ES2632919T3 - Forma cristalina de sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno para el tratamiento del dolor - Google Patents

Forma cristalina de sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno para el tratamiento del dolor Download PDF

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ES2632919T3 ES08785261.2T ES08785261T ES2632919T3 ES 2632919 T3 ES2632919 T3 ES 2632919T3 ES 08785261 T ES08785261 T ES 08785261T ES 2632919 T3 ES2632919 T3 ES 2632919T3
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Jordi Benet-Buchholz
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Jordi Carles Ceron-Bertran
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Abstract

Forma cristalina de la sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.

Description

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DESCRIPCION
Forma cristalina de sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno para el tratamiento del dolor.
La presente invencion se refiere a forma cristalina de una sal de Tramadol y Naproxeno, procedimientos para preparar la misma y su uso como medicamentos, mas en particular para el tratamiento del dolor.
El dolor es una respuesta compleja que ha sido catalogada funcionalmente en componentes sensoriales, autonomos, motores y afectivos. El aspecto sensorial incluye informacion acerca de la posicion y la intensidad del estimulo mientras que el componente adaptativo puede considerarse que es la activacion de la modulacion endogena del dolor y la planificacion motora de respuestas de escape. El componente afectivo parece que incluye la evaluacion de la molestia del dolor y la amenaza del estfmulo, asf como emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del estfmulo doloroso.
En general, las afecciones de dolor pueden dividirse en cronicas y agudas. El dolor cronico incluye dolor neuropatico y dolor inflamatorio cronico, por ejemplo, artritis o dolor de origen desconocido, como la fibromialgia. El dolor agudo normalmente sigue a lesion de tejido no neuronal, por ejemplo, dano de tejido a partir de cirugfa o inflamacion o migrana.
Hay muchos farmacos que se sabe que son utiles en el tratamiento o la gestion del dolor.
Los opioides se usan con frecuencia como analgesicos para el dolor. Los derivados de la morfina estan indicados para el tratamiento de dolor de moderado a agudo en el ser humano. El efecto analgesico se obtiene por su accion sobre los receptores morfmicos, preferiblemente los receptores p. Entre estos derivados de la morfina, se pueden mencionar morfina, codema, petidina, dextropropoxifenometadona, lenefopam, ...
Uno de los derivados morfmicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por via oral, y que se comercializa ahora, es Tramadol, tambien disponible como una sal fisiologicamente aceptable, en particular como un clorhidrato. El tramadol, cuyo nombre qmmico es 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, presenta la siguiente formula:
imagen1
Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y, asf, puede existir en diferentes diastereoisomeros entre los cuales el tramadol es el diastereoisomero cis: (1R, 2R) o (1S, 2S) ambos conocidos tambien como (+)-tramadol y (-)-tramadol y contribuyendo ambos de diferentes maneras a su actividad.
La resolucion de tramadol racemico se ha conseguido en el pasado usando acido mandelico (Evans G. R. et al., Organic Process Research & Development, 2.002, 6, 729-737), un metodo mas reciente que el descrito para 1- amino-2,3-propanodiol (D. Pitre et al., Arch. Farm., 1.986, 319, l93-195).
A partir de la tecnica, parece que este compuesto ni es completamente de tipo opioide ni de tipo no opioide. Algunos estudios han demostrado que el tramadol es un agonista de opioides, mientras que la experiencia clmica indica que carece de muchos de los efectos secundarios tfpicos de un agonista de los opioides, por ejemplo, depresion respiratoria, estrenimiento o tolerancia.
Debido a sus desventajas, los opioides como analgesicos para tratar el dolor no pueden siempre proporcionarse de manera repetida o a dosis mas altas. Para revisar los efectos secundarios de los opioides se puede mencionar J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8a edicion; Gilman et al.; Pergamon Press, Nueva York, 1.990, Capftulo 22, paginas 522-573.
Para abordar algunas de estas desventajas, se han propuesto varias soluciones. La patente internacional WO- 02/066025 explica la combinacion del racemato de tramadol con su metabolito activo (+)-O-desmetiltramadol, para mejorar la ruta metabolica. Mas recientemente, la patente de EE.UU. 2004/0076669 describe una formulacion que comprende el racemato de tramadol en una forma retardada y el enantiomero (+) de tramadol en una forma no
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retardada, para mejorar la eficacia analgesica.
Adicionalmente, se ha propuesto combinar opioides con otros farmacos que no sean agentes analgesicos opioides, para disminuir la cantidad de opioides necesaria para producir un grado equivalente de analgesia. Entre estas combinaciones, la asociacion de tramadol con farmacos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) se ha indicado que tiene particular interes (patente europea EP-0 546 676). Tambien se ha descrito un compuesto de par ionico incluyendo un cation de un narcotico y un anion de un AINE (patente de EE.UU. 2005/0203115), asf como sales de tramadol con diclofenaco (patente alemana DE-3623193).
Un AINE interesante para combinar con tramadol es el farmaco comercializado naproxeno, cuyo nombre qmmico es acido 2(S)-(6-metoxi-2-naftil)propionico y que tambien se describe como una sal fisiologicamente aceptable. Este compuesto se referira tambien como (S)-Naproxeno.
imagen2
Este compuesto presenta un centro quiral y, asf, tambien puede existir como acido 2-(R)-(6-metoxi-2- naftil)propionico, tambien referido en lo que sigue como (R)-Naproxeno.
imagen3
Se han disenado diferentes formulaciones para combinar estos dos principios activos y debido a su particular interes, sigue siendo necesario hacer disponibles nuevas formas de esta asociacion.
El solicitante ha encontrado ahora que teniendo el (R, R)-tramadol la actividad de opioide y (S)-naproxeno y se pueden combinar para formar una sal mixta.
Generalmente, cada principio activo que forma parte de las sales ya mencionadas segun la presente invencion presenta su propia desventaja cuando se usa solo o en la forma de una sal conocida de la tecnica.
Asf, el hidrocloruro de tramadol, a pesar de las desventajas descritas previamente para los opioides, muestra ademas un sabor muy amargo, que con frecuencia hace que el farmaco sea diffcil de tragar y disminuye la adhesion al tratamiento del paciente.
En lo que respecta al naproxeno, ya se han descrito varias sales. Sin embargo, algunas de ellas son diffciles de formular y el contracation alcalino no tiene valor farmaceutico por sf mismo, solo que anade peso molecular, aumentando asf el tamano total de la formulacion farmaceutica sin aumentar la dosis.
Aun queda una clara necesidad de nuevas sales de tramadol o naproxeno:
• que sean activas en el dolor o incluso mas activas cuando se compara con base de tramadol o sal de hidrocloruro o
• que se obtengan facilmente o
• que sean facilmente cristalizadas, permitiendo mas flexibilidad en la formulacion o
• que sean muy solubles, especialmente si se compara con sales de tramadol o naproxeno ya conocidas, permitiendo mejores velocidades de disolucion, especialmente si se disuelven en un medio fisiologico acuoso o
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• que tengan una pareja acida del tramadol teniendo una molecula un efecto farmacologico beneficioso por sf misma, permitiendo as^ una relacion dosis/peso muy eficaz del principio activo o
• que tengan una pareja alcalina del naproxeno teniendo una molecula un efecto farmacologico beneficioso por sf misma, permitiendo asf una relacion dosis/peso muy eficaz del principio activo.
Preferiblemente, la nueva sal debena combinar mas de una y lo mas preferiblemente todas estas ventajas.
Asf, el objeto de la presente invencion es la sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno de formula:
imagen4
Esta asociacion de los dos principios activos en la misma sal presenta varias ventajas. Estando unidos como ion y contraion, se comportan como una unica entidad qmmica, facilitando asf los tratamientos, la formulacion, dosificacion...
La sal mixta segun la invencion no solo se forma y cristaliza facilmente de manera sorprendente, sino que tambien mejora considerablemente la solubilidad del naproxeno. Tambien, esta asociacion de los dos principios activos en la misma sal presenta varias ventajas adicionales. Siendo analgesicos activos tanto el tramadol como el naproxeno, estas sales mixtas son muy utiles en el tratamiento del dolor, especialmente tambien no perdiendo actividad/peso por la adicion de contraiones farmacologicamente utiles. Ademas, los dos principios activos se complementan entre sf en el tratamiento especialmente del dolor, pero posiblemente tambien de otras diversas enfermedades o smtomas. Tambien se puede reducir la dosis individual del opioide tramadol, permitiendo asf un tratamiento mas frecuente, aun con un grado equivalente de analgesia. Ademas, la combinacion de los dos principios activos en una unica especie elimina ventajosamente el sabor amargo del hidrocloruro de tramadol, que hace la administracion oral mas facil para el paciente. Asf, las sales mixtas segun la invencion combinan un gran numero de ventajas sobre el estado de la tecnica.
El solicitante ha demostrado la posibilidad de cristalizar la sal segun la presente invencion. De esa manera se mejoran las propiedades fisicoqmmicas. La formulacion de la asociacion es incluso mas facil de manipular con un solido y una estabilidad mejorada. La solubilidad, en particular la solubilidad de la sal de naproxeno tambien aumenta enormemente. Otra ventaja es que la asociacion de los dos principios activos en una unica especie tambien permite una mejor farmacocinetica/farmacodinamica (FCFD) incluyendo tambien una mejor penetracion de la barrera sangre-cerebro, que ayuda en el tratamiento del dolor.
Asf, un objeto de la presente invencion es la forma cristalina de sales de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno mencionadas anteriormente.
En la mayona de los casos en los que se usan las sales de tramadol (por ejemplo, para el tratamiento del dolor, etc.) esta sales se formulanan en una formulacion farmaceutica conveniente o un medicamento. De acuerdo con esto, una ventaja deseable de una sal de tramadol, especialmente si esta cristalizada, sena la mejora de las propiedades farmaceuticas y las caractensticas, especialmente cuando se compara con la base libre o hidrocloruro de tramadol. Asf, la sal de tramadol cristalina segun la invencion, mostrana deseablemente al menos una, preferiblemente mas, de las siguientes caractensticas:
• presentar un tamano de partfcula muy pequeno, por ej. de 300 pm o menor o
• estar y/o permanecer esencialmente exenta de aglomerados o
• ser menos, o no muy, higroscopica o
• permitir ayudar, por seleccion del contraion del tramadol, en la formulacion de formulaciones de liberacion controlada o de liberacion inmediata o
• presentar una alta estabilidad qmmica o
si se proporciona a un paciente:
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• disminuir la variabilidad inter e intramateria en niveles sangumeos o
• mostrar una buena tasa de absorcion (por ej., aumenta en niveles plasmaticos o ABC) o
• mostrar una alta concentracion en plasma maxima (por ej., Cmax) o
• mostrar tiempo disminuido para concentraciones de farmaco de pico en plasma (tmax) o
• mostrar cambios en la semivida del compuesto (ti/2), en cualquier direccion en que se dirija preferiblemente
este cambio.
Mas en particular, la invencion se refiere a una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, caracterizada por que muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorcion a 3.206, 10 2.935, 1.602, 1.579, 1.483, 1.453, 1.386, 1.351, 1.263, 1.228, 1.153, 1.046, 1.033, 1.010, 985, 962, 927, 884, 815,
775, 748 y 690 cm-1 (vease la figura 1).
La invencion tambien abarca una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno para la que el espectro de RMN de 1H (vease la figura 2), en D4-metanol a 400 MHz muestra picos a 1,40-1,93 (m, 8H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 2 Hz, J = 13 Hz, 1 H), 2,46 (s, 6H), 2,79 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 7 Hz, 15 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,89 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,00-7,11 (m, 3H), 7,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 3H).
La sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno cristalina de la invencion presenta una rotacion espedfica [a]26D = + 18,6° (c=1,00; MeOH).
En otra realizacion, la invencion se refiere a una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, 20 caracterizada por que muestra un patron de difraccion de polvo de rayos X como se describe en la figura 3, con los siguientes picos:
Tabla 1. Lista de picos seleccionados obtenidos por difraccion de polvo de rayos Xde la sal.
Valor d (A)
Angulo (2-Theta)1 % Intensidad relativa
10,06097
8,782 33,5
8,11136
10,899 73,4
7,89107
11,204 17,7
6,71252
13,179 2,0
6,36201
13,909 30,4
5,96828
14,831 19,8
5,44203
16,275 38,0
5,37442
16,481 13,3
5,25780
16,849 17,0
5,02147
17,648 15,8
4,95258
17,896 43,4
4,85099
18,274 62,2
Valor d (A)
Angulo (2-Theta)1 % Intensidad relativa
4,83229
18,345 77,5
4,67202
18,980 100,0
4,63922
19,115 31,1
4,51720
19,637 28,4
4,27993
20,737 7,5
4,14654
21,412 10,1
4,05593
21,896 24,4
3,93014
22,606 28,5
3,90666
22,744 17,1
3,84436
23,117 3,1
3,73331
23,815 59,3
3,58933
24,785 4,5
3,54954
25,067 27,2
3,37803
26,362 6,1
3,35447
26,551 4,0
3,29816
27,013 5,9
3,26483
27,294 6,5
3,23509
27,550 30,1
3,17870
28,048 22,7
3,06515
29,110 6,7
1Los valores 2-Theta se obtuvieron usando radiacion de cobre (CuKa 1,54060 A)
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, caracterizada por que cristaliza como una celda monoclmica con las siguientes caractensticas principales:
Grupo espacial quiral monoclmico: P2i
5 Volumen: 1.321,01 (12) (A3)
Densidad: 1,241 Mg/m3
Dimensiones de la celda unidad:
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• a = 10,073 (5) A
• b = 12,487(6) A
• c = 10,630 (6) A
• angulo a de 90°
• angulo p de 98,91 (3)°.
• angulo y de 90°
Parametro de estructura absoluta: 0,02 (0,13)
La estructura espacial de la sal cristalina segun la invencion se representa en la figura 4.
La forma cristalina de la sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno segun la presente invencion se caracteriza por que el pico agudo endotermico que corresponde al punto de fusion presenta un comienzo a 129 °C, medido por analisis DSC (calorimetna diferencial de barrido, por sus siglas en ingles) (10 °C/min), vease la figura 5.
El analisis TG de la forma cristalina segun la invencion no muestra perdida de peso a temperaturas menores que el punto de fusion (vease la figura 6).
El procedimiento para la fabricacion de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno comprende la etapa de:
• anadir una disolucion de (S)-naproxeno en un disolvente apropiado a una disolucion de (R, R)-tramadol en un disolvente apropiado,
• calentar la mezcla obtenida durante un periodo de 0,5 a 2 horas, preferiblemente 1 hora, a una temperatura comprendida entre 40 y 90 °C,
• evaporar el disolvente y secar el producto resultante.
Preferiblemente, se calienta la mezcla a temperatura ambiente, que significa 20 °Ca 25 °C o a una temperatura entre 50 y 70 °C, mas en particular a 60 °C.
Los disolventes que se tienen que usar se seleccionan ventajosamente entre alcoholes especialmente metanol, etanol isopropanol, n-butanol, 2-butanol, cetonas especialmente acetona, metil isobutil cetona, 3-pentanona, metil etil cetona, esteres mas en particular acetato de etilo o acetato de isobutilo, eteres especialmente diisopropil eter, tetrahidrofurano, metil f-butil eter, hidrocarburos por ejemplo tolueno, clorobenceno, cloroformo o 1,1,1-tricloroetano y tambien agua. En un aspecto mas preferido del procedimiento para la preparacion de sales segun la presente invencion, el disolvente usado para tanto tramadol como naproxeno es un alcohol y se selecciona ventajosamente entre metanol e isopropanol.
Asf, una realizacion de la presente invencion es un procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, que comprende la etapa de:
• anadir una disolucion de (S)-naproxeno en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres, a una disolucion de (R, R)-tramadol en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres,
• calentar la mezcla obtenida durante un periodo de 0,5 a 2 horas, preferiblemente 1 hora, a una temperatura comprendida entre 40 y 90 °C,
• mantener reposando la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 10 a 60 minutos, preferiblemente 30 minutos y despues enfriandola a una temperatura comprendida entre 1 y 10 °C durante 8 a 12 horas,
• recuperar los cristales formados por filtracion,
• lavar los cristales con el disolvente usado y secar.
Preferiblemente, el procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)- naproxeno segun la invencion se caracteriza por que el volumen de disolvente se reduce por un factor 2 a 3 por destilacion previa a enfriamiento.
Como una alternativa, en el procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)- naproxeno como se describio anteriormente, se anade un "antidisolvente" al disolvente usado en la primera etapa. El
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antidisolvente se selecciona ventajosamente de hidrocarburos, por ejemplo, pentano, hexano o ciclohexano.
Ventajosamente, el procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina, sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno segun la invencion se caracteriza por que la proporcion de (S)-naproxeno a (R, R)-tramadol puede variar entre 1 a 1 y 1 a 10 y preferiblemente es 1a 1.
Mas preferiblemente, en el procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)- naproxeno, el disolvente para tanto (S)-naproxeno como (R, R)-tramadol es un alcohol. Entre los alcoholes adecuados para conseguir el procedimiento de la invencion se pueden mencionar metanol, etanol, propanol, isopropanol. Mas en particular, el disolvente usado es isopropanol.
En un aspecto de la invencion, en el procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)- tramadol-(S)-naproxeno, la proporcion del disolvente para tanto (S)-naproxeno como (R, R)-tramadol esta comprendida entre 10 y 20 ml por gramo.
En otra alternativa del procedimiento segun la presente invencion, el material de partida usado puede ser (R, R/S, S)-tramadol (forma racemica de tramadol) en vez del enantiomero (R, R). En este caso, se siembra la mezcla resultante de materia de partida y (S)-naproxeno con sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno cristalina despues de enfriar la mezcla calentada.
Asf, otro aspecto de la invencion se refiere al procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, que comprende la etapa de:
• anadir una disolucion de (S)-naproxeno en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres, a una disolucion de tramadol racemico en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres,
• calentar la mezcla obtenida durante un periodo de 15 minutos a 1 hora, preferiblemente 30 minutos, a una temperatura comprendida entre 40 y 90 °C,
• sembrar la mezcla con sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno cristalina,
• mantener la mezcla resultante a una temperatura comprendida entre 30 y 60 °C durante otro periodo de 15 minutos a 3 horas, preferiblemente 30 minutos,
• enfriar la mezcla a una temperatura comprendida entre 1 y 20 °C, preferiblemente 1 a 10 °C, durante 8 a 24 horas, preferiblemente durante 8 a 12 horas,
• recuperar los cristales formados por filtracion,
• lavar los cristales con el disolvente usado y secar.
Mas en particular, en el procedimiento ya mencionado para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)- tramadol-(S)-naproxeno, la proporcion de (S)-naproxeno a tramadol racemico es 0,5 a 1.
En el procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, el disolvente para tanto (S)-naproxeno como tramadol racemico es preferiblemente un alcohol. Entre los alcoholes adecuados para conseguir el procedimiento de la invencion se pueden mencionar metanol, etanol, propanol, isopropanol. Mas en particular, el disolvente usado es isopropanol.
El procedimiento ya descrito para obtener sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno se amplio para proporcionar un procedimiento susceptible de ser usado en condiciones industriales. Por ejemplo, cuando se mezclan los materiales de partida, la disolucion de (S)-naproxeno puede calentarse previamente a una temperatura entre 60 °C y 90 °C, preferiblemente a 80 °C. Ventajosamente, en este procedimiento, la disolucion de (R, R)-tramadol se anade lentamente durante un periodo de tiempo comprendido entre 10 y 30 minutos. En otro aspecto de este procedimiento, la disolucion recuperada despues de enfriar se mantiene con agitacion durante un periodo de tiempo entre 15 y 30 horas, para permitir la formacion de los cristales esperados con un rendimiento mejorado.
Como se muestra en el procedimiento ya mencionado, la sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno segun la invencion puede obtenerse partiendo del tramadol racemico, usando (S)-naproxeno.
Asf, la presente invencion tambien se refiere al uso de (S)-naproxeno para la resolucion enantiomerica de tramadol racemico.
Debido al interes terapeutico ampliamente reconocido de tanto tramadol como naproxeno y, en particular, de sus sales fisiologicamente aceptables y tambien de su asociacion, un objeto mas de la presente invencion es un medicamento que contiene la sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno cristalina segun la invencion.
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La invencion tambien se refiere al uso de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno como un medicamento.
El medicamento segun la presente invencion puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicacion a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos, incluyendo bebes, ninos y adultos y puede producirse por procedimientos clasicos conocidos para los expertos en la materia. El medicamento puede ser producido por procedimientos clasicos conocidos para los expertos en la materia, por ej., a partir de la tabla de contenidos de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edicion, Aulton, M. E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2.002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edicion, Swarbrick, J. y Boilan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2.002); "Modern Pharmaceutics", Cuarta edicion, Banker G. S. y Rhodes C. T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2.002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1.986).
La composicion del medicamento puede variar dependiendo de la via de administracion.
Los medicamentos segun la presente invencion tambien pueden formularse en composiciones administrables por via oral, composicion administrable por via parenteral inyectada, por ejemplo, por via intramuscular, por via intraperitoneal o por via intravenosa, conteniendo uno o mas portadores o excipientes fisiologicamente compatibles, en forma solida o lfquida.
Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tales como comprimidos, pildoritas, granulos, capsulas, tabletas para chupar, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o formas en polvo seco adecuadas para reconstitucion con agua u otro medio lfquido adecuado antes de su uso, para liberacion inmediata o modificada o controlada. Las formas multipartfcula, tales como pildoritas o granulos, pueden ser, por ejemplo, rellenadas en una capsula, comprimidas en comprimidos o suspendidas en un lfquido adecuado.
Tfpicamente, los medicamentos segun la presente invencion pueden contener 1-60% en peso de sal cristalina como se definio en la presente memoria y 40-99% en peso de una o mas sustancias auxiliares (aditivos/excipientes).
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden administrarse por via topica o por via de supositorio.
La dosis diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la respectiva especie u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etcetera. La dosis diaria para los seres humanos esta preferiblemente en el intervalo de 10 a 2.000 miligramos de principio activo que se tiene que administrar durante una a varias tomas al dfa.
Un objeto mas de la invencion es una composicion farmaceutica caracterizada por que comprende una cantidad eficaz de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, cristalina, segun la presente invencion, en un medio fisiologicamente aceptable.
Un aspecto mas de la invencion se refiere al uso de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, cristalina, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, hiperalgesia, alodinia o dolor del cancer, incluyendo neuropatfa diabetica, fibromialgia o artrosis.
Un aspecto mas de la presente invencion se refiere a la sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, cristalina, segun la invencion para uso en el tratamiento de dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, hiperalgesia, alodinia o dolor del cancer, incluyendo neuropatfa diabetica, fibromialgia o artrosis.
La presente invencion se ilustra a continuacion con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparacion de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Se anadio una disolucion de S-naproxeno (878 mg, 3,8 mmoles, 1 eq) en 17 ml de isopropanol a una disolucion de (R, R)-tramadol (1,00 g, 3,8 mmoles) en 10 ml de isopropanol. Se calento la mezcla a 60 °C durante 1 hora y se destilo disolvente para proporcionar el producto del tftulo.
El producto ha sido caracterizado completamente por RMN de 1H y por rotacion espedfica [a]26D = + 18,6° (c=1,00; MeOH).
Se realizaron analisis de rotacion espedfica en un polanmetro Jasco P-1030, a 589 nm, usando una celda de vidrio cilmdrica (d. i. 10 mm x 10 mm).
Ejemplo 2: Preparacion de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Se anadio una disolucion de S-naproxeno (878 mg, 3,8 mmoles, 1 eq) en 17 ml de isopropanol a una disolucion de (R, R)-tramadol (1,00 g, 3,8 mmoles) en 10 ml de isopropanol. Se calento la mezcla a 75 °C durante 1 hora y se destilo disolvente a un volumen final de alrededor de 10 ml. Se dejo reposar la disolucion a temperatura ambiente, donde despues de unos minutos empezo a cristalizar un solido y se mantuvo despues a 3 °C durante la noche sin
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agitacion. Se separo por filtracion la mezcla resultante, se lavo con isopropanol y se seco a vado (1,3 kPa (10 mm de Hg)) a 40 °C durante 6 horas para proporcionar la sal (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno como un solido blanco (1,71 g, 90%).
Este producto ha sido caracterizado completamente por RMN de 1H, rotacion espedfica, FTIR, difraccion de rayos X y punto de fusion (veanse las figuras).
Ejemplo 3: Preparacion ampliada de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Se anadio una disolucion de (R, R/S, S)-tramadol racemico (212,5 g, 0,81 moles) en 225 ml de isopropanol en 20 minutos a una disolucion agitada de (S)-naproxeno (93,3 g, 0,405 moles, 0,5 eq) en 500 ml de isopropanol a 80 °C.
Se enfrio la disolucion resultante a 45 °C en 1 hora y se sembro con 10 - 20 mg de sal de (R, R)-tramadol-(S)- naproxeno, cristalina. Los cristales empezaron a crecer a una temperatura entre 40 y 45 °C. Se dejo enfriar la suspension a 20 °C en 3 horas, se mantuvo con agitacion durante 22 horas y se separo por filtracion. Se lavo el lfquido filtrado con isopropanol frio (3 x 100 ml) y se seco a vado (1,3 kPa (10 mm de Hg)) a 40 °C durante 18 horas para proporcionar la sal de (R,R)-tramadol-(S)-naproxeno como un solido blanco cristalino (152 g, rendimiento del 38% referido a tramadol racemico inicial, >99% de ee).
Este producto ha sido caracterizado completamente por RMN de 1H, rotacion espedfica, FTIR, difraccion de rayos X y punto de fusion y es identico al obtenido en el ejemplo 2.
Ejemplo 4: Resolucion enantiomerica de tramadol racemico usando (S)-naproxeno:
Se anadio una disolucion de S-naproxeno (88 mg, 0,382 mmoles, 0,5 eq) en 1,5 ml de isopropanol a una disolucion de tramadol racemico (200 mg, 0,759 mmoles) en 1,5 ml de isopropanol. Se calento la disolucion a 60 °C durante 30 minutos, se sembro con 1a 5 mg de sal cristalina de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno y se mantuvo durante 30 minutos a 50 °C donde los cristales empezaron a crecer. Se dejo enfriar lentamente la mezcla a 4 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. Se separo por filtracion la suspension resultante, se lavo con isopropanol y se seco a vado (1,3 kPa (10 mm de Hg)) a 40 °C durante la noche para proporcionar la sal (R, R)-tramadol-(S)- naproxeno como un solido blanco cristalino (91 mg, 24%).
Este producto ha sido caracterizado completamente por RMN de 1H, rotacion espedfica, FTIR, difraccion de rayos X y punto de fusion (veanse las figuras).
Ejemplo 5: Determinacion de la higroscopicidad de las sales cristalinas segun la invencion:
El objetivo fue medir la higroscopicidad de las sales de la presente invencion y compararla con la de la sal conocida de cada contraparte de las sales. El aumento del peso se medira para evaluar la incorporacion de agua en las muestras, junto con el factor Karl Fischer.
Segun "Technical guide for the elaboration of monographs" publicacion especial PharmaEuropa, 3' ed., Diciembre de 1.999, la higroscopicidad se define basandose en el aumento de peso despues de 24 horas de exposicion a 80% de humedad relativa a 25 °C. La escala es la siguiente:
% incorporacion de agua
A < 0,2%
No higroscopico
0,2%< A < 2%
Ligeramente higroscopico
2%< A < 15%
Higroscopico
15%< A
Muy higroscopico
Disuelto en agua
Delicuescente
Metodos:
• Preparacion de la camara de humedad: Se preparo una disolucion supersaturada de nitrito de sodio (45 g/50 ml) y se introdujo en una camara de humidificacion (samplaterecord). Se mantuvo la camara a una temperatura de 25 ± 2 °C durante 24 horas antes de su uso y se controlo la humedad cada dfa. Acondicionada de esa manera, la camara presento 64% de humedad relativa a una temperatura de 25 ± 2 °C.
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• Se prepararon tres muestras:
Muestra 1: 200 mg de sal cristalina del ejemplo 2,
Muestra 2: 121,5 mg de hidrocloruro de tramadol,
Muestra 3. 102,2 mg de naproxeno sodico.
• Se introdujeron las muestras en la camara de humedad acondicionada y se controlo el peso despues 24 horas, 48 horas y 6 dfas, hasta que se alcanzo un equilibrio (2 controles sucesivos con una variacion de peso menor que 0,2 mg).
• Tambien se determino el Karl Fischer (usando un Methrom 756 KF) al comienzo y al final del estudio. Resultados:
Se controla la variacion del peso y se calcula el porcentaje siguiente:
A % peso = (Pn - P-i)/P1 x 100
en la que: P1 es el peso inicial, Pn es el peso medido para la muestra.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla 3:
Tabla 3: % de variacion del peso y valor Karl Fischer.
Muestra
KF (t=0) A% peso 24 h A% peso 48 h A% peso 6 dfas KF (t=6 dfas)
Muestra 1
0,34 0 0 0 0,2
Muestra 2
0,45 0,19 0,26 0,18 0,23
Muestra 3
1,04 14,39 14,39 14,3 12,65
Segun la escala ya mencionada, mientras el naproxeno sodico es higroscopico y el hidrocloruro de tramadol es ligeramente higroscopico, la sal cristalina del ejemplo 2 no es higroscopica y tambien presenta un KF menor, que significa que incorpora mucha menos agua, sin variacion ligeramente con el tiempo.
Ademas, una observacion confirmo que la sal cristalina del ejemplo 2 (muestra 1) permanece como polvo, mientras en las otras dos muestras el polvo se aglomera durante el transcurso del experimento.
Ejemplo 6: Actividad farmacologica de la sal de la invencion.
El efecto de las sales de la presente invencion sobre el dolor se mide en un modelo de dolor visceral conocido en la tecnica: la hipersensibilidad del colon inducida por TNBS. En este modelo, la inyeccion de acido trinitrobencenosulfonico (TNBS) en el colon proximal provoca hipersensibilidad cronica del colon, medida en ratas conscientes por un umbral de dolor disminuido como respuesta a la distension del colon.
Metodos
Los animales son ratas Sprague-Dawley macho (360-400 g, Francia). Se alojaron en una habitacion a temperatura (19,5 °C - 24,5 °C) y humedad relativa (45% - 65%) controlada con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, con acceso ad libitum a comida de laboratorio granulada clasica y agua durante todo el dfa.
Se alojaron los animales 4 por jaula y se observo un periodo de aclimatacion (1 semana) antes de cualquier ensayo. Cada rata fue identificada en la cola.
El estudio se realizo segun las directrices del Comite de etica e investigacion de la I. A. S. P. (Asociacion internacional para el estudio del dolor, por sus siglas en ingles) (1.983).
El experimento se realizo con dos muestras:
• Ejemplo 2: la sal cristalina de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno y
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• Comb-02: que es la combinacion molar de dos farmacos en una relacion (1:1): (R, R) tramadol, HCl y (S)- naproxeno, Na,
y usando dos controles:
• El Vehnculo: disolucion acuosa de metilcelulosa al 1% (p/v) y
• El reactivo: TNBS (Fluka, Suiza).
Procedimiento experimental Administracion intracolon de TNBS.
Se sometieron a cirugfa animales en ayunas (24 horas) para administracion de TNBS (50 mg/kg) en la parte proximal del colon.
Despues de la cirugfa, se mantuvieron los animales en jaulas individuales en un entorno regulado y se alimentaron ad libitum hasta el dfa del ensayo (7 dfas mas tarde).
Se realizaron cinco determinaciones de umbral del colon antes del tratamiento y a t = 0, 20, 45, 90 y 120 min despues del tratamiento.
Distension del colon
Dfa 7 despues de inyeccion de TNBS: Se administraron los compuestos y se midio la hipersensibilidad del colon debida a inflamacion del colon por TNBS antes del tratamiento y a t = 20, 45, 90 y 120 min despues del tratamiento. El umbral de dolor corresponde a la presion que produjo la primera contraccion abdominal. Para determinar el umbral del colon se aplico presion del colon creciente en el mismo animal con una etapa de 667 Pa (5 mm de Hg); 30 s (lfmite 9,9 kPa (75 mm de Hg)).
La distribucion de los grupos de tratamiento fue como sigue:
• Un grupo «sin tratamiento previo» constituido por animales no sometidos a cirugfa el D-7.
• Un grupo de «TNBS» constituido por animales no sometidos a cirugfa y recibiendo TNBS el D-7 y tratados con el vehnculo de tratamiento (disolucion acuosa de metilcelulosa al 1%) antes de la medicion del umbral de distension del colon.
• Un grupo «Tratado» constituido por animales sometidos a cirugfa y recibiendo TNBS el D-7 y tratados con los tratamientos antes de la medicion del umbral de distension del colon. Los tratamientos fueron: Ejemplo 2 y Comb-02. Se administraron los compuestos a 5 mg/kg. Las dosis se expresaron en terminos de principio activo libre (base libre). Los compuestos fueron administrados por via oral (2,5 ml/kg) en disolucion acuosa de metilcelulosa al 1% como un vetnculo.
Presentacion de datos y analisis estadfstico.
Para los resultados finales (efecto antihipersensible), se realizaron calculos de la media aritmetica y la media de error estandar (SEM, por sus siglas en ingles) del umbral de distension. Tambien se calcularon los intervalos de confianza del 95% de cada una de las medias aritmeticas.
Se determino la significancia estadfstica entre los grupos tratados y el grupo tratado con vehnculo por mediciones ANOVA repetidas de dos factores seguido, cuando el valor de F es significativo, por una comparacion post-hoc apropiada (ensayo de Bonferroni) usando el programa informatico SigmaStat.
Resultados:
Los resultados se muestran en la Figura 7 y claramente demuestran el efecto superior de la sal de la invencion sobre la correspondiente combinacion de las dos especies correspondientes. Incluso mas, los animales tratados con la sal del ejemplo 2 casi recuperan el mismo nivel de umbral del colon que el animal sin tratamiento previo. Por otra parte, los animales tratados con el comb-02 presentan un umbral del colon mucho menor.
Breve descripcion de los cinco de las figuras:
Figura 1: Espectro FT-IR de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Los espectros FTIR fueron registrados usando un Bruker Tensor 27, provisto de un sistema ATR de reflexion unica con entrada dorada MKII, una fuente de infrarrojo medio como la fuente de excitacion y un detector DTGS. Se adquirieron los espectros en 32 barridos a una resolucion de 4 cm-1.
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Figura 2: Espectro de RMN de 1H de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Se registraron analisis de resonancia magnetica nuclear de proton en metanol deuterado (MeOH-d4) en un espectrometro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield, provisto de una sonda de OBA (Observacion de Banda Ancha) de gradiente z de 5 mm. Se adquirieron los espectros disolviendo 2 - 10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
Figura 3: Patron de difraccion de rayos X de polvo de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)- naproxeno (PXRD, por sus siglas en ingles).
Se prepararon aproximadamente 20 mg de las muestras en soportes para muestras clasicos usando dos hojas de poliacetato. Se adquirieron patrones de difraccion de polvo en un sistema de difraccion de polvo D8 Advance Serie 2Theta/Theta usando radiacion CuKa en geometria de transmision. El sistema estaba provisto de PSD de recuento de foton unico VANTEC-1, un monocromador de germanio, un autocambiador de fase de muestra de noventa posiciones, rendijas de divergencia fijadas y soller radial. Programas usados: Recogida de datos con DlFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 y evaluacion con EVA V.12.0.
Figura 4: Estructura de la forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno obtenida por analisis SCXRD.
Se selecciono el cristal medido usando un estereomicroscopio Zeiss usando luz polarizada y se preparo en condiciones inertes sumergido en perfluoropolieter como aceite protector para la manipulacion. Se llevo a cabo la determinacion de la estructura del cristal usando un difractometro Bruker-Nonius provisto de un detector de area APPEX 2 4K CCD, un anodo de rotacion FR591 con radiacion MoKa, espejos Montel como monocromador y un dispositivo de baja temperatura Kryoflex (T = 100 K). Barridos de omega y phi de recogida de datos Fullsfere. Programas usados: Recogida de datos Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), reduccion de los datos Saint + Version 6.22 (Bruker-Nonius 2001) y correccion de la absorcion SADABS V. 2.10 (2.003). Se consiguio disolucion de la estructura del cristal usando metodos directos como se implementa en SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitat Gottingen (Alemania), 2.000) y se visualizaron usando el programa XP. Los atomos que faltaban fueron situados con posterioridad a partir de la smtesis de Fourier de diferencia y se anadieron a la lista de atomos. El refinamiento por mmimos cuadrados en F02 usando todas las intensidades medidas se llevo a cabo usando el programa SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitat Gottingen (Alemania), 2.000). Se refinaron todos los atomos distintos de hidrogeno incluyendo los parametros de desplazamiento anisotropo.
Figura 5: Analisis DSC de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Se registraron analisis DSC en un Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 pl con una tapa de poro y se calentaron con nitrogeno (50 ml/min), a 10 °C/min de 30 a 300 °C.
Figura 6: Analisis TG de forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
Se registraron analisis termogravimetricos en un Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg en crisoles de aluminio de 40 pl con una tapa de poro y se calentaron a 10 °C/min de 30 a 500 °C, con nitrogeno (80 ml/min).
Figura 7: Efecto de la forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno del ejemplo 2 sobre la hipersensibilidad del colon inducida porTNBS.
Cinetica del efecto antihipersensible del ejemplo 2 y comb-02 sobre la hipersensibilidad inducida por TNBS. Se preparo Comb-02 como una combinacion molar (relacion 1:1) de (R, R)-Tramadol mas (S)-naproxeno. Los puntos y las lmeas verticales que los cruzan representan la media ± S.E.M. *: p<0,05; **: p<0,01 Ejemplo 2 frente a Comb-02 $$$: p<0,001 grupo TNBS frente a grupo Sin tratamiento previo (ensayo de Bonferroni).

Claims (11)

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    20
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    REIVINDICACIONES
    1. Forma cristalina de la sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
  2. 2. Forma cristalina segun la reivindicacion 1, caracterizada por que muestra un espectro de difraccion de polvo de rayos X con picos expresados en Valor d en A en: 10,06097; 8,11136; 7,89107; 6,71252; 6,36201; 5,96828; 5,44203; 5,37442; 5,25780; 5,02147; 4,95258; 4,85099; 4,83229; 4,67202; 4,63922; 4,51720; 4,27993; 4,14654; 4,05593; 3,93014; 3,90666; 3,84436; 3,73331; 3,58933; 3,54954; 3,37803; 3,35447; 3,29816; 3,26483; 3,23509; 3,17870 y 3,06515.
  3. 3. Forma cristalina segun la reivindicacion 1, caracterizada por que cristaliza como una celda monoclmica con las siguientes dimensiones:
    • a = 10,073 (5) A
    • b = 12,487 (6) A
    • c = 10,630 (6) A
    • angulo p de 98,91 (3)°.
  4. 4. Forma cristalina segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el pico agudo endotermico que corresponde al punto de fusion presenta un comienzo a 129 °C.
  5. 5. Forma cristalina segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la rotacion espedfica [a]26D es + 18,6°.
  6. 6. Procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa de:
    • anadir una disolucion de (S)-naproxeno en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres, a una disolucion de (R, R)-tramadol, en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres,
    • calentar la mezcla obtenida durante un periodo de 0,5 a 2 horas, a una temperatura comprendida entre 40 y 90 °C,
    • mantener reposando la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 10 a 60 minutos y despues enfriandola a una temperatura comprendida entre 1 y 10 °C durante 8 a 12 horas,
    • recuperar los cristales formados por filtracion,
    • lavar los cristales con el disolvente usado y secar,
    obteniendo asf la correspondiente forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno.
  7. 7. Procedimiento para la fabricacion de una forma cristalina segun una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa de:
    • anadir una disolucion de (S)-naproxeno en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres, a una disolucion de tramadol racemico en un disolvente elegido entre alcoholes, cetonas, esteres y eteres,
    • calentar la mezcla obtenida durante un periodo de 15 minutos a 1 hora, a una temperatura comprendida entre 40 y 90 °C,
    • sembrar la mezcla con sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno, cristalina,
    • mantener la mezcla resultante a una temperatura comprendida entre 30 y 60 °C durante otro periodo de 15 minutos a 1 hora,
    • enfriar la mezcla a una temperatura comprendida entre 1 y 10 °C durante 8 a 12 horas,
    • recuperar los cristales formados por filtracion,
    • lavar los cristales con el disolvente usado y secar.
  8. 8. Uso de (S)-naproxeno para la resolucion enantiomerica de tramadol racemico.
  9. 9. Forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para
    uso como medicamento.
  10. 10. Composicion farmaceutica caracterizada por que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en un medio fisiologicamente aceptable.
    5 11. Forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    para uso en el tratamiento del dolor.
  11. 12. Forma cristalina de sal de (R, R)-tramadol-(S)-naproxeno para uso segun la reivindicacion 11, en el tratamiento de dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, hiperalgesia, alodinia o dolor del cancer, incluyendo neuropatfa diabetica, fibromialgia o artrosis.
    10
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