PT2300424E - Utilização de derivados de indole como activadores de nurr-1 para o tratamento da doença de parkinson - Google Patents
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Description
ΡΕ2300424 1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE ÍNDOLE COMO ACTIVADORES DE NURR-1 PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON" A presente invenção diz respeito a uma nova utilização terapêutica de alguns derivados de indole no tratamento e/ou prevenção de doenças que implicam os receptores nucleares NURR-1. Mais especificamente, esta invenção diz respeito à utilização destes compostos para o fabrico de um de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da doença de Parkinson. Técnica Anterior
As doenças neurodegenerativas são definidas como doenças que são caracterizadas por um disfuncionamento progressivo do sistema nervoso. São muitas vezes associadas a uma atrofia das estruturas afectadas do sistema nervoso central ou periférico. Incluem, entre outras, doenças tal como a doença de Alzheimer, a doença de Creutzfeldt-Jakob, a doença de Huntington, a doença de Parkinson, as doenças lisossomais, a paralisia supranuclear progressiva, esclero-se em placas e a esclerose lateral amiotrófica. Entre as doenças neurodegenerativas, a doença de Parkinson é uma condição que afecta cerca de quatro milhões de pessoas no mundo. Embora afecte os indivíduos de todas as idades, é 2 ΡΕ2300424 mais comum nas pessoas idosas (com 2% da população das pessoas com mais de 65 anos a serem afectadas por esta doença). É caracterizada por uma degeneração de neurónios dopaminérgicos da substância. A dopamina é um neurotransmissor que desempenha um papel central no controlo dos movimentos voluntários, nas funções cognitivas e no desenvolvimento dos comportamentos associados às emoções. A estratégia terapêutica actual para o tratamento de a doença de Parkinson apoia-se na atenuação dos sintomas actuando na deficiência em dopamina pela administração de um precursor metabólico tal como a L-DOPA.
Ora, actualmente, o aumento da frequência desta patologia tornou necessário o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, desempenhado um papel benéfico na sobrevivência e na diferenciação neuronal.
Este desenvolvimento levou à identificação dos compostos capazes de activar os receptores nucleares implicados na patogénese da doença de Parkinson.
Com uma forte expressão no cérebro, o factor de transcripção NURR-1, membro da superfamilia dos receptores nucleares órfãos, foi identificado como tendo um papel essencial no desenvolvimento e manutenção dos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 11 Abr; 276(5310):248-50). 3 ΡΕ2300424 0 receptor nuclear NURR-1 intervém na manutenção do fenótipo dopaminérgico através da regulação dos genes específicos dos neurónios dopaminérgicos (DA). Este favorece também a sobrevivência dos neurónios DA protegendo-os das agressões tóxicas. 0 receptor nuclear NURR-1 serve portanto de factor de transcrição específica dos neurónios dopaminérgicos para os quais as actividades podem ser reguladas por modulação da neurotransmissão dopaminérgica na doença de Parkinson. 0 receptor liga-se ao ADN na forma de monómeros, de homodímeros ou de heterodímeros com RXR (Receptor Retinóide X) um receptor nuclear que é um hetero-componente de vários outros membros da família dos receptores nucleares. 0 RXR está envolvido em vários processos fisiológicos como o metabolismo de lipídicos e da glicose, desenvolvimento e diferenciação. NURR-1 interage também com as isoformas α e γ do RXR. RXR α é expresso de forma ubíqua enquanto a expressão de RXRy se concentra principalmente no cérebro e nomeadamente no corpo estriado, hipotálamo e hipófise.
Os complexos formados NURR-1/RXRa e NURR-1/RXRy são capazes de regular a transcrição em resposta a um ligando de RXR. RXR, portanto modula, positivamente o potencial de activação da transcrição de NURR-1. A identificação de compostos capazes de induzir a 4 ΡΕ2300424 actividade dos complexos NURR-l/RXRa e NURR-l/RXRy deveria, consequentemente, permitir dispor de novas vias para tratar a doença de Parkinson. São conhecidos a partir do documento W02003/ 015780 os compostos heterocíclicos activos para o tratamento da doença de Parkinson.
De outro modo, os documentos W02004/072050 , FR 2 903 105, FR 2 903 106 e FR 2 903 107 descrevem os compostos activadores do receptor NURR-1, enquanto a utilização de compostos heterocíclicos moduladores da actividade dos receptores da família dos NGFI-B (dos quais o NURR-1 é um membro) é descrita no documento W02005/047268.
Finalmente, são conhecidos pelo documento W02005/ 056522 os derivados de índole que são activadores dos receptores nucleares PPOR e são utilizados como princípios activos de medicamentos para o tratamento de algumas doenças do sistema cardiovascular.
Neste contexto, descobriu-se, e isto constitui o fundamento da presente invenção, que alguns compostos derivados de indole descritos pela fórmula geral mencionada no documento W02005/056522 são agonistas selectivos deNURR-1/RXRa e NURR-l/RXRy, capazes de inibir a degenerescência dos neurónios observados na doença de Parkinson.
Assim, foi mostrado que, de um modo surpre- 5 ΡΕ2300424 endente, os compostos da invenção apresentam, para além do seu poder activador PPAR, um muito forte potencial de activação dos heterodímeros NURR-l/RXRa e NURR-l/RXRy. Estes compostos, devido às suas propriedades únicas, são deste modo particularmente interessantes pela sua utilização no tratamento ou na prevenção das doenças nas quais o receptor NURR-1 está implicado, nomeadamente das doenças neurodegenerativas e em particular da doença de Parkinson.
Assim, de acordo com um primeiro aspecto, a pre- sente invenção diz respeito, como produtos novos, os compostos derivados do índole escolhidos entre i) os compostos de fórmula:
nos quais:
Ri representa um halogéneo ou um grupo trifluo-rometilo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, 6 ΡΕ2300424 R3 representa um grupo isopropilo (1-metiletilo) ou um grupo terc-butilo (1,1-dimetiletilo), n = 3 ou 4 ii) os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I).
Verificou-se, e isto constitui a originalidade dos compostos da invenção, que a presença simultânea: - de um substituinte isopropilo ou de um substituinte terc-butilo em posição meta do grupo benzenossulfonilo; e - de um halogéneo ou de um grupo trifluorometilo em posição 5 do índole proporciona aos compostos da invenção uma actividade notável e completamente inesperado em relação aos receptores NURR-1.
Os compostos da invenção têm, portanto, uma estrutura química que, embora de um modo geral seja coberta pela fórmula geral descrita no documento W02005/056522, resulta de uma selecção que não poderia ser obtida por um perito na arte que pesquise os compostos destinados ao tratamento da doença de Parkinson.
De acordo com um segundo aspecto, a invenção diz respeito aos compostos precipitados pela sua utilização como substâncias farmacologicamente activas, assim como as composições farmacêuticas que as contêm. 7 ΡΕ2300424
De acordo com um terceiro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis como principio activo para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento das doenças quais o receptor NURR-1 está implicado, nomeadamente as neuro-degenerativas, como em particular a doença de Parkinson.
Descrição detalhada
Na presente descrição, entende por grupo alquilo em C1-C4 uma cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e em particular um grupo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo ou 1,1-dimetiletilo.
Por halogéneo, entende-se um átomo de fluor ou de cloro.
Os compostos de fórmula (I) nos quais R2 representa um átomo de hidrogénio são ácidos carboxilicos que podem ser utilizados sob a forma de ácidos livres ou sob a forma de sais, sendo os referidos sais obtidos por combinação do ácido com uma base mineral ou orgânica não tóxica, de preferência farmaceuticamente aceitável. Entre as bases minerais, podem utilizar-se por exemplo os hidróxidos de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio. Entre as bases orgânicas, podem utilizar-se por exemplo as aminas, os amino-álcoois, os aminoácidos básicos tal como a ΡΕ2300424 lisina ou a arginina ou ainda os compostos com uma função amónio quaternário tal como por exemplo a betaina ou a colina.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com um primeiro procedimento constituído por: a) reacção do composto de fórmula (II)
, ,-r ÍCKr}7T~COOR (II) na qual:
Ri representa um halogéneo ou um grupo trifluoro-metilo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, n = 3 ou 4 ; com um cloreto de benzenossulfonilo de fórmula (III) so2ci
R. (Hl) na qual: - 9 ΡΕ2300424 R3 representa um grupo iSOpr0pilo ou terc-butilo na presença de um solvente e de uma base, como por exemplo a piridina, à temperatura ambiente, durante cerca de 15 horas, para obter o composto de fórmula:
(IV) na qual:
Ri, R2, R3 e n têm o mesmo significado que nos compostos de partida; b) levar a cabo uma ciclização do composto de fórmula (IV), por exemplo por acçao de acetato de cobre II (ver por exemplo J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), num solvente tal como 1,2-dicloroetano a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 15 horas, para obter o composto de fórmula
(Ia) 10 ΡΕ2300424
Rl, R2, R3 e n mantêm o mesmo significado que no composto de partida; c) se necessário, hidrolisar a função éster do composto de fórmula (Ia), por exemplo por acção de uma base mineral tal como hidróxido de litio de acordo com modos operatórios bem conhecidos dos peritos na técnica, para obter, após tratamento ácido, o composto de fórmula (I) na forme de ácido livre:
(Ib)
De acordo com uma primeira variante, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por um procedimento constituído por: a) ciclização do composto de fórmula na qual:
Ri representa um halogéneo ou um grupo trifluo-rometilo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, 11 ΡΕ2300424 η = 3 ou 4 ; em condições análogas às descritas para realizar a etapa b) do procedimento geral anterior, para obter o composto de índole de fórmula
^CHshT“COOR- na qual:
Ri, R2 e n conservam o mesmo significado que para o composto de partida; b) reacção do composto de fórmula (V) com um cloreto de benzenossulfonilo de fórmula (III) SO..C1 !
3 (ΙΠ) na qual: R3 representa um grupo isopropilo ou terc-butilo, num solvente tal como por exemplo a dimetilformamida (DMF), à temperatura ambiente e durante cerca de 3 horas após a activação do composto de indole de fórmula (V) por hidreto de sódio, para obter o composto de fórmula (la) ΡΕ2300424 12
(la) na qual:
Ri, r2, R3 e n mantêm o mesmo significado que no composto de partida; c) hidrólise, se necessário, da função éster do composto de fórmula (Ia), por exemplo (no caso de um éster t-butilico) por acção de um ácido orgânico tal como o ácido trifluoroacético, num solvente tal como o diclorometano, de acordo com os modos operatórios bem conhecidos do perito na técnica, para obter o composto de fórmula (I) na forme de ácido livre:
De acordo com uma segunda variante, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por um procedimento constituído por: a) reacção do composto de fórmula (VI) (VI) (VI) 13 ΡΕ2300424
na qual:
Ri representa um halogéneo ou um grupo trifluoro-metilo; com um cloreto de benzenossulfonilo de fórmula (III)
na qual: R3 representa um grupo isopropilo ou terc-butilo, num solvente tal como por exemplo a piridina, à temperatura ambiente e durante 4 horas, para obter o composto de fórmula (VII)
5 (VII) na qual:
Ri e R3 mantêm o mesmo significado que nos compostos de partida; ΡΕ2300424 14 b) reacção do composto de fórmula (VII) com um derivado acetilénico de fórmula
(VIU) na qual: R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, n = 3 ou 4 ; na presença de iodeto de cobre, de um catalisador à base de paládio tal como por exemplo o cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio, e de uma base orgânica tal como por exemplo a trietilamina, num solvente como por exemplo o dimetilformamida (DMF) a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C durante 12 horas, para obter o composto de fórmula
(!V) na qual Ri, R2, R3, e n mantêm o mesmo significado que nos compostos de partida; 15 ΡΕ2300424 c) ciclização do composto de fórmula (IV) anterior, em condições análogas às descritas para levar a cabo a etapa (b) do procedimento geral anterior, para obter o composto de indole de fórmula
(la) na qual:
Ri, R2, R3 e n mantêm o mesmo significado que no composto de partida; d) hidrólise, se necessário, da função éster do composto de fórmula Ia, por exemplo (no caso de um éster t-butilico) por acção de um ácido orgânico tal como o ácido trifluoroacético num solvente tal como o diclorometano, de acordo com os modos operatórios bem conhecidos de um perito na técnica, para obter o composto de fórmula I na forma de ácido livre:
, }™“COGH (Ib) na qual: 16 ΡΕ2300424
Ri, R2, R3 e n mantêm o mesmo significado que no composto de partida. É de notar que em algumas condições, as etapas b) e c) destes procedimentos podem de um modo vantajoso ser levadas a cabo numa única operação (procedimento dito «one pot»). 0 composto de fórmula (II) no qual Ri representa um halogéneo ou um grupo trifluorometilo, R2 representa um grupo alquilo em C1-C4 e n representa 3 ou 4, pode ser obtido por reacção de uma orto-iodoanilina de fórmula
com um éster do ácido alcinóico de fórmula (CH= hr~COOR, na qual: R2 representa um grupo alquilo em C1-C4, n = 3 ou 4; na presença de iodeto cuproso, de um catalisador à base de paládio tal como, por exemplo o cloreto de bis(trifenil-fosfina) paládio, e de uma base orgânica como por exemplo a 17 ΡΕ2300424 exemplo a dimetilfor-compreendida entre a a 12 horas. trietilamina, num sm, '-'-‘-vente como por mamida (DMF) a uma α temperatura temperatura ambiente » ΟΛ<>^ i , , e 80 C durante 1 O éster do i -, . , . . _. dcido alcinoico de formula (GH2>~~.C00R2 (VIII) na qual: R2 representa um grupo alquilo em Ci-C4, n = 3 ou 4; pode ser obtido partindo do ácido alcinóico correspondente por acção sucessiva do cloreto de oxalilo, depois de um alcoolato metálico de fórmula R2OM, na qual M representa um metal alcalino tal como por exemplo o sódio ou o potássio.
Os compostos da invenção na forma de sais de um ácido de fórmula (Ib) com uma base mineral ou orgânica, podem ser obtidos de um modo clássico, utilizando os métodos bem conhecido de um perito na técnica, por exemplo misturando quantidades estequiométricas do ácido de fórmula (Ib) e da base num solvente, tal como por exemplo água ou uma mistura hidroalcoólica, e liofilizado de seguida a solução obtida.
Em algumas das etapas reaccionais descritas acima, é possível substituir de modo vantajoso os métodos de aquecimento tradicionais por um aquecimento por meio de 18 ΡΕ2300424 microondas utilizando rectores adaptados ao tipo de reacção. Nesse caso, o perito na arte irá compreender que a duração do "aquecimento" será consideravelmente reduzido, por comparação com a duração necessária com um aquecimento clássico.
Os exemplos de preparações que se seguem dos compostos de acordo com a fórmula (I) permitem compreender melhor a invenção.
Neste Exemplos, que não são limitativos dos objectivos da invenção, designa-se por «preparação» os Exemplos que descrevem a síntese dos compostos intermediários e por «Exemplos» os que descrevem a síntese dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.
Foram utilizadas as abreviaturas que se seguem: - mM : milimole, - THF : tetra-hidrofurano, - DMF : dimetilformamida, - DCM : diclorometano.
Os pontos de fusão são medidos num aparelho Kofler e os valores espectrais de Ressonância Magnética Nuclear são caracterizados pelos deslocamentos químicos calculados em relação ao TMS (tetrametilsilano), pelo número de protões associados ao sinal e pela forma do sinal (s para singleto, d para dupleto, t para tripleto, q para 19 ΡΕ2300424 quadrupleto, m para multipleto). A frequência de trabalho e o solvente utilizado são indicados para cada composto. A temperatura ambiente é de 20°C a 5°C. PREPARAÇÃO 1 Éster metílico do ácido 6-[2-(((3-(1-metiletil)fenil)-sulfonil)amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-5-hexanóico,
Preparou-se uma solução de 42,90 g (150,39 mM) do éster metilico do ácido 6-[2-amino-5-(trifluorometil)-fenil]-5-hexanóico em 500 mL de piridina e adicionou-se 37,90 g (173,29 mM) de cloreto de 3-(1-metiletil) benzenos-sulfonilo. A mistura foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente depois foi deitada sobre uma mistura de gelo e de ácido clorídrico. A mistura de ácido obtida foi extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e foram concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura d ciclo-hexano/acetato de etilo (9/1; v/v). Obtiveram-se assim 29,09 g do composto pretendido sob a forma de um óleo ocre (rendimento = 41%). 1H RMN (DMS0d6, 250 MHz) δ=1,12 (d, J=6,9, 6H), 1,76 (q, J=7,0, 2H), 2,40 (t, J=7,0, 2H), 2,44 (t, J=7,0, 2H), 2,92 (q, J=6,9, 1H), 3,62 (s, 3H), 7,47-7,51 (m, 4H), 7,62-7,66 (m, 3H), 9,68 (s, 1H). 20 ΡΕ2300424 EXEMPLO 1 Éster metílico do ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indole-2-butanóico
Preparou-se uma solução de 28,12 g (60,15 mM) do éster obtido de acordo com a preparação 1 em 250 mL de 1,2-dicloroetano e adicionou-se 12,49 g (62,55 mM) de acetato de cobre (cúprico) mono-hidratado. Colocou-se a mistura sob azoto e levou-se ao refluxo sob agitação durante cerca de 15 horas. 0 meio reaccional foi filtrado e o resíduo sólido de filtração foi lavado sobre o filtro com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 27,70 g do composto esperado sob a forma de cristais bege (rendimento = 99%). PF = 115°C. EXEMPLO 2 Ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-indole-2-butanóico
Misturou-se 27,50 g (58,82 mM) do éster obtido de acordo com o exemplo 1 com 450 mL de THF, e adicionou-se 4,23 g (176,47 mM) de hidróxido de lítio em 100 mL de água. A mistura foi agitada durante cerca de 15 horas à temperatura ambiente depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se então progressivamente 180 mL de ácido clorídrico N com agitação vigorosa. A fase orgânica foi separada e metade do 21 ΡΕ2300424 solvente foi evaporada a frio sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação foi extraído três vezes com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 26,22 g do produto pretendido sob a forma de um pó branco (rendimento = 98%). PF = 160°C. EXEMPLO 2a
Sal de sódio do ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indole-2-butanóico
Misturou-se 68 mg (0,15 mM) do ácido obtido de acordo com o exemplo 2 em solução em 4 mL de tetra-hidrofurano com 6 mg (0,15 mM) de hidróxido de sódio em solução em 3 mL de água. A mistura foi agitada 6 horas à temperatura ambiente depois foi concentrada sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 65 mg do sal esperado sob a forma de pó cristalino branco (rendimento = 91%). PF = 231 °C. EXEMPLO 2b
Sal de piperazina do ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfo-nil]-5-(trifluorometil)-lH-indole-2-butanóico
Dissolveram-se 400 mg (0,88 mM) do ácido obtido de acordo com o exemplo 2 em 10 mL de tetra-hidrofurano e 22 ΡΕ2300424 adicionaram-se 76 mg (0,88 mM) de piperazina. A mistura reaccional foi agitada uma noite à temperatura ambiente depois foi concentrada sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 400 mg do sal esperado sob a forma de pó cristalino branco (rendimento = 46%). PF = 147°C. EXEMPLO 2c
Sal de tris(hidroximetil)aminometano do ácido l-[[3-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indole-2-butanóico
Dissolveram-se 400 mg (0,88 mM) do ácido obtido de acordo com o exemplo 2 em 10 mL de tetra-hidrofurano e adicionaram-se 106,85 mg (0,88 mM) de tris(hidroximetil)-aminometano. Adicionou-se 3 mL de água a fim de obter uma solução. A mistura reaccional foi agitada uma noite à temperatura ambiente depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo extraído três vezes com metanol retirando em seguida o solvente sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 480 mg do sal esperado sob a forma de pó cristalino branco (rendimento = 95%). PF = 126 °C. PREPARAÇÃO 2 Éster metilico do ácido 6-[5-cloro-2-[[[3-(1-metiletil)fenil] sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico 23 ΡΕ2300424
Operando de um modo análogo ao da preparação 1, partindo do éster metílico de ácido 6-(2-amino-5-cloro-fenil)-5-hexinóico, obtivemos o composto esperado sob a forma de um óleo castanho (rendimento = 96%). 2H RMN (DMSOde, 300 MHz) δ=1,13 (d, J=6,9, 6H) 1,71 (q, J=7, 1, 2H), 2,33 (t, J=7,l, 2H) , 2,42 (t, J=7,4, 2H) , 2,91 (q, J=6,9, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 7,26 (d, J=7,3, 1H), 7,34-7, 40 (m, 3H) , 7, 49-7, 57 (m, 2H) , 7, 76-7, 78 (m, 1H), 9,68 (s, 1H). EXEMPLO 3 Éster metílico do ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-cloro-lH-indole-2-butanóico
Preparou-se uma solução de 0,3 g (0,69 mM) do éster obtido de acordo com a preparação 2 em 13 mL de 1,2-dicloroetano e juntou-se 0,21 g (1,05 mM) de acetato cúprico mono-hidratado. A mistura reaccional foi irradiada num forno de microondas a 120°C durante 15 minutos, depois foi arrefecida e filtrada. 0 resíduo sobre o filtro foi lavado com DCM depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (9/1; v/v). Obtiveram-se assim 0,23 g do composto esperado na forma de um sólido bege (rendimento = 77%). ΡΕ2300424 - 24 - PF = 94 - 91°C. RMN (DMSOdf ) r 250MHz) δ= 1, 11 (d C7h II •"o r 6H) , 1,95 (q J=7, 4, 2H) , 2, 42 (t, J=7, r4, 2H), 2, 94 (q, j= :7,4, 1H) , 3, 02 (t, CM r- II •"D ) , 3,59 (s, 3H) , 6, 61 (s, 1H) r 7,32 (dd, J= 2, 2 e 8,9, 1H), 7, 47 (t, J = 7,9, 1H ) , 7,56-7, 63 (m, 4H) , 8, 06 (d, J=8,9, 1H) φ EXEMPLO 4 Ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-cloro-lH-indole-2-butanóico
Operando de modo análogo ao exemplo 2, partindo do composto obtido de acordo com o exemplo 3, obtém-se o produto esperado na forma de um sólido beije escuro (rendimento = 93%). PF = 128°C. PREPARAÇÃO 3 Éster 1,1-dimetiletilico do ácido 6-heptinóico
Dissolveram-se 8,00 g (63,41 mM) do ácido 6-heptinóico numa mistura de 137 mL de diclorometano anidro e de 0,70 mL de dimetilformamida anidro. Juntou-se gota a gota 16,10 g (126,83 mM) de cloreto de oxalilo. O meio reaccional foi agitado durante 1 hora à temperatura 25 ΡΕ2300424 ambiente sob atmosfera de azoto, depois foi evaporado sob atmosfera de azoto. 0 produto residual foi extraído com 137 mL de tetra-hidrofurano. A mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se 14,23 g (126,83 mM) de terc-butóxido de potássio em fracções. 0 meio reaccional foi mantido em agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida adicionou-se 200 g de gelo e 200 mL de água. A mistura foi extraída por 3 vezes com 200 mL de éter depois as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e foram concentradas sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 7,46 g do composto esperado na forma de um óleo castanho (rendimento = 65%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250MHz) δ= 1,40 (s, 9H) , 1,40- 1,45 (m, 4H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,75 (t, J=2,7, 1H). PREPARAÇÃO 4 Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 7-[2-amino-5-(trifluoro-metil)fenil]-6-heptinóico
Preparou-se uma solução de 9,78 g (34,07 mM) de 2-iodo-4-(trifluorometil)anilina e de 7,45 g (40,89 mM) do éster do ácido 6-heptinóico obtido de acordo com a preparação 3 em 136 mL de trietilamina. Adicionou-se 1,20 g (1,70 mM) de dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio e 0,3 mg (1,70 mM) de iodeto cuproso. A mistura reaccional foi agitada e aquecida ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 3 horas, depois foi concentrada sob pressão 26 ΡΕ2300424 reduzida. 0 resíduo da evaporação foi retomado em acetato de etilo e lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (cerca de 1 M em água), depois com ácido clorídrico 1 N e por fim com água destilada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 12,38 g do composto esperado na forma de um óleo castanho (rendimento = 71%). ΤΗ RMN (DMSOde, 250MHz) δ= 1,40 (s, 9H) , 1,53- 1,68 (m, 4H) , 2,24 (t, J=8,4, 2H) , 2,48 (t, J=8,l, 2H) , 5,93 (s, 2H), 6,78 (d, J=10,2, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H). PREPARAÇÃO 5 Éster 1,1-dimetiletilico do ácido 5-trifluorometil-lH-indole-2-pentanóico
Preparou-se uma solução de 7,63 g (22,35 mM) do éster t-butílico do ácido 7-[2-amino-5-(trifluorometil)-fenil]-6-heptinóico em 44,70 mL de 1,2-dicloroetano e adicionou-se 6,69 g (33,52 mM) de acetato cúprico mono-hidratado. Levou-se a mistura ao refluxo com agitação durante 48 horas. O meio reaccional foi filtrado sobre um filtro de nylon depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (9/1; v/v) . Obtivemos assim 3,42 g do composto esperado na forma de um pó amarelo (rendimento = 45%). ΡΕ2300424 27 ΧΗ RMN (DMSOde , 250MHz) δ= 1,3 8 (s, 9H), 1,51- 2H), 1,67-1,73 (m, 2H) , 2 ,23 (t, J=8,4, 2H) , 2,75 , 2H), 6,31 (s, 1H), 7,28 (dd, J=2,1 e 10,2, 1H), 7,44 (d, J=10,2, 1H), 7,79 (s, 1H) . EXEMPLO 5 Éster 1,1-dimetiletilico do ácido 1-[[3-(1-metiletil)fe-nil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indole-2-pentanóico
Adicionou-se 46,87 mg (1,17 mM) de hidreto de sódio (a 60% em óleo) a uma solução de 200,00 mg (0,59 mM) do éster obtido de acordo com a preparação 5 em 0,5 mL de DMF, a 0 °C. Esta mistura foi agitada durante 5 minutos e adicionou-se, sempre a 0°C, uma solução de 192,20 mg (0,88 mM) de cloreto de 3-(1-metiletil)benzenossulfonilo e em 0,5 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, depois adicionou-se uma solução de cloreto de amónio para neutralizar os traços de hidreto de sódio. A mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, depois o meio reaccional assim obtido foi levada para o próximo passo reaccional sem purificação. EXEMPLO 6 Ácido 1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-indole-2-pentanóico
Preparou-se uma solução de 200,00 mg (0,38 mM) do 28 ΡΕ2300424 éster obtido de acordo com o exemplo 5 em 1 mL de DCM e adicionou-se 1 mL do ácido trifluoroacético. 0 meio reac-cional foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas depois foi retomado em DCM e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexa-no/acetato de etilo (6/4; v/v). Obtivemos assim 50,00 mg do composto esperado na forma de um pó esbranquiçado (rendimento = 26%). PF = 119°C. PREPARAÇÃO 6 3-(1,1-dimetiletil)-N-[2-iodo-4-(trifluorometil)fenil]-benzenossulfonamida
Preparou-se uma solução de 1,03 g (3,59 mM) de 2-iodo-4-(trifluorometil)anilina em 5 mL de piridina e adicionou-se 1,00 g (4,31 mM) de cloreto de 3-(1,1-dimetiletil)-benzenossulfonilo. A mistura reaccional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O meio reaccional foi lavado com ácido clorídrico IN e foi extraído duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio depois foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 90/10; v/v). Obtivemos assim 730 mg do composto 29 ΡΕ2300424 esperado sob a forma de um pó cristalino branco (rendimento = 42%). PF = 111"C. EXEMPLO 7 Éster metilico do ácido 1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sul-fonil]-5-(trifluorometil)-lH-indole-2-butanóico
Preparou-se sob azoto uma mistura de 250 mg (0,52 mM) do composto obtido de acordo com a preparação 6, 4,93 mg (0,03 mM) de iodeto cuproso, 9,08 mg (0,01 mM) de bis(trifenilfosfina)dicloro paládio e 3 mL de trietilamina. 0 meio reaccional foi agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. Agitou-se 120,31 mg (0,95 mM) do éster metilico do ácido 5-hexinóico em solução em 3 mL de dimetilformamida. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas depois foi lavada com água e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexa-no/acetato de etilo (95/5; v/v) . Obtivemos assim 115 mg do produto esperado na forma de um pó cristalino beije (rendimento = 46%).
PF 8 4 ° C . 30 ΡΕ2300424 EXEMPLO 8 Ácido 1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-indole-2-butanóico
Operando de modo análogo ao exemplo 2, partindo do composto obtido de acordo com o exemplo 7, obtivemos o produto esperado na forma de um pó branco (rendimento = 27%) . PF = 135 - 141° C. EXEMPLO 9
Ester metílico do ácido 1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-indole-2-pentanóico
Preparou-se sob azoto uma mistura de 57,93 g (119,87 mM) do composto obtido de acordo com a preparação 6 e de 350 mL de dimetilformamida e agitou-se até à dissolução total do produto. Adicionou-se então sucessivamente 21,84 g (155, 83 mM) do éster metilico do ácido 4-pentinóico, 1,14 g (5,99 mM) de iodeto cuproso e 1,68 g (2,40 mM) de bis(trifenilfosfina)dicloro paládio. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois adicionou-se gota a gota 174 mL de trietilamina. O meio reaccional foi aquecido durante 14 31 ΡΕ2300424 horas a 80°C, arrefeceu-se, depois hidrolisou-se com 1 L de água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi dissolvido a 40°C em éter isopropilico. A solução obtida foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi recristalizado numa mistura de 140 mL de isopropanol e 60 mL de água. Obtivemos assim 46,51 g do produto esperado sob a forma de um sólido esbranquiçado (rendimento = 78%). PF = 11°C. EXEMPLO 10 Ácido l-[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-indole-2-pentanóico
Operando de modo análogo ao exemplo 2, partindo do composto obtido de acordo com o exemplo 9, obtivemos o produto esperado na forma de um sólido esbranquiçado (rendimento = 94%). PF = 135 °C.
Os compostos de acordo com a invenção descritos acima foram descritos na tabela seguinte: ΡΕ2300424 32 TABELA 1 j| |\)-(CH }-CQQR.. * 2 n * A&o Ex Ri n r2 r3 1 5-CF3 3 ch3 CF(CH3)2 2 5-CF3 3 H ch(ch3)2 3 5-CF3 3 ch3 ch(ch3)2 4 5-CF3 3 H CH(CH3)2 5 5-CF3 4 C(CH3)3 CH(CH3)2 6 5-CF3 4 H CH(CH3)2 7 5-CF3 3 ch3 C(CH3)3 8 5-CF3 3 H C(CH3)3 9 5-CF3 4 ch3 C(CH3)3 10 5-CF3 4 H C(CH3)3
Actividade farmacológica
Os compostos da invenção foram submetidos a testes biológicos de modo a avaliar o seu potencial para tratar ou prevenir algumas patologias neurodegenerativas.
Numa primeira fase, determinou-se, por um teste in vitro, a eficácia dos compostos de acordo com a invenção a actuar como activadores dos heterodímeros formados pelo receptor nuclear NURR-1 e pelos receptores nucleares RXR. 33 ΡΕ2300424
Um teste de transactivação foi utilizado como teste de triagem primária. As células Cos-7 foram cotrans-fectadas com um plasmídeo que exprime uma quimera do receptor humano NURR-1-Gal4, um plasmídeo que exprime o receptor humano RXR (receptor RXRa ou RXRy) e um plasmídeo repórter 5Gal4pGL3-TK-Luc. As transfecções foram realizadas com o auxílio de um agente químico (Jet PEI).
As células transfectas foram distribuídas em placas de 384 poços e deixadas em repouso durante 24 horas.
Ao fim de 24 horas o meio de cultura foi mudado. Os produtos a testar foram adicionados (concentração final compreendida entre 10“4 e 3xlCT10 M) ao meio de cultura. Após uma noite de incubação, a expressão da luciferase foi medida após a adição de "SteadyGlo" de acordo com as instruções do fabricante (Promega). 0 ácido 4-[[6-metil-2-fenil-5-(2-propenil)-4-pirimidinil]amino]-benzóico (designado por XCT0135908) com uma concentração de 2xl0~5 M (agonista RXR) foi utilizado como referência.
Os níveis de indução foram calculados em relação à actividade basal de cada heterodímero. Os resultados foram expressos em percentagem do nível de indução em relação ao nível de indução obtido com a referência (o nível de indução da referência é arbitrariamente igual a 34 ΡΕ2300424 100%).
Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma taxa de indução indo até 104% (NURRl/RXRa) e 88% (NURRl/RXRy) e valores de EC50 indo até 26 nM (NURRl/RXRa) e 20 nM (NURRl/RXRy) .
Alguns compostos de acordo com a invenção apresentam valores de EC5o inferiores a 100 nM, nomeadamente sobre o heterodímero NURR-l/RXRa. A título de exemplo, entre os compostos de acordo com a invenção, obtêm-se os resultados comparativos expressos em percentagem em relação a um composto de referência activador NURR-l/RXR (XCT0135908) seguintes: *: exemplo 76 do pedido de autorizaçao de patente WO 2007/026097 Ef significa: eficácia em % em relação à referência XCT0135908
Composto hNurrl_RXRyFL hNurrl_RXRaFL EC5 0(nM) Ef (%) EC5 0(nM) Ef (%) Exemplo 2 113 79 73 86 Exemplo 8 20 70 26 100 Exemplo 10 77 88 55 104 Exemplo comparativo* 1108 74 571 75 A título de comparaçao, estudou-se também o exemplo 76 do pedido de autorização de patente W02007/026097, 35 ΡΕ2300424 de estrutura relativamente próxima dos compostos de acordo com a invenção, para o qual os resultados mostram que a concentração à qual o composto dá a metade da eficácia máxima (EC50) é pelo menos 10 vezes superior à dos compostos descritos na invenção.
Uma primeira série de testes in vivo foi levada a cabo com alguns compostos de acordo com a invenção, com a finalidade de determinar o seu perfil farmacocinético plasmático e cerebrais em ratos C57BI6 machos e verificar assim que os compostos ultrapassem a barreira hematoence-fálica.
Foi utilizado o protocolo que se segue.
Os ratos machos C57BI6 (25-30 g) obtidos dos estabelecimentos Janvier, o Genest-St-Isle, França foram utilizados para este estudo (12 ratos por dose).
Os animais foram alimentados com alimento habitual para roedores (Purina Mills, St. Louis, MO), colocado nas gaiolas e foram submetidos a ciclos de luz/escuridão de 12h/12h, sendo a temperatura da habitação mantida a 22+2°C e a taxa de humidade a 55+10%.
Os ratos não foram submetidos a jejum antes da administração. Foi fornecida água à vontade durante todo o estudo. 36 ΡΕ2300424 0 composto a testar foi administrado por via oral a 10 mg/kg.
Para a administração oral a 10 mg/kg, os animais foram alimentados por gavagem com 10 mL/kg de uma suspensão do composto a testar, preparado em metilato de celulose 400 cp 1%.
Os animais forma sacrificados sob anestesia a 15 mn, 30 mn, 1 h, 3 h, 6he8h após gavagem. A cada intervalo de tempo, e para cada animal sacrificado, o sangue foi recolhido e o cérebro foi lavado. 1 mL de sangue recolhido em tubos de 1,5 mL contendo 20 ml de anticoagulante evaporado (solução de heparinato de sódio com 1000 UI/mL) foi centrifugado a 4500 v durante 3 min para obter cerca de 400 mL de plasma. 0 plasma foi repartido por 2 aliquotas de 200 mL que foram conservadas a -20°C até à extracção por precipitação das proteínas depois foram analisados por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS) para a quantificação do composto testado.
Os cérebros foram mergulhados em azoto líquido directamente após a extracção, depois foram conservados a -20 °C até à análise. Os cérebros foram então triturados na presença de mistura aquosa/solvente orgânico a fim de obter um homogenato. Estes homogenatos foram em seguida 37 ΡΕ2300424 centrifugados e o composto testado foi extraído a partir do sobrenadante obtido, por uma extracção líquido- líquido, depois foi quantificado por LC-MS/MS.
Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados a partir de uma abordagem não-compartimental utilizando Excel. A área sob a curva (AUCo-t) foi determinada pelo método trapezoidal linear. A título de exemplo, com os compostos dos Exemplos 2, 8 e 10, obtiveram-se os seguintes resultados:
Composto Dados de PK após administração oral:10 mg/kg em ratos AUCGérebro R3.Z3.0 AUCcérebro / AUCpiaSma Exemplo 2 3318 0,67 Exemplo 8 2371 0,87 Exemplo 10 1689 0, 80
Uma segunda série de testes in vivo foi levada a cabo com os compostos de acordo com a invenção, com a finalidade de verificar que as moléculas possuem o efeito neuroprotector esperado. O composto do exemplo 2, foi testado sobre um modelo de ratos tratados para a l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) a fim de confirmar a sua actividade potencial. A MPTP é uma neurotoxina que provoca os sintomas permanentes da doença de Parkinson destruindo 38 ΡΕ2300424 alguns neurónios na substância nigra do cérebro. Foi utilizado o protocolo que segue.
Os ratos machos C57BL6/J com 10-12 semanas de idade no início dos estudos, foram distribuídos em grupos 8 animais. O composto foi administrado por via oral, 2 vezes por dia durante 11 dias no total. A administração começou 3 dias antes do tratamento com a toxina MPTP com 20 ou 25 mg/kg. A MPTP foi administrada uma vez por dia por injecção intra-peritoneal durante 5 dias. A administração do composto a testar prosseguiu durante 3 vezes depois do tratamento da MPTP. Um grupo de ratos recebeu unicamente o veículo (solução de metilato de celulose à 0,5%). Os animais foram sacrificados após a última gavagem e o corpo estriado foi retirado. A dopamina foi extraída do corpo estriado e a quantidade de dopamina (DA) expressa em ng por g de corpo estriado (média + 6 SEM) foi determinada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com detecção electroquímica.
Os resultados obtidos forma relatados nas figuras 1 a 3 em anexo.
Os resultados mostram que a administração da MPTP provoca uma diminuição caracteristica do nível de dopamina no corpo estriado e que os compostos de acordo com os Exemplos 2, 8 e 10 diminuem de um modo dependente da dose a acção da MPTP, uma toxina que provoca um síndrome do tipo da doença de Parkinson. 39 ΡΕ2300424
Observa-se assim um efeito significativo para doses de 10 e 30 mg/kg: os compostos da invenção, administrados por via oral, são capazes de restabelecer a actividade dopaminérgica inibida pela MPTP ao nivel do cérebro.
Estes compostos, qua atravessam a barreira hema-toencefálica e possuem um efeito favorável à comunicação entre os neurónios, podem de um modo vantajoso ser utilizados como principio activo de um medicamento destinado ao tratamento da doença de Parkinson.
Os resultados in vitro e in vivo mostram que os compostos da invenção são capazes de modificar os mecanismos da doença em certos modelos celulares e animais e de parar o processo degenerativos em gerando agentes neuro-protectores que permitem lutar contra a morte celular dos neurónios dopaminérgicos. Confirmam assim o interesse destes compostos para a sua utilização como princípios activos de medicamentos destinados à prevenção ou ao tratamento das doenças neurodegenerativas, e mais particularmente, da doença de Parkinson. A invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica contendo, para além do princípio activo, pelo menos um composto de fórmula (I), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 40 ΡΕ2300424
De acordo com um outro aspecto, o presente pedido pretende cobrir a utilização de uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças nas quais o receptor NURR-1 é implicado, nomeadamente as doenças neuro-degenerativas, e mais particularmente a doença de Parkinson.
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas de modo clássico, utilizando excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis a fim de obter formas administradas por via parentérica ou, de preferência, pela via oral, por exemplo comprimidos ou cápsulas.
No caso de formas injectáveis, utilizam-se com vantagem os compostos de fórmula (I) na forma de sais solúveis num meio aquoso. Como indicado anteriormente, os sais são preferencialmente formados entre um composto de fórmula (Ib) (ácido) e uma base não tóxica farmacologi-camente aceitável. A formulação pode ser quer uma solução do composto num meio aquoso isotónico na presença de excipientes solúveis, quer um liofilizado do composto ao qual o solvente de diluição é adicionado de modo extemporâneo. Estas preparações podem ser injectadas sob a forma de perfusão ou em bólus em função das necessidades do paciente.
De um modo pratico, em caso de administração do composto por via parentérica, a posologia quotidiana em seres humanos será de preferência compreendida entre 2 e 250 mg. 41 ΡΕ2300424
As preparações a administrar por via oral serão de preferência apresentadas na forma de uma cápsula ou de um comprimido contendo o composto da invenção finamente moído ou melhor, micronizado, e misturado com os excipientes conhecidos de um perito na técnica, tal como por exemplo lactose, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio. A título de exemplo, granulou-se uma mistura constituída por 500 g do composto do exemplo 2 finamente triturado, 500 g amido pré-gelatinizado, 1250 g de lactose, 15 g de laurilsulfato de sódio e 235 g de polivinilpir-rolidona. Esta mistura granulada foi em seguida adicionada a 20 g de estearato de magnésio e 80 g de celulose microcristalina e a mistura obtida foi repartida após ser moída e peneirada em cápsulas de 260 mg. Obtiveram-se assim cápsulas contendo cada uma 50 mg de princípio activo.
De um modo prático, em caso de administração do composto por via oral, a posologia quotidiana no ser humano será de preferência compreendida entre 5 e 500 mg.
Lisboa, 16 de Abril de 2012
Claims (8)
- ΡΕ2300424 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto derivado de indole, particularmente útil em terapia, caracterizado por ser seleccionado entre: i) os compostos de fórmula (I)em que: Ri representa um halogéneo ou um grupo trifluoro-metilo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alquilo, R3 representa um grupo isopropilo (1-metiletil) ou um grupo terc-butilo (1,1-dimetiletil) , n = 3 ou 4 ii) os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I).
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula (I) anterior: R3 representar um grupo isopropilo. 2 ΡΕ2300424
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula (I) anterior: R3 representar um grupo t-butilo.
- 4. Composto de acordo com uma das reivindi cações 1 a 3, caracterizado por na fórmula (I) anterior: R2 representar um átomo de hidrogénio.
- 5. Composição farmacêutica, caracterizado por compreender pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, como uma substância activa, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composto derivado de índole de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a sua utilização como uma substância terapeuticamente activa.
- 7. Composto derivado de indole de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a sua utilização no tratamento ou na prevenção das doenças neurodegene-rativas.
- 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a doença anteriormente mencionada ser a doença de Parkinson. Lisboa, 16 de Abril de 2012
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