TW202132281A - 吡咯啶及哌啶類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明技術提供吡咯啶及哌啶類化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含其之醫藥組合物及其用途。特定言之，該等化合物可有用地應用在治療及預防FAP介導之疾病。

Description

吡咯啶及哌啶類化合物
本發明技術係關於對纖維母細胞活化蛋白(FAP)具有抑制活性之吡咯啶及哌啶類化合物、其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽。亦提供用於製備之方法、醫藥組合物及使用方法。
纖維母細胞活化蛋白(FAP)為一種屬於二肽基肽酶-4 (二肽基肽酶IV，DPP4)類之均二聚體II型整合膜絲胺酸蛋白酶。此類蛋白質包括其他次型蛋白質，諸如DPP7、8、9等。FAP及DPP4具有約50%胺基酸序列相似性。然而，不同於DPP4在大部分生物學組織中表現，FAP在組織重塑部位中表現，該等部位包括(但不限於)惡性瘤、纖維化、動脈粥樣硬化及關節炎。
FAP，類似於DPP4，具有能夠裂解在距N端之兩個或更多個殘基處之脯胺酸後鍵的二肽基肽酶活性，但不同於DPP4，FAP亦具有能夠裂解存在於受質中之甘胺酸-脯胺酸鍵之內肽酶活性的特異性酶促活性(Aertgeerts等人, J. Biol. Chem., 2005, 280, 19441)。此外，FAP具有能夠降解明膠及1型膠原蛋白(CN-1)之膠原蛋白酶活性(Fuming Zi等人, Molecular Medicine Reports, 2015年11月, 3203)。
FAP在正進展組織重塑之地方(例如肝纖維化)表現(Levy等人, Hepatol., 1999, 29:1768)。發現，患有由於酗酒或病毒感染所致之纖維化之患者在與過多疤痕形成及肝病相關之細胞中表現極大數量的FAP。作為一實例，據報導，在活化的肝星形細胞(下文「aHSC」)及肌纖維母細胞(其在肝纖維化中起重要作用)中FAP之表現增加(Levy等人, Hepatol., 1999, 29, 1768；Lay AJ等人, Front. Biosci. [標誌版] 2019, 24, 1-17)。
由FAP降解之受質包括α2-抗纖維蛋白溶酶、Sprouty-2蛋白及明膠及1型膠原蛋白(CN-1)。近年來據報導，為非細胞分裂肝臟因子中之一者之纖維母細胞生長因子-21 (FGF21)亦為由FAP降解之受質(D. R. Dunshee等人, J. Biol. Chem., 2016, 291, 5986)。
因此，需要可有用地應用於防治及治療疾病之FAP抑制劑。
在一個態樣中，本文提供一種式1化合物：
Figure 02_image003
(式1) 其中 n為1或2； R1 係選自由以下組成之群：式I、II、III、IV及IV；
Figure 02_image005
R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， 3至12員非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 、-NHS(O)2 R4 、-(CH2 )m CH2 R4 或-(CH2 )m NHR4 ， 其中m為0或1； R4 為經1至3個Z取代之苯基， 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代， 視情況經1至3個Z取代之萘基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代； R5 為氫或C1-3 烷基；及 各Z獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷基、視情況經Z1 取代之C2-6 烯基、視情況經Z1 取代之C2-6 炔基、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷硫基、視情況經Z1 取代之單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z1 取代之哌𠯤基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷磺醯胺基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基羰基胺基、視情況經Z1 取代之胺基磺醯基、視情況經Z1 取代之胺基羰基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷胺基羰基、視情況經Z1 取代之苯基、視情況經Z1 取代之苯氧基、視情況經Z1 取代之苯甲基、視情況經Z1 取代之苯甲醯基、視情況經Z1 取代之苯基胺基羰基、視情況經Z1 取代之吡唑基、視情況經Z1 取代之苯并㗁唑基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷氧羰基、視情況經Z1 取代之苯甲氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基磺醯基、乙醯基、視情況經Z1 取代之𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中各Z1 係獨立地選自鹵素、羥基、胺基、C1-5 烷基胺基、氰基、乙醯基、C1-5 烷基、C1-5 鹵烷基、C3-6 碳環、C3-6 雜環，其中該C3-6 碳環及該C3-6 雜環視情況經鹵素、羥基、C1-5 烷基或C1-5 鹵烷基取代； R6 為氫或C1-3 烷基； R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基， 視情況經1至3個Z2 取代之苯基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z2 取代；及 各Z2 獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z3 取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 其中各Z3 係獨立地選自鹵素、胺基或乙醯基； 或其立體異構體或立體異構體混合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1 係選自由式I、II、III及V之化合物組成之群：
Figure 02_image007
。
在一些實施例中，R1 為式I化合物：
Figure 02_image009
。在一些實施例中，R1 為式II化合物：
Figure 02_image011
。在一些實施例中，R1 為式III化合物：
Figure 02_image013
。在一些實施例中，R1 為式IV化合物：
Figure 02_image015
。在一些實施例中，R1 為式V化合物：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，R1 為選自由式Ia-Va之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image019
。
在一些實施例中，R1 為選自由式Ia、IIa、IIIa及Va之化合物組成之群之取代基：
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，R1 為式Ia化合物：
Figure 02_image023
。在一些實施例中，R1 為式IIa化合物：
Figure 02_image025
。在一些實施例中，R1 為式IIIa化合物：
Figure 02_image027
。在一些實施例中，R1 為式IVa化合物：
Figure 02_image029
。在一些實施例中，R1 為式Va化合物：
Figure 02_image031
。
在一些實施例中，R2 為氫。在一些實施例中，R2 為C1-3 烷基。
在一些實施例中，該化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式1a之結構：
Figure 02_image033
(式1a)。 在其他實施例中，R5 為氫。在其他實施例中，R5 為C1-3 烷基。
在一些實施例中，該化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式1b之結構：
Figure 02_image035
(式1b)。
在一些實施例中，該化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式1c之結構：
Figure 02_image037
(式1c)。
在一些實施例中，該化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式1d之結構：
Figure 02_image039
(式1d)。在其他實施例中，m為0。在其他實施例中，m為1。
在一些實施例中，該化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式1e之結構：
Figure 02_image041
(式1e)。
在一些實施例中，R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 及-NHS(O)2 R4 。在一些實施例中，R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 及-NHC(O)(CH2 )m R4 。在一些實施例中，R3 為選自由-NR4 R5 及-OR4 組成之群之取代基。
在一些實施例中，R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。在其他實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。
在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代。在另外實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基。
在一些實施例中，R4 為視情況經鹵素取代之萘基。
在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在其他實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 、-C(O)NR6 R7 及視情況經鹵素取代之苯基；其中R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 、-C(O)NR6 R7 及視情況經鹵素取代之苯基；其中R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為經苯基取代之苯基；萘基；或選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在其他實施例中，R4 為經苯基取代之苯基。在其他實施例中，R4 為萘基。在另其他實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。在其他實施例中，R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在另外其他實施例中，R4 為視情況經1至3個Z取代之喹啉基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在其他實施例中，R4 為苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在其他實施例中，R4 為苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。在其他實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。在其他實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基。在其他實施例中，R4 為視情況經鹵素取代之萘基。在其他實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。在其他實施例中，R4 為喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為喹啉基。
在一些實施例中，R4 為經苯基取代之苯基；萘基；或選自由喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基及苯并噻吩基組成之群之雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在其他實施例中，R4 為經苯基取代之苯基。在其他實施例中，R4 為萘基。在其他實施例中，R4 為選自由喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基及苯并噻吩基組成之群之雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在其他實施例中，R4 為視情況經1至3個Z取代之苯并呋喃基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在其他實施例中，R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在一些實施例中，R3 為包含氮之3至12員非芳族雜環，其中該雜環視情況經1至3個Z取代。在一些實施例中，R3 為視情況經1至3個Z取代之5至12員雜芳基。在一些實施例中，R3 為2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基。
在一些實施例中，n為1或2；R1 為選自由式I、II、III及V之化合物組成之群的取代基；R2 為氫；R3 為選自由-NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 及-NHS(O)2 R4 組成之群的取代基；其中m為0或1；其中R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基；選自由以下組成之群的雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基；視情況經鹵素取代的萘基；或選自由以下組成之群的雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代的苯基；及R5 為氫。
在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供一種抑制哺乳動物中之纖維母細胞活化蛋白之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之NASH之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽、或治療有效量之本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療NASH之藥劑。
在另一態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供一種本文中所描述之組合物，其用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制纖維母細胞活化蛋白。
在另一態樣中，本文提供一種本文中所描述之組合物，其用於抑制纖維母細胞活化蛋白。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之由纖維母細胞活化蛋白介導之疾病之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽、或治療有效量之本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，由纖維母細胞活化蛋白介導之該疾病係選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病狀及疾病；I型或II型糖尿病以及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病狀；起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症；減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之胃腸道病狀；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合性病狀)；細胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染；C型肝炎感染；及/或與酒精誘導之肝硬化或帶病毒之肝炎形式相關之膽汁鬱積性及纖維化作用；慢性肝病或外科肝臟切除造成之肝臟衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；發生成為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點之血栓形成；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞，單獨地或其任何組合。
在另一態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療由纖維母細胞活化蛋白介導之疾病. 在一些實施例中，由纖維母細胞活化蛋白介導之該疾病係選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病狀及疾病；I型或II型糖尿病以及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病狀；起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症；減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之胃腸道病狀；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合性病狀)；細胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染；C型肝炎感染；及/或與酒精誘導之肝硬化或帶病毒之肝炎形式相關之膽汁鬱積性及纖維化作用；慢性肝病或外科肝臟切除造成之肝臟衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；發生成為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點之血栓形成；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞，單獨地或其任何組合。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽、或治療有效量之本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。
在另一態樣中，本文提供一種抑制個體中之纖維母細胞生長因子-21降解之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制纖維母細胞生長因子-21降解。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1a化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image043
(式1a)； 該方法包含 使式2a化合物與式2aa化合物在金屬介導之條件下反應，得到式3a化合物：
Figure 02_image045
(式2a)； R4 X (式2aa)；
Figure 02_image047
(式3a)； 在反應條件下自該式3a化合物移除Boc，得到式4a化合物：
Figure 02_image049
(式4a)；及 使式4a化合物與式5化合物反應，得到式1a化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image051
(式5)； 其中n為1或2， 其中X為鹵素， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image053
其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R5 為氫或C1-3 烷基； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1a化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image055
(式1a)； 該方法包含 使式2a化合物與式2aa化合物在金屬介導之條件下反應，得到式3a化合物：
Figure 02_image057
(式2a)； R4 X (式2aa)；
Figure 02_image059
(式3a)； 在反應條件下自該式3a化合物移除Boc，得到式4a化合物：
Figure 02_image061
(式4a)；及 使式4a化合物與式5化合物反應，得到式1a化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image063
(式5)； 其中n為1或2， 其中X為鹵素， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image065
其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基，及 其中R5 為氫或C1-3 烷基。
在一些實施例中，金屬介導之條件包含在於50℃至150℃範圍內之反應溫度下之鈀催化劑、配體及鹼。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image067
(式1b)； 該方法包含 使式2b化合物與式2ba化合物在光延反應條件下反應，得到式3b化合物：
Figure 02_image069
(式2b)； R4 -OH (式2ba)；
Figure 02_image071
(式3b)； 在反應條件下自該式3b化合物移除Boc，得到式4b化合物：
Figure 02_image073
(式4b)；及 使式4b化合物與式5化合物反應，得到式1b化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image075
(式5)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image077
其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image079
(式1b)； 該方法包含 使式2b化合物與式2ba化合物在光延反應條件下反應，得到式3b化合物：
Figure 02_image081
(式2b)； R4 -OH (式2ba)；
Figure 02_image083
(式3b)； 在反應條件下自該式3b化合物移除Boc，得到式4b化合物：
Figure 02_image085
(式4b)；及 使式4b化合物與式5化合物反應，得到式1b化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image087
(式5)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image089
其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1c化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image091
(式1c)； 該方法包含 使式2c化合物與式2ca化合物在醯胺偶合條件下反應，得到式3c化合物：
Figure 02_image093
(式2c)； R4 -NH2 (式2ca)；
Figure 02_image095
(式3c)； 在反應條件下自該式3c化合物移除Boc，得到式4c化合物：
Figure 02_image097
(式4c)；及 使式4c化合物與式5化合物反應，得到式1c化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image099
(式5)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image101
其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1c化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image103
(式1c)； 該方法包含 使式2c化合物與式2ca化合物在醯胺偶合條件下反應，得到式3c化合物：
Figure 02_image105
(式2c)； R4 -NH2 (式2ca)；
Figure 02_image107
(式3c)； 在反應條件下自該式3c化合物移除Boc，得到式4c化合物：
Figure 02_image109
(式4c)；及 使式4c化合物與式5化合物反應，得到式1c化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image111
(式5)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image113
其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1d化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image115
(式1d) 該方法包含 使式5化合物與式9化合物反應，得到式10化合物：
Figure 02_image117
(式5)；
Figure 02_image119
(式9)；
Figure 02_image121
(式10)； 在反應條件下自該式10化合物移除Boc，得到式11化合物：
Figure 02_image123
(式11)；及 使式11化合物與式11a化合物反應，得到式1d化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -(CH2 )m COOH    (式11a)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image125
其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中m為0或1，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1d化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image127
(式1d) 該方法包含 使式5化合物與式9化合物反應，得到式10化合物：
Figure 02_image129
(式5)；
Figure 02_image131
(式9)；
Figure 02_image133
(式10)； 在反應條件下自該式10化合物移除Boc，得到式11化合物：
Figure 02_image135
(式11)；及 使式11化合物與式11a化合物反應，得到式1d化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -(CH2 )m COOH    (式11a)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image137
其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中m為0或1，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1e化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image139
(式1e)； 該方法包含 使式5化合物與式9化合物反應，得到式10化合物：
Figure 02_image141
(式5)；
Figure 02_image143
(式9)；
Figure 02_image145
(式10)； 在反應條件下自該式10化合物移除Boc，得到式11化合物：
Figure 02_image147
(式11)；及 使式11化合物與式11b化合物反應，得到式1d化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -S(O)2 Cl (式11b)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image149
其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1e化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image151
(式1e)； 該方法包含 使式5化合物與式9化合物反應，得到式10化合物：
Figure 02_image153
(式5)；
Figure 02_image155
(式9)；
Figure 02_image157
(式10)； 在反應條件下自該式10化合物移除Boc，得到式11化合物：
Figure 02_image159
(式11)；及 使式11化合物與式11b化合物反應，得到式1d化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -S(O)2 Cl (式11b)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image161
其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。
在一些實施例中，式5化合物係藉由使式6化合物與式R1 a-R1 e中之任一者之化合物反應得到式5化合物來製備：
Figure 02_image163
(式6)；
Figure 02_image165
。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image167
(式1b)； 該方法包含 使式5化合物與式7化合物反應，得到式8化合物：
Figure 02_image169
(式5)；
Figure 02_image171
(式7)；
Figure 02_image173
(式8)；及 使該式8化合物與式2ba化合物在光延反應條件下反應，得到式1b化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -OH (式2ba)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image175
其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image177
(式1b)； 該方法包含 使式5化合物與式7化合物反應，得到式8化合物：
Figure 02_image179
(式5)；
Figure 02_image181
(式7)；
Figure 02_image183
(式8)；及 使該式8化合物與式2ba化合物在光延反應條件下反應，得到式1b化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -OH    (式2ba)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image185
其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。
應注意，除非上下文另外明確指示，否則如在本文中及在隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
如本文所用，術語「包含(comprising/comprises)」意欲意謂組合物及方法包括所敍述之要素，但不排除其他要素。「基本上由」如本文所定義之要素「組成」的組合物或方法將不排除不實質上影響所主張之技術之基本及新穎特徵之其他材料或步驟。「由……組成」應意謂排除超過微量要素的其他成分及實質性方法步驟。由此等過渡術語中之各者限定的實施例在此技術之範疇內。當一實施例由此等術語中之一者(例如「包含」)限定時，應理解，本發明亦包括替代實施例，諸如對於該實施例「基本上由……組成」及「由……組成」。
「實質上」或「基本上」意謂幾乎全部或完全，例如一些給出量之95%、96%、97%、98%、99%或更多。
如本文所用，術語「約」將為一般熟習此項技術者理解且將在一定程度上視使用其之上下文而變化。若使用一般熟習此項技術者並不清楚的術語，則給定使用該術語之上下文，「約」將意謂特定術語至多±10%。
在數值前具有術語「約」之情況下，本文呈現特定範圍。術語「約」在本文中用以提供用於其後之準確數值以及接近或近似該術語之後之數值之數值的文字載體。在測定數值是否接近或近似特定敍述之數值中，接近或近似未敍述之數值可為在呈現其之上下文中提供特定敍述之數值的實質性等效物的數值。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指示，否則在該範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在該所陳述範圍內之任何其他所陳述值或中間值均涵蓋於本發明技術內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明技術內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限制中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明技術中。
一般而言，「經取代」係指有機基團(例如，烷基)，其中一或多個連至其中所含之氫原子之鍵經連至非氫或非碳原子之鍵置換。經取代之基團亦包括其中一或多個連至碳或氫原子之鍵經一或多個連至雜原子之鍵(包括雙鍵或三鍵)置換的基團。本揭示案應理解為包括其中例如「經取代之烷基」視情況含有一或多個烯烴及/或炔烴之實施例。除非另外規定，否則經取代之基團將經一或多個取代基取代。在一些實施例中，經取代基團經1、2、3、4、5或6個取代基取代。取代基之實例包括：烷基；鹵烷基；鹵素(亦即，F、Cl、Br及I)；羥基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環氧基及雜環基烷氧基；芳基；雜芳基；環烷基；雜環基；羰基(側氧基)；羧基；酯；胺基甲酸酯；胺甲酸乙酯(urethane)；脲；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫醚；亞碸；碸；磺醯基；磺醯胺；胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化合物；醯胺；脲；脒；胍；烯胺；醯亞胺；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亞胺；硝基；腈(亦即，CN)；及其類似者。如本文所用，「視情況經取代」之基團係指經取代或未經取代之基團。因此，「視情況經取代」及「經取代或未經取代」可互換使用。
經取代之環基團，諸如經取代之碳環、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環及經取代之雜芳基，亦包括其中連至氫原子之鍵經連至碳原子之鍵置換的環及稠環系統。因此，經取代之碳環、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環及經取代之雜芳基亦可經經取代或未經取代之如下文所定義之烷基、烯基及炔基取代。
如本文所用，術語「碳環基」或「碳環」包括含有3個或更多個環成員且不含有任何雜原子環成員之芳族(亦被稱作芳基)及非芳族環化合物(諸如環烷基)。在一些實施例中，碳環包括3至20個環成員，而其他此類基團具有3至6、3至10、3至12、3至15或5至12個環成員。
如本文所用，「芳基」係指不含雜原子之環狀芳族烴。芳基包括單環、雙環及多環系統。因此，芳基包括(但不限於)苯基、薁基、并環庚三烯基、伸聯苯基、二環戊二烯并苯基、茀基、菲基、伸聯三苯基、芘基、稠四苯基、
Figure 109138557-A0304-12-01
基、聯苯基、蒽基、茚基、二氫茚基、并環戊二烯基及萘基。在一些實施例中，芳基在基團的環部分中含有6至14個碳原子，並且在其他實施例中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。儘管片語「芳基」包括含有稠環(諸如稠合芳族-脂族環系統(例如，二氫茚基、四氫萘基及其類似者))之基團，但其並不包括具有鍵合至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基或鹵基)的芳基。相反，諸如甲苯基之基團稱為經取代之芳基。代表性經取代之芳基可經單取代或經取代超過一次。舉例而言，經單取代之芳基包括(但不限於)經2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代之苯基或萘基，其可經諸如上文所列之彼等之取代基取代。
如本文所用，術語「環烷基」係指環烷基，諸如(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5、3至6或3至7個範圍內。環烷基進一步包括單環、雙環及多環系統，諸如如下文所描述之橋聯環烷基；及稠環，諸如(但不限於)十氫萘基及其類似者。在一些實施例中，多環環烷基具有三個環。經取代之環烷基可經如上文所定義之非氫及非碳基團取代一或多次。然而，經取代之環烷基亦包括經如上文所定義之直鏈或支鏈烷基取代之環。代表性經取代之環烷基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)2,2-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代之環己基，其可經諸如上文所列之彼等之取代基取代。在一些實施例中，環烷基具有一或多個烯烴鍵，但並非芳族的。
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環」包括含有3個或更多個環成員之芳環(亦被稱作雜芳基)及非芳環化合物，其中一或多個為雜原子，諸如(但不限於) N、O、S或B。在一些實施例中，雜環基包括3至20個環成員，而其他此類基團具有3至6、3至10、3至12、3至15或5至12個環成員。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。片語「雜環基」包括稠環物種，其包括包含稠合芳族及非芳族基之彼等者，諸如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋聯多環系統，諸如(但不限於)
Figure 109138557-A0304-12-02
啶基。然而，該片語不包括具有鍵合至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基、側氧基或鹵基)之雜環基。相反，此等被稱為「經取代之雜環基」。雜環基包括(但不限於)吖啶基、氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、𠳭唏酮基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、氧硫𠮿、二氧基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基、二氫吡啶基、二氫二噻𠯤基、二氫二亞硫醯基、高哌𠯤基、
Figure 109138557-A0304-12-02
啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲
Figure 109138557-A0304-12-03
基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁二唑基、苯并㗁 𠯤基、苯并二噻𠯤基、苯并㗁噻𠯤基、苯并噻𠯤基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、異㗁唑并吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹𠯤基、喹㗁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、呔𠯤基、㖠啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻𠯤基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經取代大於一次，諸如(但不限於)吡啶基或哌𠯤基，其經諸如上文所列之彼等之各種取代基2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代或二取代。在一些實施例中，術語「㖠啶基」係指1,8-㖠啶基；2,6-㖠啶基；或1,5-㖠啶基，或其兩個或更多個之任何組合。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有5個或更多個環成員之芳族環化合物，其中一或多個為雜原子，諸如(但不限於) N、O、S或B。在一些實施例中，一或多個雜原子係獨立地選自N、O或S。在一些實施例中，1至4個雜原子係獨立地選自N、O或S。在一些實施例中，1至5個雜原子係獨立地選自N、O或S。在一些實施例中，雜芳基包括5至14個環成員，而其他該等基團具有5至6、5至9、5至10、6至9、6至10或6至14個環成員。舉例而言，5員雜芳基具有5個環成員；6員雜芳基具有6個環成員；且9員雜芳基具有9個環成員(諸如(但不限於)苯并噻吩)。雜芳基包括(但不限於)諸如以下之基團：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異㗁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹㗁啉基及喹唑啉基。儘管片語「雜芳基」包括稠環化合物，諸如吲哚基及2,3-二氫吲哚基，但該片語不包括具有鍵合至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基)的雜芳基。相反，具有此類取代之雜芳基被稱為「經取代之雜芳基」。代表性經取代之雜芳基可經諸如上文所列之彼等之各種取代基取代一或多次。唑基為含有氮原子及至少一種選自氮、硫及氧之其他原子作為環之一部分之5員雜芳基。唑基包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、五唑、㗁唑、異㗁唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑及1,3,4-噻二唑。
如本文所用，術語「烷基」係指脂族烴基，其涵蓋直鏈及支鏈烴基。在一些實施例中，烷基具有1至約20個碳原子、1至12個碳、1至8個碳、1至6個碳或1至4個碳原子。舉例而言，C1-6 烷基係指具有1至6個碳之脂族烴，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、異戊基及其類似基團。
另外，如本文所用，術語「羥基」定義為-OH。
如本文所用，除非本文中特別定義，否則術語「烷氧基」係指藉由用如上文所定義之烷基取代羥基之氫原子形成之基團。舉例而言，C1-6 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、異戊氧基及其類似基團。
另外，如本文所用，術語「鹵素」係指氟、溴、氯及碘。
另外，如本文所用，術語「胺基」定義為-NH2 ，且術語「烷基胺基」係指單或二烷基取代之胺基。舉例而言，C1-6 烷基胺基包括經單或二C1-6 烷基取代之胺基。
另外，如本文所用，術語「烷硫基」定義為-SR* (其中R*為烷基)，且術語「氰基」定義為-CN。
熟習此項技術者應瞭解，本發明技術之化合物可能呈現互變異構、構形異構、幾何異構及/或光學異構現象。由於本說明書及申請專利範圍內之化學式圖式僅可表示可能互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式中之一者，故應理解本發明技術涵蓋具有本文所描述之效用中之一或多者的化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各種不同形式之混合物。如本文所用，「異構體」係指化合物之互變異構體、構形異構體、光學異構體、幾何異構體或其任何組合。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可呈現互變異構性，且如本文所描述之化合物之所有互變異構體在本發明技術之範疇內。
除非明確指示特定立體化學，否則化合物之立體異構體(亦被稱作「光學異構體」)包括結構之所有對掌性、非對映異構及外消旋形式。因此，本發明技術中所用之化合物包括在如自描繪顯而易見之任何或所有立體對稱原子處富集或解析之光學異構體。外消旋及非對映異構體混合物以及個別光學異構體可經分離或合成，以便實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物，且此等均在本發明技術之範疇內。
「醫藥學上可接受」意謂不為生物學上或另外非所需之材料，例如，該材料可併入向患者投與之醫藥組合物中，而不引起任何非所需生物作用或不以有害方式與含有其之組合物之任何其他組分相互作用。當術語「醫藥學上可接受」用以指醫藥載劑或賦形劑時，其暗示該載劑或賦形劑已符合毒理學及製造測試所要求之標準或其包括在由美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)準備的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
一般而言，提及能夠受保護之某一部分(諸如羥基、胺、羰基等)在本揭示案之一些實施例中包括受保護基團。舉例而言，在一些實施例中，如本文所包括之-OH部分亦包括-OP，其中P為保護基。如本文中所提及之保護基可由一般熟習此項技術者選擇，且包括闡述於此項技術中之基團及策略，例如諸如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Greene's protective groups in organic synthesis , John Wiley & Sons (2006)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette,編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)及其後續版本中所描述之彼等。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。除非另外指示，否則「個體」及「患者」可互換使用。本文所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。
術語「治療有效量」及「有效量」可互換使用且係指當以一或多次劑量向需要此類治療之患者(例如人類)投與時，足以實現如下文所定義之治療的化合物的量。治療有效量應視患者、所治療之疾病、患者之體重及/或年齡、疾病之嚴重程度或由合格處方者或護理者決定之投與方式而變化。
術語「治療(treatment/treating)」意謂出於以下目的投與本文所揭示之化合物：(i)延遲疾病發作，亦即，使疾病之臨床症狀不發展或延遲其發展；(ii)抑制疾病，亦即，遏制臨床症狀之發展；及/或(iii)緩解疾病，亦即，使臨床症狀或其嚴重程度消退。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明技術所屬技術者通常所理解相同之含義。儘管在本發明技術之實踐或測試中亦可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效之任何方法及材料，但本文描述代表性說明性方法及材料。
本發明人發現，特定吡咯啶或哌啶類化合物，在對於其他DPP家族酶(DPP4、DPP7、DPP8、DPP9、PREP)呈現低抑制活性同時，對於FAP呈現選擇性抑制活性。因此，吡咯啶或哌啶類化合物或其鹽可有用地用於治療及防治各種FAP介導之疾病中，該等疾病例如癌症、創傷癒合、肥胖症、糖尿病、脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及肝硬化。
因此，本發明技術提供吡咯啶及哌啶類化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其製備方法；包含其之醫藥組合物；及其用途。
根據本發明技術之一個態樣，提供一種吡咯啶或哌啶類化合物、其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種吡咯啶或哌啶類化合物之製備方法。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之吡咯啶或哌啶類化合物。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種治療方法，其包含投與本文所描述之吡咯啶或哌啶類化合物。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種吡咯啶或哌啶類化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制纖維母細胞活化蛋白之藥劑。
本發明技術發現，根據本發明技術之化合物，亦即吡咯啶或哌啶類化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽對於FAP呈現抑制活性。因此，根據本發明技術之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於治療及防治FAP介導之各種疾病，例如癌症、創傷癒合、肥胖症、糖尿病、脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及肝硬化。
在一個態樣中，本文提供一種式X化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image187
(式X) 其中 n為1或2； R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基：
Figure 02_image189
R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員經取代或未經取代之雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子， 3至12員經取代或未經取代之非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 或-NHS(O)2 R4 ， 其中m為0或1； R4 為經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之雜芳基；及 R5 為氫或C1-3 烷基。
在另一態樣中，本文提供一種式Xa化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image191
(式Xa) 其中 n為1或2， R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基：
Figure 02_image193
R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員經取代或未經取代之雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子， 3至12員經取代或未經取代之非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 或-NHS(O)2 R4 ， 其中m為0或1； R4 為經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之雜芳基；及 R5 為氫或C1-3 烷基。
在另一態樣中，本文提供一種式Xb化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image195
(式Xb) 其中 n為1或2； R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image197
R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員經取代或未經取代之雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子， 3至12員經取代或未經取代之非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 或-NHS(O)2 R4 ， 其中m為0或1； R4 為經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之非芳族雜環或經取代或未經取代之雜芳基；及 R5 為氫或C1-3 烷基。
在另一態樣中，本文提供一種式1a化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image199
(式1a) 其中R1 、R2 、R4 、R5 及n如上文或下文之實施例中所定義。
在另一態樣中，本文提供一種式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image201
(式1b) 其中R1 、R2 、R4 及n如上文或下文之實施例中所定義。
在另一態樣中，本文提供一種式1c化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image203
(式1c) 其中R1 、R2 、R4 及n如上文或下文之實施例中所定義。
在另一態樣中，本文提供一種式1d化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image205
(式1d) 其中R1 、R2 、R4 、m及n如上文或下文之實施例中所定義。
在另一態樣中，本文提供一種式1e化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image207
(式1e) 其中R1 、R2 、R4 及n如上文或下文之實施例中所定義。
在式X、Xa、Xb、1a、1b、1c、1d及1e之一些實施例中，R4 為經1至3個Z取代之苯基；選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代； 視情況經1至3個Z取代之萘基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代；及 各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷基、視情況經Z1 取代之C2-6 烯基、視情況經Z1 取代之C2-6 炔基、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷硫基、視情況經Z1 取代之單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z1 取代之哌𠯤基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷磺醯胺基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基羰基胺基、視情況經Z1 取代之胺基磺醯基、視情況經Z1 取代之胺基羰基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷胺基羰基、視情況經Z1 取代之苯基、視情況經Z1 取代之苯氧基、視情況經Z1 取代之苯甲基、視情況經Z1 取代之苯甲醯基、視情況經Z1 取代之苯基胺基羰基、視情況經Z1 取代之吡唑基、視情況經Z1 取代之苯并㗁唑基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷氧羰基、視情況經Z1 取代之苯甲氧基及視情況經Z1 取代之C1-5 烷基磺醯基； 其中各Z1 係獨立地選自鹵素、羥基、胺基、C1-5 烷基胺基、氰基、乙醯基、C1-5 烷基、C1-5 鹵烷基、C3-6 碳環、C3-6 雜環，其中該C3-6 碳環及該C3-6 雜環視情況經鹵素、羥基、C1-5 烷基或C1-5 鹵烷基取代。
在式X、Xa、Xb、1a、1b、1c、1d及1e之一些實施例中，R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基；或 R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基；或 R4 為視情況經鹵素取代之萘基；或 R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。
在另一態樣中，本發明技術提供一種對FAP具有抑制活性之化合物或其鹽，即，式1化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image209
(式1) 其中 n為1或2； R1 係選自由以下組成之群：式I、II、III、IV及IV；
Figure 02_image211
R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， 3至12員非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 、-NHS(O)2 R4 、-(CH2 )m CH2 R4 或-(CH2 )m NHR4 ， 其中m為0或1； R4 為經1至3個Z取代之苯基， 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代， 視情況經1至3個Z取代之萘基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代； R5 為氫或C1-3 烷基；及 各Z獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷基、視情況經Z1 取代之C2-6 烯基、視情況經Z1 取代之C2-6 炔基、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷硫基、視情況經Z1 取代之單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z1 取代之哌𠯤基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷磺醯胺基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基羰基胺基、視情況經Z1 取代之胺基磺醯基、視情況經Z1 取代之胺基羰基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷胺基羰基、視情況經Z1 取代之苯基、視情況經Z1 取代之苯氧基、視情況經Z1 取代之苯甲基、視情況經Z1 取代之苯甲醯基、視情況經Z1 取代之苯基胺基羰基、視情況經Z1 取代之吡唑基、視情況經Z1 取代之苯并㗁唑基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷氧羰基、視情況經Z1 取代之苯甲氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基磺醯基、乙醯基、視情況經Z1 取代之𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中各Z1 係獨立地選自鹵素、羥基、胺基、C1-5 烷基胺基、氰基、乙醯基、C1-5 烷基、C1-5 鹵烷基、C3-6 碳環、C3-6 雜環，其中該C3-6 碳環及該C3-6 雜環視情況經鹵素、羥基、C1-5 烷基或C1-5 鹵烷基取代； R6 為氫或C1-3 烷基； R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基， 視情況經1至3個Z2 取代之苯基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z2 取代；及 各Z2 獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z3 取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 其中各Z3 係獨立地選自鹵素、胺基或乙醯基。
在式1化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中： n為1或2； R1 係選自由以下組成之群：式I、II、III、IV及IV；
Figure 02_image213
R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， 3至12員非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 或-NHS(O)2 R4 ， 其中m為0或1； R4 為經1至3個Z取代之苯基， 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代， 視情況經1至3個Z取代之萘基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代； R5 為氫或C1-3 烷基；及 各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷基、視情況經Z1 取代之C2-6 烯基、視情況經Z1 取代之C2-6 炔基、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷硫基、視情況經Z1 取代之單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z1 取代之哌𠯤基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷磺醯胺基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基羰基胺基、視情況經Z1 取代之胺基磺醯基、視情況經Z1 取代之胺基羰基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷胺基羰基、視情況經Z1 取代之苯基、視情況經Z1 取代之苯氧基、視情況經Z1 取代之苯甲基、視情況經Z1 取代之苯甲醯基、視情況經Z1 取代之苯基胺基羰基、視情況經Z1 取代之吡唑基、視情況經Z1 取代之苯并㗁唑基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷氧羰基、視情況經Z1 取代之苯甲氧基及視情況經Z1 取代之C1-5 烷基磺醯基； 其中各Z1 係獨立地選自鹵素、羥基、胺基、C1-5 烷基胺基、氰基、乙醯基、C1-5 烷基、C1-5 鹵烷基、C3-6 碳環、C3-6 雜環，其中該C3-6 碳環及該C3-6 雜環視情況經鹵素、羥基、C1-5 烷基或C1-5 鹵烷基取代。
在一些實施例中，R1 係選自由式I、II、III及V之化合物組成之群：
Figure 02_image215
。 在一些實施例中，R1 為式I之取代基。在一些實施例中，R1 為式II之取代基。在一些實施例中，R1 為式III之取代基。在一些實施例中，R1 為式IV之取代基。在一些實施例中，R1 為式V之取代基。
在一些實施例中，R1 為選自由式Ia-Va之化合物組成之群之取代基，
Figure 02_image217
。
在一些實施例中，R1 為選自由式Ia、IIa、IIIa及Va之化合物組成之群之取代基：
Figure 02_image219
。
在一些實施例中，R1 為式Ia化合物：
Figure 02_image221
。
在一些實施例中，R1 為式IIa化合物：
Figure 02_image223
。
在一些實施例中，R1 為式IIIa化合物：
Figure 02_image225
。
在一些實施例中，R1 為式IVa化合物：
Figure 02_image227
。
在一些實施例中，R1 為式Va化合物：
Figure 02_image229
。
在一些實施例中，R2 為氫。在一些實施例中，R2 為C1-3 烷基。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。
在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 及-NHS(O)2 R4 。在一些實施例中，R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 及-NHC(O)(CH2 )m R4 。在一些實施例中，R3 為選自由-NR4 R5 及-OR4 組成之群之取代基。在一些實施例中，R3 為-NR4 R5 。在一些實施例中，R3 為-OR4 。在一些實施例中，R3 為-C(O)NHR4 。在一些實施例中，R3 為-NHC(O)(CH2 )m R4 。在一些實施例中，R3 為-NHS(O)2 R4 。
在一些實施例中，R3 為含有1-3個氮之3至12員非芳族雜環，其中該雜環視情況經1至3個Z取代。在一些實施例中，R3 為視情況經1至3個Z取代之5至12員雜芳基。在一些實施例中，R3 為2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基；或R4 為選自由以下組成之群的雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基；或R4 為視情況經鹵素取代的萘基；或R4 為選自由以下組成之群的雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，R4 為經苯基取代的苯基；或R4 為萘基；或R4 為選自由以下組成之群的雜芳基：喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為經苯基取代的苯基；或R4 為萘基；或R4 為選自由以下組成之群的雜芳基：喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基及苯并噻吩基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基；或R4 為選自由以下組成之群的雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基；或R4 為視情況經鹵素取代的萘基；或R4 為選自由以下組成之群的雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。在一些實施例中，R4 為經苯基取代之苯基。
在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基。
在一些實施例中，R4 為視情況經鹵素取代之萘基。在一些實施例中，R4 為萘基。
在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 、-C(O)NR6 R7 及視情況經鹵素取代之苯基；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經1至3個Z取代之喹啉基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基及C1-5 烷基磺醯基。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為選自由喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基及苯并噻吩基組成之群之雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，R4 為喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。在一些實施例中，R4 為喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在一些實施例中，R4 為視情況經1至3個Z取代之喹啉基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在一些實施例中，R4 為苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在一些實施例中，R4 為視情況經1至3個Z取代之苯并呋喃基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。在一些實施例中，R4 為苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在一些實施例中，R4 為吡啶基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為吡啶基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為𠳭唏酮基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為𠳭唏酮基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為喹唑啉基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為喹唑啉基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為苯并噻吩基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為苯并噻吩基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為吲哚啉基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為吲哚啉基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為苯并噻唑基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為苯并噻唑基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為㖠啶基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R4 為㖠啶基，其中該R4 視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ；R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吡啶基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之嘧啶基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吡𠯤基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之咪唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吡唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之三唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之㗁唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之噻唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之呋喃基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吡咯基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之噻吩基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之喹啉基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之異喹啉基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之𠳭唏酮基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之喹唑啉基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之苯并㗁唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之苯并呋喃基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之苯并噻吩基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吲哚基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吲哚啉基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之苯并咪唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之苯并㗁唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之苯并噻唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吲唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之呋喃并[3,2-c]吡啶基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之噻吩并[2,3-d]嘧啶基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之噻吩并[3,2-c]吡啶基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之異㗁唑基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之吖啶基。在一些實施例中，R4 為經取代或未經取代之㖠啶基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 、-C(O)NR6 R7 及視情況經鹵素取代之苯基； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基， 苯基，或 選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
在一些實施例中，R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，R4 為經苯基取代之苯基； 萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。
在一些實施例中，R4 為經苯基取代之苯基； 萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
在一些實施例中，R5 為氫。在一些實施例中，R5 為C1-3 烷基。
在一些實施例中，R6 為氫。在一些實施例中，R6 為C1-3 烷基。
在一些實施例中，R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R7 為視情況經1至3個Z2 取代之苯基； 其中各Z2 係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z3 取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基；其中各Z3 係獨立地選自鹵素、胺基或乙醯基。
在一些實施例中，R7 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z2 取代； 其中各Z2 係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z3 取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基；其中各Z3 係獨立地選自鹵素、胺基或乙醯基。
在一些實施例中，R6 為氫或C1-3 烷基；及R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群的雜芳基。
在本發明技術之一個實施例中，提供一種式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為1或2； R1 為選自由式I、II、III及V組成之群之取代基； R2 為氫； R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 及-NHS(O)2 R4 ， 其中m為0或1； R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基，及 R5 為氫。
在另一態樣中，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺； (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺； (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺； (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺； (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(萘-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((R)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-5-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)異喹啉-1-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-(萘-1-基)乙醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-氟苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-4-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-氟苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5,7-二氟苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-4-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-5-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-6-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-7-甲醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-磺醯胺； N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-磺醯胺； (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(萘-1-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-6-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-8-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯萘-1-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((7-溴喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((7,8-二氟喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； 6-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸甲酯； (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(2-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(吖啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(2-(苯并[d]㗁唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； 2-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-苯基苯甲醯胺； (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-溴苯基)異㗁唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-4,4-二氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈； (S)-1-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-(喹啉-6-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (S)-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-1-(2-(4-((6-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈； (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈；及 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈。
在另一態樣中，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中列舉之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有包含不對稱碳之取代基(例如R2 之取代基)。在此情況下，式1化合物或其鹽可呈光學異構體(諸如(R)或(S))或外消旋體(RS)形式存在。因此，除非另外指示，否則式1化合物或其鹽包含光學異構體(諸如(R)或(S))及外消旋體(RS)兩者。此外，在一些實施例中，視取代基而定，式1化合物或其鹽可呈雙鍵順式-或反式-結構之幾何異構體形式存在。因此，在一些實施例中，除非另外指示，否則式1化合物或其鹽包含順式-及反式-結構之幾何異構體兩者。此外，式1化合物或其鹽可呈非對映異構體形式存在，且除非另外指示，否則包含非對映異構體及其混合物。
本說明書中所提供之化合物為FAP之抑制劑。FAP抑制可例如藉由測定半最大抑制濃度(IC50 )來量測。實驗章節中提供一種用於測定FAP之IC50 之方法。
在一些實施例中，化合物為FAP之選擇性抑制劑。選擇性可例如藉由將對FAP之抑制與對其他DPP家族(諸如DPP7 (二肽基肽酶7)、DPP8 (二肽基肽酶8)、DPP9 (二肽基肽酶9)或PREP (脯胺醯基寡肽酶))之抑制進行比較來測定。在一個實施例中，「選擇性抑制活性」意謂由活體外酶分析(活體外酶檢定)測試獲得之FAP之IC50 比DPP7之IC50 低至少100倍，比DPP8之IC50 低至少100倍，比DPP9之IC50 低至少100倍或比PREP之IC50 低至少100倍。在一替代實施例中，「選擇性抑制活性」意謂由活體外酶分析(活體外酶檢定)測試獲得之FAP之IC50 比DPP7之IC50 低至少100倍，比DPP8之IC50 低至少100倍，比DPP9之IC50 低至少100倍及比PREP之IC50 低至少100倍。
本發明技術之式1化合物可為醫藥學上可接受之鹽的形式。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本發明技術之化合物之鹽或兩性離子形式，其為水溶性或油溶性或分散性的；其適用於治療疾病而無異常毒性、刺激及過敏反應；其滿足合理的益處/風險比；且其對其預期用途有效。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由例如使呈游離鹼形式之適當化合物與適合酸反應而分開製備。此類鹽包括習知酸加成鹽，例如衍生自無機酸之鹽，該無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸或硝酸；及衍生自有機酸之鹽，該有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸。此外，該等鹽包括習知金屬鹽類型，例如衍生自金屬之鹽，該金屬諸如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣。該酸加成鹽或金屬鹽可根據習知方法製備。
根據本技術之式1化合物或其鹽可藉由各種方法來製備。舉例而言，式1a化合物(其中式1之R3 為-NR4 R5 )或其鹽可藉由包含以下之製備方法來製備：使式2a化合物與R4 X反應以製備式3a化合物之步驟；對以上式3a化合物進行去保護反應以製備式4a化合物或其鹽之步驟；及使以上式4a化合物或其鹽與式5化合物反應以形成式1a化合物之步驟。
Figure 02_image231
(式1a)
Figure 02_image233
(式2a)
Figure 02_image235
(式3a)
Figure 02_image237
(式4a)
Figure 02_image239
(式5) 在該等式1a、2a、3a、4a及5中，X為鹵素(例如Br、F、Cl、Br或I)，Boc為胺保護基(例如第三丁氧羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苯甲氧羰基(CBZ)、三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)等)，且R1 、R2 、R4 、R5 及n與上文定義的相同。
式2a化合物為可商購的。以上式2a化合物與R4 X之反應可藉由使用鈀催化劑經由布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)來進行。鈀催化劑包括二乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )或二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf)2 )等。此外，除鈀催化劑之外，可添加配體及鹼。該配體包括(S)-2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或(三-O-甲苯基)膦(P(O-Tol)3 )等，且該鹼包括無機鹼，諸如碳酸銫(Cs2 CO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、氟化鉀(KF)、氟化銫(CsF)、氫氧化鈉(NaOH)、膦酸鉀(K3 PO4 )、第三丁醇鈉(tert-BuONa)、第三丁醇鉀(tert-BuOK)或其類似物。可在50℃至150℃，較佳80℃至110℃範圍內之溫度下，在非極性有機溶劑(諸如苯或甲苯)或極性有機溶劑(諸如二㗁烷、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺或其類似者)中進行反應。其他反應條件，包括例如反應時間可根據關於布赫瓦爾德-哈特維希反應之已知方法來測定(Barbara Czako等人, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。
在一些實施例中，式2a化合物與R4 X之反應係經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或回流條件下(20℃至120℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
式3a化合物之去保護可藉由移除胺保護基之習知方法進行。舉例而言，諸如二氯甲烷等之有機溶劑中之該胺保護基可藉由使用諸如三氟乙酸之酸移除，或可藉由使用溶解於諸如二乙醚、1,4-二㗁烷等之有機溶劑中之鹽酸以鹽酸鹽形式移除。
上文式4a化合物或其鹽與式5化合物之反應可經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
上文式5化合物可藉由使式6化合物分別與式R1 a-R1 e之化合物反應來製備。
Figure 02_image241
(式6)
Figure 02_image243
在該式6中，R2 與上文中定義的相同。
式6化合物及式R1 a至R1 e之化合物為可商購的。式6化合物與式R1 a-R1 e之化合物之反應可經由親核性醯基取代轉化成式5化合物。親核性醯基取代反應可藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用碳酸銫、碳酸鉀等來進行，且可在0℃至室溫下進行。
此外，本發明技術包括一種式1b化合物(其中R3 為-OR4 )或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法。即，本發明技術包括一種式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法，其包含：使式2b化合物與R4 -OH反應以製備式3b化合物之步驟；對於上文式3b化合物進行去保護反應以製備式4b化合物或其鹽之步驟；及使式4b化合物或其鹽與式5化合物反應得到式1b化合物之步驟。
Figure 02_image245
(式1b)
Figure 02_image247
(式2b)
Figure 02_image249
(式3b)
Figure 02_image251
(式4b)
Figure 02_image253
(式5) 在該等式1b、2b、3b、4b及5中，Boc為胺保護基(例如第三丁氧羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苯甲氧羰基(CBZ)、三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)等)，且R1 、R2 、R4 及n與上文中定義的相同。
式2b化合物為可商購的。上文式2b化合物與R4 -OH之反應可經由光延反應(Mitsunobu reaction)來進行。光延反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由使用偶氮二羧酸二烷基酯(諸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶等及三烷基膦或三芳基膦(諸如三苯基膦(PPh3 )、三丁基膦(PBu3 )等)來進行。其他反應條件，包括例如反應時間可根據關於光延反應之已知方法來測定(Barbara Czako及Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。
式3b化合物之去保護可藉由移除胺保護基之習知方法進行。舉例而言，諸如二氯甲烷等之有機溶劑中之該胺保護基可藉由使用諸如三氟乙酸之酸移除，或可藉由使用溶解於諸如二乙醚、1,4-二㗁烷等之有機溶劑中之鹽酸以鹽酸鹽形式移除。
上文式4b化合物或其鹽與式5化合物之反應可經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
本發明技術包括一種式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法，其包含：使式5化合物與式7化合物反應以製備式8化合物之步驟；使上文式8化合物與R4 -OH反應以製備式1b化合物之步驟。
Figure 02_image255
(式1b)
Figure 02_image257
(式5)
Figure 02_image259
(式7)
Figure 02_image261
(式8) 在該等式1b、5、7及8中，R1 、R2 、R4 及n與上文中定義的相同。
式7化合物為可商購的。上文式5化合物或其鹽與式7化合物之反應可經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
上文式8化合物與R4 -OH之反應可經由光延反應來進行。
此外，本發明技術包括一種式1c化合物(其中式1之R3 為-C(O)NHR4 )或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法。即，本發明技術包括一種式1c化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法，其包含：使式2c化合物與R4 -NH2 反應以製備式3c化合物之步驟；對於上文式3c化合物進行去保護反應以製備式4c化合物或其鹽之步驟；及使式4c化合物或其鹽與式5化合物反應得到式1c化合物之步驟。
Figure 02_image263
(式1c)
Figure 02_image265
(式2c)
Figure 02_image267
(式3c)
Figure 02_image269
(式4c)
Figure 02_image271
(式5) 在該等式1c、2c、3c、4c及5中，Boc為胺保護基(例如第三丁氧羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苯甲氧羰基(CBZ)、三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)等)，且R1 、R2 、R4 及n與上文中定義的相同。
式2c化合物為可商購的。上文式2c化合物與R4 -NH2 之反應可經由醯胺偶合反應進行。該醯胺偶合反應可使用鹼(諸如二異丙胺、二異丙基乙胺、三乙胺等)及偶合劑(諸如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)等)進行。該偶合反應可在有機溶劑(諸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等)中進行，且可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)進行。
式3c化合物之去保護可藉由移除胺保護基之習知方法進行。舉例而言，諸如二氯甲烷等之有機溶劑中之該胺保護基可藉由使用諸如三氟乙酸之酸移除，或可藉由使用溶解於諸如二乙醚、1,4-二㗁烷等之有機溶劑中之鹽酸以鹽酸鹽形式移除。
上文式4c化合物或其鹽與式5化合物之反應可經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
此外，本發明技術包括一種式1d化合物(其中式1中之R3 為-NHC(O)(CH2 )m R4 )或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法。即，本發明技術包括一種式1d化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法，其包含：使式5化合物與式9化合物反應以製備式10化合物之步驟；對於上文式10化合物進行去保護反應以製備式11化合物或其鹽之步驟；及使式11化合物與R4 -(CH2 )m COOH反應得到式1d化合物之步驟。
Figure 02_image273
(式1d)
Figure 02_image275
(式5)
Figure 02_image277
(式9)
Figure 02_image279
(式10)
Figure 02_image281
(式11) 在該等式1d、5、9、10及11中，Boc為胺保護基(例如第三丁氧羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苯甲氧羰基(CBZ)、三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)等)，且R1 、R2 、R4 、n及m與上文中定義的相同。
式9化合物為可商購的。上文式5化合物或其鹽與式9化合物之反應可經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
式10化合物之去保護可藉由移除胺保護基之習知方法進行。舉例而言，諸如二氯甲烷等之有機溶劑中之該胺保護基可藉由使用諸如三氟乙酸之酸移除，或可藉由使用溶解於諸如二乙醚、1,4-二㗁烷等之有機溶劑中之鹽酸以鹽酸鹽形式移除。
上文式11化合物與R4 -(CH2 )m COOH之反應可經由醯胺偶合反應進行。該醯胺偶合反應可使用鹼(諸如二異丙胺、二異丙基乙胺、三乙胺等)及偶合劑(諸如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)等)進行。該偶合反應可在有機溶劑(諸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等)中進行，且可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)進行。
此外，本發明技術包括一種式1e化合物(其中式1中之R3 為-NHS(O)2 R4 )或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法。即，本發明技術包括一種式1e化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之製備方法，其包含使式11化合物或其鹽與R4 -S(O)2 Cl反應以製備式1e化合物之步驟。
Figure 02_image283
(式1e)
Figure 02_image285
(式11) 在該等式1e及11中，R1 、R2 、R4 及n與上文中定義的相同。
上文式11化合物或其鹽與R4 -S(O)2 Cl之反應可經由親核取代進行。親核取代反應可在室溫下或溫熱溫度條件下(20℃至60℃)，藉由在溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或其類似者)中使用鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀等)來進行。
一般而言，FAP在正常組織中不表現但其表現在惡性瘤(諸如乳癌、大腸直腸癌、卵巢癌及其類似者)之基質纖維母細胞中增加(Garin-Chesa等人, Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87: 7235)。因此，FAP之抑制可為治療惡性瘤之目標。實際上，據報導，已知為FAP抑制劑之ValboroPro (PT-100，塔洛司他(Talobostat))當經口投與時，藉由延遲腫瘤之增殖及誘導腫瘤之變性而在小鼠中呈現抗癌活性(Adams等人, Cancer Res., 2004, 64:5471)。然而，已知為FAP抑制劑之Val-boroPro (PT-100，塔拉司他(talabostat))亦具有DPP4、PREP抑制活性等。因此，需要改良針對FAP之低選擇性(O. Ryabtsova等人 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 3412-3417)。
另外，由於FAP調節代謝功能且在活化的肝星形細胞(aHSC)及與肝纖維化相關之組織重塑部位中表現，所以FAP抑制可適用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在組織學上涵蓋簡單的脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及肝硬化。其中，不同於簡單的脂肪變性(非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，NAFL)，NASH可能進展成肝硬化及肝細胞癌。除胰島素抗性之外，已知氧化應力、發炎級聯反應及纖維化在NASH之進展方面起重要作用。因此，FAP之抑制可改良胰島素抗性(其為NASH之一種關鍵因素)，且藉由FGF21調節而可調節保肝效果及活化的肝星形細胞(aHSC)之功能，且由此可具有用於治療NASH的潛能(Lay AJ等人, Front. Biosci. (Landmark Ed), 2019, 24, 1-17)。
根據本發明技術之吡咯啶及哌啶類化合物，亦即式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物，或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，對於FAP具有抑制活性且因此可有效地應用於預防或治療由纖維母細胞活化蛋白(FAP)介導之疾病。較佳地，根據本發明技術之式1化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於預防或治療肥胖症、糖尿病、脂肪變性及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
在一些實施例中，本文提供根據本發明技術之吡咯啶及哌啶類化合物，亦即式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物，或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於防治及/或治療呈單獨地或其任何組合形式之以下疾病之藥劑：脂質及脂蛋白病症(諸如(但不限於)，高膽固醇血症、高甘油三酯血症及動脈粥樣硬化)；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病狀及疾病(諸如(但不限於)肝中之NASH及慢性膽汁鬱積性病狀、腎臟中之腎小球硬化及糖尿病性腎病變、眼睛中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變及大腦中之神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer´s Disease)，或周邊神經系統中之糖尿病性神經病)；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症(諸如(但不限於)，糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病或周邊動脈阻塞疾病(PAOD))；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病狀；起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症(諸如(但不限於)，膽石症，亦稱為膽固醇膽石)；減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之胃腸道病狀；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病狀)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症(諸如(但不限於)，不同形式之癌症，尤其某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌，或選自由肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病組成之群之病症)；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或與酒精誘導之肝硬化或帶病毒之肝炎形式相關之膽汁鬱積性及纖維化作用；慢性肝病或外科肝臟切除造成之肝臟衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；發生成為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點之血栓形成；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及/或醫藥組合物用於防治及/或治療慢性肝內病狀，諸如原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis；PBC)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis；PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(progressive familiar cholestasis；PFIC)、酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積及一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀或肝纖維化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之慢性肝內病狀及/或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，慢性肝內病狀選自PBC、PSC、PFIC及酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝纖維化的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之脂質及脂蛋白病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，脂質及脂蛋白病症選自高膽固醇血症、高甘油三酯血症及動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成之病狀或疾病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成之病狀或疾病選自肝中之NASH及慢性膽汁鬱積性病狀、腎臟中之腎小球硬化及糖尿病性腎病變、眼睛中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變及神經退化性疾病。在一些其他實施例中，神經退化性疾病係選自大腦中之阿茲海默氏病及周邊神經系統中之糖尿病性神經病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型糖尿病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示的化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之II型糖尿病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型及II型糖尿病之一或多種臨床併發症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，I型及II型糖尿病之臨床併發症選自糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病及周邊動脈阻塞疾病(PAOD)或其任何組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性肝內膽汁鬱積性病狀的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症為膽石症，亦稱為膽固醇膽石。
在一些實施例中，本文提供一種用減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素治療有需要之患者之胃腸道病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之發炎性腸病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肥胖症及代謝症候群的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之非惡性過度增殖性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之惡性過度增殖性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，惡性過度增殖性病症選自不同形式之癌症，尤其某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌或選自由以下組成之群之病症：肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之結腸腺癌的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝細胞癌的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝脂肪變性及相關症候群的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之C型肝炎感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之與酒精誘導之肝硬化或帶病毒之肝炎形式相關之膽汁鬱積性及纖維化作用的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之慢性肝病或外科肝臟切除造成之肝臟衰竭或肝功能障礙後果的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性心肌梗塞的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性中風的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之發生成為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點之血栓形成的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之骨關節炎的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之類風濕性關節炎的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之牛皮癬的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之腦梗塞的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
FAP不僅呈附著於細胞膜之形式且亦呈自細胞分泌之形式表現，且在血液中循環(循環性FAP，下文「c-FAP」)，且兩種形式均具有相同酶促活性。c-FAP可使用酶聯免疫吸附分析(ELISA)在抗原含量上進行定量，或可使用FAP特異性受質在酶促活性含量上進行定量，且此FAP定量分析顯示，該含量與該疾病之誘導程度相關(Ultte de Willige S等人, PLoS One, 2017年6月5日, 12)。即，c-FAP可用作診斷諸如慢性肝病、惡性瘤等之疾病之指示劑。因此，在另一態樣中，本文提供在c-FAP偵測之情況下使用本文所揭示之化合物之方法。在一些實施例中，本文提供診斷個體之本文所描述之疾病之方法，該方法包含使來自個體之血液與本文所描述之化合物接觸及確定來自血液的c-FAP之濃度。
已知FGF21具有抗肥胖症及抗糖尿病性效果(M. J. Potthoff等人, Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13, and 74)、脂質代謝調節效果(Murata Y等人 J Nutr Metab. 2011; 2011: 981315)，且已知具有強效保肝效果(Y. Yu等人, Molecular & Cellular Biochemistry, 2015, 403, 287)。因此，FAP活性之抑制可調節FGF-21經FAP進行之降解，且可適用於治療代謝症候群，諸如肥胖症、糖尿病等。
因此，在另一態樣中，本文提供藉由使用本文所描述之化合物抑制FAP來調節FGF-21之降解的方法。
因此，本發明技術包括一種用於抑制FAP之醫藥組合物，其包含治療有效量之作為活性成分之式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明技術提供一種用於預防或治療肥胖症、糖尿病、脂肪變性及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之醫藥組合物，其包含治療有效量之作為活性成分之式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種額外療法組合以預防或治療能夠藉由抑制FAP治療之疾病或病狀。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物含有至少一種額外活性劑。
例示性額外活性劑包括(但不限於)以下中之一或多者：ACE抑制劑、乙醯CoA羧化酶抑制劑(例如firsocostat)、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化的蛋白激酶(AMPK)、澱粉素受體促效劑、血管緊張素II AT-1受體拮抗劑、細胞凋亡信號傳導激酶1抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白1抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CCR2/CCR5雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、氯通道刺激劑、CNR1抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、伊紅趨素(Eotaxin)配體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、法尼醇(Farnesoid) X受體促效劑(例如奧貝膽酸(obetacholic acid)、特泊氟索(tropofexor)或希勒氟索(cilofexor)、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、聚乙二醇化FGF21、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配體、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、G蛋白偶聯的膽酸受體1促效劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、回腸膽酸鈉共運輸蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、整合素調節劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶抑制劑、克囉索β刺激劑(Klotho beta stimulator)、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝臟X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同源物2抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微小RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶聯劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶長壽蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、煙鹼酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、磷脂酶C抑制劑、PPARα促效劑、PPARδ促效劑、PPARγ促效劑、PPARγ調節劑(例如埃菲卟喏(elafibrinor)、蛋白酶活化的受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、葡萄糖鈉運輸蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制因子、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制因子、甲狀腺激素受體β-選擇性促效劑(諸如MGL-3196)、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β活化的激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、細胞核激素受體調節劑、WNT調節劑及YAP/TAZ調節劑。JAK抑制劑之實例包括(但不限於)菲戈替尼(filgotonib)及托法替尼(tofacitinib)。細胞凋亡信號激酶抑制劑之非限制性實例為司隆色替(selonsertib)。
式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種額外活性劑，可按任何次序或甚至同時投與。多種活性劑可以單個統一形式或以多種形式(僅藉助於實例，以單個丸劑形式或以兩個單獨丸劑形式)提供。活性劑中之一者可以多次劑量給出，或兩者均可以多次劑量形式給出。若不同時，則多次劑量之間的時序可自大於零週至小於四週變動。另外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑。
本發明技術之醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、滑動劑或調味劑，且可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、懸浮液、乳液或糖漿；或非經腸劑型，諸如用於外部用途之液體、用於外部用途之懸浮液、用於外部用途之乳液、凝膠(軟膏或其類似物)、吸入劑、噴霧劑、注射液等。該等劑型可以各種形式調配，例如用於單次投與或多次投與之劑型。
本發明技術之醫藥組合物可包含：賦形劑，諸如乳糖、玉米澱粉或其類似者；滑動劑，諸如硬脂酸鎂等；乳化劑；懸浮劑；穩定劑；及等張劑等。若需要，亦可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、氫化蓖麻油(HCO)、克列莫佛(cremophor)、碳水化合物、澱粉(例如玉米澱粉)、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、滑動劑(諸如滑石)、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜衣、其組合及其類似物。
特定碳水化合物賦形劑包括例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似者；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似者；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似者；及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、哌喃糖基山梨糖醇、肌醇及其類似者。
無機鹽或緩衝劑包括(但不限於)檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。
適用於本發明之抗氧化劑包括例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。
額外例示性賦形劑包括：界面活性劑，諸如聚山梨糖醇，例如「吐溫20 (Tween 20)」及「吐溫80」；及普朗尼克(pluronic)，諸如F68及F88 (其兩者可購自BASF, Mount Olive, N.J.)；脫水山梨糖醇酯；脂質(例如磷脂，諸如卵磷脂及其他磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺)；脂肪酸及脂肪酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA；鋅及其他該等適合陽離子。
此外，本文所揭示之組合物可視情況包括一或多種酸或鹼。可使用之酸之非限制性實例包括彼等選自由以下組成之群之酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其組合。適合鹼之非限制性實例包括選自由以下組成之群之鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀及其組合。
組合物中之任何個別賦形劑之量將視賦形劑之作用、活性劑組分之劑量需求及組合物之特定需要而變化。
然而，一般而言，賦形劑將以約1重量%至約99重量%、較佳約5重量%至約98重量%、更佳約15至約95重量%之賦形劑之量存在於組合物中。一般而言，存在於本揭示案之組合物中之賦形劑之量選自以下：至少約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至95重量%。
本發明技術之組合物可經口或非經腸投與，包括吸入、靜脈內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。因此，本發明技術之組合物可調配成各種形式，諸如錠劑、膠囊、水溶液、懸浮液或其類似物。在用於經口投與之錠劑之情況下，載劑(諸如乳糖、玉米澱粉)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可習知地向其中添加。在用於經口投與之膠囊之情況下，乳糖及/或乾燥玉米澱粉可用作稀釋劑。當需要用於經口投與之水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合。若需要，可向其中添加某些甜味劑及/或調味劑。對於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內投與，通常製備活性成分之無菌溶液，且應適當調節且緩衝溶液之pH。對於靜脈內投與，應控制溶質之總濃度以使製劑等張。本發明技術之組合物可呈含有醫藥學上可接受之載劑之水溶液形式，例如pH水準為7.4之鹽水。可藉由局部推注注射將溶液引入患者之肌肉內血流中。
該吡咯啶或哌啶化合物，亦即式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物，或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，可以在約0.001 mg/kg至約100 mg/kg/天範圍內之有效量向患者投與。當然，劑量可根據患者之年齡、體重、易感性、症狀或化合物之功效來改變。此包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg/kg。
一般而言，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量，將在約0.1毫克/天至1000毫克/天、約30-720毫克/天、約60-600毫克/天或約100-480毫克/天或更多之總日劑量範圍內。在一些實施例中，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量，將在以下範圍內：約1-240毫克/天、約30-240毫克/天、約30-200毫克/天、約30-120毫克/天、約1-120毫克/天、約50-150毫克/天、約60-150毫克/天、約60-120毫克/天或約60-100毫克/天，呈單次劑量或呈多次劑量投與。在一些實施例中，多次劑量包括每天兩次、三次或四次劑量。
在一些實施例中，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為至少0.1毫克/天、至少0.5毫克/天、至少1毫克/天、至少5毫克/天、至少10毫克/天、至少20毫克/天、至少30毫克/天、至少40毫克/天、至少50毫克/天、至少60毫克/天、至少70毫克/天、至少80毫克/天、至少90毫克/天、至少100毫克/天、至少110毫克/天、至少120毫克/天、至少130毫克/天、至少140毫克/天、至少150毫克/天、至少160毫克/天、至少170毫克/天、至少180毫克/天、至少190毫克/天、至少200毫克/天、至少225毫克/天、至少250毫克/天、至少275毫克/天、至少300毫克/天、至少325毫克/天、至少350毫克/天、至少375毫克/天、至少400毫克/天、至少425毫克/天、至少450毫克/天、至少475毫克/天、至少500毫克/天、至少525毫克/天、至少550毫克/天、至少575毫克/天、至少600毫克/天、至少625毫克/天、至少650毫克/天、至少675毫克/天、至少700毫克/天、至少725毫克/天、至少750毫克/天、至少775毫克/天、至少800毫克/天、至少825毫克/天、至少850毫克/天、至少875毫克/天、至少900毫克/天、至少925毫克/天、至少950毫克/天、至少975毫克/天或至少1000毫克/天。
本發明技術亦包括一種抑制哺乳動物中之纖維母細胞活化蛋白(FAP)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明技術提供一種用於治療肥胖症、糖尿病、脂肪變性及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一種用於治療有需要之個體之NASH之方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向個體投與治療有效量之式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。哺乳動物包括(但不限於)小鼠、嚙齒動物、大鼠、猿猴、人類、農畜、犬、貓、運動型動物及寵物。
本發明技術提供一種式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制哺乳動物中之纖維母細胞活化蛋白(FAP)的藥劑。在一個實施例中，本發明技術提供一種式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防肥胖症、糖尿病、脂肪變性及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的藥劑。
在下文中，本發明技術藉由實例及實驗實例進一步詳細描述。然而，以下實例及實驗實例僅出於說明之目的而提供，且並不意欲限制本發明之範疇。
如熟習此項技術者在閱讀本發明之後將顯而易知，本文中所描述及說明之個別實施例中之各者具有離散組分及特徵，其可容易地與其他若干實施例中之任一者的特徵分離或與其組合而不脫離本發明技術之範疇或精神。任何所列舉方法均可按所列舉事件之次序或按邏輯上有可能之任何其他次序來進行。實例
在以下實例中製備之化合物之分析如下進行：核磁共振(NMR)光譜分析使用Bruker 400 MHz光譜儀及Agilent 600 MHz光譜儀進行，且其化學位移以ppm為單位分析。此外，藉由使用配備有靜電噴霧介面之Agilent 1260 Infinity系列之液相層析/質量選擇性偵測器(MSD) (藉由使用Single Quadrupole，其以ESI+ (ESI-MS (陽離子)指示m/z之值，其由[M + H] +峰表示)來量測指定分子量。管柱層析在矽膠(Merck，70-230目)上進行(W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978)。此外，以下實例中使用之縮寫如下：甲基縮寫為Me，乙基縮寫為Et，苯基縮寫為Ph，且第三丁氧基羰基縮寫為Boc。此外，各實例中之起始材料為已知化合物，其根據文獻合成或自諸如Sigma-Aldrich市售得到。
參考實例1. (S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將(S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(7 g，52.8 mmol)溶解於二氯甲烷(264 mL)中。對所得溶液逐滴添加三乙胺(22.1 mL，158.3 mmol)，且隨後冷卻至0℃。向反應混合物中逐滴緩慢添加2-氯乙醯氯(4.63 mL，58.1 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2小時，且隨後添加水以用二氯甲烷萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 2/1，v/v)純化，得到標題化合物(7.6 g)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 4.81 (d, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.61 (s, 1H) 2.42-2.05 (m, 4H)
參考實例2. (2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與參考實例1相同的方式製備呈固體狀之標題化合物(6.31 g)，不同之處在於使用(2S,4S)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(7.95 g，52.8 mmol)替代(S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 5.52-5.31 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.26-3.84 (m, 3H) 2.80-2.68 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H)
參考實例3. (2S)-1-(2-氯乙醯基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲腈
以與參考實例1相同的方式製備呈固體狀之標題化合物(8.57 g)，不同之處在於使用(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈4-甲基苯磺酸鹽(16.1 g，52.8 mmol)替代(S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 4.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.55 (s, 1H)
參考實例4. (1S,3S,5S)-2-(2-氯乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
以與參考實例1相同的方式製備呈液體狀之標題化合物(8 g)，不同之處在於使用(1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸鹽(14.8 g，52.8 mmol)替代(S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 4.96 (d, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H)
參考實例5. (S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.68 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加4-溴喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)、碳酸銫(1.31 g，4.02 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (245.8 mg，0.27 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(167.1 mg，0.27 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(633.5 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之(S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(472 mg，1.51 mmol)溶解於二氯甲烷(8.4 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其獲得之固體化合物經過濾，洗滌且真空乾燥，得到標題化合物(394.5 mg)。1 H-NMR ((CD3 )2 SO, 400MHz) δ 14.6 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.46 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H)
參考實例6. (S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(576.3 mg)，不同之處在於使用3-溴喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.40-8.53 (m, 1H), 7.88-8.02 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 1H), 4.17-4.33 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.42-3.64 (m, 2H), 3.21-3.41 (m, 1H), 2.13-2.42 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 1H), 1.34-1.60 (m, 9H)
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(473.5 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例7. (S)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(457.9 mg)，不同之處在於使用4-溴異喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01-8.15 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.62-3.86 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(343.2 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例8. (S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(351.6 mg)，不同之處在於使用4-溴苯并[b]噻吩(686.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.26-7.37 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.07-4.25 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.43-3.63 (m, 2H), 3.26-3.42 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 9H)
步驟2：(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(200.3 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例9. (S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(264.5 mg)，不同之處在於使用7-溴苯并[b]噻吩(686.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.24-3.42 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
步驟2：(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(172 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例10. (S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(555.9 mg)，不同之處在於使用7-溴苯并呋喃(641.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.55-7.67 (m, 1H), 7.10-7.35 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.72-6.85 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
步驟2：(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(342.8 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例11. (S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(171.5 mg)，不同之處在於使用7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(640.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.07-4.29 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.28-3.44 (m, 1H), 2.43-2.65 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 11H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(100.9 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例12. (S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-([1,1'-聯苯基]-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(836.3 mg)，不同之處在於使用2-溴聯苯基(750.0 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.40-7.58 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.66-6.72 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.38-1.47 (s, 9H)
步驟2：(S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(562 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例13. (S)-N-([1,1'-聯苯基]-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(756.5 mg)，不同之處在於使用4-溴聯苯基(750.0 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.47-7.56 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 9H)
步驟2：(S)-N-([1,1'-聯苯基]-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(414 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例14. (S)-N-(萘-2-基)吡咯啶-3-胺
步驟1：(S)-3-(萘-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.68 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加2-溴萘(665.2 mg，3.22 mmol)、碳酸銫(1.31 g，4.02 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (245.8 mg，0.27 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(167.1 mg，0.27 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(633.5 mg)。MS (ESI) m/z= 312.4 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(萘-2-基)吡咯啶-3-胺
將步驟1中所製備之(S)-3-(萘-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(633.5 mg，2.02 mmol)溶解於二氯甲烷(11.2 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，將藉由減壓濃縮所獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且溶液用1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且隨後減壓濃縮，產生標題化合物(318.6 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.58-7.71 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 0.9H), 3.73-3.79 (m, 0.2H), 3.57-3.65 (m, 0.3H), 3.04-3.30 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H)
參考實例15. (S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(562.4 mg)，不同之處在於使用3-溴聯苯基(750.0 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.52-7.60 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.60-6.75 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.18-3.35 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 9H)
步驟2：(S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(342.2 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例16. (S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(297.4 mg)，不同之處在於使用5-溴喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz) δ 9.67-9.72 (m, 1H), 9.06-9.21 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H)
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(342.2 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例17. (R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.68 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加3-溴喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)、碳酸銫(1.31 g，4.02 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (245.8 mg，0.27 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(167.1 mg，0.27 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(472 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.41-8.52 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.38-7.51 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.51-3.75 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 1.90-2.13 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 9H)
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(344.7 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例18. (R)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(621.3 mg)，不同之處在於使用3-溴聯苯基(750.0 mg，3.22 mmol)替代3-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.55-7.68 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.94-7.08 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.90-4.03 (m, 1H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 9H)
步驟2：(R)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(383.7 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例19. (R)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(447.7 mg)，不同之處在於使用4-溴異喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(299.7 mg)。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例20. (R)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(128 mg)，不同之處在於使用7-溴苯并[b]噻吩(685.0 mg，3.22 mmol)替代3-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.21-7.45 (m, 4H), 6.57-6.62 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 9H)
步驟2：(R)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(79.0 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例21. (S)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(300 mg，1.39 mmol)溶解於二氯甲烷中。向所得溶液中添加4-胺基喹啉(200.9 mg，1.39 mmol)、HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (794.9 mg，2.09 mmol)及二異丙基乙胺(0.49 mL，2.79 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1，v/v)純化，得到標題化合物(250 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 3.71-3.46 (m, 5H), 2.83 (s, 10H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.50-1.43 (d, 9H)
步驟2：(S)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之(S)-3-(喹啉-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(450 mg，1.32 mmol)溶解於二氯甲烷(7.3 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合物(220 mg)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例22. (S)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-3-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例21之步驟1相同的方式製備標題化合物(100 mg)，不同之處在於使用3-胺基喹啉(200.9 mg，1.39 mmol)替代4-胺基喹啉。MS (ESI) m/z= 342.4 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例21之步驟2相同的方式製備標題化合物(190.7 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例23. (R)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例21之步驟1相同的方式製備標題化合物(340 mg)，不同之處在於使用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(300 mg，1.39 mmol)替代(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 3.71-3.46 (m, 5H), 2.83 (s, 10H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.50-1.43 (d, 9H)
步驟2：(R)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例21之步驟2相同的方式製備標題化合物(260 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例24. (R)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-3-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例21之步驟1相同的方式製備標題化合物(450 mg)，不同之處在於使用3-胺基喹啉(200.9 mg，1.39 mmol)替代4-胺基喹啉。MS (ESI) m/z= 342.4 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例21之步驟2相同的方式製備標題化合物(310.7 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例25. (S)-1-(2-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈三氟乙酸鹽
步驟1：((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(3 g，17.4 mmol)溶解於無水二氯甲烷(34.8 ml)中。向所得溶液中添加(3S)-(-)-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶(3.56 g，19.1 mmol)及碳酸鉀(4.8 g，34.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 4/1，v/v)純化，得到標題化合物(2.33 g)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 4.77-4.82 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 6H), 3.05-3.28 (m, 1H), 2.10-2.44 (m, 4H), 1.68-1.86 (m, 4H), 1.41-1.54 (m, 9H)
步驟2：(S)-1-(2-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈三氟乙酸鹽
將步驟1中所製備之((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.6 g，8.06 mmol)溶解於二氯甲烷(44.8 ml)中，且向其中過量滴加三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮，得到標題化合物(1.3 g)。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz) δ 4.79-4.91 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.09-4.21 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.54-3.81 (m, 5H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.10-2.31 (m, 5H)
參考實例26. (S)-1-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(2 g，11.6 mmol)溶解於無水乙腈(23.2 ml)中。向所得溶液中添加(R)-3-吡咯啶醇(1.12 mL，13.9 mmol)及碳酸鉀(4 g，28.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，過濾反應混合物。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(2.42 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 4.74(d, 1H), 4.35(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.51-3.33(m, 3H), 3.11-2.96(m, 2H), 2.88-2.80(m, 2H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.35-2.16(m, 5H), 1.90-1.75(m, 1H)
參考實例27. (S)-4,4-二氟-1-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲腈
以與參考實例26相同的方式製備標題化合物(2.52 g)，不同之處在於使用參考實例3中所製備之(2S)-1-(2-氯乙醯基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲腈(1.4 g，11.6 mmol)替代(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈。MS (ESI) m/z= 260.2 (M + H)+
參考實例28. N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.68 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加4-溴喹啉(670.2 mg，3.22 mmol)、碳酸銫(1.31 g，4.02 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (245.8 mg，0.27 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(167.1 mg，0.27 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(720 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.56 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 12H)
步驟2：N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(720 mg，2.20 mmol)溶解於二氯甲烷(12.2 ml)中。向所得溶液中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合(320 mg)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例29. N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(500 mg)，不同之處在於使用5-溴喹啉(500 mg，2.50 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.17 (d, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 11H)
步驟2：N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(390 mg)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例30. N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例28相同的方式製備標題化合物(324 mg)，不同之處在於使用7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(495.1 mg，2.50 mmol)替代步驟1中之4-溴喹啉。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz) δ 8.6 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.91 (q, 2H)
參考實例31. 3-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.0 mmol)溶解於四氫呋喃(4.97 ml)中。向所得溶液中添加3-喹啉醇(144.25 mg，1.0 mmol)及三苯基膦(391 mg，1.5 mmol)。將混合物溶液冷卻至0℃，且隨後向其中逐滴緩慢添加DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯) (0.29 mL，1.5 mmol)持續15分鐘。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後，向反應混合物中添加飽和氯化銨溶液及飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(280 mg)。MS (ESI) m/z= 330.2 (M + H)+
步驟2：3-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
將4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(280 mg，0.85 mmol)溶解於二氯甲烷(4.7 ml)中。向所得溶液中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合(47 mg)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
參考實例32. 4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(100 mg)，不同之處在於使用4-喹啉醇(144.25 mg，1.0 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
參考實例33. 5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(60 mg)，不同之處在於使用5-喹啉醇(144.25 mg，1.0 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
參考實例34. 6-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(40 mg)，不同之處在於使用6-喹啉醇(144.25 mg，1.0 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 230.1 (M + H)+
參考實例35. 3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28相同的方式製備標題化合物(81.8 mg)，不同之處在於使用5-溴-3-甲基喹啉(554.4 mg，2.50 mmol)替代步驟1中之4-溴喹啉。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 242.3 (M + H)+
參考實例36. 6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28相同的方式製備標題化合物(40.2 mg)，不同之處在於使用5-溴-6-甲基喹啉(554.4 mg，2.50 mmol)替代步驟1中之4-溴喹啉。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 242.3 (M + H)+
參考實例37. 7-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28相同的方式製備標題化合物(251 mg)，不同之處在於使用5-溴-7-氟喹啉(564 mg，2.50 mmol)替代步驟1中之4-溴喹啉。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 246.3 (M + H)+
參考實例38. 7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28相同的方式製備標題化合物(106 mg)，不同之處在於使用5-溴-7-甲氧基喹啉(594 mg，2.50 mmol)替代步驟1中之4-溴喹啉。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
參考實例39. 8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28相同的方式製備標題化合物(27 mg)，不同之處在於使用5-溴-8-甲氧基喹啉(594 mg，2.50 mmol)替代步驟1中之4-溴喹啉。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
參考實例40. 6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(214 mg)，不同之處在於使用6-氟喹啉-4-醇(202.6 mg，1.2 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 246.3 (M + H)+
參考實例41. 6-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(197 mg)，不同之處在於使用6-氯喹啉-4-醇(223.1 mg，1.2 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 262.8 (M + H)+
參考實例42. 6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(108.6 mg)，不同之處在於使用6-甲氧基喹啉-4-醇(217.6 mg，1.2 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
參考實例43. 7-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(39.2 mg)，不同之處在於使用7-甲氧基喹啉-4-醇(217.6 mg，1.2 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 258.3 (M + H)+
參考實例44. 6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31相同的方式製備標題化合物(24.7 mg)，不同之處在於使用6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(254.9 mg，1.2 mmol)替代步驟1中之3-喹啉醇。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 288.3 (M + H)+
參考實例45. (S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.68 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5.4 ml)中。向所得溶液中添加6-氟苯并呋喃-3-甲酸(725.4 mg，4.02 mmol)、HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (1541.4 mg，4.05 mmol)及二異丙基乙胺(4.67mL，26.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用乙酸乙酯萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯= 1/4，v/v)純化，得到標題化合物(766 mg)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.73-6.52 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.46 (s, 9H)
步驟2：(S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-3-(6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(280 mg，0.85 mmol)溶解於二氯甲烷(4.7 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合(47 mg). 標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 249.2 (M + H)+
參考實例46. (S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(6-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例45之步驟1相同的方式製備標題化合物(399.3 mg，41.3%)，不同之處在於使用6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸(772.5 mg，4.02 mmol)替代6-氟苯并呋喃-3-甲酸。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.51-3.32 (m, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟2：(S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(295.9 mg，90.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 697 (d, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H)。
參考實例47. (R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(甲基(喹啉-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250.0 mg，1.25 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加2-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)、碳酸銫(488.1 mg，1.50 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (114.3 mg，0.13 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(93.3 mg，0.15 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(56.4 mg，13.8%)。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(25.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例48. (R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(甲基(喹啉-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例47之步驟1相同的方式製備標題化合物(220.4 mg，53.9%)，不同之處在於使用3-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(168.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例49. (R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(甲基(喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例47之步驟1相同的方式製備標題化合物(109.4 mg，26.8%)，不同之處在於使用5-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.1 (M + H)+
步驟2：(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(88.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例50. (R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(甲基(喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例47之步驟1相同的方式製備標題化合物(73.9 mg，18.1%)，不同之處在於使用6-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
步驟2：(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(59.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例51. (R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(甲基(喹啉-7-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例47之步驟1相同的方式製備標題化合物(131.9 mg，32.3%)，不同之處在於使用7-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(106.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例52. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(喹啉-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250.0 mg，1.25 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加3-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)、碳酸銫(488.1 mg，1.50 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (114.3 mg，0.13 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(93.3 mg，0.15 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(252.5 mg，61.8%)。MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(203.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例53. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(74.2 mg，18.2%)，不同之處在於使用4-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(59.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例54. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(124.2 mg，30.4%)，不同之處在於使用5-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(100.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例55. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(120.5 mg，29.5%)，不同之處在於使用6-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(97.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例56. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(喹啉-7-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(260.0 mg，63.6%)，不同之處在於使用7-溴喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(209.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例57. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(異喹啉-4-基(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(69.0 mg，16.9%)，不同之處在於使用4-溴異喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(55.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例58. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(異喹啉-5-基(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(87.8 mg，21.5%)，不同之處在於使用5-溴異喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.3 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(70.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例59. (S)-N,4-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(4-甲基喹啉-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(60.4 mg，14.2%)，不同之處在於使用3-溴-4-甲基喹啉(277.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N,4-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(49.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例60. (S)-N,6-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(6-甲基喹啉-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(244.0 mg，57.3%)，不同之處在於使用3-溴-6-甲基喹啉(277.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N,6-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(198.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例61. (S)-6-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6-氟喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(314.7 mg，73.0%)，不同之處在於使用3-溴-6-氟喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.3 (M + H)+
步驟2：(S)-6-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(256.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例62. (S)-6-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(264.3 mg，59.2%)，不同之處在於使用3-溴-6-甲氧基喹啉(297.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：(S)-6-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(217.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例63. (S)-7-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(177.0 mg，39.7%)，不同之處在於使用3-溴-7-甲氧基喹啉(297.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：(S)-7-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(145.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例64. (S)-8-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(359.9 mg，80.7%)，不同之處在於使用3-溴-8-甲氧基喹啉(297.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：(S)-8-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(295.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例65. (S)-N,3-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(3-甲基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(115.1 mg，27.0%)，不同之處在於使用5-溴-3-甲基喹啉(277.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N,3-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(93.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例66. (S)-3-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((3-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(286.6 mg，66.5%)，不同之處在於使用5-溴-3-氟-喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：(S)-3-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(233.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例67. (S)-7-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((7-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(223.7 mg，51.9%)，不同之處在於使用5-溴-7-氟-喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：(S)-7-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(182.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例68. (S)-8-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(209.9 mg，48.7%)，不同之處在於使用5-溴-8-氟-喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：(S)-8-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(171.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例69. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(416.4 mg，84.4%)，不同之處在於使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(344.6 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(349.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例70. (S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(甲基(8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例52之步驟1相同的方式製備標題化合物(432.5 mg，84.2%)，不同之處在於使用5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(364.6 mg，1.25 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 412.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(365.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例71. (R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(589.6 mg，70.0%)，不同之處在於使用5-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(466.5 mg，86.6%)。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例72. (R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-6-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(389.3 mg，46.3%)，不同之處在於使用6-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(298.1 mg，94.1%)。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例73. (R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-7-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(356.5 mg，42.4%)，不同之處在於使用7-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(261.9 mg，82.6%)。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例74. (R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-8-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-8-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(692.6 mg，82.3%)，不同之處在於使用8-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-8-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(589.4 mg，93.1%)。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例75. (R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(490.9 mg，58.4%)，不同之處在於使用4-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(195.4 mg，43.6%)。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例76. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((1,8-㖠啶-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(278.2 mg，65.9%)，不同之處在於使用3-溴-1,8-㖠啶(280.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 315.1 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(254.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例77. (R)-7-氯-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(174.8 mg，37.3%)，不同之處在於使用6-溴-2-氯-1,8-㖠啶(326.8 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 349.1 (M + H)+
步驟2：(R)-7-氯-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(161.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例78. (R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(187.1 mg，42.1%)，不同之處在於使用5-溴-6-氟喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(171.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例79. (R)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((7-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(129.4 mg，29.1%)，不同之處在於使用5-溴-7-氟喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(118.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例80. (R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(330.4 mg，74.3%)，不同之處在於使用5-溴-8-氟喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(303.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例81. (R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(427.4 mg，92.7%)，不同之處在於使用5-溴-6-甲氧基喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(393.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例82. (R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(460.9 mg，100.0%)，不同之處在於使用5-溴-7-甲氧基喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(424.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例83. (R)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(180.0 mg，39.1%)，不同之處在於使用5-溴-8-甲氧基喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(165.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例84. (R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(314.2 mg，71.5%)，不同之處在於使用5-溴-3-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(288.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例85. (R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(419.0 mg，95.3%)，不同之處在於使用5-溴-6-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(384.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例86. (R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-甲基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(290.5 mg，66.1%)，不同之處在於使用5-溴-8-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(266.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例87. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(424.1 mg，82.8%)，不同之處在於使用5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(370.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(393.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例88. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(186.5 mg，36.4%)，不同之處在於使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(173.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例89. (R)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((3-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(251.6 mg，56.6%)，不同之處在於使用5-溴-3-氟-喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(230.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例90. (R)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((3-氯喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(320.1 mg，68.6%)，不同之處在於使用5-溴-3-氯-喹啉(325.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
步驟2：(R)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(295.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例91. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(470.2 mg，88.2%)，不同之處在於使用5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(392.0 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 398.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(438.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例92. (R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-甲基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(47.1 mg，10.7%)，不同之處在於使用4-溴-6-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(43.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例93. (R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(326.8 mg，70.9%)，不同之處在於使用4-溴-6-甲氧基喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.1 (M + H)+
步驟2：(R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(301.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例94. (R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(126.9 mg，27.2%)，不同之處在於使用4-溴-8-氯喹啉(325.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(117.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例95. (R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-甲基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(425.0 mg，96.7%)，不同之處在於使用4-溴-8-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(406.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例96. (R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-氟喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(367.70 mg，82.7%)，不同之處在於使用4-溴-6-氟-喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(337.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例97. (R)-6-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((6-氯喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(298.1 mg，63.9%)，不同之處在於使用4-溴-6-氯-喹啉(325.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
步驟2：(R)-6-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(274.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例98. (R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(423.5 mg，91.9%)，不同之處在於使用4-溴-7-甲氧基-喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(358.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例99. (R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-氟喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(444.7 mg，100.0%)，不同之處在於使用4-溴-8-氟喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(418.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例100. (R)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-甲氧基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(348.5 mg，75.6%)，不同之處在於使用4-溴-8-甲氧基喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(316.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例101. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(511.8 mg，100.0%)，不同之處在於使用4-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(499.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例102. (R)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((3-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(662.7 mg，71.9%)，不同之處在於使用5-溴-3-甲氧基喹啉(639.1 mg，2.69 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(610.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例103. (R)-2-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((2-氯喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(720.5 mg，77.2%)，不同之處在於使用2-氯-6-溴喹啉(651.0 mg，2.69 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
步驟2：(R)-2-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(618.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例104. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((2-(三氟甲基)喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(408.1 mg，79.7%)，不同之處在於使用6-溴-2-(三氟甲基)喹啉(370.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(379.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例105. (R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((3-甲基喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(328.0 mg，74.6%)，不同之處在於使用6-溴-3-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(300.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例106. (R)-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((4-甲氧基喹啉-7-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(239.7 mg，52.0%)，不同之處在於使用6-溴-4-甲氧基-喹啉(319.6 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(R)-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(220.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例107. (R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-甲基喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(258.6 mg，58.8%)，不同之處在於使用6-溴-8-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(238.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例108. (R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-氯喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(311.9 mg，66.8%)，不同之處在於使用6-溴-8-氯-喹啉(325.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
步驟2：(R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(287.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例109. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(424.5 mg，82.9%)，不同之處在於使用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.1 (M + H)+
步驟2：(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(394.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例110. (R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(R)-3-((8-氟喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例17之步驟1相同的方式製備標題化合物(167.0 mg，37.5%)，不同之處在於使用6-溴-8-氟喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(153.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例111. (S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-6-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(610.0 mg，72.5%)，不同之處在於使用6-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(102.0 mg，61.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例112. (S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((2-氰基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(818 mg，90.0%)，不同之處在於使用5-溴喹啉-2-甲腈(625.6 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 339.2 (M + H)+
步驟2：(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(200.2 mg，66.5%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例113. (S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((3-氰基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(698.0 mg，76.8%)，不同之處在於使用5-溴喹啉-3-甲腈(625.6 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 339.2 (M + H)+
步驟2：(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(143.2 mg，47.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例114. (S)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((3-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(446.2 mg，48.4%)，不同之處在於使用5-溴-3-甲氧基喹啉(639.2 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 344.2 (M + H)+
步驟2：(S)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(187.5 mg，59.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例115. (S)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((3-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(668.7 mg，75.1%)，不同之處在於使用5-溴-3-氟喹啉(606.8 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
步驟2：(S)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(392.5 mg，63.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例116. (S)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((3-氯喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(613.0 mg，65.6%)，不同之處在於使用5-溴-3-氯喹啉(651.0 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.2 (M + H)+
步驟2：(S)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(163.7 mg，28.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例117. (S)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((7-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(875.0 mg，98.3%)，不同之處在於使用5-溴-7-氟喹啉(606.8 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
步驟2：(S)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(250.0 mg，38.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例118. (S)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(848.2 mg，92.0%)，不同之處在於使用5-溴-7-甲氧基喹啉(639.2 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.56-3.36 (m, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟2：(S)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(485.0 mg，62.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例119. (S)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(888.5 mg，86.7%)，不同之處在於使用5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(741.1 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47- 7.44 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H) 2.07-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(325.0 mg，39.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例120. (S)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(683.2 mg，77.7%)，不同之處在於使用5-溴-6-甲基喹啉(596.2 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.64-3.29 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.48-1.45 (s, 9H)
步驟2：(S)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(495.0 mg，79.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例121. (S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(378.5 mg，41.0%)，不同之處在於使用5-溴-6-甲氧基喹啉(639.2 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.61-3.31 (m, 5H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.48-1.46 (s, 9H)。
步驟2：(S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(248.5 mg，71.2%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例122. (S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(344.7 mg，38.7%)，不同之處在於使用5-溴-6-氟喹啉(606.8 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.69-3.36 (m, 5H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.48-1.46 (m, 9H)。
步驟2：(S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(251.7 mg，79.5%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例123. (S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-甲基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(631.0 mg，71.7%)，不同之處在於使用5-溴-8-甲基喹啉(596.2 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟2：(S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(489.3 mg，84.5%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例124. (S)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(712.0 mg，77.2%)，不同之處在於使用5-溴-8-甲氧基喹啉(639.2 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟2：(S)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(505.5 mg，77.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例125. (S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-氟喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(852.0 mg，95.7%)，不同之處在於使用5-溴-8-氟喹啉(606.8 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.95 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.56-3.35 (m, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟2：(S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(556.6 mg，71.2%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例126. (S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(318.0 mg，31.0%)，不同之處在於使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(741.1 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.04 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(175.0 mg，59.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例127. (S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(844.5 mg，79.1%)，不同之處在於使用5-溴-8-(三氟甲氧基)喹啉(784.0 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.56-3.36 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(505.3 mg，64.2%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例128. (S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-氰基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(800.0 mg，88.0%)，不同之處在於使用5-溴喹啉-8-甲腈(625.6 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.01 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.57-3.40 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步驟2：(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(525.0 mg，71.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例129. (S)-8-(苯甲氧基)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-(苯甲氧基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(1120.0 mg，99.6%)，不同之處在於使用8-(苯甲氧基)-5-溴喹啉(843.4 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟2：(S)-8-(苯甲氧基)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(1000.0 mg，79.7%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例130. (S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-(喹啉-7-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(631.5 mg，75.0%)，不同之處在於使用7-溴喹啉(558.5 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 314.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(110.0 mg，64.1%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 214.2 (M + H)+
參考實例131. (S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(384.0 mg，37.5%)，不同之處在於使用4-溴-8-(三氟甲基)喹啉(741.0 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(254.0 mg，71.2%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 282.2 (M + H)+
參考實例132. (S)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((1,8-㖠啶-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(215.3 mg，51.0%)，不同之處在於使用3-溴-1,8-㖠啶(280.6 mg，1.34 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 315.1 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(196.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例133. (S)-7-氯-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(168.8 mg，36.1%)，不同之處在於使用6-溴-2-氯-1,8-㖠啶(326.8 mg，1.34 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 349.2 (M + H)+
步驟2：(S)-7-氯-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(155.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例134. (S)-8-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-乙氧基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(561.0 mg，58.4%)，不同之處在於使用5-溴-8-乙氧基喹啉(676.8 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：(S)-8-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(321.0 mg，61.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 258.2 (M + H)+
參考實例135. (S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-醇鹽酸鹽
步驟1：5-溴-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)喹啉
將5-溴喹啉-8-醇(1 g，4.46 mmol)溶解於無水二氯甲烷中。向所得溶液中添加第三丁基二甲基矽基氯(0.74 g，4.91 mmol)及咪唑(0.67 g，9.819 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且隨後添加水以萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮所過濾溶液且隨後用矽膠管柱層析(僅正己烷)純化，得到標題化合物(1.16 g，76.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.88 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.27 (s, 6H)
步驟2：(S)-3-((8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將步驟1中所製備之5-溴-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)喹啉(500 mg，1.47 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(275.3 mg，1.47 mmol)、碳酸銫(578 mg，1.77 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (162.4 mg，0.17 mmol)及Ruphos (82.7 mg，0.17 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(655.3 mg，99.9%)。MS (ESI) m/z= 444.3 (M + H)+
步驟3：(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-醇鹽酸鹽
將步驟2中所製備之(S)-3-((8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(655.3 mg，1.47 mmol)溶解於二氯甲烷(8.4 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其獲得之固體化合物經過濾，洗滌且真空乾燥，得到標題化合物(405.2 mg，91.2%)。1 H-NMR ((CD3 )2 SO, 400MHz) δ 9.55 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 7.98 (q, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
參考實例136. (S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-甲基喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(261.6 mg，59.5%)，不同之處在於使用6-溴-8-甲基喹啉(298.1 mg，1.34 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：(S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(238.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例137. (S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-氟喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(391.1 mg，87.9%)，不同之處在於使用6-溴-8-氟喹啉(303.4 mg，1.34 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.2 (M + H)+
步驟2：(S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(294.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例138. (S)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-氯喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(316.5 mg，67.8%)，不同之處在於使用6-溴-8-氯-喹啉(325.5 mg，1.34 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
步驟2：(S)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(287.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例139. (S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-6-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(232.4 mg，45.4%)，不同之處在於使用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5 mg，1.34 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 382.1 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(394.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例140. (S)-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-甲基喹啉-8-甲醯胺
將5-溴喹啉-8-甲酸(300 mg，1.19 mmol)溶解於二甲基甲醯胺中。向所得溶液中添加甲胺(0.06 ml，1.42 mmol)、HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (633.6 mg，1.67 mmol)及二異丙基乙胺(769.16 mg，5.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(229.8 mg，72.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.96 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 3.16 (d, 3H)。
步驟2：(S)-3-((8-(甲基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將步驟1中所製備之5-溴-N-甲基喹啉-8-甲醯胺(192 mg，0.72 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(135.0 mg，0.72 mmol)、碳酸銫(192.4 mg，0.591 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (49.2 mg，0.05 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(40.1 mg，0.06 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(106.3 mg，39.6%)。MS (ESI) m/z= 371.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
將步驟2中所製備之(S)-3-((8-(甲基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(106.3 mg，0.287 mmol)溶解於二氯甲烷(8.4 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其獲得之固體化合物經過濾，洗滌且真空乾燥，得到標題化合物(12.5 mg，16.1%)。MS (ESI) m/z= 271.1 (M + H)+
參考實例141. (S)-N,N-二甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N,N-二甲基喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(179.1 mg，53.9%)，不同之處在於使用二甲胺(64.1 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.95 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
步驟2：(S)-3-((8-(二甲基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(86.2 mg，23.2%)。MS (ESI) m/z= 385.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N,N-二甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(57.0 mg，71.4%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 285.1 (M + H)+
參考實例142. (S)-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-苯基喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(348.12 mg，89.4%)，不同之處在於使用苯胺(132.2 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 13.41 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.64 (q, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.16 (t, 1H)。
步驟2：(S)-3-((8-(苯基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(54.0 mg，38.3%)。MS (ESI) m/z= 433.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(47.4 mg，93.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 333.2 (M + H)+
參考實例143. (S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-甲基-N-苯基喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(365.2 mg，89.9%)，不同之處在於使用N-甲基苯胺(152.2 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.95 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97-6.91 (m, 3H), 3.59 (s, 3H)
步驟2：(S)-3-((8-(甲基(苯基)胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(92.2 mg，36.4%)。MS (ESI) m/z= 447.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(85 mg，98.5%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 347.2 (M + H)+
參考實例144. (S)-N-苯甲基-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：N-苯甲基-5-溴-N-甲基喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(382.5 mg，90.4%)，不同之處在於使用N-甲基-1-苯基甲胺(172.0 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.99-8.98 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.15 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H)
步驟2：(S)-3-((8-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(90.1 mg，31.2%)。MS (ESI) m/z= 461.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-苯甲基-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(76.0 mg，89.2%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 361.2 (M + H)+
參考實例145. (S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(259.5 mg，66.4%)，不同之處在於使用3-胺基吡啶(123.2 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.09 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.83-8.79 (m, 2H), 8.51 (dt, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H)。
步驟2：(S)-3-((8-(吡啶-3-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(273.9 mg，79.9%)。MS (ESI) m/z= 434.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(221.4 mg，86.2%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例146. (S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(325.5 mg，83.3%)，不同之處在於使用4-胺基吡啶(123.2 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.07 (dd, 1H), 8.81 (d, 2H), 8.59 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H)。
步驟2：(S)-3-((8-(吡啶-4-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(363.6 mg，84.5%)。MS (ESI) m/z= 434.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(330.0 mg，96.7%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例147. (S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(262.5 mg，67.2%)，不同之處在於使用2-胺基吡啶(123.2 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.19 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.77 (dd ,1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H)。
步驟2：(S)-3-((8-(吡啶-2-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(318.9 mg，91.9%)。MS (ESI) m/z= 434.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(287.1 mg，96.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例148. (S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((8-乙醯胺基喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例5之步驟1相同的方式製備標題化合物(434.0 mg，43.6%)，不同之處在於使用N-(5-溴喹啉-8-基)乙醯胺(711.7 mg，2.68 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 371.2 (M + H)+
步驟2：(S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽
以與參考實例5之步驟2相同的方式製備標題化合物(300.5 mg，74.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 271.2 (M + H)+
參考實例149. (S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：N-(5-溴-喹啉-8-基)苯甲醯胺
將5-溴喹啉-8-胺(500 mg，2.24 mmol)溶解於二甲基甲醯胺中。向所得溶液中添加苯甲酸(355.8 mg，2.91 mmol)、HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (1278.4 mg，8.96 mmol)及二異丙基乙胺(11158.83 mg，8.96 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(88.3 mg，12.0%)。MS (ESI) m/z= 327.0 (M + H)+
步驟2：(S)-3-((8-(苯基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(72.4 mg，31.1%)，不同之處在於使用N-(5-溴-喹啉-8-基)苯甲醯胺(192 mg，0.58 mmol)替代5-溴-N-甲基喹啉-8-甲醯胺。MS (ESI) m/z= 433.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(60.1 mg，88.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
參考實例150. (S)-6-甲氧基-4-(吡咯啶-3-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(187 mg，1.0 mmol)溶解於四氫呋喃(5.0 mL)中。向所得溶液中添加4-羥基-6-甲氧基喹啉(175 mg，1.0 mmol)及三苯基膦(393 mg，1.5 mmol)。使混合物溶液冷卻至0℃。且隨後，逐滴緩慢添加DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯) (0.29 mL，1.5 mmol)持續15分鐘。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後，真空蒸發反應混合物且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(275 mg，80%)。MS (ESI) m/z= 345.2 (M + H)+
步驟2：(S)-6-甲氧基-4-(吡咯啶-3-基氧基)喹啉鹽酸鹽
將步驟1中所製備之(S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(275 mg，0.80 mmol)溶解於二氯甲烷(2.4 mL)及甲醇(0.2 mL)中。向所得溶液中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合物(224 mg，100%)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例151. (S)-6,7-二甲氧基-4-(吡咯啶-3-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：(S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(187 mg，1.0 mmol)溶解於四氫呋喃(5.0 mL)中。向所得溶液中添加4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉(205 mg，1.0 mmol)及三苯基膦(393 mg，1.5 mmol)。使混合物溶液冷卻至0℃。且隨後，逐滴緩慢添加DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯) (0.29 mL，1.5 mmol)持續15分鐘。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後，真空蒸發反應混合物且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(138 mg，37%)。MS (ESI) m/z= 375.2 (M + H)+
步驟2：(S)-6,7-二甲氧基-4-(吡咯啶-3-基氧基)喹啉鹽酸鹽
將步驟1中所製備之(S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(138 mg，0.37 mmol)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)及甲醇(0.1 mL)中。向所得溶液中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合物(114 mg，100%)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例152. N-(哌啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-(喹啉-8-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-胺基-1-第三丁氧基羰基哌啶(250.0 mg，1.25 mmol)溶解於二氯甲烷中。向所得溶液中添加8-喹啉甲酸(216.2 mg，1.25 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(337.3 mg，2.50 mmol)、EDAC (N -(3-二甲胺基丙基)-N ′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽) (478.6 mg，2.50 mmol)及三乙胺(0.35 ml，2.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(443.6 mg，99.9%)。MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之4-(喹啉-8-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(443.6 mg，1.25 mmol)溶解於二氯甲烷(5.0 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合物(409.7 mg，100.0%). 標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例153. N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(乙基(喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(乙胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(109.7 mg。0.48 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加3-溴喹啉(100.0 mg，0.48 mmol)、碳酸銫(187.9 mg，0.58 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (44.0 mg，0.04 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(29.9 mg，0.27 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(120.0 mg，70.2%)。MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
步驟2：N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之4-(乙基(喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.34 mmol)溶解於二氯甲烷(2.2 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其獲得之固體化合物經過濾，洗滌且真空乾燥，得到標題化合物(72.7 mg，65.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例154. N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(乙基(喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例153之步驟1相同的方式製備標題化合物(97.3 mg，56.9%)，不同之處在於使用6-溴喹啉(100.0 mg，0.48 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
步驟2：N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例153之步驟2相同的方式製備標題化合物(67.0 mg，77.8%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例155. N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(乙基(喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例153之步驟1相同的方式製備標題化合物(93.1 mg，54.4%)，不同之處在於使用5-溴喹啉(100.0 mg，0.48 mmol)替代3-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
步驟2：N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例153之步驟2相同的方式製備標題化合物(68.6 mg，76.5%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例156. N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，2.33 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加2-溴喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)、碳酸銫(912.3 mg，2.80 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (210.0 mg，0.23 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(170.0 mg，0.28 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(203.8 mg，25.5%)。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之4-(甲基(喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(203.8 mg，0.34 mmol)溶解於二氯甲烷(3.1 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其獲得之固體化合物經過濾，洗滌且真空乾燥，得到標題化合物(128.8 mg，68.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例157. N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(85.2 mg，15.5%)，不同之處在於使用4-溴喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(85.2 mg，74.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例158. N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(154.7 mg，19.4%)，不同之處在於使用5-溴喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(141.0 mg，99.1%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例159. N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(184.2 mg，23.1%)，不同之處在於使用6-溴喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(155.4 mg，91.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例160. N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(喹啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(220.4 mg，27.6%)，不同之處在於使用7-溴喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(198.0 mg，97.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例161. N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(230.8 mg，29.8%)，不同之處在於使用7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(462.0 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 332.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(153.7 mg，72.5%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例162. N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(228.0 mg，28.6%)，不同之處在於使用5-溴異喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(126.6 mg，60.4%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例163. N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(異喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(165.0 mg，20.7%)，不同之處在於使用6-溴異喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(119.0 mg，47.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例164. N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(124.0 mg，15.5%)，不同之處在於使用3-溴喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(69.5 mg，60.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例165. N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(異喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(406.5 mg，51.0%)，不同之處在於使用3-溴異喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(238.6 mg，63.8%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例166. N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-7-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(異喹啉-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(245.0 mg，30.7%)，不同之處在於使用7-溴異喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(132.7 mg，58.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例167. N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-8-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(異喹啉-8-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(514.5 mg，64.6%)，不同之處在於使用8-溴異喹啉(485.4 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-8-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(303.3 mg，64.1%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例168. N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(6-甲基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(750.3 mg，45.2%)，不同之處在於使用3-溴-6-甲基喹啉(518.1 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 356.2 (M + H)+
步驟2：N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(525.6 mg，75.8%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 256.2 (M + H)+
參考實例169. 6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(6-甲氧基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(781.3 mg，45.2%)，不同之處在於使用3-溴-6-甲氧基喹啉(555.5 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
步驟2：6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(420.3 mg，57.8%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 272.1 (M + H)+
參考實例170. 7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(7-甲氧基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(778.3 mg，44.9%)，不同之處在於使用3-溴-7-甲氧基喹啉(555.5 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
步驟2：7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(303.3 mg，41.7%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 272.2 (M + H)+
參考實例171. 8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(甲基(8-甲氧基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例156之步驟1相同的方式製備標題化合物(780.0 mg，45.0%)，不同之處在於使用3-溴-8-甲氧基喹啉(555.5 mg，2.33 mmol)替代2-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
步驟2：8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例156之步驟2相同的方式製備標題化合物(645.5 mg，88.8%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 272.2 (M + H)+
參考實例172. 8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(163.9 mg，38.0%)，不同之處在於使用5-溴-8-氟喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 293.1 (M + H)+
步驟2：8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(151.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例173. 8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(66.5 mg，15.6%)，不同之處在於使用5-溴-8-甲基喹啉(277.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(61.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例174. 8-(苯甲氧基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(苯甲氧基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(143.2 mg，26.5%)，不同之處在於使用8-(苯甲氧基)-5-溴喹啉(392.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 434.3 (M + H)+
步驟2：8-(苯甲氧基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(134.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例175. 3-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((3-氯喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(261.0 mg，57.8%)，不同之處在於使用5-溴-3-氯-喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 262.1 (M + H)+
步驟2：3-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(241.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例176. N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(147.6 mg，29.9%)，不同之處在於使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(344.6 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(137.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例177. 5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(324.8 mg，73.8%)，不同之處在於使用5-溴喹啉-2-甲腈(290.9 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 353.2 (M + H)+
步驟2：5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(299.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例178. N-(苯并[b]噻吩-4-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(220.4 mg，53.1%)，不同之處在於使用4-溴苯并[b]噻吩(266.0 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 333.1 (M + H)+
步驟2：N-(苯并[b]噻吩-4-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(220.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例179. 6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((6-氟喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(167.7 mg，38.9%)，不同之處在於使用4-溴-6-氟喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(154.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例180. 6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((6-氯喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(210.0 mg，46.5%)，不同之處在於使用4-溴-6-氯喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(194.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例181. N-(哌啶-4-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(381.7 mg，93.4%)，不同之處在於使用4-溴異喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(350.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例182. N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-5-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(333.6 mg，81.6%)，不同之處在於使用5-溴異喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(305.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例183. N-(哌啶-4-基)異喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-6-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(150.1 mg，36.7%)，不同之處在於使用6-溴異喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)異喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(137.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例184. N-(哌啶-4-基)異喹啉-8-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-8-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(408.7 mg，99.9%)，不同之處在於使用8-溴異喹啉(259.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)異喹啉-8-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(374.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例185. 8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(336.4 mg，78.9%)，不同之處在於使用4-溴-8-甲基-喹啉(277.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
步驟2：8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(309.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例186. 8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氯喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(75.8 mg，16.8%)，不同之處在於使用4-溴-8-氯-喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(70.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例187. 8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氟喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(209.4 mg，48.6%)，不同之處在於使用4-溴-8-氟-喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(192.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例188. N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(366.5 mg，74.3%)，不同之處在於使用4-溴-8-(三氟甲基)喹啉(344.6 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(341.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例189. N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(437.1 mg，85.1%)，不同之處在於使用5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(364.6 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 412.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(408.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例190. 3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((3-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(327.6 mg，73.4%)，不同之處在於使用5-溴-3-甲氧基喹啉(297.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(302.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例191. 3-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((3-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(343.7 mg，79.7%)，不同之處在於使用5-溴-3-氟-喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：3-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(316.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例192. 1-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((1-氯異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(49.5 mg，11.0%)，不同之處在於使用5-溴-1-氯-異喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：1-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(45.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例193. 3-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((3-氯異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(332.2 mg，73.5%)，不同之處在於使用5-溴-3-氯-異喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：3-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(307.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例194. 8-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氯異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(265.1 mg，58.7%)，不同之處在於使用5-溴-8-氯-異喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：8-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(245.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例195. 4-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((4-甲基異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(284.3 mg，66.7%)，不同之處在於使用5-溴-4-甲基-異喹啉(277.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
步驟2：4-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(261.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例196. 3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((3-甲氧基異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(407.0 mg，91.2%)，不同之處在於使用5-溴-3-甲氧基-異喹啉(297.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(376.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例197. 8-硝基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-硝基異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(178.1 mg，38.2%)，不同之處在於使用5-溴-8-硝基-異喹啉(315.9 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 373.2 (M + H)+
步驟2：8-硝基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(165.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例198. 8-氟-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氟異喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(377.9 mg，87.7%)，不同之處在於使用5-溴-8-氟-異喹啉(282.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：8-氟-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(348.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例199. 2-氯-6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250.0 mg，1.25 mmol)溶解於無水二氯甲烷中。向所得溶液中添加2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(291.1 mg，1.12 mmol)及三乙胺(0.35 ml，2.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，向反應混合物中添加飽和NH4 Cl水溶液。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(204.0 mg，38.6%)。MS (ESI) m/z= 423.2 (M + H)+
步驟2：2-氯-6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之4-((2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(204.0 mg，0.48 mmol)溶解於二氯甲烷(5.0 ml)中。向所得溶液中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合物(190.9 mg，100.0%)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例200. 2-氯-8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((2-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例199之步驟1相同的方式製備標題化合物(138.7 mg，29.5%)，不同之處在於使用2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(239.4 mg，1.25 mmol)替代2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉。MS (ESI) m/z= 377.2 (M + H)+
步驟2：2-氯-8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例199之步驟2相同的方式製備標題化合物(128.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例201. N-(哌啶-4-基)-2,6-㖠啶-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((2,6-㖠啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(113.5 mg，27.7%)，不同之處在於使用4-溴-2,6-㖠啶(260.9 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-2,6-㖠啶-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(104.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例202. 8-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氯異喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(102.8 mg，22.8%)，不同之處在於使用4-溴-8-氯-異喹啉(302.7 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：8-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(95.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例203. N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(喹啉-3-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(212.5 mg，99.9%)，不同之處在於使用3-溴喹啉(135.0 mg，0.65 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 328.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(202.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例204. 6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((6-甲基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(143.3 mg，64.7%)，不同之處在於使用3-溴-6-甲基喹啉(144.2 mg，0.65 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.3 (M + H)+
步驟2：6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(131.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例205. 6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((6-氟喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(218.3 mg，64.7%)，不同之處在於使用3-溴-6-氟喹啉(146.7 mg，0.65 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(201.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例206. 6-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((6-甲氧基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(194.2 mg，83.7%)，不同之處在於使用3-溴-6-甲氧基喹啉(154.5 mg，0.65 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：6-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(179.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例207. 7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((7-甲氧基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(66.0 mg，28.5%)，不同之處在於使用3-溴-7-甲氧基喹啉(154.5 mg，0.65 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(61.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例208. 8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲氧基喹啉-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(78.5 mg，33.8%)，不同之處在於使用3-溴-8-甲氧基喹啉(154.5 mg，0.65 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.1 (M + H)+
步驟2：8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(72.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例209. N-(哌啶-4-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((1,8-㖠啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(189.1 mg，46.1%)，不同之處在於使用3-溴-1,8-㖠啶(260.9 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(173.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例210. 7-氯-N-(哌啶-4-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(57.9 mg，12.8%)，不同之處在於使用6-溴-2-氯-1,8-㖠啶(303.9 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 363.2 (M + H)+
步驟2：7-氯-N-(哌啶-4-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(53.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例211. 8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-乙氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(776.4 mg，83.7%)，不同之處在於使用5-溴-8-乙氧基喹啉(629.4 mg，2.49 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 372.2 (M + H)+
步驟2：8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(432.6 mg，60.1%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 272.2 (M + H)+
參考實例212. N-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-7-胺鹽酸鹽
步驟1：4-(1,3-苯并噻唑-7-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將1-Boc-4-哌啶酮(250.0 mg，1.26 mmol)溶解於無水二氯甲烷中。向所得溶液中添加苯并[d]噻唑-7-胺(188.5 mg，1.26 mmol)、乙酸(0.15 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(265.9 mg，1.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，向反應混合物中添加飽和碳酸鈉水溶液。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(375.3 mg，89.7%)。MS (ESI) m/z= 334.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-7-胺鹽酸鹽
將步驟1中所製備之4-(1,3-苯并噻唑-7-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(375.3 mg，1.13 mmol)溶解於二氯甲烷(5.0 ml)中。向所得溶液中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其所產生之固體經過濾且乾燥，得到標題化合物(344.8 mg，100.0%)。標題化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例213. 1-(4-(哌啶-4-基胺基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽
步驟1：4-[(1-乙醯基吲哚啉-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例212之步驟1相同的方式製備標題化合物(310.2 mg，68.8%)，不同之處在於使用1-(4-胺基吲哚啉-1-基)乙酮(221.1 mg，1.26 mmol)替代苯并[d]噻唑-7-胺。MS (ESI) m/z= 360.2 (M + H)+
步驟2：1-(4-(哌啶-4-基胺基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽
以與參考實例212之步驟2相同的方式製備標題化合物(286.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例214. 8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲基喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(196.4 mg，50.1%)，不同之處在於使用6-溴-8-甲基喹啉(255.0 mg，1.15 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 342.2 (M + H)+
步驟2：8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(180.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例215. 8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氟喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(317.3 mg，80.0%)，不同之處在於使用6-溴-8-氟喹啉(259.6 mg，1.15 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 346.2 (M + H)+
步驟2：8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(292.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例216. 8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氯喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(369.5 mg，88.9%)，不同之處在於使用6-溴-8-氯-喹啉(278.5 mg，1.15 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
步驟2：8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(341.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例217. N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(284.3 mg，62.6%)，不同之處在於使用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉(317.0 mg，1.15 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(264.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例218. 4-(哌啶-4-基胺基)-2H-𠳭唏-2-酮鹽酸鹽
步驟1：4-((2-側氧基-2H-𠳭唏-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.4 mmol)溶解於無水DMF中。向所得溶液中添加4-溴-2H-𠳭唏-2-酮(337.1 mg，1.49 mmol)及碳酸鉀(414.0 mg，2.996 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(300 mg，58.1%)。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 8.01 (dd, 1H), 7.61 (td, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟2：4-(哌啶-4-基胺基)-2H-𠳭唏-2-酮鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(210.0 mg，76.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 8.05 (dd, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.22 (td, 2H), 2.33 (d, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H)。
參考實例219. N-(哌啶-4-基)-1,5-㖠啶-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((1,5-㖠啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(700.0 mg，85.4%)，不同之處在於使用4-溴-1,5-㖠啶(521.8 mg，2.49 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-1,5-㖠啶-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(321.0 mg，80.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z= 229.2 (M + H)+
參考實例220. N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((2-(三氟甲基)喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(462.5 mg，93.7%)，不同之處在於使用6-溴-2-(三氟甲基)喹啉(344.6 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 396.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(430.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例221. 4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((4-甲氧基喹啉-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(110.2 mg，24.7%)，不同之處在於使用6-溴-4-甲氧基-喹啉(297.2 mg，1.25 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 358.2 (M + H)+
步驟2：4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(101.7 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例222. 2-溴-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-[(2-溴-4-吡啶基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例212之步驟1相同的方式製備標題化合物(257.0 mg，57.5%)，不同之處在於使用4-胺基-2-溴吡啶(217.1 mg，1.26 mmol)替代苯并[d]噻唑-7-胺。MS (ESI) m/z= 358.1 (M + H)+
步驟2：2-溴-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例212之步驟2相同的方式製備標題化合物(237.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例223. N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((1H-苯并[d]咪唑-7-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例212之步驟1相同的方式製備標題化合物(319.6 mg，80.5%)，不同之處在於使用3H-苯并[d]咪唑-4-胺(167.1 mg，1.26 mmol)替代苯并[d]噻唑-7-胺。MS (ESI) m/z= 317.2 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺鹽酸鹽
以與參考實例212之步驟2相同的方式製備標題化合物(292.1 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例224. 2-氯-6-(N-𠰌啉基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((2-氯-6-(N-𠰌啉基)吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例212之步驟1相同的方式製備標題化合物(463.1 mg，93.0%)，不同之處在於使用4-胺基-2-氯-6-(N-𠰌啉基)吡啶(268.1 mg，1.26 mmol)替代苯并[d]噻唑-7-胺。MS (ESI) m/z= 397.2 (M + H)+
步驟2：2-氯-6-(N-𠰌啉基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺鹽酸鹽
以與參考實例212之步驟2相同的方式製備標題化合物(431.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例225. N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
步驟1：4-((3-(三氟甲基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(853.9 mg，86.5%)，不同之處在於使用5-溴-3-(三氟甲基)喹啉(689.2 mg，2.50 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 396.1 (M + H)+
步驟2：N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(795.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例226. N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-苯基喹啉-3-甲醯胺
將5-溴喹啉-3-甲酸(300 mg，1.19 mmol)溶解於二甲基甲醯胺中。向所得溶液中添加苯胺(133.0 mg，1.42 mmol)、HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (633.6 mg，1.67 mmol)及二異丙基乙胺(769.16 mg，5.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(144.0 mg，36.9%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.40 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H)m 7.44 (t, 2H), 7.23 (t, 1H)。
步驟2：4-((3-(苯基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將步驟1中所製備之5-溴-N-苯基喹啉-3-甲醯胺(144.0 mg，0.44 mmol)溶解於無水甲苯中。向所得溶液中添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(88.2 mg，0.44 mmol)、碳酸銫(103.1 mg，0.53 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (36.6 mg，0.04 mmol)及(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(32.9 mg，0.05 mmol)。使反應混合物回流且在100℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加水以用乙酸乙酯萃取水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷= 1/1，v/v)純化，得到標題化合物(81.4 mg，41.4%)。MS (ESI) m/z= 447.2 (M + H)+
步驟3：N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽
將步驟2中所製備之4-((3-(苯基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(81.4 mg，0.18 mmol)溶解於二氯甲烷(8.4 ml)中，且隨後向其中過量滴加溶解於1,4-二㗁烷中之4.0 M鹽酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，自其獲得之固體化合物經過濾，洗滌且真空乾燥，得到標題化合物(5.4 mg，7.2%)。
參考實例227. N-苯甲基-N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：N-苯甲基-5-溴-N-甲基喹啉-3-甲醯胺
以與參考實例226之步驟1相同的方式製備標題化合物(172.2 mg，40.7%)，不同之處在於使用N-甲基-1-苯基甲胺(173.0 mg，1.42 mmol)替代苯胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89.7.86 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.24-7.23 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.08 (d, 3H)。
步驟2：4-((3-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例226之步驟2相同的方式製備標題化合物(120.8 mg，52.4%)。MS (ESI) m/z= 475.3 (M + H)+
步驟3：N-苯甲基-N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例226之步驟3相同的方式製備標題化合物(105.3 mg，92.4%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例228. N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(甲基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例140之步驟2相同的方式製備標題化合物(116.9 mg，42.0%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(144.2 mg，0.72 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 385.2 (M + H)+
步驟2：N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例140之步驟3相同的方式製備標題化合物(71.3 mg，85.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例229. N,N-二甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(二甲基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例141之步驟2相同的方式製備標題化合物(84.9 mg，32.9%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(128.0 mg，0.64 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 399.2 (M + H)+
步驟2：N,N-二甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例141之步驟3相同的方式製備標題化合物(60.1 mg，23.4%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例230. N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(甲基(苯基)胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例143之步驟2相同的方式製備標題化合物(196.6 mg，39.9%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(128.0 mg，0.64 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 461.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例143之步驟3相同的方式製備標題化合物(134.2 mg，72.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例231. N-苯甲基-N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例144之步驟2相同的方式製備標題化合物(218.1 mg，32.4%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(215.0 mg，1.07 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 475.3 (M + H)+
步驟2：N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例144之步驟3相同的方式製備標題化合物(179.2 mg，87.1%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例232. N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(苯基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例142之步驟2相同的方式製備標題化合物(196.9 mg，41.6%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(213.0 mg，1.06 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 447.2 (M + H)+
步驟2：N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例142之步驟3相同的方式製備標題化合物(100.8 mg，54.4%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例233. 5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(吡啶-2-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例147之步驟2相同的方式製備標題化合物(100.6 mg，45.0%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.50 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 448.2 (M + H)+
步驟2：5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例147之步驟3相同的方式製備標題化合物(63.5 mg，67.6%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 9.40 (s, 1H), 9.18 (dd, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H)。
參考實例234. 5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(吡啶-3-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例145之步驟2相同的方式製備標題化合物(210.3 mg，94.1%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.50 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 448.2 (M + H)+
步驟2：5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例145之步驟3相同的方式製備標題化合物(195.3 mg，98.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 9.66 (d, 1H), 9.16 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.03 (d, 2H)。
參考實例235. 5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-(吡啶-4-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例146之步驟2相同的方式製備標題化合物(130.1 mg，58.2%)，不同之處在於使用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.50 mmol)替代(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI) m/z= 448.2 (M + H)+
步驟2：5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例146之步驟3相同的方式製備標題化合物(68.6 mg，56.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 9.34-9.24 (m, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H)。
參考實例236. 5-(哌啶-4-基胺基)-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(140.1 mg，21.4%)，不同之處在於使用嘧啶-2-胺(188.6 mg，1.98 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.16 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.76 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H)。
步驟2：4-((8-(嘧啶-2-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例233之步驟1相同的方式製備標題化合物(144.4 mg，75.8%)，不同之處在於使用步驟1中所製備之5-溴-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺(140.3毫克，0.43 mmol)替代5-溴-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺。MS (ESI) m/z= 449.2 (M + H)+
步驟3：(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例233之步驟2相同的方式製備標題化合物(63.6 mg，46.9%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 9.32 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.01 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)。
參考實例237. N-(異㗁唑-3-基)-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-溴-N-(異㗁唑-3-基)喹啉-8-甲醯胺
以與參考實例140之步驟1相同的方式製備標題化合物(158.8 mg，41.9%)，不同之處在於使用異㗁唑-3-胺(118.0 mg，1.42 mmol)替代甲胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.09 (dd, 1H), 8.78 (dd, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.05 (dd ,1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H)。
步驟2：4-((8-(異㗁唑-3-基胺甲醯基)喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例233之步驟1相同的方式製備標題化合物(84.9 mg，38.8%)，不同之處在於使用步驟1中所製備之5-溴-N-(異㗁唑-3-基)喹啉-8-甲醯胺(158.8 mg，0.5 mmol)替代5-溴-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺。MS (ESI) m/z= 438.2 (M + H)+
步驟3：N-(異㗁唑-3-基)-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考實例233之步驟2相同的方式製備標題化合物(21.6 mg，27.3%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例238. N-(5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-((8-乙醯胺基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例28之步驟1相同的方式製備標題化合物(264.2 mg，27.5%)，不同之處在於使用N-(5-溴喹啉-8-基)乙醯胺(661.8 mg，2.49 mmol)替代4-溴喹啉。MS (ESI) m/z= 385.2 (M + H)+
步驟2：N-(5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽
以與參考實例28之步驟2相同的方式製備標題化合物(204.2 mg，83.1%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (MeOD4 , 400MHz) δ 9.54 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.02-3.05 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H)。
參考實例239. 6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((6-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(425.3 mg，100.0%)，不同之處在於使用4-羥基-6-甲基喹啉(197.7 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 343.2 (M + H)+
步驟2：6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(346.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例240. 4-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(492.3 mg，100.0%)，不同之處在於使用6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(264.8 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 397.1 (M + H)+
步驟2：4-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(413.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例241. 4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(347.0 mg，70.5%)，不同之處在於使用4-羥基-2-三氟甲基喹啉(264.8 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 397.1 (M + H)+
步驟2：4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(291.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例242. 6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(302.0 mg，58.7%)，不同之處在於使用6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(287.1 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 415.2 (M + H)+
步驟2：6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(255.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例243. 6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(357.1 mg，67.4%)，不同之處在於使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(302.1 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 427.2 (M + H)+
步驟2：6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(303.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例244. 8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(487.7 mg，92.1%)，不同之處在於使用8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(302.1 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 427.2 (M + H)+
步驟2：8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(414.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例245. 3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((3-氟喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(430.2 mg，100.0%)，不同之處在於使用3-氟喹啉-5-醇(202.7 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 347.2 (M + H)+
步驟2：3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(442.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例246. 5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽
步驟1：4-((2-氰基喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(438.9 mg，100.0%)，不同之處在於使用5-羥基喹啉-2-甲腈(211.4 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 354.2 (M + H)+
步驟2：5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(381.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例247. 8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氯喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(450.7 mg，100.0%)，不同之處在於使用8-氯喹啉-5-醇(223.1 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 363.2 (M + H)+
步驟2：8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(660.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例248. 1-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-1-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(155.8 mg，38.2%)，不同之處在於使用1-羥基異喹啉(180.3 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
步驟2：1-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(125.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例249. 4-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-4-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(407.9 mg，100.0%)，不同之處在於使用4-羥基異喹啉(180.3 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 329.1 (M + H)+
步驟2：4-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(328.8 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例250. 5-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-5-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(194.1 mg，47.6%)，不同之處在於使用5-羥基異喹啉(180.3 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 329.1 (M + H)+
步驟2：5-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(156.5 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例251. 6-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-6-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(407.9 mg，100.0%)，不同之處在於使用6-羥基異喹啉(180.3 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
步驟2：6-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(328.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例252. 7-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-(異喹啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(407.9 mg，100.0%)，不同之處在於使用7-羥基異喹啉(180.3 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 329.2 (M + H)+
步驟2：7-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(328.9 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例253. 6-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(462.6 mg，100.0%)，不同之處在於使用6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-醇(235.0 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 373.2 (M + H)+
步驟2：6-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(383.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例254. 7-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((7-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(450.7 mg，99.9%)，不同之處在於使用7-氯喹啉-4-醇(223.1 mg，1.24 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 363.2 (M + H)+
步驟2：7-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(371.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例255. 7-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((7-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(500.0 mg，98.0%)，不同之處在於使用7-甲基喹啉-4-醇(237.3 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 343.3 (M + H)+
步驟2：7-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(407.0 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例256. 7-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((7-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(516.0 mg，99.9%)，不同之處在於使用7-氟喹啉-4-醇(243.2 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 347.2 (M + H)+
步驟2：7-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(421.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例257. 4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氰基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(505.4 mg，95.9%)，不同之處在於使用4-羥基喹啉-8-甲腈(253.7 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 354.2 (M + H)+
步驟2：4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(414.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例258. 8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((8-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(516.0 mg，99.9%)，不同之處在於使用8-氟-4-羥基喹啉(243.2 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 347.1 (M + H)+
步驟2：8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(421.3 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例259. 2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((2-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(510.0 mg，99.9%)，不同之處在於使用4-羥基-2-甲基-喹啉(237.3 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 343.2 (M + H)+
步驟2：2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(415.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例260. 6-氟-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((6-氟-2-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(537.0 mg，99.9%)，不同之處在於使用6-氟-2-甲基-喹啉-4-醇(264.1 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 361.2 (M + H)+
步驟2：6-氟-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(442.2 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例261. 8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(118.7 mg，22.2%)，不同之處在於使用4-羥基-8-甲氧基喹啉(261.1 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 359.2 (M + H)+
步驟2：8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(97.6 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
參考實例262. 8-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
步驟1：4-((8-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與參考實例31之步驟1相同的方式製備標題化合物(510.0 mg，99.9%)，不同之處在於使用8-甲基喹啉-4-醇(237.3 mg，1.49 mmol)替代3-喹啉醇。MS (ESI) m/z= 343.2 (M + H)+
步驟2：8-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽
以與參考實例31之步驟2相同的方式製備標題化合物(415.4 mg，100.0%)，且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
實例1. (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(30 mg，0.17 mmol)溶解於無水二氯甲烷(1.2 ml)中。向所得溶液中添加參考實例24中所製備之(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(54.6 mg，0.19 mmol)及碳酸鉀(96.0 mg，0.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(31.6 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 10.45 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.74-3.18 (m, 7H), 2.82 (s, 1H), 2.59-2.18 (m, 8H)
實例2. (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
以與實例1相同的方式製備標題化合物(33.3 mg)，不同之處在於使用參考實例23中所製備之(R)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(54.6 mg，0.19 mmol)替代(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 10.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.71-3.19 (m, 8H), 2.82 (s, 1H), 2.62-2.05 (m, 8H)
實例3. (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺
以與實例1相同的方式製備標題化合物(6.3 mg)，不同之處在於使用參考實例22中所製備之(S)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(54.6 mg，0.19 mmol)替代(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 10.36 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.69-3.04 (m, 7H), 2.56-2.05 (m, 10H)
實例4. (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
以與實例1相同的方式製備標題化合物(14.3 mg)，不同之處在於使用參考實例21中所製備之(S)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(54.6 mg，0.19 mmol)替代(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 10.42 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.35-8.03 (m, 3H), 7.71-7.58 (m, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.70-3.35 (m, 6H), 3.22 (s, 1H), 2.48-2.05 (m, 9H)
實例5. (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(20 mg，0.12 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例5中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(39.8 mg，0.14 mmol)及碳酸鉀(48.0 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(11.4 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65-8.72 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.80 (dd, 0.3H), 2.64-2.71 (m, 0.5H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H)
實例6. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例3中所製備之(2S)-1-(2-氯乙醯基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲腈(25.0 mg，0.12 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例6中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(34.3 mg，0.12 mmol)及碳酸鉀(48.0 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(6.1 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.42 (s, 1H), 7.85-7.96 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.17-5.28 (m, 0.4H), 4.89-5.01 (m, 0.6H), 4.32-4.56 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 3H), 2.33-2.53 (m, 2H), 1.78-1.99 (m, 2H)
實例7. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(5.3 mg)，不同之處在於使用參考實例5中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(34.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 0.4H), 4.91-5.02 (m, 0.6H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98-4.15 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 0.5H), 3.47-3.59 (m, 0.5H), 3.34-3.43 (m, 1.5H), 2.87-3.14 (m, 3H), 2.59-2.81 (m, 3H), 2.35-2.59 (m, 1.5H)
實例8. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(16.3 mg)，不同之處在於使用參考實例7中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽(34.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 5.92 (d, 0.6H), 5.69 (d, 0.4H), 5.11 (dd, 0.4H), 4.91 (t, 0.6H), 4.16-4.28 (m, 1H), 3.72-4.12 (m, 2H), 3.59 (d, 0.5H), 3.37 (s, 1H), 3.31 (d, 0.5H), 3.07-3.18 (m, 0.5H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.55-2.76 (m, 5H), 2.44-2.55 (m, 0.5H), 2.30-2.41 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)
實例9. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(5.62 mg)，不同之處在於使用參考實例8中所製備之(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(26.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.23-7.36 (m, 3H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.15 (d, 0.4H), 4.88 (t, 0.6H), 4.18 (s, 1H), 3.94-4.05 (m, 1.6H), 3.81-3.91 (m, 0.5H), 3.44-3.53 (m, 0.5H), 3.31-3.40 (m, 0.5H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 0.4H), 2.86-2.99 (m, 1.6H), 2.76-2.82 (m, 0.5H), 2.29-2.72 (m, 5H), 1.79-1.98 (m, 1H)
實例10. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(10.9 mg)，不同之處在於使用參考實例9中所製備之(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(26.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.34-7.41 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H), 6.47-6.57 (m, 1H), 5.37 (d, 0.5H), 4.89 (t, 0.7H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.75-4.08 (m, 3H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 1H), 2.78-3.13 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.31-2.53 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 1H)
實例11. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(6.91 mg)，不同之處在於使用參考實例10中所製備之(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(24.27 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.45-6.50 (m, 1H), 5.44 (d, 0.3H), 4.90 (dd, 0.6H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.75-4.08 (m, 2H), 3.32-3.59 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1H), 2.85-3.08 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.32-2.53 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 1H)
實例12. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(4.59 mg)，不同之處在於使用參考實例11中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(24.4 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 6.82-6.98 (m, 1H), 5.31-5.41 (m, 0.4H), 4.92-5.03 (m, 0.7H), 4.21-4.45 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 2H), 2.58-2.87 (m, 6H), 2.37-2.54 (m, 2H), 1.77-2.00 (m, 1H)
實例13. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(14.9 mg)，不同之處在於使用參考實例12中所製備之(S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(28.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.32-7.48 (m, 5H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.78 (br t, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.36 (br d, 0.3H), 4.87-4.92 (m, 0.6H), 3.75-4.22 (m, 4H), 3.57 (br d, 0.5H), 3.20-3.30 (m, 1.6H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.43-2.61 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H)
實例14. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(13.3 mg)，不同之處在於使用參考實例13中所製備之(S)-N-([1,1'-聯苯基]-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(28.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.53 (d, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 6.65 (d, 2H), 5.31-5.48 (s, 0.4H), 4.95-5.12 (m, 0.6H), 3.96-4.17 (m, 3H), 3.33-3.52 (m, 1H), 2.84-3.08 (m, 2H), 2.56-2.81 (m, 4H), 2.27-2.53 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H)
實例15. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(萘-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(13.8 mg)，不同之處在於使用參考實例14中所製備之(S)-N-(萘-2-基)吡咯啶-3-胺(25.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.58-7.68 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 5.26 (d, 0.3H), 4.89 (t, 0.6H), 4.08-4.19 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 0.5H), 3.37-3.57 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 1.5H), 2.55-2.83 (m, 4H), 2.30-2.47 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H)
實例16. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例6相同的方式製備標題化合物(8.3 mg)，不同之處在於使用參考實例15中所製備之(S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(28.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.55 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54-6.62 (m, 1H), 5.28 (m, 0.3H), 4.90 (m, 0.6H), 3.95-4.14 (m, 3H), 3.77-3.87 (m, 0.4H), 3.42-3.52 (m, 0.6H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.84-3.01 (m, 1H), 2.54-2.78 (m, 4H), 2.29-2.44 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 1H)
實例17. (S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(25.0 mg，0.12 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例17中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(34.3 mg，0.12 mmol)及碳酸鉀(48.0 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(6.1 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.39-8.54 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2.0H), 6.96 (s, 1H), 4.83-4.91 (m, 0.4H), 4.76-4.81 (m, 1H), 4.50 (m, 0.6H), 3.67-3.81 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.52-2.73 (m, 1H), 2.10-2.48 (m, 5H), 1.81 (m, 2H)
實例18. (S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(6.92 mg)，不同之處在於使用參考實例18中所製備之(R)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(28.6 mg，0.12 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.56 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.89-4.96 (m, 0.3H), 4.74 (m, 0.7H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.29-3.56 (m, 4H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.04-2.45 (m, 5H), 1.78-1.85 (m, 1H)
實例19. (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(4.78 mg)，不同之處在於使用參考實例7中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.41-8.54 (m, 1H), 7.93-8.22 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 0.5H), 6.34-6.44 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 0.4H), 4.72-4.86 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 3.43-3.72 (m, 4H), 3.24-3.36 (m, 1H), 2.98-3.17 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 1.93-2.54 (m, 7H)
實例20. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(8.46 mg)，不同之處在於使用參考實例8中所製備之(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(26.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.33-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.63-4.88 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.26-3.69 (m, 4H), 2.98-3.18 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 1.83-2.52 (m, 7H)
實例21. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(6.55 mg)，不同之處在於使用參考實例9中所製備之(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(26.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.24-7.37 (m, 4H), 6.50-6.72 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 0.4H), 4.74-4.82 (m, 0.6H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.24-3.52 (m, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 0.6H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 0.6H), 2.34-2.46 (m, 1H), 1.75-2.28 (m, 5H)
實例22. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(22.5 mg)，不同之處在於使用參考實例10中所製備之(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(24.27 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.54-7.65 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 0.3H), 4.74-4.85 (m, 0.6H), 4.18-4.30 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 2.89-3.14 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 1H), 1.94-2.29 (m, 4H), 1.78-1.91 (m, 1H)
實例23. (S)-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(14.0 mg)，不同之處在於使用參考實例11中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(24.4 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H), 6.80-6.95 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 0.3H), 4.77-4.88 (m, 0.7H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1.4H), 2.60-2.68 (m, 0.6H), 2.04-2.55 (m, 6H), 1.81-1.95 (m, 1H)
實例24. (S)-1-(2-((R)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(12.4 mg)，不同之處在於使用參考實例19中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.52-8.62 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 6.38-6.54 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.14-4.35 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.08-2.50 (m, 5H), 1.87-2.00 (m, 1H)
實例25. (S)-1-(2-((R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(4.5 mg)，不同之處在於使用參考實例20中所製備之(R)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(26.2 mg，0.12 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.24-7.38 (m, 4H), 6.54-6.72 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 0.4H), 4.75-4.82 (m, 0.7H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.61-3.88 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 1H)
實例26. (1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
將參考實例4中所製備之(1S,3S,5S)-2-(2-氯乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈(22.2 mg，0.12 mmol)溶解於無水乙腈(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例11中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(33.1 mg，0.12 mmol)及碳酸鉀(48.0 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(1.8 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.84 (m, 1H), 8.37 (d, 0.6H), 8.28 (d, 0.4H), 7.54-7.72 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 6.56-6.72 (m, 1H), 5.42-5.51 (m, 0.6H), 5.09-5.24 (m, 0.4H), 4.75-4.92 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.24-3.57 (m, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 1H), 1.86-2.49 (m, 6H)
實例27. (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(18.1 mg)，不同之處在於使用參考實例16中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(34.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.84 (m, 1H), 8.37 (d, 0.6H), 8.28 (d, 0.4H), 7.54-7.72 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 6.56-6.72 (m, 1H), 5.42-5.51 (m, 0.6H), 5.09-5.24 (m, 0.4H), 4.75-4.92 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.24-3.57 (m, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 1H), 1.86-2.49 (m, 6H)
實例28. (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈；
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(20.0 mg，0.10 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例11中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(31.8 mg，0.12 mmol)及碳酸鉀(29.0 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(27.7 mg)。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H) 2.92-2.84 (m, 2H), 2.69-2.31 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 1H)
實例29. N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺；
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(20.0 mg，0.10 mmol)溶解於無水乙腈(1 ml)中。向所得溶液中添加參考實例45中所製備之(S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽(32.8 mg，0.12 mmol)及碳酸鉀(29.0 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(4.3 mg)。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.64-3.36 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H) 2.92-2.86 (m, 2H), 2.69-2.32 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 1H)
實例30. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺
將參考實例25中所製備之(S)-1-(2-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(20 mg，0.09 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2 ml)中。向所得溶液中添加喹啉-4-甲酸(31.2 mg，0.18 mmol)、HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (24.9 mg，0.18 mmol)及二異丙基乙胺(47 μL，0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用乙酸乙酯萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1，v/v)純化，得到標題化合物(7 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.92-9.01 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.49-7.69 (m, 2H), 4.77-7.89 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 1H), 2.07-2.51 (m, 5H), 1.78-2.02 (m, 3H)
實例31. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(7.23 mg)，不同之處在於使用喹啉-3-甲酸(31.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.41-9.50 (m, 1H), 8.73-8.85 (m, 1H), 8.12-8.21 (m, 1H), 7.97-8.11 (m, 1H), 7.78-7.95 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 4.74-4.88 (m, 2H), 3.36-3.78 (m, 4H), 3.26 -3.32 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.13-2.45 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 2H)
實例32. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-5-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(11.7 mg)，不同之處在於使用喹啉-5-甲酸(31.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz): 位移= 9.23 (d, 0.3H), 8.83-8.94 (m, 1H), 8.76 (d, 0.7H), 8.12 (d, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H), 7.61-7.80 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 0.2H), 4.78-4.87 (m, 0.5H), 4.67-4.77 (m, 0.7H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.72-3.23 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.89-2.26 (m, 4H), 1.24-1.40 (m, 2H)
實例33. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(14.4 mg)，不同之處在於使用喹啉-2-甲酸(31.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.67-8.81 (m, 1H), 8.29-8.42 (m, 2H), 8.12-8.24 (m, 1H), 7.87-8.10 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 0.3H), 4.78-7.85 (m, 1.7H), 3.60-3.77 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.27-3.42 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.17-2.42 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 1H)
實例34. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(4.82 mg)，不同之處在於使用喹啉-8-甲酸(31.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.92-9.02 (m, 1H), 8.75-8.88 (m, 1H), 8.21-8.34 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 1H), 7.61-7.73 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 1H), 4.61-4.91 (m, 1.7H), 3.33-3.82 (m, 4H), 2.73-3.24 (m, 3H), 2.41-2.63 (m, 1H), 1.87-2.34 (m, 6H)
實例35. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)異喹啉-1-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(4.9 mg)，不同之處在於使用異喹啉-1-甲酸(31.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.55-9.68 (m, 1H), 8.45-8.58 (m, 2H), 7.83-7.98 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 2H), 5.18-5.26 (m, 0.3H), 4.77-4.87 (m, 0.7H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.39-2.72 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 3H), 1.84-2.10 (m, 2H)
實例36. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(8.0 mg)，不同之處在於使用苯并[b]噻吩-2-甲酸(32.6 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20-8.29 (m, 0.5H), 7.97-8.12 (m, 0.6H), 7.80-7.89 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 2H), 4.77-4.89 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 3.39-3.73 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.13-2.47 (m, 5H), 1.95 (m, 1H)
實例37. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(6.4 mg)，不同之處在於使用苯并呋喃-3-甲酸(29.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.26-8.36 (m, 0.7H), 8.14-8.21 (m, 1.4H), 7.81-7.92 (m, 0.6H), 7.52-7.68 (m, 1H), 7.35-7.51 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 0.3H), 4.75-4.82 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 3H), 3.00-3.26 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.69-2.85 (m, 1H), 2.11-2.46 (m, 6H), 1.87-2.02 (m, 1H)
實例38. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-(萘-1-基)乙醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(6.6 mg)，不同之處在於使用2-(萘-1-基)乙酸(31.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.95-8.03 (m, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.41-7.57 (m, 4H), 6.06-6.33 (m, 1H), 4.62 (m, 0.6H), 4.45 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 3.36-3.52 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 2.64-3.08 (m, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 2.07-2.30 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 1H)
實例39. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(7.6 mg)，不同之處在於使用[1,1'-聯苯基]-2-甲酸(35.7 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.66-7.76 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 8H), 5.87-6.07 (m, 1H), 4.40-4.78 (m, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.06-3.30 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 3H), 2.03-2.18 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 2H)
實例40. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(8.4 mg)，不同之處在於使用苯并呋喃-2-甲酸(29.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.66-7.75 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 4.91 (m, 0.3H), 4.79 (m, 0.7H), 4.71-4.78 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.52-2.83 (m, 1H), 2.03-2.42 (m, 5H), 1.79-1.98 (m, 1H)
實例41. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(10.4 mg)，不同之處在於使用苯并[b]噻吩-3-甲酸(32.1 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.49-8.58 (m, 1H), 8.08 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.68-7.82 (m, 0.6H), 7.34-7.48 (m, 2H), 7.10 (m, 0.4H), 4.72-4.82 (m, 2H), 3.39-3.75 (m, 4H), 3.10-3.26 (m, 1H), 2.88-3.07 (m, 2H), 2.56-2.77 (m, 1H), 2.09-2.50 (m, 5H), 1.86-2.02 (m, 1H)
實例42. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(14.4 mg)，不同之處在於使用2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(31.7 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.68-7.82 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 0.7H), 6.58-6.71 (m, 0.3H), 4.69-4.91 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.32-3.59 (m, 3H), 3.08-3.24 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 3H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.08-2.49 (m, 5H), 1.86-2.00 (m, 1H)
實例43. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(6.5 mg)，不同之處在於使用5-氟苯并呋喃-3-甲酸(32.4 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.33 (s, 0.6H), 8.16-8.22 (m, 0.3H), 8.12-8.14 (m, 0.7H), 7.74-7.92 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 6.95-7.17 (m, 1H), 4.64-4.86 (m, 2H), 3.49-3.72 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91-3.10 (m, 1H), 2.69-2.86 (m, 1H), 2.13-2.40 (m, 5H)
實例44. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(9.8 mg)，不同之處在於使用6-氟苯并呋喃-3-甲酸(32.4 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.01-8.18 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.06-3.29 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.11-2.39 (m, 5H), 1.84-2.03 (m, 1H)
實例45. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(8.5 mg)，不同之處在於使用7-甲基苯并呋喃-3-甲酸(31.7 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.29 (s, 0.7H), 8.17 (s, 0.4H), 7.80-8.00 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 3H), 3.27-3.49 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.77-2.97 (m, 1H), 2.52-2.62 (s, 3H), 2.10-2.42 (m, 5H), 1.99-2.04 (m, 1H)
實例46. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(5.9 mg)，不同之處在於使用5-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸(34.6 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.27 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.4H), 8.00 (d, 0.7H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09-7.24 (m, 0.4H), 6.93 (d, J=9.1, 1H), 4.68-4.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.25-3.49 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.11-2.41 (m, 5H), 1.97-2.03 (m, 1H)
實例47. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(1.1 mg)，不同之處在於使用7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸(34.6 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.28 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.5H), 7.79-8.15 (m, 0.5H), 7.61-7.74 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 0.6H), 6.86 (d, 1.), 4.76-4.87 (m, 2H), 4.01-4.21 (s, 3H), 3.52-3.72 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 1H), 2.11-2.45 (m, 5H), 1.90-2.04 (m, 1H)
實例48. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-4-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(1.8 mg)，不同之處在於使用4-羥基苯并呋喃-3-甲酸(32.1 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.15-9.21 (m, 0.8H), 8.36 (s, 0.7H), 8.13 (s, 0.3H), 7.88 (m, 0.2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 3.54-3.75 (m, 3H), 3.35-3.51 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.67-2.90 (m, 1H), 2.14-2.42 (m, 5H), 2.05 (s, 1H)
實例49. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(7.6 mg)，不同之處在於使用6-羥基苯并呋喃-3-甲酸(32.1 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.05-8.12 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 1H), 7.64-7.78 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 1H), 6.82-6.98 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 2H), 3.48-3.84 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 2.91-3.23 (m, 2H), 2.62-2.81 (m, 1H), 2.11-2.40 (m, 5H), 1.86-2.01 (m, 1H)
實例50. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(9.6 mg)，不同之處在於使用7-氟苯并呋喃-3-甲酸(32.4 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.32 (s, 0.6H), 8.18 (s, 0.3H), 8.04-8.12 (m, 0.6H), 7.88-7.98 (m, 1.0H), 7.18-7.34 (m, 1.4H), 7.03-7.14 (m, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 3.35-3.78 (m, 4H), 3.05-3.27 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 1H), 2.12-2.48 (m, 5H), 1.87-2.03 (m, 1H)
實例51. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5,7-二氟苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(12 mg)，不同之處在於使用5,7-二氟苯并呋喃-3-甲酸(35.6 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.38 (s, 0.7H), 8.31 (d, 0.6H), 8.21 (s, 0.3H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.36 (d, 0.3H), 6.88 (t, 1H), 4.77-4.89 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 3.36-3.74 (m, 4H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 1H), 2.13-2.41 (m, 5H), 1.86-2.05 (m, 1H)
實例52. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(6.2 mg)，不同之處在於使用5-甲基苯并呋喃-3-甲酸(31.7 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.22 (s, 0.6H), 8.10 (s, 0.4H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (m, 0.7H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (m, 0.3H), 4.67-4.82 (m, 2H), 3.37-3.77 (m, 4H), 2.89-3.32 (m, 3H), 2.63-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 2.12-2.39 (m, 5H), 1.97-2.11 (m, 1H)
實例53. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(3.3 mg)，不同之處在於使用6-甲基苯并呋喃-3-甲酸(31.7 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20 (s, 0.7H), 8.08 (s, 0.3H), 7.88-8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 0.7H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 0.3H), 4.67-4.81 (m, 2H), 3.52-3.74 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 1H), 2.96-3.21 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.12-2.39 (m, 5H), 2.00-2.11 (m, 1H)
實例54. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(1.8 mg)，不同之處在於使用6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸(34.6 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.16 (s, 0.7H), 7.93-8.08 (m, 1.4H), 7.75 (m, 0.7H), 6.94-7.08 (m, 2.4H), 4.67-4.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.71 (m, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 2.94-3.32 (m, 3H), 2.73-2.91 (m, 1H), 2.12-2.40 (m, 5H), 1.99-2.11 (m, 1H)
實例55. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-4-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(7.0 mg)，不同之處在於使用苯并呋喃-4-甲酸(29.2 mg，0.18 mmol)替代實例28之喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.50-7.74 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 3.35-3.71 (m, 4H), 2.93-3.34 (m, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 3H), 2.17-2.31 (m, 3H), 1.95-2.13 (m, 2H)
實例56. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-5-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(10.6 mg)，不同之處在於使用苯并呋喃-5-甲酸(29.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.11-8.24 (m, 1H), 7.76-7.99 (m, 1.7H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.06-7.24 (m, 0.4H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.39-3.73 (m, 4H), 2.84-3.31 (m, 4H), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.09-2.47 (m, 5H), 1.94-2.08 (m, 1H)
實例57. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-6-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(15.0 mg)，不同之處在於使用苯并呋喃-6-甲酸(29.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.00-8.15 (m, 1H), 7.57-7.87 (m, 3.7H), 7.15-7.24 (m, 0.4H), 6.80-6.92 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 3.38-3.75 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 1H), 2.80-3.05 (m, 2H), 2.56-2.78 (m, 1H), 2.07-2.47 (m, 6H), 1.93-2.05 (m, 1H)
實例58. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-7-甲醯胺
以與實例30相同的方式製備標題化合物(11.2 mg)，不同之處在於使用苯并呋喃-7-甲酸(29.2 mg，0.18 mmol)替代喹啉-4-甲酸。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.08 (m, 1H), 7.68-7.95 (m, 3H), 7.30-7.41 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.06 (m, 0.4H), 4.78-4.89 (m, 1.6H), 3.59-3.78 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 3H), 3.14-3.28 (m, 1H), 2.77-3.03 (m, 2H), 2.38-2.69 (m, 2H), 2.01-2.35 (m, 5H), 1.93-2.00 (m, 1H)
實例59. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-磺醯胺
將參考實例25中所製備之(S)-1-(2-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(30 mg，0.13 mmol)溶解於無水二氯甲烷(2 ml)中。向所得溶液中添加三乙胺(60 μL，0.40 mmol)及苯并呋喃2-磺醯氯(32.2 mg，0.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇= 20/1，v/v)純化，得到標題化合物(7.3 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.68-7.79 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.55-3.77 (m, 1H), 3.21-3.53 (m, 3H), 2.74-3.16 (m, 3H), 2.42-2.69 (m, 1H), 2.02-2.40 (m, 7H), 1.76-1.86 (m, 1H)
實例60. N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-磺醯胺
以與實例59相同的方式製備標題化合物(8.7 mg)，不同之處在於使用苯并[b]噻吩-2-磺醯氯(34.6 mg，0.15 mmol)替代苯并呋喃2-磺醯氯。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.87-7.99 (m, 3H), 7.46-7.58 (m, 2H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.53-2.88 (m, 2H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.09-2.31 (m, 6H), 1.67-1.85 (m, 1H)
實例61. (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例26中所製備之(S)-1-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(242 mg，1.08 mmol)溶解於四氫呋喃(9.03 ml)中。向所得溶液中添加4-喹啉醇(157.34 mg，1.08 mmol)及三苯基膦(568.6 mg，2.17 mmol)。使混合物溶液冷卻至0℃。且隨後，逐滴緩慢添加DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯) (0.43 mL，2.17 mmol)持續15分鐘。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後，向反應混合物中添加飽和氯化銨溶液及飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(18.5 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.73 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.16-5.09 (m, 1.3H), 4.76 (d, 0.7H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.15-2.72 (m, 3H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 6H)
實例62. (S)-1-(2-((S)-3-(萘-1-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(68 mg)，不同之處在於使用萘-1-醇(160 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.23 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.27 (d, 0.3H), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 0.7H), 3.72-3.31 (m, 5H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H)
實例63. (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-6-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(87 mg)，不同之處在於使用6-喹啉醇(160 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.24-4.76 (m, 2H), 3.68-3.34 (m, 5H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.44-2.10 (m, 7H)
實例64. (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-8-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(57 mg)，不同之處在於使用8-喹啉醇(160 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 5.47 (d, 0.4H), 5.14 (s, 1H), 4.75 (d, 0.6H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.64-3.30 (m, 3H), 3.09-2.84 (m, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 6H)
實例65. (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(62 mg)，不同之處在於使用5-異喹啉醇(160 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.19 (d, 0.3H), 5.05 (s, 1H), 4.76 (d, 0.7H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-2.91 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.34-1.99 (m, 6H)
實例66. (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(89 mg)，不同之處在於使用5-喹啉醇(160 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.15 (m, 0.3H), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 0.7H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.00-2.86 (m,3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 6H)
實例67. (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(76 mg)，不同之處在於使用苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇(150 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 6.69 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.28 (d, 0.3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.75 (m, 0.7H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 1H), 2.94-2.74 (m,3H), 2.33-2.00 (m, 7H)
實例68. (S)-1-(2-((S)-3-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(63 mg)，不同之處在於使用噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(160 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.20 (d, 0.3H), 4.76 (m, 0.7H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.42-2.04 (m, 6H)
實例69. (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(123 mg)，不同之處在於使用3-異喹啉醇(151 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.68-3.37 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.41-2.01 (m, 7H)
實例70. (S)-1-(2-((S)-3-((3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(70.2 mg)，不同之處在於使用3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇(151 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.72-3.39 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 6H)
實例71. (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯萘-1-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(94.0 mg)，不同之處在於使用4-氯萘-1-醇(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.27 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.61-3.27 (m, 4H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.39-1.93 (m, 7H)
實例72. (S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(81 mg)，不同之處在於使用2-(1H-吡唑-3-基)苯酚(173 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.31-2.30 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 6H)
實例73. (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(72 mg)，不同之處在於使用4-氯喹唑啉-8-醇(194 mg，1.08 mmol)替代實例59之4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.85-7.47 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.66-3.54 (m, 4H), 3.18-2.96 (m, 4H), 2.49-2.05 (m, 6H)
實例74. (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(90.7 mg)，不同之處在於使用4-氯喹唑啉-6-醇(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.97 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.69-3.36 (m, 4H), 3.10-2.92 (m, 4H), 2.49-2.18 (m, 6H)
實例75. (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(93.9 mg)，不同之處在於使用5-羥基喹啉-2(1H)-酮(176 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 11.68 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.70-3.30 (m, 4H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.38-1.92 (m, 7H)
實例76. (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(112.3 mg)，不同之處在於使用5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(176 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.71 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 7.07 (t, 1H), 6.44 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.69-3.30 (m, 4H), 2.92-2.79 (m, 5H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.33-2.06 (m, 7H)
實例77. (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(94.0 mg)，不同之處在於使用6-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(176 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.02 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 2H), 3.68-3.24 (m, 5H), 2.90-2.59 (m, 7H), 2.27-2.02 (m, 6H)
實例78. (S)-1-(2-((S)-3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(74.5 mg)，不同之處在於使用2-甲基喹啉-8-醇(171.7 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.78-3.53 (m, 4H), 3.42-3.16 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.43-2.04 (m, 6H)
實例79. (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(50.7 mg)，不同之處在於使用7-氯喹啉-4-醇(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.07 (s, 1.3H), 4.75 (s, 0.7H), 3.69-3.27 (m, 4H), 3.09-2.86 (m, 3H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.28-2.00 (m, 6H)
實例80. (S)-1-(2-((S)-3-((7-溴喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(48.6 mg)，不同之處在於使用7-溴喹啉-4-醇(237 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.06 (s, 1.3H), 4.75 (s, 0.7H), 3.71-3.26 (m, 4H), 3.03-2.85 (m, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.31-1.99 (m, 6H)
實例81. (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(41 mg)，不同之處在於使用5-氯喹啉-8-醇(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.79-3.35 (m, 5H), 3.16-2.93 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 6H)
實例82. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(81 mg)，不同之處在於使用[1,1'-聯苯基]-3-醇(184 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.90-6.67 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.74-3.27 (m, 5H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 6H)
實例83. (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(63.7 mg)，不同之處在於使用[1,1'-聯苯基]-4-醇(184 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.53-7.48 (m, 4H), 7.39 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.74-3.28 (m, 5H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 6H)
實例84. (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(70.2 mg)，不同之處在於使用6-甲氧基喹啉-4-醇(183 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (s, 1.4H), 4.75 (s, 0.6H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.63-3.25 (m, 3H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 6H)
實例85. (S)-1-(2-((S)-3-((7,8-二氟喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(62.6 mg)，不同之處在於使用7,8-二氟喹啉-4-醇(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.09 (s, 1.4H), 4.76 (s, 0.6H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.56-3.27 (m, 3H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.29-2.00 (m, 6H)
實例86. 6-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸甲酯
以與實例61相同的方式製備標題化合物(85.3 mg)，不同之處在於使用6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸甲酯(205 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.02 (d, 1H), 6.41-6.36 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 6H)
實例87. (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(50.7 mg)，不同之處在於使用4-苯氧基苯酚(205 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.29-2.27 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.87-2.82 (t, 2H), 2.29-2.04 (m, 7H)
實例88. (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(95 mg)，不同之處在於使用3-苯氧基苯酚(205 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.34 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 3H), 2.27-2.02 (m, 7H)
實例89. (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(96.1 mg)，不同之處在於使用4-苯甲基苯酚(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.26 (s, 2H), 7.17 (t, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.51-3.27 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.26-2.02 (m, 7H)
實例90. (S)-1-(2-((S)-3-(2-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(69.1 mg)，不同之處在於使用2-苯甲基苯酚(194 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.26-7.09 (m, 7H), 6.87 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.23-1.97 (m, 7H)
實例91. (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(93.9 mg)，不同之處在於使用3-羥基苯甲酮(216 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.34-1.98 (m, 7H)
實例92. (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(49.7 mg)，不同之處在於使用4-羥基苯甲酮(216 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.80 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 6H)
實例93. (S)-1-(2-((S)-3-((4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(95.0 mg)，不同之處在於使用4-(苯甲氧基)吡啶-2-醇(216 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.92 (d, 1H), 7.38-7.34 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.72-3.44 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 6H)
實例94. (S)-1-(2-((S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(97.2 mg)，不同之處在於使用7-(三氟甲基)喹啉-4-醇(227 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.72-3.24 (m, 4H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 6H)
實例95. (S)-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(57.2 mg)，不同之處在於使用8-(三氟甲基)喹啉-4-醇(227 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.72-3.38 (m, 4H), 3.29-2.82 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.26-1.98 (m, 6H)
實例96. (S)-1-(2-((S)-3-(吖啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(51.8 mg)，不同之處在於使用吖啶-4-醇(205 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52-7.48 (t, 2H), 7.36 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.76-3.27 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 6H)
實例97. (S)-1-(2-((S)-3-(2-(苯并[d]㗁唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(71.3 mg)，不同之處在於使用2-(苯并[d]㗁唑-2-基)-苯酚(227 mg，1.08 mmol)替代實例61之4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.09 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.48-3.27 (m, 3H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 6H)
實例98. (S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(85.3 mg)，不同之處在於使用4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯酚(238 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 6.88 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.78 (s, 1.4H), 4.47 (s, 0.6H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 5H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.28-1.99 (m, 10H)
實例99. 2-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-苯基苯甲醯胺
以與實例61相同的方式製備標題化合物(40.0 mg)，不同之處在於使用2-羥基-N-苯基苯甲醯胺(227 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 10.06-9.94 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.61-3.26 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 6H)
實例100. (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(58.3 mg)，不同之處在於使用7-甲氧基喹啉-4-醇(183 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (m, 1.2H), 4.72 (s, 0.8H), 3.91 (s, 4H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 3H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 6H)
實例101. (S)-1-(2-((S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(73.4 mg)，不同之處在於使用6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(216 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.04-5.03 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.02 (d, 6H), 3.80-3.51 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 3H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.24-1.99 (m, 6H)
實例102. (S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-溴苯基)異㗁唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例61相同的方式製備標題化合物(79.9 mg)，不同之處在於使用(3-(4-溴苯基)異㗁唑-5-醇(258 mg，1.08 mmol)替代4-喹啉醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.61-7.50 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.17-2.86 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 6H)
實例103. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例27中所製備之(S)-4,4-二氟-1-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲腈(260 mg，1.00 mmol)溶解於四氫呋喃(10 ml)中。向所得溶液中添加6-甲氧基喹啉-4-醇(180 mg，1.0 mmol)及三苯基膦(520 mg，2.0 mmol)。使混合物溶液冷卻至0℃。且隨後，逐滴緩慢添加DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯) (0.39 mL，2.0 mmol)持續15分鐘。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後，向反應混合物中添加飽和氯化銨溶液及飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(45 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 2H), 4.13-.98 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.44-.40 (m, 1H), 2.12-2.09 (m 1H)
實例104. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例103相同的方式製備標題化合物(87 mg)，不同之處在於使用8-(三氟甲基)喹啉-4-醇(210 mg，1.0 mmol)替代6-甲氧基喹啉-4-醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.73-2.72 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H)
實例105. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例103相同的方式製備標題化合物(68 mg)，不同之處在於使用喹啉-5-醇(150 mg，1.0 mmol)替代6-甲氧基喹啉-4-醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.97 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.68-3.36 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H)
實例106. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例103相同的方式製備標題化合物(59 mg)，不同之處在於使用異喹啉-5-醇(150 mg，1.0 mmol)替代6-甲氧基喹啉-4-醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.12-3.69 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.16-2.93 (m, 3H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H)
實例107. (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例103相同的方式製備標題化合物(37 mg)，不同之處在於使用7-氯喹啉-4-醇(180 mg，1.0 mmol)替代6-甲氧基喹啉-4-醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.86-3.35 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 3H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H)
實例108. (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例103相同的方式製備標題化合物(64 mg)，不同之處在於使用5-羥基喹啉-2(1H)-酮(160 mg，1.0 mmol)替代6-甲氧基喹啉-4-醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 12.24 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)
實例109. (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例103相同的方式製備標題化合物(81 mg)，不同之處在於使用5-氯喹啉-8-醇(180 mg，1.0 mmol)替代6-甲氧基喹啉-4-醇。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.10-3.84 (m, 3H), 3.51-3.32 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 3H), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.21 (m, 1H)
實例110. (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(28.75 mg，0.16 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例29中所製備之N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(50.0 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀(115.0 mg，0.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(12 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.83 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.15 (d, 0.3H), 4.80 (s, 0.7H), 4.12 (d, 1H), 3.69-2.90 (m, 8H), 2.37-2.04 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 2H)
實例111. (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(19.8 mg)，不同之處在於使用參考實例28中所製備之N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(50.0 mg，0.16 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.35-8.32 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.42-1.82 (m, 11H), 1.28 (s, 1H)
實例112. (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
將參考實例4中所製備之(1S,3S,5S)-2-(2-氯乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈(25 mg，0.14 mmol)溶解於無水乙腈(3.5 ml)中。向所得溶液中添加參考實例28中所製備之N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(50.0 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀(115.0 mg，0.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(11.9 mg)。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.39 (d, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 4H), 1.25-0.92 (s, 3H)
實例113. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(29.9 mg)，不同之處在於使用參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(25.4 mg，0.14 mmol)替代(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.61-2.45 (m, 4H), 2.18 (q, 2H), 2.01-1.78 (m, 4H)
實例114. (S)-4,4-二氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(12.6 mg)，不同之處在於使用參考實例3中所製備之(2S)-1-(2-氯乙醯基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲腈(27.8 mg，0.14 mmol)替代(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.58-5.05 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.53-3.24 (m, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.28 (s, 1H)
實例115. (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
以與實例112相同的方式製備標題化合物(33.6 mg)，不同之處在於使用參考實例29中所製備之N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(50.0 mg，0.16 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.56-5.05 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.64 (t, 3H), 2.47-1.81 (m, 7H), 1.28-1.07 (m, 2H)
實例116. (S)-1-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(21.6 mg)，不同之處在於使用參考實例30中所製備之N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(40.6 g，0.16 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.84-3.03 (m, 2H), 2.44-2.14 (m, 7H), 1.87-1.52 (m, 2H)
實例117. (S)-1-(2-(4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(60 mg，0.35 mmol)溶解於無水二氯甲烷(2.4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例31中所製備之3-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(104.7 mg，0.35 mmol)及碳酸鉀(192.2 mg，1.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(22.1 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H) 7.40 (s, 1H), 5.20 (d, 0.3H), 4.76 (d, 0.6H), 4.52 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H) 2. 82-2.51 (m, 5H) 2.28-1.94 (m, 8H)
實例118. (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例117相同的方式製備標題化合物(23.6 mg)，不同之處在於使用參考實例32中所製備之4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(104.7 mg，0.35 mmol)替代3-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.72 (d, 1H) 5.17 (d, 0.3H), 4.76 (d, 0.6H), 4.69 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 2H) 2. 93-2.36 (m, 5H) 2.28-2.05 (m, 8H)
實例119. (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例117相同的方式製備標題化合物(20.2 mg)，不同之處在於使用參考實例33中所製備之5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(104.7 mg，0.35 mmol)替代3-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (q, 1H), 6.88 (d, 1H) 5.21 (d, 0.3H), 4.76 (s, 0.6H), 4.61 (s, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 2H) 2. 83-2.58 (m, 5H) 2.28-2.01 (m, 8H)
實例120. (S)-1-(2-(4-(喹啉-6-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例117相同的方式製備標題化合物(24.4 mg)，不同之處在於使用參考實例34中所製備之6-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(104.7 mg，0.35 mmol)替代3-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.76 (d, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.24 (d, 0.3H), 4.76 (s, 0.6H), 4.53 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.46-3.23 (m, 2H) 2. 86 (S, 2H) 2.62-2.50 (m, 3H), 2.35-1.96 (m, 8H)
實例121. (S)-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例1中所製備之(S)-1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-2-甲腈(152.05 mg，0.88 mmol)溶解於無水乙腈(4.4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例35中所製備之3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(308.94 mg，0.88 mmol)、碳酸鉀(487.0 mg，3.52 mmol)及碘化鉀(1.46 mg，0.01 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(72 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.72-3.18 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.39-2.04 (m, 8H), 1.68-1.66 (m, 2H)
實例122. (S)-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(21.8 mg)，不同之處在於使用參考實例36中所製備之6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(268.4 mg，0.96 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.34-2.93 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.27-1.63 (m, 9H), 1.26 (m, 2H)
實例123. (S)-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(36.4 mg)，不同之處在於使用參考實例37中所製備之7-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(329.36 mg，0.93 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.74-3.22 (m, 5H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.39-1.67 (m, 8H), 1.26 (m, 2H)
實例124. (S)-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(4.6 mg)，不同之處在於使用參考實例38中所製備之7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(291.0 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, 5H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.40-1.46 (m, 9H), 1.26 (m, 2H)
實例125. (S)-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(6.1 mg)，不同之處在於使用參考實例39中所製備之8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(291.0 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73-3.14 (m, 7H), 3.02-2.05 (m, 9H), 1.63 (m, 2H)
實例126. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(214 mg，1.12 mmol)溶解於無水乙腈(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例40中所製備之6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(400 mg，1.12 mmol)、碳酸鉀(621.8 mg，5.00 mmol)及碘化鉀(1.87 mg，0.011 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(20 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24-3.77 (m, 2H), 3.51-3.22 (m, 2H), 2.80-2.15 (m, 10H)
實例127. (2S,4S)-1-(2-(4-((6-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例126相同的方式製備標題化合物(17.0 mg)，不同之處在於使用參考實例41中所製備之6-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(336.7 mg，1.12 mmol)替代6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.24-3.70 (m, 2H), 3.53-3.27 (m, 2H), 2.82-1.84 (m, 10H)
實例128. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例126相同的方式製備標題化合物(24.1 mg)，不同之處在於使用參考實例42中所製備之6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(410.0 mg，1.12 mmol)替代6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.49-5.30 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.21 (m, 3H), 2.86-2.13 (m, 10H)
實例129. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例126相同的方式製備標題化合物(4.5 mg)，不同之處在於使用參考實例43中所製備之7-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(331.7 mg，1.12 mmol)替代6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.49-5.30 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.71 (m, 1H), 3.52-3.25 (m, 2H), 2.80-2.05 (m, 10H)
實例130. (2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例126相同的方式製備標題化合物(4.7 mg)，不同之處在於使用參考實例44中所製備之6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(407.1 mg，1.12 mmol)替代6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.28-4.11 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 2H), 2.88-2.01 (m, 10H)
實例131. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(20.5 mg，0.11 mmol)溶解於無水乙腈(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例35中所製備之3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.7 mg，0.11 mmol)、碳酸鉀(59.38 mg，0.43 mmol)及碘化鉀(0.18 mg，0.001 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(3 mg)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.49-5.29 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.28-3.25 (m, 5H), 2.98-2.65 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41-2.05 (m, 5H), 1.88-1.26 (m, 3H)
實例132. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(14 mg)，不同之處在於使用參考實例37中所製備之7-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(30.12 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.50-3.74 (m, 3H), 3.47-3.20 (m, 3H), 3.00-2.64 (m, 3H), 2.44-2.05 (m, 6H), 1.85-1.64 (m, 2H)
實例133. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(4 mg)，不同之處在於使用參考實例38中所製備之7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(35.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.49-5.36 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.26-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.82-1.64 (m, 2H)
實例134. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(14.1 mg)，不同之處在於使用參考實例36中所製備之6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺(34.6 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.22-3.72 (m, 2H), 3.42-3.15 (m, 3H), 2.96-2.63 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36-1.26 (m, 8H)
實例135. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(1.67 mg)，不同之處在於使用參考實例39中所製備之8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(35.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.77 (m, 1H), 3.49-2.64 (m, 7H), 2.38-1.26 (m, 7H)。
實例136. 6-甲氧基-N-[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]苯并呋喃-3-甲醯胺
以與實例29相同的方式製備標題化合物(10.0 mg，23.1%)，不同之處在於使用參考實例46中之(S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺鹽酸鹽。1 H -NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.51-4.98 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.39 (m, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.61-2.36 (m, 3H), 1.87 (s, 1H)
實例137. (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(2-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(24.0 mg，38.3%)，不同之處在於使用參考實例47中所製備之(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽(45.5 mg，0.17 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 5.25-4.79 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.88-2.58 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H)
實例138. (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(109.3 mg，47.0%)，不同之處在於使用參考實例48中所製備之(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(168.8 mg，0.64 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.77 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.15-4.77 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.64 (dd, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H)
實例139. (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(1.5 mg，12.0%)，不同之處在於使用參考實例49中所製備之(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(88.1 mg，0.33 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.91 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H)
實例140. (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(16.5 mg，19.9%)，不同之處在於使用參考實例50中所製備之(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(59.5 mg，0.23 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.15-4.73 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.46-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.48-2.22 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 1H)
實例141. (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(7-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(74.9 mg，51.1%)，不同之處在於使用參考實例51中所製備之(R)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽(106.3 mg，0.40 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.20-4.74 (m, 1H), 4.74-4.61 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.46-3.24 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.60 (q, 1H), 2.46-2.22 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H)
實例142. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(165.8 mg，59.1%)，不同之處在於使用參考實例52中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(203.4 mg，0.77 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (d 1H), 7.63 (t, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.16-4.70 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.18 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 1H)
實例143. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(60.3 mg，73.1%)，不同之處在於使用參考實例53中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(59.8 mg，0.23 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.18-4.76 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.44-3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.20-1.94 (m, 2H)
實例144. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(22.9 mg，16.6%)，不同之處在於使用參考實例54中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(100.1 mg，0.38 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.90 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 1H)
實例145. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(85.9 mg，64.1%)，不同之處在於使用參考實例55中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(97.1 mg，0.37 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.62 (d, 1H), 8.08-7.90 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.20-4.74 (m, 1H), 4.74-4.50 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H)
實例146. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(7-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(142.4 mg，49.4%)，不同之處在於使用參考實例56中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽(209.5 mg，0.79 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.20-4.74 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例147. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[4-異喹啉基(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(2.4 mg，3.3%)，不同之處在於使用參考實例57中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽(55.6 mg，0.21 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.25-4.74 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H)
實例148. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[5-異喹啉基(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(10.9 mg，11.2%)，不同之處在於使用參考實例58中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(70.7 mg，0.27 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例149. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(4-甲基-3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(37.4 mg，55.9%)，不同之處在於使用參考實例59中所製備之(S)-N,4-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(49.1 mg，0.18 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.74 (m, 1H)
實例150. (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(224.5 mg，83.2%)，不同之處在於使用參考實例60中所製備之(S)-N,6-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(198.5 mg，0.72 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.67 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.18-4.74 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 3H), 2.08-1.88 (m, 1H)
實例151. (S)-1-(2-((S)-3-((6-氟喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(273.7 mg，78.8%)，不同之處在於使用參考實例61中所製備之(S)-6-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(256.7 mg，0.91 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.12-4.72 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.06-1.85 (m, 1H)
實例152. (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(196.9 mg，67.7%)，不同之處在於使用參考實例62中所製備之(S)-6-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(217.2 mg，0.74 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.59 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16-4.74 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.48-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 3H), 2.08-1.86 (m, 1H)
實例153. (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(61.5 mg，31.5%)，不同之處在於使用參考實例63中所製備之(S)-7-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(145.5 mg，0.50 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.70 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.20-4.72 (m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.46-2.05 (m, 5H), 2.05-1.82 (m, 1H)
實例154. (S)-1-(2-((S)-3-((8-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(180.2 mg，45.5%)，不同之處在於使用參考實例64中所製備之(S)-8-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(295.8 mg，1.01 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.18-4.72 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.49-3.18 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 3H), 2.05-1.82 (m, 1H)
實例155. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(38.9 mg，29.1%)，不同之處在於使用參考實例65中所製備之(S)-N,3-二甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(93.6 mg，0.34 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.46-4.90 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 1H)
實例156. (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((3-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(264.4 mg，79.8%)，不同之處在於使用參考實例66中所製備之(S)-3-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(233.8 mg，0.83 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.50-4.90 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.18 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76-2.50 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 1H)
實例157. (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((7-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(238.2 mg，92.0%)，不同之處在於使用參考實例67中所製備之(S)-7-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(182.5 mg，0.65 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.85 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.48-4.90 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.18 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H)
實例158. (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((8-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(196.6 mg，80.9%)，不同之處在於使用參考實例68中所製備之(S)-8-氟-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(171.2 mg，0.61 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.48-4.90 (m, 2H), 4.20-3.84 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72-2.50 (m, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H)
實例159. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(324.1 mg，68.5%)，不同之處在於使用參考實例69中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(349.4 mg，1.05 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 9.02 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.50-4.90 (m, 2H), 4.26-3.90 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.70-3.16 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)
實例160. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(271.0 mg，55.4%)，不同之處在於使用參考實例70中所製備之(S)-N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(365.6 mg，1.05 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 9.00 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.48-4.90 (m, 2H), 4.24-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.16 (m, 2H), 3.05-2.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H)
實例161. (S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(2.5 mg，5.19%)，不同之處在於使用參考實例71中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.69-3.35 (m, 4H), 3.14-2.47 (m, 4H), 2.41-1.90 (m, 7H)
實例162. (2S)-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(11.4 mg，22.5%)，不同之處在於使用參考實例72中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.62 (s,1H), 4.87-4.62 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.66-3.28 (m, 4H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.64-2.09 (m, 6H), 1.83-1.79 (m, 1H)
實例163. (2S)-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(3.4 mg，6.72%)，不同之處在於使用參考實例73中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.71 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m,1H), 7.10 (q, 1H), 6.99 (d,1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.93-4.73 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.69-3.31 (m, 4H), 3.09-2.85 (m, 3H), 2.60-2.16 (m, 6H), 1.86 (m, 1H)
實例164. (2S)-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(9.5 mg，18.7%)，不同之處在於使用參考實例74中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-8-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.70-8.69 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.39-7.35 (m,2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.64 (d,1H), 6.29 (d, 1H), 5.24-4.71 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.75-3.52 (m, 2.3H), 3.36-3.28 (m, 1.7H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.49-2.07 (m, 5H), 1.93-1.190 (m, 1H)
實例165. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(15.3 mg，39.7%)，不同之處在於使用參考實例17中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.42-8.39 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 5.06-4.83 (m, 2H), 4.07-3.54 (m, 3H),3.40-3.23 (m, 1H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 1H)
實例166. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(16.9 mg，44.0%)，不同之處在於使用參考實例71中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.34-5.18 (m, 1H), 5.07-4.72 (m, 2H), 4.09-3.20 (m, 5H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H)
實例167. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(1.2 mg，3.1%)，不同之處在於使用參考實例72中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.75 (dd, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.71-2.39 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 1H)。
實例168. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(1.5 mg，3.9%)，不同之處在於使用參考實例73中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.48-5.29 (m, 1H), 5.18-4.93 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.11-3.79 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.04-2.22 (m, 7H), 1.90-1.85 (m, 1H)
實例169. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(16.7 mg，43.2%)，不同之處在於使用參考實例74中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-8-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.69-8.67 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.44-5.19 (m, 1.3H), 4.83 (d, 0.7H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.05-3.65 (m, 2H), 3.39-3.07 (m, 2H), 3.00-2.02 (m, 7H), 1.92-1.85 (m, 1H)
實例170. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(4-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(1.1 mg，2.91%)，不同之處在於使用參考實例75中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDOD3 , 400 MHz) δ 8.38 (dd, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.51-5.00 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.13-2.92 (m, 3H), 2.67-2.36 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H)
實例171. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(1,8-㖠啶-3-基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(168.7 mg，0.89 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例76中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽(254.1 mg，0.89 mmol)及碳酸鉀(492.0 mg，3.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(50.1 mg，15.4%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H)
實例172. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(8.5 mg，4.2%)，不同之處在於使用參考實例77中所製備之(R)-7-氯-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽(161.2 mg，0.50 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.08-4.75 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.96-3.68 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.72-2.50 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H)
實例173. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(138.8 mg，63.7%)，不同之處在於使用參考實例78中所製備之(R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(171.9 mg，0.57 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.86 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.52-5.35 (m, 1H), 5.35-4.94 (m, 1H), 4.30-4.06 (m, 2H), 4.04-3.70 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例174. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(54.9 mg，36.4%)，不同之處在於使用參考實例79中所製備之(R)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(118.6 mg，0.39 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.70-5.34 (m, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.30-3.70 (m, 3H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.98-2.42 (m, 4H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例175. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(45.6 mg，11.8%)，不同之處在於使用參考實例80中所製備之(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(303.3 mg，1.00 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30-3.74 (m, 3H), 3.74-3.35 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.58-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例176. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(132.2 mg，26.7%)，不同之處在於使用參考實例81中所製備之(R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(393.7 mg，1.25 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.76 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.50-5.24 (m, 1H), 5.24-4.90 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96-3.70 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.80-2.32 (m, 4H), 2.32-1.95 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H)
實例177. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(107.8 mg，20.2%)，不同之處在於使用參考實例82中所製備之(R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(424.4 mg，1.34 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 4.28-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.62 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.42 (m, 4H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例178. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(11.1 mg，5.3%)，不同之處在於使用參考實例83中所製備之(R)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(165.7 mg，0.52 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.49-5.28 (m, 1H), 5.19-4.92 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.78-3.33 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.96-2.60 (m, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H)
實例179. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(258.9 mg，70.7%)，不同之處在於使用參考實例84中所製備之(R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(288.2 mg，0.96 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 5.48-5.28 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 1H), 4.30-3.62 (m, 3H), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例180. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(206.3 mg，42.3%)，不同之處在於使用參考實例85中所製備之(R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(384.3 mg，1.28 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.82 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.54-3.28 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 1H)
實例181. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(106.3 mg，31.5%)，不同之處在於使用參考實例86中所製備之(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(266.3 mg，0.89 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.49-5.28 (m, 1H), 5.18-4.90 (m, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 4.00-3.64 (m, 2H), 3.60-3.34 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.69-2.18 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H)
實例182. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(184.3 mg，38.0%)，不同之處在於使用參考實例87中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(393.9 mg，1.11 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.78-5.40 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.10-3.74 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 2H), 3.22-2.85 (m, 3H), 2.82-2.42 (m, 3H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H)
實例183. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(116.0 mg，54.4%)，不同之處在於使用參考實例88中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(173.2 mg，0.49 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 1H), 3.70-3.35 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.95-2.55 (m, 3H), 2.55-2.22 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H)
實例184. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(255.8 mg，87.5%)，不同之處在於使用參考實例89中所製備之(R)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(230.9 mg，0.76 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.54-5.28 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94-3.65 (m, 1H), 3.65-3.37 (m, 2H), 3.18-2.88 (m, 3H), 2.85-2.58 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H)
實例185. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(27.4 mg，7.4%)，不同之處在於使用參考實例90中所製備之(R)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(295.0 mg，0.92 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.54-5.25 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.84-2.40 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H)
實例186. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(200.3 mg，37.5%)，不同之處在於使用參考實例91中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(438.0 mg，1.18 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.52-5.24 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 2H), 3.20-2.88 (m, 3H), 2.84-2.40 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例187. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(3.7 mg，6.7%)，不同之處在於使用參考實例92中所製備之(R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(43.2 mg，0.14 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.27-8.23 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.32-3.05 (m, 3H), 3.05-2.70 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.59-2.38 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H)
實例188. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(37.8 mg，10.0%)，不同之處在於使用參考實例93中所製備之(R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(301.1 mg，0.95 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.58-5.40 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.38-3.00 (m, 3H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.72-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H)
實例189. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(60.4 mg，41.1%)，不同之處在於使用參考實例94中所製備之(R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(117.0 mg，0.37 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 5.54-5.38 (m, 1H), 5.30-4.88 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.18-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85-2.58 (m, 3H), 2.58-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H)
實例190. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(140.6 mg，27.3%)，不同之處在於使用參考實例95中所製備之(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(406.2 mg，1.35 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.18-3.82 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.77-2.42 (m, 3H), 2.42-2.18 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H)
實例191. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(65.2 mg，15.2%)，不同之處在於使用參考實例96中所製備之(R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(337.7 mg，1.11 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.52-2.24 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H)
實例192. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(109.4 mg，31.7%)，不同之處在於使用參考實例97中所製備之(R)-6-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(274.8 mg，0.86 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.08-3.70 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.52-2.20 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H)
實例193. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(159.2 mg，35.4%)，不同之處在於使用參考實例98中所製備之(R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(358.2 mg，1.13 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例194. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(29.9 mg，5.7%)，不同之處在於使用參考實例99中所製備之(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(418.0 mg，1.37 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H)
實例195. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(13.2 mg，3.3%)，不同之處在於使用參考實例100中所製備之(R)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(316.4 mg，1.00 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.84-2.50 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 1H)
實例196. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(30.8 mg，5.0%)，不同之處在於使用參考實例101中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(499.4 mg，1.41 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 3H), 2.80-2.40 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例197. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(207.1 mg，90.3%)，不同之處在於使用參考實例79中所製備之(R)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(189.8 mg，0.62 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95-5.50 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例198. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(287.5 mg，59.0%)，不同之處在於使用參考實例82中所製備之(R)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(406.4 mg，1.29 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.76 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.35-5.10 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.70-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例199. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(91.5 mg，23.6%)，不同之處在於使用參考實例80中所製備之(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(320.6 mg，1.05 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.93 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.18-4.90 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 1H)
實例200. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(172.5 mg，51.9%)，不同之處在於使用參考實例86中所製備之(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(275.0 mg，0.92 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.95-4.74 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.68-2.40 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H)
實例201. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(118.4 mg，62.7%)，不同之處在於使用參考實例88中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(160.5 mg，0.45 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.00 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.30-5.70 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.15-2.80 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.85 (m, 1H)
實例202. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(97.5 mg，17.9%)，不同之處在於使用參考實例91中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(464.2 mg，1.25 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.70-5.30 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 3H), 2.05-1.88 (m, 1H)
實例203. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(265.9 mg，76.4%)，不同之處在於使用參考實例90中所製備之(R)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(290.8 mg，0.91 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.60-5.20 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例204. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(338.5 mg，92.4%)，不同之處在於使用參考實例102中所製備之(R)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(305.2 mg，0.97 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.55-5.10 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H)
實例205. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(349.0 mg，91.0%)，不同之處在於使用參考實例102中所製備之(R)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(305.2 mg，0.97 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00-3.80 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H)
實例206. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(61.1 mg，20.3%)，不同之處在於使用參考實例103中所製備之(R)-2-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(251.8 mg，0.79 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H)
實例207. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(54.3 mg，17.2%)，不同之處在於使用參考實例103中所製備之(R)-2-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(251.8 mg，0.79 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.86 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.54-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 4.00-3.70(m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.58 (m, 3H), 2.55-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例208. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(4.3 mg，4.0%)，不同之處在於使用參考實例84中所製備之(R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(89.8 mg，0.30 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.25-4.90 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例209. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(73.0 mg，66.5%)，不同之處在於使用參考實例89中所製備之(R)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(120.5 mg，0.40 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.30-5.05 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20-2.85 (m, 3H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例210. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(84.0 mg，18.0%)，不同之處在於使用參考實例104中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(379.0 mg，1.07 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.65(m, 3H), 3.65-3.34 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.54-2.20 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 1H)
實例211. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(98.8 mg，25.9%)，不同之處在於使用參考實例105中所製備之(R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(300.8 mg，1.00 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.15-4.90 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70(m, 3H), 3.54-3.30 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.94-2.60 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.45-2.20 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例212. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(44.8 mg，16.2%)，不同之處在於使用參考實例106中所製備之(R)-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(220.7 mg，0.70 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.18-4.05(m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例213. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(95.3 mg，31.6%)，不同之處在於使用參考實例107中所製備之(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(237.2 mg，0.79 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 3H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例214. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(220.7 mg，59.3%)，不同之處在於使用參考實例110中所製備之(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(294.2 mg，0.97 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.14-4.90 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 1H)
實例215. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(59.4 mg，16.5%)，不同之處在於使用參考實例108中所製備之(R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(287.6 mg，0.90 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 2H), 4.00-3.68 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 1H)
實例216. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例171相同的方式製備標題化合物(18.0 mg，3.7%)，不同之處在於使用參考實例109中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(394.2 mg，1.11 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.77 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30-4.02 (m, 2H), 4.02-3.65 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.95-2.60 (m, 3H), 2.55-2.20 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H)
實例217. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(17.6 mg，4.6%)，不同之處在於使用參考實例104中所製備之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(324.5 mg，0.92 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H)
實例218. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(224.2 mg，55.4%)，不同之處在於使用參考實例105中所製備之(R)-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(334.2 mg，1.11 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.95-4.70 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.20 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例219. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(143.4 mg，44.5%)，不同之處在於使用參考實例106中所製備之(R)-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(268.8 mg，0.85 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.48 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例220. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(200.6 mg，97.0%)，不同之處在於使用參考實例107中所製備之(R)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(170.8 mg，0.57 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.64 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.45 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例221. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(121.2 mg，65.5%)，不同之處在於使用參考實例110中所製備之(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(153.3 mg，0.50 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例222. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(77.7 mg，57.4%)，不同之處在於使用參考實例108中所製備之(R)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(112.9 mg，0.35 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例223. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(233.0 mg，64.8%)，不同之處在於使用參考實例92中所製備之(R)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(297.2 mg，0.99 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.43 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.20-2.98 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 1H)
實例224. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(340.7 mg，73.1%)，不同之處在於使用參考實例93中所製備之(R)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(388.7 mg，1.23 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.39 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.25-2.85 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 1H)
實例225. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(267.8 mg，64.0%)，不同之處在於使用參考實例96中所製備之(R)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(346.5 mg，1.14 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例226. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物335.8 mg，70.7%)，不同之處在於使用參考實例97中所製備之(R)-6-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(397.0 mg，1.24 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例227. (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例17相同的方式製備標題化合物(59.4 mg，12.1%)，不同之處在於使用參考實例99中所製備之(R)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(407.6 mg，1.34 mmol)替代(R)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.59 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.15 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H)
實例228. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(20.0 mg，0.10 mmol)溶解於無水二氯甲烷(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例16中所製備之S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.0 mg，0.12 mmol)及碳酸鉀(29.0 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(5.3 mg，13.7%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.86 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.25-5.49 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 1H), 3.32-3.60 (m, 2H), 3.01-3,25 (m, 2H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.21-2.42 (m, 2H), 1.96-2.19 (m, 3H)
實例229. (2S)-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(7.7 mg，38.3%)，不同之處在於使用參考實例6中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.87-4.67 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.67-2.05 (m, 7H), 1.88-1.79 (m, 1H)。
實例230. (2S)-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(11.4 mg，56.5%)，不同之處在於使用參考實例111中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.90-4.65 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.62-3.32 (m, 3H), 3.02-3.01 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.66-2.04 (m, 6H), 1.85-1.80 (m, 1H)。
實例231. 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(3.0 mg，13.8%)，不同之處在於使用參考實例112中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽(37.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.62-8.42 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.06 (d, 0.6H), 5.34 (d, 0.4H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 3H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.48-2.13 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 2H)。
實例232. 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-3-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(1.9 mg，13.8%)，不同之處在於使用參考實例113中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽(37.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95-8.93 (m, 1.6H), 8.79 (s, 0.4H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.45 (d, 0.7H), 5.79 (d, 0.3H), 4.87-4.70 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1.3H), 3.49-3.43 (m, 0.7H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.42-2.11 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H)。
實例233. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(10.6 mg，24.2%)，不同之處在於使用參考實例114中所製備之(S)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.63 (d, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 6.57 (q, 1H), 5.39-5.38 (m, 0.5H), 5.02-5.00 (m, 0.5H), 4.72 (t, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.01 (s, 1.7H), 3.94 (s, 1.3H), 3.64-3.39 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.48-2.00 (m, 7H)。
實例234. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(5.7 mg，13.3%)，不同之處在於使用參考實例115中所製備之(S)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 4H), 3.31-3.07 (m, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.48-1.94 (m, 7H)。
實例235. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(13.7 mg，34.4%)，不同之處在於使用參考實例116中所製備之(S)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(38.4 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.41-8.30 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.53 (d, 0.7H), 5.12 (d, 0.3H), 4.79 (d, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 3H), 3.34-3.08 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.84-2.68 (m, 1H), 2.45-1.92 (m, 7H)。
實例236. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(6.8 mg，16.1%)，不同之處在於使用參考實例117中所製備之(S)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.37-8.21 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.94 (d, 0.7H), 5.40 (d, 0.3H), 4.75 (dd, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 3H), 3.28-2.98 (m, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.52-1.92 (m, 7H)。
實例237. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(10.1 mg，16.1%)，不同之處在於使用參考實例118中所製備之(S)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (d, 0.6H), 5.11 (d, 0.3H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.27 (m, 4H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.37-1.94 (m, 7H)。
實例238. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(15.0 mg，31.0%)，不同之處在於使用參考實例119中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(42.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93-8.90 (m, 1H), 8.51-8.33 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.15 (d, 0.7H), 5.51 (d, 0.3H),  4.77-4.72 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.69-3.24 (m, 4H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.57-1.95 (m, 7H)。
實例239. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(3.3 mg，7.9%)，不同之處在於使用參考實例120中所製備之(S)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.0 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (q, 1H), 4.98-4.77 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.57-3.29 (m, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.60-2.39 (m, 5H), 2.29-2.15 (m, 5H), 1.93-1.84 (m, 2H)。
實例240. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(5.1 mg，11.6%)，不同之處在於使用參考實例121中所製備之(S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (q, 1H), 5.13-4.76 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.70-2.36 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 5H), 1.97-1.82 (m, 2H)。
實例241. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(12.8 mg，30.1%)，不同之處在於使用參考實例122中所製備之(S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.86-8.83 (m, 1H), 8.55-8.42 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 5.03-4.76 (m, 1H), 4.65-4.17 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.58-3.37 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.38-2.11 (m, 6H), 2.02-1.83 (m, 1H)。
實例242. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(15.6 mg，37.2%)，不同之處在於使用參考實例123中所製備之(S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.0 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.51-6.47 (m, 1H), 5.03-4.74 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.69-3.28 (m, 4H),  3.10-3.05 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.47-1.91 (m, 7H)
實例243. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(3.7 mg，8.5%)，不同之處在於使用參考實例124中所製備之(S)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69-3.32 (m, 4H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.43-1.83 (m, 8H)
實例244. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(1.9 mg，4.3%)，不同之處在於使用參考實例125中所製備之(S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.42-8.29 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.74-3.31 (m, 4H), 3.31-3.11 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.49-1.92 (m, 7H)
實例245. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(9.9 mg，20.4%)，不同之處在於使用參考實例126中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(42.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.51-8.31 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.37 (d, 0.6H), 6.65 (d, 0.4H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.68-3.41 (m, 3H), 3.28-2.98 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.49-1.92 (m, 7H)
實例246. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(23.6 mg，46.9%)，不同之處在於使用參考實例127中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(44.4 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.97-8.95 (m, 1H), 8.45-8.30 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.76 (d, 0.6H), 5.25 (d, 0.4H), 4.76 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.63-3.24 (m, 3H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.47-1.92 (m, 7H)
實例247. 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(1.2 mg，2.8%)，不同之處在於使用參考實例128中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽(37.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.02-9.00 (m, 1H), 8.62-8.34 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.75-3.43 (m, 4H), 3.31-3.14 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.44-2.01 (m, 7H)
實例248. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(19.5 mg，29.3%)，不同之處在於使用參考實例129中所製備之(S)-8-(苯甲氧基)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(47.1 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1.6H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.42-1.86 (m, 7.4H)
實例249. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(10.2 mg，26.6%)，不同之處在於使用參考實例5中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.17-3.73 (m, 3H), 3.61-3.37 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.74-2.35 (m, 5H), 1.84-1.76 (m, 1H)。
實例250. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(4.9 mg，12.8%)，不同之處在於使用參考實例111中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.60 (d, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.46-5.13 (m, 1H), 5.15=4.90 (m, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.17-3.66 (m, 3H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.48-2.21 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H)。
實例251. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(12.2 mg，31.6%)，不同之處在於使用參考實例130中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽(25.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49-4.95 (m, 2H), 4.19-3.71 (m, 3H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.81-2.35 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 1H)。
實例252. 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.8 mg，9.2%)，不同之處在於使用參考實例112中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽(37.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.77-8.71 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.49-4.99 (m, 2H), 4.20-3.73 (m, 3H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 3H), 2.70-2.39 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H)。
實例253. 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-3-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(4.4 mg，10.7%)，不同之處在於使用參考實例113中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽(37.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 9.12 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.52-4.99 (m, 2H), 4.30-3.74 (m, 3H), 3.66-3.42 (m, 2H), 3.11-2.89 (m, 3H), 2.70-2.37 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H)。
實例254. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(2.3 mg，5.4%)，不同之處在於使用參考實例114中所製備之(S)-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 1H), 5.50-4.99 (m, 2H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.82-3.42 (m, 4H), 3.14-2.91 (m, 2H), 2.70-2.31 (m, 4H), 2.23-1.92 (m, 1H)。
實例255. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(4.7 mg，11.7%)，不同之處在於使用參考實例115中所製備之(S)-3-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.70 (d, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.49-4.97 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.05-3.38 (m, 4H), 3.07-2.85 (m, 3H), 2.67-2.35 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 1H)。
實例256. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(4.9 mg，11.8%)，不同之處在於使用參考實例116中所製備之(S)-3-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(38.4 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.69-8.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.49-4.97 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.05-3.71 (m, 2H), 3.63-3.38 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.66-2.36 (m, 4H), 1.90-1.87 (m, 1H)。
實例257. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.0 mg，7.2%)，不同之處在於使用參考實例118中所製備之(S)-7-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.60 (d, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 7.24 (q, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.49-4.95 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.91 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.60-2.32 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 1H)。
實例258. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.5 mg，7.7%)，不同之處在於使用參考實例119中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(42.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.87 (d, 1H), 8.74-8.67 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.51-4.99 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.07-3.98 (dd, 1H), 3.85-3.73(m, 1H), 3.68-3.42 (m, 2H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.71-2.37 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H)。
實例259. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(5.3 mg，13.3%)，不同之處在於使用參考實例120中所製備之(S)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.0 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 7.57 (q, 2H), 7.48 (q, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.59-3.42(m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.70-2.32 (m, 7H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H)。
實例260. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(2.5 mg，5.9%)，不同之處在於使用參考實例121中所製備之(S)-6-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 5H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.62-3.32(m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.85-2.36 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 1H)。
實例261. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(4.6 mg，11.3%)，不同之處在於使用參考實例122中所製備之(S)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.75-8.64 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 5.49-4.98 (m, 2H), 4.35 (br s, 1H), 4.06-3.72 (m, 2H),  3.61-3.32 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 2H), 2.64-2.19 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 1H)。
實例262. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(8.6 mg，21.6%)，不同之處在於使用參考實例123中所製備之(S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.0 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.49-4.96 (m, 2H), 4.17 (br s, 1H), 4.06-3.71 (m, 2H),  3.58-3.38 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.64-2.39 (m, 7H), 1.94-1.84 (m, 1H)。
實例263. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(11.5 mg，27.6%)，不同之處在於使用參考實例124中所製備之(S)-8-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.9 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.49-4.95 (m, 2H), 4.19-3.67 (m, 6H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.17-2.89 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 3H), 2.05-1.86 (m, 2H)。
實例264. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(1.8 mg，4.5%)，不同之處在於使用參考實例125中所製備之(S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.82 (d, 1H), 8.69-8.63 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 5.32-4.98 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 2H), 3.09-2.88 (m, 3H), 2.75-2.33 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 1H)。
實例265. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.9 mg，8.6%)，不同之處在於使用參考實例126中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(42.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.85 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.49-4.98 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.83-3.40 (m, 3H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.68-2.36 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 1H)。
實例266. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(5.5 mg，11.7%)，不同之處在於使用參考實例127中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(44.4 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.69-8.63 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 5.30-4.98 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.69-2.36 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 1H)。
實例267. 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(2.6 mg，6.3%)，不同之處在於使用參考實例128中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽(37.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H), 8.77-8.69 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 5.31-5.00 (m, 1H), 4,38-4.30 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.86-3.43 (m, 3H), 3.13-2.92 (m, 3H), 2.72-2.41 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 1H)。
實例268. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.2 mg，6.4%)，不同之處在於使用參考實例129中所製備之(S)-8-(苯甲氧基)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(47.1 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H),7.51-7.45 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 3H),  7.03 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.49-5.25 (m, 3.2H), 4.95-4.93 (m, 0.8H), 4.04-3.64 (m, 3H), 3.58-3.29 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.58-2.28 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 1H)。
實例269. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(7.2 mg，15.9%)，不同之處在於使用參考實例117中所製備之(S)-7-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.79 (t, 1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.71-5.46 (m, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.15-3.44 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.17-2.94 (m, 2H), 2.73-2.22 (m, 6H), 2.03-1.91 (m, 1H)。
實例270. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(12.2 mg，24.3%)，不同之處在於使用參考實例131中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(42.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.68 (t, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.26-3.54 (m, 4H), 3.45-3.02 (m, 3.5H), 2.78-2.26 (m, 4.5H), 2.10-1.88 (m, 1H)。
實例271. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(8.0 mg，15.4%)，不同之處在於使用參考實例131中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(42.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.68 (t, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.50-2.13 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 1H)。
實例272. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(1,8-㖠啶-3-基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(67.7 mg，26.6%)，不同之處在於使用參考實例132中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽(196.7 mg，0.69 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.79 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.50-2.25 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
實例273. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(10.1 mg，5.2%)，不同之處在於使用參考實例133中所製備之(S)-7-氯-N-(吡咯啶-3-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽(155.6 mg，0.48 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 4.00-3.65 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50-2.25 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
實例274. (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例5相同的方式製備標題化合物(3.4 mg，7.5%)，不同之處在於使用參考實例134中所製備之(S)-8-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(39.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.93-8.91 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.65-3.28 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.45-1.83 (m, 7H), 1.56 (t, 3H)。
實例275. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.5 mg，8.0%)，不同之處在於使用參考實例134中所製備之(S)-8-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(39.6 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.90 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.41-5.17 (m, 1H), 5.07-4.84 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.13-3.99 (m, 1.5H), 3.89-3.58 (m, 1.5H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.09-2.81 (m, 2H), 2.72-2.08 (m, 5H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.54 (td, 3H)。
實例276. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-羥基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(2.5 mg，5.4%)，不同之處在於使用參考實例135中所製備之(S)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-醇鹽酸鹽(36.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.50-5.24 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.96-3.69 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.76-2.16 (m, 5H), 2.05-1.87 (m, 1H)。
實例277. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(122.9 mg，40.3%)，不同之處在於使用參考實例136中所製備之(S)-8-甲基-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(239.9 mg，0.80 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
實例278. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(222.3 mg，48.9%)，不同之處在於使用參考實例137中所製備之(S)-8-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(358.9 mg，1.18 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例279. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(314.5 mg，86.0%)，不同之處在於使用參考實例138中所製備之(S)-8-氯-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(291.8 mg，0.91 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.95-3.65 (m, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 3H), 2.45-2.20 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H)
實例280. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例28相同的方式製備標題化合物(72.1 mg，27.3%)，不同之處在於使用參考實例139中所製備之(S)-N-(吡咯啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(215.7 mg，0.61 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.65 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H)
實例281. N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(8.6 mg，16.9%)，不同之處在於使用參考實例140中所製備之(S)-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(41.0 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 10.95 (t, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.93-5.62 (m, 1H), 5.53-5.27 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.92-3.69 (m, 2H), 3.67-3.38 (m, 2H), 3.29-3.03 (m, 6H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.54-2.20 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H)。
實例282. N,N-二甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(10.0 mg，19.0%)，不同之處在於使用參考實例141中所製備之(S)-N,N-二甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(42.7 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.62-4.80 (m, 3H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.96-3.63 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 2H), 3.22 (d, 3H), 3.17-2.87 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.62-2.20 (m, 5H), 2.03-1.95 (m, 1H)。
實例283. N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(12.0 mg，21.2%)，不同之處在於使用參考實例142中所製備之(S)-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(48.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.88 (t, 1H), 8.74-8.71 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.28-5.81 (m, 1H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.03-3.15 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.75-2.18 (m, 5H), 2.03-1.95 (m, 1H)。
實例284. N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(17.6 mg，28.6%)，不同之處在於使用參考實例143中所製備之(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(50.21 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.85-8.81 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.29-7.00 (m, 7H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.38-5.15 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.02-3.66 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.61-1.98 (m, 5H), 1.89-1.78 (m, 1H)。
實例285. N-苯甲基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(11.0 mg，17.8%)，不同之處在於使用參考實例144中所製備之(S)-N-苯甲基-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(51.89 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.88-8.85 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.48-6.40 (m, 1H), 5.79-5.13 (m, 3H), 5.05-4.76 (m, 1H), 4.40-4.11 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.02-2.16 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 1H)。
實例286. N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(10.1 mg，29.7%)，不同之處在於使用參考實例140中所製備之(S)-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(29.0 mg，0.084 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 10.98-10.94 (m, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.39-5.65 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 3H), 3.29-3.01 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.33-1.96 (m, 7H)
實例287. N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(4.4 mg，12.1%)，不同之處在於使用參考實例142中所製備之(S)-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(30.0 mg，0.074 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.88 (t, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.28-5.81 (m, 1H), 5.44-5.24 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H),4.23-4.15 (m, 1H), 4.04-3.17 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H)
實例288. N-苯甲基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(6.89 mg，11.5%)，不同之處在於使用參考實例144中所製備之(S)-N-苯甲基-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(52.0 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.91-8.88 (m, 1H), 8.33 (dt, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.52-6.43(m, 1H), 5.80-5.32 (m, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.45-1.92 (m, 7H)。
實例289. N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(5.9 mg，10.2%)，不同之處在於使用參考實例143中所製備之(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(50.3 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.86-8.82 (dd, 1H),8.38-8.28 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 4H), 6.18 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.98-3.70 (m, 2H), 3.66- 3.15 (m, 7H), 3.03 (br s, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 1H)。
實例290. N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(21.8 mg，50.5%)，不同之處在於使用參考實例145中所製備之(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(36.9 mg，0.09 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.91-8.88 (m, 1H), 8.86-8.84 (m, 1H), 8.75-8.71 (m, 1H), 8.67 (d, 0.7H), 8.46-8.44 (m, 1.3H), 8.31 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.87 (d, 0.7H), 6.62 (d, 1H), 5.95 (d, 0.3H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 3H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.49-2.12 (m, 8H), 2.04-1.97 (m, 1H)。
實例291. N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(11.2 mg，19.8%)，不同之處在於使用參考實例146中所製備之(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(48.7 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.91-8.87 (m, 1H), 8.74-8.67 (m, 1.7H), 8.49-8.44 (dd, 2.3H), 7.76 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.00 (d, 0.7H), 6.62 (d, 1H), 6.01 (d, 0.3H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.49-2.08 (m, 8H), 2.04-1.97 (m, 1H)。
實例292. N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(8.4 mg，14.3%)，不同之處在於使用參考實例146中所製備之(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(48.7 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.92-8.89 (m, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.59-8.43 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.54 (d, 0.6H), 5.97 (d, 0.4H), 5.52-5.28 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.01-3.39 (m, 4H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.53-2.24 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H)。
實例293. N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(4.3 mg，7.6%)，不同之處在於使用參考實例147中所製備之(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(48.7 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.06 (td, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.64 (dd, 0.6H), 8.54 (d, 1H), 8.44-8.40 (m, 1.4H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.74-6.65 (m, 1.6H), 5.85 (d, 0.4H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.68-3.43 (m, 4H), 3.28-3.04 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.51-2.11 (m, 6H), 2.03-2.00 (m, 1H)。
實例294. N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(1.7 mg，2.9%)，不同之處在於使用參考實例147中所製備之(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(48.7 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.06 (td, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.54-8.40 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.28 (d, 0.5H), 5.85 (d, 0.5H), 5.51-5.28 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.13-3.39 (m, 4H), 3.29-3.05 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.57-2.21 (m, 3H), 2.12-1.97 (m, 1H)。
實例295. N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(2.6 mg，5.5%)，不同之處在於使用參考實例145中所製備之(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(36.9 mg，0.09 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.96-8.95 (m, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.80-8.77 (m, 1H), 8.59-8.45 (m, 2H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.38 (d, 0.5H), 5.89 (d, 0.5H), 5.54-5.30 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.15-3.39 (m, 4H), 3.29-3.07 (m, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.58-2.23 (m, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H)。
實例296. N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
以與實例5相同的方式製備標題化合物(5.9 mg，12.2%)，不同之處在於使用參考實例148中所製備之(S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽(41.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.54-3.23 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.47-2.02 (m, 9H), 1.96-1.86 (m, 1H)。
實例297. N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(3.9 mg，7.6%)，不同之處在於使用參考實例148中所製備之(S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽(41.2 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.47-9.46 (m, 1H), 8.77-8.74 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.45-5.21 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 2H),  4.17-4.12 (m, 1H), 4.08-3.38 (m, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.47-2.18 (m, 5H), 2.00-1.83 (m, 1H)。
實例298. N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]苯甲醯胺
以與實例28相同的方式製備標題化合物(9.8 mg，16.8%)，不同之處在於使用參考實例149中所製備之(S)-N-(5-(吡咯啶-3-基胺基)喹啉-8-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(48.5 mg，0.12 mmol)替代(S)-N-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 10.46 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.47-5.23 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.15-3.55 (m, 3H), 3.48-3.13 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.53-2.16 (m, 2.5H), 2.05-1.88 (m, 1.5H)。
實例299. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(152 mg，0.80 mmol)溶解於無水乙腈(4.0 ml)中。向所得溶液中添加參考實例150中所製備之(S)-6-甲氧基-4-(吡咯啶-3-基氧基)喹啉鹽酸鹽(224 mg，0.80 mmol)、碳酸鉀(441 mg，3.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(76 mg，24%)。1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.41-5.17 (m, 1.3H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.91 (d, 0.7H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.29 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H)
實例300. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基] 吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(71 mg，0.37 mmol)溶解於無水乙腈(2.0 mL)中。向所得溶液中添加參考實例151中所製備之(S)-6,7-二甲氧基-4-(吡咯啶-3-基氧基)喹啉鹽酸鹽(114 mg，0.37 mmol)、碳酸鉀(204 mg，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用二氯甲烷萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(40 mg，25%)。1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.46-5.20 (m, 1.4H), 5.14-5.01 (m, 1H), 4.94 (d, 0.6H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.01 (d, 6H), 3.96-3.60 (m, 2H), 3.47-2.91 (m, 4H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.37-2.10 (m, 2H)
實例301. N-[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例110相同的方式製備標題化合物(424.3 mg，86.9%)，不同之處在於使用參考實例152中所製備之N-(哌啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(409.7 mg，1.25 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 5.40-4.70 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.85-3.50 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 2H)
實例302. (2S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(132.5 mg，38.4%)，不同之處在於使用參考實例153中所製備之N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(230.4 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.07-4.73 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.33-2.03 (m, 7H), 1.90-1.85 (m, 3H), 1.21 (t, 3H)。
實例303. (2S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(274.8 mg，79.7%)，不同之處在於使用參考實例154中所製備之N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(230.4 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.54 (dd, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (q, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.06-4.79 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.29-3.12 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.31-1.96 (m, 6H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。
實例304. (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(12.4 mg，27.5%)，不同之處在於使用參考實例153中所製備之N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(36.1 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.69 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.51-4.94 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.02-3.71 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.50-2.24 (m, 3H), 1.89-1.88 (m, 3H), 1.23 (t, 3H)。
實例305. (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(39.8 mg，88.5%)，不同之處在於使用參考實例155中所製備之N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(36.1 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.26 (d 1H), 5.44-4.83 (m, 2H), 4.10-3.83 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.37-3.06 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.69-2.20 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)。
實例306. (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(35.4 mg，78.6%)，不同之處在於使用參考實例154中所製備之N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(36.1 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.54 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20 (q, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 5.44-4.87 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.95-3.64 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。
實例307. (2S)-1-[2-[4-]甲基(2-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(45.7 mg，13.7%)，不同之處在於使用參考實例156中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽(276.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.86 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.19-4.71 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.42-3.22 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.29-2.11 (m, 4H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.76 (d, 2H)。
實例308. (2S)-1-[2-[4-]甲基(4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(79.5 mg，23.9%)，不同之處在於使用參考實例157中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(276.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.09-4.75 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 3H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.29-2.01 (m, 8H), 1.80 (d, 2H)。
實例309. (2S)-1-[2-[4-]甲基(5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(220.8 mg，66.4%)，不同之處在於使用參考實例158中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(276.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.88 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.18-4.72 (m, 1H), 3.72-3.48 (m, 2H), 3.33-3.02 (m, 3H), 2.95-2.81 (m, 5H), 2.34-2.06 (m, 6H), 2.01-1.80 (m, 4H)。
實例310. (2S)-1-[2-[4-]甲基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(171.0 mg，51.4%)，不同之處在於使用參考實例159中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(276.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (q, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.11-4.75 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.35-2.08 (m, 7H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H)。
實例311. (2S)-1-[2-[4-]甲基(7-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(35.8 mg，10.7%)，不同之處在於使用參考實例160中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-7-胺鹽酸鹽(276.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.73 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.10 (q, 1H), 5.14-4.77 (m, 1H), 3.86-3.55 (m, 3H), 3.39-3.00 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 6H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H)。
實例312. (2S)-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(139.4 mg，43.1%)，不同之處在於使用參考實例161中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(267.7 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.17-4.75 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 2H),  3.04-2.95 (m, 5H), 2.36-1.92 (m, 8H), 1.81-1.78 (m, 2H)。
實例313. (2S)-1-[2-[4-[5-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(28.4 mg，8.5%)，不同之處在於使用參考實例162中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(267.7 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 2H), 3.26-2.85 (m, 8H), 2.22-2.09 (m, 6H), 1.95-1.80 (m, 4H)。
實例314. (2S)-1-(2-(4-(異喹啉-6-基(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(146.1 mg，44.0%)，不同之處在於使用參考實例163中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-6-胺鹽酸鹽(267.7 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.17-4.76 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.45-3.22 (m, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H)。
實例315. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(4.4 mg，10.2%)，不同之處在於使用參考實例159中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.62 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49-4.93 (m, 2H), 4.21-3.91 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.46-3.18 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 3H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H)。
實例316. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(12.0 mg，27.5%)，不同之處在於使用參考實例164中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.76 (d, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.51-4.95 (m, 2H), 4.22-3.92 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.46-3.19 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 3H), 2.18-1.79 (m, 4H)。
實例317. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[3-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(18.7 mg，43.1%)，不同之處在於使用參考實例165中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-3-胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.75 (d, 1H), 7.95 (q, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.21 (d, 1H), 5.49-4.93 (m, 2H), 4.20-3.91 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.45-3.17 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 3H), 2.13-1.77 (m, 4H)。
實例318. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[5-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(28.4 mg，65.4%)，不同之處在於使用參考實例162中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.47-4.91 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.42-3.13 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.38-1.82 (m, 7H)。
實例319. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[7-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(14.0 mg，32.1%)，不同之處在於使用參考實例166中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-7-胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.51-4.95 (m, 2H), 4.23-3.92 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.47-3.23 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H)。
實例320. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[8-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(20.4 mg，46.9%)，不同之處在於使用參考實例166中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-8-胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 5.45-4.87 (m, 2H), 4.11-3.70 (m, 2H), 3.47-3.09 (m, 3H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H)。
實例321. (2S)-1-[2-[4-[3-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(97.5 mg，28.0%)，不同之處在於使用參考實例165中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-3-胺鹽酸鹽(276.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.75 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.10-4.76 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.38-3.17 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.37-1.79 (m, 10H)。
實例322. (2S)-1-[2-[4-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(75.9 mg，22.0%)，不同之處在於使用參考實例168中所製備之N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(344.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.09-4.75 (m, 1H), 4.21-3.96 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.06 (m, 5H), 1.98-1.87 (m, 3H)。
實例323. (S)-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(55.8 mg，15.5%)，不同之處在於使用參考實例169中所製備之6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(344.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.06-4.72 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.34-3.13 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.36-1.86 (m, 8H), 1.74 (d, 2H)。
實例324. (2S)-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(59.0 mg，16.4%)，不同之處在於使用參考實例170中所製備之7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(344.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.13-4.78 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.49 (m, 3H), 3.35-3.17 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33-1.87 (m, 10H)。
實例325. (2S)-1-[2-[4-]甲基-(8-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(53.3 mg，14.8%)，不同之處在於使用參考實例171中所製備之8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(344.5 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.02-4.67 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71-3.40 (m, 3H), 3.29-3.08 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.31-1.97 (m, 6H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H)。
實例326. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(13.0 mg，28.9%)，不同之處在於使用參考實例168中所製備之N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(36.1 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.49-4.93 (m, 2H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H),  3.09-2.93 (m,2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.24-1.89 (m, 6H), 1.79-1.76 (m, 2H)。
實例327. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(7.3 mg，15.5%)，不同之處在於使用參考實例169中所製備之6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(37.8 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.46-5.24 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.40-3.13 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 3H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H)。
實例328. (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(11.6 mg，24.7%)，不同之處在於使用參考實例170中所製備之7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(37.8 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.50-4.94 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H)。
實例329. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(3.8 mg，8.0%)，不同之處在於使用參考實例171中所製備之8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(37.8 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.50-4.94 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.46-3.21 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.50-2.22 (m, 3H), 2.15-1.86 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 3H)。
實例330. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
將參考實例2中所製備之(2S,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-甲腈(90.4 mg，0.47 mmol)溶解於無水乙腈(4 ml)中。向所得溶液中添加參考實例172中所製備之8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(151.0 mg，0.47 mmol)及碳酸鉀(262.3 mg，1.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成反應之後，向反應混合物中添加水。用乙酸乙酯萃取反應混合物之水層。所萃取之有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。所過濾溶液經濃縮且隨後用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1，v/v)純化，得到標題化合物(76.2 mg，40.2%)。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.10-4.80 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
實例331. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(46.7 mg，24.9%)，不同之處在於使用參考實例173中所製備之8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(61.2 mg，0.20 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.93 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.65 (m, 2H), 3.55-3.16 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 3H)
實例332. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(109.7 mg，47.4%)，不同之處在於使用參考實例174中所製備之8-(苯甲氧基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(134.2 mg，0.33 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 3H)
實例333. (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(191.7 mg，97.1%)，不同之處在於使用參考實例175中所製備之3-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(241.4 mg，0.72 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
實例334. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(116.6 mg，54.7%)，不同之處在於使用參考實例176中所製備之N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(137.5 mg，0.37 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.01 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.70-3.15 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.95-1.55 (m, 3H)
實例335. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(42.1 mg，21.8%)，不同之處在於使用參考實例177中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽(299.7 mg，0.92 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.29 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.60-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
實例336. (2S,4S)-1-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(239.9 mg，93.6%)，不同之處在於使用參考實例178中所製備之N-(苯并[b]噻吩-4-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(202.4 mg，0.66 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.31 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
實例337. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(22.9 mg，23.2%)，不同之處在於使用參考實例179中所製備之6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(154.5 mg，0.49 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.90-3.50 (m, 3H), 3.50-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H)
實例338. (2S,4S)-1-[2-[4-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(35.0 mg，34.0%)，不同之處在於使用參考實例180中所製備之6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(194.2 mg，0.58 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
實例339. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(180.2 mg，40.5%)，不同之處在於使用參考實例181中所製備之N-(哌啶-4-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽(350.0 mg，1.17 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 3H)
實例340. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(153.2 mg，34.5%)，不同之處在於使用參考實例182中所製備之N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(305.9 mg，1.02 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
實例341. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(28.4 mg，6.4%)，不同之處在於使用參考實例183中所製備之N-(哌啶-4-基)異喹啉-6-胺鹽酸鹽(137.6 mg，0.46 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H)
實例342. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(8-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(40.8 mg，9.2%)，不同之處在於使用參考實例184中所製備之N-(哌啶-4-基)異喹啉-8-胺鹽酸鹽(374.8 mg，1.25 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.60-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
實例343. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(205.7 mg，52.8%)，不同之處在於使用參考實例185中所製備之8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(309.6 mg，0.99 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.58 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76-2.55 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H)
實例344. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(16.6 mg，4.1%)，不同之處在於使用參考實例186中所製備之8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(70.1 mg，0.21 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.54 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.70-5.20 (m, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
實例345. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(18.7 mg，4.8%)，不同之處在於使用參考實例187中所製備之8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(192.9 mg，0.61 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
實例346. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(347.4 mg，78.5%)，不同之處在於使用參考實例188中所製備之N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺鹽酸鹽(341.3 mg，0.93 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65 (d, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
實例347. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(125.5 mg，82.2%)，不同之處在於使用參考實例189中所製備之N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(408.2 mg，1.06 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.00 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
實例348. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(284.9 mg，75.5%)，不同之處在於使用參考實例190中所製備之3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(302.7 mg，0.92 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.55 (m, 3H)
實例349. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(147.1 mg，37.0%)，不同之處在於使用參考實例191中所製備之3-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(316.6 mg，1.00 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
實例350. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(8.9 mg，21.0%)，不同之處在於使用參考實例161中所製備之N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺鹽酸鹽(33.4 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (MeOD4 , 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.51-4.96 (m, 2H), 4.15-3.75 (m, 3H), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.40 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H)。
實例351. (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(34.6 mg，60.8%)，不同之處在於使用參考實例192中所製備之1-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(45.8 mg，0.14 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.21 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88-7.49 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H)
實例352. (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(194.4 mg，50.9%)，不同之處在於使用參考實例193中所製備之3-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(307.2 mg，0.92 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 3H)
實例353. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(193.7 mg，63.6%)，不同之處在於使用參考實例194中所製備之8-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(245.2 mg，0.73 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 3H)
實例354. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(307.2 mg，93.3%)，不同之處在於使用參考實例195中所製備之4-甲基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(261.6 mg，0.83 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
實例355. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(76.0 mg，16.2%)，不同之處在於使用參考實例196中所製備之3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(376.0 mg，1.14 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.86 (s, 1H), 7.48-7.21 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.60-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
實例356. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-硝基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(95.6 mg，19.7%)，不同之處在於使用參考實例197中所製備之8-硝基-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(165.1 mg，0.48 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.60-5.20 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.70-3.15 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 3H)
實例357. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(225.9 mg，49.7%)，不同之處在於使用參考實例198中所製備之8-氟-N-(哌啶-4-基)異喹啉-5-胺鹽酸鹽(348.2 mg，1.09 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.45 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H)
實例358. (2S)-1-[2-[4-[(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(210.7 mg，95.2%)，不同之處在於使用參考實例199中所製備之2-氯-6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(190.9 mg，0.48 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.07-7.02 (m, 2H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.40 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.25-2.00 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 3H)
實例359. (2S)-1-[2-[4-[(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(148.0 mg，74.3%)，不同之處在於使用參考實例200中所製備之2-氯-8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(128.7 mg，0.37 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 3H)
實例360. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(2,6-㖠啶-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(55.6 mg，42.1%)，不同之處在於使用參考實例201中所製備之N-(哌啶-4-基)-2,6-㖠啶-4-胺鹽酸鹽(104.1 mg，0.35 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 3H)
實例361. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(91.6 mg，63.7%)，不同之處在於使用參考實例202中所製備之8-氯-N-(哌啶-4-基)異喹啉-4-胺鹽酸鹽(95.1 mg，0.28 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.29 (d, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)
實例362. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(3-喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(154.9 mg，60.1%)，不同之處在於使用參考實例203中所製備之N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(202.9 mg，0.68 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例363. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(102.5 mg，38.4%)，不同之處在於使用參考實例204中所製備之6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(131.9 mg，0.42 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例364. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(167.9 mg，62.2%)，不同之處在於使用參考實例205中所製備之6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(201.1 mg，0.63 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
實例365. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(85.7 mg，30.8%)，不同之處在於使用參考實例206中所製備之6-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(179.4 mg，0.54 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
實例366. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(39.6 mg，14.2%)，不同之處在於使用參考實例207中所製備之7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(61.0 mg，0.19 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例367. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(29.5 mg，10.6%)，不同之處在於使用參考實例208中所製備之8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺鹽酸鹽(72.5 mg，0.22 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.42 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.06-3.70 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H)
實例368. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,8-㖠啶-3-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(109.4 mg，49.7%)，不同之處在於使用參考實例209中所製備之N-(哌啶-4-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽(173.4 mg，0.58 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.79 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H)
實例369. (2S,4S)-1-[2-[4-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(13.8 mg，20.6%)，不同之處在於使用參考實例210中所製備之7-氯-N-(哌啶-4-基)-1,8-㖠啶-3-胺鹽酸鹽(53.6 mg，0.16 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H)
實例370. (2S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(35.4 mg，9.8%),不同之處在於使用參考實例211中所製備之8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(302.9 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.34 (q, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.17-4.69 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.37-3.13 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 8H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.53 (t, 3H)。
實例371. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(2.4 mg，5.0%)，不同之處在於使用參考實例211中所製備之8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(37.8 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.36 (q, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.46-4.87 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.17-3.67 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.44-3.21 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 1H),  2.35-2.10 (m, 5H), 1.75-1.53 (m, 5H)。
實例372. (2S,4S)-1-[2-[4-(1,3-苯并噻唑-7-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(266.8 mg，61.2%)，不同之處在於使用參考實例212中所製備之N-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-7-胺鹽酸鹽(344.8 mg，1.13 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 600MHz) δ 8.92 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
實例373. (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-乙醯基吲哚啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(45.8 mg，12.8%)，不同之處在於使用參考實例213中所製備之1-(4-(哌啶-4-基胺基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽(286.8 mg，0.86 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.63 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.75-1.45 (m, 2H)
實例374. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(149.1 mg，65.6%)，不同之處在於使用參考實例214中所製備之8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(180.7 mg，0.58 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.64 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例375. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(305.3 mg，83.1%)，不同之處在於使用參考實例215中所製備之8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(292.4 mg，0.92 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.63 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例376. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(265.9 mg，62.6%)，不同之處在於使用參考實例216中所製備之8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(341.7 mg，1.02 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例377. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(270.6 mg，83.7%)，不同之處在於使用參考實例217中所製備之N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(264.8 mg，0.72 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例378. (2S)-1-[2-[4-[(2-側氧基𠳭唏-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例121相同的方式製備標題化合物(25.9 mg，72.0%)，不同之處在於使用參考實例218中所製備之4-(哌啶-4-基胺基)-2H-𠳭唏-2-酮鹽酸鹽(30.0 mg，0.09 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.55-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 5.03-4.75 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.39-2.06 (m, 8H), 1.92-1.66 (m, 2H)。
實例379. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-側氧基𠳭唏-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(20.3 mg，53.8%)，不同之處在於使用參考實例218中所製備之4-(哌啶-4-基胺基)-2H-𠳭唏-2-酮鹽酸鹽(30.0 mg，0.09 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.50-5.25 (m, 2.4H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.95 (d, 0.6H), 4.22-4.16 (m, 1.5H), 4.00-3.72 (m, 1.5H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, 2H)。
實例380. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,5-㖠啶-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例131相同的方式製備標題化合物(4.3 mg，10.2%)，不同之處在於使用參考實例219中所製備之N-(哌啶-4-基)-1,5-㖠啶-4-胺鹽酸鹽(33.1 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.69 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.57 (q, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.51-4.94 (m, 2H), 4.26-3.93 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.59-3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.49-2.16 (m, 4H), 1.89-1.67 (m, 3H)。
實例381. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(429.7 mg，81.7%)，不同之處在於使用參考實例220中所製備之N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(430.8 mg，1.17 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 2H)
實例382. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(25.9 mg，20.5%)，不同之處在於使用參考實例221中所製備之4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺鹽酸鹽(101.7 mg，0.31 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.49 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 2H)
實例383. (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-溴-4-吡啶基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(65.4 mg，22.1%)，不同之處在於使用參考實例222中所製備之2-溴-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺鹽酸鹽(237.3 mg，0.72 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.91 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.45-3.15 (m, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H)
實例384. (2S,4S)-1-[2-[4-(3H-苯并咪唑-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(363.5 mg，97.2%)，不同之處在於使用參考實例223中所製備之N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺鹽酸鹽(292.1 mg，1.01 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H)
實例385. (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-氯-6-(N-𠰌啉基)-4-吡啶基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(157.9 mg，29.9%)，不同之處在於使用參考實例224中所製備之2-氯-6-(N-𠰌啉基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺鹽酸鹽(431.5 mg，1.17 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 5.95 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.40-3.15 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H)
實例386. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(450.5 mg，92.9%)，不同之處在於使用參考實例225中所製備之N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(397.5 mg，1.08 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H)
實例387. (2S)-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(324.7 mg，69.7%)，不同之處在於使用參考實例225中所製備之N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺鹽酸鹽(397.5 mg，1.08 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 2H)
實例388. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-3-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(29.3 mg，53.3%)，不同之處在於使用參考實例226中所製備之N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(46.0 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.33 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.38 (q, 2H), 7.18 (q, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.48-4.92 (m, 2H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.47-3.23 (m, 2H), 3.19 (d, 1H), 3.00-2.61 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 3H)。
實例389. N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-3-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(42.1 mg，72.4%)，不同之處在於使用參考實例227中所製備之N-苯甲基-N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(50.2 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.19 (m, 6H), 6.60 (s, 1H), 5.45-4.89 (m, 2H), 4.76-3.73 (m, 5H), 3.44-2.88 (m, 8H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.47-2.22 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 2H)。
實例390. N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(11.7 mg，24.4%)，不同之處在於使用參考實例228中所製備之N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(39.2 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 10.92 (d, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.47-4.91 (m, 2H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.21-3.71 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.16 (m, 3H), 3.09 (d, 3H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.40-1.58 (m, 6H)。
實例391. N,N-二甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(24.2 mg，48.7%)，不同之處在於使用參考實例229中所製備之N,N-二甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(40.7 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.82 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.44-4.86 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.19-3.71 (m, 2H), 3.46-3.47 (m, 3H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.46-2.02 (m, 5H)。
實例392. N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(11.4 mg，20.3%)，不同之處在於使用參考實例230中所製備之N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(47.5 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.84-8.83 (m, 1H), 8.04-8.02 (d, 1H), 7.27-6.99 (m, 7H), 6.34 (s, 1H), 5.41-5.20 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.14-3.82 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 3.37-3.21 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.36-2.00 (m, 5H), 1.74-1.51 (m, 2H)。
實例393. N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(12.5 mg，21.5%)，不同之處在於使用參考實例231中所製備之N-苯甲基-N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(49.1 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H), 6.50 (q, 1H), 5.39-4.89 (m, 2H),  4.30 (q, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 3H), 2.83-2.82 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.39-2.00 (m, 5H), 1.77-1.58 (m, 2H)。
實例394. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(29.6 mg，53.7%)，不同之處在於使用參考實例232中所製備之N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(54.0 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 13.47 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.09 (t, 1H),  6.64 (t, 1H), 5.42-4.88 (m, 3H), 4.14-3.86 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.34-3.12 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 5H), 1.90-1.63 (m, 2H)。
實例395. N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(243.0 mg，65.6%)，不同之處在於使用參考實例228中所製備之N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(313.6 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 10.91 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.10-4.74 (m, 2H), 3.76-3.49 (m, 3H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.09 (d, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.42-2.07 (m, 8H), 1.88-1.63 (m, 2H)
實例396. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(185.5 mg，43.6%)，不同之處在於使用參考實例232中所製備之N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(369.0 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 13.46 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.08-4.74 (m, 2H), 3.73-3.47 (m, 3H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.41-2.13 (m, 8H), 1.90-1.64 (m, 2H)
實例397. N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(256.2 mg，57.0%)，不同之處在於使用參考實例231中所製備之N-苯甲基-N-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(393.7 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.89-8.86 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.56 (dd, 1H), 5.17-4.73 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.73-3.47 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 1.5H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 1.5H), 2.42-2.03 (m, 9H), 1.80-1.59 (m, 2H)。
實例398. N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(45.5 mg，10.4%)，不同之處在於使用參考實例230中所製備之N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(381.3 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.88 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.30-6.95 (m, 7H), 6.38 (s, 1H), 5.14-4.73 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.40-3.15 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.37-1.99 (m, 9H), 1.76-1.57 (m, 2H)
實例399. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(340.4 mg，80.0%)，不同之處在於使用參考實例233中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(369.9 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.04 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.09-4.75 (m, 2H), 3.76-3.51 (m, 3H), 3.38-3.18 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.31-2.07 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H)。
實例400. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(316.8 mg，74.4%)，不同之處在於使用參考實例234中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(369.9 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.92 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.41 (q, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.07-4.74 (m, 2H), 3.76-3.49 (m, 3H), 3.37-3.18 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.31-2.07 (m, 6H), 1.91-1.65 (m, 2H)。
實例401. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(85.1 mg，20.0%)，不同之處在於使用參考實例235中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(369.9 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.52 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.47 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.06-4.77 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 3H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.34-2.09 (m, 6H), 1.94-1.76 (m, 2H)。
實例402. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(324.4 mg，76.0%)，不同之處在於使用參考實例236中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(370.7 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.00 (t, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.68 (dd, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.09-4.99 (m, 1.4H), 5.76-4.75 (m, 0.6H), 3.72-3.51 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H)。
實例403. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲醯胺.
以與實例131相同的方式製備標題化合物(16.3 mg，29.5%)，不同之處在於使用參考實例236中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(46.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.39 (q, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.48-5.27 (m, 1.4H), 5.09-4.92 (m, 1.6H), 4.20-3.72 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.43-3.17 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.49-1.83 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 2H)。
實例404. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(45.5 mg，82.6%)，不同之處在於使用參考實例233中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(46.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.69-6.56 (m, 1H), 5.45-5.25 (m, 1.4H), 5.12-4.90 (m, 1.6H), 4.18-3.69 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.41-3.14 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.38-2.12 (m, 7H), 1.68-1.63 (m, 2H)。
實例405. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(6.8 mg，12.3%)，不同之處在於使用參考實例234中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(46.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.92 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.41 (q, 1H), 7.30 (q, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.49-5.29 (m, 1.4H), 5.06-4.93 (m, 1,6H), 4.23-4.13 (dd, 0.6H), 3.95-3.71 (m, 1.4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.48-2.15 (m, 5H), 1,88-1.67 (m, 2H)
實例406. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(1.3 mg，2.3%)，不同之處在於使用參考實例235中所製備之5-(哌啶-4-基胺基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(46.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (q, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.29 (d, 0.4H), 4.97 (d, 0.6H), 4.86 (t, 1H), 4.23-3.66 (m, 3H), 3.44-3.21 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.81-2.66 (m,1H), 2.49-2.23 (m, 5H), 2.05-2.00 (m, 1H) 1.94-1.67 (m, 1H)。
實例407. N-異㗁唑-3-基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(20.4 mg，37.7%)，不同之處在於使用參考實例237中所製備之N-(異㗁唑-3-基)-5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-甲醯胺鹽酸鹽(45.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.91 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.49-5.29 (m, 1.4H), 5.03 (t, 1H), 4.94 (d, 0.6H), 4.20 (dd, 0.5H), 4.00-3.72 (m, 1.5H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.48-2.16 (m, 4H),  1.80-1.66 (m, 4H)
實例408. N-[5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
以與實例121相同的方式製備標題化合物(33.6 mg，9.0%)，不同之處在於使用參考實例238中所製備之N-(5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽(314.4 mg，0.88 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.91 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.40 (q, 1H), 6.64(d, 1H) 5.49-5.27 (m, 1.4H), 4.93 (d, 0.6H), 4.23-3.73 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 1.4H), 3.29-3.17 (m, 1.6H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2.5H), 1.80-1.55 (m, 2.5H)
實例409. N-[5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
以與實例131相同的方式製備標題化合物(3.7 mg，7.7%)，不同之處在於使用參考實例238中所製備之N-(5-(哌啶-4-基胺基)喹啉-8-基)乙醯胺鹽酸鹽(39.3 mg，0.11 mmol)替代3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.40 (q, 1H), 6.64(d, 1H) 5.49-5.27 (m, 1.4H), 4.93 (d, 0.6H), 4.23-3.73 (m, 2.5H), 3.48-3.25 (m, 2.5H), 3.21 (d, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2.6H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 2.4H)
實例410. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(190.9 mg，38.8%)，不同之處在於使用參考實例239中所製備之6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(346.3 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.65 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H)
實例411. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(245.4 mg，43.9%)，不同之處在於使用參考實例240中所製備之4-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽(413.3 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.83 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例412. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(312.7 mg，55.9%)，不同之處在於使用參考實例241中所製備之4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽(291.3 mg，0.88 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.15 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例413. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(243.7 mg，41.9%)，不同之處在於使用參考實例242中所製備之6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽(255.6 mg，0.73 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.15 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例414. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(266.4 mg，44.6%)，不同之處在於使用參考實例243中所製備之6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽(303.8 mg，0.84 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.04 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.98-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)
實例415. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(429.0 mg，71.9%)，不同之處在於使用參考實例244中所製備之8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉鹽酸鹽(414.9 mg，1.14 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.81 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)
實例416. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(179.0 mg，36.0%)，不同之處在於使用參考實例245中所製備之3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(351.2 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
實例417. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(70.2 mg，13.9%)，不同之處在於使用參考實例246中所製備之5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽(359.9 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.73 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H)
實例418. (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(304.0 mg，58.7%)，不同之處在於使用參考實例247中所製備之8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(371.7 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.75-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.65 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H)
實例419. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(156.9 mg，86.5%)，不同之處在於使用參考實例248中所製備之1-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽(125.6 mg，0.47 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.25 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.75-5.25 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
實例420. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(39.9 mg，22.0%)，不同之處在於使用參考實例249中所製備之4-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽(328.9 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 5.60-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
實例421. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(107.7 mg，59.4%)，不同之處在於使用參考實例250中所製備之5-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽(156.5 mg，0.59 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.55-5.20 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H)
實例422. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(73.3 mg，40.4%)，不同之處在於使用參考實例251中所製備之6-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽(328.9 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.60-3.15 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)
實例423. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(7-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(140.7 mg，77.6%)，不同之處在於使用參考實例252中所製備之7-(哌啶-4-基氧基)異喹啉鹽酸鹽(328.9 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H)
實例424. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(141.2 mg，69.8%)，不同之處在於使用參考實例253中所製備之6-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(383.6 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.55-5.20 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例425. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-喹啉基氧)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(161.4 mg，37.0%)，不同之處在於使用參考實例33中所製備之5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(383.6 mg，1.24 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.91 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例426. (2S)-1-[2-[4-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(127.1 mg，25.9%)，不同之處在於使用參考實例42中所製備之6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(366.1 mg，1.24 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.59 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例427. (2S)-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(51.1 mg，10.8%)，不同之處在於使用參考實例40中所製備之6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(351.2 mg，1.24 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.20-4.75 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例428. (2S)-1-[2-[4-[(7-氯-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(272.5 mg，55.0%)，不同之處在於使用參考實例254中所製備之7-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(371.6 mg，1.24 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.20-4.75 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例429. (2S)-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(419.4 mg，88.3%)，不同之處在於使用參考實例245中所製備之3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(351.2 mg，1.24 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.25-4.70 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例430. 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(198.9 mg，41.1%)，不同之處在於使用參考實例246中所製備之5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈鹽酸鹽(359.9 mg，1.24 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.74 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 5.20-4.75 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例431. (2S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例110相同的方式製備標題化合物(383.5 mg，77.4%)，不同之處在於使用參考實例247中所製備之8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(371.6 mg，1.24 mmol)替代N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.00 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.45-4.70 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 8H)
實例432. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(129.3 mg，22.3%)，不同之處在於使用參考實例255中所製備之7-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(407.0 mg，1.46 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.68 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例433. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(239.1 mg，40.9%)，不同之處在於使用參考實例256中所製備之7-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(421.3 mg，1.49 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例434. 4-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-8-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(277.0 mg，46.6%)，不同之處在於使用參考實例257中所製備之4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-甲腈鹽酸鹽(414.4 mg，1.43 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.87 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例435. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(301.2 mg，50.5%)，不同之處在於使用參考實例258中所製備之8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(421.3 mg，1.49 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.77 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例436. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(79.9 mg，13.5%)，不同之處在於使用參考實例259中所製備之2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(415.4 mg，1.49 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.16 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例437. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(403.6 mg，65.4%)，不同之處在於使用參考實例260中所製備之6-氟-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(442.2 mg，1.49 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例438. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(65.9 mg，10.7%)，不同之處在於使用參考實例261中所製備之8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(97.6 mg，0.33 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.74 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.08-3.70 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
實例439. (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
以與實例330相同的方式製備標題化合物(450.4 mg，76.3%)，不同之處在於使用參考實例262中所製備之8-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽(415.4 mg，1.49 mmol)替代8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺鹽酸鹽。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.75 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)
化合物結構在表1中提供。化學名稱如藉由ChemDraw所判定。
表1.
實例編號 結構 化學名稱
1
Figure 02_image287
 (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺
2
Figure 02_image289
 (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
3
Figure 02_image291
 (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺
4
Figure 02_image293
 (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
5
Figure 02_image295
 (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
6
Figure 02_image297
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
7
Figure 02_image299
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
8
Figure 02_image301
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
9
Figure 02_image303
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
10
Figure 02_image305
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
11
Figure 02_image307
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
12
Figure 02_image309
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
13
Figure 02_image311
 (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
14
Figure 02_image313
 (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
15
Figure 02_image315
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(萘-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
16
Figure 02_image317
 (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
17
Figure 02_image319
 (S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
18
Figure 02_image321
 (S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
19
Figure 02_image323
 (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
20
Figure 02_image325
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
21
Figure 02_image327
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
22
Figure 02_image329
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
23
Figure 02_image331
 (S)-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
24
Figure 02_image333
 (S)-1-(2-((R)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
25
Figure 02_image335
 (S)-1-(2-((R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
26
Figure 02_image337
 (1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
27
Figure 02_image339
 (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
28
Figure 02_image341
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
29
Figure 02_image343
 N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
30
Figure 02_image345
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺
31
Figure 02_image347
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-3-甲醯胺
32
Figure 02_image349
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-5-甲醯胺
33
Figure 02_image351
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺
34
Figure 02_image353
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺
35
Figure 02_image355
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)異喹啉-1-甲醯胺
36
Figure 02_image357
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
37
Figure 02_image359
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
38
Figure 02_image361
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-(萘-1-基)乙醯胺
39
Figure 02_image363
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲醯胺
40
Figure 02_image365
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
41
Figure 02_image367
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲醯胺
42
Figure 02_image369
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
43
Figure 02_image371
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
44
Figure 02_image373
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
45
Figure 02_image375
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
46
Figure 02_image377
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
47
Figure 02_image379
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
48
Figure 02_image381
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-4-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺
49
Figure 02_image383
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺
50
Figure 02_image385
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
51
Figure 02_image387
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5,7-二氟苯并呋喃-3-甲醯胺
52
Figure 02_image389
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
53
Figure 02_image391
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
54
Figure 02_image393
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
55
Figure 02_image395
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-4-甲醯胺
56
Figure 02_image397
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-5-甲醯胺
57
Figure 02_image399
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-6-甲醯胺
58
Figure 02_image401
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-7-甲醯胺
59
Figure 02_image403
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-磺醯胺
60
Figure 02_image405
 N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-磺醯胺
61
Figure 02_image407
 (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
62
Figure 02_image409
 (S)-1-(2-((S)-3-(萘-1-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
63
Figure 02_image411
 (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-6-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
64
Figure 02_image413
 (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-8-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
65
Figure 02_image415
 (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
66
Figure 02_image417
 (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
67
Figure 02_image419
 (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
68
Figure 02_image421
 (S)-1-(2-((S)-3-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
69
Figure 02_image423
 (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
70
Figure 02_image425
 (S)-1-(2-((S)-3-((3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
71
Figure 02_image427
 (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯萘-1-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
72
Figure 02_image429
 (S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
73
Figure 02_image431
 (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
74
Figure 02_image433
 (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
75
Figure 02_image435
 (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
76
Figure 02_image437
 (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
77
Figure 02_image439
 (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
78
Figure 02_image441
 (S)-1-(2-((S)-3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
79
Figure 02_image443
 (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
80
Figure 02_image445
 (S)-1-(2-((S)-3-((7-溴喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
81
Figure 02_image447
 (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
82
Figure 02_image449
 (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
83
Figure 02_image451
 (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
84
Figure 02_image453
 (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
85
Figure 02_image455
 (S)-1-(2-((S)-3-((7,8-二氟喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
86
Figure 02_image457
 6-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸甲酯
87
Figure 02_image459
 (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
88
Figure 02_image461
 (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
89
Figure 02_image463
 (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
90
Figure 02_image465
 (S)-1-(2-((S)-3-(2-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
91
Figure 02_image467
 (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
92
Figure 02_image469
 (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
93
Figure 02_image471
 (S)-1-(2-((S)-3-((4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
94
Figure 02_image473
 (S)-1-(2-((S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
95
Figure 02_image475
 (S)-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
96
Figure 02_image477
 (S)-1-(2-((S)-3-(吖啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
97
Figure 02_image479
 (S)-1-(2-((S)-3-(2-(苯并[d]㗁唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
98
Figure 02_image481
 (S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
99
Figure 02_image483
 2-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-苯基苯甲醯胺
100
Figure 02_image485
 (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
101
Figure 02_image487
 (S)-1-(2-((S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
102
Figure 02_image489
 (S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-溴苯基)異㗁唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
103
Figure 02_image491
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
104
Figure 02_image493
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
105
Figure 02_image495
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
106
Figure 02_image497
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
107
Figure 02_image499
 (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
108
Figure 02_image501
 (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
109
Figure 02_image503
 (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
110
Figure 02_image505
 (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
111
Figure 02_image507
 (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
112
Figure 02_image509
 (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
113
Figure 02_image511
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
114
Figure 02_image513
 (S)-4,4-二氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
115
Figure 02_image515
 (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
116
Figure 02_image517
 (S)-1-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
117
Figure 02_image519
 (S)-1-(2-(4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
118
Figure 02_image521
 (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
119
Figure 02_image523
 (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
120
Figure 02_image525
 (S)-1-(2-(4-(喹啉-6-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
121
Figure 02_image527
 (S)-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
122
Figure 02_image529
 (S)-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
123
Figure 02_image531
 (S)-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
124
Figure 02_image533
 (S)-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
125
Figure 02_image535
 (S)-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
126
Figure 02_image537
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
127
Figure 02_image539
 (2S,4S)-1-(2-(4-((6-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
128
Figure 02_image541
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
129
Figure 02_image543
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
130
Figure 02_image545
 (2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
131
Figure 02_image547
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
132
Figure 02_image549
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
133
Figure 02_image551
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
134
Figure 02_image553
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
135
Figure 02_image555
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
136
Figure 02_image557
 6-甲氧基-N-[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]苯并呋喃-3-甲醯胺
137
Figure 02_image559
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(2-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
138
Figure 02_image561
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
139
Figure 02_image563
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
140
Figure 02_image565
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
141
Figure 02_image567
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(7-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
142
Figure 02_image569
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
143
Figure 02_image571
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
144
Figure 02_image573
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
145
Figure 02_image575
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
146
Figure 02_image577
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(7-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
147
Figure 02_image579
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[4-異喹啉基(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
148
Figure 02_image581
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[5-異喹啉基(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
149
Figure 02_image583
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(4-甲基-3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
150
Figure 02_image585
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
151
Figure 02_image587
 (S)-1-(2-((S)-3-((6-氟喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
152
Figure 02_image589
 (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
153
Figure 02_image591
 (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
154
Figure 02_image593
 (S)-1-(2-((S)-3-((8-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
155
Figure 02_image595
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
156
Figure 02_image597
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((3-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
157
Figure 02_image599
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((7-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
158
Figure 02_image601
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((8-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
159
Figure 02_image603
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
160
Figure 02_image605
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
161
Figure 02_image607
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
162
Figure 02_image609
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
163
Figure 02_image611
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
164
Figure 02_image613
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
165
Figure 02_image615
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
166
Figure 02_image617
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
167
Figure 02_image619
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
168
Figure 02_image621
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
169
Figure 02_image623
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
170
Figure 02_image625
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(4-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
171
Figure 02_image627
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(1,8-㖠啶-3-基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
172
Figure 02_image629
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
173
Figure 02_image631
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
174
Figure 02_image633
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
175
Figure 02_image635
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
176
Figure 02_image637
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
177
Figure 02_image639
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
178
Figure 02_image641
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
179
Figure 02_image643
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
180
Figure 02_image645
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
181
Figure 02_image647
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
182
Figure 02_image649
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
183
Figure 02_image651
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
184
Figure 02_image653
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
185
Figure 02_image655
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
186
Figure 02_image657
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
187
Figure 02_image659
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
188
Figure 02_image661
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
189
Figure 02_image663
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
190
Figure 02_image665
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
191
Figure 02_image667
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
192
Figure 02_image669
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
193
Figure 02_image671
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
194
Figure 02_image673
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
195
Figure 02_image675
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
196
Figure 02_image677
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
197
Figure 02_image679
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
198
Figure 02_image681
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
199
Figure 02_image683
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
200
Figure 02_image685
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
201
Figure 02_image687
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
202
Figure 02_image689
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
203
Figure 02_image691
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
204
Figure 02_image693
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
205
Figure 02_image695
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
206
Figure 02_image697
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
207
Figure 02_image699
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
208
Figure 02_image701
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
209
Figure 02_image703
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
210
Figure 02_image705
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
211
Figure 02_image707
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
212
Figure 02_image709
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
213
Figure 02_image711
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
214
Figure 02_image713
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
215
Figure 02_image715
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
216
Figure 02_image717
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
217
Figure 02_image719
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
218
Figure 02_image721
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
219
Figure 02_image723
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
220
Figure 02_image725
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
221
Figure 02_image727
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
222
Figure 02_image729
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
223
Figure 02_image731
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
224
Figure 02_image733
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
225
Figure 02_image735
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
226
Figure 02_image737
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
227
Figure 02_image739
 (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
228
Figure 02_image741
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
229
Figure 02_image743
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
230
Figure 02_image745
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
231
Figure 02_image747
 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-2-甲腈
232
Figure 02_image749
 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-3-甲腈
233
Figure 02_image751
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
234
Figure 02_image753
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
235
Figure 02_image755
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
236
Figure 02_image757
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
237
Figure 02_image759
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
238
Figure 02_image761
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
239
Figure 02_image763
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
240
Figure 02_image765
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
241
Figure 02_image767
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
242
Figure 02_image769
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
243
Figure 02_image771
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
244
Figure 02_image773
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
245
Figure 02_image775
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
246
Figure 02_image777
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
247
Figure 02_image779
 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲腈
248
Figure 02_image781
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
249
Figure 02_image783
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
250
Figure 02_image785
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
251
Figure 02_image787
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
252
Figure 02_image789
 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-2-甲腈
253
Figure 02_image791
 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-3-甲腈
254
Figure 02_image793
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
255
Figure 02_image795
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
256
Figure 02_image797
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
257
Figure 02_image799
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
258
Figure 02_image801
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
259
Figure 02_image803
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
260
Figure 02_image805
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
261
Figure 02_image807
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
262
Figure 02_image809
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
263
Figure 02_image811
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
264
Figure 02_image813
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
265
Figure 02_image815
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
266
Figure 02_image817
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
267
Figure 02_image819
 5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲腈
268
Figure 02_image821
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
269
Figure 02_image823
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
270
Figure 02_image825
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
271
Figure 02_image827
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
272
Figure 02_image829
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(1,8-㖠啶-3-基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
273
Figure 02_image831
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
274
Figure 02_image833
 (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
275
Figure 02_image835
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
276
Figure 02_image837
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-羥基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
277
Figure 02_image839
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
278
Figure 02_image841
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
279
Figure 02_image843
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
280
Figure 02_image845
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
281
Figure 02_image847
 N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
282
Figure 02_image849
 N,N-二甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
283
Figure 02_image851
 N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
284
Figure 02_image853
 N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
285
Figure 02_image855
 N-苯甲基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
286
Figure 02_image857
 N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
287
Figure 02_image859
 N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
288
Figure 02_image861
 N-苯甲基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
289
Figure 02_image863
 N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
290
Figure 02_image865
 N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
291
Figure 02_image867
 N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
292
Figure 02_image869
 N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
293
Figure 02_image871
 N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
294
Figure 02_image873
 N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
295
Figure 02_image875
 N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
296
Figure 02_image877
 N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
297
Figure 02_image879
 N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
298
Figure 02_image881
 N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]苯甲醯胺
299
Figure 02_image883
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
300
Figure 02_image885
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
301
Figure 02_image887
 N-[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]喹啉-8-甲醯胺
302
Figure 02_image889
 (2S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
303
Figure 02_image891
 (2S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
304
Figure 02_image893
 (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
305
Figure 02_image895
 (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
306
Figure 02_image897
 (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
307
Figure 02_image899
 (2S)-1-[2-[4-]甲基(2-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
308
Figure 02_image901
 (2S)-1-[2-[4-]甲基(4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
309
Figure 02_image903
 (2S)-1-[2-[4-]甲基(5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
310
Figure 02_image905
 (2S)-1-[2-[4-]甲基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
311
Figure 02_image907
 (2S)-1-[2-[4-]甲基(7-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
312
Figure 02_image909
 (2S)-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
313
Figure 02_image911
 (2S)-1-[2-[4-[5-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
314
Figure 02_image913
 (2S)-1-(2-(4-(異喹啉-6-基(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
315
Figure 02_image915
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
316
Figure 02_image917
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
317
Figure 02_image919
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[3-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
318
Figure 02_image921
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[5-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
319
Figure 02_image923
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[7-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
320
Figure 02_image925
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[8-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
321
Figure 02_image927
 (2S)-1-[2-[4-[3-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
322
Figure 02_image929
 (2S)-1-[2-[4-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
323
Figure 02_image931
 (S)-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
324
Figure 02_image933
 (2S)-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
325
Figure 02_image935
 (2S)-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
326
Figure 02_image937
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
327
Figure 02_image939
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
328
Figure 02_image941
 (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
329
Figure 02_image943
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
330
Figure 02_image945
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
331
Figure 02_image947
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
332
Figure 02_image949
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
333
Figure 02_image951
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
334
Figure 02_image953
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
335
Figure 02_image955
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-2-甲腈
336
Figure 02_image957
 (2S,4S)-1-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
337
Figure 02_image959
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
338
Figure 02_image961
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
339
Figure 02_image963
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
340
Figure 02_image965
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
341
Figure 02_image967
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
342
Figure 02_image969
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(8-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
343
Figure 02_image971
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
344
Figure 02_image973
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
345
Figure 02_image975
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
346
Figure 02_image977
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
347
Figure 02_image979
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
348
Figure 02_image981
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
349
Figure 02_image983
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
350
Figure 02_image985
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
351
Figure 02_image987
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
352
Figure 02_image989
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
353
Figure 02_image991
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
354
Figure 02_image993
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
355
Figure 02_image995
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
356
Figure 02_image997
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-硝基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
357
Figure 02_image999
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
358
Figure 02_image1001
 (2S)-1-[2-[4-[(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
359
Figure 02_image1003
 (2S)-1-[2-[4-[(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
360
Figure 02_image1005
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(2,6-㖠啶-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
361
Figure 02_image1007
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
362
Figure 02_image1009
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(3-喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
363
Figure 02_image1011
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
364
Figure 02_image1013
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
365
Figure 02_image1015
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
366
Figure 02_image1017
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
367
Figure 02_image1019
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
368
Figure 02_image1021
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,8-㖠啶-3-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
369
Figure 02_image1023
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
370
Figure 02_image1025
 (2S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
371
Figure 02_image1027
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
372
Figure 02_image1029
 (2S,4S)-1-[2-[4-(1,3-苯并噻唑-7-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
373
Figure 02_image1031
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-乙醯基吲哚啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
374
Figure 02_image1033
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
375
Figure 02_image1035
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
376
Figure 02_image1037
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
377
Figure 02_image1039
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
378
Figure 02_image1041
 (2S)-1-[2-[4-[(2-側氧基𠳭唏-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
379
Figure 02_image1043
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-側氧基𠳭唏-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
380
Figure 02_image1045
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,5-㖠啶-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
381
Figure 02_image1047
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
382
Figure 02_image1049
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
383
Figure 02_image1051
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-溴-4-吡啶基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
384
Figure 02_image1053
 (2S,4S)-1-[2-[4-(3H-苯并咪唑-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
385
Figure 02_image1055
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-氯-6-(N-𠰌啉基)-4-吡啶基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
386
Figure 02_image1057
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
387
Figure 02_image1059
 (2S)-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
388
Figure 02_image1061
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-3-甲醯胺
389
Figure 02_image1063
 N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-3-甲醯胺
390
Figure 02_image1065
 N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
391
Figure 02_image1067
 N,N-二甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
392
Figure 02_image1069
 N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
393
Figure 02_image1071
 N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
394
Figure 02_image1073
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
395
Figure 02_image1075
 N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
396
Figure 02_image1077
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
397
Figure 02_image1079
 N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
398
Figure 02_image1081
 N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
399
Figure 02_image1083
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
400
Figure 02_image1085
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
401
Figure 02_image1087
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
402
Figure 02_image1089
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲醯胺
403
Figure 02_image1091
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲醯胺
404
Figure 02_image1093
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
405
Figure 02_image1095
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
406
Figure 02_image1097
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
407
Figure 02_image1099
 N-異㗁唑-3-基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
408
Figure 02_image1101
 N-[5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
409
Figure 02_image1103
 N-[5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
410
Figure 02_image1105
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
411
Figure 02_image1107
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
412
Figure 02_image1109
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
413
Figure 02_image1111
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
414
Figure 02_image1113
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
415
Figure 02_image1115
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
416
Figure 02_image1117
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
417
Figure 02_image1119
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
418
Figure 02_image1121
 (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
419
Figure 02_image1123
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
420
Figure 02_image1125
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
421
Figure 02_image1127
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
422
Figure 02_image1129
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
423
Figure 02_image1131
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(7-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
424
Figure 02_image1133
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
425
Figure 02_image1135
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-喹啉基氧)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
426
Figure 02_image1137
 (2S)-1-[2-[4-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
427
Figure 02_image1139
 (2S)-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
428
Figure 02_image1141
 (2S)-1-[2-[4-[(7-氯-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
429
Figure 02_image1143
 (2S)-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
430
Figure 02_image1145
 5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
431
Figure 02_image1147
 (2S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
432
Figure 02_image1149
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
433
Figure 02_image1151
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
434
Figure 02_image1153
 4-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-8-甲腈
435
Figure 02_image1155
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
436
Figure 02_image1157
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
437
Figure 02_image1159
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
438
Figure 02_image1161
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
439
Figure 02_image1163
 (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
實驗實例1：對於包括FAP之二肽基肽酶之活性之抑制效果的評價
藉由使用在酶促分解後產生螢光物質之受質，就對於包括FAP之二肽基肽酶之活性之抑制效果而言，來評價根據本發明技術的化合物。測試在25℃下進行，以得到在黑色96孔盤中100 μL之最終反應體積。使二肽基肽酶中之每一者與測試化合物(根據本發明技術之化合物)或塔拉司他反應10分鐘，且隨後經酶分解10分鐘以量測自其所釋放之螢光物質之含量。簡言之，將測試化合物溶解於濃度在20 mM之二甲亞碸(DMSO)中且隨後經受連續稀釋，從而建立8點曲線。對於對照組，使用藉由將塔拉司他連續稀釋於相同緩衝溶液中所建立之6點曲線。使用微量盤讀取器(Flexstation3, Molecular Devices)，在380 nm激勵且在460 nm讀取發射之波長條件下，來量測螢光強度。測試化合物之抑制效果量測為與無任何抑制劑之對照組相比之信號率的減少(%)。將資料擬合於具有四個變數之邏輯模型，且使用GraphPad Prism程式計算IC50 值。
重組人類FAP (R&D systems)用包含1 M氯化鈉及1 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)之50 mM tris (pH 7.5)緩衝液稀釋至每最終反應10 ng。在含有直至0.1%之DMSO之條件下，測試化合物經受連續稀釋於緩衝液中。Z-Gly-Pro-AMC (Bachem)用作受質。藉由溶解於DMSO中且隨後稀釋於相同緩衝液中，添加受質至每最終反應50 μm。
對於重組人類DPP4 (R&D Systems)，使用25 mM tris (pH 8.0)緩衝液作為緩衝溶液及H-Gly-Pro-AMC (Bachem)作為受質。對於重組人類DPP7 (R&D Systems)，使用25 mM MES (pH 6.0)緩衝液作為緩衝溶液及Lys-Pro-AMC (Bachem)作為受質。對於重組人類DPP8 (PBS Bioscience)，使用包含10 mM氯化鎂及0.05%吐溫20之10 mM tris (pH 7.4)作為緩衝溶液及Z-Ala-Pro-AMC (BPS Bioscience)作為受質。對於重組人類DPP9 (R&D Systems)，使用25 mM tris (pH 8.0)緩衝液作為緩衝溶液及H-Gly-Pro-AMC (Bachem)作為受質。對於重組人類PREP (R&D System)，使用包含250 mM氯化鈉及2.5 mM DTT (二硫蘇糖醇)之25 mM tris (pH 7.5)緩衝液作為緩衝溶液及Z-Gly-Pro-AMC (Bachem)作為受質。藉由使用10 ng DPP4、PDD7及PREP；20 ng DPP8；及50 ng DPP9，基於最終反應進行評價。在DPP4之評價中，在含有直至0.1%之DMSO之條件下，測試化合物經受連續稀釋於緩衝液中。在DPP7、DPP8、DPP9及PREP之評價中，在含有直至0.5%之DMSO之條件下，測試化合物經受連續稀釋於各緩衝液中。
對於FAP FRET分析，重組人類FAP (R&D systems)用包含150 mM氯化鈉、0.1 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)及1 mM EDTA之50 mM HEPES (pH 7.2)緩衝液稀釋為每最終反應10 ng。在含有直至0.1%之DMSO之條件下，測試化合物經受連續稀釋於緩衝液中。含有與HyLite Fluor 488及暗淬滅劑QXL 520 (Anaspec)結合之人類FGF21序列(VGPSQGK)之FRET肽用作受質。藉由溶解於DMSO中且隨後稀釋於相同緩衝液中，添加受質至每最終反應6 μM。所有FRET分析反應均在37℃下進行。
如上文藉由評價對於包括FAP之二肽基肽酶之活性之抑制效果所獲得的結果顯示於下表2-8中。
表2.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP
1 163.30 4.4%**            
2 84.52 14.6%**            
3 174.80 4.2%**            
4 99.15 15.1%**            
5 2.60 ＞1000 293.7 ＞100000 ＞100000 ＞100000
6 1.83 ＞1000 46.2 7888.0 5710.0 ＞100000
7 0.46 ＞1000 ＜30.0* 97587.0 12770.0 ＞100000
8 1.096 ＞1000 ＜30.0* 5787.0 487.7 ＞100000
9 1.1 ＞1000 75.1 213.2 12296.0 ＞100000
10 3.2 ＞1000 75.0 143.0 9977.0 ＞100000
11 1.3 ＞1000 95.6 227.9 17060.0 ＞100000
12 0.5 ＞1000 ＜30.0* 371 17708.0 ＞100000
13 24.6 ＞1000 243.0 163.2 56482.0 ＞100000
14 18.7 ＞1000 126.5 676.2 11064.0 ＞100000
15 12.3 9.7%** 195.6 253.1 48800.0 ＞100000
16 2.6 11.0%** 84.7 557.0 13718.0 ＞100000
17 6.24 ＞1000 1611.0 ＞ 10000 ＞100000 6961.0
18 25.27 無抑制**            
19 5.74 ＞1000 206.0 45207.0 44016.0 11786.0
20 4.53 ＞1000 2121.0 23095.0 69069.0 7231.0
21 34.12 3.6%**            
22 9.03 4.2%**            
23 3.08 ＞1000 950.6 ＞ 100000.0 78611.0 10216.0
24 2.12 ＞1000 524.0 77261.0 67959.0 5462.0
25 57.62 2.9%**            
26 93.7%** 0.4%**            
*IC50 值在1與30 nM之間；**為在1 µM下之抑制%
表3.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP
27 1.62 5.4%** 1218.0 20717.0 27434.0 12135.0
28 1.82 2633.0 345.5 18622.0 8237.0 6601.0
29 6.22 ＞ 100000.0 728.2 28748.0 17465.0 6172.0
30 145.2 無抑制**            
31 163.8 5.4%**            
32 70.44 2.0%**            
33 66.1%** 無抑制**            
34 190.7 無抑制**            
35 76.1%** 無抑制**            
36 32.73 ＞1000.0 3552.0 21788.0 ＞ 100000.0 6447.0
37 11.81 ＞1000.0 5171.0 72771.0 ＞ 100000.0 8260.0
38 170.1 無抑制**            
39 68.1%** 0.4%**            
40 38.35 3.2%**            
41 3.699 ＞1000.0 4129.0 62127.0 ＞ 100000.0 3187.0
42 84.6%** 1.4%**            
43 9.94 0.2%** 3372.0 44668.0 ＞ 100000.0 8353.0
44 5.07 1.4%** 1720.0 46154.0 ＞ 100000.0 12149.0
45 30.1 1.2%**            
46 7.70 1.4%** 2198.0 23107.0 ＞ 100000.0 9849.0
47 18.82 3.7%**            
48 2.23 3.6%** 761.8 12050.0 ＞ 100000.0 6753.0
49 4.42 0.6%** 4373.0 12259.0 92633.0 8361.0
50 16.42 無抑制**            
51 10.88 0.6%** 3321.0 38886.0 ＞ 100000.0 13365.0
52 13.65 0.5%**            
*IC50 值在1與30 nM之間；**為在1 µM下之抑制%
表4.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP
53 17.67 1.3%**            
54 8.48 2.0%** 2389.0 23166.0 ＞ 100000.0 5504.0
55 20.0 1.1%**            
56 45.22 2.4%**            
57 25.07 0.6%** 499.5 6005.0 26478.0 10182.0
58 62.45 無抑制**            
59 33.4%** 無抑制**            
60 44.2%** 無抑制**            
61 21.49 ＞1000.0 1149.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 83276.0
62 75.09 無抑制**            
63 130.0 無抑制**            
64 19.01 ＞1000.0 3561.0 ＞ 100000 15734.0 84015.0
65 6.77 ＞1000.0 3402.0 ＞ 100000 70583.0 85686.0
66 5.48 ＞1000.0 6390.0 ＞ 100000 82687.0 93140.0
67 64.0%** 無抑制**            
68 7.96 ＞1000.0 3732.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0
69 64.31 8.0%**            
70 31.87 22.6%**            
71 42.61 無抑制**            
72 101.4 0.8%**            
73 97.1%** 1.2%**            
74 92.3%** 無抑制**            
75 9.838 ＞1000.0 813.9 93204.0 ＞ 100000.0 5253.0
76 53.62 無抑制**            
77 82.33 0.4%**            
78 22.49 無抑制**            
*IC50 值在1與30 nM之間；**為在1 µM下之抑制%
表5.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP
79 17.9 4.6%**            
80 20.5 5.1%**            
81 7.6 ＞1000.0 5940.0 27448.0 84923.0 3927.0
82 72.6%** 6.5%**            
83 68.1%** 6.3%**            
84 1.0 ＞1000.0 9459.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 5403.0
85 19.9 5.9%**            
86 70.7%** 6.8%**            
87 51.9%** 6.9%**            
88 57.9%** 6.1%**            
89 56.8%** 7.9%**            
90 52.9%** 7.7%**            
91 59.2%** 9.1%**            
92 56.4%** 10.2%**            
93 69.6 11.6%**            
94 63.3 6.9%**            
95 3.3 ＞1000 4740 ＞ 100000 無抑制** 4119
96 270.0 11.5%**            
97 36.3%** 8.3%**            
98 63.2%** 9.1%**            
99 18.2%** 10.9%**            
100 13.5 ＞1000.0 1153.0 73824.0 ＞ 100000.0 2487.0
101 0.57 ＞1000.0 626.3 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 3024.0
102 52.4%** 6.2%**            
103 0.68 ＞1000.0 174.3 7679.0 4754.0 5674.0
104 1.14 ＞1000.0 83.4 16168.0 22202.0 3080.0
*IC50 值在1與30 nM之間；**為在1 µM下之抑制%
表6.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP
105 1.21 ＞1000.0 63.5 11808.0 12460.0 5230.0
106 1.88 ＞1000.0 41.6 8275.0 10320.0 4310.0
107 3.67 ＞1000.0 18.7 9893.0 13456.0 6496.0
108 2.15 ＞1000.0 7.6 6681.0 6300.0 3148.0
109 1.80 ＞1000.0 38.3 2173.0 4429.0 4140.0
110 2.20 ＞1000.0 499.5 6005.0 26478.0 10182.0
111 8.28 無抑制** 502.8 31901.0 21112.0 4175.0
112 18.84 無抑制**            
113 1.65 20.0%** 341.7 2406.0 3972.0 2931.0
114 0.94 15.7%** ＜ 30.0 1532.0 3398.0 31004.0
115 5.64 1.4%** 5737.0 52080.0 45087.0 ＞ 100000.0
116 82.4%** 無抑制**            
117 22.89 無抑制**            
118 2.34 無抑制** 10161.0 85429.0 ＞ 100000.0 1042.0
119 1.45 無抑制** 2349.0 60390.0 ＞ 100000.0 3755.0
120 11.82 無抑制**            
121 1.84 ＞ 10000.0 1743.0 48115.0 46857.0 73693.0
122 444.7 ＞ 10000.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 23747.0
123 2.41 ＞ 10000.0 1281.0 ＞ 30000.0 44852.0 20126.0
124 3.81 ＞ 10000.0 518.4 46846.0 82682 16105.0
125 5.50 ＞ 10000.0 5552.0 33709.0 ＞ 100000.0 28901.0
126 0.84 7956.0 10411.0 16392.0 11048.0 1125.0
127 0.65 ＞ 10000.0 9235.0 8726.0 23709.0 620.9
128 0.78 ＞ 10000.0 5904.0 9791.0 11275.0 2460.0
129 2.66 ＞ 10000.0 642.3 9838.0 4849.0 160.5
130 1.25 ＞ 10000.0 904.5 10371.0 5974.0 2340.0
*IC50 值在1與30 nM之間；**為在1 µM下之抑制%
表7.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP
131 2.73 3451.0 610.0 8258.0 2776.0 7920.0
132 2.17 7426.0 491.9 13866.0 3640.0 2816.0
133 2.37 6016.0 152.8 6476.0 6000.0 2600.0
134 342.7 8013.0            
135 3.47 4144.0 1016.0 5784.0 3437.0 4986.0
136 12.3 9034 1954 22335 14521 5154
137 86.1               
138 24.8    3698 100000 100000 7969
139 16.7    12996 100000 89005 5016
140 15.7    1399 100000 32555 4257
141 34.1               
142 2.6    4990 100000 70954 4515
143 55.4               
144 6    19288 85005 23808 3361
145 2.7    2027 19086 16818 2690
146 6.6    916.4 100000 100000 4585
147 14.7               
148 7.3    10832 86638 29301 3811
149 9.9    3965 100000 49114 1616
150 1.1    1835 100000 39617 2642
151 1.6    2548 12304 23881 3088
152 2.5    1663 100000 29007 4131
153 3.4    3116 100000 48066 2330
154 5.2    3306 22049 41711 970.1
表8.
實例 抑制活性 (IC50 ， nM)
hFAP hDPP4 DPP7 DPP8 DPP9 PREP hFAP FRET  
155    1851 2898 9848 5717 2545 2.4  
156    736.2 5064 11984 6786 1021 2.7  
157    2158             20.2  
158    2090 4899 8617 3365 1721 4  
159    1864 61 7593 3704 429.8 6.7  
160    1780 77.8    2819 1076 4.9  
161 1.4    5450 41473 25410 4248     
162 5.2    2342 100000 14868 2609     
163 29                    
164 56.8                    
165 2.3    1154 100000 7550 3973     
166 2.1    958 6158 1826 769.4     
167 1.4    2038 6285 2556 5858     
168 11.5                    
169 35.4                    
170 3.5    302 14013 2703 7976     
171    2195 2793    9356 3425 8.2  
172    1872 4899    5398 4240 9.3  
173    1124 11143    2952 1866 5.3  
174    3020 846.3    1994 2435 2.6  
175    1692 4237    1630 3515 3.5  
176    1510             22.2  
177    3425 46.9    1175 2925 2.6  
178    1364 5964    2569 2346 10.1  
179    1945 400.7    2558 2926 3.6  
180    1018 6790    3176 1556 6.2  
181    1061 215.1    4621 4669 2.6  
182    4067 818.9    6693 5360 3.3  
183    1837 1367    6774 3374 2.2  
184    1290 2760 2429 5151 3154 3.2  
185    995.3 1299    2750 3553 2.1  
186    2223 2018    4406 3595 2.7  
187    17617             23.9  
188    15205             21.5  
189    3504 2575    1505 1154 10  
190    12498 63.7    1390 1247 16.7  
191    3220             19.4  
192    5559             15.6  
193    9092             24.4  
194    19559             10.9  
195    14094             21.7  
196    3836             7.4  
197    13391 4119    23841 14719 5.2  
198    9457 900.6    14899 2917 8.6  
199    2619 8006 8228 10888 7251 2.3  
200    5514 1696    27262 6087 6.3  
201    26311 3914 N.D    9150 1.3  
202    12128 6813 14204 13109 8082 2.3  
203    4657 3257    11212 12187 0.9  
204    6204 3867    16219 11515 2.1  
205    795.8 1762    3038 7502 2.6  
206    N.D             32.8  
207    N.D             17.9  
208    6508 1366    19165 12009 1.7  
209    4427 7011 39107 32393 12842 1.7  
210    2703 281    1296 1477 3.5  
211    1801 368.6    657.1 2736 5.2  
212    1958 206.1    1160 5229 8  
213    1740 392.7    1394 3020 3.5  
214    1288 764    970.1 3030 3.8  
215    1161 543.8    631.1 3149 1.5  
216    1352 398.6    822.1 2557 1.7  
217    28960             8.8  
218    17275             26.6  
219    13042             16.8  
220    13236             5.7  
221    11064             7.5  
222    11826             2.1  
223    92550             13.1  
224    54167             10  
225    34247             7.2  
226    37856             4.8  
227    31659             7.2  
228 1.209 ＞ 100000.0 387.4 10751 7485 4291 3  
229 16.8 ＞ 10000.0 1155 ＞ 100000.0 36273 4842     
230 9.3 ＞ 10000.0 1363 ＞ 100000.0 17576 8771     
231 1 ＞ 10000.0 1513 12554 21586 11457     
232 1.3 ＞ 10000.0 7148 ＞ 100000.0 28970 13679 1.8  
233 0.7 37790 1067 28144 21246 11501 0.7  
234 1.3 63644 6082 57822 12259 18129 1.6  
235 0.7 ＞ 10000.0 2788 23438 17616 8456     
236 1.5 ＞ 10000.0 3467 ＞ 100000.0 18837 8898     
237 1.5 9287 746 22628 34556 6601     
238 1.4 ＞ 10000.0 2205 ＞ 100000.0 29251 3928     
239 6 ＞ 10000.0 7283 74254 43856 9983     
240 20 ＞ 10000.0                 
241 4.5 ＞ 10000.0 17032 77288 47962 12978     
242 1.7 ＞ 10000.0 1705 11020 19302 8439     
243 2.6 16851 3243 23726 16549 / 8556 10368 / 7358 4  
244 2.2 ＞ 10000.0 9140 32680 31936 11101 5.6  
245 1 ＞ 10000.0 3751 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 9467 1.2  
246 0.9 ＞ 10000.0 2558 ＞ 30000.0 21037 11250     
247 1.3 ＞ 10000.0 ＞ 50000.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 ＞ 10000.0 2  
248 3.1 7066 810.2 5338 3681 6162     
249 6 1450 488.8 ＞ 3000.0 5766 1052     
250 3.4 963.8 654 2277 3687 2164     
251 3.1 2312 199.4 ＞ 3000.0 7385 10474     
252 0.8 1630 308.3 2484 4926 3319     
253 0.9 2311 2186 2672 5361 2221     
254 2.1 4707 1401 12177 13109 275.2     
255 1 2407 1853 5099 7359 2213 1  
256 0.8 1883 1789 3346 6962 603.1     
257 0.9 694.4 289 4538 6558 1530     
258 1 1830 1390 ＞ 100000.0 7974 1285     
259 2.6 1272 3313 18559 8428 2471     
260 5.8 740.6 8283 20772 7710 6495     
261 2 1170 6569 20772 9424 3938     
262 1.2 1355 452 3005 3559 1851     
263 1.1 791.8 553.8 3565 3829 3469 1.9  
264 1.3 1039 2274 3602 5329 2255 2.4  
265 0.8 1239 1128 ＞ 100000.0 5425 1732     
266 0.8 1306 1070 ＞ 10000.0 4378 3169 1.2  
267    2574 3161       834.8 1.5  
268 1 574.3 510.7 1109 877.4 3523 0.7  
269 1.2 2838 812.2 7179 4916 2310     
270 1.3 ＞ 10000.0 591.4 44035 19201 10866.0?     
271 1.4 3787 212.6 7985 4406 3737     
272    2802             16.3  
273    529.7             19  
274    10982 959.7    5548 14876 4.4  
275    1429 90.4    1591 6123 1.7  
276    977.4 3485    5329 3035 14  
277    1038 192.7    740 1231 3  
278    609.6 614.6    592.9 1279 3.5  
279    253.5 397.5    613.5 637.1 1.5  
280    839.1 184    674.5 970 2.1  
281    2750 1131 4448 2602 2454 3.4  
282    3467 241.2    4846 5057 5.8  
283    1215 74.3    778 577.1 1  
284    2390 932.3    1639 574.3 10.6  
285    2502 333.4    1084 2454 3.9  
286    10890 3099 19782 32153 6301 9.3  
287    7578 904    5850 3422 1.2  
288    18549 676.6    1211 11419 14  
289    14216             36.3  
290    925.8 121.2    566.7 429.3 1.1  
291    12852 173.1    2837 2113 4.4  
292    5178 163.3    371 1466 1.3  
293    2666 122    1254 422.4 0.8  
294    439.5 16.6    92.9 128 0.6  
295    864.8 64.1    87.8 723.9 0.7  
296    15634 142.4    10602 6445 4.7  
297    2805 13.5    4204 4746 2.9  
298    1863 256.9    3069 6524 2.1  
299 1.7 ＞ 10000.0 9839 13076 8188 1410     
300 1.9 ＞ 10000.0 2926 17834 12149 4893     
301 69.5 8133 1563.0?? ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 36032     
302    100000 7354    100000 350.4 22.2  
303    100000 1940    100000 482.8 9.2  
304    18773 1051    7597 117.3 8  
305    2076             50.7  
306    24258 477.1    13150 129.2 4.4  
307 47.1 ＞ 10000.0                 
308 96.8 ＞ 10000.0                 
309 68.3 ＞ 10000.0                 
310 5.3 ＞ 10000.0 4327 ＞ 100000.0 66443 739.9     
311 14 ＞ 10000.0 2486 ＞ 100000.0 96860 4347     
312 31.8 ＞ 10000.0                 
313 73.9 ＞ 10000.0 ＞ 100000.0 ＞ 100000.0 13711 9364     
314 8.7 ＞ 10000.0 2467 ＞ 100000.0 34933 530.6     
315 1.7 9152 1051 ＞ 10000.0 5771 133.5     
316 3.1 ＞ 10000.0 1872.0?? ＞ 100000.0 8198.0?? 500.2     
317 2.7 ＞ 10000.0 1848.0?? ＞ 100000.0 7066.0?? 299.4     
318 18.2 ＞ 10000.0                 
319 1.8 ＞ 10000.0 1317.0?? 3820.0?? 5037.0?? 502.6     
320 46.2 409.7                 
321 8.8 ＞ 10000.0 10450 ＞ 100000.0 59793 2467     
322    100000             10.3  
323    100000             5.8  
324    100000             25  
325    100000             8.9  
326    50592             8.8  
327    31538             3.1  
328    21409             6  
329    26272             7.5  
330 2.8 3289             6.3  
331 3.8 5112             6.5  
332 5.5 6196                 
333 2.6 7540                 
334 4 7761 404.2    1092 2296 / 2782 2.6  
335 5.9 7328                 
336 59.3 7395 1192 11531 6516 8500     
337 7.8 8175 570.8 7882 2290 2543     
338 6.5 6886 809 8328 2945 1451     
339 11.4 8790 554.7 ＞ 10000.0 ＞ 30000.0 3590     
340 5.1 6497 523.4 2396 5305 7854     
341 22.7 ＞ 10000.0                 
342 14 3258 316 39561 5329 6646     
343    17406             30.7  
344    100000 4613    100000 5792 6  
345    6475             19.3  
346 2.7 2346 338.9 5962 3262 637.1     
347 2.2 2656 1009 2619 2955 4582 5.7  
348 2.1 3603 611.7 2442 6200 10004 3.9  
349 1.6 1885 1985 2900 5056 5204 4  
350 8.2 7895 9080 17498 27531 625.3     
351 3.4 6726 842.2 2814 4529 3282     
352 2.7 ＞ 10000.0 2935 ＞ 10000.0 9771 10708 2.5  
353 4.5 5891 1063 ＞ 10000.0 2877 3567     
354 8.9 2075 428 1776 4941 2817     
355 2.7 5248 845.6 ＞ 100000.0 9860 14191 2.5  
356 3.7 4023 2053 953.1 740.8 4983     
357 3.8 4710 1640 3598 2801 4831     
358 3.7 ＞ 10000.0 1438.0?? 30013.0?? 64649.0?? 11796     
359 2.3 ＞ 10000.0 971.0?? 8224.0?? 31285.0?? 5995     
360 1.9    1340 100000 7354 16427     
361 2.7    314.2 100000 4575 408.9     
362    10000             27.6  
363    10000             30.6  
364    9126             17.2  
365    10000             22.3  
366    10000             36  
367    10000             28.1  
368    10000             36.7  
369    10000             62.1  
370    36806             11  
371    4568 306.8    5202 4912 7  
372    1648 645.1    944.6 1999 51.6  
373    2762             92.4  
374    5670             31.6  
375    6961             22.9  
376    3512 226.2    4374 869.6 7  
377    6609 178.2    N.D 1398 12.4  
378    24472             99.2  
379    3382             47.4  
380    8160             77.1  
381    10639             14.3  
382    3148             80  
383    2804             39.3  
384                   74.9  
385                   77.4  
386                   19.8  
387                   32.4  
388    6889             70.2  
389    3891             67.5  
390    1520 358.1    1315 1418 5.9  
391    3497             27.5  
392    2072             50.6  
393    3312             43.8  
394    2545 360.8    1088 420.6 1.3  
395    6045             18.6  
396    16432 874.7    7419 1772 3.1  
397    28517             38.9  
398    13984             98.6  
399    17432 1009 1202 3332 627.1 1.5  
400    17401 961.3 970.7 2013 1956 2.3  
401    15177 775 266 1608 1196 5.9  
402    12436 1155 1517 7831 359.1 3.7  
403    2079 404.8 251.2 557.6 60.2 1.8  
404    4730 633.7 595.9 681.5 78.3 1.8  
405    2164 392.2 66.7 398.4 597.3 1.9  
406    2700 402.1 23.3 218.2 535.2 4.2  
407    1820 394.7 313.6 756 ＜30 3.4  
408    8186             12.8  
409    1318 62.6    1859 1627 7.5  
410 1.2 ＞ 10000.0 4729 10705 17734 3173 1.5  
411 2.5 ＞ 10000.0 3150 9916 29436 10565     
412 5.9 ＞ 10000.0 10709 12000 69771 1277     
413 3 ＞ 10000.0 ＞ 100000.0 18162 ＞ 100000.0 26471     
414 4.3 ＞ 10000.0 8737 43973 ＞ 100000.0 57487     
415 6.4 ＞ 10000.0 13454 16492 39369 1413     
416 2.3 6838                 
417 3.3 5473             6.5  
418 3.7 4672                 
419 8.1 ＞ 10000.0 2022 9392 23023 1102     
420 7 ＞ 10000.0 2076 8593 22135 1742     
421 2.5 7528 ＞ 100000.0 1576 4165 2608     
422 11.4 ＞ 10000.0 1221 6420 10317 1412     
423 9.3 8990 2046 3464 9332 990.1     
424 2.3 ＞ 10000.0 3887 13107 48932 FA     
425    7237 2151    33818 1326 7  
426    54844.7 9397    100000 10819 3.9  
427    37172.7 15848 36625 100000 5005 5.6  
428    32568.2             17.3  
429    37236.9 3972    100000 25324 6.9  
430    29397             24.5  
431    19327.5 6343    100000 3503 12.2  
432    6577             19.8  
433    5676 3068 3065 3894 98 5.1  
434    2441 4312 2742 4513 394.7 3.6  
435    4835 6556 2768 4028 178.9 3.2  
436    9042 8505 11738 18228 555.3 11.1  
437    4490 6262 4145 17424 454.3 1.8  
438    5671 3580 3377 5967 155.8 7.7  
439    6307 3111 2700 5459 75 3.7  
Figure 109138557-A0101-11-0001-1

Claims (89)

  1. 一種式1化合物：
    Figure 03_image001
    (式1) 其中 n為1或2； R1 係選自由以下組成之群：式I、II、III、IV及IV；
    Figure 03_image1166
    R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為5至12員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， 3至12員非芳族雜環，其中該雜環含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z取代， -NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 、-NHS(O)2 R4 、-(CH2 )m CH2 R4 或-(CH2 )m NHR4 ， 其中m為0或1； R4 為經1至3個Z取代之苯基， 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代， 視情況經1至3個Z取代之萘基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代； R5 為氫或C1-3 烷基；及 各Z獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷基、視情況經Z1 取代之C2-6 烯基、視情況經Z1 取代之C2-6 炔基、視情況經1至3個Z1 取代之C1-5 烷氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷硫基、視情況經Z1 取代之單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z1 取代之哌𠯤基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷磺醯胺基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基羰基胺基、視情況經Z1 取代之胺基磺醯基、視情況經Z1 取代之胺基羰基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷胺基羰基、視情況經Z1 取代之苯基、視情況經Z1 取代之苯氧基、視情況經Z1 取代之苯甲基、視情況經Z1 取代之苯甲醯基、視情況經Z1 取代之苯基胺基羰基、視情況經Z1 取代之吡唑基、視情況經Z1 取代之苯并㗁唑基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷氧羰基、視情況經Z1 取代之苯甲氧基、視情況經Z1 取代之C1-5 烷基磺醯基、乙醯基、視情況經Z1 取代之𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中各Z1 係獨立地選自鹵素、羥基、胺基、C1-5 烷基胺基、氰基、乙醯基、C1-5 烷基、C1-5 鹵烷基、C3-6 碳環、C3-6 雜環，其中該C3-6 碳環及該C3-6 雜環視情況經鹵素、羥基、C1-5 烷基或C1-5 鹵烷基取代； R6 為氫或C1-3 烷基； R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基， 視情況經1至3個Z2 取代之苯基，或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z2 取代；及 各Z2 獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經Z3 取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 其中各Z3 係獨立地選自鹵素、胺基或乙醯基； 或其立體異構體或立體異構體混合物或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自由式I、II、III及V之化合物組成之群：
    Figure 03_image1168
    。
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式I化合物：
    Figure 03_image1170
    。
  4. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式II化合物：
    Figure 03_image1172
    。
  5. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式III化合物：
    Figure 03_image1174
    。
  6. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式IV化合物：
    Figure 03_image1176
    。
  7. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式V化合物：
    Figure 03_image1178
    。
  8. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為選自由式Ia-Va之化合物組成之群的取代基，
    Figure 03_image1180
    。
  9. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為選自由式Ia、IIa、IIIa及Va之化合物組成之群的取代基：
    Figure 03_image1182
    。
  10. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式Ia化合物：
    Figure 03_image1184
    。
  11. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式IIa化合物：
    Figure 03_image1186
    。
  12. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物，其中R1 為式IIIa化合物：
    Figure 03_image1188
    。
  13. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式IVa化合物：
    Figure 03_image1190
    。
  14. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為式Va化合物：
    Figure 03_image1192
    。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-3 烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式1a之結構：
    Figure 03_image1194
    (式1a)。
  18. 如請求項17之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫。
  19. 如請求項17之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為C1-3 烷基。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式1b之結構：
    Figure 03_image1196
    (式1b)。
  21. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式1c之結構：
    Figure 03_image1198
    (式1c)。
  22. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式1d之結構：
    Figure 03_image1200
    (式1d)。
  23. 如請求項22之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
  24. 如請求項22之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
  25. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式1e之結構：
    Figure 03_image1202
    (式1e)。
  26. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 及-NHS(O)2 R4 。
  27. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自由-NR4 R5 、-OR4 及-NHC(O)(CH2 )m R4 組成之群之取代基。
  28. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自由-NR4 R5 及-OR4 組成之群之取代基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。
  30. 如請求項29之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基，其中該雜環視情況經1至3個Z取代。
  32. 如請求項31之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基。
  33. 如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為視情況經鹵素取代之萘基。
  34. 如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。
  35. 如請求項34之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 、-C(O)NR6 R7 及視情況經鹵素取代之苯基； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  36. 如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 、-C(O)NR6 R7 及視情況經鹵素取代之苯基； R6 為氫或C1-3 烷基；及 R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基， 苯基，或 選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  37. 如請求項17之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經苯基取代之苯基； 萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。
  38. 如請求項37之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經苯基取代之苯基。
  39. 如請求項37之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為萘基。
  40. 如請求項37之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； R6 為氫或C1-3 烷基；及 R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基、苯基或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  41. 如請求項40之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。
  42. 如請求項41之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為視情況經1至3個Z取代之喹啉基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基、乙醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 。
  43. 如請求項40之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
  44. 如請求項43之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
  45. 如請求項20之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。
  46. 如請求項45之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基。
  47. 如請求項45之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基。
  48. 如請求項45之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為視情況經鹵素取代之萘基。
  49. 如請求項45之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基。
  50. 如請求項49之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基及視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基。
  51. 如請求項21之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為喹啉基。
  52. 如請求項22之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經苯基取代之苯基； 萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基及苯并噻吩基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
  53. 如請求項52之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經苯基取代之苯基。
  54. 如請求項52之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為萘基。
  55. 如請求項52之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為選自由以下組成之群之雜芳基：喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基及苯并噻吩基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
  56. 如請求項55之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為視情況經1至3個Z取代之苯并呋喃基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
  57. 如請求項55之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為喹啉基或異喹啉基，其中之每一者視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、C1-5 烷基及C1-5 烷氧基。
  58. 如請求項25之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為苯并呋喃基或苯并噻吩基。
  59. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視情況經1至3個Z取代之5至12員雜芳基。
  60. 如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為包含氮之3至12員非芳族雜環，其中該雜環視情況經1至3個Z取代。
  61. 如請求項60之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基。
  62. 如請求項1之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為1或2， R1 為選自由式I、II、III及V之化合物組成之群之取代基， R2 為氫， R3 為選自由以下組成之群之取代基：-NR4 R5 、-OR4 、-C(O)NHR4 、-NHC(O)(CH2 )m R4 及-NHS(O)2 R4 ， 其中m為0或1， 其中R4 為經選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群雜芳基：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基及吖啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基及視情況經鹵素取代之苯基，及 R5 為氫。
  63. 如請求項1至62中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  64. 如請求項1至62中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
  65. 如請求項1至64中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1204
     (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image1206
     (R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image1208
     (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image1210
     (S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
    Figure 03_image1212
     (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1214
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1216
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1218
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1220
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1222
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1224
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1226
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1228
     (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1230
     (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1232
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(萘-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1234
     (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1236
     (S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1238
     (S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1240
     (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1242
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1244
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1246
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1248
     (S)-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1250
     (S)-1-(2-((R)-3-(異喹啉-4-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1252
     (S)-1-(2-((R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1254
     (1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
    Figure 03_image1256
     (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1258
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1260
     N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1262
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺
    Figure 03_image1264
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-3-甲醯胺
    Figure 03_image1266
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-5-甲醯胺
    Figure 03_image1268
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺
    Figure 03_image1270
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1272
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)異喹啉-1-甲醯胺
    Figure 03_image1274
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
    Figure 03_image1276
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1278
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-(萘-1-基)乙醯胺
    Figure 03_image1280
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-[1,1'-聯苯基]-2-甲醯胺
    Figure 03_image1282
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
    Figure 03_image1284
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲醯胺
    Figure 03_image1286
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1288
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1290
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1292
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1294
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1296
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1298
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-4-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1300
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-羥基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1302
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-7-氟苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1304
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5,7-二氟苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1306
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1308
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1310
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1312
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-4-甲醯胺
    Figure 03_image1314
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-5-甲醯胺
    Figure 03_image1316
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-6-甲醯胺
    Figure 03_image1318
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-7-甲醯胺
    Figure 03_image1320
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并呋喃-2-磺醯胺
    Figure 03_image1322
     N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-磺醯胺
    Figure 03_image1324
     (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1326
     (S)-1-(2-((S)-3-(萘-1-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1328
     (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-6-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1330
     (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-8-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1332
     (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1334
     (S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1336
     (S)-1-(2-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1338
     (S)-1-(2-((S)-3-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1340
     (S)-1-(2-((S)-3-(異喹啉-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1342
     (S)-1-(2-((S)-3-((3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1344
     (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯萘-1-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1346
     (S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1348
     (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1350
     (S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1352
     (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1354
     (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1356
     (S)-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1358
     (S)-1-(2-((S)-3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1360
     (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1362
     (S)-1-(2-((S)-3-((7-溴喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1364
     (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1366
     (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-3-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1368
     (S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-聯苯基]-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1370
     (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1372
     (S)-1-(2-((S)-3-((7,8-二氟喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1374
     6-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸甲酯
    Figure 03_image1376
     (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1378
     (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯氧基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1380
     (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1382
     (S)-1-(2-((S)-3-(2-苯甲基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1384
     (S)-1-(2-((S)-3-(3-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1386
     (S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1388
     (S)-1-(2-((S)-3-((4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1390
     (S)-1-(2-((S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1392
     (S)-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1394
     (S)-1-(2-((S)-3-(吖啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1396
     (S)-1-(2-((S)-3-(2-(苯并[d]㗁唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1398
     (S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1400
     2-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-苯基苯甲醯胺
    Figure 03_image1402
     (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1404
     (S)-1-(2-((S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1406
     (S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-溴苯基)異㗁唑-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1408
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1410
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1412
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1414
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(異喹啉-5-基氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1416
     (S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1418
     (S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1420
     (S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1422
     (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1424
     (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1426
     (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
    Figure 03_image1428
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1430
     (S)-4,4-二氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1432
     (1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-5-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
    Figure 03_image1434
     (S)-1-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1436
     (S)-1-(2-(4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1438
     (S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1440
     (S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1442
     (S)-1-(2-(4-(喹啉-6-基氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1444
     (S)-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1446
     (S)-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1448
     (S)-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1450
     (S)-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1452
     (S)-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1454
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1456
     (2S,4S)-1-(2-(4-((6-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1458
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1460
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1462
     (2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1464
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1466
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1468
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1470
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1472
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1474
     6-甲氧基-N-[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]苯并呋喃-3-甲醯胺
    Figure 03_image1476
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(2-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1478
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1480
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1482
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1484
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-]甲基(7-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1486
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1488
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1490
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1492
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1494
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基(7-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1496
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[4-異喹啉基(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1498
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[5-異喹啉基(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1500
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(4-甲基-3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1502
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1504
     (S)-1-(2-((S)-3-((6-氟喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1506
     (S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1508
     (S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1510
     (S)-1-(2-((S)-3-((8-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1512
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1514
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((3-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1516
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((7-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1518
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((8-氟喹啉-5-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1520
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1522
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-]甲基-[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1524
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1526
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1528
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1530
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1532
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1534
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1536
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1538
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1540
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1542
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(4-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1544
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(1,8-㖠啶-3-基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1546
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1548
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1550
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1552
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1554
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1556
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1558
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1560
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1562
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1564
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1566
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1568
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1570
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1572
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1574
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1576
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1578
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1580
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1582
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1584
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1586
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1588
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1590
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1592
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1594
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1596
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1598
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1600
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1602
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1604
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1606
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1608
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1610
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1612
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1614
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1616
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1618
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1620
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1622
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1624
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1626
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1628
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1630
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1632
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1634
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1636
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1638
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1640
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1642
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1644
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1646
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1648
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1650
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1652
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1654
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1656
     (2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1658
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(5-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1660
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1662
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1664
     5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-2-甲腈
    Figure 03_image1666
     5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-3-甲腈
    Figure 03_image1668
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1670
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1672
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1674
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1676
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1678
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1680
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1682
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1684
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1686
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1688
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1690
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1692
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1694
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1696
     5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲腈
    Figure 03_image1698
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1700
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1702
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1704
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(7-喹啉基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1706
     5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-2-甲腈
    Figure 03_image1708
     5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-3-甲腈
    Figure 03_image1710
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1712
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1714
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1716
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1718
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1720
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1722
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1724
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1726
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1728
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1730
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1732
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1734
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1736
     5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲腈
    Figure 03_image1738
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1740
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1742
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1744
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1746
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(1,8-㖠啶-3-基胺基)吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1748
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1750
     (2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1752
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1754
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-羥基-5-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1756
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1758
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1760
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1762
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1764
     N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1766
     N,N-二甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1768
     N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1770
     N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1772
     N-苯甲基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1774
     N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1776
     N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1778
     N-苯甲基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1780
     N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1782
     N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1784
     N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1786
     N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1788
     N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1790
     N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1792
     N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1794
     N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
    Figure 03_image1796
     N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
    Figure 03_image1798
     N-[5-[[(3S)-1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]吡咯啶-3-基]胺基]-8-喹啉基]苯甲醯胺
    Figure 03_image1800
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1802
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1804
     N-[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1806
     (2S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1808
     (2S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1810
     (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1812
     (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1814
     (2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1816
     (2S)-1-[2-[4-]甲基(2-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1818
     (2S)-1-[2-[4-]甲基(4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1820
     (2S)-1-[2-[4-]甲基(5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1822
     (2S)-1-[2-[4-]甲基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1824
     (2S)-1-[2-[4-]甲基(7-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1826
     (2S)-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1828
     (2S)-1-[2-[4-[5-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1830
     (2S)-1-(2-(4-(異喹啉-6-基(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1832
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基(6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1834
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基(3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1836
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[3-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1838
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[5-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1840
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[7-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1842
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[8-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1844
     (2S)-1-[2-[4-[3-異喹啉基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1846
     (2S)-1-[2-[4-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1848
     (S)-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1850
     (2S)-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1852
     (2S)-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1854
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-]甲基-(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1856
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1858
     (2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1860
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1862
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1864
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1866
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-苯甲氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1868
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1870
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1872
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-2-甲腈
    Figure 03_image1874
     (2S,4S)-1-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基胺基)哌啶-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1876
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1878
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(6-氯-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1880
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1882
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1884
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1886
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(8-異喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1888
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1890
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1892
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1894
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1896
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1898
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1900
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1902
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1904
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1906
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1908
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1910
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1912
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1914
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-硝基-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1916
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1918
     (2S)-1-[2-[4-[(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1920
     (2S)-1-[2-[4-[(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1922
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(2,6-㖠啶-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1924
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-異喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1926
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(3-喹啉基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1928
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1930
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1932
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1934
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1936
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1938
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,8-㖠啶-3-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1940
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(7-氯-1,8-㖠啶-3-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1942
     (2S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1944
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1946
     (2S,4S)-1-[2-[4-(1,3-苯并噻唑-7-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1948
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(1-乙醯基吲哚啉-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1950
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1952
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1954
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1956
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1958
     (2S)-1-[2-[4-[(2-側氧基𠳭唏-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1960
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-側氧基𠳭唏-4-基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1962
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,5-㖠啶-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1964
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1966
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲氧基-6-喹啉基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1968
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-溴-4-吡啶基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1970
     (2S,4S)-1-[2-[4-(3H-苯并咪唑-4-基胺基)-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1972
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(2-氯-6-(N-𠰌啉基)-4-吡啶基)胺基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1974
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1976
     (2S)-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]胺基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image1978
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-3-甲醯胺
    Figure 03_image1980
     N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-3-甲醯胺
    Figure 03_image1982
     N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1984
     N,N-二甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1986
     N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1988
     N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1990
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1992
     N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1994
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1996
     N-苯甲基-N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image1998
     N-甲基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-苯基-喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2000
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2002
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2004
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2006
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2008
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2010
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2012
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2014
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2016
     N-異㗁唑-3-基-5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]喹啉-8-甲醯胺
    Figure 03_image2018
     N-[5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
    Figure 03_image2020
     N-[5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]胺基]-8-喹啉基]乙醯胺
    Figure 03_image2022
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2024
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2026
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2028
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2030
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2032
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2034
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2036
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
    Figure 03_image2038
     (2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2040
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2042
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2044
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2046
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2048
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(7-異喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2050
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2052
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-喹啉基氧)-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2054
     (2S)-1-[2-[4-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2056
     (2S)-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2058
     (2S)-1-[2-[4-[(7-氯-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2060
     (2S)-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2062
     5-[[1-[2-側氧基-2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
    Figure 03_image2064
     (2S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2066
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2068
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2070
     4-[[1-[2-側氧基-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯啶-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]喹啉-8-甲腈
    Figure 03_image2072
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2074
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2076
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2078
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    Figure 03_image2080
     (2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈
    或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  67. 一種抑制哺乳動物中之纖維母細胞活化蛋白之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 一種治療有需要之個體之非酒精性肝脂肪變性(NASH)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽、或治療有效量之如請求項66之醫藥組合物。
  69. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療NASH的藥劑。
  70. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
  71. 一種如請求項66之組合物，其用於治療NASH。
  72. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制纖維母細胞活化蛋白。
  73. 一種如請求項66之組合物，其用於抑制纖維母細胞活化蛋白。
  74. 一種治療有需要之個體之由纖維母細胞活化蛋白介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽、或治療有效量之如請求項66之醫藥組合物。
  75. 如請求項74之方法，其中由纖維母細胞活化蛋白介導之該疾病係選自由以下組成之群：脂質病症；脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病狀或疾病；I型或II型糖尿病；I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內膽汁鬱積性病狀；肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病狀；起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症；減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之胃腸道病狀；發炎性腸病；肥胖症；代謝症候群；血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合性病狀；細胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌；肝脂肪變性或相關症候群；B型肝炎感染；C型肝炎感染；與酒精誘導之肝硬化或帶病毒之肝炎形式相關之膽汁鬱積性及纖維化作用；慢性肝病或外科肝臟切除造成之肝臟衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；發生成為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點之血栓形成；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞，單獨地或其任何組合。
  76. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由纖維母細胞活化蛋白介導之疾病。
  77. 如請求項76所使用之化合物，其中由纖維母細胞活化蛋白介導之該疾病係選自由以下組成之群：脂質病症；脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病狀或疾病；I型或II型糖尿病；I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內膽汁鬱積性病狀；肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病狀；起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症；減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之胃腸道病狀；發炎性腸病；肥胖症；代謝症候群；血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合性病狀；細胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌；肝脂肪變性或相關症候群；B型肝炎感染；C型肝炎感染；與酒精誘導之肝硬化或帶病毒之肝炎形式相關之膽汁鬱積性及纖維化作用；慢性肝病或外科肝臟切除造成之肝臟衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；發生成為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點之血栓形成；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞，單獨地或其任何組合。
  78. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽、或治療有效量之如請求項66之醫藥組合物。
  79. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。
  80. 一種抑制個體中之纖維母細胞生長因子-21降解之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  81. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制纖維母細胞生長因子-21降解。
  82. 一種製備式1a化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image2082
    (式1a)； 該方法包含 使式2a化合物與式2aa化合物在金屬介導之條件下反應，得到式3a化合物：
    Figure 03_image2084
    (式2a)； R4 X (式2aa)；
    Figure 03_image2086
    (式3a)； 在反應條件下自該式3a化合物移除Boc，得到式4a化合物：
    Figure 03_image2088
    (式4a)；及 使式4a化合物與式5化合物反應，得到式1a化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image2090
    (式5)； 其中n為1或2， 其中X為鹵素， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
    Figure 03_image2092
    其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R5 為氫或C1-3 烷基； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  83. 如請求項82之方法，其中該等金屬介導之條件包含在於50℃至150℃範圍內之反應溫度下之鈀催化劑、配體及鹼。
  84. 一種製備式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image2094
    (式1b)； 該方法包含 使式2b化合物與式2ba化合物在光延反應(Mitsunobu reaction)條件下反應，得到式3b化合物：
    Figure 03_image2096
    (式2b)； R4 -OH (式2ba)；
    Figure 03_image2098
    (式3b)； 在反應條件下自該式3b化合物移除Boc，得到式4b化合物：
    Figure 03_image2100
    (式4b)；及 使式4b化合物與式5化合物反應，得到式1b化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image2102
    (式5)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
    Figure 03_image2104
    其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  85. 一種製備式1c化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image2106
    (式1c)； 該方法包含 使式2c化合物與式2ca化合物在醯胺偶合條件下反應，得到式3c化合物：
    Figure 03_image2108
    (式2c)； R4 -NH2 (式2ca)；
    Figure 03_image2110
    (式3c)； 在反應條件下自該式3c化合物移除Boc，得到式4c化合物：
    Figure 03_image2112
    (式4c)；及 使式4c化合物與式5化合物反應，得到式1c化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image2114
    (式5)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
    Figure 03_image2116
    其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1- 5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  86. 一種製備式1d化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image2118
    (式1d) 該方法包含 使式5化合物與式9化合物反應，得到式10化合物：
    Figure 03_image2120
    (式5)；
    Figure 03_image2122
    (式9)；
    Figure 03_image2124
    (式10)； 在反應條件下自該式10化合物移除Boc，得到式11化合物：
    Figure 03_image2126
    (式11)；及 使式11化合物與式11a化合物反應，得到式1d化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -(CH2 )m COOH  (式11a)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
    Figure 03_image2128
    其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中m為0或1，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  87. 一種製備式1e化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image2130
    (式1e)； 該方法包含 使式5化合物與式9化合物反應，得到式10化合物：
    Figure 03_image2132
    (式5)；
    Figure 03_image2134
    (式9)；
    Figure 03_image2136
    (式10)； 在反應條件下自該式10化合物移除Boc，得到式11化合物：
    Figure 03_image2138
    (式11)；及 使式11化合物與式11b化合物反應，得到式1d化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -S(O)2 Cl (式11b)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
    Figure 03_image2140
    其中R2 為氫或C1-3 烷基，及 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
  88. 如請求項82至87中任一項之方法，其中該式5化合物係藉由使式6化合物與式R1 a-R1 e中之任一者之化合物反應得到該式5化合物來製備：
    Figure 03_image2142
    (式6)；
    Figure 03_image2144
    。
  89. 一種製備式1b化合物或其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image2146
    (式1b)； 該方法包含 使式5化合物與式7化合物反應，得到式8化合物：
    Figure 03_image2148
    (式5)；
    Figure 03_image2150
    (式7)；
    Figure 03_image2152
    (式8)；及 使該式8化合物與式2ba化合物在光延反應條件下反應，得到式1b化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： R4 -OH (式2ba)； 其中n為1或2， 其中R1 為選自由式I-V之化合物組成之群之取代基，
    Figure 03_image2154
    其中R2 為氫或C1-3 烷基， 其中R4 為經1至3個Z取代之苯基，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、羧酸、視情況經1至3個鹵素或胺基取代之C1-5 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷硫基、單或二C1-5 烷基胺基、視情況經乙醯基取代之哌𠯤基、C1-5 烷磺醯胺基、C1-5 烷基羰基胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、C1-5 烷胺基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲醯基、苯基胺基羰基、吡唑基及苯并㗁唑基； 選自由以下組成之群之雜環：苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2-二氫喹啉基及2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基； 視情況經鹵素取代之萘基；或 選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、𠳭唏酮基、喹唑啉基、苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、異㗁唑基、吖啶基及㖠啶基，其中該雜芳基視情況經1至3個Z取代，其中各Z係獨立地選自由以下組成之群：羥基、胺基、二-C1-5 烷基胺基、氰基、硝基、鹵素、視情況經1至3個鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、C1-5 烷氧羰基、苯甲氧基、視情況經鹵素取代之苯基、乙醯基、C1-5 烷基磺醯基、𠰌啉基、-NR6 C(O)R7 及-C(O)NR6 R7 ； 其中R6 為氫或C1-3 烷基；及 其中R7 為視情況經苯基取代之C1-3 烷基；苯基；或選自由吡啶基、嘧啶基及異㗁唑基組成之群之雜芳基。
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