SA109300453B1 - استخدام مشتقات الإندول كمنشطات nurr-1 - Google Patents
استخدام مشتقات الإندول كمنشطات nurr-1 Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300453B1 SA109300453B1 SA109300453A SA109300453A SA109300453B1 SA 109300453 B1 SA109300453 B1 SA 109300453B1 SA 109300453 A SA109300453 A SA 109300453A SA 109300453 A SA109300453 A SA 109300453A SA 109300453 B1 SA109300453 B1 SA 109300453B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- indole
- nurr
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- 208000018640 Parkinson disease 17 Diseases 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- -1 tert-butyl (1,1-dimethylethyl) Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFCPMJGTZUVUSM-UHFFFAOYSA-N 6-heptynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC#C OFCPMJGTZUVUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100202237 Danio rerio rxrab gene Proteins 0.000 description 3
- 101100309320 Danio rerio rxrga gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150050070 RXRA gene Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- GOXJNXQRRPEUAR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-propan-2-ylphenyl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)indol-2-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=C2CCCC(O)=O)C(F)(F)F)=C1 GOXJNXQRRPEUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFVRVVPYKFLHAE-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ZFVRVVPYKFLHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTQQNUPXCYJCA-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-n-[2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)I)=C1 SGTQQNUPXCYJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYRBODOBCAROZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-methyl-2-phenyl-5-prop-2-enylpyrimidin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C=CCC=1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SQYRBODOBCAROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDSNZGXICMZFG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-tert-butylphenyl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)indol-2-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=C2CCCC(O)=O)C(F)(F)F)=C1 PCDSNZGXICMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXPYXCCWBRGJT-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-propan-2-ylphenyl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)indol-2-yl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=C2CCCCC(O)=O)C(F)(F)F)=C1 NTXPYXCCWBRGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRZHWVUCGVUGTK-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-yl]pentanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(CCCCC(=O)O)=CC2=C1 PRZHWVUCGVUGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTAAKWLTYZHHT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-5-chlorophenyl)hex-5-ynoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C#CCCCC(O)=O YWTAAKWLTYZHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020382 Hepatocyte Nuclear Factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004164 orphan nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000629 orphan nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#C MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 101150067879 sas-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مشتقات الإندول indole derivatives كمنشطات NURR-1، لعلاج مرض باركينسون treatment of Parkinsons disease . يتعلق الاختراع الحالي بمركب مشتق من الإندول derived from indole ، وبصفة خاصة بمركب مفيد علاجياً، يتميز بأنه يتم اختياره من مركبات لها الصيغة (I) حيث R1 تمثل halogen أو مجموعة trifluoromethyl ؛ R2 تمثل ذرة halogen أو مجموعة C1-C4 alkyl ؛ R3 تمثل مجموعة isopropyl (1-methylethyl) أو مجموعة tert-butyl (1,1-dimethylethyl) و n = 3 أو 4 وأملاح مقبولة صيدلانيا من المركبات المذكورة التي لها الصيغة (I) الاستخدام: علاج الامراض الاَنَتكّاُسِيٌّة العَصَبِيّة Treatment of neurodegenerative diseases وبصفة خاصة مرض باركينسون Parkinson's disease .
Description
vo
NURR-1 استخدام مشتقات الإندول كمنشطات
Use of indole derivatives as NURR-1 activators الوصف الكامل خلفية الاختراع معينة في indole derivatives جديد لمشتقات إندول ade يتعلق الاختراع الحالي باستخدام علاج و/ أو الوقاية من الأمراض التي تشتمل على المستقبلات النووية 1088-1 وبشكل أكثر تحديداء يتعلق الاختراع الحالي باستخدام هذه المركبات لتحضير دواء لعلاج و/ أو الوقاية من . Parkinson’s disease مرض بأركينسون © تعرف أمراض الأعصاب بأنها من الأمراض التي تتميز بالخلل التدريجي في الجهاز العصبي. وهي غالبا ما تبط بضمور الهياكل المركزية أو الطرفية للجهاز العصبي الذي يتأثر. وهي تشمل؛ ومرض ¢ Alzheimer’s disease pal مرض Jie على أمراض eal من بين أمور ومرض باركنسون « Huntington's disease ومرض هنتنجتون « Creutzfeldt-Jakob والشلل التدريجي lysosomal diseases وأمراض الانزيمات المسببة للتحلل » Parkinson's disease) * والضمور multiple sclerosis والتصلب المتعدد » progressive supranuclear palsy 5/sil a من بين أمراض الاعصاب؛ يعتبر . amyotrophic lateral sclerosis في التصلب الجانبي pg ier هو الاصابة التي تصيب نحو أربعة ملايين شخص في جميع أنحاء العالم. Parkinson's مرض ورغم أنه يؤثر على الأفراد من مختلف الفئات العمرية.؛ إلا أنه أكثر شيوعا في كبار السن (مع تأثر من السكان بأعمار أكبر من 15 عاما بهذا المرض). 2 7 ٠ dopaminergic وهو يتميز بانخفاض افراز من الخلايا العصبية من المادة الرمادية في الدماغ -neurons of the substantia nigra ٠.5
Tv — — ويعتبر JU dopamine عصبي neurotransmitter يلعب جزءاً رئيسيا في السيطرة على الحركات التطوعية؛ وفي وظائف الادراك؛ وتطوير السلوكيات المرتبطة بالعواطف. وتكمن ال«:» اتيجية العلاجية الحالية لعلاج مرض Parkinson's في تخفيف الأعراض عن طريق تعويض نقص dopamine عن طريق التحكم في المواد المنتجة للأيض L-DOPA Jie © حالياًء جعلت الزيادة في تكرار هذه الأمراض من الضروري تطوير أنواع جديدة من العوامل العلاجيية التي تلعب جزءا مفيداً في تمايز الخلايا العصبية؛ والبقاء على قيد الحياة. أدى هذا التطور إلى تحديد المكونات التي يمكنها تنشيط المستقبلات النووية الموجودة في مرض -Parkinson’s وحيث يتم التعبير عنه في المخ بصورة كبيرة؛ يتم تحديد عامل النسخ 1 - (NURR وهو عضو من ٠ | طائفة المستقبل النووي اليتيم ol له دور أساسي في تطوير والحفاظ على افراز dopamine في الخلايا العصبية في الدماغ: -(Zetterstrom, Solomin and al. 1997, Science. 1997 Apr 11; 276(531 0):248-50) يتدخل مستقبل 1 - NURR النووية في المحافظة على النمط الظاهري لافراز dopamine في من خلال تنظيم جينات معينة في خلايا من افراز (DA) dopamine العصبية. كما تفضل بقاء الخلايا ٠ العصبية DA بحمايتها من الهجمات السامة. لذا يعمل المستقبل النووي NURR-1 بمثابة عامل النسخ محددة من لخلايا dopamine العصبية؛ والتي يكون من الممكن تنظيم نشاطها بتعديل الانتقال العصبي لل dopamine في مرض .Parkinson’s يرتبط هذا المستقبل بالحمض النووي في صورة مونومرات monomers » دايمرات متجانسة homodimers أوى دايمرات غير متجانسة heterodimers مع (RXR (Retinoid X Receptor) ٠ 4 o 7
ومستقبل نووي يعتبر رفيق غير متجانس للعديد من الأعضاء الآخرين في عائلة المستقبل النووي. يتدخل RXR في كثير _ من العمليات الفسيولوجية؛ Jie التمثيل الغذائي للدهون» التمثيل الغذائي للجلوكوز glucose metabolism » والنمى «development والتمايز differentiation لذا يتفاعل NURR - 1 مع الصور المتماتلة © و 7 ل RXR ويعتبر التعبير عن RXR واسِغ LEN حيث © يتركز RXR أساسا في المخ؛ وعلى الأخص في المخطط striatum « والوطاء hypothalamus والتَّحَامِيَ hypophysis . تعتبر معقدات NURR-T/RXRa و NURR-I/RXRy المتكون قادرة على تنظيم النسخ كاستجابة للمركب الترابطي RXR ولذلك ينظم RXR بإيجابية إمكانية تنشيط استنساخ 1 - 1117818. ينبغي أن يسمح تحديد المركبات التي يمكنها حث نشاط معقدات NURR- 5 NURR-I/RXRal 1/RXRy Ye باتاحة المسارات الجديدة لعلاج Parkinson’s aye يكشف المستند Yea 3/61597786 dal عن المركبات الحلقية غير المتجانسة التي تعتبر نشطة لعلاج مرض Parkinsons وعلاوة على ذلك ٠ تصف المستندات للطلب الدولي رقم 097750696/ 4 و الطلب الفرنسي رقم 17 و الطلب الفرنسي رقم 7907٠97 المركبات التي تعتبر منشطات لمستقبل NURR- YO 1 بينما يتم وصف المركبات الحلقية غير المتجانسة التي تعمل على تعديل نشاط مستقبلات عائلة 8 (التي يعتبر 1 - 141788 عضو فيها) في المستند الدولي للطلب رقم 497770 7٠05/0 أخيراء يكشف الطلب الدولي رقم ٠005/0571577 عن مشتقات الإندول التي تعتبر منشطات لمستقبلات PPAR النووية والعثور على استخدام كمواد فعالة للأدوية لعلاج أمراض معينة للقلب والأوعية.
By هذا lad وجد أنه؛ وفيه يشكل هذا أساس الاختراع الحالي- تعتبر بعض المركبات المشتقة من الإندول وتقترب من الصيغة العامة الواردة في الطلب الدولي رقم 57577 ٠٠٠5/0 مساعدات NURR-1/RXRys NURR-I/RXRao انتقائية قادرة على تثبيط تحلل الخلايا العصبية التي لوحظت في مرض Parkinson's
© ومن ثم فقد تبين أنه من المدهش؛ أن تعرض مركبات الاختراع؛ بعد قدرتها المنشطة ل (PPAR إمكانات عالية للغاية من أجل تنشيط الدايمرات غير المتجانسة NURR- 5 NURR-I/RXRo JA LI/RXRy تعتبر هذه المركبات؛ بحكم خصائصها الفريدة؛ ذات أهمية خاصة بالنسبة لاستخدامها في العلاج أو الوقاية من الأمراض التي تشتمل على مستقبل 1 - (NURR وبصفة dala الأمراض العصبية وعلى الأخص مرض Parkinson's
٠ الوصف العام للاختراع Gy لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي أولاء في صورة منتجات جديدة؛ ومركبات مشتقة من الإندول derived from indole « يتم اختيارها من مركبات لها الصيغة 0( R, A (CH,)——COOR, \ 0 ا Ry 32 )0 ٠5 ,8 تمثل halogen أو مجموعة trifluoromethyl ¢ رع[ تمثل ذرة halogen أو مجموعة ب©-0 alkyl ¢ tert-butyl (1,1-dimethylethyl) مجموعة 0 isopropyl! (1-methylethyl) تمثل مجموعة Rj
FE 3 ؟آ أو # .)1( أملاح مقبولة صيدلانيا من المركبات المذكورة التي لها الصيغة لوحظط - وهذا هو الطابع أ لأصلي لمركبات الاختراع - أن الوجود في وقت واحد لكل من: على مجموعة meta الموضع tert-butyl مجموعة استبدال isopropyl مجموعة استبدال - 8 ؛ و benzenesulphonyl تمنح مركبات الاختراع indole .في الموضع © من trifluoromethyl أو halogen مجموعة -
NURR - 1 نشاط ملحوظ وغير متوقع تماما بالنسبة لمستقبلات وبالتالي تتميز مركبات الاختراع بتركيبة كيميائية؛ وإن كانت بشكل عام لها الصيغة العامة التي تم هي نتيجة لاختيار لا يستطيع ذو المهارة في 6 Y hE of +0 1 2 Y وصفها في الطلب الدولي رقم أ ١ °
Parkinson’s لعلاج مرض 3) fe المجال أن يقوم بها في البحث عن مركبات ثانيا يوفر اختراع المركبات المذكورة أعلاه لاستخدامها كمواد فعالة علاجياء وكذلك تركيبات صيدلانية تشتمل عليها. يوفر الاختراع استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة (1)؛ أو واحد من أملاحه المقبولة GE وخاصة (NURR - 1 نشط لتحضير دواء لعلاج الأمراض التي تشتمل على مستقبل Tass Wana ©
Parkinson’s أمراض الأعصاب ؛ ومنهاء على وجه الخصوص» مرض ١.0
شرح مختصر. للرسومات شكل ١ : رسم بياني يوضح نواتج التراكيز المجمعة تحت ضغط منخفض وققاً للمتال ؟. شكل ؟ : رسم بياني يوضح نواتج التراكيز المجمعة تحت ضغط منخفض وفقاً للمتال 8. شكل ؟ : رسم بياني يوضح نواتج التراكيز المجمعة تحت ضغط منخفض Gy للمتال .٠١ © الوصف التفصيلي : في الوصف الحالي 6 تكون مجموعة ان alkyl ؛» سلسلة هيدروكربون خطية أو متفرعة مشبعة بها ١ إلى ؛ ذرات eS وبصفة خاصة isl مجموعة propyl » ethyl ¢ methyl +-1 butyl » methylethyl » الوترمم الإطاعد1-0 2-methylpropyl¢ أو 1,1-dimethylethyl . ويتمتل halogen في ذرة الفلور أو الكلور .fluorine or chlorine atom ٠ تتمثل المركبات التي التي لها الصيغة (1) حيث Ry تمتل ذرة halogen في الأحماض الكربوكسيلية carboxylic acids التي يمكن استخدامها في الحمض all أو في شكل املاح؛ ويتم الحصول على ا لاملاح المذكورة بإقران الحمض مع قاعدة غير سامة عضوية أو غير عضوية تكون مقبولة في magnesium hydroxide 5 « potassium hydroxide 5 « sodium hydroxide أو calcium hydroxide Yo . تشتمل القواعد العضوية التي يمكن استخدامهاء على سبيل المثال « على amines ¢ amino alcohols «¢ وأحماض الأمينو القاعدية lysine Jie basic amino acids + أو arginine أو مركبات أخرى تحمل وظيفة ا لأمونيوم الرباعي betaine Jie quaternary ammonium function أو choline على سبيل المثال.
يمكن تحضير المركبات وفقا للاختراع بعملية أولى تشتمل على : أ) تفاعل مركب له الصيغة )11( (CH,)—COOR, _ R 1 oul NH ’ )1( © بج halogen Jit أو مجموعة trifluoromethyl ¢ Ro تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة alkyl C-Cy ¢ و Tv =n أو ¢ مع benzenesulphonyl chloride له الصيغة (III) 50,C1 (II) Rs Sus Ve Rj تمثل مجموعة isopropyl أو tert-butyl ic gens في وجود مذيب وقاعدة؛ على سبيل المثال pyridine ¢ Jie + عند درجة حرارة محيبطة Yo sad ساعة تقريبا 3 ليعطي مركب له الصيغة: Yo
ه005 7( )7 7 8 ا s0, R, (Iv) ’ حيث تحتفظ oR) و Ry و Ry و« بنفس معنى مركبات البدء؛ ب) تدوير مركب له الصيغة (IV) على سبيل المثال بفعل copper(ll) acetate ( رجع على سبيل المثال 1126-1136 ,)4( 69 ,2004 J.
Org.
Chem., )؛ في مذيب مثل 1,2-dichloroethane عند © درجة حرارة تقترب من درجة حرارة إرجاع المذيب؛ لمدة ١١ ساعة تقريباء aad مركب له الصيغة R, سسحج” 0=— 7 R 3 (la) حيث تحتفظ Ry و Ry و Ry وى« بنفس معنى مركب البدء؛ (z إذا اقتضت الضرورة؛ تحلل وظيفة ester مركب له الصيغة »٠ (Ia) على سبيل المثال بفعل القاعدة غير العضوية lithium hydroxide Jie ¢ وفقا للاجراءات المعروفة جيدا لذي المهارة فى Ve المجال؛ ليعطي بعد المعالجة بحمض مركب له الصيغة (1) في صورة الحمض الحر له:
ساو ل R.~ ION —- N— بح 5 ض (CH, y—COOH N 7 \ 2 5 وخ 32 3 (1b) في شكل أول؛ يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة (I) بواسطة عملية تشتمل على : 1 تدوير مركب له الصيغة (CH,);—COOCR, R 1 oul NH, ’ )11( Gun © 8 تمثل halogen أو مجموعة trifluoromethyl ¢ مع تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة 0-0 alkyl ؛ و Y=n أو ¢ تحت ظروف مشابهة لتكل التي تم وصفها لإجراء الخطوة ب) للعملية العامة الموضحة أعلاه؛ A لتعطي مركب | لإندول الذي له الصيغة R, TY (CH, }—COOR, N (V) I Y.q0
وا ل حيث تحتفظ Rp و Ry و« بنفس المعانى كما في مركب البدء؛ ب) تفاعل مركب له الصيغة (V) مع benzenesulphonyl chloride له الصيغة (111) 50,C1 R 3 )111( © مآ تمثل مجموعة isopropyl 0 مجموعة tert-butyl في وجود مذيب؛ على سبيل cdimethylformamide (DMF) « Sie JE عند درجة حرارة محيطة لمدة ١ ساعات تقريباً بعد تنشيط مركب indole الذي له الصيغة (V) مع sodium hydride ¢ ليعطي المركب الذي له الصيغة (Ta) Ry مسحج-” 0 5 R ) : !ّ (Ta) Ve حيث تحتفظ ,8 و ي18 و Ry و« بنفس المعنى كما في مركب البدء؛ ج) إذا اقتضت الضرورة؛ تحلل وظيفة ester مركب له الصيغة (Ta) على سبيل المثال (في حالة (tert-butyl ester بفعل حمض عضوي trifluoroacetic acid Jie organic acid ؛ في مذيب Jie Y.90
— 4 Yo وفقا للاجراءات المعروفة جيدا لذي المهارة فى المجال؛ ليعطى مركب له «dichloromethane الصيغة )1( في صورة الحمض الحر له:
Ry
To (Ci, y—COOH 1 0 0
R
(Ib) : تشتما على 4 A Lax ; (I) dx R call على مركبات لها Jd في شكل ثاني 6 يمكن الحصو (VI) تفاعل مركب له الصيغة ©
R, Tr (v1) oe ¢ trifluoromethyl 4c sana أو halogen (ici R, (IIT) له الصيغة benzenesulphonyl chloride مع 50,C1 R, (1mm) 3 Ye ¢ tert-butyl 5 isopropyl تمثل مجموعة Rj y ٠ 5 م
دأ دس في مذيب؛ على سبيل «pyridine (JE عند درجة حرارة محيطة لمدة ؛ ساعات؛ ليعطى مركب له الصيغة (VII) I بخ H NJ ,50 R (vi) 3 حيث تحتفظ R; 6و ا بنفس المعنى كما في مركبات البد te © ب تفاعل مركب له الصيغة (vi) مع مشتق acetylene له الصيغة (CH, }5—COOR Zz (VIII) Rp تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة alkyl C-C4 ¢ =n أو ¢ ¢ Ve في وجود cuprous iodide ¢ محفز أساسه البالاديوم palladium-based catalyst + على Jue المثال؛ bis(triphenylphosphine)palladium chloride Jie ¢ ;332 عضوية organic base ¢ على سبيل triethylamine Jie «JE ¢ في مذيب على سبيل المثال؛ مثل dimethylformamide (DME) عند درجة حراراة تتراوح بين درجة الحرارة المحيطة و 880 م لمدة VY ساعة؛ ليعطى مركب له الصيغة Y.q0
© © ...ا ACH ra Jin MEN 77 R, = N so, R (Iv) ’ حيث تحتفظ Ry و Ro و Ry و« بنفس المعنى كما في مركبات البدء؛ ج) تدوير مركب له الصيغة (IV) الواردة del تحت ظروف مشابهة لتلك التي تم وصفها لإجراء الخطوة (ب) من العملية الواردة أعلاه؛ لتعطي مركب indole له الصيغة Ry De 2 0 R 3 3 (Ta) ° حيث تحتفظ Ry و Ry و Ry و« بنفس المعنى كما في مركب البدء؛ (z إذا اقتضت الضرورة تحال وظيفة ester مركب له الصيغة (Ia) ‘ على سبيل المثال (في حالة (tert-butyl ester بفعل حمض عضوي «trifluoroacetic acid Jie organic acid في مذيب dichloromethane Jie ¢ وفقا للاجراءات المعروفة جيدا لذي المهارة في المجال؛ ليعطى مركب له ٠ الصيغة (I) في صورةٍ الحمض الحر له:
Vo — — Rp RN مسرم NN A | ما 5و R ) ْ :ّ )10( حيث تحتفظ ,8 و يخا و بيغا و« بنفس المعنى كما في مركب البدء. ينبغي ملاحظة أنه؛ تحت ظروف معينة؛ يمكن بشكل مميز إجراء الخطوات ب) وج) لهذه العملية في عملية فردية (فيما يسمى بعملية الوعاء الواحد). © يمكن الحصول على مركب له الصيغة (11) حيث Rj تمثل halogen أو مجموعة trifluoromethyl Ry + تمثل مجموعة ب©- © alkyl + و« تمثل ؟ أو ¢ بتفاعل ortho-iodoaniline له الصيغة R, Tr NH (VI) ’ مع dl alkynoic ester الصيغة (CH, };—COOR 7 (VII) Cus Ne alkyl C 1 -Cy ic gana Jia R» ¢ 9 11 تمثل ؟ أو ¢ Yo
في وجود cuprous iodide ¢ محفز aula) البالاديوم palladium-based catalyst + على سبيل bis(triphenylphosphine)palladium chloride Jie JG! « وقاعدة عضوية organic base ¢ على سبيل المثال؛ triethylamine Je ؛ في مذيب على سبيل المثال» dimethylformamide Jie (DMF) عند درجة حراراة تتراوح بين درجة الحرارة المحيطة و 88 م لمدة VY ساعة؛ ليعطى مركب 2 له الصيغة Sa الحصول على alkynoic ester له الصيغة 11-2008 ) Zz (vi) دخ تمثل مجموعة alkyl Ci-Cy ¢ 5 ٠ 11 تمثل y أو ¢ بالبدء من «bball alkynoic acid بالفعل المتتابع oxalyl chloride J ثم metal alkoxide }4 الصيغة 41 حيث M تمثل فلز قلوي Je ¢ alkali metal سبيل المثال؛ sodium Jie أو potassium . يمكن الحصول على مركبات الاختراع في شكل أملاح حمض لها الصيغة (Ib) مع قاعدة عضوية organic base ٠8 أو غير عضوية بطريقة تقليدية؛ باستخدام الطرق المعروفة لذي المهارة في المجال» على سبيل المثال بخلط كميات متساوية من aes له الصيغة (Ib) والقاعدة في مذيب 6‘ على سبيل Jie (JE ماء أو خليط مائي- كحولي aqueous-alcoholic mixture » ثم تجفيف المحلول لناتج بالتجميد.
من الممكن بشكل pee في بعض خطوات التفاعل التي تم وصفها أعلاه استبدال طرق al) التقليدية بالتسخين بالميكروويف باستخدام مفاعلات مناسبة لهذا النوع من التفاعل. في هذه الحالة يدرك ذو المهارة في المجال أنه يتم خفض أزمنة التسخين بصورة معقولة مقارنة بالازمنة المطلوبة في حالة التسخين التقليدي. © تسمح الأمثلة التالية عن تحضير المركبات وفقا للصيغة )1( بفهم أفضل للاختراع. في هذه الأمثلة؛ التي لا تقيد مجال الاختراع؛ تعتبر الأمثلة التي تحمل عنوان 'مستحضر” أمثلة تصف فقط تخليق المركبات الوسيطة؛ وتصف تلك التي تحمل عنوان " أمثلة” تخليق مركبات لها الصيغة (1) وفقا للاختراع. تم استخدام الاختصارات التالية: : ‘mM - Ve ملي مول (مولات) tetrahydrofuran : THF- dimethylformamide : DMF- dichloromethane : DCM- . يتم قياس نقاط الانصهار على لوح كوفلر ويتم تميبز قيم الرنين المغناطيسي النووي الطيفي ٠ بالتحويل Shes الذي يتم حسابه باستخدام of tetramethylsilane ( TMS بعدد البروتونات المشتركة مع الاشارة وبشكل الاشارة )3 تشير إلى فردي ؛+ ل للمضعف» t للثلاتي ¢ q الربا عي» m للمتعدد) ٠ يتم توضيح تردد التشغيل والمذيب المستخدم للمركب. وتبلغ درجة الحرارة المحيطة ٠١ ثم +9 م. ٠ q 0 7
- ١ ١ مستحضر 6-[2-(((3-(1-Methylethyl)phenyl)sulphonyl)amino]-5 ~(trifluoro-methyl)phenyl}-5- hexynoic acid, methyl ester ل methyl ester ملي مولار) من 100, T4) تم تحضير محلول من 47,560 جم pyridine ملي لتر من Ova في 6-[2-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl }-5-hexynoic acid © ملي مولار) من: ١5 4) 5,/؟ جم ٠ وتمت إضافة تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة . 3-(1-methylethyl)benzenesulphonyl chloride تم استخلاص الخليط . hydrochloric acids من الثلج Lis ساعة ثم صبه على Vo sad .تم تجفيف الاطوار العضوية المقترنة على ethyl acetate باستخدام Che * الحمضي وتركيزها تحت ضغط منخفض. .تمت تنقية الزيت المتبقي باستخدام magnesium sulphate ٠ ) حجم/ حجم ؛١ [ 4) ethyl acetate | cyclohexane وتخفيفه ¢ silica gel كروماوجراف على (EY = أعطى هذا 79,04 جم من المركب المتوقع في شكل زيت غروي (ناتج 1H NMR (DMSOd6, 250 MHz) ١ =1.12 (d, 126.9, 6H), 1.76 (q, 127.0, 2H), 2.40 ما) 17.0, 2H), 2.44 (t,1=7.0, 2H), 2.92 (q, J=6.9, 1H), 3.62 (s, 3H), 7.47-7.51 (m, 4H), 7.62-7.66 (m, 3H), 9.68 (s, 1H). \o ١ مثال 1-[[3-(1-Methylethyl)phenyl]sulphonyl]-5-(trifluoromethyl)- 1 H-indole-2-butanoic acid, methyl ester .تم الحصول عليه وفقا ester تم تحضير محلول من 78,17 جم )10,00 ملي مولار) من ٠ 1Y,00) جم ١,44 وتمت إضافة 1,2-dichloroethane ملي لتر من YO في ١ للمستحضر
ملي مولار) من copper acetate monohydrate . تم وضع الخليط تحت nitrogen والوصول به إلى رجة الارجا ع مع التقليب تقريبا Vo dad ساعة Pes ترشيح خليط التفاعل وثم غسل مادة الترشيح الصلبة المتبقة على مرشح باستخدام 4. ثم تركيز_نواتج التركيز المجمعة تحت ضغط منخفض. أعطى هذا 7,70 جم من المركب المتوقع في شكل بلورات بيج (ناتج = 789( © نقطة الانصهار = ١١5 م. مثال ؟ 1-[{3-(1-Methylethyl)phenyl|sulphonyl]-5 ~(trifluoromethyl)-1H-indole-2-butanoic acid تم خلط 797,50 جم OAAY) ملي مولار) من ester .تم الحصول عليه من مثال ١ مع £00 مل لتر من «THF وتمت إضافة 4,77 جم VYT,£V) مل مولار) من Je ٠٠١ lithium hydroxide ٠ لتر. تم تقليب الخليط لمدة © del) تقريبا عند درجة الحرارة المحيطة وتبريده إلى صفرام. ثى بالتدريج؛ تمت إضافة ٠٠ مل لثر من N hydrochloric acid مع التقليب الشديد. تم فصل الطور العضوي وتم تبخير نصف المذيب دون تسخين؛ تحت ضغط منخفض. تم استخلاص المادة المتبقية من التبخير ؟ مرات باستخدام dichloromethane . تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases were dried على magnesium sulphate « وترشيحه وتركيزه تحت 58 ضغط منخفض. أ عطى هذا 177,77 جم من المنتج المتوقع في صورة مسحوق ابيض (ناتج = TA 7( نقطة الانصهار = 160 م. 7١ q0
مثال iy . 1-[{3-(1-Methylethyl)phenyl|sulphonyl]-5 ~(trifluoromethyl)- 1 H-indole-2-butanoic acid, sodium salt ثم خلط TA مجم ) 0 ملي مولار ( من ean ثم الحصول عليه ad لمثال أ في محلول في ¢ Ad © من ١ ae tetrahydrofuran مجم ١15( ملي مولار) sodium hydroxide في محلول في ؟ ملي لتر من الماء. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١ ساعات ثم تركيزه تحث ضغط منخفض . أعطى هذا 10 مجم من الملح المتوقع في صورة مسحوق بلوري أبيض ) ناتج - 7951). نقطة الانصهار = 7١ م. Ve مثال of 1-[[3-(1-Methylethyl)phenyl]sulphonyl]-5-(trifluoromethyl)-1H-indole-2-butanoic acid, piperazine salt تمت إذابة 456 مجم ) لا ملي مولار ( من حمض تم الحصول عليه وفقا لمتال ؟ في ٠١ ملي لتر من «tetrahydrofuran وتمت إضافة 7/6 مجم A) 4 ملي مولار) من piperazine . تم تقليب YO خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. hel هذا ممع مجم من الملح المتوقع في صورة مسحوق أبيض بلوري ) ناتج 1 / ( . نقطة الانصهار = VEY م. د١٠
مثال 5ج 1-[[3-(1-methylethyl)phenyl]sulphonyl}-5 ~(trifluoromethyl)- 1 H-indole-2-butanoic acid, tris(hydrox ymethyl)aminomethane salt تمت إذابة 5060 مجم SAA) ملي مولار) من حمض تم الحصول عليه وفقا مثال ؟ في ٠١ ملي © لتر من «tetrahydrofuran وتمت إضافة ٠١.85 مجم be AA) مولار) من tris(hydroxymethyl)aminomethane تمت إضافة ؟ مل لتر من الماء ليعطي محلول. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. تم امتصاص المادة المتبقية ؟ مرات باستخدام methanol ¢ وتم نزع المذيب بعد ذلك تحت ضغط منخفض. أعطى هذا 485 مجم من الملح المتوقع في صورة مسحوق أبيض بلوري ( ناتج = 45 7). Ye نقطة الانتصهار = 1 a) Y . . 6-[5-Chloro-2-[[|3-(1-methylethyl)phenylJsulphonyljamino]phenyl]-5-hexynoic acid, methyl ester وبالمتابعة judy J ( الطريقة با نسدد لنسبة لمستحضر ١ 6 يد le من : 6-(2-amino-5-chlorophenyl)-5-hexynoic acid Vo ¢ تم الحصول على المركب المتوقع في صورة زيت بني ( ناتج = 56 7).
— Y ا — 1H NMR (DMSOd,. 300 MHz) § =1.13 (d, 126.9, 6H) 1.71 (q, J=7.1, 2H), 2.33 (t, 127.1, 2H), 2.42 (1. 127.4, 2H), 2.91 (q, 126.9, 1H), 3.61 (s, 3H), 7.26 (d, J=7.3, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H). 7.49-7.57 (m, 2H). 7.76-7.78 (m, 1H), 9.68 (s, 1H). مثال ؟ 1-[[3-(1-Methylethyl)phenyllsulphonyl]-5-chloro-1 H-indole-2-butanoic acid, methyl © ester لمستحضر lad ثم الحصول عليه ester جم ) 19 0 ملي مولار ( من ٠ Tv ثم تحضير محلول من ملي مولار) من V,00) جم 7١ ملي لتر من 1,2-010010:060806 وتمت إضافة ١١ في تم تعريض خليط التفاعل إلى الإشعاع في فرن ميكرويف عند . cupric acetate monohydrate
DCM دقيقة؛ ثم تبريده وترشيحه. تم غسل المادة المتبقية على المرشح باستخدام VO م لمدة NY. ثم تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف : وتخفيفه باستخدام خليط «silica على !عع جم من المركب المتوقع + YT حجم/ حجم). أعطى هذا ؛١ / 9) ethyl acetate | cyclohexane (AVY = في صورة مادة صلبة بيج ( ناتج نقطة الانصهار = 477-14 م. ٠ 111 NMR (DMSOdg, 250 MHz) ١ = 1.11 (d, J=6.9, 6H), 1.95 (q, J=7.4, 2H), 2.42 (t,
J=7.4, 2H), 2.94 (q, J=7.4, 1H), 3.02 (t, J=7.4, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.32 (dd,
J=2.2 and 8.9, 1H), 7.47 (t, J=7.9, 1H), 7.56-7.63 (m, 4H), 8.06 (d, J=3.9, 1H). ¢ مثال Y.40 a 1-[[3-(1-Methylethyl)phenylsulphonyl}-5-chloro-1H-indole-2-butanoic acid بدءا من مركب تم الحصول عليه وفقا لمثال ؟؛ oF أعطت المتابعة بنفس الطريقة بالنسبة لمثال .)7 57 = المنة ج المتوقع في صورة مادة صلبة ذات لون بيج غامق ( ناتج م. VTA = نقطة الانصهار § . - a 6-Heptynoic acid, 1,1-dimethylethyl ester مل لتر من ١١7 في خليط من 6-heptynoic acid ملي مولار) من TTL EY) تمت إذابة 8.550 جم جم 15,٠١ تمت إضافة . dimethylformamide جاف و١٠7١ ملي لتر من dichloromethane على قطرات. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة oxalyl chloride ملي مولار) من ١ AY) تم . nitrogen ثم التبخير تحت اجو من nitrogen ساعة تحت جو من sad الحرارة المحيطة ٠ تم تبريد الخليط إلى : م tetrahydrofuran ملي لثر من ١١ امتصاص المنتج المتبقي في .تم potassium tert-butoxide ملي مولار) من ١ AT) جم ٠5,77 وخلطه في أجزاء مع ٠٠١ الاحتفاظ بخليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة مع التقليب لمدة ساعة. ثم تمت إضافة ملي ٠٠١0 جم من الثلج و00٠٠ ملي لتر من الماء. تم استخلاص الخليط باستخدام “ أضعاف من combined organic phases were dried تجفيف الأطوار العضوية المجمعة A ether من Al ٠ جم من المركب VET وتركيزه تحت ضغط منخفض. أعطى هذا magnesium sulphate على (Fe = المتوقع في صورة زيت بني ( ناتج 1H NMR )0115006, 250 MHz) ١ = 1.40 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 4H), 2.13-2.22 (m, 4H), 2.75 (t,J=2.7, 1H).
Ys = -— pe . ع 7-12-Amino-5-(trifluoromethyl)phenyl]-6-heptynoic acid, 1,1-dimethylethyl ester تم تحضير محلول من VA جم TEV) ملي مولار) من 2-iodo-4-(trifluoromethylaniline V, 204 جم (0,83؟ ملي مولار) من 6-heptynoic acid تم الحصول عليه وفقا لمستحضر ؟ في ١76058 ملي لتر من ٠. triethylamine تمت إضافة ٠,٠١ جم ( Le ٠٠ مولار) من dichlorobis(triphenyl-phosphine)palladium وه جم VV) ملي مولار) من cuprous iodide . تم تقليب خليط التفاعل وتسخينه عند درجة الارجاع تحت جو من nitrogen لمدة ؟ ساعات؛ ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. ٠ تم امتصاص sald) المتبقية من التبخير في ethyl acetate وغسلها باستخدام محلول sodium hydrogencarbonate (حوالي ١ مولار في الماء)؛ ثم باستخدام ١ عياري من hydrochloric acid وفي النهاية باستخدام الماء المقطر. تم تجفيف الطور العضوي على magnesium sulphate « وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. أعطى هذا 1,948 جم من المركب المتوقع في صورة زيت بني ( ناتج = (YY "HNMR (DMSOds, 250 MHz) © = 1.40 (s, 9H), 1.53-1.68 (m, 4H), 2.24 (t, J=8.4, 2H), \o 2H), 5.93 (s, 2H), 6.78 (d, J=10.2, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H). ,18.1 ,1( 2.48 مستحضر كه 5-Trifluoromethyl-1H-indole-2-pentanoic acid, 1,1-dimethylethyl ester y +q0
Ya — — ثم تحضير محلول من VY جم ) 775 ملي مولار ( من : tert-butyl ester of 7-[2-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl}-6-heptynoic acid في لاب ملي .لتر من Cuddy 1,2-dichloroethane إضافة 4 جم (27,؟ ملي مولار) من cupric acetate monohydrate . تم امتصاص الخليط إلى درجة حرارة الإرجاع بالتقليب لمدة 48 ساعة. © تم ترشيح خليط التفاعل على مرشح نيلون ثم تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماوجراف على silica gel « وتخففه ethyl acetate / cyclohexane )9 / ١؛ حجم/ حجم ). أعطى هذا FEY جم من المركب المتوقع في صورة مسحوق أصفر ( ناتج - (leo 1H NMR 014500. 250 MHz) 6 = 1.38 (s, 9H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 2H), 2.75 ) 128.7, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.28 (dd, J=2.1 and 10.2, 1H), 7.44 ,128.4 ) 2.23 (d, J=10.2, 1H), 7.79 (s, 1H). مثال o 1-[[3-(1-Methylethyl)phenyl]sulphonyl]-5-(trifluoromethyl)- 1H-indole-2-pentanoic acid, 1,1-dimethylethyl ester ٠ تمت إضافة £TAY مجم (197, ملي مولار) من sodium hydride )+771 في زيت) إلى محلول من ١ yr مجم ) ا 0 ,+ ملي مولار ( من ester ثم الحصول عليه وفقا لمستحضر 5 في 0 مل لتر من (DMF عند ٠ م. تم تقليب هذا الخليط لمدة © دقائق؛ والاحتفاظ به عند صفر ca وتمت إضافة محلول من chloride ٠7٠ مجم ٠ AA) ملي مولار) من ؛
١؟ ل -methylethyl)benzenesulphonyl chloride 3-1 في ١5 مل لتر من DME تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات وتمت إضافة محلول ammonium chloride لمعادلة آثار sodium hydride . تم استخلاص الخليط باستخدام dichloromethane .تم تركيز الطور العضوي تحت ضغط © منخفض ثم تفاعل خليط التفاعل الناتج في الخطوة التالية دون AES مثال > 1-{{3-(1-Methylethyl)phenyl]sulphonyl]-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole-2-pentanoic acid تم تحضير محلول من 5060500 مجم ( 74 ملي مولار) من ester 23 الحصول ade وفقا لمثال © في ١ ملي لتر من DEM وتمت إضافة ١ ملي لتر من trifluoroacetic acid : ٠ تتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات ثم امتصاصه في DCM وتركيزه تحت ضغط iii تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماوجراف على silica gel » وتخفيقة ethyl | cyclohexane [ana ¢¢ / 1 ) acetate حجم ( . أعطى هذا 8 جم من المركب المتوقع في صورة مسحوق أبيض مائل إلى الصفرة ( ناتج = 7756). ١ نقطة الانصهار = Yd ١ام. مستحضر 6١ 3-(1,1-Dimethylethyl)-N- [2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulphonamide تم تحضير محلول من ٠,١5 جم (7,595 ملي مولار) من 2-iodo-4-(triflucromethyl)aniline في © مل لتر من pyridine وتمت إضافة ٠.٠١ جم )£7 ملي مولار) من : Ye 40
- ؟ -dimethylethyl)benzenesulphonyl chloride 3-1 . تم بعد لك تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. تم غسل خليط التفاعل باستخدام ١ عياري من hydrochloric 0 واستخلاصه مرتين باستخدام ethyl acetate تم تجفيف الطور العضوي على magnesium sulphate ثم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماوجراف © على silica gel ؛ وتخفيفه بخليط من ethyl acetate | cyclohexane ( تدرج من ٠٠١ / صفرالى NY ٠ / 9 حجم/ حجم ( . أعطى هذا VT مجم من المركب المتوقع في صورة مسحوق أبيض بلوري ) ناتج = ty 7( نقطة الانصهار = ١١١ م. مثال ١ 1-[[3-(1.1-Dimethylethyl)phenyljsulphonyl]-5 ~(trifluoromethyl)-1H-indole-2-butanoic ٠١ acid, methyl ester تحت جو من 01070800 تم تحضير خليط من +75 مجم )157 ملي مولار) من المركب الذي تم الحصول عليه وفقا لمستحضر 1 و 4,57 مجم V) 0+ ملي مولار) من cuprous iodide « و 08 مجم ( 6 ملي مولار) من bis(triphenylphosphine)dichloropalladium وتمت إضافة 1° ؟ مل لتر من triethylamine . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠١ دقائق. تمت إضافة ١70,71 مجم v.40) ملي مولار) من methyl ester of S-hexynoic acid .في محلول في ؟ مل لتر من dimethylformamide .
AN — ا — ثم تسخين خليط التفاعل عند درجة | لارجا 2 لمدة ؟ ساعات ثم غسله بألما ع واستخلاصه = ethyl J. acetate تجفيف الطور العضوي على magnesium sulphate وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المنتج الخام باستخدام كروماوجراف على «silica gel وتخفيفه بخليط من [4e) ethyl acetate/cyclohexane ©؛ حجم/ حجم ). أعطى هذا 5 مجم من المنتج المتوقع 2 في صورة مسحوق بلوري بيج ) ناتج = (Fe نقطة الانصهار - 84 م. مثال A 1-[[3-(1.1-Dimethylethyl)phenyl]sulphonyl]-5-(trifluoromethyl)-1H- indole-2-butanoic acid ٠ وأعطت المتابعة بنفس الطريقة بالنسبة لمثال oF بدءا من مركب تم الحصول عليه وفقا Jal المنتج المتوقع في صورة مسحوق أبيض ( ناتج = (XY نقطة الانصهار - AVE) CTE مثال ؟ 1-[[3-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]sulphonyl]-5- (triftuoromethyl)- 1 H-indole-2-pentanoic acid, methyl ester تحت اجو من 0100880 تم تحضير 87,57 جم AY) 4 ملي مولار) من المركب الذي تم الحصول عليه وفقا لمستحضر + 5 TO ملي لتر من dimethylformamide وتم تقليبه حتى ذاب المنتج بالكامل. تم بعد cla تمت إضافة ا جم Yoo AY) ملي مولار) من :
0 ١4 ¢ methyl ester of 4-pentynoic acid جم ) 4 ملي مولار) من cuprous iodide و V,0A جم (7,50 ملي مولار) من .bis(triphenylphosphine)dichloropalladium تم تقليب هذا الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١١5 دقيقة ثم خلطه في صورة قطرات مع ١74 مل لتر من triethylamine . © تم تسخين خليط التفاعل لمدة ٠6 ساعة عند 60 م؛ تبريده؛ ثم تحليله بالماء باستخدام ١ لتر من الماء واستخلاصه باستخدام ethyl acetate ...تم تجفيف الطور العضوي على magnesium sulphate ¢ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المنتج الزيتي الذي تم الحصول عليه عند 66 م في isopropyl ether تم ترشيح المحلول الذي تم الحصول عليه وتركيزه تحت Ye تمت إعادة تبلر المنتج الذي تم الحصول عليه من خليط من ١560 مل لتر من isopropanol و١٠ مل لتر من الماء. أعطى هذا £7.00 جم من المنتج المتوقع في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة ( ناتج = 78 7). نقطة الانصهار = VY م. Ye مثال ٠١ 1-[[3-(1,1-Dimethylethyl)phenyl}sulphonyl]-5 ~(trifluoromethyl)- 1 H-indole-2-pentanoic acid أعطت المتابعة بنفس الطريقة بالنسبة لمثال oF بدءاً من المركب الذي تم الحصول عليه وفقا لمثال 3 المنتج المتوقع في صورة sale صلبة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة ( ناتج = (aE Ye نقطة الانصهار - ١75 م. ٠.0
يتم توضيح المركبات التي تم وصفها وفقا للاختراع أعلاه في الجدول أدناه: جدول )2 (CH, ——COOR, جز Rr oT ; 2 قن من شعي sen |. | | © 2-6 CHC: ce o النشاط الدوائي يتم تعريض مركبات الاختراع للاختبارات البيولوجية لتقييم امكانية العلاج أو الوقاية من Gabel Yo 40
أ ry للبدء؛ بأ ستخدام اختبار في المعمل؛ تم قياس قدرة المركبات وفقا للاختراع لتعمل كمنشط للدايمرات غير المتجانسة التي يكونها المستقبل النووي NURR-T و المستقبلات النووية RXR تم استخدام اختبار التنشيط الانتقالي كاختبار فحص أولي. تم نقل خلايا 0058-7 مع البلازميد الذي يعبر عن خميرة المستقبل البشري (NURR-1-Gald البلازميد الذي يعبر عن المستقبل البشري RXR © (مستقبل 70 أو مستقبل ودع ) والبلازميد المستقبل .5Gal4pGL3-TK-Luc تم إجراء العدوى باستخدام عامل كيميائي (Jet PEI) تم توزيع الخلايا التي تمت عدوتها في أطباق بها TAL عين وتركها لمدة ؛ ؟ ساعة. بعد TE ساعة؛ تم تغير وسط المزرعة. تمت إضافة منتجات الاختراع (تراوح التركيز النهائي بين Te و 7,٠١ ”' مولار) في وسط المزرعة. بعد التحضين طوال الليل؛ تم قياس التعبير عن إنزيم ب" luciferase بعد إضافة SteadyGlo' " وفقا لتعليمات المُصنع (Promega) تم استخدام 4-[[6-Methyl-2-phenyl-5-(2-propenyl)-4-pyrimidinyl Jamino Jbenzoic acid (الذي يسمى (XCTO135908 عند TVX ١ مولار (مساعد RXR ) كمرجع. تم حساب مستويات الحث بالنسبة للنشاط القاعدي لكل دايمر غير متجانس heterodimer . تم Yo عليه باستخدام المرجع (ويساوي مستوى التحضين الذي ثم الحصول عليه باستخدام المرجع بصورة عشوائية ٠٠١٠ 7). تعرض المركبات وفقا للاختراع مستوى تحضين يصل إلى 4 5(NURRL/RXRa)$Z ٠١ (NURRL /RXRy) 2 AA وقيم 2050 التي تصل إلى أقل من 77 ناو مولار ( 1107881 (/RXRa و١٠ نانو مولار .(NURRL /RXRy) همق
YY — ل تتميز بعض مركبات الاختراع بقيم ECSO أقل من ٠٠١ ناو مولار؛ وبصفة خاصة على الدايمر غير المتجانس .NURR -1 /RXRat على سبيل المثال» من بين مركبات الاختراع؛ يتم الحصول على النتائج المقارنة الواردة أدناه» التى ثم التعبير عنها بالنسبة المئوية المناظرة Sell المرجعي المنشط NURR- 1 /RXR (XCT0135908) © : hNurrl RXR FL hNurrl RXR: FL مركب (aM) | Eff (%) | ECso (nM) ومع | )%( Eff v ° ° v ! *: مثال 6لا من طلب براءة الاختراع رقم Yoav YT ay ©: الفعالية 7 بالنسبة ل 76010135908 المرجعي ٠ عند المقارنة؛ ثم أيضا عمل دراسة لمثال VT من طلب براءة ١ لاختراع الدولية رقم 76017 .// 0 الذي له هيكل يقترب نسبيا من ذلك الخاص بالمركبات وفقا cp Lad والذي
سم _ تبين نتائجه أن التركيز الذي يعطي عنده المركب أقصى فعالية ٠١ aly (BCS0) أضعاف المركبات التي تم وصفها في الاختراع. ثم إجراء أول سلسلة من الاختبارات في الكائن الحي بعدد من المركبات وفقا op AO بهدف تحديد الجانب الحركي الدوائي للبلازما والمخ الخاص بها في ذكور ران 0578316 ومن ثم التحقق © من أن المركبات تتجاوز حاجز دم المخ. تم استخدام ذكور Y2) 057816 (ld -١؟ جم) من Janvier, Le Genest-St-Isle, France لهذه الدراسة VY) فأر لكل جرعة). تمت تغذية الحيوانات بطعام القوارض القياسي «(Purina Mills, St.
Louis, MO) وتم وضعها في ٠ اقفاص وتعريضها لدورات ضوء/ ظلام VY VY ساعة؛ وظلت درجة حرارة الغرفة عند YY +7 م ومستوى الرطوبة عند JY roo لم يثم تجويع الفثران قبل الإعطأا ء. ثم تزويدها بالما ء بَحَسبٍ esl خلال الدراسة. ثم | Uae ء مركب الاختبار 2 طريق الفم بمقدار ٠١ مجم/ كجم . للإعطاء عن طريق الفم بمقدار ٠١ مجم/ كجم؛ تمت تغذية الحيوانات قسريا باستخدام ٠ مل 58 التر/ كجم من معلق مركب الاختبار؛ الذي تم تحضيره في 0 من methylcellulose 560 سنتي بواز. تم ذبح الحيوانات تحت التخدير عند الأزمنة ١١5 دقيقة؛ To دقيقة؛ ١ ساعةء ؟ ساعات؛ ١ساعات Ag ساعات بعد التغذية القسرية. ٠.١20
في كل 65a وعند ذبح كل حيوان ‘ يدم جمع الدم وتم إزالة المخ. يتم طرد ١ مل لتر من الدم الذي تم جمعه في أنابيب سعتها ١,5 مل لتر تشتمل على Yo ميكرو لتر من مضاد التجلط الذي تم تبخيره ( ٠٠٠١ وحدة دولية/ مل لتر) مركزيا عند 496٠ جم لمدة ؟ دقائق ليعطي 506 ميكرو لتر من البلازما. تم تقسيم البلازما إلى قسمين يبلغ كل قسم Yor 2 ميكرو لتر ‘ ثم تخزينها عند -. 5 م حتى ا لاستخلاص بواسطة ترسيب البروتين ¢ بليه التحليل باستخدام كروماوجراف سائل المقترن بمطياف AS ترادفي (©15-1/ (MS لحساب مركب لاختراع. ومباشرة بعد إزالتهاء تم غمس المخ في nitrogen السائل ثم تخزينها عند Ye م للتحليل. ثم تم طحن المخ بعد ذلك في وجود خليط مذيب مائي/ عضوي ليعطي مركب متجانس. ثم طرد هذه ٠ المركبات المتجانسة بعد ذلك مركزيا و تم استخلاص مركب الاختراع من المادة الطافية الناتجة؛ بواسطة استخلاص سائل- سائل؛ ثم حسابها بواسطة MS/MS-LC تم تحديد متغيرات الحركيات الدوائية على أساس طريقة غير جزئية في برنامج 5281. تم تحديد المنطقة تحت المنحى (AUC) بواسطة طريقة شبه المنحرف الخطية. وعلى سبيل المثال؛ كانت النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام مركبات الأمثلة AY و ٠١ Vo كالتالي : Ye 90
داج TT] | بيانات PK بعد الإعطاء عن طريق Vel مجم/ كجم في الفثران we | النسبة0نام المخ/ AUC هالمخ 0 ذ TEA CTY مثال ؟ YEVY CAV مثال م ١ ١ ' A ١ مثال ١ تم إجراء سلسلة ثانية من الاختبارات في الكائن الحي باستخدام مركبات الاختراع؛ بهدف التحقق من أن الجزيئات لها التاثير واقي عصبي متوقع. asl oI-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) نشاطها الكامن. يعتبر MPTP © سام عصبيا يسبب ارتفاع الأعراض الدائمة مرض باركينسون Parkinson’s disease بتدمير اعصاب معينة في المادة الرمادية في الدماغ. كان البروتوكول المستخدم كالتالي. تم تقسيم ذكور فئران (CSTBLOM تبلغ من العمر Y= ٠١ عند بداية الدراسة؛ إلى مجموعات من A حيوانات. تم إعطا المركب عن طريق الفم مرثين في اليوم لمدة ١١ يوم إجمالي. بدأ الإعطاء ؟ أيام قبل المعالجة باستخدام توكسين MPTP بمقدار ٠١ أو [ane YO كجم. تم إعطاء 5MPTP ٠ في اليوم بالحقن مرة في اليوم عبر الغشاء البريتوني لمدة © أيام. استمر إعطاء مركب الاختبار لمدة ؟ أيام بعد المعالجة باستخدام MPTP تلقت أحد مجموعات (hil السواغ excipient بمفرده ٠.5
) 58 # من محلول methyl ا ٠. تمت إماتة الحيوانات بعد التغذية النهانية؛ تمت Al) المخطط. تم استخلاص dopamine من المخطط؛ وثم قياس كمية «(DA) dopamine التي ثم التعبير عنها بالنانو جرام لكل جرام من المخطط (متوسط SEM +)؛ باستخدام كروماوجراف سائل Je الآداء (HPLC) بالكشف الكيميائي الكهربي. © "تم إيراد النتائج التي تم الحصول عليها في الأشكال ١إلى 7. توضح هذه النتائج أن إعطاء MPTP يسبب ارتفاع للتقليل المميز في مستوى dopamine « وأن المركبات وفقا للأمثلة (JIE ٠١و A oY بطريقة معتمدة على الجرعة؛ فعل toxin (MPTP الذي يسبب ارتفاع عرض مرض باركينسون Parkinson's disease . ومن ثم نتم تاثير واضح عند الجرعات Veg ٠ مجم/ كجم : تكون مركبات | لاختراع؛ التي يثم ٠ إعطاءها عن طريق «pill إعادة تصميم النشاط dopamine ي الذي ينبطه MPTP في المخ. يمكن بشكل مميز استخدام مركبات من هذا psd) تعبر حاجز المخ ولها تأثير محبب على الاتصال بين الخلايا العصبية؛ كمبداً نشط في دواء مقرر لعلاج مرض باركينسون treatment of Parkinson’s disease . توضح هذه النتائج في المختبر وفي الكائن الحي أن مركبات الاختراع يمكنها تعديل آليات المرض ٠5 في حيوان معين وأنماط الخلية؛ وإيقاف العملية التحليلية برفع عوامل الحماية العصبية التي تكافح موت الخلية للاعصاب ع0ن«همم0. لذا تؤكد النتائج أن فائدة هذه المركبات بالنسبة لاستخدامه كمواد نشطة للأدوية المقررة AED أو لعلاج Gale) العصبية؛ وبصفة خاصة أكثر مرض باركينسون Parkinson’s disease . م 5 76
وبالمتل يوفر | لاخترا ع تركيبة dus لانية تشتمل كمادة نشطة على مركب له الصيغة )1( ‘ أو واحد من الأملاح المقبولة صيدلانيا. في سمة gal يهدف الطلب الحالي لاستخدام تركيبة صيدلانية من هذا النوع للوقاية أو لعلاج الأمراض التي تشتمل على مستقبل 0088-1 وبصفة خاصة الأمراض العصبية؛ وبصفة خاصة © أكثر مرض باركينسون Parkinson’s disease . يمكن تحضير هذه التركيبات الصيدلانية بصورة تقليدية؛ باستخدام سواغات excipients مقبولة صيدلانياء أو لتعطي صور (Sa إعطاءها عن طريق الحقن؛ وبشكل ciate عن طريق الفم؛ Jie ‘ على سبيل المثال be لأقراص 0 الكبسولات . في حالة الصور المعدة للحقن؛ يكون من المميز استخدام مركبات لها الصيغة (1) في صورة أملاح ٠ قابلة للذوبان في وسط مائي. كما تم توضيحه أعلاه؛ يتم تشكيل الأملاح بشكل مفضل بين مركب له الصيغة (Ib) ( حمض ) وقاعدة غير سامة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن تكون الصيغة محلول من المركب في وسط مائي متساوي التوتر في وجود سواغات excipients قابلة للذوبان» أو نواتج تجفيد من المركب؛ يتم إليها إضافة مذيب التخفيف بصورة ارتجالية. يمكن حقن هذه المستحضرات في صورة تسريب أو في صورة بلعة؛ بنا على حاجة المريض. ٠ ومن وجهة نظر عملية؛ في Alla إعطاء مركب عن طريق الحقن؛ يفضل أن تتراوح الجرعة اليومية Y On 5 7 مجم . يمكن تمثيل المستحضرات التي يمكن إعطاءها بشكل مفضل عن طريق الفم في صورة كبسولة أو قرص بن بشتمل على مادة مطحو PLAN a3 مقطر 5 جيداً ‘ مركب | لاختراع في حجم الماكرو ٠ مختلطة مع ٠.١
الم سواغات excipients معروفة لي المهارة في المجال؛ على سبيل المثال؛ Jactose «ie » النشا المعالجة مسبقا بالجيلاتين 5 ٠ magnesium stearate على hs المتثال 6 يثم تحويل 5 خليط Latin Ss على Ou a جم من مركب المثال Loo ¢Y حون بد )3 دقيقة و Ou جم من Lal المعالجة Sas بالجيلاتين 6 و 6 ١ جم من Yo ¢ Jactose جم من sodium lauryl sulphate © و1758 جم من polyvinylpyrrolidone إلى حبيبات. ثم تمت إضافة هذا الخليط المطحون إلى 7١ جم من Ars magnesium stearate جم من سيليولوز دقيق البلورات microcrystalline cellulose ».وتم توزيع الخليط mill بعد طحنه وتصفيته؛ في كبسولات A جم. أ عطى هذا كبسولات يشتمل كل منها على SO مجم من المادة النشطة. ومن وجهة نظر عملية؛ في حالة إعطاء المركب عن طريق الفم؛ تتراوح الجرعة اليومية في وأ الإنسان بشكل مفضل بين 90 Ove مجم. Y.90
Claims (1)
- Yr 3 — — عناصر_الحماية -١ ١ مركب مشتق من الإندول derived from indole ؛ وبصفة خاصة مركب مفيد ade " يتميز بأنه يتم اختياره من R, TO (CH, )——COOR, مر a= 5 07 Ry 2 )0 حيث halogen (ici R, 1 أو مجموعة trifluoromethyl ¢ : halogen 50 Jui Ry V أو alkyl C-Cy dc sane ¢ Ry A تمتل مجموعة isopropyl (1-methylethyl) أو مجموعة tert-butyl (1,1-dimethylethyl) 5 و 0٠ 00ح أو ؛ ١١ و ٠ ؟) أملاح مقبولة صيدلانيا من المركبات المذكورة التي لها الصيغة (1) =F) مركب وفقا لعنصر الحماية oF يتميز بأنه في الصيغة (I) الموضحة أعلاه Ry تمتل Y مجموعة isopropyl . ١ *- مركب وفقا لعنصر الحماية ١؛ يتميز بأنه في الصيغة (I) الموضحة أعلاه Ry تمثل Y مجموعة tert-butyl .Y.40(I) يتميز بأنه في الصيغة oF إلى ١ مركب وفقا لأي عنصر من عناصر الحماية -4 00١ . hydrogen atom الموضحة أعلاه و[ تمثل ذرة هيدروجين 7 تركيبة صيدلانية؛ تتميز بأنها تشتمل على مركب واحد على الأقل وفقا لأي عنصر - #١ . مقبول صبيدلانيا excipient ¢ إلى ؛ كمادة نشطة ؛ وواحد على | لأقل من سوا ١ حماية من 0 إلى ؛ ١ وفقا لأي عنصر حماية من indole derivative استخدام مشتق الإندول - 1 ١ NURR-1 لتحضير دواء مقرر لعلاج أو الوقاية من الامراض التي تشتمل على مستقبل استخدام وفقا لعنصر الحماية 7 لتحضير دواء مقرر لعلاج أو الوقاية من الامراض -7 ١ -neurodegenerative diseases العَصَبِيَة dual ¥ يتميز بأن المرض السابق ذكره هو مرض باركينسون ١7 استخدام وفقا لعنصر الحماية A) . Parkinson’s disease YA Ne)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0854712A FR2933609B1 (fr) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300453B1 true SA109300453B1 (ar) | 2013-05-18 |
Family
ID=40297845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300453A SA109300453B1 (ar) | 2008-07-10 | 2009-07-08 | استخدام مشتقات الإندول كمنشطات nurr-1 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8575210B2 (ar) |
| EP (1) | EP2300424B1 (ar) |
| JP (1) | JP5396650B2 (ar) |
| KR (1) | KR101606184B1 (ar) |
| CN (1) | CN102112441B (ar) |
| AR (1) | AR072718A1 (ar) |
| AT (1) | ATE541831T1 (ar) |
| AU (1) | AU2009269842B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0915627A8 (ar) |
| CA (1) | CA2730302C (ar) |
| CY (1) | CY1112638T1 (ar) |
| DK (1) | DK2300424T3 (ar) |
| EA (1) | EA018079B1 (ar) |
| ES (1) | ES2381180T3 (ar) |
| FR (1) | FR2933609B1 (ar) |
| HK (1) | HK1154852A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20120231T1 (ar) |
| IL (1) | IL210386A (ar) |
| MX (1) | MX2011000353A (ar) |
| MY (1) | MY155959A (ar) |
| PL (1) | PL2300424T3 (ar) |
| PT (1) | PT2300424E (ar) |
| SA (1) | SA109300453B1 (ar) |
| SI (1) | SI2300424T1 (ar) |
| TW (1) | TWI414289B (ar) |
| UA (1) | UA102397C2 (ar) |
| WO (1) | WO2010004221A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA201100041B (ar) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2955108B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2012-03-16 | Fournier Lab Sa | Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
| EP2487159A1 (en) * | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
| WO2013029338A1 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| KR102059160B1 (ko) | 2017-11-15 | 2019-12-24 | 한국생명공학연구원 | 다프난 또는 포볼 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| US20220016073A1 (en) | 2017-11-15 | 2022-01-20 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, containing diterpene-based compound |
| KR101964889B1 (ko) | 2017-11-17 | 2019-04-02 | 한국생명공학연구원 | 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20240020098A (ko) | 2022-08-05 | 2024-02-14 | 엠테라파마 주식회사 | 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1373240B1 (en) * | 2001-03-14 | 2005-06-15 | Eli Lilly And Company | Retinoid x receptor modulators |
| GB0119911D0 (en) * | 2001-08-15 | 2001-10-10 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0303503D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005056522A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| FR2890071B1 (fr) * | 2005-08-30 | 2007-11-09 | Fournier Sa Sa Lab | Nouveaux composes de l'indole |
| FR2903106B1 (fr) | 2006-07-03 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Utilisations de 2-benzoyl-imidazopyridines en therapeutique |
| FR2903105A1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-01-04 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2903107B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-08-22 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2906250B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-10-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2008
- 2008-07-10 FR FR0854712A patent/FR2933609B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-08 SA SA109300453A patent/SA109300453B1/ar unknown
- 2009-07-08 AR ARP090102577A patent/AR072718A1/es unknown
- 2009-07-09 AU AU2009269842A patent/AU2009269842B2/en not_active Ceased
- 2009-07-09 US US13/003,554 patent/US8575210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-09 AT AT09784501T patent/ATE541831T1/de active
- 2009-07-09 MY MYPI2011000084A patent/MY155959A/en unknown
- 2009-07-09 UA UAA201100224A patent/UA102397C2/ru unknown
- 2009-07-09 PL PL09784501T patent/PL2300424T3/pl unknown
- 2009-07-09 WO PCT/FR2009/051372 patent/WO2010004221A2/fr active Application Filing
- 2009-07-09 SI SI200930209T patent/SI2300424T1/sl unknown
- 2009-07-09 ES ES09784501T patent/ES2381180T3/es active Active
- 2009-07-09 PT PT09784501T patent/PT2300424E/pt unknown
- 2009-07-09 CN CN2009801269277A patent/CN102112441B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-09 EA EA201170150A patent/EA018079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-09 CA CA2730302A patent/CA2730302C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-09 DK DK09784501.0T patent/DK2300424T3/da active
- 2009-07-09 EP EP09784501A patent/EP2300424B1/fr not_active Not-in-force
- 2009-07-09 KR KR1020117000129A patent/KR101606184B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-07-09 BR BRPI0915627A patent/BRPI0915627A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-09 MX MX2011000353A patent/MX2011000353A/es active IP Right Grant
- 2009-07-09 JP JP2011517215A patent/JP5396650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-10 TW TW098123503A patent/TWI414289B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-30 IL IL210386A patent/IL210386A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-03 ZA ZA2011/00041A patent/ZA201100041B/en unknown
- 2011-08-29 HK HK11109072.9A patent/HK1154852A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-13 HR HR20120231T patent/HRP20120231T1/hr unknown
- 2012-03-14 CY CY20121100267T patent/CY1112638T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA109300453B1 (ar) | استخدام مشتقات الإندول كمنشطات nurr-1 | |
| CN105263490B (zh) | 取代的三唑并吡啶及其使用方法 | |
| EP2125811B1 (fr) | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| CN105026397B (zh) | 作为抗癌剂的9‑(芳基或杂芳基)‑2‑(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物 | |
| CN104603106B (zh) | 吲哚甲酰胺衍生物及其用途 | |
| CN109563047A (zh) | 含有硅原子的依伐卡托类似物 | |
| CN106132951B (zh) | 基于喹啉的激酶抑制剂 | |
| TWI388554B (zh) | Ｎ-（胺基-雜芳基）-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途 | |
| CN102834380B (zh) | 蛋白激酶的抑制剂 | |
| CN106518845B (zh) | 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法 | |
| CN105960405A (zh) | 谷氨酰胺酶抑制剂 | |
| CN101511819A (zh) | N-(氨基-杂芳基)-1h-吲哚-2-酰胺的衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用 | |
| TW200811142A (en) | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 | |
| IL263649A (en) | Small molecules of pantothenate kinase molecules | |
| CN103608343A (zh) | 用于制备作为大麻素受体调节剂的稠合氮杂环的晶形和制备方法 | |
| WO2019204819A1 (en) | Aminopyrazines and related compounds useful as mitochondrial uncouplers | |
| JPS6259264A (ja) | ５−ピリミジンカルボキサミド、それらの製造法およびそれらからなる医薬組成物 | |
| JP6130595B2 (ja) | ピロロキノリンキノンリチウム塩の結晶体及び調製方法と応用 | |
| CN111349077A (zh) | 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN104837827A (zh) | 吡啶酮衍生物及其在治疗结核病中的用途 | |
| WO2023217049A1 (zh) | 作为AhR激动剂的二苯乙烯衍生物及其用途 | |
| RU2797123C2 (ru) | Низкомолекулярные модуляторы пантотенаткиназ | |
| WO2011086307A1 (fr) | Dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1 utiles pour le traitement de la maladie de parkinson | |
| NZ618944A (en) | Crystal of fused heterocyclic compound | |
| FR2967413A1 (fr) | Compose 8-oxo-9-[3-(1h-benzimidazol-2-yloxy)-phenyl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3-carboxylate d'ethyle, sel, forme cristalline, co-cristal, formulation, procedes de preparation, application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteur des kinases aurora. |