Ⅱ),(Ⅲ)。
进一步的,化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在非质子溶剂中,在有机膦试剂的还原作用和有机碱的催化下,经过氧化还原反应得到化合物Ⅰ,所述非质子溶剂为烃类、腈类或酮类的一种或两种以上的混合溶剂,所述有机膦试剂为亚磷酸三乙酯或三苯基膦,所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
更进一步的,具体步骤为:向三口瓶中加入化合物Ⅱ与化合物Ⅲ,非质子溶剂搅拌,控制温度10 ℃下,加入有机碱,降温至0 ℃,滴加有机膦试剂,滴加完毕,撤去冰浴继续搅拌,溶液颜色由白色浑浊变为淡黄色澄清,继续室温下搅拌,溶液中有固体析出。室温下静置过夜,抽滤,得到白色固体。将产物用碳酸钠水溶液洗涤,抽滤,得到化合物Ⅰ。
优选的,化合物Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1:1~2。
优选的,非质子溶剂为二氯甲烷、乙腈或丙酮中的一种以上。
优选的,有机碱为三乙胺,化合物Ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:1~2。
优选的,有机膦试剂为亚磷酸三乙酯,化合物Ⅱ与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:1~2。
本发明还提供了该化合物的应用,其用于制备沙格列汀中间体,并进一步制备沙格列汀。
进一步的,化合物Ⅰ与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺或其盐(化合物Ⅳ)或(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈或其盐(化合物Ⅴ)反应,得到沙格列汀的中间体(Ⅵ或Ⅶ),具体反应为:
。
更进一步的,所述反应为在非质子溶剂存在下,在有机碱的作用下发生缩合反应,所述非质子溶剂为酯类、烃类、腈类或酮类的一种以上,优选乙酸乙酯和/或二氯甲烷,所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
更进一步的,具体步骤为:向三口瓶中加入化合物Ⅰ与化合物Ⅳ或化合物Ⅴ,非质子溶剂搅拌,控制温度在0~10 ℃左右,滴加有机碱,滴加完毕室温下反应,溶液颜色由白色浑浊变为澄清,检测反应完全。将反应液用稀酸溶液洗涤,水洗;再用碱溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,干燥,抽滤,减压蒸馏,最终得到沙格列汀的中间体(Ⅵ或Ⅶ)。
优选的,化合物Ⅰ与化合物Ⅳ或化合物Ⅴ的摩尔比为1:1~2。
优选的,所述有机碱为三乙胺,化合物Ⅰ与三乙胺的摩尔比为1:1~3。
化合物Ⅰ和化合物Ⅳ反应得到的中间体化合物Ⅵ在三氟乙酸酐和有机碱的作用下,经酰胺基团脱水成氰基得到化合物Ⅷ,化合物Ⅷ经O-三氟乙酰基水解得到化合物Ⅶ,化合物Ⅶ脱氨基保护基得到沙格列汀(化合物Ⅸ);采用化合物Ⅰ和化合物Ⅴ反应得到的中间体Ⅶ,可以直接进行氨基的脱保护反应得到沙格列汀(化合物Ⅸ)。具体的操作步骤可参考Preparation of Saxagliptin, a Novel DPP-IV Inhibitor. Organic ProcessResearch & Development 2009, 13, 1169–1176进行。
本发明的有益效果在于:
(1)化合物Ⅰ为一种全新结构的化合物,增加了该类型化合物的结构多样性,为合成化学提供更多选择;且该化合物的制备方法选用化合物Ⅲ为原料,成本低廉且易得,更适于生产推广。
(2)化合物Ⅰ为硫醇活性酯,可稳定存在,便于广泛应用于沙格列汀的制备,提高药物纯度,保证药物质量。
(3)采用化合物Ⅰ为原料制备沙格列汀中间体,由于硫醇活性酯的适应性强,所以反应温和,且合成的沙格列汀的中间体化合物Ⅵ或Ⅶ可通过重结晶析出,处理方法简单,产物纯度高。
(4)制备化合物Ⅰ、化合物Ⅵ及化合物Ⅶ的过程中,均会产生副产物2-巯基苯并噻唑,专利CN105418536报道了含有该副产物母液的后处理方法,2-巯基苯并噻唑可以在双氧水和四丁基溴化铵的作用下重新生成二硫化二苯并噻唑,使制备过程的生成的副产物被重新利用,符合绿色化学理念,最大限度降低对环境影响。
(5)尤其值得指出的是,若采用现有技术(方法一或方法三)的缩合方法,即使用EDC/HOBt作为缩合试剂,环丙基吡咯烷结构片段的2位取代基团限制为酰胺基团,若2位为氰基则不能发生缩合反应;而使用化合物Ⅰ可以和化合物Ⅴ反应直接得到环丙基吡咯烷2位为氰基的化合物Ⅶ,避免了酰胺基团转变成氰基过程中,金刚烷结构3位OH受影响生成O-三氟乙酰化化合物Ⅷ,需要额外的碱水解步骤才能得到中间体Ⅶ,使制备过程更简化易行。
本发明提供的技术方案,为沙格列汀的合成提供了一种新的合成路线和思路,具有显著的技术效果和广阔的推广前景。
附图说明
图1为实施例1中化合物Ⅰ的核磁共振1H NMR谱图。
图2为实施例1中化合物Ⅰ的核磁共振13C NMR谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面将结合本发明的附图和具体实施例,对技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
化合物Ⅰ(PG=Boc),化学结构式:
。
实施例1化合物Ⅰ熔点:139.8~142.3 ℃;
核磁谱图特征为:1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ: 1.41~1.72 (m, 21H),2.27 (s,2H), 4.26~4.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16~5.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41~7.44 (m,1H), 7.48~7.51 (m, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H),如图1所示。
13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 28.35, 30.16, 30.25, 35.02, 37.47, 37.73,40.26, 44.29, 46.47, 68.35, 68.55, 81.15, 121.25, 123.08, 125.61, 126.38,136.06, 151.70, 155.23, 158.09, 195.58,如图2所示。
实施例2 沙格列汀中间体的制备
步骤一:通过氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸(Ⅱ)与二硫化二苯并噻唑(Ⅲ)合成氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯中间体(Ⅰ)的方法:向三口瓶中加入化合物Ⅱ与化合物Ⅲ,非质子溶剂搅拌,控制温度10 ℃,加入有机碱,降温至0 ℃,滴加有机膦试剂,滴加完毕,撤去冰浴继续搅拌,溶液颜色由白色浑浊变为淡黄色澄清,继续室温下搅拌,溶液中有固体析出。室温下静置过夜,抽滤,得到白色固体。将产物用碳酸钠水溶液洗涤,抽滤,得到氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯化合物。
步骤二:由制备的氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯中间体(Ⅰ)分别与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺或其盐(Ⅳ)或(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈或其盐(Ⅴ)反应,得到沙格列汀的中间体(Ⅵ或Ⅶ)。
其具体反应如下:
。
实施例3
将氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸(化合物Ⅱ,PG=Boc)(10 g,30.7 mmol),二硫化二苯并噻唑(化合物Ⅲ)(11.3 g,33.7 mmol),乙腈(50 mL),依次加入至100 mL反应瓶中,室温搅拌,溶液为白色浑浊。控制温度10 ℃,滴加三乙胺(5.2 mL),继续降温至0 ℃时,滴加亚磷酸三乙酯(6.2 g,36.9 mmol),滴加完毕溶液仍为白色浑浊,撤冰继续搅拌,溶液颜色由白色浑浊变为淡黄色澄清,室温下搅拌,溶液中逐渐有固体析出。室温下静置过夜,抽滤,得到白色固体。将所得白色固体用质量分数为10%的碳酸钠水溶液洗涤,抽滤,烘干,得到化合物(化合物Ⅰ,PG=Boc)12.5 g,收率85.6%。
实施例4
将氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯中间体(化合物Ⅰ,PG=Boc)(5 g,10.5 mmol),(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺或其盐(化合物Ⅳ,其甲基磺酸盐)(2.6 g,11.6 mmol),乙酸乙酯(50 mL),依次加入至100 mL反应瓶中,搅拌,控制温度在0~10 ℃,滴加三乙胺(3.2 mL),滴加完毕室温下反应,溶液颜色由白色浑浊逐渐变为澄清,TLC检测反应完全。将反应液用1 mol/L稀盐酸溶液洗涤,水洗;再用5%的氢氧化钠水溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压蒸馏除去溶剂,得到沙格列汀的中间体(化合物Ⅵ) 4.0 g,收率87.5%。
实施例5
将氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯中间体(化合物Ⅰ,PG=Boc)(5 g,10.5 mmol),(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈或其盐(化合物Ⅴ,其对甲苯磺酸盐)(3.2 g,11.6 mmol),乙酸乙酯(50 mL),依次加入至100 mL反应瓶中,搅拌,控制温度在0~10 ℃,滴加三乙胺(3.2 mL),滴加完毕室温下反应,溶液颜色由白色浑浊逐渐变为澄清,TLC检测反应完全。将反应液用1 mol/L盐酸溶液洗涤,水洗;再用5%的氢氧化钠水溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压蒸馏除去溶剂,对其进行重结晶得到沙格列汀的中间体(化合物Ⅶ)3.2 g,收率75%。
实施例6
将沙格列汀中间体(化合物Ⅵ)(5 g, 11.5mmol)、乙酸乙酯(25 mL)加入至100 mL反应瓶中,搅拌降温至 0 ℃,滴加三乙胺(7.1 mL),-10℃时开始滴加三氟乙酸酐(5.3 g,25.4 mmol),滴加完毕,维持-5±5℃反应30 min。TLC监测反应完全,降温,滴加纯化水(10mL)淬灭反应,静置分液,分去水相。有机相用1 mol/L盐酸(5 mL×1)洗涤,静置分液,分去水相。有机相加入甲醇(10 mL)和40%的碳酸钾水溶液(4.8 g,34.7 mmol),40℃下搅拌反应2 h,TLC监测反应完全。将反应液冷却至室温,静置分液,分去水相。有机相用1 mol/L盐酸调pH=3,静置分液,分去水相。有机相用饱和食盐水洗涤,静置分液,分去水相。将有机相减压浓缩除去溶剂,得黄色粘稠状半固体残留物。加入丙酮(5 mL)将上述残留物溶解完全,搅拌3 h,过滤,将滤饼抽干,烘干得白色固体(化合物Ⅶ)3.1 g,收率64.2%。
实施例7
向反应瓶中依次加入沙格列汀中间体(化合物Ⅶ)(2.5 g, 6.0 mmol)、异丙醇(2.5 mL)和水(2.5 mL),升温至65 ℃,滴加37%浓盐酸(0.9 g,8.5 mmol),滴毕,维持该温度反应3 h,TLC[展开剂:二氯甲烷:甲醇(30:1)]显示反应完全。加水(5 mL),待温度降至室温加入二氯甲烷(20 mL),搅拌。冰浴降温至10 ℃,滴加5%NaOH水溶液,调节pH至中性,加入K2CO3固体调节溶液pH到10,搅拌15 min,分液,水相用二氯甲烷(5 mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水(10 mL)洗,有机相减压蒸除溶剂。剩余物溶于乙酸乙酯(5 mL)中,10~15 ℃搅拌下滴加纯水(0.3 mL),析出白色固体,再加入水(0.3 mL),析晶5 h,过滤,烘干得沙格列汀(Ⅸ)(1.5 g,72.5%)。
Claims (9)
1.一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯,其化学结构为化合物Ⅰ:
(Ⅰ);
其中PG为氨基的保护基团。
2.根据权利要求1所述的一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯,其特征在于,所述氨基的保护基团为烷氧甲酰基保护基团、酰基保护基团或烷基保护基团。
3.根据权利要求2所述的一种氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯,其特征在于,所述烷氧甲酰基保护基团为叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基或芴甲氧甲酰基,所述酰基保护基团为对甲苯磺酰基或三氟乙酰基,所述烷基保护基团为苄基或三苯甲基。
4.制备权利要求1-3任一项所述氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯的方法,其特征在于,通过化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应得到,所述化合物Ⅱ为氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸,所述化合物Ⅲ为二硫化二苯并噻唑,化合物Ⅱ和化合物Ⅲ结构分别为:
(Ⅱ),(Ⅲ)。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在非质子溶剂中,在有机膦试剂的还原作用和有机碱的催化下,经过氧化还原反应得到化合物Ⅰ,所述非质子溶剂为烃类、腈类或酮类的一种以上,所述有机膦试剂为亚磷酸三乙酯或三苯基膦,所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
6.权利要求1-3任一项氨基保护的3-羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑-2-硫醇活性酯的应用,其特征在于,用于制备沙格列汀的中间体。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,化合物Ⅰ与化合物Ⅳ或化合物Ⅴ反应,得到沙格列汀的中间体化合物Ⅵ或化合物Ⅶ,所述化合物Ⅳ为(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺或其盐,所述化合物Ⅴ为(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈或其盐,具体反应为:
。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述反应为在非质子溶剂存在下,在有机碱的作用下发生缩合反应,所述非质子溶剂为酯类、烃类、腈类或酮类的一种以上,所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述沙格列汀的中间体用于制备沙格列汀;所述化合物Ⅵ经酰胺基团脱水成氰基得到化合物Ⅷ,化合物Ⅷ经O-三氟乙酰基水解得到化合物Ⅶ,化合物Ⅶ脱氨基保护基得到化合物Ⅸ沙格列汀;具体反应为:
。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN104098505A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 天津民祥生物医药科技有限公司 | 一种沙格列汀的制备方法 |
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US9199933B2 (en) * | 2012-05-30 | 2015-12-01 | Ramamohan Rao Davuluri | Process for preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-I-adamantyl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile |
CN104098505A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 天津民祥生物医药科技有限公司 | 一种沙格列汀的制备方法 |
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