ES2391738B1 - Sales de tramadol y diflunisal y su forma cristalina en el tratamiento del dolor - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a sales de tramadol y diflunisal, a procedimientos para la preparación de las mismas y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor.

Description

Sales de tramadol y diflunisal y su forma cristalina en el tratamiento del dolor
La presente invención se refiere a sales de tramadol y diflunisal, a procedimientos para la preparación de las mismas y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, con mayor particularidad, para el 5 tratamiento del dolor.
El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensoriales, autónomos, motores y afectivos. El aspecto sensorial incluye información sobre la localización y la intensidad del estímulo, mientras que puede considerarse que el componente adaptativo es la activación de la modulación endógena del dolor y la planificación motora para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la
10 evaluación del carácter desagradable del dolor y de la amenaza del estímulo, así como emociones negativas desencadenadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.
Por lo general, los estados de dolor pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye el dolor neuropático y el dolor inflamatorio crónico, por ejemplo, la artritis, o el dolor de origen desconocido como la fibromialgia. El dolor agudo se produce normalmente después de una lesión del tejido no neural, por ejemplo, un
15 daño del tejido por una operación o una inflamación, o por jaqueca.
Se conocen muchos fármacos útiles para el tratamiento o el control del dolor.
Los opioides se usan frecuentemente como analgésicos para el dolor. Los derivados de la morfina están indicados para el tratamiento del dolor agudo o moderado en humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre receptores de morfina, preferentemente los receptores μ. Entre estos derivados de la morfina
20 pueden mencionarse morfina, codeína, petidina, dextopropoxifeno, metadona, lenefopan y otros.
Uno de los derivados de la morfina que ha mostrado muy buenos resultados al ser administrado por vía oral y que se comercializa actualmente es tramadol, disponible también como una sal fisiológicamente aceptable, particularmente como clorhidrato. El tramadol es un fármaco analgésico de acción central que ejerce su efecto por medio de la activación de receptores de opioides y el aumento de la concentración sináptica de monoaminas
25 neuronales. El tramadol, cuyo nombre químico es 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, tiene la fórmula siguiente:
tramadol
Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y, por lo tanto, puede existir como dos diastereoisómeros
30 diferentes, de los cuales, el tramadol es el diastereoisómero cis: (1R, 2R) o (1S, 2S), ambos conocidos también como (+)-tramadol y (-)-tramadol, y contribuyendo los dos de distinta manera a su actividad. A partir del estado del estado de la técnica parece que este compuesto no es totalmente de tipo opioide ni de tipo no opioide. Algunos estudios han demostrado que el tramadol es un agonista opioide, mientras que la experiencia clínica indica que carece de muchos de los efectos secundarios típicos de un agonista opioide, por ejemplo, depresión
35 respiratoria, estreñimiento o tolerancia.
Debido a sus inconvenientes, no siempre es posible administrar opioides como analgésicos para tratar el dolor de manera repetida o a altas dosis. Como fuente para revisar los efectos secundarios de los opioides conocidos en el estado del estado de la técnica puede mencionarse, por ejemplo, J. Jaffe en “Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8a edition; Gilman y col.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo
40 22, páginas 522-573.
Consecuentemente, se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que no sean agentes analgésicos opioides con el fin de reducir la cantidad de opioides necesarios para producir un grado equivalente de analgesia. Entre estas combinaciones, se ha descrito que la asociación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no
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esteroideos (AINE) presenta un interés particular (EP-0546676). US 5.516.803 (perteneciente a la familia de patentes de EP-0546676) describe una combinación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), específicamente ibuprofeno, y describe que la combinación de tramadol-HCl con antiinflamatorios no esteroideos, como por ejemplo ibuprofeno, en una proporción de 1:1 a 1:200, produce un efecto analgésico
5 incrementado sinergísticamente y reduce los síntomas acompañantes indeseados.
La patente US 6.558.701 describe la combinación de tramadol con diclofenac, afirmando que “la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la combinación de analgésicos opioides con analgésicos no esteroideos para el tratamiento del dolor moderado a grave con el fin de producir un alivio del dolor más eficaz y reducir posiblemente las cantidades de analgésico que es necesario administrar”.
10 Un AINE interesante para combinar con tramadol es el fármaco comercial diflunisal, cuyo nombre químico es ácido 5-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxibenzoico. El diflunisal es un analgésico ampliamente conocido usado fundamentalmente para el tratamiento de la artritis. El diflunisal muestra la estructura siguiente:
diflunisal 15 El solicitante ha encontrado ahora que tramadol y diflunisal pueden combinarse para formar una sal mixta. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es una sal de tramadol y diflunisal de la fórmula siguiente:
CH3
O O-
NH+
H3C
HO
OH
H3C O
F F
Por lo general, cada uno de los principios activos que forman parte de las sales según la invención, tramadol y diflunisal, presenta sus propias desventajas cuando se usa en solitario o en forma de las sales conocidas en el 20 estado de la técnica.
El clorhidrato de tramadol, que se usa frecuentemente por vía oral, tiene un sabor muy amargo, lo que hace que el fármaco sea a menudo difícil de tragar y reduce el cumplimiento del paciente. Además, como se ha afirmado anteriormente, los inconvenientes asociados con los opioides están limitando su uso, de modo que han de administrarse a dosis inferiores y a menudo con menor frecuencia de lo que requeriría normalmente su uso como
25 analgésicos para tratar el dolor.
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Por otro lado, es bien sabido que el diflunisal es prácticamente insoluble en agua, según Martindale, lo que limita su uso. En su forma de ácido libre usada en las formulaciones comerciales solo se disuelve adecuadamente en medio ligeramente básico.
Como además es bien sabido que frecuentemente han de superarse varias dificultades químicas para obtener sales de diflunisal o tramadol, todavía existe una clara necesidad de nuevas formas de tramadol o diflunisal susceptibles de convertirse en fármacos.
Éstas deberían bien
•
ser activas contra el dolor o incluso ser más activas en comparación con tramadol base o su sal de clorhidrato o con diflunisal; o
•
poderse obtener fácilmente; o
•
cristalizarse fácilmente, permitiendo mayor flexibilidad en la formulación; o
•
ser muy solubles, especialmente en comparación con diflunisal, permitiendo mayores velocidades de disolución, especialmente al disolverlas en un entorno fisiológico acuoso; o
•
tener una molécula con un efecto farmacológico beneficioso de por sí como componente asociado ácido del tramadol, permitiendo de este modo una relación dosis/peso del principio activo muy eficiente; o
•
permitir el uso de una menor cantidad de tramadol para conseguir el mismo efecto analgésico; o
•
enmascarar el sabor amargo del tramadol, mejorando el cumplimiento del paciente en el uso por vía oral; o
•
tener una molécula con un efecto farmacológico beneficioso de por sí como componente asociado básico del diflunisal, permitiendo de este modo una relación dosis/peso del principio activo muy eficiente.
De la manera más deseable, la nueva forma susceptible de convertirse en fármaco debería combinar más de una de estas ventajas, con mayor preferencia todas ellas.
Las mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma susceptible de convertirse en fármaco incluyen:
•
la mejora de las propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la preparación o para aumentar la absorción y/o la biodisponibilidad; o
•
una mayor actividad, especialmente como analgésico, en comparación con tramadol base o con su sal de clorhidrato; o
•
proporcionar una nueva forma de tramadol (teniendo diflunisal un efecto farmacológico beneficioso de por sí), permitiendo de este modo una relación dosis/peso del principio activo final muy eficiente; o
•
permitir el uso de una dosis terapéutica menor de tramadol o de diflunisal o de los dos; o
•
tener un efecto sinergístico a través de la combinación de tramadol y diflunisal en la misma nueva forma susceptible de convertirse en fármaco; o
•
poderse obtener fácilmente, ser fácil de preparar; o
•
permitir una mayor flexibilidad en la formulación o facilitar la formulación; o
•
ser muy solubles, permitiendo así mayores velocidades de disolución, especialmente al disolverlas en un entorno fisiológico acuoso; o
•
mejorar la estabilidad de la sal en comparación con la mezcla física de tramadol y diflunisal; o
•
permitir nuevas vías de administración; o
•
permitir la combinación de tramadol con un agente activo, por lo general químicamente incompatible, en la misma formulación o incluso en contacto inmediato, sin tener que aislar el tramadol, minimizando/reduciendo los efectos secundarios asignados al tramadol, especialmente los efectos secundarios graves.
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Además, de manera deseable, la nueva forma de tramadol susceptible de convertirse en fármaco debería mostrar al menos una o preferentemente más de una de las características siguientes:
•
tener un tamaño de partículas muy pequeño, por ejemplo, de 300 μm o inferior; o
•
estar y/o permanecer esencialmente exenta de aglomerados; o
•
ser menos o no muy higroscópica; o
•
facilitar, mediante la selección del contraión de tramadol, la preparación de formulaciones de liberación controlada o de liberación inmediata; o
•
tener una alta estabilidad química; o
si se administra a un paciente
•
reducir la variabilidad entre individuos y dentro de cada individuo de las concentraciones sanguíneas; o
•
mostrar una alta velocidad de absorción (por ejemplo, aumentos de las concentraciones plasmáticas o ABC); o
•
mostrar una alta concentración plasmática máxima (por ejemplo Cmax); o
•
mostrar una disminución del tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (tmax); o
•
mostrar cambios en la semivida del compuesto (t1/2), sea cual sea la dirección en la que se dirija preferentemente el cambio.
El solicitante ha encontrado ahora que tramadol y diflunisal pueden combinarse para formar una sal mixta de buena solubilidad. Por lo tanto, el objetivo mencionado anteriormente se alcanzó proporcionando estas nuevas sales de tramadol con diflunisal, ya que estas sales muestran propiedades mejoradas en comparación con tramadol y/o diflunisal en solitario.
Consecuentemente, la invención se dirige a una sal de tramadol con diflunisal.
Esta asociación de los dos principios activos en la misma sal muestra varias ventajas. Estando enlazados como ión y contraión, se comportan como una entidad química única, facilitando así los tratamientos, la formulación, la dosificación, etc. Además, también se mejoran las propiedades fisicoquímicas. La formulación de la asociación es incluso más fácil con la manipulación de un sólido y un aumento de la estabilidad. La solubilidad también puede incrementarse. Además, la combinación de los dos principios activos en una especie única puede eliminar, ventajosamente, el sabor amargo del clorhidrato de tramadol, lo que hace mucho más fácil la administración al paciente por vía oral. Otra ventaja es que la combinación de los dos principios activos en una especie única parece permitir una mejor farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD), lo que podría ayudar en el tratamiento del dolor. Por lo tanto, las sales mixtas según la invención combinan un gran número de ventajas en comparación con el estado de la técnica.
Por lo general, en la mayor parte de las realizaciones en las que se usan las sales de tramadol (por ejemplo, para el tratamiento del dolor, etc.), estas sales se formularían en una formulación farmacéutica conveniente o un medicamento. Por consiguiente, una ventaja deseable de una sal de tramadol, especialmente si está cristalizada, sería que mostrara propiedades y características farmacéuticas mejoradas, especialmente en comparación con la base libre de clorhidrato de tramadol.
En una realización preferida de la sal según la invención, dicha sal está formada por tramadol racémico con diflunisal.
En otra realización preferida de la sal según la invención, dicha sal está formada por (+)-tramadol con diflunisal.
En otra realización preferida de la sal según la invención, dicha sal está formada por (-)-tramadol con diflunisal.
El solicitante ha demostrado además la posibilidad de cristalizar dichas sales. Aunque las sales amorfas son también un aspecto de la presente invención, se prefieren especialmente las sales cristalinas. De este modo se mejoran las propiedades fisicoquímicas. La formulación de la sal mixta es incluso más fácil con la manipulación de un sólido y un aumento de la estabilidad. También se produce un gran aumento de la solubilidad, en particular de la solubilidad del diflunisal.
Dado que el solicitante ha demostrado la posibilidad de cristalizar dichas sales según la invención, una forma cristalina de una sal según la invención es un aspecto separado y de gran interés de la presente invención.
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Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina de una sal según la invención descrita anteriormente.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de tramadol racémico con diflunisal, la forma cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 4,1, 7,2, 10,8, 11,1, 12,1, 12,9, 14,2, 14,4, 14,7, 16,1, 17,1, 17,7, 18,3, 18,5, 19,0, 19,3, 20,4, 21,1, 21,2, 21,7, 22,3, 22,4, 22,7, 23,0, 23,8, 24,0, 24,4, 25,3, 26,1, 26,3, 26,9, 27,7, 28,7, 29,1, 30,4 y 31,3 [°].
Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
La invención también se refiere a la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de tramadol racémico con diflunisal, mostrando dicha forma cristalina un espectro de difracción de rayos X en polvo con picos expresados por el valor d en Å a 21,38, 12,29, 8,17, 7,97, 7,31, 6,86, 6,22, 6,14, 6,01, 5,49, 5,19, 5,02, 4,84, 4,79, 4,67, 4,59, 4,34, 4,21, 4,18, 4,09, 3,99, 3,96, 3,92, 3,87, 3,73, 3,70, 3,65, 3,52, 3,41, 3,38, 3,31, 3,22, 3,10, 3,06, 2,94 y 2,85.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de tramadol racémico con diflunisal, la forma cristalina tiene un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un comienzo a 160°C.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (+)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “A”, la forma cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 8,0, 9,4, 10,6, 11,5, 12,4, 13,3, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 16,5, 17,5, 18,2, 18,4, 19,0, 19,7, 20,1, 20,5, 21,0, 21,4, 21,7, 22,2, 22,9, 23,2, 23,6, 24,2, 24,4, 24,9, 25,4 y 25,6 [°].
Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
La invención también se refiere a la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (+)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “A”, mostrando dicha forma cristalina un espectro de difracción de rayos X en polvo con picos expresados por el valor d en Å a 10,99, 9,39, 8,38, 7,67, 7,15, 6,66, 6,29, 5,76, 5,66, 5,43, 5,36, 5,07, 4,87, 4,81, 4,68, 4,50, 4,41, 4,32, 4,23, 4,15, 4,09, 4,01, 3,88, 3,82, 3,76, 3,68, 3,65, 3,57, 3,51 y 3,48.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (+)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “A”, la forma cristalina tiene un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un comienzo a 135°C.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (+)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “B”, la forma cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 10,8, 12,7, 12,8, 13,3, 15,6, 15,9, 17,2, 17,8, 18,4, 18,8, 19,8, 20,7, 21,4, 21,7, 21,8, 22,4, 24,9, 25,3, 25,6, 25,8, 26,1, 26,2, 27,0, 27,5, 28,4, 28,5 y 28,9 [°].
Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
La invención también se refiere a la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (+)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “B”, mostrando dicha forma cristalina un espectro de difracción de rayos X en polvo con picos expresados por el valor d en Å a 8,22, 6,95, 6,90, 6,64, 5,68, 5,57, 5,14, 4,98, 4,81, 4,72, 4,48, 4,29, 4,16, 4,10, 4,07, 3,97, 3,57, 3,52, 3,47, 3,45, 3,41, 3,40, 3,30, 3,24, 3,14, 3,13 y 3,09.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (+)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “B”, la forma cristalina tiene un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un comienzo a 121°C.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (-)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “A”, la forma cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 7,8, 8,1, 9,4, 10,6, 11,5, 12,4, 13,3, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 16,5, 17,0, 17,5, 18,2, 18,4, 19,0, 19,7, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4, 21,7, 22,1, 22,9, 23,2, 23,6, 24,4, 24,9 y 25,4 [°].
Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
La invención también se refiere a la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (-)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “A”, mostrando dicha forma cristalina un espectrode difracción de rayos X en polvo con picos expresados por el valor d en Å a 11,34, 10,97, 9,39, 8,36, 7,66, 7,15, 6,66, 6,29, 5,75, 5,65, 5,42, 5,36, 5,21, 5,07, 4,86, 4,81, 4,68, 4,50, 4,41, 4,31, 4,23, 4,15, 4,09, 4,01, 3,88, 3,82, 3,76, 3,65, 3,57 y 3,51.
ES 2 391 738 A1
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (-)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “A”, la forma cristalina tiene un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un comienzo a 135°C.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (-)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “B”, la forma cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 10,7, 12,7, 13,3, 15,6, 15,9, 17,2, 17,8, 18,4, 18,8, 19,8, 20,7, 21,0, 21,3, 21,6, 21,9, 22,4, 23,5, 24,0, 25,3, 25,6, 25,8, 26,2, 27,0, 27,5, 28,0, 28,4, 28,5, 28,9, 29,2 y 32,2 [°].
Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
La invención también se refiere a la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (-)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “B”, mostrando dicha forma cristalina un espectrode difracción de rayos X en polvo con picos expresados por el valor d en Å a 8,22, 6,95, 6,64, 5,68, 5,58, 5,14, 4,98, 4,81, 4,72, 4,48, 4,28, 4,23, 4,16, 4,10, 4,06, 3,97, 3,78, 3,70, 3,52, 3,47, 3,45, 3,40, 3,30, 3,24, 3,19, 3,14, 3,13, 3,09, 3,06 y 2,78.
En otra realización preferida de la forma cristalina de una sal según la invención, especialmente de una sal que es una sal de (-)-tramadol con diflunisal de la forma cristalina “B”, la forma cristalina tiene un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un comienzo a 121°C.
Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal según la invención como se describe anteriormente que comprende las etapas de:
a) disolver el diflunisal como un ácido libre en un disolvente orgánico, y bien conjuntamente, antes o después disolver el tramadol, bien como base libre o como sal, en un disolvente orgánico, dando lugar a una mezcla en la que ambos principios activos están disueltos en uno o más disolventes orgánicos;
b) evaporar el disolvente a sequedad,
y bien
c1) formar una pasta fluida del residuo de la etapa b) en un segundo disolvente orgánico;
e1) filtrar, secar y/o purificar el producto resultante;
o
c2) disolver el residuo de la etapa b) en un segundo disolvente orgánico;
d2) evaporar el segundo disolvente orgánico a baja temperatura;
e2) filtrar, secar y/o purificar el producto resultante.
Preferentemente, en el procedimiento anterior
•
el disolvente orgánico de la etapa a) es metanol; y/o
•
el segundo disolvente orgánico de la etapa c1) es éter diisopropílico; y/o
•
el segundo disolvente orgánico de la etapa c2) se selecciona entre acetona, etanol, THF, acetato de etilo, cloroformo; preferentemente acetona; y/o
•
la temperatura para la evaporación del segundo disolvente orgánico en la etapa d2) es -18°C; y/o
•
la proporción entre tramadol y diflunisal es de 2:1 a 1:2.
Las dos partes de la sal son fármacos bien conocidos, usados desde hace tiempo a nivel mundial. Debido al interés terapéutico del tramadol en el tratamiento de los síntomas de dolor, como la neuropatía diabética, y de las bien conocidas propiedades de los inhibidores de COX como diflunisal en este ámbito de la indicación médica, otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene una sal de tramadol y diflunisal o su forma cristalina según la invención.
Por lo tanto, la invención se refiere también a un medicamento que comprende al menos una sal según la invención como se describe anteriormente y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de la forma cristalina de al menos una sal según la invención como se describe anteriormente en un medio fisiológicamente aceptable.
El medicamento según la presente invención puede hallarse en cualquier forma adecuada para su administración a humanos y/o animales, preferentemente humanos, incluyendo bebés, niños y adultos y puede prepararse por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. El medicamento puede prepararse por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, del índice de “Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms, segunda edición, Aulton, M.E. (ed.) Churchill Livingstone, Edinburgo (2002); “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); “Modern Pharmaceutics”, cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se hallan incorporadas en este documento por referencia y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
Por ejemplo, el medicamento de la presente invención puede administrarse por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, como agua o alcoholes adecuados. En tales composiciones inyectables es posible incluir excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, como agentes estabilizantes, solubilizantes y tampones. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención pueden formularse también en composiciones administrables por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales como aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden adoptar cualquier forma conveniente, como comprimidos, gránulos, cápsulas, pastillas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o formas pulverizadas en seco adecuadas para su reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o modificada o controlada. Las formas multiparticuladas, como los gránulos pueden, por ejemplo, emplearse para rellenar una cápsula, comprimirse para dar comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas de liberación controlada, los materiales y procedimientos para su preparación se conocen del estado del estado de la técnica, por ejemplo, del índice de “Modified-Release Drug Delivery Technology”, Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); “Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”, Wise, D.L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); “Controlled Drug Delivery”, vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., “Oral Drug Delivery”, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), vol. 2, 728-742; Fix, J., “Oral drug delivery, small intestine and colon”, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se hallan incorporadas en este documento por referencia y forman parte de la descripción.
Los medicamentos según la presente invención pueden comprender también un recubrimiento entérico, de modo que su disolución sea dependiente del valor del pH. Debido a dicho recubrimiento, el medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y las sales respectivas o su forma cristalina respectiva se liberan en el tracto intestinal. Preferentemente, el recubrimiento entérico es soluble a un pH de 5 a 7,5. Los materiales adecuados y los procedimientos de preparación se conocen del estado de la técnica.
Típicamente, los medicamentos según la presente invención pueden contener el 1-60% en peso de una o varias de las sales o de su forma cristalina como se definen en este documento y el 40-99% en peso de una o varias sustancias auxiliares (aditivos/excipientes).
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse también por vía tópica o por medio de un supositorio.
La dosis diaria para humanos y animales puede variar dependiendo de factores basados en la especie respectiva u otros factores como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. Preferentemente, la dosis diaria para humanos se halla en el intervalo de 10 a 2000 miligramos de principio activo para administrar en una
o varias tomas al día.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una sal según la invención como se describe anteriormente o de una forma cristalina de al menos una sal según la invención como se describe anteriormente para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, la hiperalgesia, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la osteoartritis.
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Otro aspecto relacionado de la invención tiene como objetivo el uso de una sal según la invención como se describe anteriormente o de una forma cristalina de al menos una sal según la invención como se describe anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, la hiperalgesia, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la osteoartritis. Preferentemente este uso está previsto en forma de un medicamento o de una composición farmacéutica según la invención como se describe anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, la hiperalgesia, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la osteoartritis, en el que se proporciona al paciente que lo necesita una cantidad suficiente de una sal según la invención como se describe anteriormente o de una forma cristalina de al menos una sal según la invención como se describe anteriormente. Preferentemente se proporciona una sal según la invención o su forma cristalina según la invención en una forma fisiológicamente aceptable como, por ejemplo, en forma de un medicamento o de una composición farmacéutica según la invención como se describe anteriormente.
La presente invención se ilustra a continuación con ayuda de las figuras y los ejemplos siguientes. Estas ilustraciones se ofrecen solamente a modo de ejemplo y no limitan la invención.
Breve descripción de las figuras:
Figura 1: análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y de termogravimetría (TG) de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal. Figura 2: patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal. Figura 3: análisis de DSC y de TG de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal. Figura 4: patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal. Figura 5: análisis de DSC y de TG de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal. Figura 6: patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal. Figura 7: análisis de DSC y de TG de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal. Figura 8: patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal. Figura 9: análisis de DSC y de TG de la sal de tramadol racémico y diflunisal. Figura 10: patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal de tramadol racémico y diflunisal. EJEMPLOS Ejemplo 1: forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal. Preparación
Una disolución de diflunisal (20 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol se añadió a una disolución de (+)tramadol (21 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en acetona (0,3 ml). La disolución resultante se evaporó a baja temperatura (-18°C). Después de dos semanas se formó un sólido, que se secó al vacío (10 mm de Hg = 1,33 kPa) a 40°C durante 6 horas para dar un sólido blanco abundante, correspondiente a la sal de (+)-tramadol y diflunisal de la forma cristalina “A”.
La forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal se ha obtenido a partir de una proporción de (+)tramadol / diflunisal de 1:1. La sal se ha obtenido también por evaporación a baja temperatura en cloroformo.
Caracterización de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal: Espectro de 1H-RMN de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en metanol deuterado (MeOH-d4) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield. Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de muestra en 0,4-0,8 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (400 MHz, metanol d4) 8: 1,45-2 (m, 8H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,95 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
Análisis de DSC de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 1)
Los análisis de DSC se registraron en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (50 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 300°C.
5 DSC (10°C/min): el pico endotérmico corresponde al punto de fusión con un comienzo a 134°C.
Análisis de TG de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 1)
Los análisis termogravimétricos se registraron en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (80 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 600°C.
10 TG (10°C/min): no se observó ninguna pérdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusión.
Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma “A” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (fig. 2)
Los patrones de difracción en polvo se adquirieron en un sistema de difracción en polvo D8 Advance Series 2Theta/Theta, usando radiación de CuKa en geometría de transmisión. El sistema está equipado con un detector
15 sensible a la posición (PSD) contador de fotones individuales VANTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma portamuestras autocambiadora de noventa posiciones, rendijas de divergencia fijas y un colimador Soller radial. Programas usados: recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander versión 2.4.1 y evaluación con EVA versión 12.0.
Tabla 1.-Lista de picos seleccionados obtenidos por difracción de rayos X en polvo de la forma “A” 20 de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (véase la figura 2).
Ángulo 281 (°)
Valor d (A) Intensidad relativa % Ángulo 281 (°) Valor d (A) Intensidad relativa %
8,036
10,99346 7,4 19,719 4,49857 16,5
9,406
9,39467 64,5 20,121 4,40964 12,1
10,554
8,37529 29,1 20,559 4,31657 5,8
11,526
7,67134 61,1 20,994 4,22806 17,7
12,364
7,15303 7,9 21,417 4,14566 10,9
13,290
6,65657 22,1 21,701 4,09188 12,1
14,072
6,28869 12,1 22,157 4,00883 40,2
15,378
5,75745 30,1 22,896 3,88109 37,3
15,658
5,65504 37,4 23,244 3,82368 9,8
16,322
5,42624 60,9 23,626 3,76279 5,6
16,516
5,36303 100,0 24,185 3,67708 9,9
17,488
5,06711 8,1 24,365 3,65024 16,6
18,213
4,86701 50,9 24,939 3,56754 6,2
18,430
4,81027 87,1 25,368 3,50811 9,4
18,967
4,67521 49,1 25,603 3,47653 12,2
1Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å)
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Ejemplo 2: forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal.
Preparación:
Una disolución de diflunisal (20 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol se añadió a una disolución de (+)tramadol (21 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol. La mezcla se evaporó a sequedad y con el residuo
5 obtenido se formó una pasta fluida en éter diisopropílico (3 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío (10 mm Hg = 1,33 kPa) a 40°C durante 6 horas para dar un sólido blanco abundante, correspondiente a la sal de (+)-tramadol y diflunisal de la forma cristalina “B”.
La forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal se ha obtenido a partir de una proporción de (+)tramadol / diflunisal de 2:1 a 1:2.
10 Preparaciones alternativas:
La sal se ha obtenido también por evaporación a baja temperatura en etanol (proporciones de 2:1 a 1:2), THF (proporción 1:1) y acetato de etilo (proporción 1:1) y por cristalización por enfriamiento en tolueno (proporciones
1:1 y 2:1) y en una mezcla de agua y etanol (proporciones 2:1 y 1:2).
Caracterización de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal:
15 Espectro de 1H-RMN de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en metanol deuterado (MeOH-d4) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield. Los espectros se adquirieron disolviendo 2–10 mg de muestra en 0,4-0,8 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (400 MHz, metanol d4) 8: 1,45-2 (m, 8H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,95 (dd, J = 9 Hz, J = 20 13 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
Análisis de DSC de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 3)
Los análisis de DSC se registraron en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (50 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 300°C.
25 DSC (10°C/min): el pico endotérmico corresponde al punto de fusión con un comienzo a 121°C (véase la figura 3).
Análisis de TG de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 3)
Los análisis termogravimétricos se registraron en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (80 ml/min) a
30 10°C/min desde 30 hasta 600°C.
TG (10°C/min): no se observó ninguna pérdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusión (véase la figura 3).
Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma “B” de la sal cristalina de (+)-tramadol y diflunisal (fig. 4)
35 Los patrones de difracción en polvo se adquirieron en un sistema de difracción en polvo D8 Advance Series 2Theta/Theta, usando radiación de CuKa en geometría de transmisión. El sistema está equipado con un detector sensible a la posición (PSD) contador de fotones individuales VANTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma portamuestras autocambiadora de noventa posiciones, rendijas de divergencia fijas y un colimador Soller radial. Programas usados: recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander versión 2.4.1 y
40 evaluación con EVA versión 12.0.
Tabla 2. Lista de picos seleccionados obtenidos por difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” de la sal de (+)-tramadol y diflunisal (véase la figura 4).
Ángulo (28)1
Valor d (A) Intensidad relativa % Ángulo (28)1 Valor d (A) Intensidad relativa %
10,752
8,22144 50,9 21,839 4,06637 14,2
12,718
6,95457 70,1 22,366 3,97180 46,0
ES 2 391 738 A1
12,825
6,89716 45,5 24,898 3,57331 12,8
13,325
6,63945 32,3 25,275 3,52089 10,9
15,593
5,67854 46,7 25,628 3,47309 16,8
15,886
5,57443 27,7 25,807 3,44946 12,7
17,236
5,14068 97,9 26,112 3,40991 14,0
17,803
4,97818 40,6 26,202 3,39833 13,0
18,435
4,80882 25,8 26,974 3,30283 24,5
18,795
4,71767 31,0 27,533 3,23706 8,6
19,798
4,48082 100,0 28,373 3,14306 33,3
20,702
4,28715 27,5 28,521 3,12706 21,0
21,350
4,15852 16,3 28,861 3,09101 16,2
21,662
4,09925 15,0
1Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å)
Ejemplo 3: forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal Preparación
Una disolución de diflunisal (20 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol se añadió a una disolución de (-)tramadol (21 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo obtenido
5 se disolvió en acetona (0,3 ml). La disolución resultante se evaporó a baja temperatura (-18°C). Después de dos semanas se formó un sólido, que se secó al vacío (10 mm de Hg = 1,33 kPa) a 40°C durante 6 horas para dar un sólido blanco abundante, correspondiente a la sal de (-)-tramadol y diflunisal de la forma cristalina “A”.
La sal de (-)-tramadol y diflunisal de la forma cristalina “A” se ha obtenido a partir de una proporción de (-)tramadol / diflunisal de 1:1. La sal se ha obtenido también por evaporación a baja temperatura en cloroformo y 10 tetrahidrofurano.
Caracterización de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal: Espectro de 1H-RMN de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en metanol deuterado (MeOH-d4) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield. Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de 15 muestra en 0,4-0,8 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (400 MHz, metanol d4) 8: 1,45-2 (m, 8H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,95 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
Análisis de DSC de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 5)
Los análisis de DSC se registraron en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en 20 crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (50 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 300°C.
DSC (10°C/min): el pico endotérmico corresponde al punto de fusión con un comienzo a 135°C.
Análisis de TG de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 5)
Los análisis termogravimétricos se registraron en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 25 3-4 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (80 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 600°C.
TG (10°C/min): no se observó ninguna pérdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusión.
ES 2 391 738 A1
Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma “A” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal (fig. 6)
Los patrones de difracción en polvo se adquirieron en un sistema de difracción en polvo D8 Advance Series 2Theta/Theta, usando radiación de CuKa en geometría de transmisión. El sistema está equipado con un detector
5 sensible a la posición (PSD) contador de fotones individuales VANTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma portamuestras autocambiadora de noventa posiciones, rendijas de divergencia fijas y un colimador Soller radial. Programas usados: recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander versión 2.4.1 y evaluación con EVA versión 12.0.
Tabla 3.-Lista de picos seleccionados obtenidos por difracción de rayos X en polvo de la sal de (-)10 tramadol y diflunisal de la forma cristalina “A” (véase la figura 6).
Ángulo 281 (°)
Valor d (A) Intensidad relativa % Ángulo 281 (°) Valor d (A) Intensidad relativa %
7,788
11,34221 12,6 18,431 4,80998 78,2
8,054
10,96842 13,8 18,966 4,67554 38,5
9,415
9,38567 69,4 19,718 4,49870 13,7
10,570
8,36273 34,4 20,117 4,41050 12,2
11,538
7,66316 55,2 20,567 4,31493 7,3
12,372
7,14879 10,2 21,005 4,22587 17,1
13,289
6,65722 28,0 21,406 4,14777 11,3
14,068
6,29009 15,4 21,711 4,09008 13,5
15,405
5,74715 30,8 22,161 4,00799 40,3
15,670
5,65069 43,5 22,910 3,87868 32,8
16,333
5,42259 60,8 23,251 3,82256 10,7
16,520
5,36167 100,0 23,624 3,76313 7,5
16,993
5,21364 8,8 24,390 3,64651 14,3
17,493
5,06576 9,9 24,955 3,56535 7,0
18,245
4,85856 46,4 25,371 3,50780 9,5
1Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å)
Ejemplo 4: forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal
Preparación:
Una disolución de diflunisal (20 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol se añadió a una disolución de (-)tramadol (21 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol. La mezcla se evaporó a sequedad y con el residuo
15 obtenido se formó una pasta fluida en éter diisopropílico (3 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío (10 mm Hg = 1,33 kPa) a 40°C durante 6 horas para dar un sólido blanco abundante, correspondiente a la forma “B” de la sal de (-)-tramadol y diflunisal.
La forma “B” de la sal de (-)-tramadol y diflunisal se ha obtenido a partir de una proporción de (-)-tramadol / diflunisal de 2:1 a 1:2.
20 Preparaciones alternativas:
La sal se ha obtenido también por evaporación a baja temperatura en etanol (proporción 2:1) y por evaporación a baja temperatura en tolueno (proporciones 1:1 y 2:1).
Caracterización de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal:
ES 2 391 738 A1
Espectro de 1H-RMN de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en metanol deuterado (MeOH-d4) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield. Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de muestra en 0,4-0,8 ml de disolvente deuterado.
5 1H-RMN (400 MHz, metanol d4) 8: 1,45-2 (m, 8H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,95 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
Análisis de DSC de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 7)
Los análisis de DSC se registraron en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (50 ml/min) a 10°C/min 10 desde 30 hasta 300°C.
DSC (10°C/min): el pico endotérmico corresponde al punto de fusión con un comienzo a 121°C (véase la figura 7).
Análisis de TG de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 7)
Los análisis termogravimétricos se registraron en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 15 3-4 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (80 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 600°C.
TG (10°C/min): no se observó ninguna pérdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusión (véase la figura 7).
Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma “B” de la sal cristalina de (-)-tramadol y 20 diflunisal (fig. 8)
Los patrones de difracción en polvo se adquirieron en un sistema de difracción en polvo D8 Advance Series 2Theta/Theta, usando radiación de CuKa en geometría de transmisión. El sistema está equipado con un detector sensible a la posición (PSD) contador de fotones individuales VANTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma portamuestras autocambiadora de noventa posiciones, rendijas de divergencia fijas y un colimador
25 Soller radial. Programas usados: recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander versión 2.4.1 y evaluación con EVA versión 12.0.
Tabla 4. Lista de picos seleccionados obtenidos por difracción de rayos X en polvo de la sal de (-)-tramadol y diflunisal de la forma cristalina “B” (véase la figura 8).
Ángulo (28)1
Valor d (A) Intensidad relativa % Ángulo (28)1 Valor d (A) Intensidad relativa %
10,749
8,22400 95,1 22,359 3,97308 82,4
12,724
6,95147 91,3 23,539 3,77647 15,1
13,320
6,64196 61,3 24,006 3,70410 13,1
15,583
5,68205 86,6 25,266 3,52212 20,9
15,878
5,57706 47,1 25,625 3,47360 19,9
17,238
5,14010 97,2 25,812 3,44875 18,1
17,801
4,97869 46,0 26,168 3,40273 22,8
18,435
4,80881 38,1 26,973 3,30289 27,9
18,788
4,71941 40,4 27,527 3,23766 15,6
19,798
4,48086 100,0 27,972 3,18720 10,9
20,713
4,28483 18,8 28,369 3,14347 50,0
20,997
4,22760 42,6 28,531 3,12605 25,9
21,340
4,16030 31,5 28,861 3,09102 23,4
21,642
4,10291 25,7 29,181 3,05785 17,2
21,852
4,06409 24,4 32,205 2,77728 23,5
1Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å)
Ejemplo 5: sal cristalina de tramadol racémico y diflunisal
Preparación:
Una disolución de diflunisal (20 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol se añadió a una disolución de tramadol racémico (21 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de metanol. La mezcla se evaporó a sequedad y con el
5 residuo obtenido se formó una pasta fluida en éter diisopropílico (3 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío (10 mm Hg = 1,33 kPa) a 40°C durante 6 horas para dar un sólido blanco abundante, correspondiente a la sal de tramadol racémico y diflunisal.
La sal de tramadol racémico y diflunisal también se ha obtenido a partir de una proporción de tramadol racémico / diflunisal de 2:1 a 1:2.
10 Preparaciones alternativas:
La sal se ha obtenido también por evaporación a baja temperatura en cloroformo (proporciones de 1:1 a 2:1), THF (proporciones de 1:1 a 2:1), acetona (de 1:1 a 1:2) y acetato de etilo (proporción 1:1), por evaporación a temperatura ambiente en etilmetilcetona (proporciones de 1:1 a 2:1) y por cristalización por enfriamiento en isopropanol (proporciones de 1:1 a 2:1), tolueno (proporciones de 1:1 a 2:1) y en una mezcla de etanol y agua
15 (proporción 1:1).
Caracterización de la sal cristalina de tramadol racémico y diflunisal:
Espectro de 1H-RMN de la sal cristalina de tramadol racémico y diflunisal
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en metanol deuterado (MeOH-d4) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield. Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de
20 muestra en 0,4-0,8 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (400 MHz, metanol d4) 8: 1,45-2 (m, 8H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,95 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
Análisis de DSC de la sal cristalina de tramadol racémico y diflunisal (véase la fig. 9)
Los análisis de DSC se registraron en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en
25 crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (50 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 300°C.
DSC (10°C/min): el pico endotérmico corresponde al punto de fusión con un comienzo a 160°C (véase la figura 9).
Análisis de TG de la sal cristalina de (-)-tramadol y diflunisal (véase la fig. 9)
30 Los análisis termogravimétricos se registraron en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa agujereada y se calentaron bajo nitrógeno (80 ml/min) a 10°C/min desde 30 hasta 600°C.
TG (10°C/min): no se observó ninguna pérdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusión (véase la figura 9).
35 Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal de tramadol racémico y diflunisal (fig. 10)
Los patrones de difracción en polvo se adquirieron en un sistema de difracción en polvo D8 Advance Series 2Theta/Theta, usando radiación de CuKa en geometría de transmisión. El sistema está equipado con un detector sensible a la posición (PSD) contador de fotones individuales VANTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma portamuestras autocambiadora de noventa posiciones, rendijas de divergencia fijas y un colimador
40 Soller radial. Programas usados: recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander versión 2.4.1 y evaluación con EVA versión 12.0.
Tabla 5. Lista de picos seleccionados obtenidos por difracción de rayos X en polvo de la sal cristalina de tramadol racémico y diflunisal (véase la figura 10)
Ángulo (28)1
Valor d (A) Intensidad relativa % Ángulo (28)1 Valor d (A) Intensidad relativa %
4,130
21,37632 73,0 21,242 4,17939 44,0
7,188
12,28786 19,5 21,710 4,09033 9,7
10,817
8,17218 24,4 22,282 3,98650 27,5
11,093
7,96937 15,6 22,410 3,96403 16,6
12,100
7,30861 10,9 22,673 3,91876 10,3
12,892
6,86145 14,9 22,955 3,87121 22,1
14,230
6,21903 42,4 23,812 3,73377 42,7
14,418
6,13845 11,2 24,055 3,69656 21,0
14,726
6,01072 9,3 24,385 3,64729 13,2
16,125
5,49223 100,0 25,298 3,51765 22,4
17,066
5,19152 50,1 26,115 3,40951 9,2
17,667
5,01621 32,3 26,308 3,38495 9,9
18,297
4,84484 10,2 26,911 3,31038 7,9
18,500
4,79211 29,6 27,716 3,21609 25,6
18,973
4,67374 13,4 28,737 3,10411 18,5
19,339
4,58609 83,5 29,122 3,06386 11,6
20,430
4,34348 82,7 30,388 2,93909 9,5
21,108
4,20554 30,5 31,316 2,85407 19,1
1Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å)
ES 2 391 738 A1

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una sal de tramadol con diflunisal.
  2. 2.
    La sal según la reivindicación 1, formada por tramadol racémico con diflunisal.
  3. 3.
    La sal según la reivindicación 1, formada por (+)-tramadol con diflunisal.
  4. 4.
    La sal según la reivindicación 1, formada por (-)-tramadol con diflunisal.
  5. 5.
    Forma cristalina de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6.
    Forma cristalina de una sal según la reivindicación 2, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 4,1, 7,2, 10,8, 11,1, 12,1, 12,9, 14,2, 14,4, 14,7, 16,1, 17,1, 17,7, 18,3, 18,5, 19,0, 19,3, 20,4, 21,1, 21,2, 21,7, 22,3, 22,4, 22,7, 23,0, 23,8, 24,0, 24,4, 25,3, 26,1, 26,3, 26,9, 27,7, 28,7, 29,1, 30,4 y 31,3 [°]. Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
  7. 7.
    Forma cristalina de una sal según la reivindicación 2, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 160°C.
  8. 8.
    Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 8,0, 9,4, 10,6, 11,5, 12,4, 13,3, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 16,5, 17,5, 18,2, 18,4, 19,0, 19,7, 20,1, 20,5, 21,0, 21,4, 21,7, 22,2, 22,9, 23,2, 23,6, 24,2, 24,4, 24,9, 25,4 y 25,6 [°].
  9. 9.
    Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135°C.
  10. 10.
    Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 10,8, 12,7, 12,8, 13,3, 15,6, 15,9, 17,2, 17,8, 18,4, 18,8, 19,8, 20,7, 21,4, 21,7, 21,8, 22,4, 24,9, 25,3, 25,6, 25,8, 26,1, 26,2, 27,0, 27,5, 28,4, 28,5 y 28,9 [°].Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
  11. 11.
    Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 121°C.
  12. 12.
    Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 7,8, 8,1, 9,4, 10,6, 11,5, 12,4, 13,3, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 16,5, 17,0, 17,5, 18,2, 18,4, 19,0, 19,7, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4, 21,7, 22,1, 22,9, 23,2, 23,6, 24,4, 24,9 y 25,4 [°].
  13. 13.
    Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135°C.
  14. 14.
    Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 10,7, 12,7, 13,3, 15,6, 15,9, 17,2, 17,8, 18,4, 18,8, 19,8, 20,7, 21,0, 21,3, 21,6, 21,9, 22,4, 23,5, 24,0, 25,3, 25,6, 25,8, 26,2, 27,0, 27,5, 28,0, 28,4, 28,5, 28,9, 29,2 y 32,2 [°]. Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060 Å).
  15. 15.
    Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 121°C.
  16. 16.
    Procedimiento para la preparación de una sal según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
    a) disolver el diflunisal como un ácido libre en un disolvente orgánico, y bien conjuntamente, antes o después disolver el tramadol, bien como base libre o como sal, en un disolvente orgánico, dando lugar a una mezcla en la que ambos principios activos están disueltos en uno o más disolventes orgánicos;
    b) evaporar el disolvente a sequedad,
    y bien
    c1) formar una pasta fluida del residuo de la etapa b) en un segundo disolvente orgánico;
    e1) filtrar, secar y/o purificar el producto resultante;
    o bien c2) disolver el residuo de la etapa b) en un segundo disolvente orgánico; d2) evaporar el segundo disolvente orgánico a baja temperatura; e2) filtrar, secar y/o purificar el producto resultante.
  17. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que 5 • el disolvente orgánico de la etapa a) es metanol; y/o
    •
    el segundo disolvente orgánico de la etapa c1) es éter diisopropílico; y/o
    •
    el segundo disolvente orgánico de la etapa c2) se selecciona entre acetona, etanol, THF, acetato de etilo, cloroformo; preferentemente acetona; y/o
    • la temperatura para la evaporación del segundo disolvente orgánico en la etapa d2) es -18°C; 10 y/o
    • la proporción entre tramadol y diflunisal es de 2:1 a 1:2.
  18. 18.
    Medicamento que comprende al menos una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  19. 19.
    Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
    15 la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la forma cristalina de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15 en un medio fisiológicamente aceptable.
  20. 20. Uso de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de la forma cristalina de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15 para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, la hiperalgesia, la alodinia o el dolor por cáncer,
    20 incluyendo la neuropatía diabética o la osteoartritis.
    21 22
    24 25
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201190076
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD A61K31/137 (2006.01)
    A61K31/192 (2006.01) A61P25/04 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    A61K, A61P
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201190076
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 16.11.2012
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones 1-20 Reivindicaciones SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-20 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201190076
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    EP 2022778 A1 (ESTEVE LABOR DR) 11.02.2009
    D02
    LARSEN, SUSAN W., et al.; Diflunisal salts of bupivacaine, lidocaine and morphine. Use of the common ion effect for prolonging the release of bupivacaine from mixed salt suspensions in an in vitro dialysis model; European Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 31, nº 3-4, (2007), páginas 172-179, ISSN 0928-0987. 2007
  21. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La invención se refiere a una sal de tramadol con diflunisal, a sus formas cristalinas, su procedimiento de preparación, la composición farmacéutica que la contiene y al uso de la misma en el tratamiento del dolor.
    El documento D01 divulga una forma cristalina de una sal de (R, R)-tramadol con naproxeno.
    La diferencia de D01 con la reivindicación 1 de la solicitud radica en que se trata de una sal de tramadol con diflunisal.
    La preparación de una sal de tramadol con diflunisal se contempla en la solicitud como una alternativa interesante dentro de las combinaciones de tramadol (analgésico) con antiinflamatorios no esteroideos.
    Las sales de diflunisal con otros analgésicos ya han sido divulgadas en el estado de la técnica. Así, en D02 se describen sales de diflunisal con bupivacaína, lidocaína y morfina.
    A la vista de los documentos citados, y en ausencia de un efecto técnico inesperado, se considera obvia para un experto en la materia la selección de la sal de tramadol con diflunisal como alternativa a las sales ya existentes. Así, las reivindicaciones 1-20 de la solicitud no implican actividad inventiva (Artículo 8.1 L.P.).
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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