MX2011000353A - Uso de derivados de indol como activadores del receptor nuclear asociado 1 para tratar la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto derivado del indol, especialmente un compuesto terapéuticamente útil, y caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I) (ver fórmula I) en la cual: R1 representa un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, R3 representa un grupo isopropilo (1-metiletilo) o un grupo ter-butilo (1,1,-dimetiletilo) y n = 3 ó 4; la invención se refiere además a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I); la invención se puede utilizar en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y más particularmente, de la enfermedad de Parkinson.

Description

DE DERIVADOS DE INDOL COMO ACTIVADORES DEL REC NUCLEAR ASOCIADO 1 PARA TRATAR LA ENFERMEDAD PARKINSON La presente invención se relaciona con un nuevo uso ter ciertos derivados de indol en el tratamiento y/o preven rmedades que involucran los receptores nucleares NURR-1. De específica, esta invención se relaciona con el uso de estos co preparar un medicamento para el tratamiento y/o prevenció rmedad de Parkinson.

TÉCNICA ANTERIOR Las enfermedades neurodegenerativas se definen como rmedades caracterizadas por la disfunción progresiva del duos de cualquier edad, es más común en personas mayores ( población de personas mayores de 65 años estando afectadas rmedad). Está caracterizada por la degeneración de las n minérgicas de la sustancia negra.

La dopamina es un neurotransmisor que juega una part l control de los movimientos voluntarios, en las funciones cognos I desarrollo de comportamientos asociados con las emociones.

La estrategia terapéutica actual para el tratamient rmedad de Parkinson, reside en la atenuación de los si ensando la deficiencia de la dopamina a través de la administr recursor metabólico tal como L-DOPA.

Actualmente, el incremento en la frecuencia de esta p echo necesario desarrollar nuevos agentes terapéuticos que jueg 5 benéfica en la diferenciación y supervivencia neuronal.

Este desarrollo ha conducido a la identificación de co tipo dopaminérgico vía la regulación de geries específicos oñas dopaminérgicas (DA). También favorece a la supervivenci oñas DA protegiéndolas de los ataques tóxicos. Por lo tanto, el ar NURR-1 actúa como un factor de transcripción específico oñas dopaminérgicas, cuyas actividades serán posibles de iante la modulación de la neurotransmisión dopaminérgica rmedad de Parkinson.

Este receptor se une al ADN en la forma de mon odimeros o heterodímeros con RXR (Receptor Retinoide X), un ear que es un heterocompañero para muchos otros miembros de l Bceptores nucleares. El RXR interviene en muchos procesos fisi ; como el metabolismo lipídico, el metabolismo de la glucosa, el d erenciación. Así, el NURR-1 interactúa con los isoformos y ? xpresión de RXRa es ubicua, mientras que la de RXRy está con ;i almente en el cerebro más articularmente en el cuer o Ry, para permitir que se hagan disponibles nuevas trayectorias iento de la enfermedad de Parkinson.

El documento WO2003/015780, describe com ocíclicos que son activos para el tratamiento de la enferme inson.

Además, los documentos WO2004/072050, FR 2 903 1 106 y FR 2 903 107, describen compuestos que son activad tor NURR-1 , mientras que el uso de compuestos heterocícli lan la actividad de los receptores de la familia NGFI-B (de la R-1 es un miembro), se describe en el documento WO2005/0472 Finalmente, el documento WO2005/056522, describe d dol que son activadores de los receptores nucleares PPAR y en ación como principios activos de medicamentos para el tratami s enfermedades del sistema cardiovascular.

En este contexto, se ha encontrado, y es esto lo que co -1/RXRa y NURR-1/RXRy. Por lo tanto, estos compuestos, en vi ropiedades únicas, son de particular interés con respecto a su us iento o prevención de enfermedades que involucran el r -1 , especialmente de las enfermedades neurodegenerativas ularmente de la enfermedad de Parkinson.

En consecuencia, la presente invención proporciona nuevos productos, compuestos derivados de indol, seleccionado i) compuestos de fórmula (I) en la cual la (I).

Se ha observado, y ésta es la naturaleza original uestos de la invención, que la presencia simultánea: de un sustituyente isopropilo o de un sustituyente t posición meta en el grupo bencensulfonilo; y de un halógeno o de un grupo trifluorometilo en la I indol, otorga a los compuestos de la invención una actividad n letamente inesperada con respecto a los receptores de NURR-1.

Por lo tanto, los compuestos de la invención tien ctura química, que aunque está cubierta generalmente por la ral descrita en el documento WO 2005/056522, es el resultado ión que una persona con experiencia en la técnica no habría sid levar a cabo en la búsqueda de compuestos pretendidos iento de la enfermedad de Parkinson.

En segundo lugar, la invención proporciona los com DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente descripción, un grupo alquilo de C1-C4 a de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada, que tiene de os de carbono, y más particularmente, un grupo metilo, etilo, pr tilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1 ,1-dimetiletilo.

Un halógeno es un átomo de flúor o cloro.

Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 repres 0 de hidrógeno, son ácidos carboxílicos que pueden utilizarse en l cido libre o en la forma de sales, las sales se obtienen combin con una base orgánica o inorgánica no tóxica, que de manera pr armacéuticamente aceptable. Las bases inorgánicas que rse pueden incluir, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de xido de magnesio o hidróxido de calcio. Las bases orgánic en utilizarse incluyen, por ejemplo, aminas, amino al en la cual Ri representa un halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo n = 3 ó 4 con un cloruro de bencensulfonilo de fórmula (III) en la cual en la cual Ri, F*2, R3 y n mantienen el mismo significado que uestos iniciales; b) llevar a cabo la ciclización del compuesto de fórm ijemplo, mediante la acción de acetato de cobre (II) (véase, por >rg. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), en un solvente ta icloroetano a una temperatura cercana a la temperatura de re inte, durante aproximadamente 15 horas, para proporcionar el co uesto inicial; c) si es necesario, hidrolizar la función éster del cor rmula (la), por ejemplo, mediante la acción de una base inorg hidróxido de litio, de acuerdo con los procedimientos que s eidos para una persona con experiencia en la técnica, para prop ués del tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula (I) en su f libre: En una primera variante, los compuestos de erse mediante un proceso que involucra: a) ciclizar el compuesto de fórmula bajo condiciones similares a aquéllas descritas para llevar o b) del proceso general anterior, para proporcionar el compues mula (V) en la cual Ri, R2 y n mantienen el mismo significado que en el co ; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) o de bencensulfonilo de fórmula (III) S i C 2C1 < CH2 ^-COOR2 en la cual Ri , R2, R3 y n mantienen el mismo significado que uesto inicial; c) hidrolizar, si es necesario, la función éster del co rmula (la), por ejemplo (en el caso de un éster ter-butílico), med n de un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, en un solv > diclorometano, de acuerdo con los procedimientos que s idos por una persona con experiencia en la técnica, para proporc •uesto de fórmula (I) en su forma de ácido libre: en la cual representa un halógeno o un grupo trifluorometilo con un cloruro de bencensulfonilo de fórmula (III) en la cual R3 representa un grupo isopropilo o ter-butilo, en un solvente tal como, por ejemplo, piridina, a temp nte durante 4 horas, para proporcionar el compuesto de fórmula ( so. en la cual R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo n = 3 ó 4; en la presencia de yoduro cuproso, un catalizador ba io, tal como, por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio, y u nica, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un solvente tal co íplo, dimetilformamida (DMF) a una temperatura entre la tem iente y 80°C durante 12 horas, para proporcionar el compuesto de en la cual Ri. R2, R3 y n mantienen el mismo significado qu uesto inicial; d) hidrolizar, si es necesario, la función éster del co rmula la, por ejemplo (en el caso de un éster ter-butílico), me n de un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, en un sol diclorometano, de acuerdo con los procedimientos que s cidos por una persona con experiencia en la técnica, para propor uesto de fórmula I en su forma de ácido libre: ste proceso pueden llevarse a cabo de manera ventajosa en u ción (un llamado proceso en un solo recipiente).

El compuesto de fórmula (II), en la cual repres eno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un grupo alquilo de resenta 3 ó 4, puede obtenerse haciendo reaccionar una orto-yod rmuia con un éster alquinoico de fórmula en la cual R2 representa un grupo alquilo de C C4, y n = 3 ó 4; en el cual R2 representa un grupo alquilo de C1-C4, y n = 3 ó 4 puede obtenerse empezando del ácido al spondiente, mediante la acción sucesiva de cloruro de oxal nuación de un alcóxido metálico de fórmula F^OM, en el senta un metal alcalino, tal como, por ejemplo, sodio o potasio.

Los compuestos de la invención en la forma de sales de rmula (Ib) con una base orgánica o inorgánica puede obten ra convencional, utilizado los métodos que son bien conocidos na con experiencia en la técnica, por ejemplo, mezclando ca uiométricas del ácido de fórmula (Ib) y la base en un solvente, t ejemplo, agua o una mezcla acuosa-alcohólica, y a conti Los siguientes ejemplos de preparación de los compue rdo con la fórmula (I), permitirán un mejor entendimiento de la inve En estos ejemplos, que no limitan el alcance de la invenc plos titulados "preparación", son ejemplos que describen la síntesi edianos, y aquéllos titulados "ejemplos", describen la síntesis uestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención.

Se han utilizado las siguientes abreviaturas: mM; milimoles THF: tetrahidrofurano DMF: dimetilformamida DCM: diclorometano.

Los puntos de fusión se miden en una placa Kofler y los s espectros de Resonancia Magnética Nuclear están caracteriza splazamiento químico calculado con respecto al TMS (tetrameti \ número de protones asociados con la señal y por la forma de la PREPARACIÓN 1 ter metílico del ácido 6-r2-(((3-(1-met¾letilo)fenil)sulfonil)amin (trifluoro-metil)fenill-5-hexinoico Una solución de 42.90 g (150.39 mM) del éster metílico d mino-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinoico en 500 mL de piridi ró, y se le agregaron 37.90 g (173.29 mM) de cloruro d til)bencensulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente ras y a continuación se vertió en una mezcla de hielo y ácido clo ezcla acida obtenida se extrajo tres veces con acetato de etilo. L licas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio entraron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó m atografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mez iexa no/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen). Esto pro ) g del compuesto esperado en la forma de un aceite ocre (rendi EJEMPLO 1 er metílico del ácido 1-[f3-(1-metiletil)fenil]sulfonin-5-(trifluoro 1 AV-indol-2-butanoico Una solución de 28.12 g (60.15 mM) del éster obte rdo con la Preparación 1 en 250 mL de 1 ,2-dicloroetano, se prep regaron 12.49 g (62.55 mM) de monohidrato de acetato d ico). La mezcla se colocó bajo nitrógeno y se tomó a refl ción durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción residuo sólido de la filtración se lavó en el filtro con DCM. Los inados se concentraron bajo presión reducida. Esto proporcionó ompuesto esperado en la forma de cristales color beige (rendi ¦ p. f. = 1 15°C. frió a 0°C. A continuación, se agregaron gradualmente 180 mL d ídrico N con agitación completa. La fase orgánica se separó y l olvente se evaporó sin calentamiento, bajo presión reducida. El evaporación se extrajo tres veces con diclorometano. La icas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se fil entraron bajo presión reducida. Esto proporcionó 26.22 g del p rado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 98%). p. f. = 160°C.

EJEMPLO 2a sódica del ácido 1-[[3-(1-metiletinfen¡nsulfon¡n-5-(trifluorome indol-2-butanoico 68 mg (0.15 mM) del ácido obtenido de acuerdo con el Ej Dlución en 4 mL de tetrahidrofurano, se mezclaron con 6 mg (0.15 EJEMPLO 2b Sal de piperacina del ácido 1-ff3-(1-metiletil)feninsulfon¾n-5 (trifluorometin-1 H-indol-2-butanoico 400 mg (0.88 mM) del ácido obtenido de acuerdo con el disolvieron en 10 mL de tetrahidrofurano, y se le agregaron mM) de piperacina. La mezcla de reacción se agitó durante la eratura ambiente y a continuación se concentró bajo presión re proporcionó 400 mg de la sal esperada en la forma de un polvo c ;o (rendimiento = 46%). p. f. = 147°C.

EJEMPLO 2c Sal de tris(hidroximetil)aminometano del ácido 1-GG3-(1- metiletil)feninsuifonil1-5-(trif1uorometi -1H-indol-2-butanoic rada en la forma de un polvo cristalino blanco (rendimiento = 95% p. f. = 126°C.

PREPARACIÓN 2 Éster metílico del ácido 6-r5-cloro-2-fff3-(1 - metiletil)feninsulfoninamino]fenin-5-hexinoico Procediendo de la misma forma que para la Prepar zando a partir del éster metílico del ácido 6-(2-amino-5-clor oico, se obtuvo el compuesto esperado en la forma de un aceite imiento = 96%). 1H RMN (D SOd6, 300 MHz) d =1.13 (d, J = 6.9, 6H) 1 , 2H), 2.33 (t, J = 7.1 , 2H), 2.42 (t, J = 7.4, 2H), 2.91 (c, J = 6.9, 1 ), 7.26 (d, J = 7.3, 1 H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7 H), 9.68 (s, 1H). ión se irradió en un horno de microondas a 120°C durante 15 mi nuación se enfrió y se filtró. El residuo en el filtro se lavó con D nuación el filtrado se concentró bajo presión reducida. El product urificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo la de ciclohexano/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen), rcionó 0.23 g del compuesto esperado en la forma de un sólido (rendimiento = 77%). p. f. = 94-97°C. 1H RMN (DMSOd6l 250 MHz) 5 = 1.11 (d, J = 6.9, 6H), 1 , 2H), 2.42 (t, J = 7.4, 2H)t 2.94 (c, J = 7.4, 1 H), 3.02 (t, J = 7.4, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 2.2 y 8.9, 1 H), 7.47 (t, J = 7 7.63 (m, 4H), 8.06 (d, J = 8.9, 1 H).

EJEMPLO 4 \cido 1-rr3-(1-metiletil)fenil1sulfonin-5-cloro-1H-indol>2-butan PREPARACIÓN 3 Ester 1.1-dimetiletilico del ácido 6-heptinoico 8.00 g (63.41 mM) del ácido 6-heptinoico se disolvieron a de 137 mL de diclorometano anhidro y 0.70 mL de dimetilfor ra. Se agregaron gota a gota 16.10 g (126.83 mM) de cloruro d ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h atmósfera de nitrógeno y a continuación se evaporó utiliza sfera de nitrógeno. El producto residual se tomó en 137 hidrofurano. La mezcla se enfrió a 0°C y se mezcló en porció 3 g (126.83 mM) de ter-butóxido de potasio. La mezcla de rea tuvo a temperatura ambiente con agitación durante una h ¡nuación, se agregaron 200 g de hielo y 200 mL de agua. La m ijo 3 veces con 200 mL de éter y a continuación las fases o Dinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentra PREPARACIÓN 4 ter 1,1-dimetiletilico del ácido 7-f2-amino-5»(tr¡fluorometil)fen heptinoico Se preparó una solución de 978 g (34.07 mM) de 2- orometil)anilina y 7.45 g (40.89 mM) del éster del ácido 6-he ido de acuerdo con la Preparación 3 en 136 mL de trietilami aron 1.20 g (1.70 mM) de diclorobis(trifenilfosfin)paladio mM) de yoduro cuproso. La mezcla de reacción se agitó y c ¡o bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, y a continu entró bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se t ato de etilo y se lavó con una solución de carbonato ácido d rimadamente 1 M en agua), a continuación con ácido clorhídri nente con agua destilada. La fase orgánica se secó sobre su lesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Esto pro PREPARACIÓN 5 er 1-dimetiletilico del ácido 5-trifluorometil-1H-indol-2-pent . Una solución de 7.63 g (22.35 mM) del éster ter-butílico d amino-5-(trifluorometil)fenil]-6-heptinoico en 44.70 mL d roetano, se preparó y se le agregaron 6.69 g (33.52 mM) de mon cetato cúprico. La mezcla se tomó a reflujo con agitación ras. La mezcla de reacción se filtró en un filtró de nylon y a conti rado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se iante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una m hexano/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen). Esto proporcion ompuesto esperado en la forma de un polvo amarillo (rendi ).

H RMN (DMSOd6l 250 MHz) d = 1.38 (s, 9H), 1.51-1.57 -1.73 (m, 2H), 2.23 (t, J = 8.4, 2H), 2.75 (t, J = 8.7, 2H), 6.31 (s, 1 rdo con la Preparación 5 en 0.5 mL de DMF a 0°C. Esta mezcla nte 5 minutos y, todavía a 0°C, se agregó una solución de 19 mM) de cloruro de 3-(1-metiletil)bencensulfonilo en 0.5 mL de ía se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continu ión de cloruro de amonio se agregó para neutralizar las trazas del odio. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgá entró bajo presión reducida y a continuación la mezcla de r tante se hizo reaccionar en el siguiente paso sin purificación.

EJEMPLO 6 Acido 1-rf3^1-metiletil)feninsulfonin-5-(trifluorometin-1 -indo pentanoico Una solución de 200.00 mg (0.38 mM) del éster obte rdo con el Ejemplo 5 en 1 mL de DCM, se preparó y se le agregó PREPARACIÓN 6 l1-Dimetiletil)-A7-r2-vodo^-(trif1uorometil)fenil1bencensulfona Una solución de 1.03 g (3.59 mM) de la 2-orometil)anilina en 5 mL de piridina se preparó y se le agregaro mM) de cloruro de 3-(1 ,1-dimetiletil)bencensulfonilo. La me ión se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 4 ho ía de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo do cetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magn nuación se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto c co mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una ciclohexano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a en/volumen). Esto proporcionó 730 mg del compuesto espera de un polvo cristalino blanco (rendimiento = 42%). p. f. = 11 1°C. ietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura a te 10 minutos. Se agregaron 120.31 mg (0.95 mM) del éster metí 5-hexínoico en solución en 3 ml_ de dimetilformamida. La me ión se calentó a reflujo durante 3 horas y a continuación se \a y se extrajo con acetato de etilo. * La fase orgánica se secó sobre agnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto cr ó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una clohexano/acetato de etilo (95/5; volumen/volumen). Esto prop g del producto esperado en la forma de un polvo cristalino d (rendimiento = 46%). p. f. = 84°C.

EJEMPLO 8 ido 1 r3-(1 ,l Jimetiletil)fen^ butanoico EJEMPLO 9 Ester metílico del ácido 1-rí3-(1 ,1-dimetiletil)feninsulfonin-5- (trifluorometil)-1H-indol-2-pentanoico Bajo nitrógeno, se preparó una mezcla de 57.93 g (1 19. ompuesto obtenido de acuerdo con la Preparación 6 y 350 ilformamida, y se agitó hasta que el producto se disolvió complet tinuación, en sucesión, se agregaron 21.84 g (155.83 mM) d ico del ácido 4-pentinoico, 1.14 g (5.99 mM) de yoduro cuproso mM) de bis(trifenilfosfin)dicloropaladio. Esta mezcla se eratura ambiente durante 15 minutos y a continuación se mezcló con 174 mL de trietilamina. La mezcla de reacción se calentó dur a 80°C, se enfrió, a continuación se hidrolizó con 1 L de ag jo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sul esio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El product EJEMPLO 10 ido 1-GG3-? ^iimetiletil)^ pentanoico Procediendo de la misma manera que para el Ejer zando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemp o el producto esperado en la forma de un sólido blanc imiento = 94%). p. f. = 135°C.

Los compuestos de acuerdo con la invención que se des iormente se han expuesto en el cuadro siguiente: CUADRO I Actividad farmacológica Los compuestos de la invención se sometieron a icas con el fin de evaluar su potencial para tratar o evitar gias neurodegenerativas.

Para empezar, utilizando un ensayo in vitro, se cidad de los compuestos de acuerdo con la invención para com un activador de los heterodímeros formados por el receptor R-1 y los receptores nucleares RXR.

Se utilizó un ensayo de transactivación como una pru ión primaria. Las células Cos-7 se cotransfectaron con un plás sa una quimera del receptor humano NURR-1-Gal4, un plásm sa el receptor humano RXR (receptor RXRa o RXRy) y un p ero 5Gal4pGL3-TK-Luc. Las transfecciones se llevaron ando un agente químico (Jet PEI).

Las células transfectadas se distribuyeron en placas , se utilizó como referencia.

Los niveles de inducción se calcularon con relación a la a de cada heterodímero. Los resultados se expresaron co ntaje del nivel de inducción con relación al nivel de inducción o referencia (el nivel de inducción de la referencia es arbitrariamen %).

Los compuestos de acuerdo con la invención exhiben un ión de hasta 104% (NURR1/RXRa) y 88% (NURR1/RXRy) y val hasta de 26 nM (NURR1/RXRa) y 20 nM (NURR1/RXRy).

Algunos compuestos de acuerdo con la invención tien de menos de 100 nM, especialmente en el heterodím R-1/RXRa.

A manera de ejemplo, entre los compuestos de acuerd ición, se obtuvieron los resultados comparativos siguientes, exp > un orcenta e con relación al com uesto activador de NURR- emplo 76 de la solicitud de patente WO 2007/026097 icacia en % con relación a la referencia XCT0135908 Como una comparación, también se hizo un estudio del e la solicitud de patente WO 2007/026097, con una es amente cercana a aquélla de los compuestos de acuerdo ción, y para el cual, los resultados muestran que la concentraci l compuesto proporciona la mitad de la eficacia máxima (EC50 S 10 veces mayor que aquella de los compuestos descrito ción.

Se realizó una primera serie de pruebas in vivo con uestos de acuerdo con la invención, con el objeto de determinar cocinético cerebral y en plasma en el ratón C57BI6 macho y, , para verificar que los compuestos pasan la barrera de sangre-ce El protocolo utilizado fue como sigue: El compuesto de prueba se administró oralmente a 10 mg Para la administración oral a 10 mg/kg, los anim ntaron por gavage con 10 mUkg de una suspensión del compu a, preparado en metilcelulosa al 1 % 400 cp.

Los animales se sacrificaron bajo anestesia a los 15 min tos, 1 hora, 3 horas, 6 horas y 8 horas después del gavage.

En cada tiempo, y en cada animal sacrificado, la sa ectó y el cerebro se retiró. 1 mL de la sangre recolectada en tubos de 1.5 ml_ que c L de anticoagulante evaporado (solución de heparinato de sodio L), se centrifugó a 4500 g durante 3 minutos, para prop imadamente 400 pL de plasma. El plasma se dividió en 2 alíc pL, que se almacenaron a -20°C hasta la extracción G pitación de la proteína, seguido por el análisis mediante crom ia acoplada con espectrometría de masas en cascada (LC-MS/ Los parámetros farmacocinéticos se determinaron basán ocedimiento no compartimental en Excel. El área bajo la curva ( terminó mediante el método trapezoidal lineal.

Como un ejemplo, los resultados obtenidos con los com s Ejemplos 2, 8 y 10 fueron como sigue: Se realizó una segunda serie de pruebas in vivo Duestos de acuerdo con la invención, con el objeto de verificar de los estudios, se dividieron en grupos de 8 animales. El comp nistró oralmente y dos veces al día durante 1 1 días en tot nistración comenzó 3 días antes del tratamiento con la toxina ?? mg/kg. La MPTP se administró una vez al día mediante in eritoneal durante 5 días. La administración del compuesto de nuó durante 3 días después del tratamiento con MPTP. Un g es recibió el vehículo solo (solución de metilcelulosa al 0.5 ales se sometieron a eutanasia después del gavage final, y el do se retiró. La dopamina se extrajo del cuerpo estriado, y la pamina (DA), expresada en ng por g del cuerpo estriado (media idió mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HP ción electroquímica.

Los resultados obtenidos se reportaron en las Figura as.

Estos resultados muestran que la administración de la Los compuestos de esta clase, que cruzan la barrera ro y poseen un efecto favorable en la comunicación entre las ne en utilizarse de manera ventajosa como un principio activo camento pretendido para el tratamiento de la enfermedad de Parki Estos resultados in vitro e in vivo muestran que los com invención son capaces de modificar los mecanismos de la enfe iertos modelos animales, y de detener el proceso degenerativo a agentes neutroprotectores que combaten la muerte celular nas dopaminérgicas. Los resultados de esto confirman el int compuestos con respecto a su uso como principios activos camentos pretendidos para la prevención o tratamiento medades neurodegenerativas y más particularmente de la enfe rkinson.

La invención proporciona, de igual manera, una com céutica que comprende como un principio activo al menos un co proporcionar formas que pueden administrarse parenteralment ra preferida, oralmente, tal como por ejemplo, tabletas o cápsulas En el caso de formas inyectables, sería ventajoso util uestos de fórmula (I) en la forma de sales que son solubles en u so. Como se indicó anteriormente, las sales se forman de rida entre un compuesto de fórmula (Ib) (ácido) y una base n cológicamente aceptable. La formulación puede ser una solu uesto en un medio acuoso isotónico en la presencia de exc les, o un liofilizado del compuesto, al cual se agrega al solv ión de manera extemporánea. Estas preparaciones pueden inyec de perfusión o como un bolo, dependiendo de las necesida nte.

Desde un punto de vista práctico, en el caso de la admini ompuesto parenteralmente, la dosis diaria en humanos será de rida de entre 2 y 250 mg. latinizado, 1250 g de lactosa y 15 g de sulfato de laurilo sódico livinipirrolidona. Esta mezcla granulada se agregó posteriorment stearato de magnesio y 80 g de celulosa microcristalina, y la tante se distribuyó, después de la trituración y el tamizado, en e 60 mg. Esto proporcionó cápsulas que contienen cada una, 50 ipto activo.

Desde el punto de vista práctico, en el caso de la admini ompuesto oralmente, la dosis diaria en humanos será de rida de entre 5 y 500 mg.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto derivado del indol, especialmen esto terapéuticamente útil, que se selecciona de i) los compues a (I) ual Ri representa un halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 repr ter-butilo. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera dicaciones 1 a 3, caracterizado además porque en !a fórmula (I) a presenta un átomo de hidrógeno. 5. - Una composición farmacéutica, que comprende al m uesto de una de las reivindicaciones 1 a 4, como una sustancia a nos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. - El uso de un derivado de indol de cualquiera dicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento pretendido iento o prevención de enfermedades que involucran el receptor N 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación rar un medicamento pretendido para el tratamiento y preven medades neurodegenerativas. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicació e la enfermedad mencionada anteriormente es la enferme