CN101337920B - 一种苯丙氨酰吡咯烷衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)化合物2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2分别独立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基；“*”为手性中心。本发明还公开了该化合物的制备方法以及其在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或其他葡萄糖耐量异常疾病方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类二肽基肽酶IV抑制剂2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和在治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或葡萄糖耐量异常疾病方面的应用。
背景技术
正常人口服葡萄糖引起的胰岛素分泌反应远强于静脉注射葡萄糖，这主要是由胃肠内分泌细胞产生的肽类物质的作用，这些肽类物质称为肠促胰岛素肠促胰岛素(incretin)，包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，即2型糖尿病患者的GIP促胰岛素分泌作用受损，而GLP-1的促胰岛素分泌作用则依然完整，但在健康人和2型糖尿病人餐后的血浆中，只有1/3到1/2是有活性的GLP—1，其余的是无活性的片段形式，餐后的GLP-1分泌水平是不足的。
GLP-1在二肽基肽酶IV的作用下迅速降解，在N-端解离2个氨基酸生成没有活性的GLP-1酰胺。因此，DPP-IV抑制剂可抑制GLP-1的降解，延长他们的作用时间，增加体内循环系统中的GLP-1水平。GLP-1的增强能够刺激胰岛素的分泌，抑制高血糖素的释放，减慢胃肠排空，刺激胰岛素基因表达和生物合成，增加β-细胞葡萄糖敏感机制和促进β-细胞分化，因此，DPP-IV抑制剂被认为在治疗2型糖尿病方面有很大的潜在价值。DPP-IV抑制剂的优点是不会在不适当的时间，如二餐之间，增加血浆胰岛素水平，此时间段增加血浆胰岛素水平可能导致低血糖，因此应用DPP-IV抑制剂可以增加血浆胰岛素水平而不会增加低血糖的风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药用价值的2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯衍生物，该衍生物基本结构为苯丙氨酸—脯氨酸二肽，以2—取代吡咯烷代替苯丙氨酸氨基，得到一系列化合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供一种上述化合物在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或葡萄糖耐量异常疾病方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式(I)化合物2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1或R2分别独立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基；“*”为手性中心。
本发明的式I化合物包含多个手性中心，即存在多种立体异构体。由于R1，R2基团取代的碳原子为S—型的化合物对DPP-IV有较好抑制作用，因此本发明的化合物式I中R1，R2基团取代的碳原子为S构型。根据式I化合物对DPP-IV抑制作用的结果，式I中苯丙酰α—位碳原子(即“*”)的立体构型优选为S型。
式I(S型)
本发明的酸基是指羧酸基，即-COOH。
本发明的酯基是指羧酸酯基，其碳原子数一般为2～10。
本发明的酰胺基是指-CONH2，取代酰胺基是指在N原子上还含有一个或两个取代基，其中取代基可以为C1～4的烷基、C3～6的环烷基等。
本发明的化合物根据具体基团的不同可以通过以下三种方法制备：
R1与R2不同时可通过两步直接合成：
将2—氯代苯丙酰氯(或具有手性的2—氯代苯丙酰氯)溶于有机溶剂中，在氢化钠作用下，与式II化合物缩合生成化合物IV，反应温度为20℃以下(-20℃以上)进行缓慢反应，再在DCC催化下，与式III化合物反应即可制备式I化合物。其中有机溶剂可选用醚类溶剂、甲酰胺类等；R1或R2的定义如上所述。
R1与R2相同时可以直接合成：
先将2—氯代苯丙酸在浓硫酸催化下与乙醇或甲醇生成酯，再与式II化合物在氢化钠作用下反应生成式I化合物，其中R1或R2的定义如上所述，且R1与R2相同。
R1与R2不同时还可以通过以下方法合成：
2—氯代苯丙酸先被二氯亚砜氯化成2—氯代苯丙酰氯，再与式III化合物反应得到化合物V，然后再在氢化钠作用下与式II化合物反应制备式I化合物。其中R1或R2分别独立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基。
当R1或/同时R2为酰胺基的式I化合物，与三氟乙酸酐反应后，即可得到R1或/同时R2同为氰基的式I化合物。
在式I化合物制备在本发明中不作特别描述的情况下，用作起始原料的化合物是商业途径可获得已知化合物，或可以由已知化合物通过已知文献方法、已知方法的类似方法或实施例所述方法的类似方法来制备。
本发明具有碱性基团的化合物可以转化为与可药用酸生成盐。这些盐可以与例如无机酸形成，例如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；或与有机羧酸形成。
本发明式I化合物的二肽基肽酶IV抑制作用可通过以下大鼠二肽基肽酶IV体外抑制试验来确认。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)体外抑制试验：
使用DPP—IV抑制剂筛选试剂盒(DPP-IV Drug Discovery Kit-AK-499，AQuantiZymeTM Assay System，批号T6381，美国Biomol公司)。用试剂盒内的反应缓冲液按1：50的量将发光底物稀释；向反应孔中加入反应缓冲液，空白孔加50μl，阴性对照孔加35μl，样品孔均加25μl。反应平板放入37℃温箱中温孵备用；用缓冲液按1：50的量将DPP IV稀释，除空白孔外，每孔加入15μl酶液；向样品孔中加入10μl样品液，使各个样品的终浓度分别为405nM、135nM、45nM、15nM、5nM。将混合液放入37℃温箱中温孵反应10分钟，使试验化合物、抑制剂与酶充分反应。随后向各孔中加入50μl的底物溶液，置37℃温箱中反应。于反应发生后1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min、60min时，分别于荧光405nm处检测各孔的吸光度值。
对所有数据进行统计处理，取线性关系较好的时间段(本实验为显色反应发生后5min～40min)，求算出试验化合物在各个浓度下的反应斜率，计算出试验化合物的体外半数抑制浓度IC50。
本发明式I化合物对DPP—IV体外半数抑制浓度IC50均小于1μM，说明式I化合物对DPP—IV有较好抑制作用。实施例中式I化合物对DPP—IV的IC50如表1所示。
表1试验化合物对DPP—IV的体外半数抑制率(IC50，nM)
本发明所提供的化合物或其药学上可接受的盐，作为二肽基肽酶IV抑制剂，用于治疗和预防二肽基肽酶IV介导的疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎和其他葡萄糖耐量异常的疾病，优选用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
具体实施方式
下列实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1：2—(S)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)吡咯烷
步骤1：2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
61克2—(R)—氯代苯丙酰氯(0.3mol)溶于20毫升无水四氢呋喃溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酰氯的四氢呋喃溶液。另将37.6克L—脯氨酰胺(0.33mol)和55克碳酸钾(0.4mol)及180毫升无水四氢呋喃溶液加入到500毫升反应瓶中，在10℃以下滴加2—(R)—氯代苯丙酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温反应3小时。反应结束后将反应液过滤，滤液减压蒸除四氢呋喃，残留物倒入200毫升冰水中，逐步析出固体，过滤得浅黄色粉末，用200毫升乙腈重结晶，得白色结晶59克，得率70％。(质谱M/Z：281[M+1]+)
步骤2：2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)—吡咯烷
将本实施例步骤1所得产物42克(0.15mol)溶于300毫升无水四氢呋喃溶液中，在5℃以下滴加38克三氟乙酸酐(0.18mol)，滴加完毕后，在室温再反应2小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入300毫升冰水中，用10％氢氧化钠溶液调PH至中性，析出白色固体，过滤后得类白色粉末，用乙腈重结晶得白色结晶36克，得率92％。(质谱M/Z：263[M+1]+)
步骤3：2—(S)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)吡咯烷
本实施例步骤2所得产物17克(0.075mol)溶于30无水四氢呋喃溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)—吡咯烷的四氢呋喃溶液。将9.5克L—脯氨酰胺(0.085mol)溶于100毫升无水四氢呋喃中，用冰浴冷却至0℃以下，分批加入3.4克60％氢化钠(0.085mol)，控制内温不超过5℃，搅拌反应1小时。在5℃以下，滴加2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)—吡咯烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入100克冰块中，析出固体，过滤，用水洗涤，得黄色粉末，用50毫升乙腈重结晶，得到16克标题化合物，为白色针状结晶，得率72％。(熔点：164-166℃，质谱M/Z：341[M+1]+)
实施例2：2—(S)—吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
取实施例1中步骤1所得产物14克(0.05mol)溶于30无水四氢呋喃溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)—吡咯烷的四氢呋喃溶液。将4.6克吡咯烷(0.065mol)溶于100毫升无水四氢呋喃中，用冰浴冷却至0℃以下，分批加入2.6克60％氢化钠(0.065mol)，控制内温不超过5℃，继续搅拌反应1小时。在5℃以下滴加2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)—吡咯烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入100克冰块中，析出固体，过滤，用水洗涤，得类白色粉末，用30毫升乙醇重结晶，得9.7克标题化合物，为白色结晶，得率61％。(熔点：178-179℃，ESI-MS：m/z316[M+1]+，338[M+Na]+)
实施例3：2—(S)—(2＇-(S)—甲酸)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-甲酸)吡咯烷
实施例1中步骤2所得产物17克(0.075mol)溶于30无水四氢呋喃溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)—吡咯烷的四氢呋喃溶液。将9.8克L—脯氨酸(0.085mol)溶于100毫升无水四氢呋喃中，用冰浴冷却至0℃以下，分批加入6.8克60％氢化钠(0.17mol)，控制内温不超过5℃，搅拌反应1小时。在5℃以下，滴加2—(R)—氯代苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)—吡咯烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入100克冰块中，析出固体，过滤，用水洗涤，得浅黄色粉末，用70毫升乙腈重结晶，得到15克标题化合物，为白色结晶，得率58.7％。(熔点：158-160℃，质谱M/Z：342[M+1]+)
实施例4：2—(S)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
1、2—(S)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酸
将37克(0.2mol)2—(S)—氯代苯丙酸溶于80无水四氢呋喃溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酸的四氢呋喃溶液。51克L—脯氨酰胺(0.45mol)溶于200毫升无水四氢呋喃中，用冰浴冷却至0℃以下，分批加入18克60％氢化钠(0.45mol)，内温不超过5℃，继续搅拌反应1小时。在5℃以下，滴加2—(R)—氯代苯丙酸的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在室温再搅拌反应3小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入200克冰块中，用10％盐酸溶液调PH4，析出固体，过滤，用水洗涤，得白色粉末，用100毫升乙腈重结晶，得到30克标题化合物，为白色结晶，得率57％。(ESI-MS：m/z263[M+1]+)
2、2—(S)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
本实施例步骤1所得产物27克(0.1mol)和12克L—脯氨酰胺(0.105mol)溶于170无水四氢呋喃溶液中，用冰浴冷却至0℃，滴加31克N，N-二环己基碳二酰亚胺(0.15mol)的无水四氢呋喃液(30毫升)，滴加完毕30分钟后，撤除冰浴，在室温搅拌反应5小时。在减压条件蒸除溶剂，残留物倒入200毫升冰水中，析出白色固体，过滤，减压浓缩滤液，得类白色固体，用50毫升甲醇重结晶，得白色针状结晶21.7克，得率61％。
(熔点：180-181℃，ESI-MS：m/z359[M+1]+)
实施例5：2—(S)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
将21克(0.1mol)2—(R)—氯代苯丙酸乙酯溶于80毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酸的N，N-二甲基甲酰胺液。34克L—脯氨酰胺(0.3mol)溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中，用冰浴冷却至0℃以下，分批加入12克60％氢化钠(0.3mol)，内温不超过5℃，继续搅拌反应1小时，然后在5℃以下，滴加2—(R)—氯代苯丙酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺液，滴加完毕1小时后，撤除冰浴，在室温再搅拌反应6小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入50克冰块中，用10％盐酸溶液调PH为中性，析出固体，过滤，得白色粉末，用30毫升甲醇重结晶，得到12克标题化合物，为白色结晶，得率34％。(熔点178-181℃，ESI-MS：m/z359[M+1]+)
实施例6：2—(R)—(2＇-(S)—甲酰胺)吡咯烷—苯丙酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
将21克(0.1mol)2—(S)—氯代苯丙酸乙酯溶于100毫升四氢呋喃溶液中，配制成2—(R)—氯代苯丙酸的四氢呋喃液。34克L—脯氨酰胺(0.3mol)溶于200毫升四氢呋喃中，用冰浴冷却至0℃以下，分批加入12克60％氢化钠(0.3mol)，内温不超过5℃，继续搅拌反应1小时，然后在5℃以下，滴加2—(S)—氯代苯丙酸乙酯的四氢呋喃液，滴加完毕1小时后，撤除冰浴，在室温搅拌反应6小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入50克冰块中，用10％盐酸溶液调PH为中性，析出固体，过滤，得白色粉末，用30毫升甲醇重结晶，最终得到13.5克标题化合物，为白色结晶，得率38％。(熔点180-181℃，ESI-MS：m/z359[M+1]+)
实施例7：2—(S)—(2＇-(S)—氰基)—苯丙酰—(2＇—(S)-氰基)—吡咯烷
将实施例1所得产物17克(0.05mol)溶于200毫升无水四氢呋喃溶液中，5℃以下滴加21克三氟乙酸酐(0.1mol)，滴加完毕后，室温反应2小时。减压蒸除溶媒，残留物倒入200毫升冰水中，用10％氢氧化钠溶液调PH至中性，析出固体，过滤，得浅黄色粉末，用乙腈重结晶得白色针状结晶15克，得率93％。
(熔点：142-144℃，ESI-MS：m/z323[M+1]+，346[M+Na]+)
Claims (7)
1.一种式(I)化合物2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为氢、氰基、-COOH、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基；
R2为氰基、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基；
“*”为手性中心。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
“*”碳原子的立体构型为S型。
3.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其反应路线为：
其中R1为氢、氰基、-COOH、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基；R2为氰基、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基。
4.一种权利要求1所述的化合物制备方法，当R1与R2相同时其反应路线为：
先将2-氯代苯丙酸在浓硫酸催化下与乙醇或甲醇生成酯，再与式II化合物在氢化钠作用下反应生成式I化合物，其中R1为氰基、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基。
5.一种权利要求1所述的化合物制备方法，其反应路线为：
其中R1为氢、氰基、-COOH、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基；R2为氰基、-CONH2或取代-CONH2，所述取代基为C1～4的烷基或C3～6的环烷基。
6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或其他葡萄糖耐量异常疾病药物方面的应用。
7.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病药物方面的应用。
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| David J. Madar, et al..Discovery of 2-[4-{{2-(2S,5R)-2-Cyano-5-ethynyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]amino]-4-methyl-1-piperidinyl]-4-pyridinecarboxylic Acid (ABT-279).J. Med. Chem..2006,49(21),6416-6420. * |
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| Edwin B. Villhauer, et al..1-[[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine:A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor with Antihyperglycemic Properties.J. Med. Chem..2003,46(13),2774-2789. * |
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| Medicinal Chemistry.2007,152631-2650. * |
| Takashi Kondo, et al..Design and synthesis of new potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors with enhanced ex vivo duration.Bioorganic & Medicinal Chemistry.2007,152631–2650. |
| Takashi Kondo, et al..Design and synthesis of new potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors with enhanced ex vivo duration.Bioorganic & * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803455C1 (ru) * | 2019-11-06 | 2023-09-13 | Юхань Корпорейшн | Пирролидиновые и пиперидиновые соединения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101337920A (zh) | 2009-01-07 |
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