ES2476284T3 - Compuestos con tanto eficacia analgésica como antihiperalg�sica - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I):**Fórmula** que pretenden incluir todos los posibles isómeros ópticos tales como enantiómeros y/o diaestereoisómeros, mezclas de los mismos, tanto como racematos como en diversas relaciones, y sales inorgánicas u orgánicas.
Description
Compuestos con tanto eficacia analgésica como antihiperalg�sica
[0001] La presente invención se refiere al campo de los compuestos orgánicos que contienen heterociclos que tienen eficacia farmacol�gica como analgésicos.
[0002] La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el dolor neurop�tico como: “Una sensación desagradable y una experiencia emocional afectiva negativa asociada a lesión de tejido actual o posible, o descrita en términos de tal lesión”. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) lo define como: “Una
15 experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a lesión de tejido actual o posible, o descrita como tal”.
[0003] El dolor neurop�tico es un problema significativo en la neurología porque se produce frecuentemente y es frecuentemente incapacitante debido a su carácter molesto y crónico.
20 [0004] Ejemplos de los mismos son: dolor posherp�tico, dolor del miembro imaginario que puede producirse después de una amputación, dolor presente en neuropatía periférica tal como con diabetes o SIDA, el llamado síndrome de dolor regional complejo o dolor por distrofia simpática refleja, y dolor de lesiones del sistema nervioso central. Estos últimos pueden ser secuelas de accidente cerebrovascular, traumatismo, tumores o debido a enfermedades sist�micas. En la mayoría de los casos, el dolor frecuentemente presente en esclerosis múltiple es de
25 tal origen. En los últimos años, el interés se ha centrado en el dolor neurop�tico inducido por fármacos quimioter�picos (vincristina, paclitaxel, oxaliplatino, bortezomib, etc.)
[0005] Las características de este dolor varían de paciente a paciente, pero normalmente tienen sensaciones de quemadura o choque eléctrico continuo; est� frecuentemente presente la parestesia, es decir, sensaciones
30 anormales incluso en las áreas que rodean el sitio primario de dolor. Estas sensaciones se conocen como hiperalgesia, cuando una estimulaci�n ligeramente dolorosa crea de hecho un dolor muy fuerte, y alodinia, cuando una estimulaci�n no dolorosa, que puede ser simplemente acariciar la piel o el peso de una hoja, se percibe como dolor.
35 [0006] Este tipo de dolor no responde bien a los analgésicos más comunes tales como ácido acetilsalic�lico, paracetamol o los muy usados fármacos antiinflamatorios no esteroideos, e incluso la morfina es solo parcialmente eficaz. Este tipo de dolor es difícil de curar y hasta ahora no existen tratamientos específicos; es uno de los problemas más frustrantes en la terapia analgésica.
40 [0007] Los fármacos más comúnmente usados para tratar este tipo de dolor son los anticonvulsivos tales como gabapentina, carbamazepina y lamotrigina, lidoca�na en forma de parche (todavía no disponible en Italia), tramadol, antidepresivos tric�clicos tales como amitriptilina o la mejor tolerada nortriptilina. El tramadol y los fármacos opioides tienen que usarse con cuidado particular debido a su potencial de dependencia, y los antidepresivos tric�clicos pueden tener graves efectos secundarios particularmente en los ancianos. Si no se consigue buen control del dolor
45 con un único y primer fármaco de elección, se justifica una combinación de varios fármacos ya que los mecanismos moleculares que actúan sobre las diversas categorías de fármacos son diferentes.
[0008] Por tanto, hay una necesidad evidente de proporcionar moléculas que sean al menos alternativas a aquellas actualmente disponibles, que sean eficaces en controlar el dolor neurop�tico y posiblemente presenten
50 menos efectos secundarios tales como dependencia o cambios de comportamiento.
Resumen de la invención
[0009] El objetivo de la presente invención son compuestos de fórmula (I) 55
que pretenden incluir todos los posibles isómeros ópticos tales como enanti�meros y/o diaestereois�meros, mezclas de los mismos, tanto como racematos como en diversas relaciones, y sales inorgánicas u orgánicas (farmac�uticamente aceptables).
5 [0010] Sorprendentemente, los compuestos anteriormente establecidos han demostrado un efecto analgésico comparable al observado para tramadol, pregabalina e ibuprofeno. Este efecto se encontr� que era estadísticamente significativo en experimentos in vivo, pero a menores dosis que los fármacos probados.
[0011] Por tanto, los compuestos de la invención son útiles como medicamentos, en particular como analgésicos 10 para tratar dolor neurop�tico.
[0012] Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos anteriormente establecidos de fórmula (I) a partir de ácido lipoico y carnosina.
[0013] Se prefieren aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el centro estereog�nico que se deriva de carnosina est� en la configuración L.
20 [0014] Se prefieren aquellos compuestos de fórmula (I) que est�n en forma de carboxilato de Na.
[0015] En particular, una mezcla rac�mica de los compuestos de fórmula (I) en forma de sal de sodio, en la que el centro estereog�nico que se deriva de carnosina est� en la configuración L, se sometió a pruebas farmacol�gicas in vivo que han posibilitado descubrir sus sorprendentes efectos analgésicos. Se encontr� que la mezcla rac�mica 25 anteriormente establecida, probada a dosis de 10 y 30 mg�kg-1 por vía oral, era eficaz en invertir, de un modo estadísticamente significativo y dependiente de la dosis, la hiperalgesia inducida en la rata por ligadura laxa del nervio ciático. El efecto demostrado es mayor, aunque ligeramente, que el mostrado por tramadol 100 mg�kg-1 por vía oral y pregabalina 200 mg�kg-1 por vía oral, en el mismo modelo experimental. A la misma dosis, la mezcla rac�mica en estudio también se mostr� que era eficaz en invertir la reducción del dolor umbral inducida por la
30 inyección intra-articular de acetato de monoyoduro (modelo de osteoartritis) y oxaliplatino (agente quimioterap�utico a alta potencia neurot�xica), pero no el antirretroviral ddC.
[0016] La mezcla rac�mica a la dosis activa no cambia los parámetros de comportamiento de la rata, tales como: coordinación motora, movimiento espontáneo y actividad exploratoria como se evalúa usando las pruebas de la
35 barra giratoria y la tabla agujereada. Esto confirma que los efectos antihiperalg�sicos observados no son debidos a un cambio en el comportamiento del animal.
[0017] En la prueba de la placa caliente (ratón - estímulo térmico agudo), la mezcla rac�mica también pudo aumentar el dolor umbral de un modo dependiente de la dosis, alcanzando una alta eficacia analgésica; en la prueba
40 de contracción (ratón - estímulo químico agudo) la reducción en el número de contracciones es tal como si fuera comparable a la obtenida con ibuprofeno a una dosis de 100 mg�kg-1 por vía oral.
[0018] Un segundo aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente para su uso como medicamentos. Este uso est� respaldado por los datos preliminares obtenidos, y
45 también por el buen índice terapéutico de la mezcla rac�mica como ejemplo de los compuestos anteriormente descritos de fórmula (I). En particular, los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente son útiles, como analgésicos, para tratar dolor neurop�tico.
[0019] Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un 50 compuesto de fórmula (I) y al menos otro componente farmac�uticamente aceptable.
[0020] Los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente pueden prepararse preferentemente por medio de dos etapas sintéticas en las que en primer lugar el ácido lipoico se hace reaccionar con un reactivo que puede activar el grupo ácido carbox�lico, seguido de la formación de un enlace amida mediante la adición de
55 carnosina.
[0021] Dadas las diferentes características lipo-hidrófilas de las dos moléculas, la elección de condiciones de reacción (disolvente y agente acompañante) no es insignificante, y tampoco es la purificación del producto final. Muchas de las condiciones generalmente usadas para moléculas similares y reacciones similares no han conducido
60 de hecho al producto requerido en el rendimiento y pureza deseados.
[0022] Preferentemente, el ácido lipoico se activa mediante tratamiento con N-hidroxisuccinimida para obtener los compuestos de fórmula (II)
que incluyen los dos posibles enanti�meros y mezclas de los mismos.
5 [0023] Los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (II) son aislables y son productos intermedios útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente.
[0024] Los compuestos de fórmula (II) como se han descrito anteriormente pueden obtenerse haciendo reaccionar ácido lipoico con N-hidroxisuccinimida en presencia de una carbodiimida (por ejemplo, ciclohexilcarbodiimida, cloruro 10 de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotrlazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), cloruro de oxalilo, cloroformiato de isopropenilo (IPCF)) en un disolvente apr�tico polar (por ejemplo, THF, DMF, éter diet�lico, nitrometano, acetonitrilo, trietilamina). Mientras que la adición de la carbodiimida a la mezcla de reacción restante se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 0-5 �C, la mezcla de reacción se calienta entonces a temperatura ambiente (20-25 �C) y se deja reaccionar durante un tiempo
15 suficiente para completar la reacción (por ejemplo, 5-6 horas).
[0025] Los compuestos de fórmula (II) como se han descrito anteriormente pueden entonces hacerse reaccionar con carnosina para obtener los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente.
20 [0026] Preferentemente, la reacción entre los productos intermedios de fórmula (II) y la carnosina se lleva a cabo en mezclas de H2O/disolvente apr�tico polar (por ejemplo, DMSO, DMF, acetonitrilo, nitrometano, THF) en presencia de una base (por ejemplo, NaHCO3, Na2CO3, trietilamina, piridina, lutidina). Preferentemente, el producto intermedio de fórmula (II), disuelto en un disolvente apr�tico polar (por ejemplo, DMF), se añade lentamente al resto de la mezcla de reacción (en 0,5-1,5 horas) a una temperatura entre -5 y +5 �C; entonces, la mezcla de reacción se deja a
25 la temperatura anterior durante un tiempo suficiente para completar la reacción (por ejemplo, 3-6 horas).
[0027] El producto obtenido al final del procedimiento, una vez que el disolvente se evapora, es un sólido y puede purificarse convenientemente por cristalización.
30 [0028] Los compuestos de fórmula (I), al final del procedimiento anteriormente descrito, se obtienen en forma de sales en las que el cati�n se corresponde con el de la base usada en la reacción de acoplamiento con carnosina.
[0029] La presente invención puede entenderse mejor en vista de las siguientes realizaciones.
[0030] Lo siguiente describe un ejemplo de la síntesis de un compuesto de la invención en una mezcla rac�mica a partir de ácido lipoico y L-carnosina por medio de las etapas mostradas en el siguiente esquema:
S�ntesis del compuesto 1
5 [0031] Una disolución de ciclohexilcarbodiimida (1,2 g, 5,82 mmoles en 2 ml de THF) se añade lentamente a una disolución de R/S ácido lipoico (1 g, 4,85 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (674 mg, 5,82 mmoles) en 30 ml de THF a 4 �C. La disolución se calienta a temperatura ambiente (20-25 �C) y la agitaci�n se mantiene durante 5,5 horas. El sólido se elimina por filtración y el disolvente orgánico se evapora para obtener un sólido amarillo que se purifica por cristalización (acetato de etilo: hexano - 1:1). Por tanto, el compuesto puro 1 se obtiene con un rendimiento del 57 %.
10 RMN 1H (CDCl3): δ 1,4-2,1 (m), 2,4-2,6 (m), 2,7 (t), 2,9 (as), 3,1-3,3 (m), 3,5-3,7 (m).
S�ntesis del compuesto 2
[0032] El compuesto 1 (450 mg, 1,48 mmoles) disuelto en DMF (3 ml) se añade en 1 hora a 0 �C a una disolución
15 de L-carnosina (335 mg, 1,48 mmoles) y NaHCO3 (124 mg, 1,48 mmoles) en 6 ml de una mezcla 1:1 de H2O:DMSO. Después de 4 horas la reacción termina. Se eliminan la DMF y el H2O y el sólido obtenido se purifica por cristalización (acetona), para as� obtener el compuesto 2 como una sal de sodio, pura por HPLC y con un rendimiento del 85 %.
P.f. > 213 �C (dec)
20 RMN 1H (CD3OD): δ 1,4-2,0 (m), 2,1-2,5 (m), 2,9-3,2 (m), 3,3-3,6 (m), 4,5 (dd), 6,8 (s), 7,6 (d). RMN 13C (CD3OD): δ 25,4, 28,6, 29,2, 34,5, 35,6, 35,7, 38,0, 40,0, 54,8, 56,2, 118,8, 132,3, 134,2, 171,4, 174,4, 176,4. ESI-EM: 437,45 (M+Na+); 459,45 (M-1+2N+).
25 Pruebas farmacol�gicas
[0033] Se encontr� que la mezcla rac�mica del anteriormente mencionado (de aquí en adelante también identificado como el compuesto 2) podía invertir, de una manera estadísticamente significativa, la hiperalgesia inducida en la rata por ligadura laxa del nervio ciático llevada a cabo 14 días antes, incluso a una dosis de 10 mg/kg
30 por vía oral. El efecto, que empezó 15 minutos después de la administración, siguió invariable hasta 45 minutos; para los mismos tiempos de observación, la misma mezcla rac�mica administrada a una dosis de 30 mg�kg-1 por vía oral demostr� una mayor eficacia. El efecto observado es mayor, aunque ligeramente, que el obtenido por tramadol 100 mg�kg-1 por vía oral y pregabalina 200 mg�kg-1 por vía oral, en el mismo modelo experimental.
[0034]
- PRESI�N DE LA PATA (g)
- TRATAMIENTO
- DOSIS mg/kg por vía oral PATA ANTES DEL TRATAMIENTO DESPUÉS DEL TRATAMIENTO (15 min)
- CMC
- izquierda 61,3 � 3,7 60,8 � 3,7
- CMC
- derecha 24,8 � 3,3 25,9 � 3,1
- Compuesto 2
- 10 i 61,9 � 3,4 69,5 � 4,4
- Compuesto 2
- 10 d 25,2 � 3,3 48,3 � 3,5*
- Compuesto 2
- 30 i 59,2 � 3,8 81,6 � 3,1*
- Compuesto 2
- 30 d 24,8 � 3,2 66,3 � 3,3*
- TRAMADOL
- 100 i 58,3 � 3,1 72,3 � 3,0^
- TRAMADOL
- 100 d 25,7 � 2,2 55,8 � 2,5*
- PREGABALINA
- 200 i 57,3 � 3,5 70,4 � 3,5
- PREGABALINA
- 200 d 26,3 � 3,0 58,2 � 3,1*
- Ratas por grupo; *P< 0,01
[0035] A la misma dosis de 10 y 30 mg�kg-1 por vía oral, la mezcla rac�mica en estudio también se encontr� que era eficaz en invertir la reducción del umbral de dolor inducida por la inyección intra-articular de acetato de monoyoduro a una dosis de 2 mg en un volumen de 25 μl (modelo de osteoartritis). En este caso, el efecto es
10 estadísticamente significativo hasta 45 minutos después de la administración a la menor dosis y hasta 60 minutos a tres veces la dosis.
[0036]
- PRESI�N DE LA PATA (g)
- TRATAMIENTO
- DOSIS mg/kg p. o. DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
- Antes de la prueba
- 15 min 30 min
- CMC
- 61,5 � 3,0 58,3 � 2,4 62,7 � 3,7
- CMC
- 23,8 � 2,7 21,5 � 3,0 24,5 � 3,0
- Compuesto 2
- 10 24,5 � 2,1 49,3 � 2,5* 45,3 � 3,9*
- Compuesto 2
- 30 24,4 � 2,5 59,1 � 3,3* 54,7 � 3,6*
- Tratamiento intra-articular: yodoacetato de monosodio (MIA) 2 mg en un volumen de 25 ml se inyect� intra-articularmente en la rata anestesiada Cada valor representa la media de 4 ratas ^P<0,05; *P< 0,01 en comparación con ratas tratadas con MIA/CMC. Fernihough J. y col., Pain 112: 83-93 (2004).
[0037] En el caso de hiperalgesia inducida por la administración del agente quimioterap�utico oxaliplatino
20 inyectado durante 5 días a la semana a una dosis de 2,4 mg�kg-1 i.p. durante 3 semanas, el perfil presentado por la mezcla rac�mica es muy similar al observado en el modelo de osteoartritis precedente, solo que la duración del efecto es más breve.
[0038]
- EVALUADO POR LA PRUEBA DE PRESIÓN DE LA PATA (g)
- TRATAMIENTO n� 1
- TRATAMIENTO n� 1
- DOSIS por vía oral mg/kg DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
- Antes de la prueba
- 15 min 30 min 45 min 60 min
- SOLUCI�N SALINA
- CMC 60,6 � 2,5 61,8 � 3,4 58,4 � 3,1 61,0 � 3,0 57,9 � 3,6
- OXALIPLATINO
- CMC 24,7 � 33 23,4 � 2,5 25,6 � 3,7 24,8 � 3,1 24,2 � 2,7
- OXALIPLATINO
- COMPUESTO 2 10 23,8 � 3,6 34,6 � 3,1^ 36,7 � 3,5^ 31,9 � 3,5 26,9 � 2,8
- OXALIPLATINO
- COMPUESTO 2 30 22,9 � 3,5 43,6 � 3,9* 48,9 � 3,6* 41,6 � 3,6* 31,7 � 3,3
- ^P< 0,05 frente a ratas tratadas con oxaliplatino/CMC
[0039] La mezcla rac�mica en estudio, a una dosis de 30 mg�kg-1 por vía oral, no altera los parámetros de comportamiento del ratón, tales como: coordinación motora, movimiento espontáneo y actividad exploratoria como
10 se evalúa usando las pruebas de la barra giratoria y la tabla agujereada. En particular, en el caso de la barra giratoria, el número de caídas de la barra giratoria disminuye progresivamente con caídas repetidas. Esto confirma que los efectos antihiperalg�sicos observados no son debidos a un cambio en el comportamiento del animal.
CA�DAS en 30 s
- Antes de la prueba
- 15 min 30 min 45 min
- CMC 5,3 � 0,5
- 3,8 � 0,4 1,7 � 0,4 1,1 � 0,3
- COMPUESTO 2 30 mg/kg -1 por vía oral 5,2 � 0,3
- 3,9 � 0,3 1,3 � 0,3 0,8 � 0,2
- Cada valor representa la media de 10 ratones.
N� de movimientos N� de inspecciones CMC 31,5 � 8,2 41,6 � 8,9 COMPUESTO 2 30 mg/kg -1 por vía oral 30,3 � 7,7 37,8 � 7,5
Cada valor representa la media de 10 ratones.
[0042] En la prueba de la placa caliente (ratón - estímulo térmico agudo) la mezcla rac�mica también fue capaz de 25 elevar el umbral de dolor de un modo dependiente de la dosis para el intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg�kg-1 por vía oral, alcanzando un alto efecto analgésico.
CMC 5 16,0 � 1,4 15,0 � 1,3 14,9 � 0,9 15,8 � 1,4 15,0 � 0,8
Por vía oral
COMPUESTO 2 7 15,7 � 0,8 18,7 � 2,7 25,1 � 2,7* 14,0 � 2,0 15,7 � 2,6
1 mg/kg por vía oral
COMPUESTO 2 7 15,3 � 0,9 25,9 � 2,8* 22,3 � 2,6* 19,3 � 1,9* 17,4 � 0,8
10 mg/kg por vía oral
COMPUESTO 2 5 15,7 � 1,3 29,7 � 2,8* 26,0 � 2,7* 20,3 � 2,9* 18,7 � 2,1
30 mg/kg por vía oral
^P< 0,05; *P<0,01 frente al grupo de ratones tratado con CMC.
7 [0044] En la prueba de contracción (ratón - estímulo químico agudo) la reducción en el número de contracciones a la dosis de 30 mg�kg-1 por vía oral es tal como si fuera comparable a la obtenida con ibuprofeno a una dosis de 100 mg�kg-1 por vía oral. También se encontr� que la dosis de 10 mg�kg-1 por vía oral era eficaz. En esta prueba, la analgesia inducida por la mezcla rac�mica a una dosis de 30 mg�kg-1 por vía oral no fue antagonizada por el antagonista opioide naloxona (1 mg�kg-1 i. p.), demostrándose as� que el efecto observado no era similar a morfina.
- EFECTO DEL COMPUESTO 2 EN RATONES USANDO LA PRUEBA DE CONTRACCIÓN ABDOMINAL (ÁCIDO ACÉTICO 0,6 %)
- TRATAMIENTO por vía oral
- N� de ratones Dosis por vía oral mg kg -1 N� de contracciones
- CMC
- 8 32,4 � 2,9
- COMPUESTO 2
- 8 1 28,5 � 2,8
- COMPUESTO 2
- 8 10 21,8 � 3,1*
- COMPUESTO 2
- 8 30 12,7 � 2,6*
- IBUPROFENO
- 8 30 20,3 � 2,2*
- IBUPROFENO
- 8 100 13,5 � 2,0*
- NALOXONA 1 + EDR 08-2111 30
- 8 13,6 � 3,0*
- Compuesto-2 e IBUPROFENO se administraron por vía oral 30 min antes de la prueba. *P <0,01 frente al grupo tratado con vehículo. Naloxona 1 mg�kg-1 i.p. 15 min antes del compuesto 2
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos de fórmula (I):que pretenden incluir todos los posibles isómeros ópticos tales como enanti�meros y/o diaestereois�meros, mezclas de los mismos, tanto como racematos como en diversas relaciones, y sales inorgánicas u orgánicas.10 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.
- 3. Compuestos para su uso según la reivindicación 2 como analgésicos.
-
- 4.
- Compuestos de fórmula (I) para su uso según la reivindicación 3 en el tratamiento de dolor neurop�tico. 15
- 5. Composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 y al menos otro componente farmac�uticamente aceptable.
-
- 6.
- Compuestos de fórmula (II) 20
que pretenden incluir los dos posibles enanti�meros y mezclas de los mismos.25 7. Uso de un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 6 como producto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1. -
- 8.
- Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 a partir de ácido lipoico y carnosina.
-
- 9.
- Procedimiento según la reivindicación 8 en el que se usa un producto intermedio de fórmula (II) según la reivindicación 6.
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